Residents Clinic 41 Mujer de 41 aos con fiebre, neutropenia y elevacin de las transaminasas

Presentacin inicial: Una mujer de 41 aos, se present al Hospital por fiebre. Se le haba diagnosticado recientemente un carcinoma ductal invasivo de mama estado I que se manej con exresis local amplia y quimioterapia adyuvante con docetaxel y ciclofosfamida. Concurri al hospital local 4 das despus de su segundo ciclo de quimioterapia con fiebre y dolor de garganta, pero fue dado de alta despus de una prueba rpida para estreptococo y hemocultivos negativos. Examen fsico: Parmetro Frecuencia respiratoria Recuento leucocitario Tensin arterial Temperatura Resultado 22/minuto 126/minuto 125/65 mmHg 39,4 C
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Laboratorio: El dato ms relevante fue un recuento absoluto de neutrfilos de 250/mm . Las dems pruebas realizadas para enfermedad infecciosa de asiento pulmonar, en vas urinarias y en sangre dieron resultados negativos. Radiografa de trax: Normal Antecedentes: 1. Cul es el paso siguiente ms apropiado para el manejo del problema de esta paciente ?

a. Alta con seguimiento estrecho de la evolucin b. Hospitalizacin y tratamiento intravenoso con meropenem y CSF-G c. Hospitalizacin y administracin intravenosa de vancomicina y cefepime d. Manejo ambulatorio por va oral con ciprofloxacina y amoxicilina-clavulnico e. hospitalizacin y tratamiento intravenoso con cefepime y levofloxacina La presentacin clnica de esta paciente es caracterstica de una neutropenia febril (temperatura > 38,3C o 3 > 38,0C sostenida durante una hora en un paciente con recuento absoluto de neutrfilos de 500/mm o un 3 nadir esperado de 500/mm dentro de las siguientes 48 horas. Dar de alta sin administrar antimicrobianos no es una conducta apropiada por ms estrecho que sea el seguimiento en la evolucin. Aunque puede ser adecuado administrar meropenem, para cubrir gramnegativos incluida Pseudomonas, el factor estimulante de colonias de granulocitos (CSF-G) no se recomienda como parte del tratamiento una vez instalada la neutropenia febril, conforme a las Guas de la IDSA (Infectious Diseases Society Of America). La admisin al hospital y administracin de cefepima es apropiada porque cubre la mayora de los organismos gram-negativos asociados con los cuadros de neutropenia febril, as como las especies de Streptococcus y Staphylococcus aureus meticilino-sensible. Sin embargo, la adicin de vancomicina en el tratamiento emprico no se recomienda en esta instancia, a menos que se haya documentado o exista una

Tomado, traducido y adaptado de: 68-Year-Old Man WithNeutropenic Fever and Upper Extremity Hematoma. Elena Beam (MD), Aaron S. Mansfield (MD) and Carrie A. Thompson (MD). Residents Clinic. Mayo Clinic Proceedings, diciembre de 2012

fuerte sospecha de infeccin por Staphylococcus aureus meticilino-resistente, si el paciente reciba antibiticos profilcticos o si se sospecha infeccin de catter venoso central Si el paciente no reuna criterios de inclusin en el grupo de alto riesgo para infeccin por Staphylococcus aureus meticilino-resistentes, podra aceptarse el manejo ambulatorio con ciprofloxacina y amoxicilinaclavulnico. Sin embargo, esta paciente present taquipnea taquicardia, con lo que el manejo ambulatorio sera inadecuado por tratarse de una paciente de riesgo con evidencias de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica e inmunodepresin por neutropenia. El Ingreso y la iniciacin de cefepima y levofloxacina es la mejor eleccin, ya que se propicia una cobertura emprica de grampositivos y gramnegativos, incluyendo Pseudomonas, as como otros organismos atpicos La elevada temperatura de la paciente (hasta 39,6 C), la taquicardia (hasta 139 /minuto) y la taquipnea (hasta 40 /minuto) persistieron 9 das en un patrn cclico que se mantuvo incluso despus de resuelta las 3 neutropenia, lo que ocurri dentro de los 4 das despus de su punto ms bajo (220 neutrfilos/mm ). Su tensin arterial se mantuvo dentro de lmites normales. Se aadieron vancomicina y metronidazol, pero los hemocultivos continuaron siendo negativos. Sin que se hubiera obtenido mejora, se adicion caspofungina y se suspendi la levofloxacina. Como preocupaba la posibilidad de fiebre inducida por drogas, se interrumpieron todos los antimicrobianos, salvo la caspofungina y se agreg meropenem. En el 4 da de internacin, refiri molestias en cuadrante superior derecho de abdomen. Presentaba tambin lesiones orales con exudado blanquecino de aspecto gelatinoso en paladar duro, lengua y comisuras labiales. El laboratorio revel aumento de GOT y GPT con un punto mximo de 1701 U/l (normal 8-43) y 871 U/l (normal 7-45) respectivamente. La bilirrubinemia total lleg un mximo de 0,8 mg/dl (Normal 0.1-1.0). Ante la probabilidad de un efecto farmacolgico adverso, se suspende la caspofungina.

