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Por: Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com Todos los agentes reductores inorgnicos corrientes se usan con frecuencia en qumica orgnica; sin embargo, los ms tiles son el hidrgeno (con catalizadores slidos), los hidruros metlicos y los metales activos, especialmente el cinc y el sodio. La mayora de las reducciones orgnicas producen la saturacin de los grupos funcionales no saturados. Sin embargo, tambin se conocen algunas reacciones de sustitucin reductoras de bastante utilidad en sntesis orgnica. Los procesos de reduccin ms comunes, comprenden el uso de los siguientes reactivos: Hidrogenacin (hidrogenacin cataltica) Reactivos de boro Reactivos de aluminio Hidruros metlicos Hidruros de estao Silanos Metales activos disueltos en medio cido
El procedimiento que ms se emplea en la reduccin de alquinos, alquenos, compuestos aromticos y sus derivados, es la hidrogenacin cataltica y el diborano. 1. Hidrogenacin cataltica. Los catalizadores ms utilizados consisten en metales de transicin absorbidos en un soporte slido, como por ejemplo: Pd, Pt (finamente dividido), PtO2 (Adams), Ni y Rh. El soporte puede ser carbono, Al2O3, SiO2, CaCO3, BaSO4 y los solventes ms utilizados llegan a ser el EtOH, EtOAc (acetato de tilo), Et2O, hexanos, etc. El Pt se aade como PtO2 y se reduce en el mismo reactor. El Pd se prepara reduciendo sus sales sobre un soporte de carbn finamente dividido. Estos catalizadores son muy activos y permiten la hidrogenacin a temperatura ambiente y presiones de 1 o 2 atm, pero son sumamente caros, por lo cual deben recuperarse cuidadosamente. La reaccin es sensible a los efectos estricos y cambios de solvente. 1.1. Sistema reductor H2,Pd/C. La estereoqumica de los productos hidrogenados presenta adicin cis (syn): los dos tomos de hidrgeno se adicionan a la misma cara del doble enlace.
H
R1 R2
R1 R2
H2, Pd/C R1
H R2
H R2 R1
H2 PtO2
H2 Pd a - pineno
H H H
El catalizador puede ser envenenado, para disminuir la disponibilidad de hidrgenos y as obtener productos parcialmente hidrogenados como es el caso del paso de alquinos a
alquenos. Por otro lado, los grupos funcionales polares, como los hidroxilos, a veces dirigen el lugar de reaccin del H2.
O O MeO COOMe H2, Pd/C MeO H O O COOMe
O O OH
indolina, 5% /Pd,C, 1 h
Tambin se ha reportado que el complejo de paladio-fibrona, cataliza de forma quimioselectiva, la hidrogenacin de acetilenos, olefinas y azidas, en la presencia de cetonas, aldehdos aromticos y haluros, as como de los grupos protectores N-Cbz y steres de bencilo, que son fcilmente hidrogenados con Pd/C o Pd/C(en) como catalizadores. (T. Ikawa, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron, 2005, 61, 2217-2231)
R R R
1 2
1.2. El catalizador de Lindlar. Este catalizador (Pd/BaSO4/quinolina) se halla parcialmente envenenado para reducir la actividad del hidrgeno, razn por la cual, slo se reducen los grupos funcionales ms activos de la molcula en cuestin. Reduccin de Lindlar:
H2, Pd/BaSO4, quinolina R SiMe3 R
OH H2, cat. LIndlar CH 2Cl 2, MeOH, quinolina HO JOCS 1982, 104, 5555 HO OH H H HO
-
8 p econrotatorio
HO 6 p edisrotatorio
-
OH
COOMe
Reduccin de Rosenmund. Esta es una reaccin estudiada sobre la reduccin de alcanolos, donde se obtiene aldehdos como producto de la reduccin y tambin es aplicable a la reduccin parcial de alquinos. Reaccin en la que se forman los alquenos cis. (Org. Rxn. 1948, 4, 362)
H2, Pd/BaSO4, quinolina Acetilenos cis olefinas
