Coleccion de Archivos de Medicina Ano 2009

Archivos de Medicina
Volumen 5: Ao 2009
Publicado por iMedPub, Internet Medical Publishing
ndice
Dermatomiositis y taquicardia supraventricular.Abhijeet Dhoble, Chethan Puttarajappa, Alan Neiberg Streprococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido. Jose ngel Satue Bartolom, Mercedes Alonso Sanz Queratitis por neumococo, a propsito de un caso. Virgina Bautista Ruescas, Julin Alvarruiz Picazo, Noem Blanco Marchite, Antonio Donate Tercero, Cristina Isabel Blanco Marchite Sndrome de Reiter. Digna LLorente Molina, Susandra Cedeo LLorente Gentica de la esclerosis mltiple: una perspectiva epidemiolgica y molecular. Leonardo Meja-Buritic, Catalina Agudelo-Restrepo, Juan Carlos Gmez Hoyos, Dagoberto Nicanor Cabrera-Hemer Agentes bacterianos pulmonares y terapia antibitica en pacientes con fibrosis qustica: gua para el personal sanitario.Henrique Douglas, Vivyanne Falco-Silva, Gregrio Fernandes Gonalves Actualidad en infecciones de transmisin sexual de etiologa viral. Digna LLorente Molina El test de la marcha de los seis minutos en hipertensin pulmonar en cualquier etiologa. Raquel Ridruejo, Pedro Serrano, Isaac Pascual, Miguel ngel Surez, Begoa Zalba, Carmen Tarancn, Alfonso Perez-Trulln, El Valor de la minilaparatoma en la histerectoma total por enfermedades uterinas benignas: Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo Pfannestiel y laparascpico. Pedro Royo, Juan Luis Alczar, Manuel Garca-Manero, Begoa Olartecoechea, Guillermo Lpez-Garca Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en la Atencin Primaria de Salud. Julio Armas Castro
Cambios en el circadiano del cortisol en mdicos residentes con trastornos de la afectividad. Miguel Jess Betancourt Snchez, Mnica Edith Glvez Lpez, Clara Lilia Rodrguez Islas, Lidia Betancourt Hernndez Depresin en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural de Huimanguillo, Tabasco, Mxico. Marco Antonio Zavala-Gonzlez, Juana Bautista-Torres, Elsy Del Carmen Quevedo-Tejero Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, Mxico: Prevalencia y factores asociados. Marco Antonio Zavala-Gonzlez, Rosario Correa-De la Cruz, Alberto Popoca-Flores, Sergio Eduardo Posada-Arvalo Anlisis de la relacin entre la potencia, la capacidad anaerbica y la velocidad desplazamiento en varones entre 50 y 60 aos de edad con historia de entrenamiento aerbico. Jhon Fredy Ramirez Villada, Carlos Melo Liberacin intracerebroventricular rpida de Cu-DOTA-etanercept despus de la administracin perifrica demostrada con imgenes PET. Edward Tobinick.
Rpida mejora de la fluidez verbal y afasia despus de etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer.Edward Tobinick, Hyman Gross
Rpida mejora cognitiva en la enfermedad de Alzheimer despus de administracin periespinal con etanercept. Edward Tobinick, Hyman Gross
El arroyo de la vida. Mara ngeles Cavero Cavero, Len Garzn
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 1:3 | doi: 10.3823/022
Casos clnicos
Dermatomiositis y taquicardia supraventricular

Abhijeet Dhoble*, Chethan Puttarajappa, Alan Neiberg
Departamento de Medicina Interna, Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan, EEUU *Email: abhijeetdhoble@gmail.com Artculo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:25doi:10.1186/1755-7682-1-25 Versin en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/25
La dermatomiositis es una miopata inflamatoria idioptica, a menudo asociada a una enfermedad oncolgica subyacente. En la poblacin general tiene una prevalencia de un caso cada 100.000 habitantes, y es incluso menos frecuente cuando no se acompaa de cncer. La dermatomiositis raramente afecta a las fibras musculares del miocardio, pero s que se la ha asociado con arritmias cardacas. Se presenta el caso de una paciente joven con un historial conocido de dermatomiositis, que acudi a un centro hospitalario con un recrudecimiento de su enfermedad. Tambin se quejaba de palpitaciones paroxsticas. El monitor de telemetra revel varios episodios de taquicardia paroxstica supraventricular y la frecuencia cardaca lleg a 220 latidos por minuto. La afectacin cardaca en los pacientes con dermatomiositis es muy infrecuente, pero es una entidad bien establecida. Los pacientes con dermatomiositis y palpitaciones deberan supervisarse utilizando un monitor Holter y, si se detectase una arritmia significativa, deberan recibir tratamiento especfico.
La dermatomiositis (DM) es un tipo de miopata idioptica inflamatoria [1,2]. Sus ndices de prevalencia son de aproximadamente uno de cada 100.000 habitantes, con un predominio entre las mujeres frente a los hombres de aproximadamente 2:1. Normalmente, la DM se asocia con una enfermedad subyacente, y su aparicin es todava menos frecuente sin la coexistencia de cncer [1-4]. La DM se caracteriza por una deposicin de complejos inmunolgicos en los vasos capilares y se considera ser en parte una vasculopata mediada por complemento. [1,5].
La DM casi nunca afecta a las fibras musculares miocardacas, pero su relacin con patologa cardaca es una entidad bien establecida en esta enfermedad. Con anterioridad, se ha asociado la DM con varias arritmias, incluida la taquicardia ventricular y la supraventricular [6,7]. A continuacin, presentamos un caso similar, seguido de una discusin.
de mialgia y debilidad generalizada del mismo tiempo de duracin. Presentaba antecedentes personales de artritis reumatoide y dermatomiositis, por los que se encontraba tomando el tratamiento correspondiente. Unas cuatro semanas antes de iniciarse el cuadro clnico dej de tomar la medicacin habitual, que inclua prednisona, azatioprina e hidroxicloroquina. Durante la anamnesis por apartos la paciente mencion que ocasionalmente sufra palpitaciones paroxsticas acompaadas de mareos y sensacin de desmayo. La paciente neg haber tenido sncopes, dolor torcico o cefalea. La exploracin fsica revel erupcin eritematosa y descamativa, tambin conocida como ppulas de Gottron, sobre las articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas (figura 1). Tambin mostr una erupcin violcea (eritema vespertilio) en los prpados superiores (figura 2), que estaban inflamados, eritrodermia (figura 3), cambios psoriasiformes en el cuero cabelludo (figura 4), y modificaciones anormales en el lecho ungueal (figura 1). Cuando se examin a la paciente por primera vez, mostr signos vitales sin alteraciones, tanto respiratorios como cardiovasculares. Los anlisis de sangre realizados incluyeron un anlisis de los ndices de creatinkinasa, troponina, perfil metablico y un hemograma
Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
Caso clnico
Una mujer de 27 aos consult por presentar prurito intenso desde haca dos semanas. Tambin se acompaaba el cuadro
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completo, encontrndose todos ellos dentro de los niveles normales. El electrocardiograma basal (ECG) mostr un ritmo sinusal normal, sin cambios notables. La radiografa de trax no revel cardiomelagia ni infiltrados.
Figura 3. Eritrodermia difusa.
Figura 1. Erupcin eritematosa y descamativa (ppulas de Gottron) sobre las articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas. Tambin se aprecia una alteracin anormal del lecho ungueal.
El monitor de telemetra revel varios episodios de taquicardia paroxstica supraventricular y la frecuencia cardaca lleg a 220 latidos por minuto (lpm). Durante uno de estos episodios se realiz un ECG, que revel una taquicardia supraventricular con un ndice de 200 lpm (figura 5). As mismo, se realiz un ecocardiograma 2-D dentro de la normalidad. Debido a la debilidad de los sntomas, no se realizaron ms estudios de imagen adicionales, tales como imgenes por resonancia magntica cardaca o una tomografa computarizada cardaca. Adems de una alta dosis oral de prednisona, a la paciente se le administraron inmediatamente sus medicamentos habituales. Tambin se administr metoprolol para la taquicardia. En las 24 horas siguientes, la monitorizacin telemtrica no revel episodios recurrentes de arritmia. Las lesiones cutneas mejoraron considerablemente despus de dos das, y la paciente fue dada de alta con la medicacin anteriormente citada.
La relacin entre la actividad cardaca y la dermatomiositis es una entidad muy poco comn, pero bien establecida. Tales pacientes se presentan con bloqueo auriculoventricular o taquiarritmias ventriculares o supraventriculares (VT and SVT). Los mecanismos propuestos para explicar este fenmeno incluyen: 1) Formacin de circuitos de reentrada persistentes 2) Fibrosis miocardaca motivada por la inflamacin recurrente, y 3) Miocarditis inflamatoria activa [6-12]. Existen muy pocos casos y series clnicas reportados en la literatura relacionando la DM y la taquicardia [6,8,10]. Algunos pocos estudios basados en autopsias han intentado establecer retrospectivamente esta asociacin entre la afectacin cardaca y la DM.
Figura 4. Alteraciones psoriasiformes en el cuero cabelludo. Figura 2. Erupcin violcea (eritema de heliotropo) sobre los prpados superiores, acompaado de inflamacin.
Discusin La DM se asocia con diversas manifestaciones cutneas caractersticas, que incluyen ppulas de Gottron, signo del chal, eritema vespertilio, y eritrodermia generalizada. La paciente en el caso que se presenta manifest todos los sntomas clsicos con su recrudecimiento de DM [2,3].
El tratamiento ha de individualizarse, y es necesario hacer un seguimiento estrecho. Normalmente, los pacientes con DM y TSV responden bien al tratamiento mdico [8,11]. Creemos que la causa de la TSV en esta paciente fue la inflamacin local activa. Tras darle de alta, la paciente fue supervisada con un monitor Holter durante un mes, que no revel nuevos episodios de TSV. Este dato apoya nuestra hiptesis de que la inflamacin jug un papel importante en la TSV de nuestra
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paciente. Gradualmente se fue reduciendo la dosis de metoprolol y en una revisin seis meses despus la paciente neg haber sufrido nuevos episodios de palpitaciones.
ofrecernos informacin en la discusin del estudio, adems de la informacin adicional para la publicacin del mismo. BIBLIOGRAFIA
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Figura 5. El ECG muestra una taquicardia recurrente en el ndulo atrioventricular y un ndice de 200 latidos por minuto.
Conclusin La relacin entre la afectacin cardaca y la DM es una entidad poco frecuente, pero bien conocida [7,8]. Es muy importante realizar un estudio exhaustivo de los sntomas cardacos con el fin de prevenir episodios graves en el futuro. Los pacientes con DM que experimenten palpitaciones deben estudiarse con un monitor Holter, y debera inicarse un tratamiento especfico en caso de revelarse una arritmia significativa. Consentimiento La paciente dio su consentimiento informado para la publicacin de este caso clnico, as como para las imgenes que acompaan al artculo. El Editor Jefe de Archivos de Medicina tiene a su disposicin una copia del consentimiento escrito. Intereses competitivos Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre esta publicacin. Contribuciones AD obtuvo las imgenes y produjo el artculo. CP recogi los datos del paciente, las referencias, y revis el artculo. AN particip en el seguimiento de la paciente y revis detalladamente el contenido del artculo. Todos los autores del artculo lo leyeron y aprobaron la versin publicada. Reconocimientos Agradecemos la colaboracin de la paciente por ofrecer su consentimiento para la publicacin de este caso clnico. Tambin agradecemos al equipo de Electrofisiologa del Centro Mdico Regional de Ingham su disponibilidad a
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Casos clnicos
Streptococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido

Jos A. Satu-Bartolom1, Mercedes Alonso-Sanz2.
Servicios de Medicina Interna1, y Laboratorio-Microbiologa2. Hospital Universitario de Fuenlabrada, Camino del Molino 2, 28942 Fuenlabrada, Madrid, Espaa. Email: jsatue.hflr@salud.madrid.org
Presentamos el caso de una paciente de 84 aos diagnosticada de endocarditis sobre vlvula nativa y espondilodiscitis por S. gallolyticus, que finalmente falleci de hemorragia intracraneal por leucemia aguda. Revisamos la literatura, haciendo hincapi en la dificultad de encontrar referencias del S. gallolyticus en la literatura mdica, as como de la necesidad de actualizar los sistemas de identificacin bacteriana de los laboratorios y los conocimientos clnicos, tras los cambios taxonmicos en el antes llamado S. bovis.
En relacin a un caso de endocarditis por S. gallolyticus, realizamos una revisin de las bases de datos mdicas, y de la literatura.
A su ingreso se complementarias:
realizaron
las
siguientes
pruebas
Caso expuesto
Una paciente de 84 aos fue remitida a urgencias de nuestro hospital por su mdico de atencin primaria, al detectarse anemizacin de 11,3 g Hb a 9,6 g en un mes. La paciente refera una lumbalgia de caractersticas mecnicas de 2 semanas de evolucin, por la que haba tomado ibuprofeno. No refera otra sintomatologa salvo hiporexia, no aquejaba otra clnica digestiva, fiebre, disnea ni palpitaciones. La paciente tena antecedentes de temblor esencial, hipertensin arterial, insuficiencia artica moderada, y fibrilacin auricular crnica. Haba presentado tambin un accidente isqumico transitorio hemisfrico izquierdo 3 aos antes, y una hemorragia digestiva baja haca 3 aos por posible diverticulosis. Segua tratamiento con fenobarbital cada 12 horas, acenocumarol, amiodarona 300 mg/dia, y Omeprazol 20 mg/dia. En la exploracin fsica a su ingreso, estaba consciente y orientada, eupneica, y normocoloreada con buen estado general. Las constantes fueron TA 141/72 FC 56. T 36C Sat O2: 91%. La auscultacin cardiopulmonar fue normal; el abdomen era blando, y depresible, sin palparse masas ni megalias, ni presencia de edemas; en el tacto rectal no se observaron signos de sangrado.
Hemograma : Hemates 2.67 10E6/l Hemoglobina 8.9 g/dl Hematocrito 26.6 % VCM 99.7 Leucocitos 5.3 10E3/l Neutrfilos 61.9 % Linfocitos 26.3 % Monocitos % 11.0 % Eosinfilos % 0.6 Basfilos % 0.2 Bioqumica bsica, enzimas cardiacas y troponina I normales. Estudio de coagulacin : Actividad de protrombina 20 % INR 3.07- Resto normal. Rx trax PA y lateral: cardiomegalia y aorta alongada. Durante la hospitalizacin, se realizaron otras pruebas complementarias que mostraron: Ferritina 152, transferrina 140, IST 21%, Fe 42 VSG 120, LDH 225, Protenas totales 5.7g/dl Albmina 2.6g/dl Calcio 8.0mg/dl gammaglutamiltransferasa 164U/l LDH 225U/l Protena C reactiva 7.2 Sistemtico de orina con piuria moderada, nitritos negativos, creciendo en urocultivo flora polimicrobiana. Radiologa de columna lumbar: osteopenia, severos cambios degenerativos sin claros aplastamientos vertebrales. Ecografa abdominal normal. A las 48 horas de ingreso presenta pico febril de 38, extrayndose hemocultivos y urocultivo, inicindose
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tratamiento con ciprofloxacino iv. A las 24 h del pico febril se observan cocos gram positivos en los hemocultivos, por lo que se asocia cloxacilina 2g iv cada 6 h. Se realiz un ecocardiograma transtorcico que mostr insuficiencia artica severa con fraccin de eyeccin conservada. (67%), e insuficiencia mitral moderada. Posteriormente se realiz un ecocardiograma transesofgico que mostr en el aspecto ventricular del velo coronariano izquierdo una imgen mvil de 3 x 3 mm que corresponde a una vegetacin. El laboratorio de microbiologa identifica el microorganismo que crece en hemocultivos como Streptococcus gallolyticus (sensible a Penicilina, betalactmicos, ciprofloxacino, vancomicina y macrlidos) , por lo que, con el diagnstico de endocarditis por S. gallolyticus sobre vlvula artica nativa, se cambia tratamiento a penicilina iv 4 millones U cada 4 h iv y gentamicina 1 mg/kg cada 8 h. Se realiza tambin una resonancia magntica nuclear en la que se aprecia marcada alteracin en la intensidad de seal del disco D12-L1 con prdida de altura, alteracin en la intensidad de seal de platillos vertebrales adyacentes al disco e intensa captacin de contraste del disco y platillos vertebrales, caractersticos de espondilodiscitis infecciosa. La paciente qued afebril tras 72 h de tratamiento. Recibi un total de 2 semanas de tratamiento con gentamicina y 6 semanas con penicilina iv, continuando posteriormente con ciprofloxacino y rifampicina orales durante 4 semanas ms. Un ecocardiograma de control a las 4 semanas de tratamiento mostr desaparicin de la verruga artica. Una vez obtenida la estabilidad clnica se realiza una colonoscopia en la que se observa en colon descendente un plipo de 8 mm y otro de 12 mm en sigma, pediculado que se extirpan. El estudio anatomopatolgico fue informado como adenomas tubulovellosos con displasia de bajo grado. A los 4 meses del alta se detect en un hemograma de control, nueva anemizacin y trombopenia, con presencia en el frotis de un 5%, de blsticas de aspecto mieloide, siendo diagnosticada mediante biopsia de mdula sea de sndrome mielodisplsico tipo AREB-1. Dos meses ms tarde, la paciente presenta un marcado aumento de precursores blsticos (hasta el 69% en sangre perifrica), diagnosticndose de leucemia aguda secundaria para lo que se inicia tratamiento con 6-MP y transfusiones peridicas. Finalmente present disminucin del nivel de conciencia, causado por un hematoma subdural izquierdo con marcado efecto de masa en el TAC craneal. Se pautaron medidas paliativas y la paciente falleci a los 4 das de ingreso.
manejo diario de los pacientes [1] En Up to Date, uno de los recursos mdicos ms utilizados, al buscar S. gallolyticus se nos remite directamente al Streptococcus bovis, causa relativamente frecuente de endocarditis y bacteriemia en adultos, conocido clsicamente por su asociacin con las neoplasias de colon [2]. El S. bovis expresa el antigeno D de Lancefield (por lo que inicialmente se clasificaba junto a Enterococus spp); se dividi posteriormente en biotipo I (S. Bovis) y biotipo II (S. bovis variante) basndose en diferencias bioqumicas. Desde 2003, en base a estudios de DNA, se reclasific el grupo del S. bovis, pasando a denominarse S. gallolyticus al S. bovis biotipo I [3]. S. gallolyticus es un estreptococo que se encuentra en rumiantes y causa infecciones en palomas; se encuentra en heces en 2-10% de humanos sanos. S bovis se encuentra en el 2 al 6% de los aislamientos de estreptococos en pacientes ingresados, y del 24 al 25% de los aislamientos en endocarditis infecciosa. La proporcin de S. bovis entre las endocarditis estreptoccicas tiene gran variabilidad geogrfica, produciendo el 25% de las endocarditis en Francia, frente al 9% en el resto de Europa y 6% en USA (ao 1999. Los pacientes con endocarditis por S. bovis son de mayor edad (80% mayores de 50 aos), generalmente produce con ms frecuencia endocarditis izquierda y suele afectar varias vlvulas, produciendo vegetaciones ms grandes que las de otras etiologas [4]. Un 43-72% de los pacientes no tenan cardiopata estructural conocida previamente. La frecuencia de fenmenos emblicos es mayor que en otras etiologas, especialmente las discitis, que pueden ser su presentacin clnica. La mortalidad asociada a la endocarditis por S. bovis se estima entre el 2-18% [4] En cuanto a la asociacin con neoplasias, en un estudio sobre bacteriemias por S. bovis se encontr neoplasia colnica en 16-32% de los casos [2]. Pueden encontrarse plipos colnicos hasta en 47% de los casos, segn las series, predominando en los biotipos I. Asi pues, debe descartarse patologa intestinal en todo paciente con bacteriemia por S. gallolyticus. Hay tambin en la literatura mdica referencias a la asociacin de S. bovis con otras neoplasias, en distintas series, incluyendo algunas hematolgicas [5]. En cuanto a su tratamiento, S. bovis es muy sensible a penicilina y a muchos antimicrobianos [6], por lo que Penicilina G asociado inicialmente con gentamicina o estreptomicina es el tratamiento de eleccin. Ceftriaxona en dosis nica diaria asociada a gentamicina, es otra posibilidad. En alergicos a betalactmicos, el antimicrobiano de eleccin es vancomicina. Una gran parte de de los S. gallolyticus que se obtienen en los laboratorios de microbiologa seran clasificados como S. bovis biotipo I segn el sistema de identificacin bacteriana utilizado. Este sera el caso del sistema API (bioMrieux, France), uno de los mtodos de identificacin bacteriana mas utilizados en todo el mundo [7]. Hay otros sistemas de identificacin bacteriana automatizados tales como Vitek 2
Discusin
Al realizar una bsqueda bibliogrfica de Streptococcus gallolyticus en la principal base de datos mdicos (Pubmed), a fecha de hoy 21/11/08 se encontraron nicamente 50 referencias, entre las cuales alguna ya hace hincapi en la confusin generada por los cambios taxonmicos para el
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(bioMrieux, France) y MicroScan (Dade, EE.UU) que ya han incorporado el cambio taxonmico de S. bovis a sus bases de datos. Debido a que los cambios de nomenclatura de los microorganismos son de lenta incorporacin a la rutina de los laboratorios de microbiologa, se pueden generar situaciones de confusin. Evidentemente, el microbilogo est obligado a mantener actualizados sus conocimientos en lo que a taxonoma bacteriana se refiere. Asimismo, los sistemas de identificacin que se utilizan habitualmente en los laboratorios de microbiologa deben actualizar sus bases de datos con frecuencia para introducir los cambios taxonmicos generados. Pero por otro lado, dichos cambios taxonmicos tardan en ser trasladados a la literatura mdica, as como en ser asimilados por los clnicos, lo que no siempre resulta fcil dada la rapidez con la que se producen los cambios. Por ello, se ha sugerido que cuando se identifique un S. gallolyticus, se indique tanto el nombre actual del microorganismo como el previo, para evitar la omisin de pruebas diagnsticas relevantes, dada la frecuente asociacin con neoplasias subyacentes [1]. BIBLIOGRAFIA
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Casos clnicos
Queratitis por neumococo, a propsito de un caso

Virgina Bautista-Ruescas*, Julin Alvarruiz-Picazo, Noem Blanco-Marchite, Antonio Donate-Tercero, Cristina Isabel Blanco-Marchite
Servicio de Oftalmologa. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (SESCAM) C/ Oscar Romero, 8 02006 Albacete, *E-mail: vbautista82@hotmail.com
La queratitis infecciosa es un cuadro frecuente en los servicios de urgencias que puede tener graves consecuencias para la visin. Presentamos un caso de queratitis infecciosa por Streptococo pneumoniae en un varn que acude a urgencias con clnica de una semana de evolucin de dolor severo, hiperemia, fotofobia y disminucin de agudeza visual. En los casos severos se debe realizar cultivos para un correcto diagnstico y tratamiento.
La queratitis infecciosa es una patologa corneal frecuente en los servicios de urgencias de oftalmologa. En la mayora de los casos se produce previamente un defecto epitelial que facilita al germen la infeccin.
tioglicolato. Tambin se cultiva restos de sutura que retirados del absceso y exudado conjuntival en caldo de tioglicolato. A la espera de los resultados de los cultivos, se diagnostic el cuadro del paciente como absceso corneal secundario a la sutura corneal sin filiar.
Los microorganismos que con ms frecuencia son responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y estafilococos, en el tercer mundo la causa ms frecuente es el estreptococo.
CASO CLNICO
Paciente varn que acude a urgencias por dolor, enrojecimiento y disminucin de agudeza visual de 1 semana de evolucin. Ha estado previamente en su mdico de atencin primaria quien diagnostica conjuntivitis aguda y le pauta Tobramicina y Dexametasona. No tiene antecedentes sistmicos de inters, ni alergia a medicamentos. Operado de cataratas de los dos ojos hace 4 aos. En la exploracin realizada en urgencias presenta una agudeza visual en OD: 0,16 que mejora con estenopeico a 0.2 y en OI: 0.9. La biomicroscopa del segmento anterior muestra una hiperemia ciliar moderada, ms intensa en cuadrante temporal superior, y una lesin corneal blanca infiltrada de 4x4.5mm con edema perilesional, restos de sutura de nylon y adelgazamiento corneal de un 70%. Mantiene buena cmara anterior y un tyndall de 4+ (fig.1). Se toman muestras mediante raspado del absceso corneal para cultivo en agar sangre, agar chocolate, agar sabouraud y
Figura 1. Absceso corneal con adelgazamiento del 70%.
Se inici de forma inmediata el tratamiento con colirio de Vancomicina reforzado (50mg/ml) y Ceftazidima (50mg/ml) cada hora alternando, sin descanso nocturno el primer da y ciclopljico colirio cada 8 horas. El paciente continu con dolor intenso, sin mejora y aparicin de hipopion a las 48 horas. Ante el empeoramiento del cuadro se decidi aadir al tratamiento Voriconazol por va oral y tpico ante la sospecha de un posible origen mictico (fig.2).
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que pueden hacer microorganismo.
sospechar
la
presencia
de
algn
Los mecanismos de defensa oculares son los prpados, la lgrima, la flora microbiana ocular, el sistema inmune y el epitelio corneal ntegro [2]. Los factores que favorecen la aparicin de infecciones en la crnea son traumatismo ocular quirrgico y no quirrgico, ojo seco, enfermedad crnica corneal, infeccin de los anejos, alteraciones inmunes y las lentes de contacto [2,3]. En los pacientes de edad avanzada la causa ms frecuente suele ser una ciruga previa [3].
Figura 2. Hipopion a las 48 horas el inicio del tratamiento.
Los das posteriores el cuadro evolucion lentamente a la mejora, disminuy el infiltrado y el tyndall, desapareci el hipopion y aument el grosor corneal (fig.3). El quinto da lleg el resultado de los cultivos en los que se aisl un Streptococo pneumoniae sensible a Vancomicina, Lovofloxacino, Penicilina y Cefotaxima. Tras los resultados se retir el tratamiento antifngico y la Ceftazidima y se aadi a la Vancomicina el colirio comercial de Ofloxacino hasta que desaparecieron los signos inflamatorios. La crnea se reepiteliz dejando un leucoma corneal perifrico parcialmente adelgazado. La agudeza visual final fue de OD 0.5 que no mejora con estenopeico (fig.4).
En los casos en los que existe evidencia de un tipo de infeccin no se precisa de estudios de laboratorio y se inicia el tratamiento de forma emprica. En nuestro caso, nos decidimos a tomar muestras de cultivo corneales, de exudado conjuntival y, junto con el punto de nylon retirado, remitimos todo al servicio de microbiologa porque el paciente presentaba un absceso de varios das de evolucin, la lesin era de gran tamao y haba estado en tratamiento con corticoides que hubieran podido enmascarar cualquier cuadro. Los microorganismos que con ms frecuencia son responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y estafilococos. En los pases del tercer mundo son ms frecuentes los estreptococos; en occidente se asocian a infecciones en el saco lagrimal o de ampollas conjuntivales [2]. Una vez realizada la toma de muestras se inici el tratamiento emprico con antibiticos reforzados de amplio espectro. Algunos autores mantienen la utilidad de la administracin de antibiticos va subconjuntival, pero Baum y colaboradores afirman que los antibiticos tpicos reforzados tienen igual o mayor eficacia que los subconjuntivales y es menor el riesgo de efectos secundarios. La no mejora del cuadro y la aparicin de una reaccin inflamatoria severa en cmara anterior aconsej iniciar tratamiento con antifngicos orales y tpicos porque, como el paciente viva en un medio rural, caba la posibilidad de que el desencadenante no fuera el punto corneal sino un traumatismo con algn vegetal. El resultado del cultivo, estreptococo, confirm la primera hiptesis de que se trataba de una infeccin bacteriana secundaria al dao crnico epitelial por el punto de sutura roto y la administracin de corticoides. Sin embargo, no siempre se logra la demostracin del agente causal. En un estudio realizado por Dahlgren [4] y colaboradores concluyeron que el oftalmlogo es capaz de identificar en la mayora de los casos a la pseudomona como agente causal de las queratitis bacterianas, porque suelen tratarse de abscesos de gran tamao con rpida evolucin,
Figura 3. Aspecto del absceso a la semana de instaurar el tratamiento.
DISCUSIN
La queratitis infecciosa es una afeccin corneal que puede tener graves consecuencias para la visin [1]. Es una patologa frecuente en los servicios de urgencia de oftalmologa. Ante una lesin corneal el oftalmlogo tiene dos objetivos, primero distinguir si el cuadro inflamatorio es inmune o causado por una infeccin; y segundo, en caso de infeccin, intentar definir el germen responsable. No existen signos patognomnicos que permitan hacer un diagnstico etiolgico, pero s existen ciertas caractersticas
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pero es ms difcil llegar a distinguir al resto de bacterias sin ayuda de los cultivos. La Listeria monocitogenes, Corynebacterium, Haemophilus aegyptius y Neisseria gonorrheae son los cuatro patgenos que pueden originar una afectacin estromal sin dao epitelial [2].
corneales; en funcin de su localizacin estos leucomas son la causa de una baja visin tras la resolucin del cuadro. Despus de un tiempo prudencial, un trasplante corneal permitira conseguir una mejor agudeza visual.
CONCLUSIN
La exploracin clnica no puede ser la nica base para decidir el tratamiento de una lcera infecciosa [4]. El inicio del tratamiento emprico sin toma de muestras puede retrasar un correcto diagnstico. La identificacin del microorganismo mediante cultivos nos permite hacer un tratamiento individualizado. A pesar de las tcnicas diagnsticas rpidas y modernas, como la PCR, en el caso de las infecciones por bacterias los cultivos siguen siendo la tcnica gold-standard; no slo nos permite determinar el agente causal sino tambin determinar el antibiograma [2]. BIBLIOGRAFA
Figura 4. Leucoma corneal tras resolucin del cuadro.
El estreptococo es la causa ms frecuente de absceso corneal en el tercer mundo, pero, como la mayora de las bacterias, precisa un defecto epitelial para adherirse al epitelio y desarrollar la infeccin. La protenas del estreptococo, neumolisina y esptreptolisina O, activan la cascada del complemento lo que produce una inflamacin severa. Esta bacteria puede tambin desencadenar una forma de queratitis con reaccin inflamatoria menos significativa. Se piensa que la cpsula de polisacridos del estreptococo, factor conocido de virulencia, facilita la progresin de la infeccin por interferencia con la va alternativa de la cascada del complemento al provocar la unin del factor C3b con el factor H e inhibir la dicha cadena. Matoba y colaboradores suponen que la cpsula del estreptococo puede jugar un papel importante en la evolucin de cuadros como la queratitis cristaliniana que provocan una menor reaccin inflamatoria1. Por tanto, est indicado sospechar la presencia del estreptococo en casos de afectacin corneal con menor inflamacin. El tratamiento de un absceso corneal se inicia con antibiticos tpicos reforzados como Vancomicina, Ceftazidima o Tobramicina; en algunos casos puede ser suficiente el uso de las formas comerciales de las quinolonas. Los factores predictores de fracaso de este tratamiento inicial son lceras de tamao medio o grande, cultivos negativos, hipopion, agudeza visual disminuida y pacientes de edad avanzada [5]. La perforacin corneal es la complicacin ms grave de este cuadro; pero las secuelas ms frecuentes son leucomas
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Revisiones
Sndrome de Reiter
Digna Llorente Molina*, Susandra Cedeo Llorente
Facultad de Ciencias Mdicas 10 de Octubre. Ciudad Habana, Cuba Email: dignallorente@infomed.sld.cu
El sndrome de Reiter es una afeccin sistmica caracterizada por manifestaciones oculares conjuntivitis o uvetis, artritis reactiva y uretritis. La causa exacta de la artritis reactiva no se conoce. Muy comnmente, este sndrome se presenta en los hombres antes de los 40 aos de edad y se puede desarrollar despus de una infeccin por Clamidia, Campilobacter, Salmonella y Yersinia. Asimismo, ciertos genes pueden hacer que la persona sea ms propensa al sndrome. El diagnstico se basa en los rasgos clnicos. El objetivo del tratamiento es aliviar los sntomas y tratar cualquier infeccin subyacente. La artritis reactiva puede desaparecer en unos 3 a 4 meses, pero hasta la mitad de los afectados experimenta recurrencia de los sntomas durante varios aos. La afeccin se puede volver crnica. La prevencin de las enfermedades de transmisin sexual y de la infeccin gastrointestinal puede ayudar a evitar esta enfermedad. Siempre se debe utilizar el condn durante la relacin sexual, as como lavar muy bien las manos y las reas de superficie antes y despus de preparar alimentos.
Su descripcin por vez primera en 1916 se le atribuye al destacado fisilogo alemn vinculado al poder Nazi y a experimentos realizados en campos de concentracin Hans Reiter y en 1918 Junghanns describi el primer caso en un paciente juvenil (1),(2).
La reactividad inmunolgica anormal ante ciertos patgenos bacterianos como resultante de la interaccin de factores ambientales y genticos (antgeno HLA-B27) ha hecho que en la actualidad muchos autores lo describen como Artritis reactiva. Se ha divulgado en la literatura bajo algunos pseudnimos como Sndrome de Poliartritis Entrica, Sndrome de Waelsch, Sndrome de Ruhr, Sndrome de Feissinger Leroy Reiter, Sndrome Conjuntivo Uretro Sinovial, Sndrome Uretro culo Articular, Artritis Venrea, Artritis Uretrtica, Artritis Blenorragica Idioptica y Artritis reactiva entre otras . Sndrome de Reiter gastrointestinal o sndrome de Reiter entrico. Inicialmente, Reiter lo describe el sndrome secundario a una infeccin de transmisin sexual (ITS), pero en la actualidad se ha descrito el sndrome secundario a algunos patgenos conocidos como: Chlamydia, Shigella, Yersinia, Campilobacter y Salmonella entre otros.
Dicho sndrome es un complejo caracterizado clsicamente por una trada que incluye compromiso ocular con conjuntivitis y/o uvetis, compromiso articular (artritis reactiva), compromiso genitourinario traducido por uretritis cervicitis, y a veces lesiones cutaneomucosas como queratodermia blenorrgica y la balanitis circinada, lesiones en forma de ppulas con centro amarillo en plantas, palmas y en menor frecuencia en uas, escroto, cuero cabelludo y tronco entre otras.(3),(4),(5).La manifestacin ms temprana de la afectacin articular es la entesitis que suele aparecer en el tendn de Aquiles y en la fascia plantar del calcneo; con acortamiento y engrosamiento de los dedos de las manos y pies que llegan a adoptar un aspecto de "dedo de salchicha. La artritis cursa con manifestaciones de dolor e inflamacin articular, suele cursar en brotes y afecta las grandes articulaciones de los miembros inferiores, por orden de frecuencia: las rodillas, los tobillos, las articulaciones de los pies, los hombros, las muecas, las caderas y la columna lumbar. La sacroiletis se observa con frecuencia. La fluxin ocular es uno de los signos ms destacados del sndrome. La manifestacin ocular ms comn es la conjuntivitis, y le sigue en frecuencia la uvetis anterior (3),(4), (5), caracterizada por enrojecimiento ocular, dolor y fotofobia y en el 58 % de los casos con esta afeccin(6) se encuentra asociado al haplotipo HLA B27 (4),(6) y a su vez un 25 % de estos pacientes con ste marcador tienen una afectacin
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sistmica subyacente (4),(7) como Sndrome de Reiter Espondilitis Anquilosante, de la misma manera en estos pacientes con haplotipo HLA B27 positivo se han descrito complicaciones como edema macular, sinequias,cataratas y glaucoma (8). La uretritis que se manifiesta como secrecin uretral y disuria se ha descrito como transitoria y antecede a la artritis en meses aos (8), sta uretritis no gonoccica prepara el escenario para la aparicin del sndrome una ms semanas despus. Se ha descrito una forma post disentrica, despus de un cuadro de gastroenteritis infecciosa (9). Se estima que existen 3-5 casos por 100.000 habitantes; siendo la forma ms comn de poliartritis inflamatoria en los adultos jvenes; aunque puede aparecer en ancianos y en nios ms raramente. La enfermedad es ms frecuente en hombres entre 20 y 40 aos especialmente las formas que se desarrollan despus de una infeccin de transmisin sexual. Predomina en la raza blanca y cuando aparece en individuos de raza negra suelen ser HLA-B27 negativos. La incidencia anual de artritis reactiva aguda ha sido estimada de 4 entre 10.000 habitantes en Finlandia y 1 entre 10.000 habitantes en Noruega. La infeccin que la precede puede ser asintomtica en una proporcin de pacientes.
parcial se ha denomido entonces Sndrome de Reiter Incompleto (13) Se han descrito factores de riesgo para sndrome de Reiter dentro de los cuales figuran: Antecedentes de Infeccin de transmisin sexual. Edad entre 20 y 40 aos. Miembros de la familia con historia de Sndrome de Reiter. Rasgo gentico asociado con sndrome de Reiter HLAB27 Ingestin de alimentos no bien manipulados. Sexo Masculino Cambio frecuente de pareja.
Clnica
Sntomas Oculares: Se han descrito varias lesiones a nivel ocular como conjuntivitis, es la manifestacin ms frecuente siendo leve de forma general aunque suele ser ms grave cuando hay queratitis y uvetis. Puede preceder o seguir los dems sntomas clnicos. El paciente puede referir sensacin de ardor o molestias con la luz, secrecin conjuntival, blefaritis y en algunos casos uvetis anterior aguda. Aproximadamente el 5% de los pacientes desarrollan iritis, patologa que si no se trata puede afectar seriamente a la visin. El lagrimeo, la secrecin ocular purulenta y el edema del prpado superior pueden aparecer. La conjuntivitis es reconocida como parte de la triada clsica del sndrome de Reiter, sin embargo los pacientes pueden tener conjuntivitis pura o, una reaccin conjuntival uveitis / iritis sola o una mezcla. Es reconocido que el 30 o el 50% de los pacientes que llegan al oftalmlogo con uveitis anterior tienen una enfermedad reumatolgica de base. La enfermedad ocular puede llegar a ser el problema ms significante causando serios compromisos. Sntomas de Artritis: Generalmente se ha descrito afeccin asimtrica y oligoarticular, de curso leve o grave en las grandes articulaciones de extremidades inferiores y puede afectar la articulacin lumbosacra traducindose por dolor de espalda bajo, la afectacin del taln da lugar a la tenosinovitis del tendn de Aquiles y dactilitis de los dedos de los pies. Pudiendo llegar a producir derrame, espolones calcneos, deformidad de las articulaciones afectadas, anquilosis, sacroiletis en ocasiones indistinguibles de la Espondilitis Anquilosante. En los nios, el sndrome se caracteriza por el compromiso de las articulaciones perifricas y puede ser errneamente diagnosticado como fiebre reumtica. La artritis de la enfermedad de Reiter, hasta 1970, fue a menudo considerada aguda, de corta duracin y transitoria. Los pacientes tenan un proceso autolimitado pero frecuentemente sin embargo los pacientes se han visto con una artropata persistente o recurrente ms que transitoria. La artralgia, mono artritis, poliartritis, tendinitis, tenosinovitis, fascitis, y sntomas espinales ocurren en las articulaciones que cargan peso, particularmente las rodillas y los tobillos son las ms comprometidas, el sndrome de Reiter compromete preferencialmente el tendn de Aquiles, la fascia plantar, el
Etiologa
En el sndrome de Reiter tpico, la uretritis aparece como consecuencia de una infeccin disentrica (sndrome de Reiter gastrointestinal o sndrome de Reiter entrico) o una infeccin de trasmisin sexual (10), (11), (12). Sndrome de Reiter, generalmente va precedido de una infeccin. Actualmente existe un acuerdo en dos teoras: la teora epidmica donde la precede una enfermedad diarreica aguda secundaria a la infeccin por algunos de los siguientes grmenes Salmonella enteriritis, Salmonella typhimurium, Shigella disenteriae, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica y Campilobacter yeyuni mientras que la endmica es posterior a una infeccin de transmisin sexual por grmenes como: Chlamydia trachomatis o el Ureaplasma urealyticum. El desarrollo de la enfermedad en ms de un miembro en la familia y su elevada asociacin con Histocompatibilidad de HLA B27, ha demostrado la predisposicin gentica individual para esta entidad. Las caractersticas de la artritis con factor reumatoideo negativo la han ubicado en las artritis seronegativas
Cuadro Clnico
Cada individuo puede experimentar los sntomas de una forma diferente(13), (14),, pero dentro de la gama de sntomas podemos encontrar los siguientes en diferentes localizaciones (15), (16),(17), cuando los pacientes presentan sintomatologa
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tobillo y las articulaciones subtalares permanece desconocido. El 20 % de los individuos con sndrome de Reiter con HLA B27 positivo desarrollan sacroiliitis unilateral o bilateral o un cuadro completo de espondilitis Anquilosante Sntomas Genitourinarios: La uretritis y la cervicitis en la mujer suelen ser leves o asintomticas haciendo difcil el diagnstico a diferencia de la gonorrea que es ms dolorosa y con secrecin ms purulenta (14) .Pueden iniciarse dentro de las tres semanas siguientes a la infeccin, seguidos por febrculas, artritis y conjuntivitis. Los sntomas urinarios son transitorios, manifiesto por emisin dolorosa difcil de orina en ambos sexos y con secrecin uretral en el hombre y cervicitis en las mujeres, la cistitis, hematuria y la proctitis puede estar presente. El dolor en el extremo del pene es comn, el escalofro y la frecuencia urinaria. Sntomas en la piel y cutaneomucosos: La ms caracterstica descrita es la queratodermia (queratoderma blenorrgico) caracterizada por lesiones maculo papulosas en palmas y plantas que cualescen sobre una base eritematosa, evolucionan a lesiones ampollosas que al romperse provocan una lesin con aspecto de psoriasis, estas lesiones a su vez empeoran con el stres y el uso de frmacos como antiarritmicos y antipaldicos. Estas lesiones se observan en el 15 % de los pacientes. En casos muy graves cuando esta enfermedad se asocia a infeccin por VIH el queratoderma puede extenderse a todo el cuerpo y asumir las caractersticas s de una artritis Psoriasica postular crnica. Se han descrito lceras no dolorosas en la mucosa oral, lengua, paladar, labios y glande del pene, la balanitis erosin superficial no dolorosa (balanitis circinada) es la manifestacin cutnea ms frecuente, lesin sobre el glande y que se visualiza en el 36 % de los pacientes. La onicodistrofia tambin se puede observar .La prdida de peso, falta de apetito, fatiga y la aparicin de fiebre no son infrecuentes. Las manifestaciones extra articulares que se presentan en estos pacientes son similares a las que aparecen en las enfermedades autoinmunes como en la uvetis anterior, amiloidosis renal y alteraciones de la conduccin cardaca.
