Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica

FARMACOQUMICA I

Material de Lectura 4 Tema: Propiedades fisicoqumicas y absorcin de frmacos. Interacciones farmacuticas A. Propiedades fisicoqumicas y absorcin de frmacos.
Solubilidad: Es la mxima cantidad de soluto capaz de disolverse en una cantidad dada de solvente. Los solutos, en este caso los frmacos, se pueden clasificar en tres grupos: hidrosolubles, cuando se disuelven fcilmente en agua, liposolubles si se disuelven fcilmente en aceite y poco solubles aquellos que se disuelven muy poco en alguno de los dos solventes mencionados anteriormente.

Coeficiente de reparto: Es la medida de la cantidad relativa en que un frmaco se disuelve tanto en agua como en aceite. Recordemos que la membrana celular est compuesta por una bicapa lipdica que en el exterior es liposoluble y en el interior es hidrosoluble; por lo tanto, si un frmaco es muy liposoluble atravesar la pared externa pero corre el riesgo de quedar atrapado en el interior de la membrana donde el medio es hidrosoluble. Adems se debe tener en cuenta que el 60% de nuestro cuerpo es agua. En conclusin, un frmaco debe tener un coeficiente de reparto tal que le permita atravesar las membranas biolgicas (liposoluble) y al mismo tiempo disolverse en los tejidos corporales (hidrosoluble).
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pH: Es la medida de la concentracin de iones hidronio (H30+) que estn presentes en una solucin acuosa. Un cido es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de ceder protones, mientras una base es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de aceptar protones. Los cidos y bases fuertes se disocian 100% mientras que los cidos y bases dbiles no lo hacen totalmente, y dependen del pH del medio. Por lo tanto la cantidad de una sustancia que se pueda encontrar en forma ionizada (hidrosoluble) o no ionizada (liposoluble) depender de su pKa (pH en el cual el 50% est disociado y el 50% no lo est). La disociacin de cidos y bases dbiles la podemos representar en la siguiente reaccin: CIDOS DBILES R-COOH + H2O
No disociado

R-COO- + H3O+
Disociado (Polar)

BASES DBILES R-NH2 + H2O No disociado RNH3+ + HODisociado (Polar)

Todos los frmacos pueden ser clasificados en dos grupos: cidos y bases dbiles y dependiendo del pH del medio (cido para el estmago y neutro o ligeramente alcalino para el duodeno) predominar la forma ionizada o no ionizada. En la Tabla 5 se renen los resultados de la mencionada interaccin:
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Frmaco pH cido & pH

pH alcalino

Predomina la forma no ionizada Predomina la forma ionizada Frmaco (liposoluble). Facilita absorcin y (hidrosoluble). Dificulta la absorcin y cido dificulta eliminacin facilita eliminacin Predomina la forma ionizada Predomina la forma no ionizada Frmaco (hidrosoluble). Dificulta la absorcin (liposoluble). Predomina la absorcin alcalino y facilita eliminacin y dificulta eliminacin TABLA 1. Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de frmacos

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Absorcin de Frmacos:
Para alcanzar la una eficacia teraputica ptima, hay que tener en cuenta todos y cada uno de los procesos constituyentes del sistema LADME (Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin). Las PROPIEDADES FSICO-QUMICAS del frmaco van a condicionar muchos de stos procesos, por lo que son de importancia en cuanto a la biodisponibilidad del frmaco. As por ejemplo: De la solubilidad en agua y lpidos, depender el grado de absorcin a travs de las membranas, la acumulacin en depsitos grasos (distribucin) eliminacin. Adems, en los frmacos ionizables (cidos o bases, que constituyen la inmensa mayora de los frmacos conocidos) hay que tener en cuenta: 1. El grado de ionizacin para cuantificar la absorcin a travs de las membranas 2. Otras propiedades fsico-qumicas tales como el grado de fijacin a las protenas plasmticas o la magnitud molecular que puede influir sobre la distribucin del frmaco o sobre su eliminacin. Las propiedades fsico qumicas tambin pueden determinar la capacidad de un frmaco para formar enlaces con la biofase. o la velocidad de