2. En vista de los datos disponibles hasta este momento de la evolucin Cul de uno de los siguientes es la causa ms probable de la elevacin de las transaminasas en esta paciente? a. Metstasis hepticas b. Toxicidad por Caspofungina c. Hepatitis viral aguda d. Micosis invasiva e. Hepatitis isqumica La insuficiencia heptica aguda secundaria a infiltracin del parnquima por metstasis es posible pero poco frecuente y podra considerarse si un paciente con cncer de experimenta una hepatomegalia marcada y signos de fallo heptico fulminante. Sin embargo, en el contexto de esta paciente, con estado I de la enfermedad, esta no es la causa ms probable del incremento de niveles de transaminasa. En general, la caspofungina tiene perfil favorable de efectos adversos en comparacin con otros agentes antifngicos utilizados para el tratamiento de las infecciones micticas invasivas. Las alteraciones de las enzimas hepticas son leves en la gran mayora de los casos leves y no condicionan lesin heptica severa. La hepatitis viral aguda es la causa ms comn de lesin heptica aguda en todo el mundo. Los pacientes pueden presentar fiebre, dolor abdominal difuso o localizado en el cuadrante superior derecho, ictericia y malestar general. Por lo tanto, la hepatitis vrica aguda es la causa ms probable del cuadro clnico y de laboratorio que presenta esta paciente. Si un paciente con neutropenia febril no mejora luego de la implementacin de antibioticoterapia emprica agresiva, es razonable sospechar infeccin mictica invasiva. Sin embargo, las infecciones por hongos son 3 menos probables si la neutropenia no ha sido grave (Neutrfilos < 500/mm ) y prolongada (> 7 das). Esta 3 paciente, si bien present neutropenia marcada o severa (nadir < 220/mm ), slo se extendi por 4 das, por lo que la infeccin mictica invasiva es poco probable. La hepatitis isqumica, comnmente denominada hgado de shock, es una causa de elevacin marcada de las transaminasas. Sin embargo, tpicamente se produce como consecuencia de la disminucin drstica de la

perfusin heptica e hipoxemia, habitualmente en el contexto de una falla del corazn derecho, condiciones que no existen en esta paciente, por lo que una hepatitis isqumica poco probable. La ecografa heptica mostr infiltracin grasa difusa del hgado. Las pruebas de laboratorio fueron negativa para VHA, VHB, VHB, virus de Epstein-Barr, CMV, deficiencia de 1-antitripsina, enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune, infecciones bacterianas o fngicas atpicas e intoxicacin por paracetamol. En vista de las lesiones orales y la aparicin de la inflamacin heptica en la ecografa, resultaba razonable la sospecha de infeccin virus herpes simplex (VHS) con viremia y diseminacin, ocasionando compromiso heptico en forma de hepatitis aguda.