1.3. Nquel Raney. El nquel Raney es un catalizador slido compuesto por granos porosos y muy finos de una aleacin de nquel-aluminio, se ha utilizado mucho como catalizador heterogneo en una gran variedad de sntesis orgnicas, generalmente hidrogenaciones, gracias a su estabilidad y gran actividad cataltica a temperatura ambiente. El nquel Raney se produce tratando un bloque de aleacin Ni-Al con una solucin concentrada de hidrxido de sodio. Este tratamiento, llamado "activacin", disuelve la mayor parte del aluminio presente en el bloque, dejando una estructura de nquel porosa con una gran rea superficial, lo que le confiere su gran actividad cataltica. Se usa, en la reduccin de compuestos con enlaces mltiples (insaturados), como alquinos, alquenos, nitrilos, dienos, compuestos aromticos y carbonilos. Adems reduce enlaces heteroatmicos, como el enlace N-O del grupo nitro NO2 y las nitrosoaminas
OH H2, Ni Raney 60 atm 50C ONa OH
ONa
OH
O OH
c. adpico
H2 ,
(95%)
(96%)
Ni - Raney
En la reduccin de un doble enlace C=C (alqueno), el nquel Raney adiciona el hidrgeno con una geometra sin. 1.4. Catalizadores de Wilkinson. La hidrogenacin cataltica, puede ser tambin homognea, eso sucede cuando se utilizan los denominados catalizadores de Wilkinson:
a) [(C6H5)3P]3RhCl , b) [(C6H5)3P]3RuHCl .
En estos procesos, la hidrogenacin es: Ms selectiva para el doble enlace, Sin isomerizaciones, Altamente estereoespecfica, Una adicin SYN y Un medio donde los catalizadores no presentan envenenamiento.
NO 2
O [C6H5)P]RhCl O
O O
Si en la molcula existen triples y dobles enlaces, estos ltimos se reducen preferentemente, quedando sin modificacin los triples enlaces:
[(C 6H5)3P]3RhCl
[C6H5)P]RhCl CHO
CN [C6H5)P]RhCl CN
CHO
2. Reduccin con NBSH (2-nitrobencenosulfonilhidracida). La reduccin de alquenos a los alcanos respectivos, ha sido encarada satisfactoriamente y con mucha quimioselectividad, con el 2-nitrobencenosulfonilhidracida (NBSH), preparado a partir de reactivos comerciales, (B. J. Marsh, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2009, 74, 3186-3188). Sustrato
O O OH
Producto
O O OH
NH
Cbz
NH
Cbz
OH
OH
OH OH
OH OH
70
Ph
Ph
O O OH Ar
-NH
65 87
OH
Ar
-NH
O Ar
-NH
Ar
-NH
100
O
NO 2 R R
1
2 eq. SO2Cl R
2
R R
R2; H, alquil
No 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
R1
RCOR ArCH2OR
R C N
11 12 13
RCOOR RCONHR
14
RCOO-Na+
No reacciona
Tabla N 4.Grupos funcionales sensibles a la hidrogenacin cataltica Moderne Synthetic Reactions. H.O. House
Los ejemplos que se mencionan en la tabla N 3, muestran que el proceso es compatible con los grupos steres, aminas, amidas, alcoholes, cidos carboxlicos y que no reduce los dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo y presenta preferencia por los dobles enlaces menos sustituidos. Se supone, que es la diimida intermedia formada, el responsable de la reduccin Finalmente, es posible reducir los grupos funcionales selectivamente, debido a las diferencias de sensibilidad que muestran estos grupos funcionales hacia la hidrogenacin cataltica, como puede concluirse de la tabla N 4. 3. Otras reducciones catalticas de alquenos
O PtO2/H2 O Ni Raney/H2
-
Pd/CaCO3, H2 O
RhCl(PPh3) 3, H2 PhH, 25 C
Ph
3.1. Metales disueltos en amonaco lquido. Este es el caso particular de metales activos en solucin, donde liberan electrones que se estabilizan por solvatacin, mientras ellos se transforman por oxidacin en los correspondientes cationes y por otra parte se forma sal con desprendimiento de hidrgeno Na(s) + NH3 (l) M (II) + 2HA Na+ + eMA2 + H2 (1) (2)