Diagnstico
No existen exmenes especficos para este (16), (18), (20), por lo que puede hacerse difcil el diagnostico (21), (22), (23). Los factores de riesgo, antecedentes de infecciones entricas o de transmisin sexual, los sntomas y el examen fsico pueden hacer el diagnostico. El Colegio Americano de Reumatologa diagnostica el Sndrome de Reiter cuando un paciente presenta afeccin articular perifrica de ms de un mes de duracin, acompaada de uretritis, cervicitis o una de las restantes manifestaciones extraarticulares. Se pueden utilizar otros medios para el mismo: - Eritrosedimentacin velocidad de sedimentacin globular elevada sobre todo si hay presencia de artritis reactiva. - Test de Chlamydia. - Aspiracin articular - consiste en extraer lquido de la articulacin para estudio del mismo. Rayos X donde se apreciar espondilitis, sacroiletis, artritis o dao de las articulaciones Resonancia magntica nuclear y tomografa axial computarizada para registrar imgenes de huesos y rganos internos. - Leucograma buscando signos de infeccin donde aparecer leucocitosis y neutrofilia, en fase crnica en el hemograma puede aparecer anemia. - Protena C reactiva: positiva. - Estudio factor gentico asociado a esta entidad HLA-B27. - Cultivo bacteriolgico, Ultrasonografa, sedimento urinario donde puede aparecer hematuria y leucocituria Diagnstico Diferencial (11), (10), (24).
Complicaciones
Las complicaciones en trmino general son raras (13), (18), (19), sin embargo se han sealado en varios rganos de la economa (20), (21), (22). Pulmonares: Neumona, derrame pleural. Sistema nervioso: Neuropata, cambios en el comportamiento. Cardacos: Insuficiencia artica, pericarditis, arritmias y necrosis artica, sta ltima secundaria al tratamiento. Oftalmologa: Uvetis, cataratas. Articulares: Artritis recurrentes, artritis crnica sacroiletis, espondilitis Anquilosante,
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Tratamiento
La mayora de los autores concuerda en que el sndrome de Reiter no tiene cura. Pueden desaparecer los sntomas en dos seis meses (13), (14), (16), pero la mitad de los pacientes presentan recidivas durante varios aos (18), (19), (22), (25), (26). Tener en cuenta un numero de aspectos distintos incluyendo el tratamiento de la inflamacin articular del proceso infeccioso y de la prevencin de ataques recurrentes de artritis (27), (28), (29). De forma general se proscribe reposo mientras haya signos inflamatorios de las articulaciones, uso de muletas en el caso de la inflamacin de la rodilla posteriormente fisioterapia con ejercicios de movimientos con rango suave para mejorar la flexibilidad Y fortalecimiento de msculos para mejor soporte a las articulaciones y terapia ocupacional. El tratamiento mdico se limita a tratamiento de la pareja cuando se trata de infeccin por Chlamydia con doxicilina tableta de 100 mg dos veces al da por al menos 3 meses. La tetraciclina se ha usado con buenos resultados en chlamydia Trachomatis Antiinflamatorios y analgsicos: Aspirina, Ibuprofeno (Motrin, Advil), algunos autores recomiendan la Indometacina, tolmetina efectiva para el control de la enfermedad en pocas semanas o meses. Los corticoides sistmicos no estn indicados, solo si inflamacin persistente tienen uso intraarticular. Puede estar indicada la inyeccin local de glucocorticoides para la entesitis u oligoartritis resistente. La atrofia del vasto medial de los msculos cruadriceps puede ocurrir en pocas semanas y hay que hacer medidas preventivas tales como ejercicios isomtricos, el uso de antiinflamatorios no esteroideos a menudo en altas dosis junto con aplicacin local de fros e inyecciones con corticoides dentro de la articulacin son usualmente de mayor beneficio. El uso de corticoides sistmicos es indicado pero excepcionalmente solo en aquellos pacientes con una severa poliartritis o con disturbios en la conduccin cardaca. En caso severo de la enfermedad, se puede considerar terapia para inhibir el sistema inmunitario con medicamentos inmunosupresivos como: Azatioprina (Imuran) Metotrexate. El metotrexate puede estar indicado en pacientes con enfermedad grave y prolongada. La auronofina, el aurotiomalato, Azatioprina y el metotrexate, todos han sido usados en el tratamiento de una artritis reactiva crnica En el caso de las conjuntivitis, no requiere ningn tratamiento, en presencia de complicaciones como una iritis o uvetis se deben usar glucocorticoides oftlmicos. Las lesiones mucocutneas pueden ser tratadas con glucocorticoides tpicos o agentes queratolticos como ungentos con cido saliclico.
La sulfazalacina puede ser beneficiosa para los pacientes con enfermedades crnicas, dicha droga debe ser indicada a 0,5 a 1 gramo por da y luego debe ser incrementada gradualmente. La sulfazalacina puede ejercer un efecto benfico en espondiloartropata, ya sea disminuyendo la inflamacin de la mucosa o actuando directamente sobre la articulacin artrtica podra ser antibacteriana y puede modificar la flora intestinal.
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Revisiones
Gentica de la esclerosis mltiple: Una perspectiva epidemiolgica y molecular

Leonardo Meja-Buritic1, Catalina Agudelo-Restrepo1, Juan Carlos Gmez-Hoyos1, Dagoberto Nicanor Cabrera-Hemer1,2
1
Universidad de Antioquia. Medelln, Colombia, 2Universidad Libre de Barranquilla. Barranquilla, Colombia. Lnea Neurologa Infantil. Direccin fsica: Calle 116 n 64D-46. Medelln, Colombia. Fax: (057-4) 2732807. Email: jgomez@cib.org.co
La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crnica del sistema nervioso central caracterizada por disfuncin neurolgica progresiva. En ella participan factores genticos, inmunolgicos y ambientales. Estudios en familiares de primer grado de consanguinidad muestran un aumento en la incidencia con respecto a la poblacin general. Las investigaciones evidencian una concordancia predominante en gemelos monocigticos. No ha sido posible establecer un patrn de herencia predecible y se sugiere que algunos factores propios del ambiente influyen en el desarrollo de la EM. Estudios en hijos no biolgicos de familias con EM, muestran que la incidencia no es mayor. Cuando ambos padres tienen EM, el riesgo es mayor. Se sugieren las siguientes asociaciones genticas: aumento del riesgo (HLA DRB1*15, DRB1*17 y DQA1; IL7RA e IL2RA); riesgo de enfermedad severa progresiva (HLA DR4); riesgo de enfermedad benigna (HLA DRB1*1501 y DR2) y protectores (HLA DRB1*14 Y DR6). La EM no es una enfermedad monognica, su transmisin hereditaria es compleja y debe ser estudiada en el contexto de una enfermedad de origen gentico con factores ambientales, no necesariamente excluyentes. Una vacuna DNA (BHT3009) que codifica para la protena bsica de la mielina est siendo desarrollada, sta induce tolerancia inmunolgica antgeno-especfica y mejora radiolgica de las lesiones en algunos pacientes.
La esclerosis mltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria crnica ms frecuente del sistema nervioso central (SNC), con una alta incidencia en pases del Norte de Europa [1], pero que afecta personas en todo el mundo. En aos recientes, y cada vez con mayor frecuencia, ha sido reportada en Latinoamrica [2]. Estudios epidemiolgicos se han llevado a cabo en Colombia, demostrando una prevalencia de 1,48 a 4,98 por cada 100.000 habitantes [3]. En la ciudad de Medelln (Colombia), se han adelantado estudios genticos bien diseados que han mostrado susceptibilidad gentica que predispone al desarrollo de la enfermedad [4,5]
Aunque esta enfermedad afecta principalmente a adultos jvenes, tambin ha sido bien demostrado por estudios clnicos y patolgicos, que la EM puede comenzar en la infancia, aunque su prevalencia en este grupo de edad es mucho menor que en la poblacin adulta [10-12]. La patognesis de la EM no ha sido completamente dilucidada, pero la informacin existente apunta a que sta es una enfermedad multifactorial en la que participan factores genticos e inmunolgicos y factores ambientales disparadores [13]. En este sentido, varias teoras han sido propuestas como eventos desencadenantes del proceso autoinmune que conlleva a los cambios patolgicos propios de la enfermedad, incluso como lo sugiere un estudio espaol realizado por Alemany-Rodrguez et alen asociacin con otras enfermedades ya definidas como autoinmunes [14,15]. La ms probable hace referencia a la existencia de una infeccin viral, en la cual existen autoantgenos que generan mimetismo molecular con protenas de la mielina, ocasionando una prdida de tolerancia contra stos, lo cual
La EM se caracteriza por desmielinizacin, inflamacin y gliosis [6,7], cuya presentacin clnica se clasifica como primaria, secundariamente progresiva o recada-remisin [8]. Las lesiones de la EM son tpicamente diseminadas; su cuadro clnico puede variar desde un trastorno benigno autolimitado hasta una enfermedad severa, prolongada y altamente incapacitante [9].
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deriva en la destruccin de la mielina mediada por linfocitos T activados [16-21]. Sin embargo, para que esto ocurra, es necesaria la presencia de una susceptibilidad gentica en el individuo, la cual es sugerida por varias observaciones tales como la diferente prevalencia entre grupos tnicos que habitan una misma regin [22] y la mayor prevalencia de la enfermedad en gemelos monocigticos que en dicigticos [23]. Aunque algunos casos familiares de EM han sido reportados, esta enfermedad esta lejos de ser explicada por una herencia mendeliana simple, y su complejidad est en relacin con la participacin de los diferentes factores antes mencionados. Existe gran dificultad para discriminar la real influencia de lo gentico y lo ambiental en la aparicin de la EM, a este respecto un estudio colombiano fue realizado en una poblacin perteneciente al trpico, logrando demostrar que un factor gentico (en este caso el desequilibrio del ligamiento al HLA DQ) estaba presente, al igual que en poblaciones caucasoides no tropicales, revelando as ms argumentos para pensar en la participacin del componente gentico como disparador de la enfermedad [24]. Adicionalmente, algunos autores espaoles, como Fernndez y Ura, en diferentes publicaciones, han propuesto que el componente gentico resulta insuficiente para explicar la presentacin de la enfermedad, y sugieren que ambos factores (gentico y ambiental) interactan y potencian el efecto biolgico y molecular que deriva en el desarrollo de la EM. A este respecto, se mencionan argumentos, no necesariamente excluyentes, de cada una de las hiptesis; las ms importantes son, para el factor ambiental, la prevalencia variable en diferentes lugares del mundo, cambios en la incidencia en cortos perodos de tiempo y descripciones en la literatura de posibles focos y epidemias (p. ej., Islas Feroe, Islandia, Kenia, Malta, entre otros). Del factor gentico se menciona, entre otros, la presencia de grupos tnicos resistentes y susceptibles, asociacin con el HLA, recurrencia entre hermanos y predominio en gemelos monocigticos sobre los dicigticos [25,26].
La agregacin familiar de la esclerosis mltiple fue primero descrita por Charcot a finales del siglo XIX [27], pero slo hasta el siglo XX se adelantaron estudios poblacionales sistemticos [28-31]. En la dcada de los aos sesenta, MacKay et al., encontraron que el riesgo de desarrollar EM es 20 veces mayor en familiares de primer grado de consanguinidad de pacientes con EM que en la poblacin general [32]. Estos hallazgos fueron luego corroborados por Sadovnick et al., en 1988 [33], quienes desarrollaron un estudio sistemtico ajustado por edad, encontrando mayor riesgo de la enfermedad en familiares de primero, segundo y tercer grado de consanguinidad. Estos autores demostraron cmo el riesgo es mayor a medida que la relacin es ms cercana. Mas recientemente, Willer et al., [23] desarrollaron un estudio poblacional de 370 casos de EM en Canad, encontrando una concordancia del 25,3% en gemelos monocigticos, 5,4% en dicigticos y 2,9% en hermanos no gemelos. A pesar de lo anterior, es el comn denominador de todos los estudios hasta la fecha publicados, que no se pueda establecer un patrn de herencia lgico, lo anterior corroborado por un estudio ibrico en seis familias con al menos un caso de EM, en donde no se logra establecer un patrn de herencia determinado [34]. Si bien la agregacin familiar de la EM haba sido estimada alrededor del 20% en estudios previos [30,31], el anlisis de dos poblaciones diferentes en Hungra [35] y en Irn [36], que fueron publicados recientemente, sugieren que este porcentaje puede ser menor, ubicndose alrededor del 10%. En Espaa, Fernandez-Prez et al., reportan una prevalencia de EM familiar incluso menor a las citadas, con un 7,47% en la poblacin objeto de su estudio [37]. La tabla 1 muestra el riesgo de aparicin de la enfermedad segn la relacin con el caso ndice estimado en estudios poblacionales ajustados por edad [38-40]. Tabla 1. Riesgo de EM segn parentesco con caso ndice
OBJETIVO Describir los aspectos genticos relevantes sobre la EM, producto del anlisis de datos epidemiolgicos y moleculares, con base en la literatura mdica mundial publicada hasta la actualidad, proporcionando nuevas posibilidades en el entendimiento de la patognesis de esta enfermedad y opciones teraputicas potenciales para los pacientes que la padecen.
DESARROLLO DEL TEMA EPIDEMIOLOGA GENTICA Estudios familiares

a. b. Comparten un solo progenitor biolgico. No hay relacin de consanguinidad con la familia que conviven.
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No obstante, los estudios poblacionales demuestran claramente la asociacin familiar de la enfermedad, pero, como se menciono previamente, no responden a un modelo de herencia mendeliana simple y, por el contrario, hacen pensar que sta es una enfermedad en la que participan varios genes con una transmisin familiar compleja. Estudios de adopciones Cuando se analiza la agregacin familiar de una enfermedad siempre existe se duda si sta es debida a la herencia o a la influencia del ambiente familiar compartido. Para esto se compara el riesgo de recurrencia de individuos adoptados sin relacin de consanguinidad con la familia que conviven con respecto a miembros naturales de la misma familia que comparten material gentico. Con respecto a esto, los estudios no han demostrado que estos individuos adoptados tengan mayor riesgo de desarrollar EM que la poblacin general [41], lo que soporta la idea de que son precisamente factores genticos los que determinan la agregacin familiar de la EM por encima de los factores medioambientales. En este sentido, el grupo canadiense colaborativo para el estudio de la EM, hace ms de 10 aos, analiz una poblacin de 15.000 pacientes con EM en bsqueda de casos ndices adoptados o de aquellos pacientes que convivan con individuos adoptados o hijos no naturales. Un total de 1.201 individuos no naturales convivan con los casos ndice (470 Padres, 345 hermanos y 386 hijos), de los cuales slo uno result afectado por la enfermedad, lo cual corresponde a la misma prevalencia en la poblacin general [41]. Estudios en hermanos medios Los estudios en hermanos medios que slo comparten un progenitor biolgico permiten identificar la influencia especfica de cada padre en la transmisin de la enfermedad. Ebers et al., compararon el riesgo de recurrencia en hermanos medios con respecto al padre que tienen en comn, para lo cual analizaron 1.567 casos de pacientes con EM quienes tenan 3.436 hermanos medios. El riesgo global para los hermanos medios fue del 1,89% comparado con el 3,11% de los hermanos completos. Pero al discriminar por padre en comn se encontr que para la madre el riesgo es del 2,35% comparado con el 1,31% de riesgo paterno (p=0,048), lo cual sugiere un efecto de origen materno que aumenta la susceptibilidad de sufrir la enfermedad comparada con el riesgo de origen paterno [42]. Estos hallazgos difieren de los encontrados en un estudio previo publicado por el mismo grupo donde no encontraron diferencia entre padres en comn [43]; estudios adicionales son necesarios. Se ha sugerido que la EM es mucho ms frecuente en mujeres; en este contexto, si los hombres tienen mayor resistencia biolgica a la enfermedad, necesitaran una predisposicin gentica mayor para poder desarrollarla; si esto fuese cierto, los hombres transmitiran la enfermedad ms frecuentemente que las mujeres, fenmeno conocido como Efecto Carter. Una publicacin reciente del grupo de la
Clnica Mayo y la Universidad de California, demuestra este efecto en 197 familias estudiadas [44]. Estudios en gemelos La forma clsica para diferenciar la influencia de los genes y del ambiente son los estudios en gemelos, muchos de los cuales se han adelantado en pacientes con EM. Como se mencion previamente, el riesgo de desarrollar la enfermedad para gemelos monocigticos se ha estimado cercano al 30%, mientras que en dicigticos se aproxima al 5% [23,40,45-48]. No obstante, estudios realizados en diferentes poblaciones demuestran cmo estas proporciones pueden cambiar dependiendo de la poblacin estudiada. Ristori et al., analizaron dos poblaciones diferentes en Italia continental y Cerdea (isla italiana ubicada sobre el mediterrneo), encontrando que para los continentales el riesgo de los monocigticos era del 14,5%, y de los heterocigticos del 4%, mientras que para los isleos el riesgo de los monocigticos era del 22,2% y 0% para los dicigticos [49]. Estas observaciones apuntan a que la interrelacin entre factores genticos y ambientales es compleja y vara de acuerdo a la ubicacin geogrfica de la poblacin. Para aadir an mas discusin a este debate entre genes y ambiente, en un artculo de publicacin recientemente se estudi la diferencia de exposicin al sol entre gemelos monocigticos discordantes para la enfermedad, encontrando que aquellos que se exponan menos al sol tenan mayor riesgo de desarrollar la enfermedad o, dicho en otras palabras, la exposicin al sol protege contra el desarrollo de la enfermedad independientemente de la susceptibilidad gentica (OR de 0,4, IC 95%: 0,19 0,83) [50]. Estudios en hijos de ambos padres con EM Varios estudios poblacionales han sido desarrollados para calcular el riesgo de EM cuando ambos padres tienen la enfermedad. Estos han mostrado que los hijos de estas parejas tienen un riesgo similar o superior al de los gemelos monocigticos (alrededor del 30%) comparado con el 2,49% cuando slo uno de los padres es afectado [51,52]. En un estudio reciente realizado en Irn se encontr que casarse con un paciente con EM puede aumentar el riesgo de padecer la enfermedad hasta 12,5 veces. Estos autores analizaron los 1.076 pacientes con EM que estaban casados en dicho pas, encontrando que seis de stas parejas desarrollaron la enfermedad despus del matrimonio, lo que representa un riesgo del 0,5% comparado con el 0,04% de la poblacin general [53]. Este porcentaje, si bien no es muy alto, indica la participacin de un ambiente comn ms que el de una infeccin de transmisin sexual [54]. GENTICA MOLECULAR Varios genes han sido propuestos como posibles candidatos en la gnesis de la EM, aunque ninguno de ellos de forma concluyente. A continuacin se presentan los que cuentan con mayor evidencia.
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Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Las molculas del CMH o tambin llamado antgeno leucocitario humano (HLA) ayudan a diferenciar los antgenos propios de los antgenos extraos, por lo que estas molculas han sido fuertemente asociadas con la aparicin de diferentes enfermedades autoinmunes [55]. En distintos grupos tnicos se ha encontrado asociacin entre EM y alelos especficos del antgeno leucocitario humano (HLA), especialmente con el HLA clase II [56]. Se ha demostrado que el alelo HLA-DRB1*15 incrementa dos a tres veces el riesgo de desarrollar EM [56,57-59], especialmente una variante inmunogentica que cursa con bandas oligoclonales en el lquido cefalorraqudeo, mientras que el alelo HLA DRB1*04 se ha asociado a una variante con bandas oligoclonales negativas en el lquido cefalorraqudeo [60]. Tambin existen algunos estudios que han asociado otros alelos DR con la predisposicin para desarrollar la enfermedad, especficamente el HLA-DRB1*17 [61]. Por el contrario, existe evidencia de que algunos alelos HLA son protectores para el desarrollo de la enfermedad; tal es el caso del HLA-DRB1*14 [61,62]. Estudios realizados en Medelln, Colombia, han demostrado que polimorfismos del gen HLA DQA1 ubicado en el cromosoma 6p21.3-21.4, se asocian a mayor o menor predisposicin para desarrollar EM [4,5]. El mecanismo por el cual estas molculas favorecen el desarrollo de EM ha sido estudiado en modelo murino con expresin transgnica del HLA-DRB1*15, desarrollando inmunidad contra la protena bsica de la mielina (PBM) y un sndrome clnico similar a la EM [63]. Adems, en ratones con expresin transgnica del mismo gen se desarroll inmunidad contra otro autoantgeno, la glicoprotena oligodendroctica de la mielina (GOM), con posterior desmielinizacin del SNC [64]. En Espaa se recogi la evidencia disponible con respecto a la asociacin entre HLA y EM, encontrando que las formas primariamente progresivas y las de peor pronstico se asociaron a DR4 y las formas benignas a DR2. El DRw13 (DR6) aparece como un posible alelo protector [65]. Estudios genticos moleculares, gravedad clnica de la enfermedad y asociacin con el sexo Numerosos estudios han sido publicados intentando establecer una relacin directa entre un gen especfico y la gravedad de la EM. En poblacin hispanoamericana existe una publicacin espaola que encontr asociacin entre la presencia de DRB1*1501 y categoras bajas en la escala EDSS (del ingls, expanded disability status scale), sin embargo esta asociacin fue exclusiva de los hombres, ya que en las mujeres se encontr asociacin entre la presencia de este gen con el desarrollo de la enfermedad, pero no se logr demostrar una relacin directa con la gravedad de la misma [66]. Por su parte, De la Concha et al., en un estudio haban determinado que la asociacin de formas benignas de la enfermedad se daba slo en mujeres, al mismo tiempo que atribuyen al DRB1*1501 exclusividad de presentacin en ellas [67]. A este respecto, los autores del estudio espaol previamente
mencionado, alegan que es incoherente que un factor promueva la presentacin de una enfermedad y al mismo tiempo la haga benigna. [66]. A pesar de la objecin anterior, es conocido el modelo etiolgico en diversas enfermedades, en el cual algunos factores causales poseen un menor ndice de patogenicidad y, por tanto, menor capacidad de lograr cambios fenotpicos mayores. Polimorfismos del gen del receptor de interleucina 7 alfa (IL7RA) e interleucina 2 alfa (IL2RA) Estudios de mapeo gentico en humanos han establecido una relacin indiscutible entre los genes IL7RA e IL2RA y la EM, ste es, quiz, el avance ms grande en la gentica de la esclerosis mltiple en los ltimos aos [68,69]. Recientemente fue publicado un estudio de asociacin en todo el genoma humano para identificar alelos relacionados con el riesgo de EM. En este estudio con ms de 12.000 participantes se encontr que los alelos de los genes IL2RA e IL7RA son factores de riesgo heredables para el desarrollo de la enfermedad [70]. Tabla 2. Otros genes relacionados con EM
ICAM-1: molcula de adhesin intercelular tipo I PTPRC: receptor tipo c protein tirosina fosfatasa APOE: apolipoprotena E ESR: receptor de estrgenos
Otros genes relacionados Polimorfismos del receptor beta de clulas T son potenciales candidatos para susceptibilidad en EM, sin embargo la evidencia que soporta esta asociacin no es clara; al parecer estos polimorfismos actan epistticamente con genes relacionados del HLA para aumentar la susceptibilidad [7173]. Estudios realizados en la dcada de los noventa arrojaron algunos hallazgos positivos en relacin con polimorfismos del gen que codifica para la PBM (ubicado en el cromosoma 18q22) y la susceptibilidad para la EM. Tienari et al., realizaron un estudio de casos y controles en una poblacin de Finlandia donde existe una fuerte agregacin familiar de la enfermedad, encontrando una alta prevalencia del alelo de 1,27 Kb del gen de la PBM en los pacientes afectados, con
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significancia estadstica (p=0,000049) [74]. Estos hallazgos no fueron confirmados en estudios posteriores [75,76]. Otros genes han sido estudiados como posibles candidatos en la susceptibilidad para la EM, pero los hallazgos no han sido concluyentes; hace falta investigacin al respecto. En la tabla 2 se nombran algunos de ellos.
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CONCLUSIN Y PERSPECTIVAS La EM es una enfermedad compleja cuya aparicin est determinada por la interrelacin entre factores genticos y ambientales. Existe amplia evidencia que documenta la susceptibilidad gentica de la enfermedad, pero faltan estudios que aporten en la identificacin de genes especficos de peso en la gnesis de la EM. No es sta una enfermedad monognica y son muchos los genes que participan en la susceptibilidad para desarrollar este trastorno. Los avances en los estudios de gentica molecular que se alcancen en aos venideros sern de suma importancia en la identificacin de genes especficos y en la implementacin de nuevos tratamientos enfocados en blancos moleculares, que podrn, no slo modificar el curso de la enfermedad, sino tambin prevenir su aparicin en los individuos con riesgo familiar. No existe consenso sobre el predominio de influencia etiolgica entre el factor gentico y el ambiental, lo cual sugiere que, con evidencia de ambas hiptesis, la enfermedad est determinada por un factor gentico que requiera un desencadenante ambiental. Estudios adicionales al respecto son necesarios y deben enfocarse a evaluar la posibilidad de factores concomitantes, no necesariamente excluyentes, interviniendo en el desarrollo de la EM. En la actualidad se encuentra en fase 2 de investigacin una vacuna DNA (BHT- 3009) que codifica para la protena bsica de la mielina, induciendo tolerancia inmunolgica antgeno-especfica. Esta vacuna demostr reduccin en la aparicin de nuevas lesiones en la resonancia magntica de pacientes con EM en recadaremisin [84]. Este hallazgo genera opciones a corto plazo para los pacientes que padecen esta enfermedad y aportan futuras posibilidades de investigacin.
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Revisin
Agentes bacterianos pulmonares y terapia antibitica en pacientes con fibrosis qustica: gua para el personal sanitario
Henrique Douglas M Coutinho1*, Vivyanne S Falco-Silva2, Gregrio Fernandes Gonalves2
1Laboratorio de Investigacin de Productos Naturales, Departamento de Ciencias Fsicas y Biolgicas, Centro de Ciencias Biolgicas y de la Salud, Universidad Regional de Cariri, Crato (CE), Brasil. *E-mail: hdmcoutinho@gmail.com 2Laboratorio de Gentica de Microorganismos, Departamento de Biologa Molecular, Centro de Ciencias Exactas de la Naturaleza, Universidad Federal de Paraba, Joo Pessoa (PB), Brasil
Artculo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:24 DOI: 10.1186/1755-7682-1-24 Versin en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/24
La fibrosis qustica es la enfermedad gentica ms comn y mejor conocida. Conlleva un defecto del transporte transepitelial de cloro debido a mutaciones en el gen CF del cromosoma 7, que codifica para la protena reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR, por sus siglas en ingls). Los sntomas ms graves se observan en los pulmones, aumentando el riesgo de infeccin bacteriana. El objetivo de esta revisin es describir los agentes patgenos bacterianos que colonizan a los pacientes con fibrosis qustica. Para llevarlo a cabo, se realiz una revisin sistemtica utilizando bases de datos internacionales que contienen bibliografa, tales como SCIELO, HIGHWIRE, PUMBED, SCIRUS y LILACS, de modo que se pueda ofrecer una evaluacin til y prctica para concienciar al personal sanitario sobre tales microorganismos. Hoy en da, los bacilos B. cepacia, P. aeruginosa y S. aureus se consideran los agentes infecciosos ms prevalentes en los pacientes con fibrosis qustica. No obstante, el personal sanitario ha de estar alerta ante nuevos agentes infecciosos emergentes en estos pacientes, ya que pueden constituir un serio problema en el futuro. De esta manera, los agentes patgenos aqu descritos han de sealarse como representativos de riesgo en los pacientes con fibrosis qustica, y los centros sanitarios a nivel mundial deben estar preparados para detectar y combatir tales bacterias.
La fibrosis qustica (CF, por sus siglas en ingls) es la enfermedad congnita de transmisin autosomtica ms comn en Norteamrica afectando a 1:2000 individuos caucsicos [1]. La enfermedad se genera debido a mutaciones que afectan la protena reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR), y se caracteriza por una disfuncin pulmonar crnica, insuficiencia pancretica y altos niveles de cloruro en el sudor. Los altos niveles de mortalidad son evidentes cuando tanto el bazo como los pulmones estn afectados, si bien tambin puede afectar a rganos adicionales. Los enfermos fallecen por bronquiectasia progresiva e insuficiencia respiratoria crnica [2, 3]. La enfermedad afecta a personas sin distincin de edad o sexo y puede ser asintomtica en un gran nmero de casos
[3]. El fallo de los mecanismos de defensa innatos y la falta de despeje mucociliar en las vas respiratorias estimulan infecciones bacterianas primarias y recurrentes, la obstruccin de las vas respiratorias, inflamacin y las infecciones bacterianas crnicas [4,5]. Durante la primera dcada de vida de los pacientes con CF, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae son las bacterias ms comunes aisladas del esputo, pero en la segunda y tercera dcada de vida, la bacteria ms prevalente es Pseudomonas aeruginosa. En Alemania y durante un perodo de 12 meses, los anlisis del esputo de pacientes con CF mostraron la presencia de P. aeruginosa en el 50% de los casos, S. aureus en el 63,3%,
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Haemophilus influenzae en el 16,6%, Stenotrophomonas maltophilia en el 15 % y de micobacterias no tuberculosas (MNT) en un 13,3% [6]. Debido a la sucesin de poblacin bacteriana en los pacientes con CF y debido a la importancia de tales patgenos en el pronstico, el objetivo del presente estudio es evaluar e identificar agentes patgenos, tanto conocidos como nuevos, que se asocian con los problemas pulmonares y la fibrosis qustica. Para tal objetivo, se llev a cabo una revisin sistemtica utilizando bases de datos bibliogrficas internacionales, tales como SCIELO, HIGHWIRE, PUBMED, SCIRUS y LILACS. Se realiz una bsqueda retrospectiva entre los aos 1990 a 2007 utilizando los trminos de bsqueda fibrosis qustica, infeccin y terapia antibitica. Se seleccionaron todos los artculos sobre este tema y que informaban sobre los agentes patgenos bacterianos asociados con los pacientes con CF, pero nicamente los artculos que describan a los agentes patgenos y la terapia antibitica se utilizaron. Agentes patgenos pulmonar bacterianos asociados con riesgo
es prevalente en los nios y puede ocasionar lesiones epiteliales, abriendo el paso a la adherencia de otros patgenos tales como Pseudomonas aeruginosa [14]. Sin embargo, algunos estudios posteriores indican que S. aureus es un patgeno coinfeccioso asociado con P. aeruginosa. Juntos, los procesos inflamatorios son ms intensos debido al efecto aditivo de estos dos patgenos [15]. Antes del uso de antibiticos para el tratamiento de infecciones, S. aureus era el agente causante de algunos de los fallecimientos infantiles en pacientes con CF. Hoy en da, el riesgo no es tan grave, si bien a los pacientes con CF a los que no se les administra la terapia antibitica correcta muestran una prevalencia ms elevada de S. aureus en el epitelio nasal en comparacin con los pacientes que han recibido tratamiento [16]. Con respecto a la prevalencia de este patgeno, la misma cepa del S. aureus permanece en el paciente durante 1-2 aos [17]. El S. aureus resistente a la meticilina (SRAM) se ha convertido en un notable patgeno nosocomial con un aumento progresivo de prevalencia tambin en la poblacin con CF. Inicialmente, la adquisicin de SRAM se observaba slo en los adultos [18]. En Europa, la propagacin de SRAM vara ampliamente segn los centros sanitarios, desde un 5% a un 14% [19]. SRAM es un patgeno notable en el ambiente sanitario, y genera infecciones graves que normalmente son muy resistentes a gran variedad de antibiticos. Adems, el aumento de la frecuencia de estos organismos en la comunidad, especialmente si acarrean factores virulentos, como el marcador virulento pvl, es un tema de gran preocupacin [20, 21]. Las pequeas variantes colonizadoras (SCV, por sus siglas en ingls) de S. Aureus constituyen una poblacin bacteriana con caracteres fenotpicos distintivos de las poblaciones S. aureus en los pacientes con CF [22]. Estas poblaciones estn involucradas en la colonizacin de pacientes de edad ms avanzada [23] pero Sadowska et al. [24] aslan tales cepas de los nios entre 1,5 y 9 aos con una prevalencia de respuesta vrica sostenida (SVR, por sus siglas en ingls) del 31,7%. Pseudomonas aeruginosa La P. aeruginosa es un bacilo Gram negativo, oxidasa positivo y mvil [25]. Vonberg & Gastmeier [26] indican que esta bacteria coloniza a pacientes con CF en ms del 50% de los casos. Esta bacteria forma parte de la poblacin microbiana normal en el tracto respiratorio, donde es un patgeno oportunista en los pacientes con CF. Es ms prevalente en los pacientes adultos con CF, puesto que la infeccin se ha evidenciado en el 20% de pacientes con CF entre 0-2 aos, comparado con el 81% de los grupos de adultos (> de 18 aos) [27]. Aaron et al. [28] mantienen que todos los pacientes con CF con infecciones crnicas y mayores de 16 aos estn infectados con P. aeruginosa, y Burns et al. [29] observan que el 97.5% de los nios tienen P. aeruginosa. La capacidad de esta bacteria para desarrollar biofilme es una caracterstica que le permite sobrevivir perodos muy prolongados en los pulmones de los pacientes con CF [30]. Cuando est aislado, es posible diferenciar el bacilo Pseudonomas aeruginosa gracias a sus morfotipos, incluido el mucoide, el no mucoide y los del biofilme, que varan sus formas de susceptibilidad a los antibiticos. Tal diferenciacin genera diversos problemas en el seguimiento mdico, debido a que es necesario primero identificar el morfotipo para elegir la estrategia del tratamiento [31,32].
Agentes patgenos comnmente identificados Mycobacterium sp Las micobacterias no tuberculosas (MNTB) son un grupo de microorganismos muy comunes en las enfermedades pulmonares crnicas. El aumento de la expectativa de vida de los pacientes con CF tambin ha incrementado la prevalencia de micobacterias en la poblacin con CF [7]. El impacto clnico de tales microorganismos en los pacientes con CF no est claro, ya que Oliver et al. [8] constataron que los pacientes con CF infectados con MNT y bajo observacin durante 15 meses no mostraban un declive en la funcin respiratoria. Estos microorganismos fueron aislados en pacientes mayores, todos ellos mostrando una funcin respiratoria perfecta, y se asociaban con una alta frecuencia de S. aureus y con una menor de P. aeruginosa en relacin a pacientes con MNT. Este descubrimiento hace plantearse que la presencia de esta bacteria pueda considerarse un signo pronstico favorable [ 9]. Los MNT ms comunes que afectan a los pacientes con CF son Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium, y Mycobacterium intracellulare [6]. No obstante, Sermet-Gaudelus et al. [10] identifican otros MNT en pacientes con CF, incluidos M. fortuitum, M. gordonae y M. kansasii. Hoy en da, el MNT ms probablemente asociado con CF es Mycobacterium abscessus [11]. La identificacin de las diferentes especies de MNT es fundamental y requiere tcnicas genticas [12]. El tratamiento depende de las especies micobacterianas. Para M. Avium, la terapia combinada de rifampicina, claritromicina y etambutol debe extenderse durante 12 meses tras la negativizacin. La infeccin con M. abscessus es particularmente resistente al tratamiento teraputico. Normalmente, se prescribe imipenem por va intravenosa durante un mes, o cefoxitina, adems de amikacina, seguida de claritromicina y etambutol por va oral por al menos 12 meses despus de la negativizacin. Si existieran lesiones locales, la intervencin quirrgica es una de las opciones [12]. Staphylococcus aureus En la mayor parte de los casos, este es el primer patgeno que infecta y coloniza las vas respiratorias de los pacientes con CF, por lo que es el agente ms comn [13]. El Staphylococcus aureus
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Burkholderia ssp El complejo Burkholderia cepacia (BCC, por sus siglas en ingls) es Gram-negativo, aerbico, mesoflico y quimio-orgnico [33 ]. Se trata de un complejo bacteriano con nueve especies genotpicas (genomovares) [34,35]: Genomovar I (B. cepacia), II (B. multivorans), III (B. cenocepacia), IV (B. stabilis), V (B. vietnamiensis), VI (B. dolosa), VII (B. ambifaria), VIII (B. anthina), IX (B. pyrrocinia) [35,36]. Los pacientes infectados con CF muestran altos niveles de BCC en el fluido salival, indicando la posibilidad de transmisin indirecta mediante contacto bucal y sexual [36], pero los ndices de transmisin, el pronstico y la mortalidad son distintivamente caractersticos de cada genomovar, al igual que lo son las estrategias para el tratamiento [33,37]. Debido a las dificultades en el cultivo e identificacin de los genomovares, se trata de uno de los patgenos bacterianos oportunistas ms notables en los pacientes con CF[ 38,39]. En los pacientes con CF tambin se han detectado otras bacterias del mismo gnero Burkholderia, tales como Burkholderia gladioli y Burkholderia pseudomallei, aunque difieren del complejo Burkholderia cepacia [40-42]. Los miembros del complejo B. cepacia son muy resistentes a la terapia con antibiticos porque su genoma es muy plstico y sufre diversas mutaciones al adaptarse, obstaculizando de manera seria el tratamiento. Su resistencia se debe principalmente a la produccin de enzimas con capacidad para inactivar las sustancias que se utilizan en el tratamiento [43]. Por este motivo, la precisin y la detencin rpida de la Burkholderia ssp es esencial para evaluar el riesgo, el pronstico y la epidemiologa de la fibrosis qustica [35]. Agentes patgenos menos conocidos Achromobacter xylosoxidans Esta bacteria es un bacilo Gram-negativo, anaerbico, mvil, oxidasa y catalasa positivo y no fermentador de lactosa. Normalmente se distribuye por va area, pero puede tambin ser un patgeno humano generador de bacteriemia, meningitis y neumona [44]. Se trata de un patgeno con una incidencia creciente en los pacientes con CF, y tiene un ndice de coinfeccin alto con la P. aeruginosa [45,46]. Inquilinus limosus En 2002, Coenye et al. [47] aislaron 8 cepas de las secreciones en las vas respiratorias en pacientes con CF en los Estados Unidos. Se identificaron como un nuevo gnero llamado Inquilinus, perteneciente a la -proteobacteria y ms tarde conocido como I. limosus. Se trata de una bacteria mesoflica, Gram-negativa y que no forma esporas. Debido a su reciente caracterizacin, tenemos poco conocimiento de su hbitat natural, su prevalencia y patogenicidad, pero se han identificado pacientes con CF que estn infectados con esta bacteria en centros hospitalarios en Francia, Espaa y Alemania [48,49]. Ralstonia sp Se trata de un bacilo Gram-negativo, no fermentador. Se conoce poco sobre su ocurrencia natural y la patogenicidad de la bacteria originada del gnero Ralstonia, principalmente debido a las dificultades para identificarla, pues frecuentemente se confunde e identifica como P. fluorescens o un miembro del complejo Burkholderia cepacia [50,54]. Los informes indican una prevalencia baja de patgenos derivados de este gnero en los pacientes con CF, pero Coenve et al. [52]
mostraron la permanencia durante ms de 20 meses del mismo en el esputo de pacientes con CF. Pandoraea apista Es una bacteria Gram-negativa y no fermentadora que con el paso del tiempo ha demostrado un aumento en la frecuencia de aislamiento entre los pacientes con CF, y representa un posible patgeno emergente en tales pacientes [55,56]. Atkinson et al. [57] analizaron los cultivos del esputo de 2 pacientes adultos con CF (de 30 y 36 aos respectivamente), y encontraron que ambos estaban colonizados por esta bacteria y coinfectados con P. aeruginosa. Tal descubrimiento tiene una importancia notable debido al hecho de que estos pacientes han sido infectados primero con P. aeruginosa, lo que indica que tal patgeno puede actuar como un punto de partida para las infecciones con P. apista. Streptococcus pneumoniae Este microorganismo se considera un patgeno transiente en los pacientes con CF [58], y se presenta en su mayor parte aislado en los pacientes jvenes con la misma enfermedad [59]. La incidencia en los pacientes con CF de doce o menos aos es de 5,5%, pero en los nios sin dicha enfermedad, la frecuencia es de un 50% [60]. Stenotrophomonos maltophilia Es un bacilo Gram-negativo, no fermentador que frecuentemente se asla de los centros hospitalarios [61,62]. El S. maltophilia es un patgeno en los pacientes con CF con una incidencia muy constante [63]. Goss et al. [62] observan que los pacientes con S. maltophilia son ms adultos, y presentan un ndice elevado de coinfeccin previa con P. aeruginosa y B. cepacia, pero la prevalencia de este patgeno en los pacientes con CF ha aumentado en los ltimos aos [64]. Haemophilus influenzae Normalmente, esta bacteria infecta a pacientes jvenes que sufren de CF. En Brasil, 20,4% de los nios con CF entre las edades de 6 y 12 aos estn infectados con H.influenzae [65]. La bacteria sufre hipermutaciones, que se pueden relacionar con su resistencia a los antibiticos. Tal hecho dificulta ms el tratamiento [66].
Bordetella bronchiseptica Es un cocobacilo Gram-negativo, que no forma esporas, estrictamente anaerbico, y catalasa y coagulasa positivo [67]. Esta bacteria forma parta de las microbiotas de la parte superior del tracto respiratorio de muchos animales [68]. Magalhes et al. [67] observaron su presencia en un paciente con CF de 27 aos, y lo asocian con S. aureus, que puede ser un posible agente zoontico que agrava la situacin de los pacientes con CF. Tratamiento La fibrosis qustica se caracteriza por una infeccin pulmonar crnica con una exacerbacin aguda pulmonar (APEs, por sus siglas en ingls), y la terapia antibitica resulta necesaria para combatir las infecciones oportunistas [69]. Las investigaciones indican que la presencia de P. aeruginosa mucoide constituye el factor de riesgo ms importante para la deterioracin pulmonar [70 ,71]. Por este motivo, varios estudios que sugieren mtodos para controlar la descolonizacin de los patgenos en los pacientes con CF utilizan P. aeruginosa como un marcador microbiano.
