Die Mutterkornalkaloide: Vom Mutterkorn zum LSD

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A. ZUR BOTANIK DES MUTTERKORNPILZES

I. Claviceps purpurea (Fries) Tulasne

Das Mutterkorn des Roggens, offizinell als Secale cornutum bezeichnet, ist vom biologischen Gesichtspunkt aus das Dauerstadium des Schlauchpilzes Claviceps purpurea (Fries) Tulasne. Abb. 1 zeigt vom Mutterkorn befallene Roggenähren. Die in verschiedenen Tönungen, von hellbraun bis violettbraun gefärbten gebogenen Zapfen (Sklerotien), die sich anstelle eines normalen Roggenkornes aus den Spelzen hervordrängen, stellen die Überwinterungsform des Pilzes dar. Beim Mähen des Getreides oder schon vorher fallen die Sklerotien auf den Boden, wo sie über den Winter bis zum Frühjahr liegen bleiben. Beim Eintreten von warmem, feuchtem Wetter beginnen die Sklerotien zu keimen. Voraussetzung für die Keimung ist eine mehrwöchige Kälteperiode während der winterlichen Ruhepause. Aus dem gequollenen Mutterkorn entwickeln sich in großer Zahl gestielte, kugelförmige, aus Hyphenbündeln bestehende Pilzköpfchen (Stromata) (Abb. 2), deren Oberfläche mit feinen Warzen bedeckt ist, von denen jede über einer krugförmigen Vertiefung (Perithecium) sitzt. Abb. 3 zeigt einen Schnitt durch ein Pilzköpfchen (Claviceps purpurea von Brachypodium pinnatum [L.] Beauv.), bei dem die Perithecien deutlich sichtbar sind (Original-Photo von V. Grasso „Le Claviceps delle Graminacee Italiane")⁵. Durch ein feines Loch in der Spitze jedes Wärzchens sind die Perithecien nach außen geöffnet. Auf ihrem Grund entwickeln sich Büschel von langgezogenen, keulenförmigen Schläuchen (Asci). In jedem Ascus befinden sich 8 fadenförmige, durch einen geschlechtlichen Prozeß entstandene Schlauchsporen (Ascosporen) (Abb. 4). Nach der Reifung platzen die Asci, die Sporen werden aus den Perithecien in die Luft geschleudert und durch den Wind auf die Narben der Roggenblüten geweht. Auf diese Weise vollzieht sich die sog. Primärinfektion der Roggenfelder. Die Ascosporen keimen auf den feuchten Narben und bilden das Mycel der Nebenfruchtform (Sphacelia-Stadium), das den Fruchtknoten überzieht und dann durchdringt. Das Wachstum der Sphacelia bewirkt in der Wirtspflanze die Sekretion eines süßen, reduzierenden, Zucker enthaltenden⁷, klebrigen Saftes, des sog. Honigtaues (Abb. 5). In diesem eingebettet befinden sich ungezählte, aus dem Sphacelia Mycelium durch ungeschlechtliche Teilung gebildete, ovale Sporen, sog. Conidien. Der Honigtau infiziert nun andere blühende Ähren, indem er durch Insekten oder durch Berührung der sich im Winde bewegenden Ähren übertragen wird. Dieser Vorgang ¹ wird als Sekundärinfektion bezeichnet. Im Verlauf von einigen Wochen entwickelt sich das üppig gewachsene Mycelium zu dem in den äußeren Schichten braun bis violettbraun gefärbten Pseudo-Parenchym, das aus dichtgepackten Pilzzellen mit Reservestoffen, vor allem Öl, besteht und bildet so das Sclerotium, jene dunklen Zapfen, die man als Mutterkorn bezeichnet, womit der Entwicklungszyklus geschlossen ist.

