Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Facharzt Sprechstunde

KAPITEL 1

Krebs und Gene

Wie entsteht Krebs?

Einige Frauen, die neu erfahren, dass sie Brust- oder Eierstockkrebs haben, stellen sich die Frage, warum ausgerechnet sie an Krebs erkrankt sind und ob sie daran Schuld haben. Dies kann verneint werden. Oft ist es unklar, warum eine Person an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt, und es gibt keine klare Ursache. Eine Vielzahl von Faktoren spielt eine Rolle. Ein entscheidender Schritt bei der Krebsentstehung ist die Veränderung der Gene in den Zellen der Brustdrüse oder des Eierstocks. Dies führt dazu, dass sich die veränderten Zellen unkontrolliert teilen, schneller wachsen und sich ausbreiten, ohne die Grenze von Organen zu berücksichtigen. Die Folge sind Krebsgeschwulste, die normale Körperzellen verdrängen.

[1] Chromosomensatz des Menschen. Dargestellt sind 22 Chromosomenpaare sowie bei Frauen ein zusätzliches Chromosomenpaar XX und bei Männern ein zusätzliches Chromosomenpaar XY.

Was sind Gene?

Unsere Erbinformation ist in Form von Genen gespeichert. Die Gene befinden sich auf den Chromosomen, und diese sind in unseren Körperzellen im Zellkern speziell verpackt. Insgesamt hat der menschliche Körper 23 Chromosomenpaare. Bei Frauen besteht das 23. Chromosomenpaar aus zwei X-Chromosomen, bei Männern besteht das 23. Chromosomenpaar aus einem X- und einem Y-Chromosom. Insgesamt hat der Mensch somit 46 einzelne Chromosomen. Die Chromosomen verfügen jeweils über einen kürzeren und einen längeren Arm, die in der Mitte zusammengehalten werden.

Die Gene auf den Chromosomen stellen den Bauplan dar, damit die Körperzellen wissen, was sie machen müssen. Jeder Mensch besitzt etwa 20 000 verschiedene Gene und hat jeweils zwei Kopien eines Gens, das heißt, jedes Gen ist zweimal vorhanden. Das eine Gen wird von der Mutter, das andere vom Vater vererbt. Die Erbinformation ist innerhalb der Gene in Form der DNS (Desoxyribonukleinsäure) bzw. DNA (Desoxyribonucleic Acid, Englisch) gespeichert.

Abb. 3). Einzelne Abschnitte der Aneinanderreihung von Basenpaaren auf der DNA werden als Gene bezeichnet. Sie üben bestimmte Funktionen im Körper aus. Die kürzesten Gene umfassen wenige 100 Basenpaare, die längsten Gene über 50 000 Basenpaare.

[2] Zelle mit Chromosomen. Man sieht eine Zelle mit Zellkern und den sich darin befindenden Chromosomen. Das Chromosom besteht aus einem aufgewickelten DNA-Doppelstrang. Bestimmte Abschnitte des DNA-Doppelstrangs bezeichnet man als Gen.

Wie steuert die Geninformation die Körperfunktion?

Jedes Gen hat spezielle Funktionen und beeinflusst wichtige Prozesse in den Körperzellen. Dies machen die Gene, indem sie eigene Proteine (= Eiweiße) bilden. Die Übersetzung der genetischen Information in die Bildung von Proteinen ist kompliziert. Für interessierte Leser wird dies im Folgenden vereinfacht dargestellt.

Die vom Körper gebildeten Proteine sind sehr vielfältig in ihren Funktionen und helfen, dass der Körper normal funktioniert und wächst. Zum Beispiel tragen sie zum Aufbau von Zellstrukturen, Gewebeverbänden und Organen bei. Sie bilden Enzyme aus, die an chemischen Reaktionen beteiligt sind wie dem Abbau von Kohlenhydraten, Eiweißen, Fetten und anderen Stoffen, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Die körpereigenen Proteine sind Bestandteil der Immunabwehr. Sie dienen als Transportmittel für Sauerstoff und andere Stoffe. Sie steuern als Hormone Stoffwechselvorgänge und regulieren die Zellteilung.

Abb. 5, S. 16).

[3] DNA-Doppelstrang. Außen in Grün sind die beiden Zucker-Phosphat-Ketten dargestellt. Diese sind in einander verdreht und werden durch die Basen Adenin (rosa), Guanin (türkis), Cytosin (blau) und Thymin (gelb) zusammengehalten.

[4] Herstellung von RNA aus DNA. Links entwindet das erste Enzym den DNA-Doppelstrang. Das zweite Enzym trennt den DNA-Doppelstrang in zwei DNA-Einzelstränge. RNA-Basen lagern sich an den oberen DNA-Einzelstrang und werden durch das dritte Enzym zu einem RNA-Strang verbunden.

