FARMACOCINTICA

Modelo abierto de un compartimento, cinticas Datos plasmticos Constantes: kel, vida media, depuracin, volumen de distribucin, rea bajo la curva

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIN SLIDA
LIBERACIN DEL FRMACO FORMA DE DOSIFICACIN (P.EJ. DESINTEGRACIN DE TABLETAS)

FRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN DE CRISTALES

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Farmacocintica
Tres posibles cinticas para explicar el proceso LADME:
Orden cero Primer orden Orden mixto (Cintica de Michelis-Menten)

Procesos
Tipo de cintica Orden uno (Primer orden) Cero orden Michaelis-Menten Michaelis-Menten, cantidad de frmaco muy inferior a Km Ecuacin de velocidad dQ/dt = -k*Q dQ/dt = -ko dQ/dt = -Vm*Q/km + Q dQ/dt = - Vm*Q/Q = -ko (ecuacin de orden cero) Ko = Vm Ecuacin diferencial Q = Qo*e kt lnQ = lnQo - kt Q = Qo ko*t T = 1/Vm (QoQ+Km*lnQo/Q Unidades de la constante, k Tiempo-1 Masa/tiempo

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIN SLIDA
LIBERACIN DEL FRMACO FORMA DE DOSIFICACIN (P.EJ. DESINTEGRACIN DE TABLETAS)

FRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN DE CRISTALES

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Procesos
Factores limitativos. Los procesos son interdependientes y consecutivos. Si la velocidad de liberacin del frmaco <<<< velocidad de absorcin La liberacin del frmaco es limitativa

En los estudios siempre existen riesgos, es necesario enfrentarlos de una manera sensible y con responsabilidad.

Estudios
En animales de experimentacin (rata, perro, puerco enano, ). Toma de muestras de todos los tejidos (distribucin del frmaco) En humanos, sangre y orina (datos plasmticos y cantidades excretadas en orina de frmaco inalterado). Ideal.
Curvas de nivel plasmtico Curvas de excrecin urinaria

Anlisis compartimental

Modelos compartimentales
Compartimento, representa fraccin de material biolgico en el que el frmaco se supone distribuye uniformemente y presenta las mismas propiedades cinticas (concepto cintico).
Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen determinado (V), y contiene una cantidad de frmaco (Q) Concentracin de frmaco (C), C = Q/V QV C k

Modelo compartimental
Simplificacin: se considera al organismo por el mnimo nmero de compartimentos, siempre que se pueda interpretar una descripcin farmacocintica Lineal: Los procesos cinticos corresponden a una cintica de primer orden (proporcionalidad directa entre concentracin y velocidad o velocidad y cantidad y no hay variacin de volumen), los parmetros farmacocinticos no cambian al cambiar la dosis

Modelo compartimental
No lineal: Al variar la dosis de un frmaco dado, el valor de uno o ms parmetros farmacocinticos cambia, y la conc. A un tiempo dado no es directamente proporcional a la variacin de la dosis.

Modelo monocompartimental
Es el ms sencillo Un solo compartimento donde existe una distribucin instantnea Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924; Dost lo desarroll a aplicaciones clnicas. Compartimento nico de carcter acuoso.

Considerando 12 h

Modelo monocompartimental
Esquema: Dosis iv, rpida Div Q Vd C Qel kel

Ecuacin de desaparicin (eliminacin) de frmaco: dQ/dt = -kel*Q, entre Vd: dC/dt = -kel*C

Modelo monocompartimental
Cuando la administracin no es intravenosa rpida, sino extravasal, existe la fase de absorcin. Esquema: Qa ka Q Vd Qel C kel Ecuacin: dQ/dt = ka*Qa kel*Q

Modelo monocomopartimental
Bolo intravenoso
Distribucin instantnea y uniforme (ideal) Se facilita el concepto, parmetros y constantes farmacocinticas para explicar el trnsito del frmaco en el organismo El modelaje es til para la estimacin de dosis y pautas de dosificacin mas adecuadas para cada medicamento