Estos sistemas tienen un fuerte carcter reductor, no por el hidrgeno desprendido (2), que carece de presin suficiente para actuar y debido a que no se halla presente un catalizador, pero si, por la capacidad de transferencia de electrones del metal en su oxidacin (1). En relacin a este proceso, a travs de la experimentacin se han encontrado parejas tiles de Metal-Donador de protones, con actividad reductora suave y controlable, entre componentes de actividad metlica y acidez complementarias, como es el caso de las siguientes parejas: Li/NH3 Na/NH3 K/ROH Zn/AcOH Actividad metlica Fe/HCl Fuerza cida Las parejas con actividades similares de sus componentes, por ejemplo dbiles (Fe/NH3), no presentaran actividad reductiva, por otro lado, si los pares presentan actividades fuertes (Na/HCl), la reaccin sera violenta o explosiva, 3.2. Soluciones de Na o Li en amonaco lquido (NH 3). Slo en algunos casos se aade alcohol como fuente de protones y para tamponar la acumulacin del amiduro formado. Las reacciones se suelen realizar a la temperatura de ebullicin del amonaco (35C) y como la solubilidad de muchos compuestos orgnicos en amoniaco lquido a esta temperatura es baja, se suelen aadir co-disolventes como ter, tetrahidrofurano o dimetoxietano para facilitar la solubilidad. El Na en amonaco lquido reduce los alquinos estereoespecficamente a trans alquenos:
H3C(CH 2)3 (CH 2)3CH3 Na NH3 lq
Birch R H
H3C(CH 2)3 H
H R
1
Comparado con:
EtOOC(CH 2) 3C C(CH 2) 3COOEt H2 / Pd quinoleina EtOOC(CH 2) 3C H C(CH 2) 3COOEt H 95%
Lindlar
R H
R H
3.3. La reduccin de Birch. La reduccin de anillos aromticos, con soluciones de sodio o litio en amonaco lquido, constituyen un medio til para la produccin de ciertos compuestos alicclicos. Una reduccin simple del benceno y bencenos sustituidos se logra por el tratamiento con solucin de electrones ricos de metales alcalinos, por lo general de litio o de sodio, en amonaco lquido.
H Na H
+
H Na
H H
+
OMe
Esta reaccin, se llama Reduccin de Birch, en honor al qumico australiano A.J. Birch. Tambin est relacionada con la reduccin de alquinos a alquenos trans. La reduccin se cree que se produce por una adicin por etapas de dos electrones en el anillo de benceno, seguido por una protonacin en cada etapa, como se ilustra en el diagrama siguiente.
Na ter sodio naftaleno etc. Na EtOH
1,4 - Dihidronaftaleno
En el caso de compuestos aromticos Na, NH3 (liq) condensados como el naftaleno, uno de C2H5OH los bencenos es reducido, para reducir ambos anillos se hace necesario agregar como solvente un alcohol. Cuando el amonaco lquido se reemplaza por aminas alifticas, en una variante de la reduccin de Birch, los productos formados difieren a los esperados cuando la reaccin ocurre con NH3 lquido.
OH
Li
1) Li, NHEt2 2) H 2O
OH
NHEt 2
Estando presentes, sustituyentes en el benceno, los mismos influyen en la regioselectividad de la reduccin de Birch. El producto est determinado por el sitio de la primera desprotonacin, ya que la segunda desprotonacin ocurre siempre en la posicin contraria a la primera. Si el sustituyente ubicado en el anillo bencnico, antes de la reduccin, es un donador de electrones, tal como teres, aminas y grupos alquilo, los dobles enlaces que se forman, se
hallarn en posiciones contrarias en el anillo, teniendo que estar ubicado uno de ellos unido a uno de los grupos donadores de electrones. Finalmente los grupos alcoxi (-OR) tienen una influencia mayor que los alquilo en la direccin de los sustituyentes.
OMe Na/NH3, EtOH H2O OMe (85%)
OMe H3 O dil
MeO
Na/NH3 MeOH
En la siguiente reaccin, se observa que existe una preferencia por la protonacin en los sitios sin ningn sustituyente (tenga en cuenta que los enlaces dobles aislados no se reducen a bajas temperaturas de reflujo en amonaco lquido, -33 C). Un grupo de aniones oxgeno, como en la base conjugada del fenol, impide que la reduccin de Birch se produzca.