3. Cul de los siguientes es la mejor prueba de confirmacin para confirmar la sospecha diagnstica de infeccin diseminada por virus de herpes simplex en esta paciente? a. La biopsia heptica b. PCR srica para virus de herpes simplex c. Cultivos de virus de herpes simplex d. Anticuerpos circulantes de virus de herpes simplex e. Frotis de Tzanck El criterio estndar para el diagnstico de hepatitis por virus herpes simplex es la biopsia heptica con PCR o el examen inmunohistoqumico de tejido heptico. Sin embargo, la biopsia de hgado se recomienda en inmunodeprimidos o con trastornos hemorrgicos o de coagulacin secundarios a un cncer. La PCR (Reaccin de cadena de la polimerasa) para herpes simplex en suero es un recurso seguro, no invasivo y una buena segunda opcin que a menudo proporciona resultados ms rpido. Por lo tanto, es la prueba de confirmacin ms adecuada en este caso. Los cultivos virales tienen un rendimiento muy bajo y adems y consumen mucho tiempo. Debido a que la hepatitis por virus de herpes simplex es generalmente el resultado de una infeccin por reactivacin del virus, los anticuerpos sricos anti-VHS no son una prueba de confirmacin fiable. El frotis de Tzanck es la prueba ms antigua en el que la tincin de una muestra tomada de la base de una lesin herptica puede revelar clulas gigantes multinucleadas caractersticas. No es til en el diagnstico de una hepatitis por virus herpes simplex Se consider la posibilidad de biopsia, pero el resultado de la PCR srica para fue positiva para VHS tipo 1, lo que confirma el diagnstico de infeccin diseminada por este agente con hepatitis asociada. Se suspendi el meropenem se suspendi y se inici inmediatamente tratamiento dirigido al HSV. 4. Cul de las siguientes alternativas es la ms adecuada para el tratamiento inicial de esta paciente? a. Reposo y fluidos porque la hepatitis por VHS es una enfermedad autolimitada b. Valaciclovir oral c. El aciclovir oral y prednisona d. Aciclovir intravenoso e. Trasplante de hgado En inmunocompetentes, la infeccin por VHS suele ser autolimitada, dando lugar a una participacin mucocutnea y latencia en ganglios del sistema nervioso. Por lo tanto, se puede tratar con reposo y fluidos, pero no sera apropiado en esta paciente inmunocomprometida por la quimioterapia. El Valaciclovir tiene una eficacia similar a la del aciclovir contra los virus herpticos, pero es ms costoso y en la fase de tratamiento inicial de una hepatitis por VHS, los antivirales por va oral no son un buena eleccin. No est demostrado que la prednisona aumente la eficacia del aciclovir (que por otra parte no se recomienda por va oral en esta instancia) y puede, de hecho, empeorar el resultado clnico.

El mejor tratamiento inicial para el hepatitis por VHS es el aciclovir iv a altas dosis (10 mg/kg c/8 horas). El trasplante de hgado es a menudo un la medida final ante el fracaso del tratamiento de una insuficiencia heptica fulminante, pero en este paciente, considerarlo sera prematuro. Despus de iniciar aciclovir en esta paciente, la fiebre, la sensibilidad en cuadrante superior derecho del abdomen y los niveles anormalmente elevados de transaminasas mejoraron de inmediato.

5. Cul de estas afirmaciones en cuanto al pronstico y manejo a largo plazo de esta paciente es cierta? a. El riesgo de recurrencia es considerable b. No es necesaria una mayor vigilancia c. Se encuentra en mayor riesgo de carcinoma hepatocelular d. Su tratamiento tiene un perfil benigno de efectos adversos e. Requiere tratamiento de por vida El paciente siempre se hallar en riesgo de recurrencia de infeccin por VHS, ya que permanece latente en los ganglios del sistema nervioso hasta que otro episodio de inmunosupresin lo reactive. Aunque la condicin actual se haya resuelto clnicamente, se requiere un estrecho seguimiento despus del alta para asegurarse de que se normalice completamente los niveles de enzimas, no exista recada o desarrollo de efectos adversos graves por el tratamiento. No hay evidencia de mayor riesgo de hepatocarcinona en un paciente que padeci hepatitis por VHS. Los pacientes que reciben altas dosis Aciclovir intravenoso requieren una estrecha vigilancia con dosaje semanal de creatininemia, ya que existe riesgo de insuficiencia renal aguda. Aunque su mdico decidi administrar a la paciente profilaxis con aciclovir-valaciclovir durante los ciclos de quimioterapia, la Sociedad Americana De Enfermedades Infecciosas (IDSA), slo recomienda en la actualidad profilaxis prolongada en pacientes que sometidos a trasplante de clulas madre hematopoyticas o que reciben quimioterapia de induccin o reinduccin urgente por leucemia aguda. Despus de estar afebril durante 72 horas, el paciente fue dado de alta con la recomendacin de seguimiento estrecho y un curso prolongado de antiviral tratamiento. Al alta, la AST y ALT los valores fueron 62 U / L y 181 U / L, respectivamente. Ella y su onclogo elegido para interrumpir quimioterapia, dado el riesgo relativamente bajo de cncer de recurrencia y el alto riesgo de relacionados con la quimioterapia complicaciones infecciosas.