[5] Herstellung eines Proteins aus RNA. Passende Aminosäuren binden an die Basen des RNA-Strangs und werden zu einer Aminosäurekette (= Protein) zusammengefügt.

Je nachdem, wie die Abfolge der Basen auf dem RNA-Strang ist, binden die entsprechenden Aminosäuren an die RNA. Anschließend werden die Aminosäuren perlenartig zusammengefügt. Durch die Aneinanderreihung verschiedener Aminosäuren entsteht schließlich ein Protein. Auf diese Weise wird die Information von Genen in Proteine umgesetzt, die den Körper steuern.

Wie wird die Geninformation bei der Zellteilung weitergegeben?

Wenn der Körper wächst und neue Körperzellen entstehen, müssen sich Zellen teilen. Aus einer alten Körperzelle entstehen dann zwei neue Körperzellen. Damit die Zellen nach der Zellteilung ihre normalen Funktionen ausüben können, muss die Erbinformation in einer alten Zelle zunächst verdoppelt werden. Anschließend wird die alte Zelle in zwei neue Zellen geteilt, und die verdoppelte Erbinformation wird auf die beiden neuen Zellen aufgeteilt. So ist gewährleistet, dass nach der Zellteilung dieselbe genetische Information wie vorher in den beiden neuen Körperzellen vorhanden ist.

Bei dem Prozess der DNA-Vervielfachung können Fehler auftreten. Zusätzlich können Schäden in der DNA durch Zufall oder durch äußere Einflüsse entstehen. Die möglichen Veränderungen in der DNA sind vielfältig. Häufig betreffen sie die einzelnen Basen, die den genetischen Code der DNA darstellen. Diese Veränderungen werden als Mutationen bezeichnet, was im nachfolgenden Kapitel erklärt wird.

Wenn bestimmte Veränderungen in der DNA auftreten, können sie die Funktion der DNA beeinträchtigen. Dann wird die Information der DNA nicht mehr oder nicht mehr richtig abgelesen. Es entstehen entweder fehlerhafte Proteine oder gar keine mehr. All dies kann die Zellfunktion verändern, sodass die Zellen nicht mehr richtig wachsen und absterben. In einem anderen Fall kann die Zellfunktion so beeinflusst werden, dass Krebszellen entstehen.

Was sind Mutationen?

Der Begriff „Mutation kommt aus dem Lateinischen (mutare: verändern) und bezeichnet allgemein eine Veränderung des Erbguts. Die Begriffe „Mutation und „Genveränderung" werden in diesem Buch synonym verwendet. Sehr oft treten Genveränderungen in den Körperzellen ohne einen klar erkennbaren Grund zufällig auf. Ursache von Genmutationen können jedoch auch äußere Faktoren wie Rauchen, eine hohe Menge an Strahlung oder ein intensiver Kontakt mit schädigenden Substanzen der Umwelt oder in der Nahrung sein. Diese Genveränderungen werden als somatische Mutationen bezeichnet (Altgriechisch: Soma = Zelle). Somatische Mutationen entstehen neu im Laufe des Lebens und betreffen einzelne Körperzellen. Sie können nicht an die Nachkommen weitervererbt werden.

S. 22–23).

In Bezug auf ihre Ausprägung gibt es unterschiedliche Formen von Mutationen. Manchmal führen sie dazu, dass nur einzelne Basen ausgetauscht werden, manchmal werden ganze Genabschnitte verschoben oder in der Anzahl verändert. Mutationen können dazu führen, dass ein Gen vermindert, verstärkt oder verändert aktiv ist. Eine veränderte Genfunktion kann bestimmte Proteine in ihrer Funktion beeinflussen. Dies kann wiederum die Zellfunktion verschlechtern und gegebenenfalls zu Krebs führen. Mittlerweile kennt man eine Vielzahl von Veränderungen in Genen für Brust- und Eierstockkrebs. So sind pro Gen teilweise 1000, 2000 oder mehr verschiedene krankheitsverursachende Mutationen bekannt. Diese einzelnen Mutationen sind in der Regel sehr selten, und sie kommen in der Normalbevölkerung bei deutlich weniger als 1 von 100 Personen vor.

Was sind Polymorphismen?