Abb. 1. Vom Mutterkornpilz befallene Roggenähren (Phot. A. BRACK)

Abb. 3. Schnitt durch ein Pilzköpfchen (Claviceps purpurea von Brachypodium pinnatum (L.) Beauv.) (Phot. V. GRASSO)

Abb. 2. Pilzköpfchen (Stromata) (Phot. A. BRACK)

Abb. 4. Schematischer Schnitt durch ein Perithecium a) Schläuche (asci), b) offener Schlauch mit Ascosporen, c) Ascosporen (Phot. aus G. BARGER, S. 90)⁶)

Abb. 5. Roggenähren mit Honigtau (Phot. A. BRACK)

II. Andere Species von Claviceps

Neben dem praktisch weitaus wichtigsten Claviceps purpurea (Fr.) Tul. kennt man noch rund 25 andere Species von Claviceps, die zur Hauptsache auf Wildgräsern gedeihen. Für ihre Klassifizierung werden vor allem Unterschiede in der Ausbildung der Stromata, der Perithecien, Asci, Ascosporen und Conidien benützt. Eine neuere Übersicht über die verschiedenen Species von Claviceps und ihre Differenzierung hat R. F. N. Langdon⁸ herausgegeben (Tab. 1). Seit der Zusammenstellung von R. F. N. Langdon sind noch zwei neue Species von Claviceps beschrieben worden, nämlich C. phalaridis Walker⁹ und C. zizaniae (Fyles) Pantidou¹⁰. Listen über die Wirtspflanzen von Claviceps Species haben T. Kawatani¹¹, V. Grasso¹², ¹³, J. C. Lindquist¹⁴ und L. R. Brady¹⁵ veröffentlicht. Eine bestimmte Species von Claviceps kann auf verschiedenen Wirtspflanzen wachsen. Umgekehrt ist eine bestimmte Pflanze selten für mehr als eine Claviceps Species anfällig. Der Alkaloidgehalt von Wildgrasmutterkorn ist sehr großen Schwankungen unterworfen¹⁶.

Tabelle 1

Claviceps Species nach Largdon (ergänzt bis 1961)

Während die Verunreinigung des Getreides mit Mutterkorn in früheren Zeiten die gefürchteten Erscheinungen des Ergotismus am Menschen hervorrief, worauf im nächsten Kapitel ausführlicher eingegangen wird, verursachte das Mutterkorn auf Futtergräsern (z. B. auf Lolium perenne in England, Elymus canadensis in Nordamerika, Paspalum dilatatum in Mississippi und Natal) oft beträchtliche Schäden am Nutzvieh⁶. In allerletzter Zeit wurde auch auf Schäden durch Paspalum -Mutterkorn in Israel aufmerksam gemacht.

Das Mutterkorn von wildwachsenden Gräsern unterscheidet sich vom offizinellen Mutterkorn des Roggens meistens auch in der Alkaloidzusammensetzung. Während im Roggenmutterkorn die Alkaloide mit Lysergsäure-Basis bei weitem überwiegen, findet man auf Gräsern auch Mutterkornarten, welche vor allem einen einfacheren Alkaloid-Typ, die Alkaloide der sog. Clavin-Gruppe, enthalten.

Eine gewisse praktische Bedeutung hat das Mutterkorn der tropischen Kolbenhirse (Pennisetum typhoideum Rich.) erlangt, weil dieser Pilz auch in saprophytischer Kultur leicht Alkaloide bildet, allerdings nur solche vom Clavin-Typ¹⁷, ¹⁸. Demgegenüber konnten aus dem Mutterkorn von Paspalum distichum L. Kulturen der Species Claviceps paspali Stevens und Hall¹⁹ gewonnen werden, die in vitro Lysergsäurederivate in guter Ausbeute produzieren²⁰.

III. Rassen von Claviceps purpurea

Von der Species C. purpurea (Fr.) Tul., die vornehmlich auf Roggen gedeiht, gibt es verschiedene Rassen²¹–²³, die sich außer durch gewisse morphologische Eigenschaften vor allem durch ihr Alkaloidbildungsvermögen unterscheiden. Neben Rassen, die mehr oder weniger Alkaloide bilden, existieren solche, die überhaupt keine Alkaloide produzieren. Unter den ersteren kann unterschieden werden zwischen Rassen, die fast ausschließlich ein einziges Alkaloid und solchen, die bestimmte Alkaloidgruppen zu bilden vermögen. Da diese Eigenschaften bei ein und demselben Pilzstamm konstant, bzw. erblich fixiert sind, darf man innerhalb der Art Claviceps purpurea von verschiedenen „chemischen Rassen" sprechen. Die Wirtspflanze hat auf die Menge und Art der Alkaloide in den Sklerotien von Claviceps purpurea einen erheblichen Einfluß²⁴.

