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UNIDAD VI: INMUNOPATOLOGA TEMAS 3 Y 4: HIPERSENSIBILIDAD TIPO II, II Y IV HIPERSENSIBILIDAD CITOTXICA MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II) Son

reacciones que se caracterizan por destruccin de clulas mediada por anticuerpo. El anticuerpo puede activar el sistema del complemento al crear poros en la membrana de la clula extraa o intervenir en la destruccin celular al propiciar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Estas reacciones estn mediadas por anticuerpos de tipo IgG o IgM. Los anticuerpos pueden haberse producido como consecuencia de una respuesta inmunitaria normal y reconocer elementos no propios o por el contrario, pueden ser autoanticuerpos que reconozcan componentes propios del organismo. Mecanismo Inmunitario Patolgico: Anticuerpos IgM e IgG contra los antgenos de la superficie celular o de la matriz extracelular. Todo comienza con la interaccin de antgenos presentes en la superficie de diferentes clulas con anticuerpos IgG o IgM preformados. El dao celular resulta de la posterior activacin de la cascada del sistema del complemento o su interaccin con clulas efectoras a travs de su fraccin Fc. Los receptores para la fraccin Fc de IgG se encuentran presentes en clulas fagocticas como los neutrfilos y los macrfagos, clulas NK y plaquetas. La activacin de estos receptores causa la liberacin de proteasas y radicales libres de las clulas fagocticas, en lo que es el proceso de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) mediado por los linfocitos NK y la liberacin de histamina y secuencias vasoactivas por las plaquetas. La activacin del complemento (va clsica) origina un depsito de C3b y C3bi en la membrana celular. Mecanismos efectores de la lesin tisular mediada por anticuerpos

1. Activacin del complemento y formacin del complejo de ataque a la membrana

(CAM). La lisis celular est mediada por clulas inflamatorias 2. Fagocitosis de clulas opsonizadas por macrfagos y neutrfilos 3. Citlisis por clulas NK y otros leucocitos que expresen el receptor para Fc. Modelos clnicos Anemias postransfusionales: Gran nmero de protenas y glicoprotenas que se encuentran en la membrana de eritrocitos son codificados por genes distintos y cada uno posee un nmero de alelos alternativos. Un individuo que posea una forma allica de un antgenos de grupo sanguneo puede tener la capacidad de reconocer como extraas otras formas allicas en la sangre que se le transfunde y as montar anticuerpos hacia ella. Si una persona del grupo sanguneo A recibe una transfusin que contengo eritrocitos del grupo B, experimenta una reaccin transfusional en la que las isohemaglutininas anti-B se fijan a los eritrocitos e inducen sus destruccin por lisis mediada por complemento. Esto est relacionado con la compatibilidad entre los grupos sanguneos ABO, en los cuales A tiene anti-B, B tiene antiA, AB no tiene ninguno y O tiene anti A- y anti-B. Las manifestaciones clnicas de estas reacciones son resultado de hemlisis intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por anticuerpo ms complemento; las mismas pueden ser inmediatas o tardas (2 a 6 das despus de la transfusin). La sangre que es transfundida va a inducir seleccin clonal y produccin de IgG contra antgenos de membrana del grupo sanguneo. Los sntomas que comprende esta enfermedad son fiebre, Hb baja, bilirrubina alta, ictericia leve y anemia.

Enfermedad hemoltica del recin nacido:

Esta se desarrolla cuando los anticuerpos IgG maternos especficos contra los antgenos de grupo sanguneo fetales cruzan la placenta y destruyen los eritrocitos del feto. La enfermedad hemoltica grave del neonato se conoce como eritroblastosis fetal, la cual se desarrolla a menudo cuando un feto de grupo Rh+ expresa en sus eritrocitos un antgeno Rh que los de la madre de tipo Rh- no expresan. En el embarazo, los eritrocitos fetales se separan de la circulacin materna por el trofoblasto. En un primer embarazo con un feto Rh+, la mujer Rh- no se expone a bastantes eritrocitos fetales para activar sus clulas B especficas de este factor. En el momento del parto, la separacin de la placenta del tero hace que grandes cantidades de sangre fetal ingresen por el cordn umbilical a la circulacin materna. Estos eritrocitos fetales activan las clulas B especficas de este factor Rh, lo que produce clulas plasmticas y de memoria en la madre. El anticuerpo IgM va a eliminar los eritrocitos fetales Rh+ de la circulacin materna, pero las clulas de memoria permanecen y son una amenaza para un segundo embarazo con un feto Rh+, donde el mismo puede desarrollar anemia leve a grave con consecuencias mortales. Esta enfermedad puede detectarse realizando una Prueba de Coombs directa y prevenirse administrando anticuerpos contra el antgeno Rh durante las primeras 24 a 48 horas despus del primer parto. Anemias hemolticas inducidas por frmacos: Algunos antibiticos como las penicilinas, cefalosporinas y la estreptomicina, pueden unirse de manera especfica a la membrana de los eritrocitos y formar un complejo similar al de portador-hapteno. Estos complejos de frmacos y protenas inducen la formacin de anticuerpos que se fijan al frmaco adsorbido en los eritrocitos e inducen lisis mediada por complemento y anemia progresiva. Esta anemia desaparece al suspender el frmaco.