OEt Li, NH 3(liq) THF HO O OEt NH 4Cl H2O HO O
La influencia de un grupo carboxilo (atractor de electrones) ocasiona que los dobles enlaces formados, no estn ubicados sobre el tomo de carbono que contiene al grupo atractor de electrones.
COOH Li, NH 3(liq) THF H O O NH3 O O H3 O
+
H COOH
diluido H
La reaccin siguiente muestra una aplicacin muy til de la reduccin de Birch. teres de arilo se reducen a 1,4-dienos, como se esperaba, pero uno de los dobles enlaces es un enol ter y se hidroliza e isomeriza rpidamente a la cetona correspondiente si se produce una catlisis cida suave. Sin embargo, el doble enlace no vinculado a la cetona se mantiene igual
OMe
OMe
H3 O
COOH
O O MeO H OMe O O
+MeO -
MeO H H OMe
MeO H H OMe
Li O
La reduccin de Birch de un cido carboxlico aromtico, que adems contiene varios grupos ter, ilustra una vez ms la influencia regio-directiva dominante de un grupo carboxilo, incluso en forma de carboxilato. El alfa-anin es lo suficientemente estable que puede inducir incluso una reaccin de eliminacin (primera etapa) y en la regeneracin ser alquiladas por un haluro de alquilo reactivo (segunda etapa). En el ltimo ejemplo, se muestra que la reduccin de Birch de la piridina, forma una bisenamina, la cual por hidrlisis cida produce una dicetona, un compuesto 1,5-dicarbonilo.
Na, NH3 (liq) N EtOH N H H3O
+
4.
La reduccin de estilbenos con el metal Na en THF seco permite un fcil acceso a diversos 1,2diaril-1,2-diisodioetanos. Estos intermediarios diorganometalicos producen 1,2-diariletanos cuando son tratados con agua. (U. Azzena, G. Dettori, C. Lubinu, A. Mannu, L. Pisano, Tetrahedron, 2005, 61, 8663-8668.)
Ar' Ar 1) 3- 9 eq. Na THF, -20C a 0C, 7-12 h 2) H 2O Ar
Producto T1 (C) t 1(h) %
Ar'
Producto
T1 (C) 0
t1(h) 12
% 78
OMe 0 12 78
Ph
MeO
Alternativamente, estos procesos, tienen una utilidad sinttica importante, cuando los 1,2-diaril1,2-diisodioetanos se tratan con 1,3-dicloropropanos, se producen, trans-1,2-diarilciclopentanos con buenos rendimientos
Ar' Ar
1) 3- 9 eq. Na THF, -20C a 0C, 7-12 h 2) 2 eq. Cl(CH2) 3Cl -80C - 0C, 12 h Ar Ar'
Producto
N
T1(C)
t1(h)
Producto
T1(C)
t1(h)
12
78
MeO OMe
62
Ph
5.
La accin reductora del diborano (B2H6) disociado a BH3 en ter o THF, se observ por primera vez en las reacciones de adicin a alquenos y alquinos. Esta sigue siendo una principal aplicacin de este reactivo. Por otro lado, debido a los efectos de reduccin rpida y completa de los cidos carboxlicos, amidas y nitrilos, proporciona uno de los mejores mtodos para reducir los cidos carboxlicos a alcoholes primario, aparte del LiAlH4. Alquenos: El diborano disuelto en THF, se adiciona reversiblemente a los alquenos y el compuesto de adicin formado cuando se calienta en cido actico (HAc), da origen a un compuesto saturado. Los compuestos, de adicin de borano se pueden oxidar tambin como ya se vio con anterioridad en la formacin de alcoholes.
Los alquinos, pueden tambin reducirse a olefinas mediante el diborano. La reaccin da productos es del tipo cis.
3 1) B2H6 2) CH 3COOH, 0 3 H H 98%
El diborano, puede asimismo, promover una hidroaminacin en los alquinos, para formar aminas alifticas y aromticas.