IV. Die Züchtung des Mutterkornpilzes

Der größte Teil des Mutterkorns natürlicher Herkunft stammt aus Spanien, Portugal und dem Balkan, wo in guten Sommern Ernten von über Hundert Tonnen zu verzeichnen waren. Die ausgedehnte Verwendung von Mutterkornalkaloiden als Heilmittel hat den Bedarf an Mutterkorndrogen gewaltig gesteigert. Anderseits ist als Folge der sorgfältigen Saatgutauslese und der vermehrten Ackerpflege der natürliche Befall der Roggenfelder mit Mutterkorn eher zurückgegangen. Heute wird daher der Mutterkornpilz in großem Maßstab künstlich gezüchtet und zwar sowohl auf Roggen als auch in vitro in saprophytischer Kultur.

1. Saprophytische Kultur

Die Züchtung des Mutterkornpilzes auf künstlichen Nährmedien hat bis heute, was die Produktion von medizinisch verwendeten Alkaloiden anbelangt, noch zu keinem praktisch verwertbaren Erfolg geführt. Der Pilz wächst auf geeigneten Nährlösungen wohl leicht und bildet sowohl als Oberflächenkultur als auch nach dem Submersverfahren reichlich Mycel, doch nur wenige spezielle Stämme sind fähig, dabei Alkaloide zu produzieren. Wie M. Abe in Japan als erster feststellte, sind es vor allem einige auf wilden Gräsern (Agropyrum, Trisetum, Festuca, Elymus, usw.) wachsende Claviceps-Arten, die fähig sind, bei der in vitro Kultur Alkaloide zu bilden²⁵—²⁷. Ganz beträchtliche Alkaloidausbeuten konnten bei der saprophytischen Kultur des Mutterkornpilzes der tropischen Kolbenhirse (Pennisetum typhoideum Rich.) erzielt werden¹⁷,¹⁸. Diese Pilzstämme produzieren jedoch meistens nur Alkaloide vom Clavin-Typ, die bisher keine therapeutische Bedeutung erlangt haben. Die Bedingungen der Alkaloidbildung in Submerskulturen wurden von verschiedener Seite studiert³⁵⁹—³⁶¹, ³⁶⁶.

A. Stoll, A. Brack, A. Hofmann und H. Kobel gelang es erstmals Ergotamin in saprophytischen Kulturen eines Claviceps purpurea-Stammes von Roggenmutterkorn zu produzieren²⁸. Später sind weitere erfolgreiche Versuche mit Stämmen von Claviceps purpurea bekannt geworden, bei denen es gelang, die Bildung von Alkaloiden, die in der offizinellen Mutterkorndroge enthalten sind (Ergotamin-Ergotoxin-Typ) nachzuweisen²⁹–³⁵. Die Alkaloid-Bildung ist hier jedoch nur gering und unkonstant, so daß eine industrielle Auswertung noch nicht wirtschaftlich scheint. Ein Verfahren zur kontinuierlichen Alkaloidproduktion mit Oberflächenkulturen von Claviceps purpurea wurde von D. Gröger und D. Erge beschrieben³⁶².

Technische Bedeutung erlangte aber erst die Beobachtung von F. Arcamone et al., daß aus Mutterkorn, das auf dem Wildgras Paspalum distichum L. gewachsen war, ein Pilzstamm, Claviceps paspali Stevens und Hall abgeimpft werden kann, der in saprophytischer Kultur im Submers-Verfahren beträchtliche Mengen Lysergsäure-Derivate, vor allem Lysergsäure-amid und Isolysergsäure-amid, zu bilden vermag²⁰, ³⁶, ³⁶⁵. Nach diesem Verfahren wird Lysergsäure in industriellem Maßstab gewonnen. Die Alkaloid-Ausbeute ließ sich durch Zusatz von rac. Tryptophan verbessern, während sie durch Zugabe von 5- oder 6-Methyl-tryptophan wenig, durch 4-Methyl-tryptophan beträchtlich erniedrigt wurde³⁶⁷.

2. Kultur des Mutterkorn auf Roggen

Für die Produktion der Alkaloide der Ergotamin- und Ergotoxin-Gruppe wird die künstliche, parasitische Züchtung des Mutterkorns auf Roggen, die sich rationell gestalten ließ, industriell in großem Maßstab durchgeführt. Das erste rationelle Verfahren zur künstlichen Infektion von Roggenfeldern wurde von N. ν. Békésy³⁷ beschrieben. Seither ist diese Methode von A. Stoll und A. Brack maschinell ausgebaut worden³⁸—⁴⁰.