Por otra parte, cuando los anticuerpos actan contra los receptores hormonales se producen alteraciones funcionales por: Estimulacin del receptor en la clula diana

Enfermedad de Graves (hipertiroidismo) Ocurre debido a la produccin aumentada de hormonas tiroideas. Como mecanismo efector tiene la estimulacin del receptor de la TSH. Se puede detectar por la determinacin de las concentraciones de T3, T4, TSH y por autoanticuerpos determinados por ELISA. Inhibicin de la clula diana por interferencia con la funcin del receptor Miastenia Gravis Se caracteriza por debilidad muscular y tiene como mecanismo efector el bloqueo y reduccin del receptor de la acetilcolina. Se puede detectar a travs de la Inmunoprecipitacin. HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III) Las reacciones de hipersensibilidad tipo III se producen por la presencia de inmunocomplejos circulantes que, al depositarse en los tejidos, causan la activacin de los fagocitos y el subsecuente dao tisular. Los inmunocomplejos pueden ser patgenos dependiendo de sus propiedades fsico-qumicas. As, segn su tamao, sern eliminados por la orina si son de pequeo tamao o captados por los fagocitos si son de gran tamao. Por el contrario, los de tamao intermedio pueden depositarse en los tejidos y causar lesiones. La magnitud de esta reaccin va a depender de la cantidad de inmunocomplejos y de su distribucin por el cuerpo. Ocurre una reaccin localizada cuando los complejos se depositan en los tejidos adyacentes a la entrada del antgeno; pero, cuando estos complejos se forman en la sangre, se pueden desarrollar reacciones en todos los casos en que estos se depositen. En general, los depsitos de inmunocomplejos se observan sobre las paredes de los vasos sanguneos, en las membranas sinoviales (articulares), sobre la membrana basal del glomrulo (rin) y sobre el plexo coroideo (encfalo). Mecanismo Inmunitario Patolgico: Inmunocomplejos circulantes formados por antgenos y anticuerpos IgM o IgG. La mayora de estas reacciones se da por la persistencia de determinado antgeno.

Mecanismo efector: Reclutamiento y activacin de leucocitos mediados por el complemento y el receptor del Fc. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III ocurren cuando los inmunocomplejos activan la serie de molculas efectoras de la inmunidad del sistema del complemento. La unin de los inmunocomplejos a receptores de complemento y Fc en los leucocitos conduce a la activacin de una reaccin inflamatoria. Las lesiones tisulares en esta hipersensibilidad se deben a la liberacin de enzimas lticas por los neutrfilos mientras intentan fagocitar los inmunocomplejos. C3b acta como opsonina y cubre los inmunocomplejos, los neutrfilos se fijan a ellos por medio del receptor del complemento tipo I. Como el complejo se deposita sobre la membrana basal, la fagocitosis no se lleva a cabo, por lo que se liberan enzimas lticas durante los intentos fallidos de los neutrfilos para fagocitar los inmunocomplejos. La posible activacin del complemento puede inducir agregacin plaquetaria y la liberacin resultante de factores de la coagulacin, con lo cual se pueden formar trombos. Modelos clnicos Reacciones localizadas Cuando se inyectan intradrmica o subcutneamente un antgeno a un animal que tiene concentraciones altas de anticuerpos especficos circulantes para un antgeno, se conduce a la formacin de inmunocomplejos localizados, que median una Reaccin de Arthus aguda en 4 a 8 horas. El desarrollo de esta reaccin consiste en la activacin del complemento iniciada por inmunocomplejos (va clsica), lo que produce intermediarios del complemento que median la desgranulacin de los mastocitos y ejercen atraccin quimiotctica de los neutrfilos, para as estimular la liberacin de enzimas lticas por los neutrfilos que intentan fagocitar los inmunocomplejos cubiertos por C3b.