Discusin: Este caso pone de relieve la importancia de incluir causas menos frecuentes de hepatitis en el diagnstico diferencial al evaluar inmunocomprometidos. La causa ms comn de hepatitis aguda grave en todo el mundo es viral y los agentes ms frecuentemente implicados incluyen los virus hepatotropos, VHA, VHB, VHC, VHE. Los parvovirus, el CMV, el Epstein-Barr y HSV tambin causan hepatitis sintomtica, incluso con desenlace fatal o casi fatal en inmunocomprometidos, en los que la reactivacin del VHS puede conducir a una viremia con afeccin visceral que puede llegar a poner en peligro la vida. Se afectan con mayor frecuencia los receptores de trasplantes, embarazadas y quienes reciben quimioterapia aunque se debe tener en cuenta que se han documentado casos en inmunocompetentes. En esta paciente, la viremia por VHS fue el resultado de la reactivacin viral asociada con episodios de herpes labial asintomtico que la paciente inform ms tarde que haban ocurrido antes del inicio de la quimioterapia. El pronstico de la paciente permaneci como reservado durante toda la internacin, aunque el cuadro mejor rpidamente al iniciarse el tratamiento con aciclovir intravenoso. En los casos de insuficiencia heptica fulminante, la mortalidad se aproxima al 80 %. El diagnstico de hepatitis VHS en general se demora y en no pocos casos es post-mortem. La clnica inespecfica (fiebre, malestar general y

dolor en cuadrante superior derecho del abdomen), la ausencia de las lesiones herpticas, todo sumado a antecedentes confusos y hallazgos del examen fsico anodinos pueden conducir al conclusiones prematuras antes de considerar todos los diagnsticos posibles y retrasar la identificacin del VHS como causa del problema si el mdico tratante se atiene a un espectro estrecho de diagnstico diferencial. Adems, el herpes labial es comn lesin entre los huspedes inmunocomprometidos, por lo que es difcil considerarlo como patognomnico en relacin con una hepatitis por VHS, aunque este hallazgo puede ser til si ya se sospechaba la hepatitis. Esta paciente al comienzo pareca presentar un cuadro de neutropenia febril de origen desconocido ms o menos tpico, hasta que das despus, luego de su hospitalizacin, aparecieron elementos como la hipertransaminasemia, las lesiones orales y la sensibilidad en el cuadrante superior derecho de abdomen. La hipertransaminasemia en la hepatitis por VHS se conoce como hepatitis anictrica, caracterizada por una marcada elevacin de GOT (ASAT) y en menor medida de GPT (ALAT) y bilirrubinemia normal o muy levemente elevada. El diagnstico oportuno y el tratamiento son las claves para disminuir la mortalidad. Con tratamiento, el pronstico sigue siendo reservado, incluso en inmunocompetentes. Los resultados de la serologa a menudo son inespecficos y el tiempo requerido para los cultivos virales puede retrasar la identificacin del agente y por ende la instauracin de un tratamiento oportuno. El criterio estndar para el diagnstico es la biopsia heptica, que revelar inclusiones intranucleares eosinfilas hepatocelulares prcticamente patognomnicas (cuerpos de Cowdry. La tincin inmunohistoqumica especial y la PCR de los ncleos de hepatocitos sern positivas para VHS. Desafortunadamente, los riesgos de sangrado asociados con este procedimiento, sobre todo en inmunocomprometidos o embarazadas, son a menudo mayores que los beneficios diagnsticos. La PCR srica para VHS en tiempo real ha demostrado ser una alternativa vlida a la biopsia heptica por tratarse de una prueba no invasiva que brinda una respuesta rpida y precisa, pero no se halla disponible en todos los centros mdicos (Nota del Traductor: la posibilidad de biopsia tampoco). En nuestro caso, la PCR hizo posible el diagnstico dentro a las pocas horas de realizar la prueba, lo que permiti iniciar un tratamiento rpido y adecuado con aciclovir a altas dosis por va intravenosa. Este caso pone de manifiesto la importancia de una adecuada y exhaustiva evaluacin clnica para el diagnstico rpido y gil inicio del tratamiento.