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La gentamicina y la tobramicina se consideran los antibiticos estndar para el tratamiento de los pacientes con CF infectados con Pseudomonas aeruginosa. Mulheran et al. [72] sealan que los pacientes peditricos y los pacientes adultos utilizan frecuentemente gentamicina y tobramicina respectivamente. No obstante, los autores sealan el aumento de riesgo cleotxico asociado con la gentamicina. La tobramicina puede ser ms o menos eficiente segn la administracin y dosis que se prescriban [73]. Cuando este medicamento se utiliz en una frmula liposomal y se administr como un aerosol, aumentaron su biodisponibilidad y efectividad en el tejido pulmonar [74,75]. Los experimentos con animales han mostrado un aumento de la concentracin de amikacina en el pulmn frente a la Pseudomonas aeruginosa, en aquellos casos en que la medicacin se administra mediante un nebulizador ultrasnico o por va intravenosa. Sin embargo, los niveles decrecen despus de la segunda administracin [76]. Las combinaciones de antibiticos para combatir la P. Aeruginosa, tales como polimisinas combinadas con un -lactmico resultan terapias antipseudomonales efectivas, tal y como demuestran las investigaciones de Dong & Chung-Dar [77]. La azitromicina muestra resultados teraputicos interesantes en el tratamiento de los pacientes con CF infectados con P. aeruginosa. Wagner et al. [78] sealan que la azitromicina inhibe el 80% de las sntesis proteica en la P. aeruginosa PA01, lo que afecta el crecimiento bacteriano y la expresin/exportacin de productos que estimulan el sistema inmunolgico, tales como la piocianina. Otro aspecto a considerar es el objetivo del tratamiento de la infeccin con P. aeruginosa: su erradicacin total, mediante el uso de altas dosis de antibiticos con sntomas adversos, o el control de la infeccin, con un riesgo elevado de que se desarrolle resistencia a la misma? Hace unos aos, la erradicacin de la infeccin crnica con P. aeruginosa se consideraba una imposibilidad [79], pero Ho et al. [80] e Pitt et al. [81] muestran que las nuevas poblaciones de P. aeruginosa (tras la erradicacin) difieren de las primeras y son ms sensibles a los antibiticos. Sealan que, con el tiempo, la persistencia de poblaciones de P. aeruginosa en las vas respiratorias aumentan la resistencia a los antibiticos debido a la exposicin prolongada a los mismos, como en el caso de que se intente controlar la infeccin. Esto indica que la erradicacin es la estrategia ms atractiva. Para otros microorganismos, tales como B. Cepacia, que normalmente son resistentes a varios medicamentos antimicrobianos utilizados por los pacientes con CF, el mejor tratamiento resulta ser la combinacin de medicamentos. La combinacin de dos antibiticos de diferentes clases, tales como meropenem-minociclina, meropenem-amikacina y meropenemceftazidima, o tres antibiticos diferentes, tales como la tobramicina, meropenem y un antibitico adicional son ms efectivos que el uso exclusivo de cualquier antibitico [78]. Dong et al. [77] observan resultados similares contra la P. aeruginosa, demostrando que el mejor tratamiento es la combinacin de meropenem/tobramicina o ceftazidima/tobramicina. No obstante, se necesitan nuevas perspectivas teraputicas, tales como las propuestas de Zhang et al. [82], quienes evaluaron la efectividad in vitro de 150 pptidos antimicrobianos en cepas de P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y S. aureus resistentes a varios medicamentos. Se
observ una actividad ms positiva en los diversos pptidos, comparado con la mayora de los antibiticos utilizados en la clnica. Etienne et al. obtuvieron resultados similares [83], al utilizar defensinas y observaron una reduccin drstica en el crecimiento bacteriano. La calidad de vida y la expectativa de vida de los pacientes con CF han mejorado considerablemente como resultado del control ejercido sobre la colonizacin bacteriana broncopulmonar y sobre las exacerbaciones infecciosas agudas [82-85]. Los informes anteriores indican la necesidad de llevar a cabo ms investigaciones sobre el descubrimiento y el diseo racional de los nuevos medicamentos antibacterianos que sern ms eficientes a la hora de combatir las infecciones en los pacientes con fibrosis qustica. Sin embargo, su uso debe establecerse adecuadamente. Nuestras investigaciones indican que la combinacin de 2 o ms antibiticos representa una alternativa interesante dentro del tratamiento de CF, sin estar determinada por la colonizacin de un patgeno bacteriano en particular. Otro aspecto interesante es la indicacin de que los medicamentos aerosolizados y que no inhiben el biofilme pueden controlar y evitar que varios de los agentes patgenos citados en el presente estudio colonicen el tracto respiratorio. Quiz, si se utilizan varias de las propuestas expuestas, podremos maximizar el control de los colonizadores y las infecciones que afectan a los pacientes con CF. Conclusin Existen varios factores que determinan la transmisin, tales como el tipo de cepa bacteriana, el estado inmunolgico del paciente y la utilizacin de equipo sanitario contaminado. Por lo tanto, es necesario aislar a todos los pacientes con CF infectados o colonizados por los patgenos mejor conocidos y citados en este estudio, puesto que durante el tratamiento tales pacientes representan una fuente de transmisin nosocomial de los microorganismos a otros pacientes [17,55]. Aunque la epidemiologa de los agentes patgenos en los pacientes con CF se ha vuelto ms compleja, la expectativa de vida de tales pacientes contina aumentando. Como resultado, en los diversos centros sanitarios ahora se controla mejor la transmisin de tales patgenos mediante la separacin de adultos y de nios que sufren de CF. Adems, tal control se facilita mediante la utilizacin de medidas preventivas bsicas (el lavado de manos y el uso de mscaras, guantes y protectores), combinado con las tcnicas de desinfeccin que se apliquen en el hogar o en los centros sanitarios. Tales precauciones ayudan a reducir el impacto de las infecciones en los pacientes con CF. Por otra parte, los programas educativos para apoyar las medidas administrativas, el control de las infecciones nosocomiales y la asistencia al personal sanitario y a las familias de los pacientes con CF, revelan la importancia de las medidas preventivas, que son un instrumento esencial para bloquear la transmisin de los agentes patgenos bacterianos en los pacientes con CF. Intereses competitivos Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre esta publicacin.
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Contribuciones VSFS y GFG contribuyeron a la concepcin y el diseo de este artculo, confeccionaron el resumen y llevaron a cabo la investigacin bibliogrfica as como la preparacin del manuscrito. HDMC contribuy a la concepcin y el diseo del artculo, edit y revis el manuscrito. Todos los autores revisaron el artculo y aprobaron la versin publicada.
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Revisin
Actualidad en infecciones de transmisin sexual de etiologa viral

Digna Llorente-Molina*, Susandra Cedeo- Llorente, Jess Guzmn Garca, Pedro M. Fuentes Prncipe
Hospital Materno Infantil 10 de Octubre. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Ciudad de la Habana. E-mail: dignallorente@infomed.sld.cu
Las Infecciones de Transmisin Sexual (ITS), desde su aparicin ocupan los primeros lugares en materia de morbilidad y hasta la fecha se encuentran con altas incidencias a nivel mundial, incluso con notorio crecimiento en las ltimas dcadas. Las ITS por virus , tienen un gran impacto social, econmico y de salud que generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra adems de la enfermedad , infeccin vertical y complicaciones perinatales, con papel protagnico oncognico conocido y adems algunos de estos virus podran ser utilizado como arma biolgica. No tienen cura, el arsenal teraputico antiviral tienen un alto costo y la profilaxis an sigue siendo la mejor manera de combatirlas. Su elevada prevalencia nos motiva a revisar la literatura reportada hasta hoy sobre el tema y resumir los aspectos ms novedosos en cuanto a sus caractersticas y formas de evitarla.
Las infecciones de transmisin sexual (ITS), antiguamente conocidas como Morbus Incidens, a finales del siglo XVI fueron llamadas por Jacques de Bitencourt enfermedades venreas (de Veneris, genitivo latino del nombre Venus, la diosa romana del amor), Siboulei las califica como "Efectos colaterales del amor", y posteriormente se conocen como "Enfermedad social" y/o" Enfermedades de transmisin sexual " : Son un conjunto de infecciones agrupadas por tener en comn la misma va de transmisin: de persona a persona, a travs de las relaciones sexuales por va vaginal, oral, o anal, independientemente de que la etiologa responde a diferentes agentes microbiolgicos con diversidad de signos y sntomas clnicos y que muchos de estos grmenes compartan otras vas de transmisin. Constituyen (1) un problema social que resulta entre otras condiciones de la explosin demogrfica y cambios en la conducta sexual, lo cual afecta a todos los niveles socioeconmicos.
De la historia antigua nace, el mito de la diosa nacida de la espuma del mar: Venus. Mujer enamorada, que ha inspirado la creatividad del hombre durante miles de aos. La mitologa romana llam Venus a su diosa del amor y la belleza,
rebautizando a la Afrodita griega. La hizo hija de Jpiter (Zeus) y novia de Marte, dios de la guerra. Por ello, los escritores y poetas han encontrado en Venus la inspiracin creadora para celebrar el amor. Venus, fue personificada signo de amor impuro y era la diosa patrona de las Prostitutas, motivo posible para que se le relacionara con las Infecciones de transmisin sexual, porque estaban relacionadas con el acto del amor y adems por esa poca estas infecciones prcticamente solo se vean en prostitutas (hoy trabajadoras del sexo). Sobre los aos 1960, llamada poca del amor libre, comienzan una serie de cambios en los patrones de conductas social y sexual, que condicionadas por, factores de riesgo reproductivos, econmicos, polticos, culturales, biolgicos y genticos favorecen su desarrollo .En nuestros das se maneja el trmino de Infecciones de transmisin sexual, teniendo en cuenta que todas las infecciones no traducen obligatoriamente el estado corporal adverso de una enfermedad. As tenemos que las ITS son aquellas que se transmiten a travs de una relacin sexual no protegida con una persona infectada.
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Las Infecciones de Transmisin Sexual (ITS), desde su aparicin y hasta la fecha se encuentran entre las causas ms frecuentes de morbilidad a nivel mundial, incluso con notorio crecimiento en las ltimas dcadas y de forma alarmante en la adolescencia quienes son cada vez ms sexualmente activos y con caractersticas biolgicas y psicosociales ms favorables para estas infecciones. La informacin recibida de diferentes pases indica que la mayor proporcin de casos de ITS ocurre en personas entre 15 y 49 aos y que existe una mayor vulnerabilidad biolgica y social en la mujer para contraer una ITS (1). Estas infecciones constituyen una epidemia en la mayor parte de los pases del mundo y en los ltimos aos se han descrito ms de 50 sndromes clnicos diferentes relacionado con stas. Las repercusiones a las que dan lugar no solo se limitan al hecho de que aumentan la morbimortalidad, la transmisin horizontal a la pareja la vertical a su descendencia, la disminucin de la productividad y aumento de los costos, sino que adems provocan dao en la salud reproductiva que se traduce en una infertilidad, oncognesis y repercusiones adversas perineonatales (2).
papel protagnico oncognico conocido en procesos oncoproliferativo como: Neoplasia intraepitelial y Carcinoma cervical, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma hepatocelular, Carcinoma escamoso del ano, vulva, vagina y pene, Leucemias , Linfomas y Carcinomas de la nasofaringe entre otros y adems algunos de estos virus podran ser utilizado como arma biolgica. Tampoco podemos menospreciar que las infecciones por estos agentes son agudas (3), autolimitadas, recidivantes, persistentes, de progresin lenta, con clnica poco demostrativa e infecciones de tipo mixtas, su diagnstico y tratamiento se dificulta, no responden a las generaciones de antibiticos con alto costo de los antivirales. Algunas son incurables y la prevencin es el arma teraputica ms efectiva. (4), (5), (6). En fechas recientes se han publicado como las ITS ms frecuentes, las producidas por el virus del papiloma humano, el virus del herpes simple y los virus de la hepatitis A y B (6),as vemos que los virus llegaron prcticamente de postreros (tercera generacin) y han terminado siendo los primeros, como dice el viejo refrn. Caractersticas generales de los Virus (7), (8) Los virus son entidades propias ultramicroscpicas que portan un solo tipo de cido nuclico (ADN o ARN), rodeado por una envoltura proteica que lo protege. Son insensibles a los antibiticos que conocemos hasta nuestros das. Son parsitos obligados intracelulares y la mayor parte de ellos pierden su infectividad a temperaturas de ms de 50 c por un perodo de 30 minutos.
Venus
Venus pdica
An cuando de ellas se conocen lo necesario para no infectarse, no hemos logrado ni con mucho disminuir su incidencia y soamos con el advenimiento de una droga que cure el SIDA o una vacuna con fines de inmunidad contra el VIH , pero nuestros sueos deben ser mucho ms slidos si tenemos en cuenta, que por ejemplo la Sfilis y la Blenorragia datan de las primeras infecciones de transmisin sexual que se conocieron en todo su esplendor Clsicas y de las que gozan conocerse su va de transmisin ,etiologa, cuadro clnico, diagnstico y tratamiento, y an no hemos sido capaces de disminuir su incidencia ,lejos de todo ello siguen estando dentro de las ITS ms frecuentes en todo el mundo. Nosotros queremos abordar las ITS por virus, un tema en el que la humanidad no ha encontrado mejor suerte, con un tono ms dramtico por su impacto social, econmico y de salud, que generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra ya no solo la enfermedad propiamente dicha , sino que tienen
Los virus pueden agruparse (7) segn el tipo de cido nuclico y atendiendo al tamao, forma, y subestructura de la partcula vrica. Sobre la base de sus propiedades fsico qumica: Virus con ADN Parvovirus, papovavirus, adenovirus, herpesvirus y poxvirus. Virus con ARN Ornavirus, retrovirus, togavirus, reovirus, paramixovirus, ortomixuvirus, cornavirus. Infecciones de transmisin sexual causadas por la familia Herpesviridae Dentro de los Herpesviridae al menos tres se reconocen se transmiten a travs de las relaciones sexuales: Virus del Herpes Simplex (Tipo 1 que puede encontrarse en el 10-50% de los casos de herpes genital y el tipo 2 responsable del 98%
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de los casos), Virus del Epstein Barr y Citomegalovirus y de ellos, el Herpes Simplex y el Citomegalovirus tienen consecuencias bien consistentes sobre el embarazo y el recin nacido, pues estn incluidos dentro de los virus que causan el Sndrome de Infecciones TORCH. Los Herpesviridae no son Hepatotropos. De esta familia quedaran los virus del herpes 3, 6,7 y 8, que hasta la fecha su transmisin no es sexual, por lo que de ellos no hablaremos en esta revisin. (9)
Atendiendo a la familia y tipo de virus que se transmiten sexualmente, las entidades que producen son:
VHS 3: Virus de la varicela-Zster responsable de la Varicela y del Herpes Zster, Culebrilla Cinturn de San Andrs. VH-4:(virus del herpes tipo gamma VEB) responsable de la Mononucleosis Infecciosa y relacionado con Carcinoma nasofarngeo, Linfoma de Burkitt y Sndrome de fatiga crnica. VH-5: (CMV) responsable de la infeccin por Citomegalovirus y relacionado con el Sndrome de Mononucleosis Infecciosa. VH-6: relacionado con el Exantema sbito habindose detectado en LCR de pacientes con meningitis o hepatitis (posibles complicaciones del exantema sbito) en pacientes sin exantema; aplasia medular; Neumonitis, y encefalopata en pacientes con transplante de mdula sea; encefalopata y retinitis en pacientes con SIDA. Asociado a Mononucleosis Infecciosa. VH-7: relacionado al Exantema sbito, aunque con una probable menor transmisibilidad o potencial patognico que el anterior. VH-8: Asociado al sarcoma de Kaposi, tanto espordico como asociado a infeccin por el VIH. Tambin se ha asociado a linfomas en pacientes con SIDA. Virus del Herpes Simplex Hominis: El nombre trepes deriva de una palabra griega que significa serpentear. Las "calenturas" "Fuego" (herpes febril) fueron descritas en la antigedad. El hombre es el nico husped natural y su distribucin es universal. El virus del herpes simplex fue el primer herpes Virus humano reconocido (9). Se conocen dos tipos, el VHS tipo 1 o herpes Labial y el VHS tipo 2 herpes Genital, el que nos ocupa en el tema en revisin. Hipcrates (460 ane): Describe lesiones genitales que pudieron estar en relacin con el herpes simplex genital. (Desde 1700 se reconoce su transmisin sexual y hasta 1940 no se describe su origen viral, mientras que en 1960 se describen los dos tipos). VHS Desde el punto de vista clnico (7), (9), (10) es una afeccin aguda de una o ms grupos de vesculas sobre una base eritematosa ubicada preferentemente en regin genital o perigenital, se puede encontrar en sacro, glteos y miembros inferiores, precedida o acompaada de sensacin de quemazn o parestesias .En pacientes inmunodeprimida puede dar lugar a cuadros muchos ms graves llegando a afectar va hematgena pulmn, esfago e hgado. La alta incidencia de herpes virus y carcinoma de crvix y la mayor frecuencia de anticuerpos para VHS II en pacientes con cncer de crvix ha sugerido el posible poder oncognico del virus. Se ha descrito que la
Virus del Herpes Los herpes virus se caracterizan por tener una envoltura polihdrica y DNA lineal de doble cadena, atacan a los receptores de clulas del hospedero, entran a la clula por fusin de su envoltura con la membrana celular, son los virus de DNA de mayor prevalencia y son a menudos latentes, permaneciendo inactivos dentro de la clulas infectadas o reactivndose causando recurrencias de las manifestaciones de la enfermedad. Hasta la fecha se han descubierto 8 miembros de la familia del virus del herpes humano: Virus herpes tipo alfa: VHS-1, VHS-2, Varicela zster (VHS-3); Virus herpes tipo gamma: VEB (VH4); Virus herpes tipo beta: CMV (VH-5), VH-6, VH-7; VH-8. VHS 1: responsable herpes Labial y presente en ms del 10 % de los casos de Herpes Genital. VHS 2: responsable del Herpes Genital.
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infeccin puede cursar asintomtica en el 80% de los casos infectados. Dentro de la gama de sntomas (5) se describen fiebre, cefalea, malestar general, mialgias, ardor, dolor, presencia de vesculas cutaneomucosas, uretritis, cervicitis, faringitis y linfadenopatas Clnicamente (7), (9) es una afeccin aguda posterior a una relacin sexual, de uno ms grupos de vesculas sobre una base eritematosa, pudiendo llegar a ulcerarse ubicada preferentemente, en el hombre, en glande, prepucio y cuerpo del pene, en los homosexuales en ano y recto, mientras que en las mujeres se visualizan en genitales externo, mucosa de vulva, vagina y crvix, vesculas, erosiones, ulceraciones, edemas de la vulva, labios y piel circundante. A diferencia de la infeccin primaria las recurrencias presentan un cuadro clnico menos intenso, no conocindose las causas de las reinfecciones, se invocan algunos factores desencadenantes como relaciones sexuales, infecciones, stress, uso de esteroides, menstruacin(Herpes menstrual indiscreto de Fournier descrito en sndrome premenstrual. apareca en el premenstruo , persista hasta que terminaba la menstruacin y desapareca sin dejar huellas), cambios en la luz solar y cambios de estaciones. A partir de la inoculacin epitelial (9), se extiende por los nervios sensitivos hacia los ganglios neuronales, donde permanece en una forma latente y entre el 60 y el 90% de los casos despus de una infeccin primaria por el HSV ya sea del tipo 1 2 desarrollan en los primeros 12 meses nuevos episodios por reactivacin del virus, de ah que se plantea que es una infeccin cclica. Las lesiones de la reactivacin estn constituida por vesculas mltiples sobre piel o un rea con ligero halo erimatoso claro, que despus son oscuras, purulentas, posteriormente costrosas curando en un trmino de 10 das, la adenopata regional casi siempre est presente. Desaparece espontneamente entre 1-2 semanas. Suele recurrir (HVS 2 principalmente) con una frecuencia entre 3-8 veces al ao y cuando la respuesta inmune celular est alterada las lesiones pueden ser prolongadas y atpicas. Puede presentarse como gingivoestomatitis herptica fundamentalmente en los menores de 5 aos, tambin como queratitis herptica, panadizo herptico o comprometer cualquier zona de la piel con las caractersticas vesculas. La infeccin perinatal (9), (11) lo hace por va trasplacentaria (5%) a lo que se le ha llamado infeccin congnita o en el momento del parto vaginal (90-95%) por va ascendente con rotura de membranas o por el paso del nio por el canal del parto lo que se conoce como infeccin perinatal y generalmente es por VHS 2, motivo por el cual se preconiza el parto por cesrea. La infeccin perinatal se presenta entre los 7 y 20 das de vida con un cuadro clnico que puede ser
variable como una enfermedad diseminada similar a la congnita ( 30 %), como encefalitis (35%) o como una infeccin localizada en piel, ojos o faringe (35%), que en general son de buen pronstico. El compromiso ocular localizado puede conducir a cataratas y corioretinitis. Estas presentaciones se pueden superponer unas a otras en un mismo paciente. Las mujeres embarazadas (9) presentan un 20-30 % de seropositividad para herpes 2 y un 0,5 a 4 % de las embarazadas presentan infeccin en el transcurso de la gestacin, y de stas la mayora son reactivaciones y asintomticas. Del total de mujeres durante la labor de parto, un 0,3 a 0,5 % excretan virus en la secrecin cervical en forma asintomtica. Durante el embarazo se puede presentar: aborto, parto pretrmino, retardo del crecimiento intrauterino. En el parto: Infeccin Neonatal (existen lesiones genitales activas por primoinfeccion o episodio de recurrencia).Las complicacin Neonatal: Encefalitis Herptica que se presenta alrededor de las 3 semanas post nacimiento y se manifiesta con fiebre, vesculas cutneas, neumona, irritabilidad, hepatitis y cuagulopatas, alta frecuencia de secuelas neurolgicas y produce mortalidad en el 50 % de los neonatos que la padecen. El curso de la primoinfeccin se puede complicar con encefalitis, lo que es poco frecuente y de alta letalidad y se puede presentar en cualquier etapa de la vida. En pacientes inmunodeprimidos, la infeccin cobra importancia, dado que puede ser diseminada, grave y con riesgo de muerte.Se describen complicaciones como meningitis asptica, meningitis de mollaret, radiculopata sacra, mielitis transversa, adems se ha relacionados con enfermedades como alzhimer, esclerosis mltiples, neuralgias, y se relaciona con eczema herptico (Kaposi's varicellum eruption), Herpes ocular (perdida de la visin en el 6%) y enfermedad coronaria. Neumonas, hepatitis, esofagitis, encefalitis, insuficiencia suprarrenal, Ulceras graves en estomago, recto y colitis. Se reporta relacin entre HSV 1 e infertilidad. Las frecuentes lesiones genitales por episodios de recurrencia o primoinfeccion constituyen una puerta de entrada a otras infecciones sobre todo otras ITS como infecciones por virus inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis C. Diagnstico (2), (11), (12) Se hace por los antecedentes, el cuadro clnico, y exmenes de laboratorio donde la deteccin del AG viral, serologa, reaccin en cadena de polimerasa, citodiagnstico de Tzank
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(clulas gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusin nucleares). Citologa: Clulas gigantes poli nucleadas (fusin de clulas epiteliales infectadas), degeneracin en baln del ncleo, clulas con inclusiones nucleares aisladas, cromatina marginada. Histologia: Vesculas drmicas, Clulas gigantes, Inflamacin de la dermis, Cuerpos de inclusin. Colposcopia: Exploracin de la piel, otras infecciones del tracto genital concomitantes. ELISA-Western Blot deteccin y caracterizacin viral: Confirmacin serolgica de la presencia de anticuerpos (8-12 semanas). Diagnstico diferencial habra que planterselo dentro de un compendio de infecciones que clnicamente se comportan con similitudes como Chancro por Sfilis, Chancro por Haemophilus Ducrey, Sndrome de Behcet, Sndrome de Reiter, Enfermedad de Crohn, Dermatitis de contacto, Eritema Multiforme, Liquen plano entre otras. Tratamiento (2) (8), (10)
El Levamisol tabletas de 150mg va oral se ha usado por 8 semanas en das alternos dos veces a la semana. Las Vacunas Teraputicas y Profilcticas an no estn a disposicin para su uso, bajo estudio en diferentes fases. Profilaxis (9). Evitar el contacto directo con las lesiones herpticas y las secreciones infectadas, los pacientes con lesiones extensas deben ser aislados. En gestantes con lesiones vesiculares por herpes genital 2 en trabajo de partos se debe concluir el parto con una operacin cesrea. As, tambin, en aquellas que tengan excrecin del virus por secrecin vaginal, an siendo asintomticas. Si han pasado ms de 4 horas de membranas rotas, no se asegura que la cesrea evite la infeccin del neonato. El recin nacido infectado debe aislarse durante toda su enfermedad y as, tambin, el sospechoso de infeccin. No est indicada la separacin del nio de su madre. El personal de salud con lesiones en mucosa bucal tiene bajo riesgo de transmisin a los pacientes y basta con cubrirlas y evitar el contacto directo. Virus de Epstein-Barr (EBV)
No tiene cura. Relaciones sexuales protegidas Fomentos de manzanilla, subacetato de aluminio, talcos secantes como oxido de zinc. Analgsicos, vitamina C. Aciclovir se recomiendan diferentes esquemas segn la etapa de la infeccin. 200mg oral 5 veces al da por 7 a 10 das en la primo infeccin, mientras que en la recurrencias 200mg 5 veces al da por 5 das o 800mg orales dos veces al da por 5 das. Algunos autores recomiendan para los pacientes que adems tienen infeccin por VIH 400mg 5 veces al da por 10 das. Luego 3-4 veces al da por tiempo prolongado. El Aciclovir en crema tpico al 5 % tambin puede utilizarse. Vanciclovir. Primo infeccin: 1000mg 2 veces al da por 5 das y durante las recurrencias 500mg dos veces al da por 5 das. Fanciclovir 200mg oral tres veces al da por 7 a 10 das. En la recurrencia igual dosis por solo 5 das. Alternativas de tratamiento. Se han descrito otros medicamentos para el tratamiento del herpes simple dentro de ellos se encuentran Vidarabina, interferon alfa, factor de transferencia, panciclovir crema, Crema de Yodoxuridina 2% y 10%, vacuna de la Poliomielitis y Terapia con lser entre otros. Los interferones se han usado Va sistmicas / IM: 10 MUI semanales Por 8 semanas y va Va tpica (gel): Una vez por da, mientras exista la lesin clnica (4 d) Por 8 semanas y en iguales dosis por esta va se ha utilizado el imiquimot.
Pertenece a la familia Herpesviridae. Fue el cuarto herpes virus descrito. Da lugar a la Mononucleosis Infecciosa Enfermedad del beso, es uno de los virus ms frecuentes y ha sido asociado a varios tipos de tumores incluyendo el Carcinoma de Nasofaringe Indiferenciado (CNI), el Linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y Linfomas de clulas B en pacientes con inmunodeficiencias. En los ltimos aos, se ha propuesto el virus de Epstein-Barr como el causante del Sndrome de Fatiga Crnica.
VEB Son 2 virus ntimamente relacionados (EBV-1 y -2) no pueden ser distinguidos serolgicamente, altamente distribuidos, B-Linfotrpicos, su transmisin es ms frecuente va salival, los viriones infectan inicialmente las clulas epiteliares de la faringe y las partidas y va sangunea los linfocitos T. El virus, consiste en una cadena helicoidal de DNA doble encapsulada rodeada de una cpside icosadrica de 164 cpsomeros, envuelto por una cubierta glicoproteica (12), (13), (14). Agentes Asociados al Sndrome de Mononucleosis Infecciosa (10). Virus del Epstein Barr (VEB).80 90 % de los casos. Citomegalovirus (CMV)
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Primoinfeccion VIH Toxoplasma Gondii Virus del Herpes Humano 6. La Mononucleosis Infecciosa es un sndrome causado en el 90% de los casos por el Virus de Epstein Barr, que se caracteriza por la trada clsica: presencia de fiebre, faringitis y adenopatas linfticas asociado a la presencia de linfocitosis atpica. La mononucleosis infecciosa es, por regla general, una enfermedad de jvenes. El virus es transmitido mediante saliva infectada (15), a menudo a partir de adultos asintomticos y suele ocurrir cuando se besan. Con contactos menos ntimos, el contagio es menor. En algn caso se ha producido la transmisin del virus por transfusiones y transplantes de mdula. Los estudios epidemiolgicos indican que ms del 90% de individuos asintomticos seropositivos son portadores del virus en sus secreciones orales. Una caracterstica particular del VEB es su asociacin con procesos neoplsicos. Los principales focos de infeccin son las mucosas de boca, ojos, vas respiratorias, genitales y ano. El contagio se produce sobre todo por contacto sexual, tambin se dan caso de transmisin materno-fetal, la transfusin sangunea y contacto con semen.El periodo de incubacin (sin sntomas) suele durar entre 7 y 14 das. Cuadro Clnico. La trada clsica (7), (10), (13): Fiebre (93%), que puede ser persistente: 10-14 das. Faringitis (82%), faringe eritematosa con exudado puntceo, gris y muy dolorosa, es el sntoma ms frecuente de consulta. Adenopatas (14), (15), (16) (95%) cervicales posteriores, occipitales (ms frecuentes), retroauriculares de caractersticas inflamatorias dolorosas a la presin y no adheridas.Fatiga, prdida del apetito, astenia, dolores musculares, y la hepatoesplenomegalia.De forma variable en cada persona aparecen nuseas, vmitos, dolor abdominal, exantema, color amarillo en la piel, dolor de cabeza, ojos llorosos, dificultad para respirar, edema periorbitario, enantema palatino, palpitaciones y, a veces, un exantema en la piel, generalmente en brazos y trax, especialmente si el cuadro se trata con penicilina (aunque el exantema no est relacionado generalmente con alergia a penicilina). El 10% de las Mononucleosis infecciosa son VEB negativas, producidas por Citomegalovirus, VIH, toxoplasmosis, herpes virus tipo 6 principalmente. La rotura esplnica se sospechar frente a dolor en hipocondrio izquierdo, masa palpable en hipocondrio izquierdo, omalgia izquierda que aumenta en la inspiracin (signo de kher), elevacin leve de las transaminasas.
Complicaciones (10),(13 ),(14 ): Por lo general la enfermedad tiene un curso benigno pero en algunos casos pueden presentarse complicaciones como anemia hemoltica, trombocitopenia, granulocitopenia, rotura esplnica, hepatitis, sndrome de Reye, necrosis heptica, encefalitis, meningitis, neuritis, mielitis transversa, sndrome de Guillain Barr, parlisis de nervios perifricos, neuritis ptica, psicosis, pericarditis, miocarditis, obstruccin de vas respiratoria, neumona, derrame pleural, glomerulonefritis, nefritis intersticial,rash inducido por penicilinas, eritema nudoso, eritema multiforme, Vasculitis, nefritis intersticial, sndrome de Astenia crnico.(17) Diagnstico (13), (14) En la mayora de los casos de Mononucleosis infecciosa, el diagnstico es clnico puede hacerse de la trada caracterstica de fiebre, faringitis, linfadenopatas de 1 a 4 semanas de duracin (7), (8).Leucocitosis importante (12.000-18.000 leucocitos por mm3) entre las 2-4 semanas de infeccin. Del 30 al 90% de los linfocitos son "atpicos" (7) (10% criterios de Hoagland). Estos linfocitos son mayores de lo normal, con caractersticas propias grandes con citoplasma abundante. No son especficos de la Mononucleosis infecciosa (pueden aparecer en hepatitis, primoinfeccion VIH, toxoplasmosis) (15), (18), (19). La funcin heptica es anormal en el 90% de los casos sobre todo la transaminasa y la fosfatasa alcalina, la bilirrubina en un 40 % de los casos puede estar elevada. Deteccin de Anticuerpos heterfilos (Prueba de Paul Bunnel), es la prueba serolgica ms especfica y sensible para el diagnstico de la infeccin por virus del Epstein Barr. Los anticuerpos heterfilos son anticuerpos IgM que no se unen a las protenas del virus Epstein-Barr y aparecen a las dos semanas de la infeccin y persisten hasta 8-12 semanas, o incluso un ao. Hay varios Antgenos del VEB que se pueden detectar: Anticuerpos frente antgenos de la cpside viral (VCA). Sugestivos de infeccin aguda. Anticuerpos frente a Antgenos precoces. Aparecen slo durante el periodo de enfermedad. EBNA (Epstein-Barr nuclear antigens). Son anticuerpos que persistirn de por vida. Entidades Asociadas al Virus de Epstein Barr :Esclerosis mltiple, Sndrome de Stevens Johnson, Hepatitis, Herpes ,Mononucleosis Infecciosa, Sndrome de Alicia en el Pas de las Maravillas o Micropsia, Linfoma NO-Hodgkin, Enfermedad de Hodgkin, Alteraciones linfoproliferativas Post trasplante. El diagnstico diferencial debe realizarse con Toxoplasmosis,
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Herpes virus humanos, Citomegalovirus, primoinfeccin por VIH, adenovirus, rubola, virus de la hepatitis, brucelosis, virus de la parotiditis, frmacos (Carbamazepina y Fenitona). Tratamiento (10), (15), (17) Relaciones Sexuales protegidas No existe un tratamiento especfico para la Mononucleosis infecciosa, que no sea el tratamiento de los sntomas, No existe frmacos antivirales o vacunas disponibles. Reposo en cama al principio y luego mantenerse en casa relajado por lo menos 2 3 semanas. Aumento de la ingestin de lquidos, que es primordial por la fiebre. Se recomienda tambin ibuprofeno, aspirina o paracetamol para la fiebre y grgaras con agua salada para las molestias de garganta. Cuando se compruebe una amigdalitis por estreptococo asociada, se aade antibitico. Si aparece dolor agudo intenso en la parte superior izquierda del abdomen, debe descartarse una posible rotura de bazo. Si esto se confirma, el paciente debe realizarse esplenectoma. Estn en fase experimental vacunas frente al VEB. Para el tratamiento de las formas graves se ha utilizado el Ganciclovir con resultados variables. Algunos autores sealan el uso de Corticoesteroides indicados en caso de complicaciones: obstruccin de vas areas, anemia hemoltica, trombocitopenia severa o afectacin miocrdica o neurolgica. Virus de Inclusin Citomeglica (VIC) Es una forma de Herpes Virus, en humanos es conocido como Human herpesvirus 5 (HHV-5). Pertenece a la subfamilia Betaherpesviridae de la familia Herpesviridae. Su nombre significa "virus muy grande". Es parsito exclusivo del humano y produce la infeccin por Citomegalovirus. VIC Conjuntamente con el virus de Epstein Barr (4) es la principal causa de la Mononucleosis Infecciosa. Se conoce un solo serotipo, pero vara en el ADN de cepa a cepa. La infeccin celular produce un efecto citopatolgico (9), (16) caracterizado por inclusin basfila rodeada por un halo claro en el interior del ncleo celular lo que se ha denominado "ojo de lechuza bho" y se observa una inclusin eosinoflica citoplasmtica que generalmente se ubica en la regin paranuclear. Su material gentico es el ADN, el que incorpora al genoma de de la clula husped, lo que determina la posibilidad de latencia del virus. Vas de Transmisin. (9), (18), (19) Sexual. Por relaciones sexuales.
Vertical: Puede presentarse infeccin intrauterina por va trasplacentaria, en el momento del parto (connatal) por va genital, ya que un 15 30 % de las mujeres embarazadas excretan CMV por orina o por secrecin cervicouterina. En el perodo de recin nacido (neonatal) puede transmitirse el virus por lactancia materna. Del total de mujeres seronegativas que se embarazan, un 3 - 5% adquieren la infeccin durante ste. En las mujeres seropositivas a CMV, la infeccin se reactiva en un 10% durante el embarazo. Si la mujer adquiere la primoinfeccin durante el embarazo, el riesgo de infectar al feto es de un 50%, lo que disminuye bastante (1-10%) si se trata de una reinfeccin o reactivacin viral y se cree que la proteccin fetal, en estos casos, estara dada por la existencia previa de anticuerpos maternos los que seran transmitidos al feto durante la gestacin. Post natal: Dado por el contacto con saliva, orina, transfusiones de sangre y hemoderivados, por dilisis, circulacin extracorprea, trasplantes de rganos, leche humana. El CMV infeccioso puede aparecer en los fluidos de una persona infectada, y puede ser encontrado en la orina, saliva, sangre, lgrimas, semen , secreciones cervicales y leche materna. Puede transmitirse a receptores de transplantes de rganos o mdula sea y a pacientes que reciben transfusiones sanguneas de un donador con antecendentes de infeccin por CMV o con una infeccin activa (9). En personas con un sistema inmune dbil, como pacientes infectados por el VIH, receptores de transplantes de rganos o mdula sea, pacientes recibiendo quimioterapia o radiacin, y personas en tratamiento con esteroides, los signos y sntomas de la infeccin por CMV pueden ser serios. Signos y sntomas pueden ocurrir cuando una infeccin anterior se reactiva o cuando la persona adquiere el virus por primera vez (9). La infeccin por CMV en personas con un sistema inmune debilitado puede causar neumona, retinitis, hepatitis, esofagitis y colitis, meningoencefalitis, e incluso la muerte. Signos y sntomas que se observan al nacimiento incluyen: cabeza de tamao pequeo (microcefalia), cuerpo pequeo, pequeas manchas rojas en la piel (petequias), hgado agrandado (hepatomegalia), agrandamiento del bazo (esplenomegalia), coloracin amarilla de la piel y los ojos (ictericia), cuenta sangunea baja (anemia y/o tromobcitopenia), neumona, convulsiones, tono muscular anormal, depsitos de calcio en el cerebro (calcificaciones intracraniales), prdida de la visin, y prdida auditiva. Aunque algunas de estas anormalidades pueden resolverse, muchos nios tendrn incapacidades de diversos grados por el resto de su vida. Incapacidades que pueden asociarse con la enfermedad congnita por el CMV incluyen sordera, ceguera,
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deficiencias fsicas y motoras, convulsiones, anormalidades del desarrollo y retraso del aprendizaje. El estado inmunitario y la edad del paciente determinan la severidad del cuadro clnico y sus complicaciones (9). Primo infeccin en el nio mayor o adulto: Solo un 5% de los casos son sintomticos. Se presenta como un sndrome de mononucleosis, pero se diferencia del producido por el virus Ebstein- Barr por presentar un cuadro febril ms prolongado de 3 a 6 semanas, faringitis no exudativa y un hemograma no caracterstico. Tanto los pacientes asintomticos como los sintomticos pueden excretar el virus por secreciones corporales u orina por meses siendo infectantes y diseminando la enfermedad ampliamente. La presentacin sintomtica es ms frecuente y severa en los pacientes con inmunodepresin primaria o secundaria, neoplasias, transplantes de rganos, desnutridos, operados con circulacin extracorprea y receptores de transfusiones masivas o frecuentes. Infeccin intrauterina: Es la infeccin viral fetal ms frecuente (1-2% de los recin nacidos vivos). Se produce una viremia materna que infecta la placenta y al feto. Este cuadro se caracteriza por RCIU, hepatoesplenomegalia, hepatitis, ictericia de predominio directo, sndrome purpreo, anemia hemoltica, microcefalia, calcificaciones cerebrales periventriculares, coriorretinitis. Un 10 % de los nios infectados pueden ser asintomticos en el perodo neonatal y manifestar slo las secuelas neurolgicas en forma tarda como retardo mental, ceguera y sordera. Infeccin connatal y neonatal: La infeccin del recin nacido se produce por contacto con secrecin vaginal en el momento del parto o despus de l, al alimentarse con leche materna contaminada o tomar contacto con orina con CMV de otro neonato. En lneas generales se puede decir que el sndrome Torch se puede expresar de las siguientes formas (9) 1. Reabsorcin embrionaria 2. Aborto 3. Infeccin placentaria con infeccin fetal 4. Retardo del crecimiento intrauterino con infeccin fetal 5. Parto prematuro con infeccin fetal 6. Mortinato 7. Recin nacido infectado sintomtico 8. Recin nacido infectado asintomtico
El diagnstico virolgico se realiza por aislamiento del CMV en cultivo celular de orina, saliva, secrecin nasofarngea, leucocitos etc. Estas pruebas son positivas en el paciente con primoinfeccin tanto congnita como adquirida, en la reactivacin y no diferencia entre infeccin y enfermedad. En la primoinfeccin adquirida, el diagnstico por serologa se realiza por deteccin de la IgM especfica, la que se mantiene positiva por 2 a 3 meses. La IgG especfica vira de negativa a positiva y sta va aumentando sus ttulos en el tiempo, sin embargo esto no es diferente para primoinfeccin o reactivacin. En el embarazo una muestra de lquido amnitico y realizando aislamiento viral en cultivo celular con una sensibilidad del 80%, el procedimiento por los riesgos que provoca es cuestionado. Otro examen que se puede realizar es la deteccin del ADN viral en lquido amnitico o sangre fetal con tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), pero para la obtencin de la muestra se necesita mtodos invasivos con riesgo fetal. La ecografa seriada que demuestren retardo del crecimiento intrauterino, microcefalia, ventriculomegalia, hidrocefalia, calcificaciones cerebrales, oligoamnios, polihidroamnios, hidrops fetal no inmune, ascitis fetal, derrame pleural o pericrdico, calcificaciones intrahepaticas o leo pseudomeconial. En la infeccin transplacentaria, el virus se replica en la placenta y permanece en ella, de tal manera que una biopsia placentaria despus del alumbramiento, permitir confirmar el diagnstico. El CMV tiene un perodo de incubacin de 3 - 12 semanas y por este motivo en el neonato con infeccin congnita los cultivos en orina son positivos durante las primeras dos semanas de vida y en sangre el CMV se puede aislar por largo tiempo. Debe tomarse muestra de lquido cefalorraqudeo para hacer aislamiento viral y deteccin de ADN del virus por PCR. Se debe estudiar, adems, los cambios del lquido cefalorraqudeo con relacin al contenido de protenas y leucocitos. Todo esto nos llevar al diagnstico de severidad del compromiso del SNC lo que estar en directa relacin con el pronstico. La tcnica de cultivo viral tradicional demora 10 das, sin embargo, existe la tcnica de shell vial (centrifugacin y tincin de cuerpos monoclonales) con resultados en un da con sensibilidad y especificidad cercana al 100%. La biopsia heptica o pulmonar positiva para CMV es diagnostico de certeza de enfermedad, pero es un mtodo muy invasivo y en la prctica slo se realiza si debe hacerse alguna intervencin quirrgica o en la autopsia. El diagnstico serolgico se realiza por la IgM especfica en sangre. En el recin nacido si es positiva en la primera semana de vida es indicativa de infeccin congnita, esta IgM se mantiene
Diagnstico (15), (16), (19), El diagnstico se basa en la clnica, el aislamiento del virus y en las pruebas serolgicas que orientan a su presencia.