Es gibt auch bestimmte Genveränderungen, die sich bei vielen Menschen häufiger wiederholen. Treten die gleichen Genveränderungen bei mehr als 1 von 100 Personen einer Bevölkerungsgruppe auf, spricht man von einem Polymorphismus (Altgriechisch: Vielgestaltigkeit). Polymorphismen sind Normvarianten. Sie haben keinen oder keinen größeren Krankheitswert und sind verantwortlich für die genetische Vielfalt. So kann man zum Beispiel erklären, warum sich Menschen von anderen Menschen etwa in der Körpergröße, im Aussehen oder in den angeborenen geistigen Fähigkeiten unterscheiden. Bestimmte Polymorphismen können jedoch auch einen Einfluss darauf haben, ob man anfälliger gegenüber bestimmten Krankheiten ist, oder sie können das Risiko für bestimmte Krebserkrankungen geringfügig erhöhen.

Wie führen Mutationen zu Krebs?

Genveränderungen treten im menschlichen Körper natürlicherweise sehr oft auf. Damit sich diese nicht negativ auf den Organismus auswirken, gibt es verschiedene Mechanismen, um die Fehler in der DNA zu reparieren. So existieren auch mehrere Gene, die nur dafür zuständig sind, neu auftretende Veränderungen der DNA zu reparieren. Durch die Reparaturgene wird verhindert, dass sich DNA-Schäden anhäufen und Krebszellen entstehen.

Es kommt jedoch auch vor, dass Mutationen die Reparaturgene selbst treffen, sodass in einer betroffenen Zelle die Reparaturfunktion beeinträchtigt ist. Wenn in einer solchen Zelle die DNA-Fehler nicht mehr repariert werden, sammeln sich mit der Zeit mehr und mehr DNA-Schäden an. Eine andere Möglichkeit ist, dass Mutationen in Genen vorkommen, die kritische Schaltstellen der Zelle regulieren. Hierzu gehören Gene, die das Zellwachstum und den Zelltod beeinflussen. Wenn also entweder die Reparaturfunktion in Zellen verschlechtert ist oder Zellen unkontrolliert wachsen, können normale Zellen immer weiter entarten und am Ende Krebszellen entstehen. Krebszellen zeigen ein unkontrolliertes Zellwachstum, das die übliche Begrenzung eines Organs überwindet und auf andere Organe übergreift. Dieses Wachstum unterscheidet sich von der normalen kontrollierten Zellteilung, die bei der Embryonalentwicklung, Organentwicklung oder Wundheilung stattfindet. Bis es zur Entstehung von Krebs kommt, müssen mehrere Hürden überwunden werden, da die Zelle erst nach mehreren genetischen Veränderungen zu einer Krebszelle entartet.

[6] Entstehung von Krebszellen in der Brust: (1) Brustdrüsenzelle mit beginnender Zellveränderung. (2) Weiteres Zellwachstum und zunehmende Entartung. (3) Weiteres Zellwachstum und zunehmende Entartung im Sinne eines Carcinoma in situ - die Basalmembran ist hier noch intakt. (4) Weiteres Zellwachstum und zunehmende Entartung im Sinne eines invasiven Brustkrebses - die Basalmembran ist durchbrochen, sodass eine Metastasierung stattfinden kann.

Wie entstehen Brust- und Eierstockkrebs?

Bei Brust- und Eierstockkrebs führen einzelne Mutationen zunächst zu geringfügigen Veränderungen in den Zellen, sodass diese verstärkt wachsen. Kommen weitere Genveränderungen hinzu, entstehen krebsartige Vorläuferzellen. Die Zellen bleiben zunächst dort, wo sie entstanden sind, und sie berücksichtigen noch die Grenzen des umliegenden Gewebes. Man spricht bei Brustkrebs deswegen von sogenannten Carcinoma-in-situ-Zellen, also Zellen, die am gleichen Ort bleiben. Weitere Mutationen führen dazu, dass diese Zellen die begrenzende Membran (sogenannte Basalmembran) durchbrechen und in die Blut- und Lymphgefäße einwandern. Sie haben sich jetzt zu invasiven Krebszellen entwickelt. Über die Blutbahn und die Lymphbahn können sich die invasiven Krebszellen unkontrolliert ausbreiten und neue Geschwulste (sogenannte Metastasen) in den Lymphknoten und in anderen Organen bilden.

Für Brustkrebs ist die hier beschriebene Entwicklung der Krebszellen typisch. Man findet deshalb nicht selten Carcinoma-in-situ-Zellen und invasive Krebszellen nebeneinander. Manchmal entstehen auch nur Carcinoma-in-situ -Zellen, die sich nicht weiter zu Krebszellen entwickeln. Außerdem ist es möglich, dass nur invasive Krebszellen und keine Carcinoma-in-situ-Zellen gefunden werden. Gerade bei erblich bedingtem Brustkrebs können Krebszellen schnell auftreten und wachsen. Auch bei der Entstehung von Eierstockkrebs kommt es zu ähnlichen Zellveränderungen.