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Funcionalmente la membrana celular se comporta como una barrera semipermeable: Algunas sustancias hidrosolubles y liposolubles de bajo peso molecular, atraviesan fcilmente las membranas celulares, mientras que molculas con carga elctrica o de gran tamao (protenas) no lo hacen. Los movimientos transmembrana de los frmacos son influenciados por la composicin y estructura de la membrana celular. Esta es delgada (70 - 100 amstrong) y compuesta de fosfolpidos y carbohidratos dispersos as como grupos de protenas integrales que actan como receptores, canales, bombas, enzimas o simplemente son estructurales. La teora de la bicapa lipdica o unidad de membrana propuesta por Davson y Danielly (1952), considera que la membrana celular est compuesta por dos capas de fosfolpidos entre dos capas superficiales de protenas, con las "cabezas" hidroflicas de los fosfolpidos orientadas hacia el exterior mientras que las "colas" hidrofbicas estn alineadas hacia el interior. Esta teora explica la observacin que los frmacos liposolubles tienden a penetrar ms fcilmente la membrana que las sustancias polares. Sin embargo este modelo no tiene en cuenta la difusin del agua, el paso de molculas de bajo peso molecular (urea) y ciertos iones. El modelo de mosaico fluido propuesto por Singer y Nicolson (1972), explica la difusin transcelular de molculas polares. Segn este modelo representado en el Grfico 31 , la membrana consiste en protenas globulares embebidas en un fluido dinmico dentro de una matriz de una bicapa lipdica. Estas protenas ofrecen una ruta
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para la transferencia selectiva de iones y molculas polares a travs de la barrera lipdica y formando dos tipos de poros: Los primeros alrededor de 10 nanmetros y los otros entre 50-70 nm. Los primeros actan como canales para la difusin de agua o iones (Na+, K+, Cl-, etc). Mecanismos de transporte Transporte pasivo: Es el proceso por el cual, las molculas difunden espontneamente de una regin de alta concentracin a otra de baja concentracin (gradiente de concentracin) y no requiere energa, segn lo explica el Grfico 32. El ejemplo clsico de este sistema de transporte es la DIFUSION SIMPLE. Por ejemplo cuando se administra un medicamento por va oral, la concentracin del frmaco en las microvellosidades intestinales es alta, mientras que la concentracin sangunea es cero; por lo tanto el frmaco pasar a la sangre gracias a esa diferencia de concentracin. Transporte activo: Es un proceso que requiere transportadores y consumo de energa (en forma de ATP), Se caracteriza porque se realiza en contra del gradiente de concentracin (es decir, el soluto viaja desde el sitio menos concentrado al ms concentrado). Como ejemplo tenemos las diferentes bombas inicas presentes en los tejidos corporales como la de sodio, potasio, protones, calcio, etc Transporte facilitado: Es aquel en el cual el soluto es "ayudado" por una protena transmembrana que lo lleva al interior de la clula. Las caractersticas de este sistema es que es saturable, es decir, transporta una cantidad determinada de soluto, no va en contra de un gradiente de concentracin y no consume energa. Como se ve, es similar a la difusin simple y solo que requiere la presencia de protenas transportadoras.

Figura 3: Comparacin esquemtica de los mecanismos de transporte a travs de membrana. F = Frmaco, T1, T2 y T3, representan las molculas transportadoras.

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Transporte vesicular: Es un proceso de "englobamiento" de partculas (pinocitosis para lquidos y fagocitosis para slidos). La endocitosis y exocitosis mueven materiales hacia dentro de la clula o fuera de ella respectivamente. Durante este proceso, la membrana celular se invagina alrededor de la partcula y engloba este material dentro de la clula. Posteriormente la membrana forma una vescula o vacuola que permitir al frmaco atravesar la membrana. Se ha propuesto este mecanismo para la absorcin de la vacuna oral de polio y otro tipo de macromolculas. Transporte conectivo (Poros): Molculas muy pequeas como rea, agua y azcares son capaces de atravesar rpidamente la membrana celular si esta contiene poros o canales. Estos poros nunca se han podido ver al microscopio y solo han sido propuestos en la teora (mosaico fluido). Existen en la membrana protenas que son capaces de abrir los poros para permitir el paso de estas sustancias. Formacin de par inico: Algunos frmacos se comportan como electrolitos fuertes que se encuentran altamente ionizados al pH de la mayora de tejidos biolgicos, as como los compuestos de amonio cuaternario penetran pobremente a la clula. Cuando encuentran otras molculas con carga opuesta, se unen fuertemente, neutralizan su carga elctrica y de esta manera atraviesan la membrana. Este mecanismo ha sido comprobado para el propranolol y la quinina. Debido a que los frmacos son molculas ajenas al organismo (XENOBITICOS), los mecanismos de transporte especializado (activo y facilitado) se dan con muy poca frecuencia, de tal manera, que ellos deben transportarse por un mtodo que no es selectivo y por lo tanto depender de sus caractersticas fisicoqumicas como: solubilidad, pH, coeficiente de reparto, constante dielctrica, etc.