Sie beruht darauf, daß die blühenden Roggenähren mit einer durch in vitro Kultur gewonnenen Conidien-Suspension, sei es durch Besprühen oder wirksamer durch Injektion, infiziert werden. Für die industrielle Großproduktion werden heute Impfmaschinen eingesetzt, die gestatten, große Felder nach dem Injektionsverfahren rationell zu infizieren. Der Ertrag von solchen Mutterkorn-Kulturen ist natürlich immer noch vom Wetter abhängig, liefert aber in feuchten, warmen Sommern Ernten von mehreren hundert Kilo Mutterkorn pro Hektar. Ausgedehnte Mutterkorn-Kulturen der Firma Sandoz A.G., Basel, gibt es im schweizerischen Mittelland. Auch in anderen Ländern, z. B. Deutschland, Österreich und in Indien wird Mutterkorn künstlich angebaut. Ein großer Vorteil der künstlichen Beimpfung der Roggenfelder liegt darin, daß durch die Wahl geeigneter Pilzstämme ein Mutterkorn produziert werden kann, das in der Alkaloidzusammensetzung besonderen Wünschen weitgehend zu folgen vermag²⁴, 38, 41—43.

B. ZUR GESCHICHTE DES MUTTERKORNS UND SEINER WIRKSTOFFE

Das Mutterkorn hat, wie kaum eine andere Droge, eine faszinierende Geschichte, in deren Verlauf sich seine Rolle und Bedeutung umgekehrt hat, indem es zuerst als gefürchteter Giftträger auftrat um sich mit der Zeit in eine reiche Fundgrube von Heilmitteln zu verwandeln, die auch heute immer noch nicht ganz ausgeschöpft ist.

Die Geschichte des Mutterkorns hat ihre klassische Darstellung in G. Barger’s Monographie „Ergot and Ergotism"⁶ gefunden. Der am historischen Teil näher Interessierte sei auf diese umfassende, auf eingehender Quellenforschung beruhende Studie hingewiesen.

Im Altertum scheint das Mutterkorn noch keine Rolle gespielt zu haben, denn irgendwelche Hinweise bei antiken Autoren, die eindeutig auf Mutterkorn bezogen werden könnten, fehlen. Das ist verständlich, denn im klassischen Raum rund um das Mittelmeer wurde die Wirtspflanze, der Roggen, damals kaum angebaut.

Das Mutterkorn tritt erstmals in das Blickfeld der Geschichte im frühen Mittelalter als Ursache epidemieartig auftretender Massenvergiftungen. Die Krankheit, deren Zusammenhang mit dem Mutterkorn vorerst nicht erkannt wurde, trat in zwei charakteristischen Formen auf, als Brandseuche (Ergotismus gangraenosus) und als Krampfseuche (Ergotismus convulsivus).

Die Brandseuche begann mit Erbrechen und Durchfall, mit Kribbeln in den Fingern und entzündlichen Erscheinungen, die von heftig brennenden Schmerzen begleitet waren. Nach einigen Tagen stellten sich dann die Zeichen der Gangrän ein. Die Glieder begannen sich zuerst an den Fingern und Zehen blau-schwarz zu verfärben und mumifizierten. Bei starken Vergiftungen konnte es soweit kommen, daß sich Arme und Beine vollständig ohne Blutverlust vom Körper ablösten. Auf die gangränöse Form des Ergotismus bezogen sich die Krankheitsbezeichnungen wie „mal des ardents, „ignis sacer, „heiliges Feuer".

Bei der konvulsiven Form des Ergotismus, die mit ähnlichen Symptomen wie die gangränöse begann, standen schwere nervöse Störungen im Vordergrund. Es traten schmerzhafte Muskelkontraktionen, namentlich der Extremitäten auf, die schließlich in epilepsieartige Krämpfe übergingen. Diese Erscheinungsform wurde deshalb auch als „Krampfsucht oder als „morbus epidemicus convulsivus bezeichnet.