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positiva por 3 a 6 meses. La IgG se mantiene positiva durante toda la vida, pero no confiere inmunidad. Marcadores Virales: Test de laboratorio (Perfil de Torch para IgG e IgM) para detectar los anticuerpos del CMV y adems, el virus puede ser cultivado a partir de la orina, muestras de tejido, etc. para detectar las infecciones activas. Se pueden hacer test cualitativos y cuantitativos, permitiendo a los mdicos monitorizar la carga viral de los pacientes infectados por CMV. Se debe sospechar una infeccin por CMV si el paciente: Tiene sntomas de mononucleosis pero da negativo en los virus de mononucleosis y Epstein Barr .Muestra signos de hepatitis, pero da negativo en los virus de hepatitis A, B y C. Tratamiento (2), (6), (13) Relaciones Sexuales protegidas. No hay ninguna vacuna disponible contra el CMV. Se estn realizando investigaciones evaluando la seguridad y efectividad de diferentes vacunas experimentales contra el CMV.Actualmente tratamiento con Ganciclovir IV (Cymevene) es usado en pacientes inmunodeprimidos. Tras este pasarn a la toma va oral de Valganciclovir (Valcyte). El Velaciclovir (Valtrex) es otro antiviral administrado por va oral que tambin es efectivo. Foscarnet puede ser administrado a pacientes con CMV resistente al Ganciclovir. Existe otro frmaco utilizado en el tratamiento contra el Citomegalovirus, sobre todo cuando el nmero de copias es muy alto y la afectacin del hgado tambin, que es el cidofovir resultando bastante nefrotxico (por ello previamente habr que valorar el estado renal y suministrarlo siempre acompaado de probenecib). El pronstico va a depender de la edad del paciente y de su inmunocompetencia. En los pacientes infectados intrauterinamente el pronstico depender del grado de compromiso neurolgico. Constituyen la primera causa de retardo mental de origen prenatal y puede asociarse a ceguera, sordera, epilepsia y alteraciones neuromusculares que ensombrecen el pronstico. En los pacientes inmucomprometidos esta infeccin puede ser fatal o producir secuelas pulmonares invariantes. Prevencin En las unidades neonatales debe evitarse el uso de transfusiones de hemoderivados de dadores seropositivos. En poblaciones donde la prevalencia de la infeccin es alta debe preservarse la sangre en glicerol que elimina las clulas infectadas y luego desglicerolizarla o usar sangre sin
leucocitos o congelarla previamente con lo que se logra la lisis de los leucocitos infectados e inactivacin del virus. El recin nacido infectado con CMV debe hospitalizarse con tcnicas de aislamiento universales, slo requiriendo un buen manejo de secreciones y lavado de manos para evitar la diseminacin de la infeccin. Virus de la Hepatitis A- B- C- D. Ahora entraremos a la revisin de un tema escalabroso, pues stos agentes no solo se limitan al hecho de una simple infeccin, sino que se ha comprobado pueden evolucionar hacia una forma fulminante hacia un proceso oncoproliferativo heptico. Pero adems a nuestro criterio propio el personal mdico deba concientizar que las mayoras de las hepatitis son ITS y pensar ms en las hepatopatas secundarias a virus de transmisin sexual ya sean estos virus Hepatotropos no. Las hepatitis son varias enfermedades clnicamente similares, pero de etiologa y epidemiologia diferentes.
Hepatitis Se han descrito varios tipos de virus de la hepatitis: A; B; C; D; E; G; GB Y F (20).De ellos los virus A, B, C y D son de transmisin sexual y los 3 primeros son Hepatotropos. Los ms importantes son los virus A, B, C y, en menor medida, el D y el E, siendo los virus, G, GB, F los ltimos descritos y los menos estudiados. El virus de la hepatitis E, no parece causar la enfermedad seria. Un informe publicado en 2001 sugiere que la infeccin por HGV pueda retrasar la progresin de la enfermedad de VIH. Varios conceptos al respecto tratan de unificar caracterstica de hepatitis secundaria a Virus de transmisin sexual, nos gust esta definicin para el tema en revisin: Proceso inflamatorio agudo heptico, carcterizado por necrosis de los hepatocitos, causado por virus Hepatotropos. Puede dar manifestaciones clnicas, como tambin alteraciones bioqumicas e inmunolgicas. Evoluciona habitualmente a la mejora, pudiendo en algunas circunstancias pasar a la cronicidad, hepatitis fulminante o Hepatoma. Tambin pueden producir hepatitis otros virus no Hepatotropos de transmisin sexual como Epstein- Barr y Citomegalovirus. Vas de Transmisin. (20), (21), (22) Va Fecal-oral: Los virus A y E se trasmiten va fecal-oral, siendo el principal vehculo de trasmisin el agua y los alimentos contaminados. sta forma de trasmisin explica su
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mayor prevalencia e incidencia en individuos residentes en zonas con deficientes sistemas sanitarios. Va Parenteral: Esta va incluye sangre y sus derivados transfusiones), hemodilisis, transplantes. Incluye adems jeringas (drogadiccin) y/o instrumentos punzantes (tatuajes, piercings).Esta es la forma de trasmisin para los virus B y C. Sexual: Trasmisin por secreciones biolgicas, principalmente genitales y semen, motivo por el cual se considera una infeccin de trasmisin sexual (heterosexual y Homosexualidad en los casos que se practica el sexo oral - anal y anal-digital). Transmisin vertical in tero: Ocurre durante el parto por shunt de la sangre Materna fetal, o directa a las secreciones vaginales. En el Post Parto, por la lactancia materna a travs de lesiones sangrantes en las mamas. Trasmitida de la madre al recin nacido va trasplacentaria. Corresponde al virus B. Discutible para el virus C. (23)
Algunas caractersticas de los virus de la hepatitis de transmisin sexual. (23), (24), (25), (26)
Colaboradores logran aislar las partculas virales del virus de la hepatitis A en heces. HAV: Virus RNA, es esfrico, pequeo, con un dimetro de 27 nm, de la familia picorna virus, gnero hepatovirus. El VHA es estable en medio cido, resistente a diferentes sustancias qumicas y al calor debido a que es estable a 60 grados Celsius. Su replicacin slo ocurre en el citoplasma de los hepatocitos. Durante mucho tiempo no se consideraba una enfermedad de trasmisin sexual, hoy existen pruebas inequvocas de que se transmite a travs de las relaciones sexuales, aunque no sea sta, la principal va de trasmisin, variados estudios reportan una mayor incidencia en personas que practican sexo no seguro, no protegido con mltiples parejas sexuales y homosexuales.(25) Grupos de riesgo: Familiares o contactos sexuales de personas infectadas, empleados y nios en centros de cuidados, particularmente nios lactantes, viajeros hacia reas endmicas, residentes y trabajadores de prisiones o instituciones de incapacitados cuando hayan ocurrido brotes, manipuladores de alimentos infectados, drogadictos intravenosos, personas que hayan ingerido alimentos o agua contaminados con el virus de la Hepatitis A. Desde el punto de vista epidemiolgico Gust en 1993 report en su trabajo los patrones epidemiolgicos de la hepatitis por virus A en diferentes partes del mundo (27). As lo divide en tres tipos diferentes de comportamiento: 1. Aquel caracterstico de regiones endmicas donde aproximadamente el 90% de la poblacin mayor de diez aos es inmune. 2. Pases en vas de desarrollo, generalmente toda la poblacin adolescente y adulta joven son inmunes entre un 80% a 85%. 3. Tpica de pases desarrollados, los anticuerpos protectores predominan en la poblacin adulta en ms del 70%.
Virus de la hepatitis A (VHA). Virus de la hepatitis A: causada por el virus de la hepatitis A, antiguamente conocida como Hepatitis Infecciosa. La hepatitis A, es una de las infecciones ms ampliamente difundidas en el mundo. Genera alrededor de 10 millones de casos anualmente, con implicacin econmica, social con incapacidad laboral prolongada. VHA Conocida como hepatitis epidmica .Mc Donald (15) fue el primero en sospechar su etiologa viral, en 1947 Mac Callun propone el trmino de hepatitis A, y no hasta 1973 Feinstone y
Susceptibilidad: los anticuerpos adquiridos por la exposicin al virus confieren inmunidad de por vida. Virus de la hepatitis B (VHB) La hepatitis B, enfermedad grave causada por el virus de hepatitis B (VHB), antiguamente conocida como Hepatitis Serosa srica, puede causar una infeccin para toda la vida, cirrosis heptica, cncer del hgado, falla heptica y muerte. Mundialmente, la Hepatitis B es la principal causa de Hepatitis aguda y crnica, cirrosis heptica y carcinoma primario Hepatocelular. Las consecuencias ms serias ocurren en personas con infeccin crnica. Despus del tabaco, el virus de la Hepatitis B es el carcingeno humano ms importante a nivel mundial.
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Virus B (4), (21). Virus DNA, de 42 nm de la familia hepadnavirus, manifiestan un marcado tropismo heptico. Conformado por Ag HBs (cubierta externa), Ag HBc (nucleocapside central) y Ag Hbe (marcador de replicacin e infectividad). Son los nicos virus, aparte de los retrovirus, que incluyen en su ciclo de replicacin la actividad de una enzima transcriptasa inversa, capaz de sintetizar una molcula de ADN a partir de un templado de ARN. La polimerasa codificada por el gene P de los hepadnavirus, es una enzima que manifiesta cuatro actividades diferentes: ADN polimerasa dependiente de ADN; ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa); Ribonucleasa H, capaz de degradar el ARN presente en molculas hbridas ADN-ARN; actividad como molcula anda para la iniciacin de la sntesis de ADN. No son virus directamente citoptico, el dao heptico, que se manifiesta como inflamacin heptica y destruccin de los hepatocitos, es causado por la propia respuesta inmune dirigida contra las clulas infectadas por el HBV; en particular, los linfocitos T citotxicos anti-HBV parecen ser los principales responsables de la destruccin de los hepatocitos que expresan antgenos (protenas) de HBV en sus membranas. Sus partculas vricas son (4), (21), (24). HBsAg o Antgeno de Superficie del HBV, que es una protena de envoltura que se expresa en la superficie del virin. Es producto del gen S, que puede tener varios genotipos. HBcAg o Antgeno Central del HBV. Se expresa en la superficie de la nucleocpside y es codificado por el gen C en su regin central. No lo encontramos en suero porque carece de pptido sealizador para hacerse soluble. HBaAg o Antgeno E del HBV, que es una protena soluble de la nucleocpside. Es tambin producto del gen C, pero esta vez es codificado desde su regin pre central. El gen es el mismo que en el HBcAg pero la regin en la que se inicia la transcripcin es distinta, ya que el gen posee dos codones de iniciacin. Dependiendo de por cual se empiece se producir una u otra protena. El HBeAg puede encontrarse en suero porque tras su sntesis se asocia a un pptido sealizador que lo fija al retculo endoplsmico liso. E primer marcador que se encuentra en suero es el HBsAg, elevndose antes de que la infeccin tenga expresin clnica y disminuye y desaparece al cabo de 2 meses de la aparicin de la ictericia, al tiempo que aumenta el anticuerpo contra el antgeno S (anti-HBs), que persiste indefinidamente y protege frente a la reinfeccin por el HBV. Durante el intervalo en el que HBsAg est disminuyendo y el anti-HBs est aumentando, puede que las serologas den negativas por no alcanzar los umbrales necesarios para la deteccin, lo que conocemos como ventana ciega, los falsos
negativos se descartarn con la deteccin en suero del anticuerpo contra el HBcAg (anti-HBc), que se eleva tras 1 o 2 semanas desde la aparicin de HBsAg. Para determinar si la infeccin es reciente o antigua se debe determinar el tipo de Ig del anticuerpo, siendo una infeccin antigua la que los presenta de tipo IgG y reciente si se trata de IgM. La capacidad del paciente de dar una respuesta a la infeccin es la que produce el dao sobre el hgado. Hay personas que no se defienden bien del virus, no producen niveles efectivos de anticuerpos y mantienen los antgenos S como positivos durante mucho tiempo con transaminasas normales y casi sin sintomatologa. Si albergan virus completos y no slo HBsAg, estos individuos son portadores asintomticos capaces de contagiar la infeccin a otra persona. La hepatitis B representa uno de los mayores problemas de salud a nivel mundial, tanto por su magnitud (ms de 300 millones de infectados), como por su trascendencia. Aproximadamente el 90% de las hepatitis B agudas son clnicamente silentes, particularmente cuando la infeccin es adquirida en etapas tempranas de la vida. La probabilidad de progresin a la cronicidad depende de la edad del paciente, del sexo y del estado inmunolgico del individuo infectado, menos de un 5% de las Hepatitis Agudas por virus B llegan a hepatitis crnicas. Grupos de riesgo para Hepatitis B: Drogadictos intravenosos, homosexuales activos masculinos, trabajadores de la salud, heterosexuales activos, nios nacidos de madres HBsAg positivas, poblaciones especiales de reas con altas tasas de infeccin. El Sndrome (26) Gianotti-Crosti, tambin denominado acrodermatitis popular de la infancia es un exantema asociado a la infeccin por virus hepatitis B (HBV). Este virus tiene la capacidad de persistir en forma crnica en el 10% de los adultos infectados y en el 90% de los recin nacidos infectados va vertical. Puede originar hepatitis aguda, crnica, cirrosis y carcinoma hepatocelular primario. Las manifestaciones extra hepticas de la infeccin aguda de HBV seran el resultado del depsito de complejos inmunes Ag-Ac. Este sndrome se caracteriza por un eritema maculopapular de 3 a 5 mm de dimetro, de distribucin simtrica en cara, glteos y extremidades, en asociacin con una hepatitis anictria y linfadenopatas generalizada y su duracin es de 15 a 25 das. Se piensa que las manifestaciones cutneas seran mediadas por la formacin de inmunocomplejos. Tambin se ha asociado con infecciones por virus hepatitis A, EBV, CMV, Coxsackie A16 y otros. El VHB puede ser la causa del 80% de los casos de carcinoma hepatocelular (28) en todo el mundo, y ocupa el segundo lugar, despus del tabaco, entre los carcingenos
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humanos identificados. La infeccin perinatal tiene gran posibilidad de producir antigenemia crnica, que culmine en hepatitis crnica, cirrosis o carcinoma hepatocelular primario. Infecciones virales y exantemas no tradicionales (26) En el tratamiento de la infeccin crnica en nios se puede utilizar interfern alfa. Existen vacunas recombinantes muy seguras y eficaces que se utilizan en la prevencin de la infeccin crnica congnita. La inmunoglobulina hiperinmune (HBIG) se administra en los contactos expuestos a la infeccin por HBV. En las manifestaciones extra hepticas graves se utilizan Corticoesteroides. Tratamiento especfico; Ninguno. No estn indicados en la hepatitis B aguda o crnica los antiflamatorios como los esteroides. Estn en marcha estudios de diversos agentes antivricos, y las investigaciones con casos y testigos han sealado que el arabinosido de adenina no es til. Solamente el interfern alfa, producido por tcnicas de ingeniera gentica, ha demostrado tener un efecto positivo, aunque no es curativo. Las vacunas aprobadas en diversas zonas del mundo, pueden tener dosis y esquemas de administracin variables En Cuba la Vacunacin (1992) se redujo la enfermedad aguda en l: 50 % adultos 96,7% nios menores de 15 aos 92,6% de los hijos de madres seropositivas Virus de la hepatitis C (HCV) Hepatitis aguda curacin espontnea en un 10 15%, o infeccin persistente 85-90% de los casos. Infeccin sin afectacin histolgica o leve y sin progresin (25%) Cirrosis (20-30% en20 a 30 aos) y esta ltima puede evolucionar a Carcinoma hepatocelular (15%) incidencia anual de 1-5%. (29) La hepatitis C es una infeccin viral del hgado ocasionada por el virus de la hepatitis C (HCV). Es una enfermedad del hgado lentamente progresiva, usualmente sin sntomas, que puede tardar de 20 a 30 aos en ocasionar dao serio al hgado. Ms o menos tres cuartos de las personas infectadas con este virus desarrollan hepatitis crnica. El HCV se ha convertido en la causa principal de enfermedad heptica que ocasiona cirrosis y cncer heptico, y es ahora la indicacin ms frecuente para transplante de hgado. Existen 6 tipos (cepas) principales de hepatitis C, a los cuales se les llama genotipos (basndose en las secuencias de ADN) Patrones de Transmisin (29) Drogas VP 70-90% Sangre, hemoderivados 82%
Tatuajes, piercings Hemodilisis Ocupacional Vertical Sexual
41% 10% 0.7-1.7% 5% 1- 7 %
Desde hace ms de una dcada se han descrito que las poliartralgias y poliartritis son frecuentes en los pacientes infectados con virus de hepatitis C. Las poliartralgias pueden ocurrir durante el estado agudo de la infeccin y resolverse a pesar de la persistencia del RNA del HVC circulante. La Artritis Reumatoide clsica ha sido reportada en asociacin con HVC. La alta frecuencia de factor reumatoideo positivo en pacientes infectados con HVC, puede hacer difcil la distincin entre AR y poliartritis de pacientes con HVC. Adems, la artropata de los pacientes con HVC puede ser o no erosiva (30), (31), (32). Grupos de riesgo para hepatitis C: Drogadictos intravenosos, personas con exposicin ocupacional a la sangre, pacientes hemodializados, pacientes transfundidos, promiscuidad sexual antecedentes de ITS. El comienzo suele ser insidioso, con anorexia, molestias abdominales vagas, nuseas y vmito, que evolucionan a la ictericia con menor frecuencia que la hepatitis B. La gravedad oscila desde casos no manifiestos clnicamente hasta casos fulminantes y mortales. Por lo regular es menos grave en la etapa aguda, aunque la cronicidad es comn y es mucho ms frecuente que en la Hepatitis B en los adultos. La infeccin crnica puede ser sintomtica o asintomtica.
Virus de la hepatitis D (HDV) Agente Delta Es un virus defectuoso que necesita el virus de Hepatitis B para existir. Descubierto por Rizzeto en 1977, pero su caracterizacin fue posible hasta 1986 gracias a la biologa molecular, se encuentra en la sangre de las personas infectadas con el virus. El agente productor de este proceso requiere de la membrana fabricada por el VHB, por lo que se asocia a esta. El genoma del agente delta consta de 1678 nucletidos que forman una cadena de ARN circular. Se presenta principalmente entre los adictos a drogas intravenosas. Es un virus de RNA de polaridad negativa con cpside icosaedrica, y envoltura que corresponde a la envoltura del Virus de la Hepatitis B por lo necesita de la presencia del HBV para multiplicarse y expresarse. Si HBV es negativo, HDV ser tambin negativo. Por el contrario, si HBV resulta positivo, puede o no haber infeccin por HDV. Al
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depender por completo del HBV la duracin de la infeccin por el virus D est completamente determinada por la del virus B, no pudiendo sobrepasarla. Generan un modelo de Superinfeccion del HVB, ya que aumentan la severidad del cuadro y el porcentaje de evolucin a la cronicidad. (20), (23). Pueden darse dos tipos de infeccin junto al HBV: -Coinfeccin: si tanto los marcadores del HBV como los anticuerpos anti-HDV son positivos y de fase aguda, es decir, anticuerpos de tipo IgM para cada uno de los virus. -Sobre infeccin: si los marcadores del HBV son positivos pero con anticuerpos de tipo IgG y los anticuerpos contra el HDV son positivos y de tipo IgM. El comienzo suele ser repentino, con signos y sntomas que se asemejan a los de la hepatitis La hepatitis delta puede ser de curso limitado o evolucionar hasta volverse crnica. Los virus de la hepatitis delta (VHD) y de la hepatitis B (VHB) pueden producir infeccin coexistente (28), o la infeccin por el virus delta puede sobreaadirse a un estado de portador del VHB. En este ltimo caso, la hepatitis delta a veces se diagnostica errneamente como exacerbacin de la hepatitis B crnica. El virus de la hepatitis delta es una partcula similar a virus, de 35 a 37 nm, que consiste en una capa de AgsHB y de un antgeno interno nico, el antgeno delta. Con el antgeno delta est encapsulado el genoma, ARN de un solo cordn que puede tener una conformacin lineal o circular. El ARN no muestra hibridacin con el ADN del virus de la hepatitis B. El VHD no puede infectar una clula por s mismo, y necesita coinfeccin con el VHB para llevar a cabo un ciclo completo de rplica. Cuadro Clnico Las manifestaciones clnicas del cuadro agudo son similares, cualquiera que sea el virus responsable (A, B, C, D). Pueden orientar a la etiologa antecedentes epidemiolgicos o factores de riesgo especficos. Tiene un amplio espectro de manifestaciones clnicas de igual forma puede pasar asintomtico. La severidad de la enfermedad depende de la edad, en los nios por lo general es asintomtico o inaparente mientras que en los adultos se presenta con mayor frecuencia de forma sintomtica con o sin ictericia (33) (34), (35). Se han visto diferentes formas clnicas de presentacin de la enfermedad (26), (29): Inaparente: para aquellos pacientes que no presentan sntomas y que solo se reconoce la enfermedad a travs de la deteccin de diferentes anormalidades por haber estado expuestos a la enfermedad y sometidos a vigilancia. En estos casos pueden verse las transaminasas elevadas.
Clsica: suele verse en ms del 90% de todos los casos, y cuenta con por diferentes perodos: (26), (29) - Periodo prodrmico: caracterizado por astenia, malestar general, fatigas, laxitud, febrcula, anorexia, nauseas, vmitos , dolor abdominal y diarreas, tambin suele encontrarse enrojecimiento de la orofaringe, artromialgias, cefaleas y escalofros, dura aproximadamente unos 3 a 4 das excepcionalmente 14 das. - Periodo de estado: aparece el ctero en un tercio de los casos en adultos, coluria, prurito, hipocolia, en este periodo la anorexia que puede persistir pero el resto de los sntomas prodrmicos mejoran o desaparecen, puede encontrarse hepatomegalia dolorosa y esplenomegalia en el 15%, linfadenopatas cervicales, puede acompaarse de manifestaciones extra hepticas como rash transitorio y artritis, la duracin de este periodo es variable. En este periodo los anticuerpos que indican infeccin aguda alcanza su nivel mximo comienza progresivamente a disminuir para desaparecer alrededor de las doce semanas de evolucin de la enfermedad. - Periodo de convalecencia: Se extiende desde la desaparicin de los sntomas hasta la total recuperacin clnica, bioqumica y serolgica, donde ocurre la disminucin progresiva de las transaminasas, y la aparicin de anticuerpos protectores del enfermo, habitualmente antes de los 4 a 5 meses de evolucin todo el proceso termina y raramente se extiende a seis meses o ms. La forma clnica anictria: Cursa como indica su nombre sin ctero, pero con todo el cortejo sintomtico una hepatitis aguda. Se han descrito formas atpicas de la enfermedad .Dentro de ellas se describen: Colestsica: Caracterizada por ctero de tipo obstructo, severo, acompaado de prurito, coluria y acolia que puede extenderse desde las a 12 semanas hasta las 29 semanas en casos prolongados , con un patrn bioqumico caracterizado por elevacin marcada de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, GGT, usualmente las transaminasas luego de una elevacin inicial marcada, suelen estar por debajo de 500 UI/l, los hallazgos patolgicos se caracterizan por marcada colestasis centrolobulillar e inflamacin portal. Recidivante: Las formas bifsicas ocurren en el 6 a 10% de los casos, pueden ser polifsicas, despus de un periodo inicial de hepatitis aguda (3 a 5 semanas) le sigue una remisin, que a menudo se caracteriza por una normalizacin de las transaminasas, en la recada los sntomas pueden ser ms o menos severos que el cuadro inicial, se elevan bruscamente las aminotransferasa hasta alcanzar niveles por encima de 1000UI/l.La completa duracin de la enfermedad puede ir de 16 a 40 semanas. El pronstico es bueno.
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Con componente autoinmune (36), (37), (38), (39), (40): Se dan como consecuencia de la formacin de inmunocomplejos, son ms frecuentes en la hepatitis por virus B, en la A son muy raras incluye urticaria y otras erupciones cutneas, rash evanescente artralgias, artritis, erupcin maculopapular eritematosa, vasculitis. Puede manifestarse como un sndrome nefrtico o una glomerulonefritis membranoproliferativa, por depsito de inmunocomplejos. La hepatitis vrica prolongada se considera una secuela benigna de la enfermedad, casos atpicamente prolongados, donde las anormalidades del laboratorio, sntomas y manifestaciones fsicas perduran, se considera prolongado cuando se extiende el curso clnico ms de cuatro meses, se han invocado diferentes mecanismos relacionados con la edad del paciente y la cepa del virus. Este evento solo constituye un aumento en la duracin de la fase aguda de la enfermedad y no una entidad aparte. Si avanza la enfermedad, las sustancias qumicas secretadas habitualmente por el hgado comienzan a concentrarse en la sangre. Esto provoca ictericia, mal aliento y un sabor amargo en la boca. La orina se vuelve oscura o "del color del t" y las heces se vuelven blancas, claras o "del color de la arcilla". Puede haber tambin dolor abdominal, concentrado debajo las costillas del lado derecho o del lado izquierdo por la hepatoesplenomegalia. Complicaciones: Pueden ser hepticas y extra hepticas Hepatitis fulminante (21), (22), La hepatitis fulminante se define por la aparicin de encefalopata heptica y trastornos de la coagulacin en un paciente con disfuncin heptica grave sin historia previa de enfermedad heptica, esta es una complicacin afortunadamente infrecuente que se desarrolla en un 0.01 a 0.3% de los casos. La encefalopata puede progresar rpidamente una buena supervivencia (hasta un 67%) comparado con otras etiologas; si no se asocia a otras complicaciones como son edema cerebral, fallo renal o respiratorio y alteraciones metablicas. Hepatitis autoinmune: Suele encontrarse en individuos genticamente predispuestos en los que la infeccin desencadena el desorden inmunolgico que dispara la enfermedad. Se considera una complicacin Sndrome poshepatitis(31): Cuadro que se presenta en adultos que han tenido previamente un episodio de hepatitis aguda, puede durar pocas semanas o extenderse a meses, se caracteriza por ansiedad, fatigas, no recuperan el peso, anorexia e intolerancia al alcohol, dolor en hipocondrio derecho, el hgado puede ser palpable y doloroso, las transaminasas pueden elevarse hasta tres veces su valor
normal y los hallazgos histolgicos no difieren de aquellos encontrados en pacientes que se recuperan normalmente y que son asintomticos. Extra hepticas (32), (33), El depsito vascular de inmunocomplejos, es la patogenia que se invoca en la explicacin de las manifestaciones extra hepticas, as tenemos dentro de las neurolgicas el sndrome de Guillain Barr, meningitis asptica, meningoencefalitis, mielitis; Hematolgicas: anemia aplasica y hemoltica, y tambin pueden verse pancreatitis, miocarditis, pericarditis, entre otras (23). La severidad de las manifestaciones (35), (40), (41). clnicas de la enfermedad se ha asociado a diversos factores que tienen que ver con el virus (como la carga viral y el genotipo) y con el husped, ya que por orden de frecuencia no suele debutar de igual forma la enfermedad en nios que en adultos, as como tampoco en individuos inmunocomprometidos como los VIH- SIDA. Debemos estar alertas a los signos de alarma que pueden aparecer en el transcurso de las hepatitis: Empeoramiento o reaparicin de los sntomas, anorexia persistente, atrofia heptica, prolongacin del tiempo de protrombina, hipoalbuminemia, hipoglicemia, cada brusca elevacin de las transaminasas, ascitis, entre otros, y ante la presencia de estos el enfermo debe estar hospitalizado e individualizar tratamiento segn el tipo de complicacin. Diagnstico (20), (21), (23), (25) El diagnstico clnico lo complementa el anlisis bioqumico y serolgico del enfermo. Pruebas bioqumicas: Las aminotransferasas aumentan por encima de diez veces su valor normal y paulatinamente van disminuyendo, pudiendo permanecer elevados por 6 meses hasta la recuperacin definitiva. La bilirrubina se eleva considerablemente, sobre todo en los casos de colestasis, la fraccin conjugada aumenta tempranamente. La fosfatasa alcalina suele estar elevada hasta 3 veces por encima de su valor normal. Los cambios hematolgicos incluyen anemia hemoltica o aplasica, prolongacin del tiempo de protrombina en los casos ms severos que no retornan a la normalidad completamente con la administracin de vitamina K; los niveles sricos de hierro y ferritina tambin pueden elevarse. Marcadores virales: Directo: ARN en heces, suero e hgado, por tcnicas especiales, difcil por sus concentraciones mnimas. Indirecto: IgM hasta 6 meses. IgG confiere inmunidad a largo plazo. El diagnstico definitivo lo establece la determinacin serolgica de anticuerpos neutralizantes de la infeccin viral.
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Anti-HAV IgM Infeccin aguda por virus A Anti-HAV IgG Infeccin anterior -Inmunidad al virus A Anti-HBc IgM Infeccin aguda por virus B Anti-HBc IgG Infeccin anterior por virus B HBs Ag Portador asintomtico de virus B o infeccin por virus B Anti-HBs Infeccin anterior -Inmunidad al virus B (HBe Ag Infeccin por virus B en replicacin) (Anti-HBe Resolucin de replicacin activa) Anti-HCV Infeccin aguda o anterior por virus C (debe efectuarse PCR para virus C) Virus D: Anti-HDV IgM Cuando se sospecha la presencia de algn proceso oncolgico, una biopsia heptica diagnstica, ecografa heptica, tomografa computarizada, determinacin de alfafetoprotena en plasma puede orientar o confirmar el diagnstico (36). Criterios de curacin Desaparicin de los sntomas Normalizacin de las transaminasas Serolgico: Aparicin de IgG anti VHA total que confiere inmunidad Tratamiento: Relaciones Sexuales protegidas Aplicacin de medidas generales y la inmunoprofilaxis activa y pasiva. Relaciones sexuales protegidas. Control higinico diettico: 1. Control y tratamiento del agua y alimentos para consumo humano. Se deben adoptar las medidas epidemiolgicas de control de foco, as como la educacin sanitaria a todos los individuos de la comunidad. 2. Dieta: Ningn rgimen diettico mejora la enfermedad la disminucin en la ingestin de grasas si existen nuseas. La dieta ser normal, segn lo que le apetezca al paciente. 3. Reposo: Se indicar reposo en cama mientras el enfermo este sintomtico, volviendo a la actividad normal cuando desaparezcan los sntomas. En la fase asintomtica no hay que limitar la actividad. 4. Alcohol: Su ingestin se debe prohibir en la enfermedad aguda as como en la convalecencia hasta la normalizacin total de la bioqumica, debido a la hepatotoxicidad que produce y que puede sobreaadirse al dao que produce el virus. La prohibicin total pasados los primeros meses es innecesaria, se recomiendan perodos de abstinencia entre 30 a 180 das.
5. Medicamentos: Las drogas hepatotxicas deben suprimirse y la utilizacin de otros medicamentos. Pueden ser utilizados los analgsicos, de preferencia, el paracetamol a dosis generosas evitar los AINES. La dosis de los medicamentos que se metabolizan en el hgado se reducir y los anticonceptivos orales deben suspenderse. En caso que se requiera la utilizacin de antibiticos por alguna sepsis se prefieren aquellos que tienen excrecin renal, siempre que su funcin sea buena (32). 6. El uso de los esteroides ha sido discutido, sin embargo su uso se justifica en las colestasis prolongadas. (33) Inmunoprofilaxis La inmunoprofilaxis puede ser pasiva con la administracin de gammaglobulina o activa mediante vacunas. La vacunacin ha demostrado una eficacia de proteccin reportada entre 94 a 100%, su impacto en el descenso de la incidencia de la enfermedad ha sido dramtico, fundamentalmente en reas endmicas y grupos de riesgo (36), (37). En los ltimos aos se ha ensayado el uso de vacunas bivalentes (unin de la vacuna del VHA a la del virus de la hepatitis B) con buenos resultados en la respuesta serolgica de los pacientes lo que unido a su impacto econmico, contribuye probablemente en el futuro, a ampliar su uso (38).No se ha demostrado beneficio con el uso de vitaminas, drogas hepatoprotectoras, regeneradoras, antivirales e inmunomoduladores. El trasplante heptico se reserva para la Insuficiencia Heptica. Algunos autores proponen la seleccin de pacientes con hepatitis C (38) para recibir tratamiento se basa en pruebas del virus (pruebas de cido nuclico), pruebas de funcin heptica, estudios de imagenologa (tomografa, resonancia magntica o ultrasonido) y biopsia heptica. El peginterfern combinado con ribavirina son los 2 medicamentos antivirales que se usan actualmente. Para la enfermedad heptica en etapa final, el transplante de hgado puede ser la nica opcin de tratamiento. Virus Nuevos Introduzcmonos pues, en aquellos virus, que son altamente mortales y los que pudieran ser utilizados con fines de arma biolgica por su rpida diseminacin y letalidad. Desde hace unos aos aparece en la literatura el trmino de "Virus nuevos y se utiliza para aquellos virus que causan enfermedades agrupadas bajo la expresin de "fiebres hemorrgicas. Constituyen los ms peligrosos para el hombre y en los que las alteraciones del medio ambiente favorecen su propagacin. Los nuevos virus aparecidos en el curso de los ltimos aos pertenecen a otras tres familias: los Arenaviridae, los Bunyaviridae y los Filoviridae (42), (43).Los nuevos virus pertenecen a diferentes familias, pero los signos clnicos que
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producen, las causas de su aparicin, su constitucin y su modo de accin presentan puntos comunes. El virus Marburg y el virus bola, reagrupados en la familia de los Filoviridae, comparten idntica peligrosidad y son de origen desconocido. Aunque Marburg slo ha infectado a algunas personas, bola ha sido, el causante de una nueva epidemia en Zaire. Los Bunyaviridae, los Arenaviridae y los Filoviridae son todos virus ARN monocatenarios negativos: el mensaje contenido en su genoma est constituido por ribonucletidos, en tanto que el genoma de los seres vivos lo forma ADN, una concatenacin de desoxirribonucletidos. El ADN se transcribe primero en ARN mensajero (ARN positivo), antes de traducirse en protenas. En los virus de ARN, ste o es positivo, como ocurre en el de la poliomielitis, y se traduce directamente en protenas vricas por la maquinaria celular, o bien el ARN es negativo, y debe trascribirse primero en otro ARN de polaridad positiva. Inversin de la polaridad de la que se encargan enzimas especficas de estos virus, las ARN polimerasas. Las ARN polimerasas, que garantizan la traduccin de los ARN, cometen ms errores que las ADN polimerasas; y puesto que estos errores no se corrigen, una clula infectada da origen a una poblacin heterognea de virus. La existencia de estas explican la rpida adaptacin de los virus a los cambios ambientales: algunos se adaptan a los huspedes invertebrados, otros a los vertebrados, y desbaratan el sistema inmunitario de su husped; por ltimo, pueden aparecer variantes patgenas (42). Virus bola descubierto en enero de 1995 por el autor y su equipo. Pertenece a la familia de los Filoviridae, o virus filamentosos, los ms largos que se conocen. A menudo mortal para el ser humano y el mono, el bola desencadena fuertes fiebres y hemorragias internas (43). Los Arenaviridae son esfricos. Se ven aqu tres partculas vricas que han salido de la clula inferior. Al abandonar la clula, las partculas vricas arrastran con ellas una parte de la membrana celular. Adem&acutes, se llevan diversos ribosomas (los puntos negros) de la clula; este aspecto granuloso les ha valido su nombre (44), (45). Las contaminaciones accidentales (42), (46), (47) Los Filoviridae son los virus ms largos que se conocen: de estructura filiforme, miden unos 1500 nanmetros (una partcula vrica esfrica, por ejemplo de Arenavirus, tiene un dimetro de 300 nanmetros). En 1967, enfermaron en Marburgo 25 personas que preparaban cultivos celulares a, partir de riones de un mono Cercopithecus aethiops; siete de ellas fallecieron. Se notific a la vez otro caso en Frankfurt y otro en Yugoslavia, en laboratorios donde se haban recibido
monos procedentes de Uganda. Los monos murieron igualmente de la enfermedad, pero las investigaciones llevadas a cabo en el este africano no han permitido descubrir el reservorio del virus. En Sudfrica, Zimbabwe y Kenia se han notificado cuatro casos de infeccin natural. Aunque se desconoce la va de contagio, se han indicado contaminaciones secundarias entre el personal hospitalario. Se sabe de dos virus de las fiebres hemorrgicas que han intervenido en epidemias hospitalarias: el de Lassa y el bola. Los Arenaviridae tienen un ARN de una sola hebra, el ARN de los Arenaviridae est dividido en dos segmentos; el largo cifra la ARN polimerasa y el corto la ncleo cpside, cuando se lee en un sentido, y las protenas de la cubierta, cuando se lee en el opuesto. Cuando una misma clula se infecta por dos virus del mismo gnero, stos pueden combinarse, asocindose los segmentos de uno con los de otro para originar nuevas cepas, las recombinantes. En el plano biolgico, estos virus presentan, asimismo, rasgos comunes: se observa siempre una disminucin del nmero de plaquetas, las principales clulas del sistema de coagulacin sangunea. Sin embargo, esta disminucin del nmero de plaquetas, o trombocitopenia, no basta para explicar los signos hemorrgicos. An conocemos mal el modo de accin de estos virus, por dos razones. En primer lugar, la mayora de los episodios irrumpen en pases tropicales y, a menudo, en zonas rurales. Los hospitales disponen de pocos medios de investigacin que les permitan explorar las perturbaciones biolgicas responsables de las manifestaciones clnicas. La segunda razn es que algunos de esos virus son muy peligrosos y slo pueden manipularse en laboratorios que cumplan normas de seguridad muy rigurosas. Existen muy pocos de ellos en el mundo y no todos disponen del equipo necesario: si no acarrea graves riesgos la manipulacin de tales virus en las placas de cultivo, el peligro se agrava ante monos infectados, porque quienes tratan con ellos se hallan expuestos a araazos y mordeduras de animales enfermos, y, por ende, al contagio. Finalmente, esos virus, a veces mortales para el hombre, no pueden estudiarse en los animales de laboratorio habituales, es decir los roedores, pues estos ltimos son reservorios naturales de los Arenavirus y los hantavirus.