Membranas biolgicas y absorcin de Frmacos

W.O. Foye * Pag. 37-39.

a) Membranas biolgicas: La mayor parte de las molculas farmacolgicas atraviesan las membranas biolgicas por DIFUSION PASIVA, desde una regin de elevada concentracin del frmaco (ej. TGI) a otra de baja concentracin (como la sangre). La velocidad de difusin depende del GRADIENTE DE CONCENTRACION ( C) a cada lado de la membrana, y puede representarse mediante la siguiente ecuacin:

Velocidad = - K

C = - K (Cabs - Cb)

(1)

En la que: Cabs

= concentracin del frmaco en le lugar de absorcin y 7

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Cb = concentracin en la sangre K = constante de proporcionalidad, ( es una constante compleja que incluye el rea de la membrana, su espesor, el reparto del fco. Entre la membrana y la fase acuosa y el coeficiente de difusin del compuesto). Cuando se trate de procesos de absorcin de fcos. desde el TGI, puede aceptarse normalmente que la concentracin del compuesto en la sangre es despreciable con respecto a la concentracin en el lumen gastrointestinal; en estas condiciones la ecuacin (1) se reduce a: Velocidad = - K Cabs (2)

Puesto que la absorcin por difusin pasiva es un proceso de primer orden, la velocidad de absorcin del fco es proporcional a su concentracin en el lugar de absorcin. A mayor concentracin del compuesto, ms rpido es el proceso. No obstante, el porcentaje de la dosis inicial absorbido en cualquier momento tras la administracin, es el mismo sea cual fuere la dosis empleada. Ver tabla 2-17, ilustra proceso de absorcin de primer orden para urea, eritritol y malonamida.: Se observa que a medida que aumenta la concentracin inicial, tambin lo hace la cantidad absorbida; en cambio el porcentaje absorbido es esencialmente constante, de acuerdo con un proceso de primer orden. Para la mayora de molculas de frmacos, la penetracin de las membranas celulares se encuentra relacionada con su solubilidad en lpidos. Por tanto la liposolubilidad es una propiedad fsica importante, que controla la velocidad de paso a travs de diversas barreras constituidas por membranas. El paso de los frmacos a travs de las membranas de la cavidad oral, el epitelio gastrointestinal (GI), la piel, o hasta la bilis, el sistema nerviosos central (SNC), las clulas de los tejidos y los riones, se encuentra relacionado con la solubilidad de la molcula en lpidos. A mayor coeficiente de reparto para un frmaco no ionizado, mayor es el porcentaje de absorcin del mismo. b) Absorcin de frmacos y su relacin con pKa (Constante de disociacin del frmaco) y pH del medio: La mayor parte de los medicamentos son bases o cidos dbiles, que pueden hallarse en forma no ionizada o inica. El grado de ionizacin depende de la Constante de disociacin del frmaco (Pka) y del pH del medio. Esta propiedad de las molculas de medicamentos puede afectar en gran medida al paso de los mismos a travs de las membranas biolgicas. Las molculas no ionizadas poseen mayor solubilidad en lpidos, de modo que tales molculas pueden penetrar a travs de la mayora de las membranas con mayor facilidad que la forma inica de un frmaco.

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La ecuacin de Henderson-Hasselbach para la ionizacin de un cido dbil HA puede deducirse de las siguientes ecuaciones: La ionizacin de dicho cido puede representarse por: HA + H2O H3O+ + A-

La correspondiente constante de disociacin, Ka vale: (H3O+) (A-) Ka = -----------------(HA) (3)

A partir de esta ecuacin (3) puede obtenerse la de Henderson-Hasselbach, si se toman logaritmos de ambos miembros y se multiplica por -1. Esto da lugar a la ecuacin: pH = pKa + (A-) log ---------(HA) (4)

Los mismos pasos repetidos para una base dbil permiten obtener la relacin: pH = pKa + (B) log ---------(BH+) (5)

En la que:

B BH+

: es la base dbil : su cido conjugado

Mediante las anteriores ecuaciones es posible calcular el porcentaje de frmaco que se encuentra en forma inica y no inica, a un pH dado. Ejm: para el FENOBARBITAL, un cido dbil de pKa = 7,4 y en medios de pH = 2.0, 4.0, .. 10,0. Ver siguiente tabla 2 ( Foye, pg. 39)