Eine eingehende Untersuchung über das Auftreten von Mutterkornepidemien seit dem frühen Mittelalter bis in die neuere Zeit hat R. Kobert durchgeführt⁴⁴. Daraus ist zu entnehmen, daß eine schwere Epidemie im Jahre 994 in Aquitanien und in Limousin etwa 40 000 Opfer forderte, und daß bei der Epidemie von 1129 in der Gegend von Cambrai 12 000 Menschen starben.

Während den vielen Mutterkornepidemien, die im Mittelalter vor allem die Gebiete Mitteleuropas heimsuchten, nahm sich besonders die Hospitalbruderschaft der Antoniter der Pflege der an Ergotismus Erkrankten an. Dieser Orden, der im Jahre 1093 in Südfrankreich in der Nähe von Vienne gegründet wurde, verehrte den hl. Antonius als Schutzpatron. Seit jener Zeit wurde die Krankheit auch als St.-Antonius-Feuer bezeichnet. In einer Studie über den mittelalterlichen Bilderschmuck des Antonius-Kirchleins zu Waltalingen (Schweiz) erzählt R. Durrer⁴⁵ die Gründungsgeschichte des Ordens nach der Historia Antoniana von Aimar Falco in den Acta Sanctorum wie folgt:

„In der zweiten Hälfte des XI. Jahrhunderts waren die Reliquien des 356 im Alter von 105 Jahren gestorbenen heiligen Antonius von Konstantinopel nach St. Didier-La Mothe bei Vienne (Dauphinee) gebracht worden. Gerade damals war ein benachbarter Edelmann, Gaston mit Namen, von der schrecklichen Krankheit des heiligen Feuers befallen worden und auch sein junger Sohn Guerinus erlag der Ansteckung. Da wandten sie sich an den Heiligen und gelobten ihm Leben und Habe zu weihen, wenn sie geheilt würden. Und St. Antonius rechtfertigte das in ihn gesetzte Vertrauen, nachdem er im Traume dem Edelmann aufgetragen, er und sein Sohn sollten inskünftig zu St. Didier die von der Krankheit Verstümmelten pflegen. Auf dessen Verzagen, ihr Vermögen möchte für ein solches Unternehmen nicht auslangen, hatte er ihm einen T-förmigen Stab gereicht, der in den Boden gepflanzt zum mächtigen Baume heranwuchs, durch seinen Schatten die herbeiströmenden Krüppel erquickte und mit seinen Früchten sie nährte.—So die Gründungssage der Antönier, deren Abzeichen das hellblaue T ward.

Schon im Jahre 1095, auf der Kirchenversammlung von Clermont, die den ersten Kreuzzug beschloß, erteilte Papst Urban II der Stiftung Gastons die kirchliche Genehmigung. 1297 erhob Papst Benedikt VIII die Antönier zu einem Orden regulierter Chorherren mit der Regel des heiligen Augustin."

Ein alter Holzschnitt aus den Bayerischen Staatssammlungen, München⁴⁶ zeigt St. Antonius umgeben von an Ergotismus Erkrankten (Abb. 6).

Mutterkorn als Ursache des Ergotismus wurde erstmals von Thuillier, Leibarzt des Herzogs von Sully, anläßlich einer Epidemie in Sologne (1630) erkannt und durch Fütterungsversuche an Geflügel bestätigt. Sologne, südlich der Loire bei Orleans, war durch Jahrhunderte ein berüchtigter Herd des gangränösen Ergotismus.

In den meisten europäischen Ländern und auch in gewissen Gebieten Rußlands ist bis in die Neuzeit das epidemieartige Auftreten von Mutterkornvergiftungen zu verzeichnen. Der Ergotismus trat meistens im Zusammenhang mit Krieg und Hungersnot auf. Es ist wahrscheinlich, daß der Ausbruch von Mutterkornepidemien nach nassen, für das Wachstum des Pilzes günstigen Sommern, durch Unterernährung und eine gewisse Avitaminose der armen Bevölkerungsschicht geför-dert wurde. In diesem Zusammenhang sei auf eine Untersuchung von E. Mellenby ⁴⁷ hingewiesen, aus der hervorgeht, daß bei Vitamin-A-Mangel die Anfälligkeit für Ergotismus größer ist. Mit der allgemeinen Hebung der Ernährungslage, mit der Verbesserung des Ackerbaus und nach der Erkenntnis, die im