Se pueden emitir hiptesis, sin embargo, sobre su modo de accin, distinguiendo dos grupos de virus, los que destruyen las clulas y los que perturban el sistema inmunitario de las clulas infectadas. Entre los primeros, los virus citolticos, se clasifican los virus de la fiebre de Crimea-Congo, el virus de la
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fiebre del valle del Rift, los dos Filovirus Marburg y bola y el antepasado del virus causante de las fiebres hemorrgicas, el Amaril, responsable de la fiebre amarilla. El virus bola no presenta reacciones serolgicas cruzadas con el virus de Marburgo. Esto permite su identificacin serolgica. Tanto el virus bola como el virus de Marburgo son virus pleomrficos (de morfologa variable), cuyos viriones suelen presentar formas filamentosas que pueden alcanzar grandes longitudes (hasta 14.000 nm); sin embargo, presentan un dimetro bastante uniforme (aproximadamente 80 nm). Las infecciones por virus de Marburg son sumamente raras. Parecen ser similares a la fiebre hemorrgica del bola y las recomendaciones para ambas infecciones vricas son las mismas (44). Virus Lassa La fiebre de Lassa se describi por primera vez en la dcada de los cincuenta, aunque el virus no se aisl hasta 1969. (45) Se trata del virus de Lassa un Arenavirus serolgicamente relacionado con los virus de la Coriomeningitis Linfoctica, Machupo y Junn, Guaranito y Sabi. Los Arenavirus son virus con RNA monocatenario semejantes en cuanto a morfologa. Su nombre se debe al aspecto densamente granular que presenta el interior del virin al microscopio electrnico. Es una infeccin viral sistmica diseminada primaria, endmica en varios pases de frica Occidental, los ms afectados son los de la Unin del Ro Mano (Guinea, Liberia y Sierra Leona), adems de Nigeria. Tambin hay riesgo en Costa de Marfil y Ghana. Puede ser letal por el deterioro de la inmunidad celular, que produce viremia fulminante. Hubo casos espordicos en viajeros de Inglaterra, Holanda y Alemania (47). Se observa en muchos pases de frica Occidental y la incidencia de seropositividad ha alcanzado a zonas de frica Central. Se estima que la poblacin seronegativa en riesgo es de 59 millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3 millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones de reinfecciones. los viajeros procedentes de zonas donde la fiebre es endmica exportan la enfermedad a otros pases, y si tenemos presentes las posibilidades que otros estn haciendo nfasis de la posibilidad de utilizar el virus como arma biolgica aumentan el potencial de dao ms all del nivel local y es capaz de producir miles de muertes una vez presentada. La mxima incidencia ocurre en la estacin de seca, afectando a personas de todas las edades y de ambos sexos, adems hay contagio durante todo el ao, apareciendo brotes que afectan a todos los grupos de poblacin, en su
forma grave parece tener una incidencia mayor en las mujeres embarazadas. El reservorio natural del virus es la rata Mastomys natalensis, probablemente los roedores ms comunes en frica tropical en las reas rurales. Los roedores se infectan y eliminan el virus en sus excreciones. Los seres humanos se infectan por aerosoles a travs del contacto directo con las excretas de roedores infectados a travs del contacto con las ratas o de su ingestin, habitual en ciertas regiones. Los anticuerpos aparecen luego de una enfermedad febril; la frecuencia es doble entre personas que comen ratas respecto de las que no las comen, y la sordera es 4 veces ms frecuente. La infeccin puede producirse en el laboratorio o por contagio de persona a persona, especialmente en los hospitales, a travs del contacto directo con sangre u otros lquidos corporales de los pacientes por contacto directo con sangre, secreciones farngeas u orinas de un paciente y tambin por contacto sexual. El perodo de incubacin es de 6-21 das. El virus se elimina en orina por 3-9 semanas, y en semen por 3 meses (46), (47).Son susceptibles personas de todas las edades; en 80% de los casos la enfermedad es leve y pasa inadvertida, pero en 20% presenta una forma grave con compromiso multisistmico. Cuadro Clnico (45), (46), (48) Se presenta con signos y sntomas indistinguibles de otras enfermedades febriles como la malaria o de otras fiebres hemorrgicas como el bola. Los predictores clnicos diagnsticos ms importantes son fiebre que no responden en forma adecuada a antimalricos o antibiticos, faringitis con exudados membranosos llegando en ocasiones a la disfagia, dolor retroesternal, mialgias en espalda y miembros y proteinuria, mientras que los predictores de resultado son fiebre, dolor de garganta y vmitos. Es comn observar inflamacin y exudado de las conjuntivas. Entre las complicaciones se encuentran las hemorragias de las mucosas (17%), dficit auditivo neurosensorial (4%), derrame pleural (3%) y derrame pericrdico (2%). El resultado se relaciona con el grado de viremia y no con la respuesta de anticuerpos, y es peor cuando hay altos niveles de aspartato aminotransferasa. La duracin de la enfermedad puede variar mucho. El intervalo entre el inicio de los sntomas y el alta es de unos 17 das, y entre el inicio de la enfermedad y el fallecimiento de unos 5 das. En los casos graves (46) con frecuencia existe hipotensin arterial o shock derrame pleural y hemorragias, convulsiones, encefalopatas, edemas de la cara y el cuello, y al examen fsico la presencia de adenopatas no dolorosas, presencia de
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estertores hmedos e inyeccin conjuntival una afeccin grave, progresiva y mortal. La recuperacin comienza hacia la segunda semana y se completa en la tercera en los casos leves y moderados. Asociada a alto grado de mortalidad, la enfermedad progresa hasta que aparece alteracin del nivel de conciencia, edema pulmonar, derrame pleural y ascitis, hipovolemia y shock debido posiblemente a rotura capilar difusa Es ms grave la enfermedad durante el embarazo y en ms del 80 de los casos hay perdida fetal, siendo la tasa de muerte fetal de un 42 % en el primer trimestre y la mortalidad materna alcanza un 30 % sugirindose la interrupcin del embarazo en las mujeres infectadas. En las regiones endmicas la enfermedad suele ser leve en los nios y se caracteriza sobre todo por fiebre, hepatoesplenomegalia, malestar general, tos y sntomas abdominales. La aparicin de sordera coincide con la mejora en alrededor del 20 % de los casos, siendo permanente y bilateral en algunos. Puede haber reinfeccin pero no se ha asociado a una gravedad especial de la enfermedad. La sordera es por ataque del VIII par craneal (46), la mitad recupera parte de la funcin auditiva despus de 1 a 3 meses. En la convalecencia ocasionalmente aparecen crisis oculgiras y alopecia. Una caracterstica de la enfermedad es la sordera neurosensorial, que se presenta en 29% de los casos. En la poblacin general, 81% de las personas que presentan sordera repentina tienen anticuerpos contra el virus de Lassa, en comparacin con 19% en los controles. No se vio relacin aparente entre la gravedad de la enfermedad, prdida inicial de la audicin y recuperacin. La tasa de letalidad fue del 12%23% en Kenema, entre 1997 y 2002. Produce altas tasas de mortalidad materna (29%) y abortos o muertes neonatales (87%). Se estima que la poblacin seronegativa en riesgo es de 59 millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3 millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones de reinfecciones. Diagnstico (46), (48) Sospecha ante la presencia de estar en zonas endmicas o con presencia de epidemias en ocasiones, viajeros procedentes de esas zonas, cuadro clnico y exmenes. Al momento de la internacin, inmunofluorescencia indirecta especfica para la IgM y la IgG la mayora de los pacientes presentaba anticuerpos contra el virus (53% eran IgG y 67% IgM). La prueba de ELISA para IgM tiene 88% de sensibilidad y 90% de especificidad durante la infeccin aguda. Aislamiento del virus en sangre, exudado farngeo, orina o lquido pleural o asctico hasta 15 das despus del inicio de la enfermedad clnica. Otros efectos de la enfermedad son la linfocitopenia y
leve trombocitopenia, mximas a los 10-11 das de la presentacin de los sntomas. La trombocitopenia se asocia con un inhibidor srico y con la ocurrencia de hemorragia, disminucin de la agregacin plaquetaria y gravedad de la enfermedad. Con la reaccin en cadena de polimerasa de transcripcin reversa es posible diagnosticar todos los casos al tercer da de infeccin, pero con inmunofluorescencia se identifican slo 52% de los pacientes. LDH-CPKTransaminasas-aumentan, Rx Trax-infiltrados focales y derrame pleural. Proteinuria. La presencia de Viremia intensa notable y AST >150UI/ml (AST-aspartato aminotransferasa) constituyen signos de mal pronstico. Necrosis eosinfila de los hepatocitos sin respuesta inflamatoria y presencia de viriones en el interior de las clulas hepticas. Se observa una necrosis similar alrededor de los folculos linfoides del Bazo y en las glndulas suprarrenales. La afectacin de otros rganos se manifiesta por edemas y con una frecuencia variable hemorragia e inflamacin parenquimatosa y formacin de infiltracin peri vascular por clulas redondas. Manejo clnico. (45), (46), (48), (49) Se recomienda todos los casos sospechosos deben ser internados y aislados. Hay transmisin intrahospitalaria si no se realizan medidas de control adecuadas.Realciones sexuales protegidas. Tratamiento. Se requieren ribavirina (virazole) tiene gran eficacia en los primeros 6 das de la enfermedad: por va endovenosa 30mg/Kg. inicialmente, continuar con 15 mg/kg cada 6 horas por 4 das y con 8mg/Kg. cada 8 horas por 6 das ms. Los pacientes con AST >150UI/ml deben ser tratados con Ribavirina endovenosa y medidas de soporte general. La ribavirina es casi el doble de efectiva si se la administra por va intravenosa que por va oral, si se la ingiere dentro de los 6 das del inicio de la enfermedad puede reducir los Fallecimientos en hasta 90%. Son habituales la deshidratacin, edema, hipotensin y mala funcin renal. Hay que proceder con cuidado con el tratamiento de rehidratacin y con las transfusiones. Vigilancia y control de la enfermedad. Se deben identificar todos los contactos durante las 3 semanas posteriores al inicio de la enfermedad, y buscar los casos no informados y no diagnosticados. Dos reas de preocupacin son el tratamiento de casos no diagnosticados en hospitales donde el hacinamiento y las malas condiciones de higiene pueden producir la diseminacin de la enfermedad a otros pacientes, al personal o a los visitantes, y las ceremonias de cremacin
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de cadveres de personas que tuvieron la infeccin, con posibilidad de diseminarla a muchas personas. Vacuna. Los costos de la vacunacin seran enormes, y se la podra utilizar para las personas que viajan a la regin, si bien esta es la estrategia de control ms costosa. Medidas preventivas: control de los roedores especficos. Control del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato. Notificacin a la autoridad local de salud. Aislamiento: Medidas de proteccin de tipo respiratoria los hombres abstenerse de tener actividad sexual sin proteccin, mientras no se haya demostrado que el semen est exento del virus o por tres meses. Mantener estricto aislamiento de lquidos corporales y de excretas. Exmenes de laboratorio deben realizarse en instalaciones en las que se puedan tomar medidas de seguridad biolgicas de alto grado. Establecer vigilancia detenida de los contactos de la forma siguiente: Medir temperatura corporal dos veces al da por dos semanas como mnimo despus de la ltima exposicin, si temperatura mayor de 38,3c se hospitalizara determinar lugar de residencia del paciente en las tres semanas anteriores al comienzo de la enfermedad y se proceder a la bsqueda de casos no notificados o no diagnosticados. Medidas en caso de epidemia: Puede haber gran proliferacin de los roedores Mastomys en casa, habitaciones y zonas de almacn de alimentos, lo cual aumenta el peligro de su contacto con humanos. Medidas internacionales: Notificacin del pas de origen de los casos, a los pases receptores de la posible exposicin por parte de viajeros infectados. Virus Marburg El virus toma su nombre de la ciudad alemana de Marburgo, donde fue aislado en 1967 tras una epidemia de fiebre hemorrgica que cundi en el personal de laboratorio encargado de cultivos celulares que haba trabajado con riones de simios verdes ugandeses (Cercopithecus aethiops) importados haca poco, que luego resultaron estar infectados. Se observaron episodios similares en las ciudades de Frncfort y de Belgrado. El Marburgvirus o virus de Marburgo Filovirus responsable de una fiebre hemorrgica viral de elevada mortalidad: la fiebre hemorrgica de Marburgo. Hasta el momento todava no se identifica el depsito del virus, pudiera ser una zoonosis y puede que el virus de Marburgo pueda ser endmico en muchas reas de frica Central.
El genoma del virus (51), (52) es de alrededor de 19 Kb y parece contener el cdigo de 7 productos; el genoma presenta una disposicin lineal de los genes con una zona de superposicin. La estructura del genoma es la siguiente: Regin 3 no traducida, nucleoprotenas (NP), VP35, VP40, Glicoprotena, VP30, VP24, Protena L (una ARN polimerasa ARN dependiente), Regin 5 no traducida. El rea de superposicin se sita entre los genes VP30 y VP24 (en el genoma del virus bola hay 3 reas de superposicin). La glicoprotena media la adhesin con el receptor de la clula hospedadora y la sucesiva fusin entre las membranas lipdicas, permitiendo el fenmeno de la infeccin. Se cree que la protena es una ARN polimerasa ARN dependiente y, en efecto, presenta reas de homologa con otras ARN polimerasas de virus de ARN, situadas sobre todo a la mitad de la N-terminal. La funcin de las protenas VP35 y VP30 todava no est muy clara. Se cree que posiblemente formen parte de la envoltura nuclear. Las protenas VP24 y VP40 son ricas en reas hidrofbicas y se cree que forman parte de la envoltura proteica. El ingreso del virus a la clula hospedante es mediado por la glicoprotena de superficie, pero no se conoce el receptor al que se pega. Hay quien sostiene incluso que los receptores a los que se pega la glicoprotena pueden ser de distintos tipos. Asimismo, se desconoce si el virus penetra a travs de la fusin de la membrana o si a esto se agrega tambin un proceso de endocitosis. El virus de Marburgo es capaz de infectar casi todos los rganos (de los linfoides hasta el encfalo). La transcripcin y replicacin del virus ocurre en el citoplasma de la clula hospedadora. Anatoma patolgica (51), (52) Es comn la presencia de necrosis focales de hgado, ndulos linfticos, testculos, ovarios, pulmones, riones y linfoides. En el hgado se localizan cuerpos eosinfilos (similares a los cuerpos de Councilman) y en el pulmn se notan indicios de pulmonitis intersticial y de endoarteritis de las arterias pequeas. La necrosis tubular renal ocurre sobre todo en las ltimas fases de enfermedad, proliferacin de clulas gla en el SN y se han localizado antgenos antivirales en varios rganos, sobre todo en el hgado, en los riones, en el bazo y en las hipfisis. En los supervivientes, adems, el virus ha sido aislado en la cmara anterior del ojo hasta 4-5 semanas despus de la enfermedad y en el lquido seminal hasta la duodcima semana. Modalidades de contagio (52)
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Se transmite en particular a travs de los lquidos del cuerpo: sangre, saliva, vmito, heces, orina y secreciones respiratorias. La transmisin por va sexual es posible durante varias semanas despus de la enfermedad. El pico de mxima infectividad ocurre durante las manifestaciones ms graves de la enfermedad, junto con las manifestaciones hemorrgicas. El virus tambin puede inocularse a travs de instrumentos contaminados. Clnica (52) El periodo de incubacin de alrededor de 3 a 9 das. Cefalea frontal y temporal acompaada de malestar general y mialgias. Es caracterstica la fiebre alta (39-40 C) que aparece ya desde el primer da de enfermedad, a la que sigue una fuerte y rpida debilitacin. Cerca de la mitad de los enfermos pueden acusar conjuntivitis. Hacia el tercer da aparece diarrea acuosa con dolor abdominal y calambres, nusea y vmito. La diarrea puede ser tambin grave y durar hasta una semana. En este periodo los enfermos presentan un rostro inexpresivo con ojos hundidos y tambin letargo y alteraciones mentales. Hay presencia de linfadenopatas cervical en la primera semana de la infeccin y aparicin de enantema de las amgdalas y del paladar. Signo caracterstico es la aparicin de un exantema mculo-papuloso no pruriginoso que aparece, en general desde el quinto da, en rostro y cuello y que sucesivamente se extiende a los miembros. Las manifestaciones hemorrgicas aparecen a partir del quinto da de enfermedad. A estos enfermos la muerte acaece por colapso cardiocirculatorio a causa de sangrados mltiples entre los das 8 y 16 de la enfermedad. Se puede encontrar sangre en el vmito y tener sangrados de nariz, de encas o de vagina. Un problema grave puede ser el sangrado abundante causado por la puncin de agujas. A partir del 7mo da la fiebre comienza a bajar para luego reaparecer dos semanas despus de la enfermedad, y en esta etapa suele aparecer hepatoesplenomegalia, edema facial escrotal. Se han descrito como complicaciones de la enfermedad la orquitis que puede llegar a la atrofia, la miocarditis, mielitis transversa, uvetis y la pancreatitis .Los que sobreviven a la infeccin demoran al menos un mes con disturbios psicolgicos, anorexia y cada del cabello. Diagnstico (49), (50), (53) Lo sospechamos con el decurso clnico y en los datos epidemiolgicos. Aislamiento del virus o bien en la evidencia de la respuesta inmunitaria y en la presencia de material genmico viral. Para evidenciar la presencia de anticuerpos
(IgM y IgG) se recurre a un ensayo de inmunofluorescencia indirecta, al uso de la prueba Western Blot o de la prueba ELISA. Para distinguir el genoma o los antgenos virales se utiliza la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), la inmunofluorescencia, la histoqumica o la prueba ELISA. Desde el primer da, est presente una leucopenia con linfocitos que llegan hasta los 1000/l; hacia el cuarto da se agrega una neutropenia. Entre el sexto y duodcimo da aparece una plaquetopenia importante (hasta menos de 10000 plaquetas/l). Presencia hipoproteinemia, aumento de las enzimas aminotransferasa, proteinuria y aumento de la azotemia. En los casos mortales se puede notar presencia de coagulacin intravascular diseminada. Tratamiento No existe terapia especfica. Relaciones sexuales protegidas. Hay que recurrir a una terapia de apoyo para controlar el volumen hemtico, el balance electroltico y monitorear atentamente la presencia de infecciones secundarias. Slo en caso de que se note un estado de coagulacin intravascular diseminada se puede recurrir a la heparina. Se han propuesto terapias a base de suero obtenido de sujetos curados o con interferon, pero actualmente faltan pruebas de apoyo. La ribavirina, en experimentos in vitro, no ha podido reducir la replicacin del virus de Marburgo (53). Es importante el aislamiento del paciente y el uso de dispositivos de proteccin para el personal mdico y paramdico. Actualmente se realizan estudios para poder crear una vacuna especfica. (54) Virus de bola El virus bola pertenece a la familia de los Filoviridae es un virus RNA monocatenario , y debe su nombre a que fue identificado por primera vez, en 1976, cerca del ro bola en el antiguo Zaire, hoy Repblica Popular del Congo. La fiebre hemorrgica por virus bola (FHE) es una de las enfermedades virales ms virulentas que haya conocido el ser humano (53). Se han descrito 4 cepas conocidas hasta el momento (53): Zaire, Sudn, Cte dIvoire y Reston. Tres de stos, el Zaire, el Sudn y Cte dIvoire, han sido identificados como patgenos para el ser humano. De ellas la ms virulenta es Zaire, identificada junto con la Sudan en 1976. La fiebre hemorrgica del bola es una enfermedad mortal, del 50%-90% de los casos son sintomticas, aparece en forma de brotes espordicos pero letales. La infeccin humana por el subtipo Reston, encontrado en la regin del Pacfico Occidental, ha sido slo asintomtica, es decir que quienes la contrajeron no experimentaban sntomas clnicos de enfermedad. El
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reservorio natural de virus del bola parece residir en los bosques pluviales del continente africano y en algunas zonas de la regin del Pacfico Occidental. El reservorio natural (53), (54) se desconoce, pero se cree es un virus de origen zoontico, normalmente mantenido en la naturaleza por un animal husped nativo del continente africano. Se han planteado hiptesis que apuntan a primates no humanos, como monos, gorilas, chimpancs, pero actualmente se descartan dado que los monos son muy susceptibles a la infeccin y mueren rpidamente una vez infectados, por lo que es poco probable que constituyan fuente prolongada de contagio. Tambin se ha pensado en los murcilagos. Se desconoce adems cmo se produce el primer caso de un brote, aunque se piensa que est en relacionado por contacto con un animal infectado. Despus s se establece la trasmisin de persona a persona por contacto directo con sangre o secreciones, (incluyendo semen), de una persona infectada o a travs del contacto con objetos contaminados con secreciones del enfermo. Por tanto la mayora de los casos se produce entre los familiares y el personal de salud que cuidan al enfermo, de ah el riesgo de infeccin nosocomial si no se toman las medidas adecuadas. Posible transmisin vertical. Trasmisin sexual demostrada. bola Bundibugyo El 29 de noviembre de 2007, el ministro ugands de Salud confirm que la Fiebre que ha matado al menos a 35 personas y que ha infectado a 127 en Uganda, ha sido provocada por el virus del bola. Las muertes se registraron en la regin de Bundibugyo, en la frontera con el Congo. Tras analizar las muestras el Laboratorio Nacional de Estados Unidos y el Centro para el Control de las Enfermedades, la Organizacin Mundial de la Salud ha confirmado que se trata de una nueva cepa del Virus bola. Transmisin El virus del bola se transmite (53), (54), (55), (56) por contacto directo con sangre, secreciones u otros lquidos corporales u rganos de personas infectadas. Las ceremonias de inhumacin en las cuales los integrantes del cortejo fnebre tienen contacto directo con el cadver pueden desempear una funcin significativa en la transmisin de virus del bola. Se han reportado infecciones en el caso de Cte dIvoire en el Congo y Gabn relacionadas con la manipulacin de de chimpancs, gorilas y antlopes de los bosques infectados, as como la transmisin de la cepa Reston de virus del bola
asociada a la manipulacin de macacos cangrejeros. Los trabajadores de la salud en contacto con los enfermos que no adoptan las medidas de precauciones para el control de las infecciones ni los procedimientos a menudo resultan infectados (50). La infeccin tambin puede transmitirse por contacto con prendas de vestir o ropa de cama sucias de un paciente infectado por virus del bola. Por consiguiente, es preciso esterilizar esos objetos antes de manipularlos. La transmisibilidad se mantiene mientras persista el virus en sangre y secreciones. Generalmente es de 8 a 10 semanas. Se ha demostrado trasmisin por semen 7 semanas despus de la recuperacin de un enfermo. Perodo de incubacin: 2 a 21 das. Cuadro clnico La enfermedad se suele manifestar con la aparicin sbita de fiebre marcada (52),(53),(54), Cefalea intensa, debilidad intensa, dolor de msculos y articulaciones, erupcin maculopapular en el tronco, faringitis, a menudo seguida de vmitos, diarreas con sangre conocida como diarrea roja del bola (denominada diarrhe rouge en los pases de habla francesa de frica) , dolor abdominal, petequias, insuficiencia renal y heptica con destruccin tisular debido a la velocidad de replicacin viral, y en algunos casos hemorragia interna y externa llegando a sangrar por todos los orificios naturales (epistaxis, hemorragia gingival, hematemesis, melena y prpura entre otras) Pueden aparecer sntomas del sistema nerviosos como convulsiones, coma, delirio, shock y fallo multiorgnico.Los resultados de laboratorio muestran recuentos bajos de leucocitos y plaquetas, y aumento de las transaminasas (50). Evoluciona rpidamente hacia la postracin. El intervalo entre el comienzo y la mejora o la muerte es de 7 a 10 das. La letalidad es del 50 al 90 %.En los pocos casos sobreviven la infeccin se recuperan lentamente, cinco o ms semanas y en la primera fase puede haber prdida de cabello, peso y amnesia (55). Diagnstico (54), (55), (56)
Las muestras de sangre analizadas revelan la presencia de antgenos especficos y/o genes del virus. Pueden detectarse anticuerpos contra el virus, y ste puede aislarse en cultivos de clulas (54), (56). La manipulacin de las muestras durante las pruebas conlleva un peligro biolgico extremo y slo se realiza en condiciones de mxima contencin biolgica. Dentro de las nuevas tcnicas de diagnstico figuran mtodos no invasores
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(muestras de saliva y orina) y anlisis de muestras inactivadas para efectuar diagnsticos de laboratorio rpidos. El diagnstico se hace con los elementos clnicos y epidemiolgicos ms las pruebas de laboratorio. En el leucograma, leucopenia y trombocitopenia en el conteo de plaquetas. Transaminasas hepticas elevadas. El diagnstico confirmativo serolgico: Inmunofluorescencia indirecta, Elisa, Western Blot y PCR.Diagnstico anatomopatolgico: Visualizacin del virus en tejidos por tcnicas de anticuerpos monoclonales, Inmunofluorescencia indirecta, o microscopa electrnica. Diagnstico virolgico: Aislamiento del virus en cultivos celulares e inoculacin a cobayos Tratamiento (52), (54), (56). No se dispone todava de ningn tratamiento ni vacuna especficos para la fiebre hemorrgica del bola. Aislamiento estricto del paciente, tanto por las necesidades de cuidados especiales del enfermo como para impedir o limitar la diseminacin de la enfermedad, as como estricto medidas de bioseguridad para el personal mdico y de laboratorio. Se basa en medidas de sostn para la deshidratacin con soluciones electrolticas, el nivel de oxigeno y la presin arterial as como el suministro de plasma o sangre y el tratamiento de infecciones sobreaadidas y medidas antishock. Se estn poniendo a prueba varias vacunas experimentales, pero podran pasar varios aos antes de que alguna de ellas est disponible. Hay una nueva farmacoterapia que inicialmente parece prometedora, segn los estudios de laboratorio, y se est evaluando ms detenidamente. Sin embargo, eso tambin llevar varios aos. Se investiga adems sobre el genoma del virus, para secuenciar y comparar el genoma de las distintas cepas lo cual facilitara encontrar su origen, historia natural y posibles reservorios. l riesgo de todo paciente que viaje al frica por lo que la vigilancia debe ser estricta, sobre todo cuando este virus representa un arma biolgica que puede ser usada con fines militares o terroristas por su rpida diseminacin y su virulencia. Relaciones sexuales protegidas. A continuacin unos pocos ejemplos del uso del virus en la cultura popular (57) El concepto de virus altamente infeccioso y causante de hemorragias se utiliz en la pelcula 28 das, dirigida por Danny Boyle. Aunque el agente infeccioso utilizado en la pelcula, era ficticio, son evidentes algunos paralelismos con el bola.
En la pelcula Estallido Outbreak protagonizada por Dustin Hoffman en 1995, se relata la propagacin de una enfermedad similar al bola, causante de fuertes hemorragias. Se expone que el grado de mortandad del virus es del 100%, al igual que el bola y se muestran las imgenes del virus bola. En la publicacin "Apocalipsis-zombie" el virus que transforma a las personas en zombies resulta de un experimento ruso con el bola. En el videojuego Syphon Filter sale un virus que es una mezcla de bola y sida. En la pelcula Death Note: L Change The World aparece un arma biolgica que es una mezcla del virus del bola con el de la gripe. El antiguo bilogo sovitico Ken Alibek, en su libro Biohazard, declaraba que la antigua Unin Sovitica experiment con el uso del bola como arma biolgica, llegando a desarrollar una versin modificada genticamente para incrementar el grado de contagio y letalidad. En el libro Executive Orders de Tom Clancy, se describe un ataque bioterrorista a los Estados Unidos consistente en una nueva cepa del virus que se propaga por el aire. Retrovirus Los retrovirus son responsables de muchas enfermedades, incluyendo algunos cnceres y el SIDA. Los cientficos pueden modificar genticamente los retrovirus y usarlos en terapia gentica como vectores. Constituyen hasta entonces la clave de la oncognesis viral. Los retrovirus humanos: Existen 4 retrovirus humanos identificados: el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), el de tipo 2 (VIH-2) y los virus Linfotrpicos de Clulas T humanos de tipo I y II (HTLV-I y HTLV-II). Todos tienen como diana los linfocitos T (los glbulos blancos). Los virus HTLV I/ II producen la inmortalizacin de los linfocitos infectados, generando una replicacin descontrolada de los mismo, y por lo tanto una linfoproliferacin.
Algunas propiedades de los retrovirus (58), (59), (60)
El descubrimiento de infeccin por retrovirus y su subsecuente asociacin con ciertas enfermedades autoinmunes (58) ha aumentado el inters por la posibilidad de la etiologa retroviral en ciertas enfermedades
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autoinmunes. Los mecanismos por los cuales los retrovirus pueden desencadenar una respuesta inmune son el mimetismo molecular, la codificacin de superantgenos o estimulacin directa del sistema inmune por protenas virales. La identificacin del primer retrovirus fue a finales de la dcada de los 70 y principio de los 80 se descubre el primer retrovirus causante de leucemia linfoma T en el hombre de ah toma su nombre Virus de la leucemia/linfoma T humana (HTLV-I). Posteriormente, se describieron otros retrovirus, esencialmente el HTLV-II que posee una homologa en secuencia nucletido de un 60% al compararse con el HTLV-I y finalmente, el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH) (58), (59), (60). Los retrovirus tienen envoltura que presentan un genoma de ARN monocatenario y se replican de manera inusual a travs de una forma intermedia de ADN bicatenario. Proceso llevado a cabo mediante una enzima: la retrotranscriptasa o transcriptasa reversa, que dirige la sntesis de ADN a travs de ARN y posee una importancia extraordinaria en la manipulacin gentica. Una vez se ha pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta dentro del ADN propio de la clula infectada donde se comporta como un gen ms .Por tanto, se incluyen en el Grupo VI de la Clasificacin de Baltimore (58). A pesar de la inmensa variabilidad entre los distintos tipos de retrovirus, podemos decir que la partcula viral se compone de: Envoltura formada por una glicoprotena de superficie y una protena de transmembrana (TM). Cpside viral e que incluye las protenas de la matriz (MA), cpside (CA) y nucleocpside (NC). Enzimas como la Transcriptasa inversa (RT), proteasa (PR), Integrasa (IN), que son muy importantes para la replicacin del virus.
HTLV-I
Los virus Linfotrpicos; T tipo I (HTLVI) y tipo II (HTLV-II) fueron los primeros retrovirus identificados en seres humanos, en 1980 y 1982, respectivamente1, (58). El HTLV-II se aisl en 1982 a partir de una lnea celular de un bazo procedente de un paciente que haba sido diagnosticado de tricoleucemia en una forma variante T. Debido a que tal proceso no se haya establecido ni reconocido como entidad, es muy probable que el paciente se hallara afecto de otro procesos linfoproliferativo T. El virus Linfotrpico de clulas T humano es un retrovirus que pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncgeno humano conocido. Provoca una hemopata maligna denominada Leucemia/Linfoma de clulas T del adulto (ATL) y desarrolla tambin una mielopata subaguda denominada Paraparesia Espstica Tropical (TSP) mielopata asociada al HTLV-I (59), (60). El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una patologa claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos sndromes neurolgicos y mielopatas subagudas. Los principales mecanismos de transmisin de la infeccin por virus HTLV son por va sexual, va parenteral y va vertical.(58), (59), (60), (61),(62) -Transmisin Vertical: infeccin intrauterina, ocurre principalmente a travs de la lactancia. Las tasas reportadas de transmisin de HTLV-1 a travs de lactancia materna fluctan hasta 37,5%, dependiendo de factores como la edad materna, la duracin de la lactancia y la carga proviral materna. -Transmisin parenteral: El riesgo de transmisin de HTLV-1 a travs de transfusiones sanguneas se ha estimado entre 50 y 60%. El riesgo disminuye cuando la sangre se mantiene almacenada ms de una semana No se ha descrito la transmisin del virus a travs de la transfusin de componentes acelulares. -Transmisin sexual: La infeccin por HTLV-1 puede ser considerada como una enfermedad de transmisin sexual (ETS). El virus ha sido aislado en el semen y secreciones cervicales y la infeccin es ms frecuente en grupos de riesgo para ITS. Las Vas de Transmisin del HTLV-II son similares (62) a los del HTLV-I si bien, debido a que su distribucin es muy diferente a la del HTLV-I, el uso de jeringuillas y transfusin son las principales vas para la transmisin del HTLV-II.
Virus Linfotrpicos T 1 (HTLV-I) y 2 (VIH-2) Existen dos Tipos (57) Virus Linfotrpicos T: HTLV I y HTLV II HTLV I asociado a dos entidades: -Leucemia de clulas T adultas (ATL) -Paraparesia Espstica Tropical (PET)
El HTLV II no tiene una patologa claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos sndromes neurolgicos, mielopatas subagudas y Leucemias atpica de clulas peludas.
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Epidemiolgicamente (62) se ha encontrado Estudios serolgicos iniciales demostraron que el HTLV-I es endmico en Japn, especialmente en la regin Sudoeste y en poblaciones de 3ancestro africano de las islas del Caribe. Durante la dcada de los 80 y principios de los 90 se ha demostrado que este retrovirus se halla mucho ms extendido, documentndose una seroprevalencia alta as como su patologa asociada en: frica Central y Oeste, Irn -, Sudamrica Brasil, Per, Chile, Colombia y en menor proporcin en Argentina y Venezuela, Melanesia. No existe un foco evidente en Europa aunque es probable que el virus se halle en algunos pases tales como Rumania. En Espaa, el HTLV-I y la LLTA se han observado, esencialmente, en unos pocos pacientes de origen latinoamericano. Se calcula que en el mundo hay de 11 a 20 millones de personas infectadas con HTLV-I. El HTLV-II posee una distribucin mundial muy diferente al del HTLV-I (60). Es endmico en tribus amerindias de Amrica del Sur y Central en donde la seroprevalencia puede alcanzar niveles de hasta un 30% as como en pigmeos africanos del Zaire y Camern. En pases desarrollados el HTLV-II se detecta casi exclusivamente en drogadictos, en su mayora coinfectados con VIH. Cuadro clnico.(60),(61),(62),(63) Por lo general el paciente permanece asintomtico. Aunque casi todos los individuos infectados permanecen asintomtico, el impacto de la infeccin viral en reas endmicas es significativo porque el HTLV-I es el agente etiolgico de dos condiciones bien definidas: Leucemia/linfoma de clulas t del adulto (ATLL) .La relacin entre el HTLV-1 y ATLL fue identificada al aislarse el virus integrado en clulas neoplsicas. ATLL es clsicamente una forma de leucemia de curso agudo con pobre espuesta a quimioterapia que afecta principalmente a varones entre los 50 y 60 aos, aunque en otras reas el promedio de edad es menor. Se han descrito tambin formas menos agresivas cuyo comportamiento clnico semeja el de un linfoma, de curso ms bien crnico y con compromiso drmico extenso. Paraparesia espstica tropical (PET): El trmino PET fue propuesto en 1969 para describir un cuadro neurolgico de etiologa entonces desconocida, observado inicialmente en reas tropicales y caracterizadas por paraparesia crnica progresiva. En 1985, se reconoci la asociacin entre dicha entidad clnica y la infeccin por HTLV-1, proponindose posteriormente como nueva denominacin mielopata asociada a HTLV-1/paraparesia espstica tropical. No todos los cuadros de PET (definidos de acuerdo con los criterios diagnsticos propuestos por OMS) se asocian a HTLV-1. Se ha
aceptado que la patognesis de PET se basa en mecanismos inflamatorios. Donde mltiples citoquinas son liberadas en respuesta a la presencia de protenas virales en la superficie de linfocitos infectados, lo cual genera inflamacin crnica y dao tisular. Se afectara as la parte dorsal de la medula espinal, con la aparicin simtrica gradual y progresiva del cuadro de paraparesia simtrica con signos de compromiso piramidal. En una minora de casos, los sntomas neurolgicos progresan rpidamente por factores no del todo aclarados, entre los cuales se ha postulado la mayor edad al inicio de los sntomas, los ttulos mayores de anticuerpos contra HTLV-1 y la carga proviral elevada. Diagnstico (61), (62),(63), (64) El diagnostico de confirmacin se realiza en sangre y en LCR al detectar anticuerpos HTLV. ELISA Westerblot: confirma los resultados reactivos de ELISA haciendo diferencia entre HTLV I y II, detectando los anticuerpos Reaccin en cadena de polimerasa para detectar genoma viral; muestras positivas: los resultados son Ac. tanto del gag (p24) como env (gp46) nativo o gp (61/67/68). No se ha establecido de forma concluyente un vnculo entre el HTLV-II y un tipo de neoplasia humana. Tras su identificacin en la lnea celular, ha sido documentada mediante ELISA una serologa positiva para el HTLV-II en una proporcin de pacientes con leucemia de linfocitos granulares (LLG) as como, mediante PCR, se han detectado secuencias de HTLV-II en las clulas de unos pocos individuos con esta leucemia. No existe protocolo establecido para el tratamiento de esta enfermedad, se ha informado que el uso prolongado de esteroides sistmicos ofrece un beneficioso. La combinacin de antirretrovirales, como lamivudina y zidovudina ha tenido un xito relativo. Rehabilitacin. Es oportuno mencionar que se han descrito la presencia de condiciones autoinmunes (65), (66) en pacientes con HTLV-1 y en especial entre los pacientes coafectados con PET, entre ellas el sndrome de Sjgren, uvetis, artritis, enfermedad de Behet y tiroiditis. Hasta hace muy poco, el HTLV-II no se haba asociado claramente con alguna enfermedad especfica. Hoy, es posible que este virus sea tambin responsable de PET/MAH6 y de algunos cuadros neurodegenerativos crnicos. Relaciones sexuales protegidas.
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Existe evidencia de que el Virus Linfotrfico Humano Tipo I (HTLV-1) puede ser disparador y perpetuador de enfermedades inflamatorias crnicas y especficamente en AR (64). En estudios realizados para este fin los autores concluyen que sus hallazgos epidemiolgicos soportan la idea de que la infeccin por HTLV-I es un factor de riesgo para la AR -I21. Virus de Inmunodeficiencia Humana. (VIH) Retroviridae (65) es una familia de virus que comprende los retrovirus. Son virus con envoltura que presentan un genoma de ARN monocatenario y se replican de manera inusual a travs de una forma intermedia de ADN bicatenario. Este proceso se lleva a cabo mediante una enzima: la retrotranscriptasa transcriptasa inversa, que dirige la sntesis de ADN a travs de ARN y posee una importancia extraordinaria en la manipulacin gentica. Una vez se ha pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta dentro del ADN propio de la clula infectada donde se comporta como un gen ms, se incluyen en Grupo IV de la clasificacin de Baltimore.
pasar varias etapas previas, cada una de ellas con sus manifestaciones propias y su diagnostico se establece cuando el colapso del sistema inmune es incapaz para defenderse de infecciones oportunistas y clulas tumorales responsables de su muerte. Casi todos los avances y aportes recientes en el estudio y manejo de la enfermedad estn limitados a su teraputica y la Prevencin es el modo ms eficaz para enfrentar la epidemia. El virus pertenece a la familia de los Retrovirus y a una subfamilia conocidos como Lentivirus, que almacena la informacin hereditaria de una forma especial de ARN no compatible con el sistema celular, por ello deben transcribir su informacin a ADN compatible con la celula.Debido a que habitualmente la informacin gentica en la naturaleza viaja de ADN a ARN la enzima viral que convierte este flujo, se denomina reverso transcriptasa. Ningn otro virus ha recibido tanta atencin por parte de los medios de comunicacin y la opinin pblica en general como el llamado virus de la inmunodeficiencia humana. Es un virus citoptico.Los investigadores franceses bautizaron como LAV (virus asociado a linfadenopata), mientras que el grupo estadounidense decidieron rebautizarlo como HTLV-III (virus Linfotrpico humano tipo III).
VIH
Virus de Inmunodeficiencia Humana La era del sida comienza el 5 de junio (65), en 1984, dos cientficos, el Dr. Robert Gallo en los Estados Unidos y el profesor Luc Montaner en Francia, aislaron de manera independiente el virus que causaba el sida y en 1986 el virus fue denominado VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Los dos investigadores compartieron el Premio Prncipe de Asturias por aquel hallazgo. Despus de aos y aos de polmica y litigios acerca de la paternidad del virus del SIDA, el Nobel de Medicina premi el hallazgo del VIH otorgando el galardn al Dr. Luc Montagnier y a la Dra. Franoise Barr-Sinoussi, que en la primera mitad de la dcada de los ochenta trabajaban en el Instituto Pasteur de Pars, an cuando en 1987 se pact que se consideraba a ambos cientficos "codescubridores" del virus. Robert Gallo felicit a Luc Montagnier "Estoy agradecido al haber ledo en la declaracin de Montagnier esta maana que yo tambin lo mereca" declar.(66) El Sndrome de inmunodeficiencia humana SIDA (acrnimo de sndrome de inmunodeficiencia adquirida, del ingls AIDS) es una enfermedad caracterizada por presentar deterioro grave del sistema inmunolgico y dao a rganos y tejidos debido a la accin directa del virus (66). El SIDA representa la etapa final de la infeccin, para llegar a ella la infeccin tiene que
Existen dos virus diferenciados que causan sida en los seres humanos, el VIH-1 y el VIH-II (55), (56).Ambos virus producen el SIDA, pero tiene diferencias desde el punto de vista antignico en el genoma viral y en cuanto a la respuesta inmune de la infeccin. VIH I se encuentra en todo el mundo, donde coexisten las dos infecciones, la prevalencia siempre es mayor en ste, una enfermedad no produce inmunidad contra la otra por lo ambos tipos de virus pueden coincidir en la misma persona. Ambos virus producen el mismo defecto inmune y estn asociados a una enfermedad celular, sin embargo clnicamente la infeccin por VIH tipo I progresa ms rpido y por lo tanto lleva ms rpido al individuo a la muerte. VIH tipo II se encuentra restringido a determinadas regiones y su evolucin clnica es ms lenta. Hasta la fecha, la infeccin por HIV-2 sigue limitada a los pases del frica Central y es muy raro encontrarlo en otras partes del mundo Vas de transmisin. (60), (67),(68) Sexual (homosexual y bisexual): Es la forma ms importante de transmisin, ms comn de hombre a mujer, la transmisin
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homosexual de hombre a hombre es ms comn que la de mujeres. Una sola relacin sexual no necesariamente transmite la infeccin. Vertical: ms frecuente cuando ambos padres son seropositivos, ms frecuente durante el parto y menos frecuente en la casarea.Las infecciones transplacentarea alcanzan casi de un 30 a 50%. Factor de Riesgo Incrementado de la Transmisin Perinatal La probabilidad de transmisin se relaciona directamente a la carga viral. Si la carga viral est por debajo de los valores estndar las probabilidades de transmisin son muy bajas. El 75% de las Transmisiones Perinatales tienen lugar en las ltimas semanas del embarazo. Solo un 10% se producen antes del tercer trimestre. La mayora de las infecciones por transmisin vertical ocurren alrededor del momento del parto y el parto prematuro, el embarazo mltiple y la rotura prematura de las membranas son tambin factores de incremento del riesgo de transmisin perinatal .Se suprime la produccin de leche, y con ello la lactancia, e incluso se da tratamiento antiviral al recin nacido. Sangunea: Se presentan en uso de drogas, receptores de sangre, receptores de rganos y personal de salud que no cumplen las normas internacionales establecidas para trabajar con lquidos o tejidos corporales. Patogenia: 1) Contagio: Puede ser a travs de un paciente con infeccin primaria, posiblemente silente o con Sndrome Mononuclesico, un paciente seropositivo, o un enfermo SIDA. 2) Transmisin: Por contacto sexual (80%), sangre y hemoderivados (18%), va vertical (madre-hijo) (30 a 50 %). 3) Infeccin Primaria: Aparece entre 3-6 semanas posterior al contagio, puede cursar silente o tener evidencias clnicas que persisten entre 1 semana y 3 meses, no hay an respuesta inmune (seronegativa), por tanto, escapan a los mtodos todos de pesquizaje (ELISA-VIH Ac negativos), pueden transmitir la infeccin (Ventana Epidemiolgica) . Se detecta solo con Elisa para antgenos (Ag) y cultivo (Mtodos poco prcticos y escasamente sensibles). 4) Ataque del VIH a las clulas diana: Representadas por linfocitos T , subpoblacin auxiliar/ inductora, monocitos/macrfagos, linfocitos grandes y granulosos y clulas del SNC ( astrocitos y macroglia), todo mediado por el acople de la gp 120 viral con la molcula CD4 y en presencia de
quimoquinas y sus receptores (CXCR4, para los linfocitos y CCRR3 para los macrfagos) o tambin mediante un galactocerebrsido como "receptor) alternativo, en presencia de Ag de la clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). 5) Seroconversin: Es la existencia demostrable de una respuesta inmune (RI); Elisa para Ac/VIH y el Western-Blot son positivos, aparece entre 6-12 semanas, es decir, 6-9 meses despus de este. 6) Latencia clnica: Periodo de incubacin, puede durar 2-10 aos y ms, las clulas estn infectadas con respuesta inmune aceptable. La celular inducida por patrn T auxiliador Th1, mediada por interleuquinas (IL) 12 y el interfern gamma (ITF gamma). La humoral inducida por patrn Th2 y mediada por IL-4-5-6-10, no protege al individuo del avance de la infeccin. 7) SIDA: El influjo de coofactores, tanto ambientales como reguladores del propio virus producen la transactivacin, las clulas infectadas y estas se convierten en verdaderas fbricas del virus. El patrn de respuesta T auxiliar se desplaza de Th1 a Th2 con predominio de la inmunidad humoral, aumentan las IL-4-5-6 y 10, se activan mecanismos contra los LT CD4 activados como: a) Efecto citoptico directo mediado por el VIH. b) Formacin de sincitios. c) Citotoxicidad dependiente de Ac contra el VIH. d) Mecanismos autoinmunes. e) Alergia a cualquier estimulo antignico. f) Disfuncin de los LT CD4 por un sper antgeno. Todo esto conlleva a la deplecin cualitativa y cuantitativa de los LT CD4 Clnicamente (67), (68) la epidemiologa del SIDA tambin demuestra que existe un largo periodo de latencia que ha sido estimado entre 8 y 15 aos, entre la infeccin primaria por HIV y el desarrollo del SIDA. Indica una profunda alteracin de los mecanismos de la inmunidad celular la enfermedad evoluciona con una infeccin aguda primaria o sndrome de seroconversin aguda, con manifestaciones generalizadas y una vez ocurrida la infeccin los sntomas pueden presentarse entre 3 y 10 meses fiebre, adenopata, faringitis rash, mialgias, artralgias, diarreas, cefalea, nuseas, vmitos, hepatoesplenomegalia entre otras. Las manifestaciones de meningitis, neuritis, parlisis facial, son menos frecuentes pero pueden aparecer y con frecuencia hay linfocitosis con deplecin de clulas TCD4, aumento de CD 8 y linfocitos atpicos. La seroconversin llega en 3 a 12 semanas posterior a la transmisin, seguida de un perodo clnico latente con o sin adenopata persistente generalizada.
