Por CUBAS LEN, Juan Anbal

Seminario del curso Bioqumica y Nutricin Facultad de Medicina Hiplito Unanue Universidad Nacional Federico Villarreal

QU ES EL LEUCOTRIENO?
Deben su nombre al hecho de que originalmente fueron aislados a finales de los aos 1970 a partir de los leucocitos y se vio que contenan tres enlaces dobles conjugados en su estructura hidrocarbonada.

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El leucotrieno LTB4.
JUAN ANBAL CUBAS LEN UNFV- MH

SNTESIS DE LEUCOTRIENOS
La liberacin de cido araquidnico de las reservas hsticas, es la primera fase de la sntesis de los leucotrienos Las lipooxigenasas metabolizan tambin el cido araquidnico hasta dar diversos productos con el grupo hidroxi-peroxi en posiciones distintas e incrementar as la sntesis de leucotrienos. Los metabolitos del cido araquidnico, tanto de la va de la ciclooxigenasa como de la lipooxigenasa, tienen una definida e importante participacin en las diversas etapas del proceso inflamatorio. Diversos frmacos contribuyen a mejorar el proceso inflamatorio al inhibir enzimas especficas.

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QU ES EL LEUCOTRIENO?
Sntesis de las leucotrienos clnicamente relevantes a partir del cido araquidnico. Varios estmulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al cido araquidnico en los fosfolpidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminocidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molcula se refiere al numero de C=C que estn presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.

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QU ES EL LEUCOTRIENO?

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SNTESIS DE LEUCOTRIENOS
VA DE LAS LIPOOXIGENASAS

Los metabolitos provenientes del cido araquidnico reciben el nombre de cidos de hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE). La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas ms importantes de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos. Cuando se incrementan las cantidades de Ca++ intracelular, la 5-lipooxigenasa se une con la protena que la activa y dicha unin activa la enzima que aumenta la sntesis de 5-HPETE y leucotrienos.

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ACTIVIDAD BIOLGICA DE LOS LEUCOTRIENOS

El LTB4 posee una potente actividad pro-inflamatoria debido a que induce el reclutamiento, activacin y migracin de neutrfilos, eosinfilos y monocitos; adems estimula la formacin de interleucina 5 a partir de los linfocitos T y consiente la liberacin de interleucina 6 por parte de los monocitos; el efecto final es un aumento de la permeabilidad microvascular y de las secreciones mucosas.

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QU ES EL LEUCOTRIENO?
los cistenil-LT, en particular el LTC4 y LTD4 son potentes constrictores de las clulas musculares lisas de vas areas y de vasos sanguneos, con una actividad cercana a 1000 veces superior de la metacolina e histamina; gracias a su mayor estabilidad metablica el LTE4 se caracteriza por una accin menos potente pero ms duradera. Adems poseen otras funciones: estimulan la secrecin de moco, aumentan la permeabilidad vascular, reducen la depuracin mucociliar y muestran tambin complejas interacciones con otros mediadores inflamatorios, debido a que estimulan la produccin de PAF en el endotelio basal y la liberacin de los neuropptidos endgenos contribuyendo en tal modo al mantenimiento de la inflamacin neurgena.

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QU ES EL LEUCOTRIENO?
Leucotrieno Principales sitios de Sntesis Principales Acciones Biolgicas
Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregacin, incrementa la permeabilidad vascular, proliferacin de clulas T y la secrecin de IFN-, IL-1 e IL-2 Es componente de la SRSA*, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstriccin y secrecin de IFN- Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstriccin y secrecin de IFN- Componente de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura y broncoconstriccin

LTB4

monocitos, basfilos, neutrfilos, eosinfilos, mastocitos, clulas epiteliales

LTC4

monocitos, macrfagos alveolares, basfilos, eosinfilos, mastocitos, clulas epiteliales

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LTD4

macrfagos y monocitos alveolares, eosinfilos, mastocitos, clulas epiteliales

LTE4

mastocitos y basfilos

*SRSA (siglas en Ingls) = sustancia de reaccin lenta de anafilaxis

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EL ROL DE LOS LT EN LA PATOGNESIS DEL ASMA:

Las clulas inflamatorias presentes en las vas areas son capaces de producir LT. Los LT se encuentran aumentados en lquidos biolgicos de pacientes asmticos, en condiciones naturales o despus de pruebas de provocacin bronquiales. Los LT participan en la broncoobstruccin en los asmticos
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ANTILEUCOTRIENOS
En los ltimos aos han sido sintetizados numerosos antileucotrienos sin embargo muchos de estos han sido retirados por una escasa eficacia o por potenciales problemas de toxicidad; las molculas aprobadas para uso en humanos presentan caractersticas peculiares, presentan una actividad protectora contra la broncoconstriccin inducida por estmulos especficos (ejercicio, hiperventilacin de aire fro, inhalacin de alergenos y la ingestin de aspirina en pacientes sensibles a este frmaco) y manifiestan una accin broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a mediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros frmacos antiasmticos y mejoran la calidad de vida

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QU ES EL LEUCOTRIENO?

Los antileucotrienos pueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de accin: - Clase I: inhibidores de la FLAP - Clase II: inhibidores de la 5-LO
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- Clase III: antagonistas del LTB4

- Clase IV: antagonistas de los cistenilleucotrienos

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QU ES EL LEUCOTRIENO?
Los leucotrienos (LT) son cidos grasos derivados del metabolismo oxidativo del cido araquidnico por la va de la 5-lipooxigenasa. Deben su nombre al hecho de que originalmente fueron aislados a finales de los aos 1970 a partir de los leucocitos y a que contienen tres enlaces dobles conjugados en su estructura hidrocarbonada.

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El leucotrieno LTB4.
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