DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA

- Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana: anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2 o della membrana stessa: banda 3. - Sferocitosi - Ellissocitosi - Ovalocitosi

STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA

Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi

Sferocitosi ereditaria
Deficit di anchirina (>50%) Sostituzione aminoacidica Cambiamento di struttura e mutazioni nonsenso Difetti di splicing Delezioni geniche Traslocazioni bilanciate Deficit di spectrina Difetti della catena a (raro) Difetti della catena b (non comune) Anormalit (5%) della pallidina (proteina 4.2) Deficit della banda 3 (20%)

Ellissocitosi ereditaria
Anormalit di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4.1 (15%) Ovalocitosi del Sud-Est dellAsia Difetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana)

SFEROCITOSI EREDITARIA
- Pi frequente difetto di membrana - Autosomica dominante nel 75% dei casi - Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione - Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4.2

SFEROCITOSI EREDITARIA
- Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante - Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici. - Emolisi cronica. - Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta.

SFEROCITOSI EREDITARIA
QUADRO CLINICO EMATOLOGICO
- Anemia di gravit variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale. -Reticolocitosi spiccata. - Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina.

- Splenomegalia e calcolosi biliare.

- Raramente crisi aplastiche: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell eritropoiesi con grave anemizzazione.

SFEROCITOSI EREDITARIA
DIAGNOSI
- Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica.
- Morfologia eritrocitaria. - Ipersensibilit eritrocitaria alla lisi osmotica. - Analisi proteine di membrana

SFEROCITOSI EREDITARIA
TERAPIA
SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria.
Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in et infantile). Splenectomia nell infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri.

ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI

VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE - Glicolisi anerobia: per produzione di ATP - Shunt dei pentosi (esosomonofosfati):
per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a glutatione ridotto (GSH) utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi +++ SH dell emoglobina e ridurre Fe ++ (metaemoglobina) a Fe

ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI

- Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi): determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravit - Difetti pi frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK)

DEFICIT G6PD
- Due varianti normali principali: G6PD tipo B, pi comune, G6PD tipo A, pi frequente nelle popolazioni africane. - Molte altre varianti pi rare, con attivit normale o ridotta. - Varianti mutate pi frequenti: G6PD A- e tipo mediterraneo codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente. - Deficit enzimatico pi grave nel tipo mediterraneo.

DEFICIT G6PD: GENETICA

Gene per G6PD su cromosoma X
Malattia recessiva, legata al sesso: - maschi emizigoti: sani o malati

- femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici)

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

La scarsa attivit enzimatica riduce la disponibilit di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

- I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza. - Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. - Nei casi pi gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. - I GR pi giovani hanno > corredo enzimatico e sono pi resistenti all emolisi.

DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO

- Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G6PD tipo mediterraneo): Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni. Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta. In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica.

DEFICIT G6PD: DIAGNOSI

- Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi. - Dosaggio attivit enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti.

DEFICIT G6PD: TERAPIA

PROFILASSI: evitare esposizione a farmaci ossidanti e fave. TERAPIA CRISI EMOLITICA: idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia molto grave

Deficit di G6PD Farmaci che possono causare anemia Farmaci che possono essere emolitica in soggetti con deficit di G6PD somministrati a soggetti con deficit di G6PD e senza NSHA Antimalarici Pirimetamina con sulfadossina (Fansidar) Acido ascorbico Pirimetamina con dapsone (Maloprim) Aspirina Primachina Colchicina ?Clorochina Isoniazide Sulfonamidi Menadiolo Sulfametossazolo, Altri sulfonamidi Fenitoina Sulfoni Probenecid Dapsone, Tiazolosulfone Procainamide Altri composti antibatterici Pirimetamina Nitrofurantoina, Acido nalidixico Chinidina Antielmintici Chinino Beta-naftolo Trimetoprima Miscellanea ?Vitamina K, Naftalene (palline antitarma) Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi

DEFICIT DI PK
- Autosomico recessivo. - Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. - Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP. - Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.

DEFICIT DI PK
- Anemia di gravit variabile, normocromica e normocitica. - Esami di laboratorio indicativi di emolisi.

- Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37C) positivo. - Attivit enzimatica ridotta.

-TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.