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El complejo relacionado SIDA (candidiasis oral, Leucoplasia pilosa oral, neuropata perifrica, displasia cervical, Guillain Barr, sntomas constitucionales, zster recurrente, prpura trombocitopenica idioptica y listeriosis, nocarditis, tuberculosis pulmonar. SIDA propiamente dicho conteo de CD4 por debajo de 200 clulas /mm. Infeccin avanzada conteo de CD4 menor de 50 clulas /mm de sangre .con promedio de vida de hasta 18 meses .Casi todos los pacientes fallecen con complicaciones relacionadas al VIH. Sarcoma de Kaposi, linfoma primario del SNC Indicativo de sida: Menos de 200 clulas /mm3. Candidiasis esofgica, trquea, bronquio, pulmones; cncer cervicouterino; coccidoidomicosis y cryptococosis extra pulmonar, Citomegalovirus, herpes simple, histoplasmosis extra pulmonar, demencia asociada a VIH, prdida de peso de ms del 10% ms diarreas crnica y fiebre por ms de 30 das; sarcoma de Kaposi en pacientes por debajo de 60 aos; linfoma de Hodgkin de clulas B o linfoma inmunoblstico; complejo Micobacterium avium kansasii diseminado; Micobacterium tuberculosis pulmonar diseminado;nocardiosis,neumonas por Pneumocystis carinii, neumona bacteriana recurrente,leucoencefalopata multifocal progresiva, septicemias por salmonella, Strongyloidosis intestinal, toxoplasmosis de rganos internos, sndrome de desgaste asociado al VIH, Sndrome de Wasting .En general se han descrito toda una constelacin de sntomas y grmenes asociados al SIDA
anticuerpos anti HIV (Enzyme linked immunosorbent assays: ELISA) fundamental para la pesquisa, detecta anticuerpos contra todas las protenas virales, en especial p24, gp41, gp120 y gp160. El examen tiene una sensibilidad y especificidad de 99,9%. Se han descrito que pueden existir falsos-positivos en presencia de algunas de estas situaciones hepatopata alcohlica, trasplante renal, linfoma, factor reumatoideo, inmunidad pasiva, embarazo con sensibilizacin materna por antgenos fetales HLA-actina entre otros. Tambin se han descrito falsos negativos cuando el paciente est en periodo de ventana, bajo tratamiento con inmunosupresores o presencia proceso maligno. Tratamiento (68), (69), (70),(71),(72),(73) Preventivo: 1. Control y vigilancia epidemiolgica: Serodeteccin, reporte de los casos sospechosos y confirmados. 2. Educacin y divulgacin: Usar preservativo y evitar la promiscuidad y el coito anal. 3. Educacin y orientacin a seropositivos. 4. Vacunacin: No disponible hasta el momento. Todas las vacunas en fase de desarrollo. 5. Medidas de Bioseguridad. Tratamiento Mdico. 1. Uso de frmacos antiretrovirales. 1. Inmunomoduladores. 2. Manejo integral Psico-social.
Indicaciones para la terapia antirretroviral
Diagnstico.(67),(68),(69) El diagnstico se realiza a travs de la clnica, y los exmenes de laboratorio. ELISA (enzyme linked inmuno sorbent assay)HIV y Western Blot. Sn mtodos serolgicos que detectan anticuerpos contra el virus. PCR del material gentico del HIV, y cultivo viral. Western Blot (WB): separa las protenas del HIV y se analizan con anticuerpos especficos para cada fraccin proteica; es la prueba confirmatoria. La prueba del Western Blot permite demostrar la existencia de anticuerpos especficos contra todas y cada una de las protenas estructurales del HIV. El Western Blot positivo confirma la infeccin por HIV. El primer examen que se hace positivo despus del contagio es la cuantificacin viral, luego antgenos virales especficamente p24 y, finalmente, en un perodo entre 4 a 12 semanas post infeccin, aparecen los anticuerpos especficos. Deteccin
Antirretrovirales. Inhibicin de la enzima reversotranscriptasa. Se usa cuando el CD4 es <500 cel. por mm3 en la poblacin no gestante. Esta inhibicin puede ser: Competitiva: anlogos de nuclesidos Zidovudina, ZDV, AZT, Retrovir. 600mg/da.
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Didanosina, DDI, Videx 400 mg/da si ms de 60 kg de peso. Zalcitabina, Hivid, DDC, o, 75mg/ 3 veces da. Stavudina, D4T, Zerit 80mg /da si ms de 60 kg de peso. Lamivudina, Epivir 300 mg/da. No competitiva: (no anlogos de nuclesidos) Nevirapine, Viramune 400mg/da. Delavirdine, Rescriptor 400mg/3 veces al da. Efavirenz 800 mg /3 veces al da. Inhibidores de Proteasas. Inhiben la proteasa del virus, junto a las inhibidoras de la transcriptasa reversa, tienen alto porcentaje de xito en la disminucin de la carga viral, aumento de CD4, disminucin de la progresin clnica y aparicin de resistencia al virus. Ritonavir, Norvir 400mg/3 veces al da. Indinavir, Crixivan 800mg/3 veces al da. Saquinavir: Invirase 600mg/3 veces al da y Fortobase 1200mg/3 veces al da. Se han utilizado tambin: Inmunomoduladores. a) Interferones: alfanatural, alfalinfoblastoide alfarecombinante, ganmainterfern. b) Indometacina y cimetidina: Utiles en la supresin relativa de macrfagos y clulas T respectivamente. c) Factor estimulante del crecimiento de los granulocitos (G-CSF). d) Sales de litio. e) Eritropoyetina humana recombinante (V-Hv EPD). En la embarazada existe clara evidencia de que ZDV reduce la transmisin perinatal de 25% a 7%, por lo que se usa independientemente del nivel de CD4, aun cuando se ignora si es efectivo en pacientes con bajo nivel de CD4. En las embarazadas el nmero de Linfocitos CD 4 disminuye en 10 - 20%, lo que incrementado de la transmisin perinatal. La probabilidad de transmisin se relaciona directamente a la carga viral. El 75% de las transmisiones perinatales tienen lugar en las ltimas semanas del embarazo y solo un 10% se producen antes del tercer trimestre. La mayora de las Infecciones por transmisin Vertical ocurren alrededor del momento del parto. Los neonatos de madres sin tratamiento Antirretroviral nacidos por cesrea electiva tienen un 50% menos de tasa de infeccin en comparacin con los nacidos por la va transpelviana. El parto pretrmino y la rotura de membranas constituyen tambin factores de riesgo para la transmisin perinatal. Los neonatos de madres sin tratamiento Antirretroviral nacidos por cesrea electiva tienen un 50% menos de tasa de Infeccin en comparacin con los nacidos por la va transpelviana.
Evitar en seropositivas: Monitorizacin Fetal con Electrodos, Ruptura Temprana de las Membranas, toma de muestras de sangre fetal, amniocentesis, episiotoma, parto vaginal. Profilaxis: Iniciar tratamiento antirretroviral lo antes posible, realizar cesrea electiva, tratamiento antirretroviral en el recin nacido, no permitir lactancia materna. Se han dado a conocer una serie de factores de riesgo para la transmisin perinatal dentro de los cuales se mencionan madre enferma sintomtica de SIDA, parto vaginal, bajo conteo de Linfocitos CD4, elevada carga viral materna, trabajo de parto con evolucin superior a 4 horas, rotura de membranas ovulares mayor de 4 horas, embarazo mltiple, recin nacido pretrmino y lactancia materna entre otros. Se ha propuesto dentro de la profilaxis una captacin temprana del embarazo identificar los factores de riesgo e iniciar tratamiento antirretroviral oportuno.la forma de concluir el embarazo debe ser por cesrea electiva, no se debe permitir la lactancia materna y se debe valorar la terapia antirretroviral al beb. Regmenes combinados deben ofrecerse a todas las gestantes seropositivas con independencia de la carga viral y estn iindicados en presencia de una Carga viral > 10,000 copias/ml, desde las 32 semanas hasta inmediatamente despus del parto Segn CDC del 2005 la TAR en embarazadas asintomticas se debe iniciar cuando el conteo de CD 4 est por debajo de 200-350 clulas/mm3 y/o una Carga viral > 50,000 - 100,000 copias/ml de VIH RNA. Realizar pruebas de resistencia viral previa terapia y tener en cuenta que AZT debe ser un componente de la terapia, mono o combinada, se contraindica solo si se comprueba resistencia viral. Debe evitarse Efavirisenz e Hidroxiurea durante el primer trimestre, posibles drogas teratogenicas. No usar la combinacin DDI + D4T, produce severas mitocondriopatias. AZT Monoterapia en 3 Fases Prenatal (A partir de las 32 semanas), Periparto en infusin endovenosa. Post Natal (Primeras 2 - 4 Semanas (Neonato)) Manejo de la Gestante Enferma de SIDA con TAR previa. Captacin despus de las 12 semanas TAR contina sin interrupcin, aadir AZT a partir 32 semanas. Peligros para la madre y el feto. Captacin Precoz menos de 12 semanas Interrumpir TAR Hasta despus de las 14 semanas Situacin clnica,
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inmunolgica y virolgica. Supuestos efectos sobre el feto. Peligro de resistencia. La gestante con sida enferma que llevo tratamiento con TAR que se capta despus de las 12 semanas corre peligro la madre y el feto. TAR contina sin interrupcin, aadir AZT a partir 32 sem. Protocolos Combinados: Protocolo PETRA A- NRTIs + AZT + 3TC profilaxis poco efectiva. Regmenes TARMA Una opcin dentro de estas drogas: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir + Saquinavir combinada con una de las siguientes AZT + 3 TC; AZT + Didanosine; Stavudine + 3 TC .Tiene como ventaja aumentar la concentracin de los linfocitos CD4, previene transmisin vertical, disminuye la carga viral, no toxico para el feto, aunque no siempre ocurre as, los tratamientos incompletos desarrollan resistencia y no son infrecuentes las intolerancias a los antirretrovirales Las mejores medidas para reducir el riesgo de infeccin por HIV son: verificar que la sangre y derivados de sangre utilizados con fines mdicos (para transfusiones, etc.) se encuentren libres de contaminacin por HIV; evitar el uso de drogas intravenosas y otros procedimientos que impliquen el intercambio de materiales e instrumentos potencialmente contaminados con sangre o clulas infectadas; evitar la promiscuidad sexual y utilizar condones durante el acto sexual. Hasta el momento no hay vacuna disponible con este fin. Virus del Papiloma Humano (HPV) Condilomatosis Data en la literatura apuntes sobre su existencia desde la era helenstica, hace ms de 2.500 aos, aunque la naturaleza infecciosa slo fue sospechada por Ciuffo, a principios del siglo XX, en 1970 se da a conocer el primer genoma del papilomavirus clonado en bacteria, 1976 se identific el primer tipo de HPV genital y ms tarde en 1981 se reporta la deteccin de HPV en las neoplasias cervicales. En la dcada de los 90 se demuestra que el 100% de los carcinomas de clulas escamosas del cuello y ms del 70% de los adenocarcinomas son asociados con la presencia de ADN de HPV. La lesin clsica que producen estos virus conocida como condilomas deriva del griego y significa Nudillo.
Papovavirus (61), (62), (63), (64), (65) es en pequeos virus de DNA. Talla de 52-55nm, epiteliotropo, con cpside isoelctrica de 72 capsomeras, que contiene dos protenas L1 y L2 con simple molcula de DNA circular de doble cadena, asociada a histonas. Las variaciones en la secuencia gentica terminan el trofismo y el potencial de la enfermedad. En nuestros das se conocen ms de 150 subtipos de PVH identificados hasta la actualidad, solo 45 de ellos infectan los genitales de ambos sexos; 6, 11,16, 18, 26,30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,66, 68, 73 y 82. Teniendo alto poder oncognico los subtipos: 16,18,31,33,35,39,40,45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 73,82. Algunos como el 26- 53- 66 son muy raros. Se han encontrado lesiones por HPV en vulva, urter, trquea, vagina, ano, bronquios, crvix rea perineal, cavidad nasal, uretra, perin, esfago, pene, lengua, escroto, cavidad bucal, piel, vejiga, laringe, conjuntiva entre otras. La infeccin por HPV se ha convertido en la ITS de mayor incidencia y desde hace unos aos, su prevalencia se ha desplazado cada vez ms hacia la adolescencia. Las nuevas tcnicas diagnsticas, basadas en biologa molecular (mediante reaccin en cadena de la polimerasa), ayudan a una mejor aproximacin epidemiolgica, una mejora en el diagnstico viral, y un correcto enfoque teraputico (61) En un reporte de la OMS se reporta teniendo en cuenta edad de riesgo y tipo de HPV en Mujeres. (62)
Los subtipos 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58 se encuentran con mayor incidencia en frica Amrica Latina, HPV 16 en Amrica y los subtipos 33,39 y 59 Centroamrica y Suramrica(62). Estn dentro de las primeras 10 causas de dermatosis ms frecuentes, afecta todas las razas, sexo y edad. Anualmente las cifras de Infecciones por HPV se incrementan a 500,000 700,000 casos en todo el mundo. Estudios epidemiolgicos han mostrado que existe una fuerte asociacin entre el HPV y el Cncer cervical independientemente de los factores de riesgo (63), (66), (67),
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Se calcula que un 1% de la poblacin sexualmente activa tiene verrugas genitales y que entre el 2 y el 20 % de la poblacin femenina mundial es portadora oculta del VPH en el cuello uterino. En la adolescente es de un 40% y en una mujer adulta es de un 15%. Aproximadamente hasta un 90% de las infecciones curan espontneamente y entre un 10-20 % persisten. Se presentan muchos tipos y entidades clnicas de HPV, con poder carcinogenticos el 16, 18,45, 56, 58,66 entre otros y guarda relacin etiolgica con el cncer genital. La duracin media de infeccin por HPV se estima entre 16 y 18 meses segn la respuesta inmunolgica. La presencia de PVH, aunque sea de alto riesgo oncognico, no supone necesariamente un proceso de transformacin neoplsicas y las mujeres inmunodeprimida, tienen un riesgo ms elevado de desarrollar una infeccin por PVH, tanto clnica como subclnica y de que las lesiones sean ms extensas y evolucionen ms rpidamente. Las NIC: clulas con mltiples grados de maduracin y diferenciacin en el epitelio cervical con morfologa similares a las clulas cancerosas. Histolgicamente se han descrito la displasia Leve, moderada y el Carcinoma in Situ y constituyen solo estepa previa a la enfermedad. Richard en 1967 clasific las displasias en: NICI (Infeccin PVH. Displasia Leve) NIC II (Displasia Moderada) NIC III (Displasia severa) .Bethesda en 1990 simplific la clasificacin donde histolgicamente NIC I es lesin de bajo riesgo y NIC II/III son LIE lesiones de alto riesgo. Se han planteados factores de riesgo para la infeccin por HPV dentro de los ms importantes se encuentran (74), (75), (76), (77), (78) Conducta sexual: Se considera el principal factor de riesgo. El inicio precoz de relaciones (antes de los 20 aos). Mltiples parejas. El nmero de compaeros sexuales aumentan el riesgo de cncer cervicouterino Se ha demostrado la presencia de VPH cervical o vulvar en un 17-21% de las mujeres con una pareja sexual y en 69-83% de las mujeres con 5 o ms parejas sexuales Sistema Inmunolgico Deprimido Varn de alto riesgo Factores genticos moleculares: p53 Multiparidad Otras ITS Contraceptivos orales. Factores nutricionales Historia familiar de infeccin por HVP Tabaquismo Estopia y Cervicitis Crnica.
Se han asociado adems los tipos de verrugas y con los sub tipos de HPV causante de la misma.
En el hombre se han descrito relacin entre formas clnicas, poder oncognico y genotipo (79), (80), (81), (82), (83), (84).
Vas de Transmisin. Sexual A partir de verrugas comunes por autoinoculacin Hospitalaria (guantes, pinzas, biopsias) Desde el punto de vista clnico la evolucin de todas las variedades clnicas es crnica e impredecible. Pueden durar meses o aos. En pacientes inmunodeprimidos las lesiones son abundantes o generalizadas, exuberantes y resistentes al tratamiento. Papilomas plantares: Las verrugas plantares suelen ser algo dolorosas se diferencian de los callos por prdida de la superficie. Verrugas comunes: se presentan en las manos ocurren con variedad de colores son ppulas hiperqueratxicas que sobresalen de las manos. Las verrugas planas se aprecian con mayor frecuencia en nios y ocurren en la cara, cuello, trax y superficies flexoras de los brazos y las piernas. Las lesiones se presentan como neoformaciones nicas o mltiples, aisladas o confluentes, hemisfricas, de superficie verrugosa, spera, del color de la piel o griscea, bien limitadas de hasta 1 cm, en el borde de la ua ocasionan distrofia ungueal y suelen ser dolorosas, mientras que en el borde palpebral son filiformes y a menudo
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relacionadas con queratoconjuntivitis. Asintomticas involucionan a los dos aos aproximadamente.
genitales es por transmisin perinatal o bien por heteroinoculacin, no debe olvidarse que tambin pueden ser la consecuencia de abusos sexuales. Mientras que en el hombre la presencia de condilomas acuminados o verrugas genitales, suelen localizarse en el surco balanoprepucial, corona de glande, frenillo, dorso del pene y a veces en el meato uretral y/o en la fosa navicular. Menos frecuentes son los condilomas planos. La Balanopostitis, se aprecian alteraciones inflamatorias en el pene con apariencia muy similar a las originadas por Cndida albicans, en las que se detecta el ADN viral. La infeccin subclnica, se expresa en lesiones acetoblancas en la penescopia o genitoscopia con amplificacin mediante lupa, con una solucin de ac. Actico al 5% durante 3-5 minutos. Se presentan la mayora de los hombres cuyas parejas femeninas tiene infeccin por VPH. Al ser una infeccin multifocal hay que considerar tambin puede afectarse la zona anogenital. No es infrecuente el hallazgo de VPH en varones sin ninguna sintomatologa incluso sin lesiones acetoblancas ni alteraciones citolgicas lo que nos llevara al concepto de portador asintomtico (72). La papulosis bowenoide (13) y otras lesiones precancerosas, como la Eritroplasia de Queirat se han descrito respecto al papel del VPH en los tumores urogenitales, la asociacin entre infeccin por VPH y el cncer genital femenino, en concreto del cervix uterino, ha impulsado el estudio de su participacin en otros tumores urogenitales, y en concreto en el cncer genital masculino. Est demostrado que el virus del papiloma humano tiene relacin con la gnisis del cncer de crvix y se postula que la infeccin latente propio de los virus ante determinada caractersticas ,en este caso ante la infeccin por un HPV de alto riesgo , inmunodepresin y presencia de los factores de riesgo mencionados con anterioridad puede reactivar la infeccin donde se necesitan tcnicas de Hibridacin del D.N.A del PVH para su diagnstico, estas pasa a un estado de infeccin subclnica donde las lesiones no se aprecian y se produce en contagio, donde se precisa de solucin de acido actico para visualizar a travs de un colposcopio a los condilomas planos mltiples y aplanadas en cualquiera de sus localizaciones , Crvix, Vulva, Vagina o Pene, estas lesiones difieren de las lesiones clnicas que son inconfundibles para el personal que est familiarizado con ellas pues constituyen las llamadas "cresta de gallo". En esta forma clnica los condilomas acuminados, toman aspecto exofticos, es el de pequeas neoformaciones ssiles, papilares, mltiples, en forma de crestas, cubiertas por epitelio queratocico relacionada sobre todo con subtipo de HPV 6, y en menor grado con el subtipo (71).
Reciben el nombre de Condilomas cuando se presentan en la cara interna de los labios, son vegetantes y pueden crecer con rapidez, en los genitales son mas queratfidos y menos vegetantes. Tambin llamadas ojos de pescado cuando se localizan interdigital o en la regin plantar con color blanco amarillento, pueden tener zonas oscuras, asociada a la hiperhidrosis ocasionan mal olor, generalmente son dolorosas a la presin, que ocasiona la deambulacin e involucionan en un ao. Las verrugas planas o Juveniles son pequeas de hasta 4 mm poligonales o redondas que tienden a confundir con ppulas, tiene ligero relieve sobre la piel y por lo general poco eritematosas se localizan en la cara y dorso de las manos y no son dolorosas. Los Condilomas Acuminados, son producidos por los virus 6 y 11 son neoformaciones hmedas, vegetantes del color de la mucosa, de consistencia blanda, generalmente mal olientes. Por pruebas epidemiolgicas e inmunolgicas, se ha establecido una relacin entre los Condilomas y el cncer genital, en especial el cervical, donde en el 90% se ha encontrado virus DNA de papiloma humano tipo 16, 18 y 31 y se ha mencionado con menos frecuencia los tipos 35 y 39. El recin nacido puede presentar papilomatosis larngea: complicacin grave poco comn En mujeres, las lesiones afectan labios mayores y menores, cltoris, meato uretral, perin, zona anal, vestbulo, introito, vagina y ectocrvix. La localizacin anal se asocia en muchas ocasiones a la prctica de sexo anal, y suelen ser ms frecuentes en varones homosexuales. El meato urinario se afecta en el 20-25% de los varones y 4-8% de las mujeres. Los condilomas pueden diferenciarse en tres grandes grupos: Acuminados son lesiones en forma de "coliflor", con proyecciones digitiformes, muy vascularizadas y con distinto grado de queratinizacin. Las formas papulosas, habitualmente de color moreno y con caractersticas etiolgicas e histolgicas diferenciadas, suelen estar producidas por VPH-16 y tienen una histologa "bowenoide", es la Papulosis bowenoide. Lesiones maculosas, pueden adivinarse por mnimos cambios de color en las mucosas genitales, la presencia de VPH se pone de manifiesto por la aplicacin de cido actico. Una forma poco habitual es el condiloma gigante de Buschke-Loewenstein, en el que coexisten patrones histolgicos de condiloma acuminado junto a otras zonas de epitelioma espinocelular. Aunque en los nios, en ms de la mitad de los casos la aparicin de verrugas
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En el cncer de pene (83), (84), (85), los datos existentes apoyan el papel etiolgico de la infeccin por VPH, y al igual que ocurre en el cncer genital femenino, los genotipos mas asociados son el 16 y el 18. Al igual que en cncer de cervix uterino, existen otra serie de factores que colaboran con VPH en la gnesis del cncer de clulas escamosas de pene; el tabaco, la inmunosupresin, y la deficiente higiene genital. En relacin al cncer anal (86) parece existir una clara relacin entre este y los VPH con genotipos 16 y 18, sobre todo en enfermos homosexuales VIH. Son muy contradictorios los estudios que sugieren la relacin de VPH con el cncer de vejiga y prstata y muy escasos respecto a otras localizaciones tumorales genitales (87). Existe otra faceta de la participacin del VPH en la patologa humana y hace referencia a su presencia en el semen. La existencia de genotipos de bajo y alto riesgo de VPH en el semen ha sido demostrada; es probable que el semen se pueda contaminar por VPH de localizacin uretral(al igual que ocurre con Herpesvirus y Citomegalovirus) en el momento de la eyaculacin, pero tambin es cierto que su existencia ha sido detectada en el 18.5% de muestras obtenidas quirrgicamente durante vasectomas. La consecuencia de estos hallazgos es mltiple, las muestras de smenes obtenidas de varones sin aparente VPH pueden ser utilizadas para fertilizaciones in vitro y producir de forma iatrognica una ETS en la mujer receptora. Por otro, el lavado del semen no asegura la eliminacin de las partculas virales vehiculadas por los espermios, y estos pueden transportar ADN viral dentro de los vulos a fertilizar no pudindose descartar que pudiera afectar a su implantacin en el tero as como al desarrollo posterior del embrin (88). Diagnstico Inspeccin simple Colposcopia (condilomas planos) Citologa exfoliativa (coilocitos y disqueratocitos) Estudio Histolgico (biopsia dirigida) Mtodos inmunohistoqumicos Mtodos serolgicos Tcnicas de hibridacin del HPV. Considerndose la colposcopia y la biopsia necesario para el diagnstico de infeccin por HPV. En varones se utiliza una solucin de cido actico al 5%, que es mantenido durante 5 minutos. Tratamiento de la Infeccin por HPV (86), (89), (90)
Como toda ITS tiene un tratamiento profilctico que incluye actuar sobre los factores de riesgo, tener relaciones sexuales protegidas (condn), uso de vacunas. La mayor parte de las infecciones por PVH se resuelven de forma espontnea y sin consecuencias. En el tratamiento mdico siempre es expectante y se recomienda vitaminoterapia pues ya conocemos que la mayora de las lesiones curan de forma espontanea, aunque existen determinadas condiciones en una misma paciente que hay que tomar decisiones teraputicas en primera instancia (dentro de estas estaran la no correlacin citologacolposcopia- histolgica, imposibilidad de seguimiento posterior, patologas ginecolgicas asociadas, presencia de mltiples factores de riesgo). Existen varias alternativas de tto si las lesiones no regresan, progresan o se transforman y entonces el tratamiento sigue siendo conservador pero teniendo en cuenta muchas circunstancia como posibilidad de curacin espontanea, localizacin y tamao de la lesin, riesgo oncognico entre otras). El tratamiento debe ser conservador con seguimiento por colposcopia, se usan tpicamente o local agentes citotxicos qumicos (No Invasivos) como podofilina al 20,25%, antimittico, muy txico, podofilotoxina al 0,5%, crema de 5 fluoracilo en crema antimittico, antiblastico y quimioterapico se recomienda su uso en las mucosas; es altamente toxico y puede provocar lceras, cido Tricloroactico al 90 % custico potente, nitrgeno lquido. Los mtodos fsicos (Invasivos) como electrocoagulacin, cauterizacin y criociruga. Los mtodos escisionales lo conforman el lser de CO2 , el asa diatrmica y bistur fro que se reserva este ltimo solo para cuando la lesin no responde otros tratamientos .Por ltimo mencionaremos el tratamiento inmunolgico que se realiza con inmunomoduladores de la talla del Levamisol tabletas de 150 mg,inmunofern (500mg) capsulas o granulados,factor de transferencia e interferones con accin inmunomoduladores y antiviral y los modificadores de la respuesta inmunolgica y biolgica como imiquimot al 5 % antiviral en crema. Vacunas que pueden ser profilcticas y teraputicas. Se recomienda seguir los casos con NIC I con colposcopia y citologa cada 6 meses durante un perodo de tiempo de 2 aos y de mantenerse negativos alta. Para cuando existe diagnstico de NICII Y III entonces se recomiendan ambos procederes a los 3,6meses y los 12 meses el primer ao, posteriormente cada 6 meses durante dos aos y luego anual hasta los 5 aos de permanecer negativa se dar el alta a la paciente, si en algunos
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de estos seguimiento aparece cambios o recidivas se proceder como corresponda con los hallazgos. Virus del Molusco Contagiosos Humano (MCV-1 y el MCV2) Es un virus pox humano, que recibe el nombre de virus del Molusco Contagioso Humano, tambin fue llamado Molusco Sebceo de Hebra y pertenece a la familia de Poxviridae con dos subtipos de virus el MCV-1 y el MCV-2, estn dentro de los virus de mayor (150-300Mm), DNA de doble cadena y estructura compleja. En la clnica son iguales por lo que no se pueden distinguir uno del otro. El VMC-1 es el ms frecuente y se presenta en cara, cuello, tronco y extremidades; generalmente en menores de 5 aos. Es responsable del Molusco Contagiosos. (91), (92), (93) Se distinguen tres clases dentro del grupo de los poxvirus: - Ortopoxvirus: Incluye los virus de la viruela y de la vacuna. - Parapoxvirus: Incluye los virus del orf o ectima contagioso y de los ndulos de los Ordeadores. - Grupo de poxvirus inclasificados entre los que se incluyen el virus del molusco contagioso. Dentro de los virus causantes de molusco contagioso se han identificado dos tipos, el VMC 1 y el VMC 2, siendo el primero de ellos el responsable de la mayora de las Infecciones.
umbilicados cuyo contenido es un material grumoso. Se ha descrito la reaccin eccematosa perilesional (moluscodermatitis). Producido por el Poxvirus es un cuadro muy frecuente en pacientes con algn grado de inmunosupresin, hasta el punto de que hoy en da se piensa que cualquier paciente adulto con molusco contagioso debe ser estudiado su estado inmunolgico. Se caracteriza por microppulas brillantes, de color piel, con umbilicacin central, las cuales al exprimirlas dejan ver una secrecin blanquecina saliendo por el centro, luego de una relacin infectiva se localiza en pene, escroto y rea pbica en el hombre y en vulva, zona anal, peri anal y pubis en la mujer. Son asintomticas, pero tienden a autocontagiarse. Cuando se presenta en regin genital, por lo general en el adulto, se considera enfermedad por transmisin sexual. En los pacientes inmunodeprimidos, estas neoformaciones son de mayor tamao y pueden observarse lesiones muy numerosas y de gran tamao, localizadas preferentemente en la cara y regin anogenital, donde las ppulas individuales confluyen formando grandes placas que pueden llegar a ser muy desfigurantes (93). Incluso las lesiones individuales que permanecen como ppulas aisladas alcanzan gran tamao y la presencia de lesiones de molusco contagioso gigante debe hacer pensar en la posibilidad de que el paciente est infectado por el VIH. El virus (93) Orf o ectima contagioso y el ndulo del ordeador, son originados por virus pox de animales y se observan en pacientes que contactan lesiones o secreciones de ovinos o de bovinos infectadas, respectivamente. Se presentan como ndulos de ms de 1 cm de dimetro, generalmente en las manos, asociado a linfadenopata, linfangitis y fiebre. Evolucionan clnicamente en distintos estadios y son auto resolutivo en 4 a 6 semanas.
Lesiones por molusco contagioso. Vas de transmisin (91),(92),(93) En adultos las lesiones en rea genital constituyen una ITS y en pacientes inmunodeficientes se manifiestan en forma diseminada La transmisin ocurre por contacto directo y tambin es posible el contagio a travs de fmites. Cuadro Clnico El perodo de incubacin es de 2 a 7 semanas. Clnicamente dermatosis benigna con lesiones con aspecto de ppulas cupuliformes de centro deprimido, de unos pocos mm hasta 1 a 2 cm, que se resuelven generalmente en forma espontnea entre 4 semanas hasta varios meses. Afecta cualquier parte de la piel cara, tronco, extremidades y parte baja del abdomen y las neoformaciones pueden ser, semiesfricos, duros, blanco, amarillo translcidos
Diagnstico (91),(92),(93) Se realiza con la clnica y el citodiagnstico (Cuerpos de Inclusin) hace el diagnstico. Test de Zanck que muestra los queratinocitos alterados con inclusiones intracitoplasmticas, denominados cuerpo del molusco.
Tratamiento (94), (95), (96) Extirpacin con Aguja y Curetaje. Aplicar crema EMLA (mezcla de lidocana con pilocarpina) antes del curetaje. Criocirugia
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Ac. Tricloroactico Tretinoina 0.05%-0.1% KOH al 15% Para el tratamiento se utilizan tcnicas quirrgicas, sustancias citolticas e inmunomoduladores. Existe un antiviral, el cidofovir, que ha mostrado utilidad en infecciones por virus pox. No existe terapia especfica, el objetivo es eliminar las lesiones de forma local o sistmica para prevenir la autoinoculacin o el contagio a otras personas. Puede usarse curetaje, extraccin con aguja, electrodesecacin, crioterapia, parche con cinta adhesiva, medicamentos tpicos diversos, griseofulvina, cimetidina, metisazona.Realciones sexuales protegidas. Virus Entricos Humanos (HEV) Si en las hepatitis se piensa poco como Infecciones de Transmisin Sexual en los virus entricos se pinsa menos, o simplemente no se piensa. Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae (pico: pequeo, RNA virus), son los agentes virales asociados con mayor frecuencia a meningitis asptica y miocarditis aguda, adems de ser causa frecuente de enfermedades respiratorias leves como el catarro comn, meningoencefalitis y parlisis, entre otras. Estn asociados a una gran gama de manifestaciones clnicas que afectan anualmente a millones de personas en el mundo. Las infecciones producidas por enterovirus pueden producir cuadros asintomticos o dar lugar a enfermedades graves e incluso de curso fatal, cuadros febriles, exantemas, enfermedad respiratoria del tracto superior, miocarditis, enfermedad de Bornhlm, poliomielitis, encefalomielitis, ataxia, mielitis transversa e incluso se les ha relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus (97). En conjunto pueden infectar todos los tejidos (97), (98), algunos serotipos tiene tropismo positivo ejemplo el Coxsackie B para el corazn. Un serotipo puede tener varias formas de presentacin y varios serotipos pueden provocar el mismo sndrome. Son ms frecuentes en otoo y verano (97), pero pueden espordicamente presentarse en cualquier poca con un perodo de incubacin entre 3 y 6 das. Los virus con mayor neurotropismo (97), (98) y virulencia son Echovirus (Los virus ECHO del ingls Enteric Cytopathic Human Orphan virus) 30, 7, 9 y 11; Coxsackie B5 y Enterovirus 70 y 71, existiendo reportes de secuelas neurolgicas y hasta casos fatales con el serotipo 71. Los virus con menor virulencia son Echo 4, 6 y 18, Coxsackie B3, B4 y A9. Los enterovirus se encuentran bien adaptados al humano ya que no tienen otros hospederos, ni reservorios. Dicha
adaptacin va acompaada por la preferencia de las clulas epiteliales de las vas digestivas y respiratorias, estas clulas no slo facilitan la replicacin de los enterovirus, sino facilitan la excrecin y expulsin directa de los mismos al medio ambiente donde probablemente encuentren otro hospedero humano. A diferencia de otros microorganismos que causan gastroenteritis, los enterovirus generalmente se excretan por largos periodos debido a que no se detiene su replicacin en la clula intestinal. Los enterovirus se transmiten por seis rutas diferentes: I.- transmisin fecal con adquisicin oral. II.- agua. III.- comida, IV.- vas respiratorias. V.- va sexual.(Vlido para Coxsackievirus y Echovirus ) VI.- por sangre.
Propiedades del Genma(99) Las propiedades genmicas de poliovirus son representativas para todos los enterovirus, tiene una cpside icosaedrca desnuda, mide 7441 nucletidos de RNA.Es un virus RNA de cadena sencilla y positiva, se considera igualarse aun RNAm por presentar un extremo 3 poliadenilano de 70 a 100 nucletidos de largo y en el extremo 5'se encuentra asociado un oligopptido. Los enterovirus Humanos, se incluyen dentro de la familia Picornaviridae, consta de cuatro gneros. (Cardiovirus y Aphtovirus, Rhinovirus, y Enterovirus) los dos primeros son patgenos para animales y los otros son importantes patgenos humanos. El virus de la hepatitis A fue originalmente clasificado como Enterovirus tipo 72, aunque actualmente ha sido separado del grupo, siendo considerado un gnero aparte denominado Hepatovirus.
Los enterovirus comparten gran nmero de caractersticas clnicas, epidemiolgicas, fsicas y qumicas. Difieren entre s por el distinto comportamiento en cultivo, antigenicidad y ciclo replicativo aunque, en todos los casos, el hbitat comn y el lugar de replicacin es el tracto intestinal humano. El ciclo replicativo de los enterovirus es ltico y su receptor celular es una molcula perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas que se presenta en distintos rganos diana,
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como el corazn (Coxsackievirus), el sistema nervioso central (Poliovirus), el hgado o el intestino. Son resistentes a todos los antivricos y quimioterpicos conocidos, y a la inactivacin por solventes de lpidos. Presentan una tendencia natural a la agregacin espontnea que los defiende del efecto de los agentes externos. Se inactivan rpidamente a ms de 50C, por la luz ultravioleta y en condiciones de desecacin. Son estables a pH cido, caracterstica que los diferencia de los Rhinovirus. Se conocen ms de 70 serotipos que causan infecciones, dan lugar a enfermedades graves del sistema nervioso central, como la meningitis asptica, encefalomielitis, ataxia cerebelar, sndrome de Guillain-Barr, mielitis transversa y poliomielitis, entre otras. Clnicamente pueden cursar con fiebre exantema (boca, mano, pi causado por Coxsackie A 16, A5 o enterovirus 71), pleocitis mono nuclear. Meningitis viral, sepsis neonatal especialmente en varones(100) y la ms severa se ha visto asociada a Echovirus que afecta Sistema nervioso, pulmones e hgado y se ha visto relacionada con enfermedad materna por enterovirus dos semanas antes del parto, sexo masculino y prematurez. En las primeras dos semanas que siguen al parto en recin nacido comienza con fiebre, rechazo a los alimentos, distencin abdominal, letargia e hipotensin y el diagnstico diferencial se har con sepsis bacterianas o por herpes virus. Al examen fsico exantema inespecfico (100), rubeoliforme, macular, rosado blanquecino sin adenopatas. Vesculas orales escasas que forman lceras en paladar, mucosas, encas y lengua con abundante salivacin, erupcin anogenital micropapulovesiculosa que cuando es por enterovirus 71 puede ser severa, la mayora de las lesiones comienzan en cara y luego se diseminan. Puede haber sntomas respiratorios, gastrointestinales y menngeos. Existen evidencias de que las infecciones por virus Coxsackie del grupo B juegan un papel importante en la etiologa de la diabetes mellitus dependiente de insulina (DM-1). Algunos estudios (97) post-mortem de pacientes con cetoacidosis diabtica han relacionado a determinados virus de este grupo con esa patologa, particularmente el virus Coxsackie B4. Aunque parece posible su implicacin en desarrollo de la DM1, queda por determinar si inician los procesos que dan lugar a la diabetes o bien precipitan la enfermedad en aquellos pacientes con la funcin endocrina ya daada. Tambin se ha relacionado a los virus Coxsackie B4, B5 y del grupo A con la pancreatitis en los adultos. Por ltimo, existe una vasta miscelnea de cuadros clnicos en los que se ha implicado a los enterovirus. El sndrome de fatiga crnica, caracterizado por una debilidad del msculo esqueltico, acompaada de
mialgias, cefaleas, dificultad de concentracin, parestesias, etc., se ha asociado con mltiples agentes etiolgicos vricos, siendo los enterovirus uno de ellos. Son estables a pH cido, caracterstica que los diferencia de los Rhinovirus (95) y propiedad que permite a los enterovirus atravesar la barrera gstrica y colonizar el tracto intestinal.
Tipo de enterovirus y Entidad que se relaciona
Diagnstico (101), (102),(103) Puede realizarse el aislamiento del virus a partir de secreciones respiratorias, heces o lquido cefalorraqudeo (LCR), por cultivo sobre lneas celulares susceptibles. Asimismo, se puede aislar de heces fecales o de fluidos vesiculares, orina, exudado conjuntival y secreciones nasales, debe recogerse ms de una muestra en un intervalo de 24-48 h ya que la excrecin es con frecuencia intermitente. La tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), que permite la deteccin rpida del genoma, es til en los procesos en los que un diagnstico precoz permite establecer un pronstico y tratamiento adecuados, como en el caso de las meningitis, en las que la PCR del LCR puede dar resultado en pocas horas. Las determinaciones serolgicas son poco tiles en el diagnstico de las infecciones por enterovirus, puesto que el elevado nmero de serotipos existentes, as como la frecuencia de infecciones inaparentes o subclnica que pueden haber desencadenado una respuesta inmunolgica anterior, no permite, en muchas ocasiones, la obtencin de resultados significativos. Las determinaciones de anticuerpos pueden ser de inters en casos de brotes epidmicos .Para la profilaxis de las infecciones por enterovirus, el gran nmero de serotipos de EVNP dificulta la preparacin de vacunas adecuadas. En cambio, frente a los poliovirus se han obtenido vacunas inactivadas, tipo Salk, y vacunas atenuadas, tipo Sabin, dotadas de una gran eficacia. Con su utilizacin se ha conseguido la eliminacin de la poliomielitis en numerosos pases y la Organizacin Mundial de la Salud ha sealado como objetivo para un futuro prximo la erradicacin de la enfermedad. No existe ningn antivrico con actividad frente a los enterovirus.
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El tratamiento de las infecciones se limita al sintomtico y de soporte. La meningitis asptica, ciertas enfermedades febriles con o sin exantema cutneo y el resfriado comn tambin se relacionan con los Echovirus. El enterovirus tipo 68 causa infeccin de vas respiratorias bajas; el enterovirus tipo 70 es el agente de epidemias de conjuntivitis hemorrgica aguda y el enterovirus tipo 71 causa meningitis asptica, encefalitis y sndrome mano-pie-boca.
Manifestaciones clnicas asociadas con los distintos tipos de enterovirus
No hay tratamiento especfico para estos agentes disponible hasta la fecha. Gammaglobulina en los agammaglobulinemicos y con infecciones crnicas. Frmacos que inhiben su replicacin: Pleconaril (104) (VP 63843) unoxadiazole, nuevo agente antipicornavirus de espectro amplio en fase experimental IV efectivo en el 90 % de los serotipos en concentracin menor o igual a 0,1 grs /ml que atraviesa la barrera hematoencefalica, de gran afinidad por el sistema nerviosos y efectivo frente a infecciones severas del neonato y inmunodeficientes. Va oral se administra 3 veces por da de 2,5 a 3 mg/kg. Y finalmente vamos a tocar un tema que an cuando su etiologa se desconoce existen varios estudios pioneros que apuntan con consistencia el hecho de la posibilidad de que los herpes virus estn implicados en la causa de la Esclerosis mltiples y basado en las observaciones que han realizado mltiples investigadores se ha planteado la alta probabilidad que existe en la transmisin sexual sea una de las va de adquirir esta invalidante enfermedad. ESCLEROSIS MLTIPLE / VIRUS / TRANSMISIN SEXUAL? La Esclerosis Mltiples (EM) es de las entidades en la que mltiples factores estn involucrado en su etiologa, sin embargo desde hace algn tiempo se ha ido incrementando el atesoramiento de un grupo de evidencias que apuntan con una alta probabilidad de que la de transmisin sexual posiblemente est imbricada en su mecanismo, quedar para las futuras generaciones confirmar ste planteamiento o demostrar que no es tal as. Nosotros consideramos oportuno hacer la referencia, pues la enfermedad como tal merece la pena tener en cuenta por los deterioros que provoca. En 1868 es identificada por el l Dr Jean Martin Charcot (18251893), un neurlogo francs como Esclerosis en Placa, enfermedad desmielinizante, neurodegenerativa y crnica del sistema nervioso central. Se distinguen varios subtipos de esclerosis mltiple y muchos afectados presentan formas diferentes de la enfermedad con el paso del tiempo. Es la enfermedad neurolgica ms observada entre los adultos jvenes despus de la Epilepsia y la ms frecuente de parlisis despus de la erradicacin de poliomielitis. Afecta aproximadamente a 1 de cada 1000 personas, en particular a las mujeres.