Cantidad de frmaco Q, que vara a lo largo del tiempo en el compartimento y est regido por el volumen acuoso Vd (constante) y la eliminacin del organismo kel (constante de velocidad de primer orden): dQ/dt = -kel * Q Integrando: ln Q lnQo = -kel *(t-0) Q = Qo * e-kel*t Q = D * e -kel*t, o sea C = D/Vd * e -kel*t C = Co * e -kel*t

Parmetros farmacocinticos
Constante de eliminacin, kel.
Proceso de primer orden Valor absoluto de la inclinacin de la recta en la ecuacin con ln: lnC = -kel * t + lnCo En base log decimal: Log C = - kel/2.303 * t + log Co - Unidades kel = dQ/dt/Q - Kel = (mg/min)/mg = 1/min = min-1

Kel = velocidad de eliminacin del frmaco/cantidad de frmaco remanente en el organismo

Grficas en papel milimtrico y semilog.

Parmetros farmacocinticos
Vida media biolgica de eliminacin, t1/2 :
Informacin acerca de la permanencia o fugacidad del frmaco en el organismo Tiempo en que una determinada concentracin del frmaco se reduce a la mitad de su valor Proceso cintico de orden uno. Valor constante e independiente de la dosis administrada y de la concentracin inicial considerada.

Parmetros farmacocinticos
Significado de e-kel*t Si tenemos Q/D = e-kel*t Q/D, fraccin de dosis remanente en el organismo. Si t = n * t1/2 T = n * (0.693/kel) Q/D = e-0.693n e-0.693n= Fraccin de dosis remanente = (1/2)n

Ecuacin anterior indica:

Cuando ha transcurrido una vida media (n=1) se ha eliminado el 50% de la dosis Si n=2, solo queda el 25% de dosis, se ha eliminado el 75% de la misma.

Parmetros farmacocinticos
Volumen de distribucin Vd:
Tericamente representa el volumen acuoso del organismo en el cual se distribuye una cantidad dterminada de frmaco de acuerdo con sus caractersticas fisicoqumicas. En este modelo el volumen es en el que instantneamente se distribuye el frmaco, la conc. plasmtica equivale a la conc. en el organismo, ya que el plasma es una parte alcuota del volumen.

Vd = Q/C Vd = D/Co, mg /mg/L Unidades, L L/kg (D=mg/kg) Unicamente se calcula el Vd tras la administracin iv. (cuando se conoce la cantidad de frmaco remanente en el organismo D a tiempo cero y Co)

Volumenes acuosos de los diferentes compartimentos corporales

Compartimento acuoso Plasma Agua extracelular total Agua intracelular total Agua corporal total % del peso corporal 4.5 27 33 60 % de agua total 7.5 45 55 100

Valores de volumen de distrobucin aparente de diferentes frmacos

Frmaco Warfarina Ac. Saliclico Gentamicina Digitoxina Diazepam Propanolol Digoxina Imipramina Cloroquina Quinacrina Vd (L) (70 kg) 7 12 18 36 77 270 560 1050 18450 43400 Vd (L/kg) 0.11 0.17 0.25 0.51 1.1 3.9 8 15 235 620

Parmetros farmacocinticos
Area bajo la curva de niveles plasmticos (ABC) La mayora de estudios farmacocinticos se llevan a cabo utilizando curvas de niveles plasmticos contra tiempo. (Papel milimetrado)

Clculo mediante integracin numrica:

Se basa en calcular el rea entre dos puntos experimentales consecutivos de la curva de niveles plasmticos (METODO DE LOS TRAPEZOIDES): Area = t * (C1+C2)/2, t = t2-t1

Parmetros farmacocinticos
Area bajo la curva de niveles plasmticos (ABC) desde tiempo cero a tiempo t: ABCo-t = o-t t * (Ct-1 +
Ct)/2