Conforme esta reaccin avanza, la lesin tisular y vascular localizada ocasiona la acumulacin de lquido (edema) y eritrocitos (eritema) en ese lugar. La gravedad de esta reaccin puede conllevar a tumefaccin y enrojecimiento leve hasta necrosis tisular. Reacciones generalizadas Con frecuencia, cuando se administran antitoxinas que contienen suero extrao, como el antitetnico o el antidiftrico de caballo, se observa que el receptor de un antisuero extrao desarrolla anticuerpos especficos para las protenas de ese suero, con lo que se forman inmunocomplejos circulantes con los antgenos sricos extraos. Luego de varios das o semanas, el individuo manifiesta sntomas que pertenecen a la Enfermedad del Suero, como lo son fiebre, debilidad, vasculitis generalizada (erupciones), linfadenopata, artritis y glomerulonefritis (en ocasiones). Por otra parte, la formacin de inmunocomplejos circulantes tambin contribuye a la patognesis de diversos trastornos distintos a la enfermedad del suero, como lo son: Enfermedades autoinmunitarias Lupus eritematoso sistmico (LES) Artritis reumatoide Sndrome de Goodpasture Reacciones farmacolgicas Alergias a penicilinas y sulfonamidas Enfermedades infecciosas Glomerulonefritis postestreptoccica Meningitis Hepatitis Mononucleosis Paludismo Tripanosomosis. Diagnstico Inmunofluorescencia directa en tejido (Biopsia) Determinacin de C.I circulantes.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O TARDA (DTH) Ocurre cuando algunas subpoblaciones de clulas TH activadas se encuentran con ciertos tipos de antgenos y secretan citocinas que inducen una reaccin inflamatoria localizada. Esta reaccin se caracteriza por una gran entrada de clulas inflamatorias inespecficas al sitio, en especial, los macrfagos. Debe su nombre a que tiene un inicio postergado y a la lesin tisular que suele acompaarla. No siempre estas reacciones son dainas, algunos casos si experimentan dao tisular, pero en otros, la lesin de los tejidos es limitada y ms bien desempea un papel importante en la defensa contra agentes patgenos intracelulares y antgenos de contacto. Cabe destacar, que la principal diferencia con las dems hipersensibilidades (principalmente tipo III), es que aqu ocurre un retraso del tiempo necesario para que la reaccin se desarrolle y hay reclutamiento de macrfagos en vez de neutrfilos, los cuales van a ser los componentes principales de los infiltrados que rodeen al sitio de inflamacin. Mecanismo Inmunitario Patolgico: activacin TH1 liberacin de citoquinas -

Linfocitos TCD4+ (Hipersensibilidad retardada) Linfocitos TCD8+ (Citlisis mediada por LT)

Mecanismos efectores 1. Activacin de macrfagos, inflamacin mediada por citocinas 2. Muerte directa de las clulas diana, inflamacin mediada por citocinas La hipersensibilidad tipo IV o tarda se lleva a cabo en 2 fases: a) Fase de sensibilizacin b) Fase efectora En la fase de sensibilizacin despus del contacto inicial con el antgeno, las clulas TH proliferan y se diferencian en TH1. En la fase efectora, tras la exposicin subsecuente de las clulas TH1 sensibilizadas al antgeno, estas clulas comienzan a secretar diversas citocinas y

quimiocinas. Estos factores se van a encargar de atraer y activar a los macrfagos y a otras clulas inflamatorias inespecficas. Esos macrfagos activados van a ser ms eficaces en la presentacin de antgenos, por lo que perpetan la hipersensibilidad tipo IV y funcionan como las clulas efectoras primarias de este tipo de reaccin. En este tipo de reacciones, el agente patgeno se elimina con rapidez por lo que no hay lesin tisular importante. Sin embargo, si el antgeno no se elimina con facilidad, esta hipersensibilidad puede ser destructora para el organismo produciendo la formacin de granulomas. Algunas de las reacciones que se dan en este tipo de hipersensibilidad es la dermatitis por contacto, las reacciones tuberculares y el rechazo de injerto. Diagnstico Prueba cutnea (PPD) Esta prueba consiste en la inyeccin intradrmica de antgeno a un animal y su posterior observacin para determinar si hay lesin cutnea en el sitio de inyeccin. En este caso, el PPD consiste en un derivado protenico de la pared celular del Mycobacterium tuberculosis. Contaje de linfocitos absolutos.

CUADRO COMPARATIVO DE LOS TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD

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