Patogenia Penetra en el organismo el virus por va oral o nasofarngea, con un periodo de incubacin que oscila entre 2 y 40 das. Se multiplica en el tejido linfoide de la faringe y placas de Peyer y despus se disemina por va sangunea a tejidos diana, como la piel, miocardio, meninges, pncreas, en donde se replica. Los sntomas pueden ser el resultado directo de la destruccin de clulas diana en los tejidos (como ocurre en la poliomielitis), o puede deberse a la respuesta inmune frente al virus (como ocurre en el modelo murino de miocarditis por virus Coxsackie tipo B). La mayora de las infecciones son abortivas, debido a la existencia de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos IgG, IgM e IgA aparecen con bastante rapidez en el curso de la infeccin. La inmunidad es, predominantemente, humoral, especfica de serotipo y duradera persiste durante toda la vida. Las personas con un dficit de la inmunidad humoral tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad paraltica cuando se utiliza para su vacunacin la vacuna de antipolio oral con virus atenuados (Sabin, OPV), siendo recomendable en esta situacin el empleo de la vacuna parenteral de virus inactivados (Salk, IPV).
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Se presenta cuando los pacientes tienen entre 20 y 40 aos. En la actualidad, aunque no existe ninguna prueba de laboratorio que de manera aislada permita confirmar la EM, particularmente la resonancia magntica, el anlisis del lquido cefalorraqudeo y los potenciales evocados, permiten un alto grado de seguridad en el diagnstico, incluso antes de que haya una confirmacin clnica de la enfermedad. El proceso de diagnstico se completa con la realizacin de pruebas para excluir otras enfermedades que pueden imitar a la esclerosis como la enfermedad de Devic, la sarcoidosis, la vasculitis y la enfermedad de Lyme (105). Clnicamente encontramos la astenia, prdida de masa muscular, debilidad muscular, movimientos incordiados, disartria, disfagia, disnea ,espasticidad muscular,calambres,espasmos y fasciculacin muscular ,nistagmo,visin doble, disfuncin sexual, dificultades para realizar dos tareas a la vez, prdida de memoria a corto plazo, labilidad emocional,depresin,ansiedad.Se han descrito cambios conductuales del tipo de falta de motivacin ,apata,desinhibicin,agresividad e infantilismo. Dificultades en explicar conceptos abstractos, organizar, planificar u olviden determinadas palabras. La ira es otro sentimiento que puede ir asociado a la EM. Tambin se ha informado de la aparicin de "risa patolgica" y "llanto patolgico". Esencialmente se refiere a una reaccin inapropiada a la situacin, tal como risas en un funeral o llanto al or buenas noticias. A menudo es consecuencia de la desmielinizacin de las reas del cerebro encargadas del juicio, entre otros sntomas (105) En la mayora de los casos la esclerosis comienza con la aparicin aguda de sntomas en un espacio que vara de horas a das, habitualmente llamado exacerbacin, ataque o episodio. Ms adelante se habla de recada. En los casos de EM benigna, tras uno o dos ataques, la recuperacin es completa. La enfermedad no empeora a lo largo del tiempo y suele tener sntomas menos graves. Estos casos slo se identifican cuando queda una incapacidad permanente pequea a los 10 o 15 aos del primer ataque, que fue identificado en su da como EM con recadas. Estas recadas pueden incluir los sntomas anteriores y/u otros nuevos. Sin embargo, estudios de resonancia magntica muestran que el dao a los nervios puede continuar en estos pacientes incluso cuando los sntomas han remitido. Se sabe desde hace mucho tiempo que la EM nunca duerme, por lo que la importancia del tratamiento preventivo es grande. Muchos enfermos permanecen en esta fase el resto de sus vidas. Patologa: Los orgenes de la enfermedad son desconocidos.
Los daos reportados en la desmielinizacin se basan en que la barrera hematoencefalica que est formada por clulas endoteliales tapizando las paredes de los vasos, en la esclerosis esta barrera se deteriora y clulas T autoreactivas la cruzan, provocando una proceso inflamatorio. La inflamacin es facilitada por otras clulas inmunitarias y elementos solubles, como la citocina y los anticuerpos. Motivo por este comportamiento anormal del sistema inmunolgico, la esclerosis mltiple es considerada una enfermedad autoinmunitaria. Se ha aceptado por todos que un subtipo especial de linfocitos, llamados clulas CD4- Th1-T , tienen funcin clave en el desarrollo de la enfermedad. Bajo circunstancias normales, estos linfocitos pueden distinguir entre clulas propias y ajenas. En la esclerosis mltiple, las clulas reconocen partes sanas del sistema central como ajenas y las atacan como lo haran con un virus. En la esclerosis, la parte atacada es la mielina, una sustancia grasa que cubre los axones de las clulas nerviosas y que es importante para una transmisin nerviosa adecuada. La inflamacin finalmente lleva a la apertura de la barrera hematoencefalica, lo que puede acarrear problemas como edemas, activacin de macrfagos, de metaloproteinaza y otras proteasas y citocinas. Finalmente llevar a la destruccin de la mielina, proceso llamado desmielinizacin.
El dao a los axones es una de las principales causas del desarrollo de discapacidades permanentes. Se ha demostrado que esta lesin interviene no slo en formas crnicas o en estadios tardos de la enfermedad, sino que est presente desde el inicio. Los mecanismos que llevan a este tipo de daos no estn explicados en su totalidad. Factores que provocan una recada: se han descrito factores que favorecen las recadas, tienden a ocurrir con ms frecuencia durante la primavera y el verano que en otoo o en invierno. Infecciones como un refriado o diarrea aumentan el riesgo de recada. La vacuna contra el resfriado es inocua y no provoca recadas como se ha demostrado en diversos estudios recientes. La vacuna del ttanos tambin se considera inocua, aunque no ha sido estudiada con detalle. En general, las vacunas con virus vivos atenuados aumentan el riesgo de recada. El embarazo por su parte est descrito que mientras que los primeros meses y especialmente las primeras seis semanas el riesgo aumenta entre un 20 y un 40%, los ltimos tres meses de embarazo ofrecen una proteccin natural contra la recada segn estudios recientes y la esclerosis mltiple no
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aumenta la probabilidad de tener un nio disminuido, aunque s existe la posibilidad de transmisin de la enfermedad. Tambin se desaconsejan maratones ya el deporte pudiera provocar recadas, el estrs, el calor y el agotamiento pueden aumentar los sntomas, fenmeno conocido como sntomas de Uhthoff. Una rpida regresin de los sntomas inciales, edad a la que aparece la enfermedad por debajo de los 35, slo un sntoma inicialmente, desarrollo rpido de los sntomas inciales y corta duracin de la ltima recada indican un buen pronstico. Los estudios que apoyan el posible mecanismo de transmisin sexual de la esclerosis mltiple se basan en (105) Etiopatogenia compleja y multifactorial, donde influye determinada susceptibilidad gentica y exposicin concertada a factores ambientales proponiendo entonces que la EM es una ITS adquirida fundamentalmente (106),(107),(108) durante la adolescencia a partir de hombres infectados no necesariamente sintomticos; la transmisin sexual no ser la nica causa, pero factores relacionados con la misma crean susceptibilidad a agentes neurotrpicos adquiridos sexualmente; la ocurrencia en zonas de alto riesgo puede representar un efecto combinado del predominio racial blanco, valores culturales (particularmente actitudes de moralidad sexual) y patrones sexuales raciales cruzados y las reas de bajo riesgo tales como frica Central pueden existir por competencia con otras infecciones o exposicin temprana a variadas infecciones de tal modo que se produce inmunidad. La incidencia aumentada en reas aisladas vrgenes de EM seguida a exposicin a personal militar implica a un agente transmisible. La similitud de la EM e infecciones por HTLV1(107), su transmisin familiar y el cambio de gnero en su prevalencia sugieren que el agente infeccioso puede transmitirse. La cusa infecciosa que con mayor frecuencia se relacionada con EM son los virus debido a que el 90 % de los pacientes que la padecen tienen altas concentraciones de IgG que se manifiestan como bandas oligoclonales en LCR. Evidencias indirectas que la EM es causada por un virus es la asociacin de diferentes virus con encefalomielitis desmielinizante en humanos y la induccin de desmielinizacin en modelos animales infectados con virus. Anlisis moleculares de especificidad del gen de IgG en el cerebro y LCR de pacientes que tuvieron EM han mostrado caractersticas de una respuesta inducida por antgeno: amplificacin clonal y mutaciones somticas extensas (109).Los virus que se han aislado en presencia de Esclerosis Mltiple son Virus del herpes simple I y II, virus de Epstein Barr, Virus SHTLV-1,
Human herpesvirus-6, 7 y 8, Varicela Zster, Sarampin, Parotiditis, Citomegalovirus, Virus JV. Las posibles relacin de ITS y EM se basan en que ITS se desarrollan en la mujer en edades ms tempranas y despus este patrn cambia .Pudiera ocurrir igual en la esclerosis mltiple La transmisin de las ITS hombre-mujer es ms eficiente que mujer-hombre Ej: HIV, HTLV-1, Hepatitis B, Herpes simple, Gonorrea y Clamidia (108). La prevalencia de las ITS y de la EM es mayor las sociedades permisivas. En cuanto a prevalencia se ha visto que las personas negras que viven en pases en desarrollo tienen inmunidad general a las infecciones por la repetida exposicin a las mismas por lo cual incrementa su resistencia a la EM de forma no-especfica. En negros africanos no es frecuente la EM y el SIDA en un mismo paciente. Esto fortalece la teora de la infeccin (venrea o no) como causa de EM (110), (111). Es rara es poblaciones nativas fsica o culturalmente aisladas de poblaciones blancas Ej. Aborgenes australianos, negros surafricanos Tambin se ha observado en las categoras del comportamiento sexual la siguiente relacin en cuanto a EM: A: Pocos partners en la vida tanto para el hombre como para la mujer: ITS baja, ausencia de EM Ej.: grupos religiosos. B: La mujer tiene un partner pero los hombres varios: ITS alta, EM media. Ej Italia. C: Tanto el hombre como la mujer tienen varios partners: ITS alta, EM alta Ej. USA. Como sabemos estos son los pioneros estudios que se han lanzado a proponer la va sexual como posible mecanismo de transmisin para la Esclerosis Mltiple, de ah a que se confirme queda mucho camino por recorrer, no obstante debemos tener esta posibilidad presente. Reproduccin asistida y virus de transmisin sexual No podemos dejar de comentar algunas consideraciones importantes en la literatura respecto a las Tcnicas de Reproduccin Asistida. (112) Donacin de Gametos Y Preembriones El screening de enfermedades infecciosas a que deben ser sometidos los donantes de gametos y embriones queda establecido en el artculo 4 del RD 412/96, siendo los siguientes: Estudios serolgicos: sfilis, hepatitis y VIH; b.-Estudios clnicos para la deteccin de fases clnicas infectivas de: toxoplasmosis, rubola, herpes virus, Citomegalovirus (CMV), Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. Siendo necesario realizar estas pruebas en el caso de donantes de
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semen cada 6 meses y siendo imprescindible comprobar la seronegatividad en ambas pruebas de marcadores de VIH para la utilizacin de los gametos masculinos y preembriones. En las donantes de gametos femeninos, y en base a la actual imposibilidad de crioconservacin de los ovocitos donados, se considerar suficiente la negatividad de la donante en una nica prueba de marcadores VIH.
seropositivas depende de la carga viral y ocurre principalmente durante el parto (115). En mujeres HCV RNA negativo la transmisin es <1%, en mujeres con menos de un milln de copias es del 0-5% y con ms de un milln de copias del 10-20%. Por esto se recomienda que encaso de parejas con deseos reproductivos y en los que es necesario realizar TRA en que la mujer es VHCRNA positivo con ms de un milln de copias por mL se debe consultar a un hepatlogo con la idea de instaurar algn tratamiento que disminuya la carga viral, y una vez conseguido este objetivo se realice la TRA. Citomegalovirus Y RA. (117), (118) Existe alta prevalencia de seropositivos a CMV en parejas de RA, cuando analizamos el screening de donantes. En un 40% de varones seropositivos se detecta por PCR DNA de CMV en semen, teniendo la mitad de estos eyaculados cultivos positivos. Por lo que a la horade abordar a una pareja con el varn seropositivo a CMV y la mujer negativa debemos determinar si es infeccin activa o reciente (Ig M o seroconversin IgG reciente) y en caso de serlo esperar unos meses a que la infeccin se haga antigua y disminuya considerablemente la posibilidad de aparecer CMV en semen El principal problema en la transmisin vertical del CMV ocurre cuando una mujer seronegativa contrae la enfermedad estando embarazada, si esto ocurre en mujeres seropositivas la transmisin vertical ocurre en menos del 1% con leves consecuencias para el feto. As toda mujer seropositiva a CMV Ig Gantigua podr someterse a RA sin apenas riesgos. Cuando los dos miembros de la pareja son seropositivosCMV Ig G existe, aunque remota la posibilidad de reinfeccin con una cepa diferente de algn miembro de la pareja. Para hacernos idea de lo escaso de este riesgo baste comentar que en trasplante de rganos suele emparejarse donante y receptor seropositivo a CMV.
Hepatitis B Y Reproduccin Asistida (113) La existencia de una vacuna frente a la hepatitis B facilita la actitud a tomar en parejas con deseos reproductivos sero discordantes a la hepatitis B en la que el varn es seropositivo, pues la vacunacin prevendra la transmisin a la mujer. En parejas donde es la mujer la seropositiva, la transmisin vertical va a depender de la actividad de la enfermedad, siendo del 2-15% en mujeres AgHBs+ AgHBe- DNA VHB-, y del 8090% en mujeres AgHBs+ AgHBe+ DNAVHB+. Por esto la actitud a tomar sera retrasar la aplicacin de la tcnica de reproduccin asistida hasta que la carga viral sea baja, y previendo la inmuno profilaxis del recin nacido. Cuando los dos miembros de la pareja son AgHBs+ existe la posibilidad, aunque rara, de reinfeccin por otros subtipos deVHB, por lo que es recomendable la aplicacin de tcnicas de RA en estas parejas con deseos reproductivos, adems de las medidas comentadas anteriores.
Hepatitis C Y RA (114), (115) En caso de parejas sero discordantes al virus de la hepatitis C (VHC) con deseos reproductivos debemos valorar siempre el estado de la enfermedad. As, en el caso de varn seropositivo a VHC y mujer sero negativa, y dado que al contrario del VHB no disponemos de una vacuna, se hace necesario un adecuado procesamiento del semen previo a su uso en TRA (swimup+ gradientes de densidad y comprobacin mediante PCR de ausencia de VHC RNA en la muestra a utilizar), ya que se encuentra VHC RNA en el semen del 5% de varones seropositivos (112), (114). La presencia en semen del VHC depende de la carga viral srica del paciente, siendo rara su presencia en semen de varones con menos de un milln de copias/mL, por lo que algunos autores aconsejan en varones con ms nmero de copias tratamiento previo a la TRA .La hepatitis C no empeora con el embarazo ni las gestaciones en mujeres con hepatitis C presentan ms complicaciones que en las mujeres seronegativas. La transmisin vertical en mujeres
VIH y Reproduccin Asistida. A la hora de atender a una pareja serodiscordantes para VIH siendo el varn positivo y la mujer negativa debemos tener presente que si desean tener descendencia la posibilidad de contagio de la mujer mediante relaciones es del 5% (119) dependiendo este principalmente de la carga viral. Recientemente Quinn et al. (119) no han observado transmisin heterosexual cuando el varn tena menos de 1500 copias/mL. A pesar de este hecho, se debe valorar el tratamiento al varn seropositivo con antiretrovirales antes de laIAC ya que este hace disminuir la cantidad de virus en el semen. Una manera de disminuir al mximo la posibilidad de contagio sera la
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realizacin de ICSI a estas parejas, ya que slo utilizaramos unos pocos espermatozoides; no obstante no parece una aproximacin coste-efectiva dado los buenos resultados de laIAC en estas parejas (120) En cuanto al tratamiento de parejas serodiscordantes siendo la mujer la portadora de VIH se ha producido recientemente opiniones que apelan a una libre e informada decisin de la pareja (121) ms que a un rechazo frontal a someter a estas parejas a tcnicas de reproduccin asistida. En una encuesta realizada a centros de reproduccin en 1997 solo el 2% de los centros franceses y el 5% de los centros britnicos se mostraban favorables al tratamiento con tcnicas de reproduccin asistida a estas parejas. El comentado cambio de actitud se basa en el aumento de la esperanza de vida de las mujeres seropositivas y la baja tasa de transmisin vertical de VIH con un adecuado tratamiento y un parto individualizado (120). La ltima posibilidad que debemos analizar es la aplicacin de tcnicas de reproduccin asistida a parejas en que ambos miembros son seropositivos a VIH, debiendo en este caso recomendar la realizacin de dichas tcnicas dada la existencia de multitud de genotipos de VIH con distinta resistencia a la terapia antirretroviral, lo que posibilita la reinfeccin de un individuo con genotipos diferentes. Adems, la mayor incidencia de enfermedades de transmisin sexual (CMV, hepatitis, VHS) en personas VIH+ hace que la utilizacin de tcnicas de reproduccin asistida sea recomendada en estas parejas donde ambos miembros de la pareja sonseropositivos y tienen deseos reproductivos. Transmisin a Terceros. Cuando se trata a individuos seropositivos mediante TRA, existe la posibilidad de transmisin a otros pacientes sometidos a dichas tcnicas en dos momentos claves: durante la crioconservacin de semen o embriones y durante procedimientos quirrgicos como el rescate folicular. la primera posibilidad no se ha descrito en reproduccin, pero si la transmisin de hepatitis B en medula sea crio conservadas en nitrgeno lquido (122). Todo individuo que vaya a congelar algn material biolgico debe ser sometido a estudios serolgicos de VIH, Hepatitis. En caso de tener que almacenar muestras de individuos seropositivos debe almacenarse en bombonas individuales para cada enfermedad infecciosa. El riesgo de contaminacin es igual en crio tubos que en pajuelas, e independiente del sellado de estas con polivinilo u otro material, lo realmente importante es el cuidado en el llenado de la pajuela o criotubo. Cada determinado tiempo debe vaciarse y limpiarse las bombonas de almacenamiento de material biolgico (123) El otro momento clave en la transmisin de enfermedades infecciosas en la aplicacin de TRA es durante la realizacin de tcnicas quirrgicas. As Lesourd et al. (124) han descrito recientemente la transmisin de hepatitis C a dos mujeres que
fueron sometidas a puncin folicular justo despus de ser sometida a esta tcnica una paciente con hepatitis C.Tras un exhaustivo anlisis de estos casos los autores responsabilizan a procedimientos auxiliares ms que al laboratorio de FIV o al procedimiento quirrgico en si de dicha transmisin.
Riesgos de Transmisin al Personal Sanitario
El riesgo de infeccin del personal del laboratorio de reproduccin es 10 veces mayor que la poblacin general y tres veces mayor que otros trabajadores sanitarios (125) El riesgo de infeccin tras una puncin accidental es del 2-40% para la hepatitis B, 3-10% para la hepatitis C y del 0,2-0,5 % para HIV (126). Ante este panorama es lgico que se extreme la precaucin en el trabajo cotidiano y no slo a la hora de tratar a pacientes seropositivos. Tanto la OMS (127) como lo AFS han editado guas y recomendaciones para el manejo de material biolgico reproductivo. Nos gustara destacar dos aspectos uno la necesidad de vacunacin frente a la hepatitis B de todo el personal sanitario, y la prohibicin por AFS y el Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Laboral de Estados Unidos de pipetear con la boca (128). En un futuro no muy lejano a la hora de analizar las enfermedades infecciosas y las TRA deberemos incluir nuevos patgenos los cuales actualmente desconocemos muchos aspectos de su epidemiologa y transmisin sexual como los virus de la hepatitis G y TT, virus herpes humano tipo 8, papiloma virus, virus Linfotrfico T humano o priones. Sin embargo nunca debemos olvidar que la decisin de asumir determinado riesgo debe ser de la pareja, debiendo el clnico informar objetivamente de todos los pormenores de las enfermedades infecciosas. Bibliografa
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Originales
El test de la marcha de los seis minutos en hipertensin pulmonar de cualquier etiologia

Raquel Ridruejo1, Pedro Serrano1, Isaac Pascual1, Miguel ngel Surez1, Begoa Zalba1, Carmen Tarancn2, Alfonso Perez-Trulln2
Unidad de Cuidados Intensivos y 2Servicio de Neumologa del Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. E-mail: raquel.ridruejo@gmail.com
El test de la marcha de los 6 minutos es un test de ejercicio submximo que mide la capacidad de ejercicio en pacientes con Hipertensin Pulmonar (HTP). Es fcil de realizar, til como indicador pronstico y permite el control de la eficiencia de tratamientos especficos y monitorizar el curso natural de la enfermedad. Objetivo: Estudiar la capacidad de ejercicio de todas las etiologas de HTP mediante el test de la marcha de los 6 minutos y los cambios y potenciales efectos de los frmacos tras 4 a 6 meses. Medidas: frecuencia cardiaca, saturacin de O2, Tensin arterial, fin del test y motivo, tratamientos especficos antes y durante el estudio, clase funcional New York Heart Association (NYHA) y mortalidad. Resultados: 58 participantes, 6 (10,3%) fallecieron. 38 pacientes (65,5%) realizaron el primer test, 34 (58,6%) el segundo test y 29 (50%) ambos, de ellos 14 (48,2%) mejor la distancia caminada. La distancia media recorrida en primer test fue 386,6+128,1metros (m) y en el segundo 418,6+103,1m. Esta fue mayor en hombres en ambos test (p 0,049, p 0,006). El nmero de pacientes en clase funcional NYHA III y IV fue significativamente menor en la segunda entrevista (p 0,003) y la mejora en la clase funcional NHA se asoci a distancias recorridas mayores en el segundo test (p 0,002). Solo el inicio de Sildenafilo durante el seguimiento mostr una mejora de la distancia (p 0,023). Las desaturaciones>10% en el primer test fueron ms frecuentes entre los pacientes que fallecieron (p0,032). Ninguna etiologa de HTP camin una distancia significativamente menor.
El
test de los seis minutos es la prueba ms habitual para la evaluacin la capacidad de tolerancia al ejercicio, en pacientes con Hipertensin Pulmonar (HTP). Tiene como ventaja ser un ejercicio sencillo de realizar, sin necesidad de instrumental complejo y la ausencia de invasividad, pudiendo as repetirse con el fin de monitorizar la evolucin clnica. Adems permite una evaluacin de la respuesta a los distintos tratamientos. Sirve como predictivo para la supervivencia de estos pacientes. Existiendo correlacin directa con el estado funcional cardiovascular e inversa con la resistencia pulmonar, aunque no con la presin arterial pulmonar media. Tambin se correlaciona de modo positivo con el pico de consumo mximo de O2 (VO2 max) durante el ejercicio (1). Asimismo, el descenso de la saturacin arterial de O2 de ms del 10% durante la prueba de los seis minutos supone un incremento del riesgo de mortalidad de 2,9 veces (2-4). Se ha descrito que distancias inferiores a 325m (5), TA sistlica<120mmHg durante la prueba (6), VO2<10,4 ml/kg/min o clase funcional de la NYHA III y IV en la valoracin inicial de la HTP, suponen datos de mal pronstico (2), aunque la mayora de estos estudios se realizan en pacientes con HTP de
etiologa idioptica, familiar o asociada a enfermedades de tejido conectivo. Por todo esto, nos proponemos realizar un estudio para valorar el estado funcional de los pacientes con HTP de cualquier origen, mediante el test de la marcha de 6 minutos, as como la variacin del mismo y la influencia de los posibles tratamientos tras un periodo de 4-6 meses. Material y mtodos Se trata de un estudio descriptivo y longitudinal prospectivo. El inicio del periodo de seguimiento consideramos que comienza a partir del 1 de junio de 2006, cuando se comenz a realizar entrevistas clnicas a los pacientes que aceptaron telefnicamente la inclusin en el estudio. Previamente estos pacientes haban sido diagnosticados de HTP severa segn las guas vigentes en la actualidad ( 2,7,8).
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En dicha entrevista se recopilaban datos clnicos actualizados del paciente, el tratamiento actual y se realizaba un test de marcha de 6 minutos para una valoracin funcional inicial. Tras un periodo no inferior a 4 meses (salvo fallecimiento o abandono del estudio), se realizaba nueva entrevista, en la que se volvan a valorar los mismos parmetros, se realizaba nuevo test de marcha de 6 minutos, y se contabilizaban ingresos y cambios de tratamiento si los haba habido.
Tabla 1: Etiologas de HTP segn clasificacin clnica de Venecia
Los datos se analizaron mediante el programa estadstico SPSS 11.5. Inicialmente se realiz una estadstica descriptiva de los datos, obteniendo los siguientes parmetros de cada variable: medidas de tendencia central (media aritmtica), medidas de dispersin (desviacin estandar, rango y varianza), valores mximo y mnimo. Todos los valores de la p son bilaterales, y la significacin estadstica utilizada es de p<0,05. Los datos categricos fueron analizados con el test de chicuadrado o el test exacto de Fisher, segn fu lo ms adecuado. Si las variables cumplan las condiciones de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnov y test de Shapiro-Wilks) y homocedasticidad (igualdad de varianzas, usando test de Levene), se us el test de la t de Student para comparacin de medias, y si no fu as, se us la U de Mann-Whitney. En el caso de determinaciones de las mismas variables cuantitativas en dos momentos diferentes, se utiliz el test de Wilcoxon para datos relaccionados, la t de Student para datos apareados, segn cumplieran o no condiciones de normalidad y homocedasticidad. Entre variables cuantitativas se us el analisis de correlacin de Pearson cuando los datos seguan una distribucin normal y el de Spearman cuando no lo eran. Resultados Se recogieron datos correspondientes a 58 pacientes, 32 mujeres y 26 varones, con edad media de 63,88+11,88 aos. De ellos el 75,9% de los pacientes tena ms de 60 aos. La etiologa de su HTP se muestra en la tabla 1. El tiempo medio transcurrido entre la primera y segunda visita fue de 5,1+4,4 meses (mnimo de 1 mes y mximo de 21 meses). El final del seguimiento se produjo en un 71,4% (n=40) por finalizacin del estudio con la segunda entrevista, en un 19,6% (n=11) por negativa del paciente a continuar y en 10,3% (n=6) por fallecimiento. De estos, el 50% (n=3) fallecieron por insuficiencia respiratoria, 16,6% (n=1) por insuficiencia cardiaca y el 33,3% (n=2) por otros motivos: insuficiencia heptica y hemorragia masiva. La clase funcional para la disnea en ambas entrevistas, expresada segn la clasificacin de la New York Heart Association (NYHA) se muestra en la figura 1. En la segunda visita, en los casos de fallecimiento del paciente se tom como clase funcional la que tena en los das previos al mismo. Asimismo en los casos de abandono del estudio por parte del paciente, asumimos como clase funcional la que presentaba en ese momento. El 24,1% de los pacientes (n=14) mejoraron de clase funcional de la primera a la segunda visita siendo inferior el nmero de pacientes en clase funcional NYHA III o IV en la segunda visita (p 0,003). La presencia de clase funcional III o IV no se asoci significativamente a una mayor frecuencia de muerte en primera o segunda visita (p 0,087 y p 0,072 respectivamente).
El seguimiento terminaba cuando el paciente completaba el estudio, fallece, o bien cuando se negaba a continuar ya sea telefnicamente o por incomparecencia. El test de la marcha se realiz en un pasillo de 76m de longitud con subdivisiones cada 6 metros, y todas ellas realizadas por el mismo investigador. Para su realizacin se siguieron las recomendaciones ATS (9). Previo al inicio de la prueba se guardaban 10 minutos de reposo, en los que se meda la frecuencia cardiaca (FC), tensin arterial (TA) y saturacin arterial de oxgeno. Posteriormente se caminaba al mximo de las posibilidades durante 6 minutos monitorizando frecuencia cardiaca y saturacin de oxgeno y al finalizar la prueba, tras un minuto de recuperacin, se volvan a medir los mismos datos. Adems de esto se recoga si el paciente finalizaba o no la prueba y el motivo y se calcula el Consumo mximo de O2 (VO2 max): 0,1ml/kg/min x distancia (m) / +3,5 ml/kg/min Tiempo (min)
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25 20 15 10 5 0 NYHA I
11 10 (19%)
(17%)
23
(39,7%)
del primero al segundo 14 pacientes (48,2%), anduvieron los mismos metros 2 (3,4%) y disminuyeron la distancia 13 (22,4%).
17 18 (29,3%)
(31%)
21
(36%)
1 visita
9
(16%) (12,1%)
Hubo 8 pacientes (13,8%) que realizaron el primer test y no el segundo (4 por mala clase funcional, 2 porque rehusaron hacerlo y los 2 restantes por haber fallecido). Tabla 2: Resultados de los dos test de la marcha de los 6 minutos
2visita
NYHA II NYHA III NYHA IV
Figura 1: Clase funcional NYHA en 1 y 2 visita.
La mayora de los pacientes de nuestra serie tuvo algn ingreso previo relacionado con la hipertensin pulmonar (disnea, dolor torcico de caractersticas no coronarias) con una media de 3,3+3,9 ingresos por paciente. Adems durante el tiempo relativamente corto de seguimiento entre la primera visita y el fin del estudio se producen 45 ingresos en 58 pacientes (0,7+0,8 ingresos por paciente). Solamente el 12,06% (n=7 pacientes) de la poblacin a estudio llevaba alguno de los tratamientos especficos de HTP en la primera visita. De ellos, los antagonistas de receptores de la endotelina 6,9% (4), eran los ms frecuentes, seguidos de sildenafilo 3,4%(2) y prostaciclinas 1,7%(1). Llevaba tratamiento combinado 1 paciente (1,7%) con sildenafilo ms prostaciclinas. Durante el estudio se aadieron 8 tratamientos especficos de HTP (5 sildenafilo, 2 antagonistas de receptores de endotelina y 1 prostaciclina). Al final del estudio en la segunda visita el 13,8% (n=8 pacientes) llevaba algn tratamiento especfico de HTP. De ellos 7 pacientes (12,1%) con sildenafilo, 3 pacientes (5,2%) con antagonistas de los receptores de la endotelina (en otras 3 ocasiones se retir este tratamiento, en dos ocasiones lo llevaban en primera visita y se modifica y en otra ocasin se retir por intolerancia del paciente) y 2 pacientes con prostaciclinas (3,4%). Llevaban tratamiento combinado 4 pacientes (6,9%), 2 sildenafilo y antagonista de los receptores de la endotelina, y 2 sildenafilo ms prostaciclina.) figura 2. Respecto a la necesidad de tratamiento con oxgeno, un 24,1% (14) lo haba llevado en alguna ocasin, el 10,3% (6) lo precisaba en la primera entrevista y en 3 ocasiones (5,2%) se aadi al tratamiento durante el estudio. Los test de 6 minutos se realizaron sin este aporte. El primer test de la marcha pudo ser realizado en el 65.5% de los pacientes (n=38), mientras que no fue posible en el 34,5% (n=20), por mala clase funcional NYHA en 55%(11) y por no acceder a su realizacin en 45%(9). El segundo test lo realizaron el 58,6% de los pacientes (n=34), y no fue posible en el 41,4% (n=24), por mala clase funcional NYHA en 33,3% (8), por no acceder a su realizacin en 45,83%(11) y por fallecimiento en 20,8%(5). Los resultados obtenidos en ambos test se muestran en la tabla 2. Hicieron los dos test de la marcha de los 6 minutos un total de 29 pacientes (50%) de los cuales aumentaron los metros caminados En 3 ocasiones (5,2%), se realiz el segundo test sin haber podido realizar el primero, siendo las tres veces por mala clase funcional que mejor de la primera a la segunda visita. La distancia caminada fue superior en varones tanto en el primero como en el segundo test de la marcha (p 0,049 y p 0,006). Se observ correlacin directa estadsticamente significativa entre los metros recorridos y la talla 0,351 (p 0,031), no as con la edad o el ndice de masa corporal. No se observ que ninguna etiologa caminara menos de 325 metros con ms frecuencia que el resto. Se compararon las mediciones de los parmetros en primer y segundo test encontrando que la saturacin de O2 mnima era ms elevada en el segundo test de los 6 minutos de forma significativa con respecto al primero (p 0,021). Teniendo en cuenta los parmetros del test de la marcha de los 6 minutos que, segn se describe en la literatura, se asocian a mal pronstico (descenso de la saturacin de O2 mayor del 10% durante la prueba; distancia recorrida inferior a 325m; Consumo de O2<10,4 ml/kg/min y TA sistlica<120 mmHg durante la prueba) decidimos analizarlos mediante la prueba de Chicuadrado o el test exacto de Fisher segn fueran los datos. Entre los pacientes fallecidos se observ una mayor frecuencia de desaturaciones>10% en el primer test de los 6 minutos (p 0,032), no as en el segundo test de la marcha (p 1).
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Segn ese estudio realizado en 173 mujeres 117 varones y sanos entre 40 y 80 aos de edad, la distancia media recorrida fue de 576m para los hombres y 494m para las mujeres, con una variacin de 42% y 38% en el test de 6 minutos respectivamente. Se deben considerar factores que generan variabilidad del test: 1) Reducen la distancia recorrida: Edad avanzada, sexo femenino, obesidad, baja talla, enfermedad pulmonar, cardiovascular y musculoesqueltica, deterioro cognitivo, pasillo corto. 2) Incrementan la distancia recorrida: Talla alta, sexo masculino, alta motivacin, experiencia previa en el test, pasillo largo y suplementacin de oxgeno en pacientes con hipoxemia inducida por el ejercicio (11). En nuestro estudio la distancia media caminada fue de 386,6+128,1 en el primer test y de 418,6+103,1 en el segundo test de la marcha. Ambos valores por debajo de lo considerado normal, pero ms elevados que lo expresado en otros estudios (12-14) tabla 3. Esto posiblemente se deba al mayor porcentaje de pacientes en clase funcional avanzada (III y IV) que presentan dichos estudios, ya que estas clases demuestran de forma significativa un nmero de metros recorridos inferior que clases funcionales I y II tanto en nuestro estudio como en otros como el Registro Francs(12).
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Figura 2: Frmacos especficos de hipertensin pulmonar en nuestra serie
Respecto a la relacin de la clase funcional NYHA con los parmetros medidos en el test de la marcha, encontramos que la mejora de clase funcional de la primera a la segunda visita se asocia de forma significativa a una distancia caminada mayor en el segundo test (p 0,002). Asimismo los pacientes en clase funcional avanzada (III o IV) caminaron una distancia significativamente menor tanto en el primer como el segundo test de la marcha (p 0,006 y p 0.028). La saturacin de O2 mnima fue significativamente menor en los pacientes con NYHA III o IV en el primer test (p 0,001). En cuanto a los tratamientos en relacin con la distancia caminada en el test de la marcha de los 6 minutos, observamos que los pacientes en tratamiento con O2 domiciliario en alguna ocasin caminan con ms frecuencia distancias inferiores a 325m en el primer test (p0,014). No era significativo este dato en el segundo test ya que de los 5 pacientes que caminaron <325m en el 2 test de la marcha slo 2 haba llevado O2 alguna vez (p 0,228). Asimismo en los pacientes en los que se inicio tratamiento con sildenafilo tras la primera visita se observ una mejora en los metros caminados del primer al segundo test de la marcha (p 0,023). No fue significativo el inicio de otros tratamientos. Se realiz estudio de correlacin entre la presin sistlica de la arteria pulmonar (PASP) medida por ecocardiografa y estudio hemodinmico (tabla 3) y datos obtenidos en los test de los 6 minutos (metros totales recorridos, frecuencia cardiaca mxima, saturacin de O2 mnima y consumo mximo de O2). Se obtuvo una correlacin inversa entre la presin sistlica de la arteria pulmonar (PASP) medida por ecocardiografa y la saturacin de O2 mnima obtenida durante el primer test de los 6 minutos (0,368 (p=0,029)(figura 3). Tambin se hall una correlacin positiva entre los metros totales caminados en el primer test de los 6 minutos y la saturacin de O2 mnima obtenida durante ese test: 0,439 (p=0,006) (figura 4 ). Discusin Una revisin de la literatura muestra que la velocidad normal de caminar es de 83 m/min (10). Asimismo se han propuesto ecuaciones de regresin segn sexo para predecir los metros caminados en adultos sanos (11).
saturacin O2 mnima en primer test 6 minutos
90
80
70
60 20 40 60 80 100 120 140
presin sistlica arteria pulmonar (mmHg)

Figura 3: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlacin inversa entre la PSAP por ecocardiografa y la saturacin O2 mnima en el primer test de los 6 minutos.
Aunque dos largas series prospectivas han confirmado la importancia de la clase funcional NYHA como variable pronstica (15,16), la mayora de los estudios publicados, se refieren a ella en el momento del diagnstico de la HTP, siendo con frecuencia pacientes con etiologa idioptica o familiar y menos frecuentemente con otras causas. Los porcentajes de clase funcional avanzada son altos en esos pacientes que an no han iniciado tratamiento (12,13) (75% en clase III o IV al diagnstico en el Registro Francs 72,4% en una serie americana).
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En nuestra serie se recogen todas las etiologas de HTP y en algunos casos los pacientes ya llevaban tratamiento para su enfermedad, por lo que se modifica la edad media y la clase funcional.
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Nuestros pacientes realizaron el test de la marcha sin aporte de O2, ni toma inmediatamente previa de inhaladores, por lo que desconocemos si hubiera podido influir en la distancia recorrida. Se observa una correlacin directa estadsticamente significativa entre la distancia caminada y la saturacin de oxgeno mnima obtenida durante la prueba 0,439 (p=0,006), lo que confirma que a mejor oxigenacin se camina ms (figura 4). Varios autores han demostrado el gran valor pronstico del test de los 6 minutos en la HTP, aunque se proponen distintas distancias como marcador de mal pronstico. En uno de los primeros estudios controlados de HTP una distancia <150m fue asociada con muy mal pronstico (19). Miyamoto et al demostr que los pacientes que caminaban <332m presentaban una tasa ms baja de supervivencia que los que caminaban distancias mayores (20). En otro estudio se estim una reduccin del 18% en el riesgo de muerte por cada 50m que se camine en pacientes con HTP idioptica (4) y Sitbon et al reportaban que los pacientes en clase funcional III o IV de la NYHA que caminaran <250 m antes del comienzo del tratamiento con epoprostenol o <380m despus de 3 meses con tratamiento con epoprostenol tienen un peor pronstico que los que caminan distancias mayores (21). El hecho de elegir 325m como punto de corte para nuestro estudio puede ser igualmente vlido y dado que es el presentado en recientes publicaciones sobre pautas de actuacin en esta enfermedad (5) decidimos usarlo en nuestra serie.
90
80
70
60 0 200 400 600 800 1000
metros totales primer test 6 minutos

Fig 4: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlacin directa entre los metros caminados y la Saturacin de O2 mnima en ese test.
Aunque algunas series publicadas muestran distancias recorridas diferentes segn la etiologa de la HTP (12,13), nosotros no disponemos de una serie de casos tan amplia como para poder valorar este hecho, y no encontramos que ninguna etiologa se asocie de forma significativa con una distancia recorrida inferior a 325m. Los trabajos que han evaluado la utilidad del test de los 6 minutos, han demostrado resultados variables (22-26). Aunque esta prueba es fcil de ejecutar, la mayora de los pacientes aparentemente realizan un trabajo menor (esfuerzo submximo) comparado con el cicloergmetro. En pacientes con EPOC, algunos estudios no han encontraron diferencias significativas en la ventilacin minuto mxima y el VO2 entre las pruebas de esfuerzo en cicloergmetro y la marcha de 12 min (23). Hallazgos similares tambin han sido descritos en pacientes con insuficiencia cardaca grave (24-26). Sobre la base de estos resultados algunos autores sugieren que al menos en pacientes con enfermedades cardiopulmonares avanzadas la distancia recorrida durante la prueba de la marcha (usualmente considerada como ndice de capacidad de esfuerzo submxima), probablemente refleje la capacidad de esfuerzo mxima. Respecto a otros parmetros de mal pronstico, aunque no hubo hallazgos significativos respecto al consumo de O2 y la tensin arterial, entre los pacientes fallecidos en el estudio se observ una mayor frecuencia de desaturaciones>10% en el primer test de los 6 minutos (p 0,032). No suceda lo mismo en el segundo test de la marcha (p 1) (probablemente porque slo 1 de los pacientes que falleci durante el estudio lleg a realizar este segundo test).
Aun as, el porcentaje de pacientes en clase funcional avanzada III o IV en la primera visita resulta elevado (47%). Esto puede estar relacionado en parte por el elevado nmero de pacientes con valvulopatas en grado avanzado unido a los pacientes de nuevo diagnstico sin tratamiento. Adems del alto porcentaje, algunos pacientes haban estado ingresados en periodos cercanos a la primera visita y se trata de una prueba voluntaria lo que podra explicar en cierto modo que un 34,5% de los pacientes no realizaran el primer test de la marcha de los 6 minutos. El hecho de que un 24,1% mejoraran de clase funcional de la primera a la segunda visita, puede deberse al inicio de tratamientos especficos para HTP en algunos pacientes, o la solucin o mejora de la causa de la HTP, como podra ser el recambio valvular, que se realiz en 5 ocasiones durante nuestro seguimiento o el tratamiento del hipertiroidismo. Existe un estudio que describe que suplementos de oxgeno durante el ejercicio en pacientes con EPOC o enfermedad intersticial, incrementan una media de 83 m (36%) la distancia caminada el el test de los 6 minutos (17). Asmismo otro estudio internacional realizado en pacientes EPOC, afirma que la toma de inhalador con corticoides previo al test de la marcha incrementa una media de 33m (8%) esa distancia (18).