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Resulta evidente que el fenobarbital en un medio cido se hallar predominantemente en forma no inica, es decir, en la forma ms adecuada para el paso del compuesto a travs de las membranas biolgicas. Pero a un pH alcalino, en el que el frmaco se hallar preferentemente en su forma inica e insoluble en lpidos, LA VELOCIDAD de penetracin a travs de las membranas sera relativamente pequea y el acceso al centro activo se vera disminuido. La interrelacin entre la constante de disociacin, la solubilidad en lpidos, el pH en el lugar de absorcin y las caractersticas de este proceso de absorcin para diversos frmacos a lo largo del TGI, se conoce con el nombre de: TEORIA DEL PH DE REPARTO. Los Fluidos internos del TGI presentan tambin un amplio intervalo de valores de pH. Debido a la secrecin gstrica de H+, el contenido estomacal presenta un pH de 1 a 3. Mas all del ploro en la porcin duodenal del intestino delgado, el pH cambia de forma abrupta hasta un valor de 5 a 7. El pH de los fluidos intestinales se incrementa de modo gradual hasta alcanzar un valor mximo de 8 en el colon. Este amplio intervalo de valores de pH en le TGI es importante a la hora de la absorcin de los frmacos. La velocidad de dicho proceso en los fluidos biolgicos no resulta proporcional a la concentracin del frmaco en el lugar de absorcin, sino en realidad a la concentracin de la forma absorbible del mismo, es decir, de la especie no ionizada y soluble en lpidos.

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En el medio cido estomacal, por tanto, se darn las condiciones ptimas de pH para absorcin de cidos orgnicos dbiles, mientras que la absorcin de bases orgnicas dbiles ser mnima. En el intestino, ocurrir lo inverso, siendo ptima la absorcin de bases orgnicas dbiles. A pH 7, la velocidad de absorcin de los cidos orgnicos dbiles ser baja, debido a la escasa concentracin de la forma absorbible en el lugar donde ocurre el proceso. Pero, no solo hay que considerar las zonas ptimas de absorcin de los frmacos, sino que es preciso tener en cuenta otro factor que es: la diferencia de superficie entre los distintos segmentos del TGI. Si observamos la ecuacin 1, podemos ver que la constante de proporcionalidad, K, incluye el rea de la membrana atravesada. A causa de la presencia de MICROVELLOSIDADES en el intestino delgado, este rgano presenta una superficie muco mayor que la del estmago. Este factor podra explicar la rpida absorcin de los cidos dbiles desde el intestino delgado, incluso a pesar de que se encuentran predominantemente en su forma ionizada. En las tablas 3, se pone de manifiesto el efecto de la constante de disociacin y del pH en el lugar de absorcin. Cuando se acidifica el contenido intestinal, aumenta la fraccin no ionizada de un frmaco cido y, consecuentemente, su velocidad de absorcin. En cambio, la fraccin no ionizada de un frmaco dbilmente bsico disminuye al bajar el pH, por lo que su velocidad de absorcin tambin ser menor.

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica Ejemplo 1:

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Ejemplo 2:

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B. Interacciones farmacuticas
INCOMPATIBILIDAD: Viene a ser la interferencia fsico o qumica entre 2 mas ingredientes de una misma formulacin farmacutica; por lo tanto es una reaccin in vitro. O tambin: consiste en que 2 mas ingredientes de una forma farmacutica se interfieren entre si de una manera no esperada; pudiendo ser fsicas, qumicas y teraputicas. La ltima forma ahora se identifica ms con el nombre de INTERACCIONES DE FRMACOS. INTERACCIN MEDICAMENTOSA: fenmeno que ocurre cuando los efectos de un frmaco son modificados por la previa o concurrente administracin de otro u otros frmacos. Pudiendo alterar el sistema LADME o a nivel de las acciones o efectos. Definicion mas amplia: La interaccin de frmacos, es cualquier reaccin entre el principio activo de un medicamento con otro agente qumico, endgeno u exgeno, in vivo o in vitro, que puede afectar los efectos teraputicos de los frmacos. O tambin: Es cualquier reaccin entre un principio activo y cualquier otro agente qumico que puede ser endgeno o exgeno y que puede modificar la accin diagnstica, preventiva o teraputica de un medicamento. Una interaccin puede aumentar, disminuir o eliminar los efectos benficos o adversos de un medicamento incluso producir nuevos efectos. Esta modificacin puede ser benfica, planificada, inesperada o adversa. Los efectos de una interaccin adversa pueden ser irreversibles y producir dao permanente, dependiendo estas de la dosis o de la susceptibilidad individual. El 10 % de pacientes que reciben de 4 a 8 medicamentos presentan interaccin medicamentosa, as como el 25 % de pacientes que reciben ms de 10 medicamentos, presentan interacciones medicamentosas. Ejemplo: Tomar tetraciclina con leche o anticidos, inactiva el producto por la formacin de quelatos con el Ca++ (leche), Mg++ y Al+++ (anticido). La cimetidina inhibe el metabolismo de la lidocana. La Fenilbutazona (antiinflamatorio) inactiva a la Furosemida (diurtico) utilizado en cuadro de Hipertensin.

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