El valor de ABCo-t se obtiene por el mtodo de los trapezoides , el de ABCo- , se obtiene de

Co/kel (fraccin extrapolada mas all del ltimo tiempo de toma de muestras).
Co es la conc. Plasmtica del ltimo valor experimental (Ct)

El rea total bajo la curva

ABCo- = ABCo-t + ABCt- - Unidades mg/L*h, mg*h*L-1

Parmetros farmacocinticos
Consideraciones de ABC:
El clculo del valor del rea al primer trapecio (de tiempo cero a la primera toma de muestras) presenta la dificultad de que se desconoce el valor de la conc plasmtica a tiempo cero y se calcula por extrapolacin.

Consideraciones de ABC:
El valor de la fraccin del rea extrapolada no se basa en ningn valor obtenido experimentalmente por lo que se desconoce el tramo recto semilogartmico, para evitar errores se recomienda que el valor del rea extrapolada no sea superior al 20% del rea total.

Mtodo de los trapezoides

Mtodo de los trapezoides

Mtodo de los trapezoides

Parmetros farmacocinticos
Relacin entre ABC y Vd
Vd = D/Co, y ABCo- = Co/kel Despejando Co = ABCo- *kel Sustituyendo en Vd Vd = D/ ABCo- * kel , ABCo- = D/ Vd*kel Aclaramiento plasmtico (Clp)
Es el volumen de sangre totalmente depurado de frmaco por unidad de tiempo, por parte del rgano (renal, heptico, etc) o por el organismo Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su conc. Plasmtica al mismo tiempo: Cl = dQ/dt / C Donde: dQ/dt = Clp * C

Parmetros farmacocinticos
Aclaramiento plasmtico (Clp) Si dQ/dt = kel * Q y Vd = Q/C: Kel * Q = Clp * C y Kel * Vd * C = Clp * C donde Clp = Vd * kel, El aclaramiento plasmtico representa la eliminacin del frmaco en funcin del volumen de distribucin. Si t1/2 = 0.693/kel Clp = Vd * 0.693/ t1/2, o bien T1/2 = Vd * 0.693/ Clp Si el Vd y el Clp de un frmaco A presenta valores elevados, puede presentar la misma vida media biolgica que un frmaco B con valores bajos de aclaramiento y Vd.

Parmetros farmacocinticos
Relacin entre Clp, ABC y Vd Si dQ/dt = kel * Q y Vd = Q/C:
dQ/dt = kel * Vd * C, o dQ/dt = Clp * C. Si dQ = Clp*C*dt y o- dQ = o- Clp*C*dt Clp es constante o- dQ = Clp * o- C*dt, Q Qo = Clp * ABCo- A tiempo cero Q es cero y en administracin iv, Q a tiempo es la dosis D

D = Clp * ABCo-
Clp = D / ABCo- ABCo- = D / Clp, Si Clp disminuye, ABC aumenta Si Clp = Vd * kel Vd =Clp / kel = D / ABCo- * kel
Si kel= 0.693/t12 Vd = D*t1/2 / ABCo- * 0.693 o Vd = 1.44 * D*t1/2 / ABCo- El clculo de Vd se aplica tambin para infusin iv.

Modelo monocompartimental
Considerando el comportamiento del frmaco lineal, con modelo monocompartimental en una admon iv. (figuras siguientes): Al aumentar la dosis D aumenta proporcionalmente el valor de Co, kel NO se modifica (rectas paralelas).

Modelo monocompartimental
Las rectas semilog conc./tiempo presentan inclinaciones mas pronunciadas cuanto menor es el valor de la vida media (t1/2 es inversamente proporcional a kel)

Modelo monocompartimental
Si Vd es constante, variaciones en el aclaramiento (Clp) se observan diferentes inclinaciones de la recta semilog, que representa el proceso de eliminacin