R R
1
NHAr 1 R
La misma transformacin puede producirse con excelentes rendimientos, segn Duan y colaboradores, con la utilizacin del H3PO4(WO3)12 y un catalizador de Au (como puede verse a continuacin:
0.1 - 1 mol % cat. 2 mol % H 3PO 4 (WO 3)12 Tolueno 80C, 5 - 24 h R cat.: NHAr 1 R
N Au N N PPh3
Ar NH2
Duan H., S. Sengupta, Petersen JL, NG Akhmedov, X. Shi, J. Am. Chem. Soc. , 2009, 131 , 12100-12102), 6. Los hidruros metlicos como reductores
Son especies que contienen H(-), con accin reductora va transferencia de hidruro (H-). Generalmente no atacan los enlaces olefnicos en condiciones de reaccin normales. Sin embargo se han producido algunos hidruros metlicos, para un uso selectivo.
10
6.1. Hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL): Al[CH(CH3)2]2H. Este hidruro, presenta una baja capacidad reductora y se caracteriza por poseer un gran volumen, sin embargo, es capaz de transformar los alquinos en alquenos, con estereoqumica Z. En cambio, acta tambin sobre los steres, lactonas, nitrilo y amidas, transformndolos en aldehdos.
R R CH R1 CH COR 1 R CH R CH CH R1 Z
1
CH CH(OH)R
6.2. Silanos. Una variedad importante de compuestos del silicio, denominados en general silanos, son una alternativa de reduccin, para alquenos y alquinos, a travs de dos mecanismos diferentes que utilizan por una parte la donacin de hidruros (H-) o por otra el aporte de radicales (H.). Como puede verse en los siguientes ejemplos, con el trietilsilano (Et3SiH):
R R1 Et 3SiH Pd/C, MeOH R R1
R R1 Et 3SiH Pd/C, MeOH R R1
Et3SiH CF 3COOH
Et3SiH, TFA
En estas dos ltimas reacciones, se muestra que el trietilsilano, en presencia de cido trifluoroactico, reduce selectivamente a los dobles enlaces ms sustituidos, de manera que por ejemplo, en las condiciones de la reaccin no podr reducirse 1-penteno. Los ejemplos muestran cmo el tri-Etilsilano dispone de hidruros a travs de una catlisis, por lo que puede hidrogenar tanto alquenos como alquinos hasta el correspondiente alcano. Estas son esencialmente reacciones de hidrosilacin, en el que se elimina en un segundo paso el sustituto sililo con el solvente protonado. 6.3. Accin del Hidruro de aluminio. Los compuestos allicos, sufren una isomerizacin o reordenamiento del punto de insaturacin, cuando son tratados los iluros de fsfor con AlH3, como puede verse a continuacin:
Ph Ph PPh3 AlH3 Ph (90%) Ph
11
+
100%
BER - Ni 2B Metanol, 0C
O O O O BER - Ni 2B Metanol, 65C
6.5.
Una hidrogenacin completa de anillos aromticos, en codiciones suaves, se logra utilizando como catalizador heterogneo, 10% Rh/C, a una temperatura de 80C en agua y a 5 atm de presin de H2. Este sistema reductor es aplicable a la hidrogenacin de diversos compuestos heteroaromticos como alquilbencenos, bifenilos, piridinas y furanos (Maegawa, A. Akashi, H.
Y : CH, N
6.6. Reduccin, catalizada por complejos de Ru. 6.6.1. NaH/Complejo de Ru. Complejos de carbeno de rutenio, son utilizados como catalizadores de mettesis y una hidrogenacin posterior con hidruro de sodio, produciendo el cierre de anillo (RCM).
HO R HO 1) 1.7 - 2.7 mol cat. tolueno, 20C, TLC 2) 0.2 - 3 eq. NaH H2 (1 bar), 20C, 16 h R cat.: Mes N Cl Cl R N Mes
Ph PCy3
La hidrogenacin de alquenos para producir ciclopentanoles se produce ms fcilmente a temperatura ambiente y bajo 1 atm de hidrgeno en tolueno. B. Schmidt, M. Pohler,
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