Was ist nicht erblicher Brust- und Eierstockkrebs?

S. 17).

Die Genveränderungen bei nicht erblichem Krebs treten von selbst im Laufe des Lebens in einer einzelnen und zunächst gesunden Zelle der Brustdrüse oder des Eierstocks auf. Wenn sich verschiedene Mutationen in einer solchen Zelle anhäufen, entsteht hieraus eine Krebszelle. Da sich die Krebszelle anschließend unkontrolliert teilt, gibt sie ihre veränderten Gene auch auf alle neuen Krebszellen weiter, die aus ihr durch Zellteilung entstehen. Die Genveränderungen bei nicht erblichem Krebs finden sich daher nur in dieser mutierten Körperzelle, die zu einer Krebszelle wird, und in all den weiteren Krebszellen, die aus dieser mutierten Ursprungszelle hervorgehen.

[7] Krebsentstehung bei nicht erblichem Krebs. Dargestellt sind die Chromosomenpaare von Mutter und Vater, jeweils mit einem kurzen und einem langen Arm (kurzer und langer Kasten). Bei beiden liegt keine vererbbare Keimbahnmutation vor. (1) Es wird jeweils das helle Chromosom ohne eine Mutation von Mutter und Vater auf den Nachkommen vererbt, sodass auf den geerbten Chromosomen zunächst auch keine Mutation zu finden ist. (2, 3) In einer Körperzelle werden im Laufe des Lebens somatische Mutationen (roter Balken) in den Genen der beiden Chromosomen erworben. Daraufhin wächst und entartet die Zelle zunehmend, sodass Krebs entsteht.

In der Regel muss eine Vielzahl an genetischen Veränderungen in einer Zelle zusammenkommen, bevor Krebs entsteht. Zusätzlich sind Faktoren bekannt, die das Krebsrisiko erhöhen können. Hierzu gehören eine frühe erste und eine späte letzte Periodenblutung, späte oder keine Schwangerschaften, Übergewicht, die Einnahme einer Hormonersatztherapie nach den Wechseljahren, ein hohes Lebensalter und der Kontakt mit Erbgut schädigenden, Krebs auslösenden Substanzen. Bestimmte Faktoren des Lebensstils wie Sport, eine kalorienarme und ausgewogene Ernährung mit Vermeidung von Übergewicht, frühe und mehrere Schwangerschaften sowie Stillen können einen gewissen schützenden Effekt haben.

Abbildung 7 zeigt vereinfacht, dass somatische Mutationen, die zu nicht erblichem Krebs führen, im Laufe des Lebens ausschließlich erworben werden. Die Krebsentstehung ist damit seltener und häufig langsamer als bei erblichem Krebs, da bei nicht erblichem Krebs mehr erworbene Mutationen zusammenkommen müssen.

Was ist erblicher Brust- und Eierstockkrebs?

Bei rund 2 von 10 Patientinnen entsteht Brust- und Eierstockkrebs durch vererbbare Faktoren. Hierzu gehören Mutationen der Keimbahn, die bereits vom Vater oder der Mutter vererbt wurden. Lebewesen entstehen durch Zellteilung, die mit der Teilung einer befruchteten Eizelle beginnt. Wenn zum Zeitpunkt der Befruchtung bereits Genveränderungen in dem Chromosomensatz der Eizelle oder der Samenzelle der Eltern vorliegen, so werden diese Genveränderungen auf das Kind weitervererbt. Da diese Vererbung die Keimbahn betrifft, spricht man von Keimbahnmutationen. Eine Keimbahnmutation wird bei der weiteren Entwicklung zum menschlichen Organismus von einer Zelle auf die nächste Zelle übertragen. Dadurch ist die Keimbahnmutation in allen Zellen des Körpers enthalten und kann so auch bei einer Blutabnahme in den Blutzellen nachgewiesen werden. Es wird zwischen Mutationen in verschiedenen Genen unterschieden:

Es kann eine Mutation in einem Gen mit einem hohen Krebsrisiko vorliegen.

Es kann eine Mutation in einem Gen mit einem mittleren Krebsrisiko vorliegen.

Es kann eine Mutation in einem Gen mit einem niedrigen Krebsrisiko vorliegen.

Es können Mutationen in verschiedenen Genen gleichzeitig vorliegen, die zusammen das Krebsrisiko erhöhen, was eher selten ist.

Selbst wenn eine Hochrisikomutation in einem krebsrelevanten Gen vom Vater oder der Mutter vererbt wurde und somit von Geburt an in allen Körperzellen vorliegt, reicht diese eine Keimbahnmutation alleine noch nicht aus, um