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En nuestra serie cifras mayores de PSAP medida por ecocardiografa se correlacionan con cifras menores de saturacin de O2 mnima. Esto es lgico ya que el intercambio de O2 es peor con PAP ms altas, de ah el valor pronstico del test de los 6 minutos. El hecho de no encontrar significacin estadstica con la PSAP medida por estudio hemodinmica posiblemente se deba al menor nmero de mediciones que se hicieron por este mtodo. Aunque en nuestro estudio se realiz 2 veces el test de los 6 minutos, este no sirvi en ocasiones para valorar la respuesta a tratamientos especficos para la HTP, ya que no exista un test previo al inicio del tratamiento y el paciente ya tomaba la medicacin en nuestra primera visita. De ah que slo hemos podido valorar los casos en los que el tratamiento se inici tras la primera visita o se dispona de un test de los 6 minutos previo al inicio del nuevo tratamiento. As, se ha objetivado en nuestra muestra, que los pacientes que iniciaron tratamiento con sildenafilo tras la primera visita mejoraron la distancia recorrida del primer al segundo test de los 6 minutos (p 0,023). De los 5 tratamientos iniciados 4 de ellos aumentaron el nmero de metros recorridos con una media de 131 m (mnimo 35 mximo 280m) y paciente restante falleci antes de poder realizar el segundo test. Esto concuerda con los estudios que respaldan el uso del sildenafilo (27,28). Las distancias descritas en estos estudios varan de 47 a 154 m segn distintas etiologas, edades y dosis empleadas. Es por esto que la comparacin resulta difcil, ya que en nuestro caso las etiologas de nuestros pacientes eran muy variadas (dos idiopticas, otra familiar, uno asociado a fibrosis pulmonar, y otro asociado a colagenopata).
de ningn tratamiento especfico de HTP se asocie de forma significativa a una mejora de la clase funcional. Sin embargo se observa una tendencia a la mejora en el inicio de tratamiento con sildenafilo (p 0,085). Posiblemente estos datos estn influenciados por el bajo nmero de tratamientos especficos registrados, y sean necesarios estudios y seguimientos ms amplios para demostrar esa tendencia. BIBLIOGRAFA
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doi: 10.3823/036
2009 Vol. 5 No. 3:3
Articulo Original
El valor de la minilaparatoma en la histerectoma total por enfermedades uterinas benignas: Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo Pfannestiel y laparoscpico.
Pedro Royo*, Juan Luis Alczar, Manuel Garca-Manero, Begoa Olartecoechea, Guillermo Lpez-Garca.
Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Clnica Universitaria de Navarra, Universidad de Navarra, Espaa. *Email: proyo@alumni.unav.es Artculo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11 Versin en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11
Antecedentes: El objetivo de este estudio es revisar y comparar los resultados obtenidos utilizando los enfoques de tipo Pfannenstiel, paparoscopia y minilaparotoma para un procedimiento de histerectoma total vinculado a enfermedades uterinas benignas. Mtodos: Se realiz un anlisis retrospectivo de datos, realizados en 165 pacientes a las que se les practic una histerectoma por enfermedades benignas en nuestro centro, durante el periodo 2004-2006. Resultados: La minilaparotoma fue el procedimiento ms rpido con una media de tiempo de 73,4 minutos, rango (67,85 a 78,94 minutos, p< 0,001). Las estancias en el hospital ms cortas fueron para el procedimiento laparoscpico (tiempo medio, 3,24 das, rango de 2,86 a 3,61 das, p< 0,001). La tasa de complicaciones intraoperatorias y postoperatorias no mostraron diferencias estadsticas en ninguno de los tres procedimientos. Conclusiones: El procedimiento de la minilaparotoma se muestra como una opcin mnimamente invasiva para una histerectoma total por enfermedad uterina benigna.
Introduccin
Actualmente, los gineclogos tienen distintas opciones para el tratamiento quirrgico de enfermedades uterinas benignas [1]. Para una operacin de histerectoma total, uno de los procedimientos ms habituales de la prctica ginecolgica, se ha aceptado de muy buen grado el procedimiento laparoscpico como mejor alternativa a la laparotoma de tipo Pfannenstiel. Sin embargo, el procedimiento de la minilaparotoma (incisin abdominal transversal entre el vello pbico de no ms de 6 cm. de longitud, en donde es posible colocar un retractor circular elstico que permite una mejor exposicin de la zona plvica) es otra opcin posible [2-4]. La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en trminos de morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparoatoma, de tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectoma total.
La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en trminos de morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparotoma, de tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectoma total. 1. Datos demogrficos: edad, altura y peso, ndice de masa corporal, embarazos anteriores, partos anteriores, y cirugas abdominales anteriores. 2. Volumen uterino segn estimacin por ultrasonido, segn la frmula del elipsoide prolato (longitud x altura x ancho x 0,5233, expresado en cm3) [5] 3. Tipo de patologa uterina 4. Hemoglobina en preoperatorio 5. Complicaciones intraoperatorias: lesiones en vejiga, uretra, intestino, y sangrado (con medicin distinta de la hemoglobina pre y post operatorio. 6. Complicaciones en el postoperatorio: infeccin de lesiones, hematoma serosa o dehiscencia, infeccin de orina y dolor (medido por escala anloga visual) 7. Estancia en el hospital y duracin del procedimiento. Tres cirujanos realizaron todas las intervenciones quirrgicas en el Departamento de Obstetricia y Ginecologa de la Clnica Universitaria de Navarra (Espaa) con ms de 10 aos de experiencia en las tres tcnicas (slo un cirujano por cada enfoque quirrgico). La profilaxis con antibitico intravenoso que se administr const de Cefazolin (2g) o Clindamicina (600 mg/8h) (2500-3500 UI/24h), ocho horas antes de la ciruga como profilaxis de tromboembolismo. Se introdujo un catter de Foley dentro de la vejiga y se coloc un manipulador uterino a travs del cuello del tero para la movilizacin del tero. Despus se hizo una pequea incisin transversal (3 a 6 cm. de longitud) entre la lnea del vello pbico. Una incisin de 6 cm. crea una zona quirrgica de 28 cm2 [3]. Una vez que se llega a la capacidad plvica, se coloc un separador con mecanismo de autofijacin (Mobius, Apple Medical, Marlborough MA), que es un sistema elstico tubular que asla de forma atraumtica el tero de otros rganos plvicos (Figura 1).
Mtodos
Se realiz un anlisis retrospectivo de datos sobre 165 pacientes a las que se les realiz una histerectoma total slo por enfermedades benignas (fibroides, adenomiosis, sangrado uterino disfuncional e hiperplasia endometrial) durante el periodo comprendido entre 2004 y 2006. A 81 pacientes (49,1%) se les practic el procedimiento de la minilaparotoma, a 46 (27,9%) el procedimiento de laparatoma de tipo Pfannenstiel y a 38 (22%), la laparoscopia. La eleccin del procedimiento fue a discrecin del cirujano en funcin de su preferencia. Sin embargo, la minilaparotoma (incisin abdominal transversal entre el vello pbico de no ms de 6 cm. de longitud, en donde es posible colocar un retractor circular elstico que permite una mejor exposicin de la zona plvica) es otra opcin posible [2-4].
Aceptado tras revision externa
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FIGURA 2: Histerectoma por minilaparotoma realizada con instrumental quirrgico convencional (arriba a la izda.). Zona plvica expuesta durante la operacin quirrgica (arriba a la derecha y abajo a la izda.). Resultados plsticos tras la ciruga (abajo a la dcha.).
Las variables continuas se compararon utilizando ANOVA con el test Bonferroni post hoc o los tests Kruskall-Wallis. El test del Chi-cuadrado se utiliz para comparar las variables categricas. Todos los anlisis de los datos se llevaron a cabo utilizando una versin 13-0 de SPSS Kruskall-Wallis (SPSS, Inc., Chicago IL).
Resultados
Se analizaron 165 histerectomas: 81 (49,1%) fueron con procedimientos minilaparotmicos, 46 (27,9%) fueron con procedimientos de tipo Pfannenstiel y 38 (23%) fueron procedimientos laparoscpicos. 102 (62%) de las histerectomas se realizaron para tratar la miomatosis uterina y 63 (38%) se realizaron a resultas de otras enfermedades benignas. No se demostr ninguna asociacin estadstica entre los enfoques quirrgicos y el tipo de patologa uterina (0,578) (Tabla 1).
Tabla 1. Indicaciones segn el procedimiento quirrgico Minilaparatoma Fibroides 56 Adenomiosis 4 Sangrado disfuncional 18 Hiperplasia endometrial 3 TOTAL 81 Pfannestiel 27 2 15 2 46 Laparoscopia 19 2 15 2 38 Total 102 8 48 7 165
FIGURA 1: Minilaparotoma e incisin de menos de 6 cm. Se saca un tero grande hacia arriba (arriba a la izda.). Introduccin del separador con mecanismo autofijador (arriba a la dcha.). Introduccin del separador con mecanismo autofijador (abajo a la dcha.). Aislamiento del tero de otros rganos plvicos de forma atraumtica (abajo a la dcha.).
Los ligamentos uterinos y los pedculos vasculares se ligaron y cortaron con LigaSure (Valleylab, Boulder, CO) con ayuda de un segundo asistente que maneja el manipulador uterino (4). El primer asistente present la zona plvica utilizando separadores Sims y Deaver cuando se necesite. Todas las histerectomas se realizaron de modo extrafascial. Si fuera necesario, una morcelacin puede ayudar a la extraccin uterina abdominal (Figura 2). El protocolo de analgesia postoperatorio administrado fue intravenoso con Metamizol 2 gr/8 h y Acetaminophen 1 gr/6 h. Las tcnicas laparoscpica y de tipo Pfannenstiel se realizaron con tcnicas estndar mediante el sistema LigaSure vessel-sealing.
Anlisis estadstico
Dado que es un estudio retrospectivo, no hicimos un estudio estadstico en funcin del tamao de las muestras. Todos los datos se presentaron utilizando un valor medio con una desviacin estndar y un 95% de intervalos de confianza. Se consider el valor p<0,05 como estadsticamente insignificante.
40 de los 165 (24,2%) de las pacientes ya haban sido tratadas con ciruga abdominal: 21 de 81 (25,9%) de las minilaparatomas, 13 de 46 (28,3%) de las laparotomas tipo Pfannestiel y 6 de 38 (15,8%) de los procedimientos laparoscpicos. No se demostr ninguna asociacin estadstica entre los enfoques quirrgicos y la presencia de cirugas previas (p 0,366). Las variables demogrficas y los preoperatorios no revelaron una asociacin significativa respecto de los enfoques quirrgicos (Tabla 2). La duracin media del procedimiento para el enfoque minilaparotmico fue considerablemente ms corto, (73,4 minutos, SD: 25,1, rango:
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Tabla 2. Datos demogr cos de las pacientes segn procedimiento quirrgico Minilaparatoma Edad (aos) Altura (cm) Peso (kg) ndice de masa corporal (Kg/m2) Embarazos Partos Volumen uterino (cm3) Hemoglobina en preoperatorio (gr/dL)
N.S. para todas las comparaciones
Pfannestiel SD 8 6 10.10 4.4 2 1 235.24 1.4 Media 47 162 64.78 24.84 1 1 292.38 12.6 Rango 78-35 187-152 94-35 37.73-14.38 5-0 4-0 1708.05-16.18 15.5-8.5 SD 8 6 14.75 5.70 1 1 333.13 1.6 Media 48 162 64.53 24.61 2 2 173.02 12.4
Laparoscopia Rango 62-32 186-150 96-40 37.50-15.03 5-0 4-0 587.14-29.44 16.1-8.6 SD 6 7 1.33 4.73 1 1 132.17 1.6
Media 50 160 64.02 25.05 1 1 251.88 12.8
Rango 90-40 172-142 100-47 44.44-16.46 8-0 6-0 1204.79-5.27 15.8-8.4
67,8 a 78,9) en comparacin con el de tipo Pfannenstiel (101,9 minutos, SD: 32,2, rango: 92,4 a 111,5. p<0.001) y laparoscpico (159,3 minutos, SD: 58,1, rango: 140,2 a 178,5. p <0.001). La histerectoma laparoscpica dio como resultado un menor nmero de das de hospitalizacin (media: 3,2 das, SD: 1,1, rango: 2,9 a 3,6) si se compara con la minilaparotoma (media 3,9 das, SD: 1,0, rango: 3,7 a 4,1. p = 0,023) y con el de tipo Pfannenstiel (media 5,1 das, SD: 1,5, rango: 4,6 a 5,5. p < 0.001). El sangrado y complicaciones intraoperatorios fueron similares en los tres procedimientos analizados (Tabla 3). Las complicaciones postoperatorias tambin fueron similares en los tres procedimientos (Tabla 4).
Tabla 3. Complicaciones en el intraoperatorio segn el procedimiento quirrgico Minilaparatoma Ninguno Lesin vesical Lesin en intestinos Lesin uretral Lesin vascular Sangrado activo Diferencia principal Hemoglobina (gr/dl) en pre y post operatorio TOTAL
Discusin
En el presente estudio encontramos que la histerectoma total por minilaparoatoma es ms rpida que las de tipo Pfannenstiel y la de enfoque laparoscpico. Estos resultados confirman los datos previos por Sharma [8] y Hoffman-Lynch [9]. Tambin encontramos que el procedimiento minilaparotmico era ms rpido que el laparoscpico y el procedimiento de tipo Pfannenstiel. An as, la estancia en el hospital ms corta fue para el enfoque laparoscpico. Con relacin a las complicaciones intraoperatorias y postoperatorias, no encontramos ninguna diferencia estadstica, as que las tres tcnicas son igualmente seguras, de acuerdo con otros estudios previos [8-10]. Una cuestin importante es que una zona quirrgica pequea supone un mejor resultado esttico [10]. Adems, el procedimiento minilaparotmico ofrece la posibilidad de que la superficie abdominal quede sin cicatrices (lo que le confiere un mayor valor esttico al proceso). Sin embargo, un rea quirrgica reducida puede tambin generar algunas dificultades con respecto al acceso plvico (grandes fibroides, presencia de adherencias) o exploracin de la cavidad abdominal superior (rutina en el enfoque laparoscpico). Esta situacin hace aconsejable la presencia de un segundo asistente quirrgico que utilice un manipulador uterino, al igual que pasaba con el proceso laparoscpico. De hecho, nuestros cirujanos no encontraron el enfoque minilaparotmico ms complicado que los enfoques laparatmico y laparoscpico. La tcnica minilaparotmica puede considerarse como un procedimiento atraumtico (8) porque no se utilizan ni separadores abdominales fijos ni pneumoperitoneos (10), que son ambos causas potenciales de dolor postoperatorio (aunque este punto no se midi en este estudio). Varios estudios han valorado el papel de la tcnica minilaparotmica para el procedimiento de la histerectoma, solo o comparndolo con otros enfoques abdominales o endoscpicos (Tabla 5) [1,3,8,9,11,12]. La mayora de estos estudios concluyen que la minilaparotoma puede ser una alternativa a otros enfoques.
Pfannestiel 42 2 0 0 0 2 2,2 (S.D.1,4)
Laparoscopia 37 0 0 1 0 0 1,8 (S.D.1,2)
80 0 0 0 0 1 2,1 (S.D.1,0)
81
46
38
Tabla 4. Complicaciones en el postoperatorio segn el procedimiento quirrgico. Minilaparatoma Ninguno Infeccin de la pared Hematoma - seroma Dehiscencia de la sutura Dolor (VAS>7) Dos o ms TOTAL
Pfannestiel 41 0 0 4 1 0 46
Laparoscopia 37 0 1 0 0 0 38
76 0 0 2 0 2 81
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Tabla 5. Resumen de los estudios publicados que valoran el enfoque de la minilaparotoma para una histerectoma total Ho man&Lynch9 Periodo de estudio Diseo del estudio Grupos para comparar N Minilaparatoma/Total Edad Media (aos) Indice de Masa corporal (kg/m2) Tamao de la Minilap. (cm) Separador con mecanismo de separacion Solo condiciones de benignidad TAH +/- BSO Tempo medio de Operacion (min) Tiempo medio de alta Peso medio del utero (gr) Sangrado posoperatorio (gr/dl) 19961997 Retrospectivo L, V, LAVH 26/250 54 (2884) ??? 56 No No Si 84 (45125) 3.4 (28) 123 (19275) 173 (75500) Panicci1 19952001 Prospectivo L 118/148 47 (3875) 25 (1845) 610 Si Si Si 50 (3488) 3 (25) 285 (148482) < 1.5 Sharma8 19982002 Prospectivo no- randomizado L 100/200 31.9 (3250) ??? <6 No Si Si 41 (3090) 4.3 (38) ??? 240 Fanfani11 19972003 Retrospectivo 67 39.2 (2652.4) 23.6 (20.226.9) 49 Si Si Si 84.9 (53.1116.7) 3.11 (2.33.8) ??? ??? Alcaldeh3 20022005 Restrospectivo 150 45 (45.347.7) 24 (23.424.5) <6 Si Si No* 70 (63.170.7) 2.5 (2.42.6) 131.9 (113.9149.8) ??? Muzii12 2005 Estudio multicentrico prospectivo randomizado L, LAVH 41/82 48 (4161) ??? 59 No Si Si 58 (4575) 3 (15) 345 (180600) 1.4 (0.22.1) Series presentes 20042006 Retrospectivo L, LH 81/165 50 (9040) 25.05 (44.416.4) <6 Si Si Si 73.4 (67.878.9) 3.8 (3.64.1) 251.8 (12045.27) 2.1 (50.1)
* 14,6% fue STAH Expresado como valor medio.. Expresado como volumen (cm Expresado en ml
Sin embargo, es difcil comparar el resultado de estos estudios debido a la heterogeneidad de los diseos de estudio, las distintas condiciones preoperatorias as como las variables consideradas. El nico ensayo aleatorio multicentros posible realizado hasta ahora por Muzzi et al concluyeron que LAVH era mejor opcin que la minilaparotoma debido a una estancia ms corta y una morbosidad inferior.
dimiento mnimamente invasivo (morbosidad baja, estancia corta en el hospital, y resultados plsticos buenos) y los beneficios del acceso abierto (por ejemplo, una curva de aprendizaje ms corta que para la laparoscopia).
Agradecimientos
Agradecemos a Matas Jurado Chacn sus valiosas sugerencias.
Conclusiones
El procedimiento de la minilaparotoma puede considerarse como una tcnica que ahorra tiempo en la totalidad de las histerectomas por patologas uterinas benignas. Ofrece algunas de las ventajas de un proce Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
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Abreviaturas
TAH +/- BSO: STAH: L: V: LAVH: LH: N.S.: Histerectoma abdominal total +/salpingoforectoma bilateral Histerectoma sub-total abdominal. Laparotoma. Enfoque vaginal Histerectoma vaginal asistida por laparoscopia. Histerectoma laparoscpica Estadsticamente no significativo
Referencias
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2009 Vol. 5 No. 3:2
Articulo Original
Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en la Atencin Primaria de Salud.

Julio Armas Castro1, Sussette Angell Valds1, Alexis Monzote Lpez2, Iraimis Garca Snchez3, Raysy Ponce Sardias3.
1Departamento de Medicina General Integral. Policlnico Universitario Hroes de Girn. Universidad de Ciencias Mdicas de la Habana. Cuba. Email: julioac@infomed.sld.cu 2Mdico de familia. Policlnico Universitario 1ero de Enero. Cuba. 3Mdico de familia. Policlnico Universitario Rampa. Cuba.
Resumen: Las Enfermedades Cerebrovasculares incluyen todos los desrdenes en una o varias reas del cerebro de forma permanente o transitoria debido a un mecanismo isqumico o hemorrgico que puede afectar varios vasos sanguneos. Las Enfermedades Cerebrovasculares predominan en las edades medianas y tardas de la vida. Ellas causan aproximadamente 5.4 millones de muerte al ao, as como considerables secuelas neurolgicas. En este artculo nos hemos propuesto describir el manejo general de las enfermedades cerebrovasculares en la atencin primaria de salud, incluyendo la terapia prehospitalaria en la fase aguda, la prevencin precoz de las discapacidades y los factores de riesgo; y las fases de la rehabilitacin. Si diseamos mejores estrategias de deteccin precoz podemos reducir la morbilidad y mortalidad por estas enfermedades en el primer nivel de atencin mdica.
Introduccin
Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) son la patologa neurolgica invalidante de mayor prevalencia en la poblacin adulta mayor de 65 aos y la tercera causa de muerte en los pases desarrollados. La cuestin sobre si hay diferencias geogrficas o raciales en diferentes poblaciones y la repercusin de las intervenciones poblacionales sobre los factores de riesgos en su incidencia obligan a disponer de datos epidemiolgicos comparables que permitan llevar a cabo estrategias de prevencin primaria y secundaria adecuadas.1,2 La incidencia de las ECV, al igual que otras enfermedades, es variable en diferentes pases y entornos y est en relacin a factores genticos, edad de la poblacin y factores de riesgo asociados. Los estudios entre poblaciones del Norte y del Sur de Europa revelan importantes diferencias, variando las tasas desde 100 a 270 nuevos casos de ECV por cada 100.000 habitantes. Las tasas medias de la OMS se situan en torno a los 200 casos nuevos por 100.000 habitantes.3,4 La mayor parte de los estudios realizados en nuestro continente corresponden a casusticas hospitalarias.4,5,6,7 En general los autores de diferentes pases latinoamericanos coinciden en reportar que del nmero total de casos de ECV los subtipos se comportarn de la siguiente forma: el 17,4% corresponden a hemorragias cerebrales y el 82,6% a isquemias, distribuidas en: infartos aterotrombticos 26%, infartos lacunares 16%, infartos cardioemblicos 12,4%, isquemia transitoria 9%, otras causas 3,5%, diagnstico incierto 12,4%. La incidencia de ataques isqumicos transitorios (AIT) y de infartos con dficit menor es importante por la implicacin teraputica.7 Afortunadamente, los estudios de incidencia internacionales han establecido y demostrado que existe una incidencia anual de 0,80 nuevos AIT y de 0,45 nuevos episodios con dficit menor por cada 1000 habitantes.8,9 En los pacientes jvenes la incidencia de hemorragias es ms alta y entre los pacientes con isquemia existe una gran variedad de etiologas, siendo importante la patologa arterial no aterotrombtica y
el embolismo cardaco.10,11 El predominio por sexos es siempre favorable a los hombres respecto a las mujeres. Las cifras del cociente varan de 1,2 a 2,4 veces, dependiendo de las poblaciones valoradas. La edad es un factor importante, de tal manera que la incidencia se dispara en la octava y novena dcadas de la vida. En nuestro pas, con un nivel primario de atencin mdica, que debe dar respuesta al 80% de los problemas de salud, tenemos un arma esencial para establecer puntos de corte en datos sobre prevalencia e incidencia. Es el mdico de familia el primer eslabn del sistema de atencin a las urgencias y especialmente en el ictus, pues la atencin prehospitalaria es clave para lograr un adecuado diagnstico y mejorar el pronstico definitivo. Este paciente, una vez dado de alta, regresa a nuestro nivel de atencin para recibir los cuidados de rehabilitacin y reinsertarse en la comunidad. Es por ello que si utilizamos los registros con los que contamos en el consultorio del mdico de familia (Anlisis de la situacin de Salud, Historias de Salud Familiar, Historias Clnicas Individuales, entre otros) podremos disear estrategias de intervencin precoces sobre los factores de riesgo, ms individualizadas, ms particulares para cada regin o territorio. Nos hemos propuesto demostrar que utilizando recursos que tenemos a nuestra disposicin en el nivel primario de atencin mdica podemos elevar la sensibilidad y especificidad en la identificacin temprana de factores de riesgo para las ECV, as como de la prediccin en la aparicin de complicaciones y posibles crisis paranormativas en el medio familiar. Nos proponemos adems elaborar una revisin exhaustiva sobre las caractersticas generales de las ECV, con inters particular en su manejo prehospitalario y la funcin del mdico y la enfermera de la familia en la deteccin precoz de factores de riesgo, as como en la fase de rehabilitacin.
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2009 Vol. 5 No. 3:2
Discusin:
Magnitud del problema: En Cuba no contamos con estudios epidemiolgicos ideales sobre el ictus, solamente tenemos los registros hospitalarios, los registros de defuncin y los anlisis de la situacin de salud. Podemos estimar que la incidencia de las ECV en nuestro medio, oscila entre 150-160 casos nuevos por 100 000 habitantes, de acuerdo con el estudio de Oxford Shire 12 para pases desarrollados, aunque la incidencia ha ido descendiendo de manera paulatina en los ltimos 20 aos. Desafortunadamente el mtodo de estimacin utilizado no permite conocer la epidemiologa de los subtipos de ictus, que es una informacin relevante para establecer comparaciones, dada las diferentes influencias de los factores de riesgo en la poblacin general.12 El ictus causa aproximadamente 5.54 millones de muertes alrededor del mundo cada ao y su incidencia se incrementa con la edad. La expectativa de vida en Cuba alcanza los 76 aos, hecho que nos obliga a enfrentar cada vez con ms frecuencia los problemas mdicos habituales de los ancianos que se constituyen como grandes sndromes geritricos: la incontinencia de esfnteres, las cadas, la inmovilidad, la depresin, el abuso o el maltrato, la polifarmacia y la demencia, incluidas adems aquellas enfermedades crnicas que aumentan su incidencia en esta poca de la vida, como las ECV. Nuestra provincia Ciudad de la Habana no escapa a lo que sucede en nuestro continente, ni siquiera a los eventos demogrficos que desde hace ms de 20 aos vienen sucediendo en los pases desarrollados. Se considera la provincia ms envejecida del pas, a lo cual se aade la disminucin de los aos de vida potencialmente perdidos, la elevacin de la esperanza de vida, la emigracin de los jvenes a partir del perodo especial, la mejora en la calidad de los servicios de salud y el envejecimiento satisfactorio, asociado a mejoras concretas en la calidad de vida del adulto mayor, todo lo cual eleva la prevalencia de las enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares en la poblacin adulta. El profesional que mejor aporta una visin global de la situacin es el mdico de familia, cuyas acciones deben estar dirigidas a la identificacin de los factores de riesgo para la progresin de la enfermedad en la poblacin adulta, fortalecimiento del funcionamiento familiar y aceptacin del paciente y las labores encaminadas a evitar y tratar las consecuencias del estrs en la fase de recuperacin de la enfermedad; adems que debe coordinar las acciones multidisciplinarias para la atencin integral al paciente y su familia. Definiciones: Las enfermedades cerebrovasculares son consecuencia de una alteracin de la circulacin cerebral que ocasiona un dficit transitorio o definitivo del funcionamiento de una o varias partes del encfalo. Tambin podemos definirlas como todas aquellas alteraciones que afectan a una parte del cerebro de forma transitoria o permanente por un mecanismo isqumico o hemorrgico.13 Es una disfuncin neurolgica aguda de origen vascular, de aparicin relativamente rpida, que causa signos focales o a veces globales de alteracin de la funcin cerebral que duran ms de 24 horas.13 Segn el Grupo Espaol de Estudio de las Enfermedades Vasculares Cerebrales se denomina ictus al trastorno brusco del flujo sanguneo cerebral que altera de forma transitoria o permanente la funcin de una
determinada regin del cerebro. El trmino ictus en espaol es equivalente a stroke en ingls, representando a cada uno o todos los grupos de enfermedades cerebrovasculares incluyendo al infarto cerebral, hemorragia cerebral o hemorragia subaracnoidea.14,15 1.3 Clasificacin Las enfermedades cerebrovasculares son muy numerosas; debido a ello tienen una compleja nomenclatura que depende de los siguientes factores: naturaleza de la lesin, tamao y morfologa de la misma, forma de instauracin y evolucin posterior, topografa, mecanismo de produccin y etiologa. Se expone la clasificacin de las enfermedades cerebrovasculares y de un modo especial las isqumicas, segn diversos criterios clnicos, topogrficos, patognicos, diagnsticos y pronsticos partiendo de la Clasificacin del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINCDS) que trat de definir sus variadas formas de presentacin clnica, mecanismos etiopatognicos y diagnsticos.16, 17,18 El objetivo de la clasificacin del NINCDS es determinar los distintos tipos de enfermedades cerebrovasculares desde un punto de vista clnico y patolgico. Otras clasificaciones, cada una con parmetros y objetivos diferentes, son las siguientes: a) La del Pilot Stroke Data Bank (PSDB)19,20 clasifica los ictus segn el mecanismo de produccin en isqumicos y hemorrgicos. b) Clasificacin TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)21, que establece los subtipos de ictus isqumico desde un punto de vista etiolgico (aterotrombticos, cardioemblicos, lacunares, de otra etiologa determinada y de etiologa indeterminada), y la clasificacin de la Oxford Shire Community Stroke Project (OCSP)22, que divide topogrficamente el ictus isqumico en lacunar, localizado en la circulacin posterior y en la anterior (sta a su vez en dos, infartos parciales y totales). c) La German Classification of Neurological Diseases23 y la clasificacin del Physicians Health Study (PHS)24, analizan categoras etiolgicas de las enfermedades cerebrovasculares, mientras que las ICD-9 y 106 (International Classification of Diseases, 9 y 10 revisin) 25 analizan tambin categoras topogrficas. 1.4 Valoracin clnica y sindrmica La caracterstica clnica ms importante de las enfermedades cerebrovasculares es su perfil temporal. Una de las manifestaciones ms frecuentes de este tipo de enfermedad es la hemipleja. Esto, al igual que cualquier otro tipo de dficit neurolgico producido por una ECV, tambin puede ser causado por otras patologas, como tumores, abscesos, enfermedades desmielinizantes, etc. Sin embargo, lo caracterstico de las enfermedades cerebrovasculares y que va a orientar a ellas el mdico, es la brusquedad del comienzo y la rpida evolucin para llegar a ser mximo el dficit, en segundos, minutos, horas o a lo ms unos pocos das. De esta evolucin caractersticamente tan aguda es de donde deriva el nombre accidente.18, 22,25 El ictus isqumico en su fase aguda es caracterizado por el inicio abrupto de los sntomas de dficit neurolgico focal, aunque en algunos pacientes el cuadro clnico se instala de forma progresiva. Los sntomas comunes que se pueden identificar en el inicio de la enfermedad son: disfagia, disartria, hemianopsia, debilidad, ataxia, disquinesia, prdida sensorial, entre otros. Estos sntomas y signos son unilaterales y la
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conciencia es generalmente normal, aunque en ocasiones existe ligera toma con progresin larvada, excepto en los casos de infarto de circulacin posterior. El proceso diagnstico del ictus isqumico en la fase prehospitalaria comprende los siguientes pasos19: 1. Diferenciar entre ictus y otros procesos con clnica neurolgica similar, descartando hipoglucemia, sncope, vrtigo perifrico, intoxicacin por drogas, crisis epilptica, crisis hipertensiva, encefalopata hipertensiva, migraa con aura, brote de esclerosis mltiple, hematoma subdural, parlisis de Bell, hiperventilacin, encefalitis focal, tumor o traumatismo craneal, especialmente en los enfermos en estado comatoso. 2. Diferenciar entre ictus hemorrgico e isqumico, basados en la clnica particular de cada uno de ellos. 3. Valorar la posible existencia de factores sistmicos asociados, complicaciones inmediatas y la gravedad de la lesin cerebral. La presentacin brusca de sintomatologa neurolgica deficitaria debe hacer sospechar un ictus. La valoracin inicial ha de incluir una adecuada historia clnica en la que se haga constar los antecedentes personales, haciendo hincapi en los factores de riesgo vascular (Hipertensin arterial, diabetes mellitus, dislipemias, tabaquismo), la existencia de cardiopata embolgena (fibrilacin auricular, miocardiopatia dilatada, valvulopata mitral) y los episodios neurolgicos previos.26 Es importante hacer constar con la mayor exactitud posible el momento de inicio de la sintomatologa, hecho que va a tener trascendencia teraputica. La forma de presentacin y los sntomas asociados al dficit neurolgico pueden aportar informacin acerca de la etiologa del mismo 26. Los ictus aterotrombticos suelen desarrollarse en horas y durante el sueo nocturno, lo cual explica que stos se manifiesten a primera hora de la maana. Los infartos cardioemblicos frecuentemente ocurren durante el da, a veces en relacin con la actividad fsica, se alcanza la mxima disfuncin neurolgica en pocos segundos y no es infrecuente una prdida de conciencia transitoria o una crisis convulsiva como primer sntoma. Las ECV hemorrgicas ocurren habitualmente durante la actividad, el dficit se establece de forma brusca y alcanza su mxima intensidad en los primeros 30 minutos. Si bien puede aparecer meningismo, suele tardar horas en desarrollarse. La cefalea y los vmitos son ms frecuentes en las ECV hemorrgicas aunque tambin pueden aparecer, con incidencia variable, en las ECV aterotrombticas, sobre todo en los del territorio vertebrobasilar y los cardioemblicos. En cualquier caso los sntomas focales deficitarios orientan a la localizacin del territorio vascular y topogrfico de la lesin y la historia clnica debe de ayudar a excluir otros procesos que cursan con dficits neurolgicos tales como trastornos crneo-enceflicos, crisis epilpticas o hipoglucemia.26 El examen fsico inicial ha de incluir una valoracin de las funciones vitales: funcin respiratoria, ritmo cardaco, TA, temperatura, y saturacin de oxgeno ( si es factible). Ser precisa una evaluacin exacta de las funciones neurolgicas para lo que se realizara una exploracin neurolgica, que incluir:
Nivel de conciencia, se puede utilizar la escala de Glasgow. Orientacin en espacio y tiempo. Lenguaje: se valorar la compresin, la respuesta a rdenes sencillas y la expresin. Pares craneales: su alteracin es frecuente en las lesiones de tronco. La desviacin conjugada de la mirada y a menudo de la cabeza es un signo localizador. En las lesiones hemisfricas el paciente mira hacia el lado de la lesin mientras que en las lesiones de tronco la desviacin es hacia el lado hemipljico, es decir, contrario a la lesin. Dficit motor: generalmente uni y contralateral a la lesin cerebral. Puede ser completa (plejia) o incompleta (paresia). Se caracteriza por prdida de fuerza, alteracin del tono y signo de Babinski. Dficit sensitivo: contralateral en las lesiones hemisfricas y alterno en las de tronco (afectacin facial del lado de la lesin y hemicorporal contralateral a la lesin) Alteraciones cerebelosas: tales como ataxia, incoordinacin e hipotona. Una vez que se ha establecido la sospecha clnica de ictus y se ha realizado una valoracin inicial es preciso remitir al hospital con la mayor prontitud posible a todos los pacientes con excepcin de los que sufran demencia u otros procesos graves en estadios evolucionados con deterioro funcional importante, donde la valoracin ha de ser individualizada. El ictus es una urgencia mdica que requiere una intervencin diagnstica y teraputica inmediata. La isquemia tarda varias horas en desarrollarse y este tiempo, denominado ventana teraputica, supone una oportunidad para evitar o minimizar el dao cerebral. Los objetivos generales del diagnstico en la ECV isqumica son dos: poder tratar al enfermo precozmente, para evitar o minimizar el dao cerebral irreversible, y lograr el conocimiento necesario para instaurar un plan de prevencin secundaria que resulte eficaz. El tiempo es esencial en la fase aguda del ictus isqumico; las medidas teraputicas orientadas a la repermeabilizacin del vaso ocluido (tromblisis) y a incrementar la resistencia del cerebro frente a la isquemia (neuroproteccin) slo sern eficaces si se aplican durante las primeras 3 (o a lo sumo 6) horas desde el inicio de los sntomas.27 Por ello es necesario acortar lo ms posible la duracin del proceso diagnstico inicial, hasta reducirla a 1 hora como mximo. Por otro lado, hay que lograr que los pacientes lleguen precozmente al hospital, educando a la poblacin y a los servicios mdicos de emergencia para que sepan reconocer los sntomas de un ictus. 27,28 1.5 Manejo del paciente en la fase aguda prehospitalaria El papel del mdico de familia es de gran importancia en la asistencia del enfermo con ECV por varios motivos. Con mucha frecuencia es el primer facultativo que asiste al paciente con un AIT o un ictus, de lo que se deduce que su actuacin ser capital en el devenir del enfermo El reconocimiento precoz de los sntomas de enfermedad cerebrovascular y de sus factores de riesgo por parte de los profesionales de la atencin primaria comporta un tratamiento precoz y, por ende, ms efectivo del AIT o del ictus agudo y de sus recidivas. El mdico de familia tomar con frecuencia contacto con la enfermedad cerebrovascular en la fase aguda. El paciente con sospecha de
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enfermedad cerebrovascular aguda ser atendido con carcter urgente, teniendo en cuenta en primer lugar la realizacin de una correcta anamnesis y un examen fsico exhaustivo, y despus deber ser remitido al hospital correspondiente en las mejores condiciones posibles. Las medidas generales a tomar durante la fase aguda son: Mantener la va area permeable: En la mayora de los casos ser suficiente con situar al paciente en posicin semi-incorporada. (Fowler 45-90) Si existe disminucin del nivel de conciencia o si la ECV afecta al territorio vertebrobasilar donde la funcin respiratoria puede estar comprometida, puede ser necesario realizar una intubacin endotraqueal. Ante una crisis comicial (aplicable tambin si hay vmitos) se aconseja retirar prtesis dentales, colocar al paciente en decbito lateral y, si es posible y lo precisa, aspirar secreciones. Oxigenoterapia: La hipoxemia puede aumentar el rea de isquemia por lo que, si la saturacin est por debajo del 92%, debe instaurarse oxigenoterapia a bajo flujo. Este es un criterio debatido en la actualidad, aunque varios autores sealan su impacto teraputico y neuroprotector.28,29 Hipertensin arterial (HTA): Es muy frecuente en la fase aguda del ictus. Puede ser consecuencia del propio estrs del proceso, de la hipertensin intracraneal, del dolor o, incluso, ser la respuesta fisiolgica para mantener la presin de perfusin. En la mayora de los pacientes la hipertensin no debe ser tratada.28 Un descenso brusco puede deteriorar el estado neurolgico y aumentar el rea de isquemia ya que el flujo en la zona crtica de penumbra depende pasivamente de la presin arterial media 28. Por el contrario la hipotensin es excepcional en el ictus por lo que su presencia nos hace sospechar otras patologas: Infarto Agudo del miocardio, tromboembolismo pulmonar, hemorragia digestiva, sepsis, diseccin de aorta. En aquellos pacientes con historia previa de HTA se aconsejan cifras de TA sistlica de 180 mmHg y diastlica de 100-105. En el resto de los pacientes es deseable mantener cifras ligeramente elevadas: TA sistlica 160-180 y diastlica 90-100 mmHg, para el ictus isqumico.28 Cuando las cifras de TA estn por encima de 220/120 mmHg en dos determinaciones, separadas 10-15 minutos, debe instaurarse tratamiento antihipertensivo si se sospecha infarto cerebral 29. Otras indicaciones para tratar la TA elevada son la coexistencia de insuficiencia cardiaca, angina de pecho y/o encefalopata hipertensiva, an estando por debajo de los lmites anteriores. En los ictus hemorrgicos la TA lmite es ms baja y se aconseja tratamiento con TA sistlica de 190 mmHg o mayor.29 Es preferible la va oral, el frmaco de eleccin es el Captopril en dosis no menores de 25mg. Si fuese necesaria la administracin por va endovenosa, es de eleccin el Labetalol (1-5 mg/min en infusin continua o bien un bolo de 10-20 mg cada 20 minutos). En aquellos casos en los que est contraindicado se puede utilizar Enalapril (1 mg en bolo seguido de 1-5 mg/ 6horas segn respuesta). No es aconsejable el uso de antagonistas del calcio (Nifedipino oral) por el descenso brusco de la TA que puede ocasionar y los casos en los que precipita una enfermedad coronaria.29,30
Mantener un buen flujo sanguneo cerebral: Es fundamental para proteger el rea penumbra en una ECV. El rea penumbra es un territorio cerebral ubicado alrededor de una zona necrtica y su volumen frecuentemente es mayor al de la necrosis. En esta zona penumbra, las neuronas estn vivas pero funcionalmente inactivas, protegerla permitir que estas neuronas se reactiven, en caso contrario, pasar a ser parte del rea necrtica. La relacin flujo sanguneo cerebral (FSC) y presin arterial media (PAM) es de vital importancia. En un paciente con autorregulacin cerebral conservada el FSC no variar con cambios de PAM entre 50 y 150 mmHg. En cambio, si la autorregulacin est alterada, como se ve frecuentemente en pacientes con ECV, una baja de la PAM traer como consecuencia una cada del FSC, provocando dao en la zona penumbra, convirtindola en zona necrtica.29 Se aconseja no bajar la presin arterial a menos que sobrepase las siguientes cifras : 220/120 para infarto y 180/100 para las hemorragias. El frmaco ms aconsejable es Labetalol en infusin contnua, un antagonista alfa y beta de vida media ultracorta, es decir, fcil de titular. Adems no tiene repercusin hidrulica a nivel intracraneano. Glucosa. La hiperglucemia inicial parece estar relacionada con un peor pronstico31, por lo tanto, en pacientes con isquemia cerebral, no se aconseja la administracin de sueros glucosados, salvo en situacin de hipoglucemia. De ser necesario se usar una solucin fisiolgica isotnica, evitando la sobrecarga de volumen. Temperatura. La hipertermia parece tener un efecto negativo sobre el pronstico del ictus isqumico, aunque en algunas ocasiones es un indicador de infarto cerebral extenso.29-31 Es preciso descartar un proceso infeccioso concomitante. Se aconseja iniciar tratamiento con temperatura axilar mayor de 37.5C. Se puede utilizar el Paracetamol (500 mg v.o.) o el Metamizol (Dipirona), ambos se pueden administrar por va endovenosa si no es posible la va oral. Aunque la clnica y la exploracin pueden sugerir un proceso vascular agudo determinado, mientras no se realice una prueba de neuroimagen que permita establecer la naturaleza del proceso no se aconseja establecer tratamientos especficos, dejndolos para el nivel hospitalario. En los policlnicos deber establecerse la sospecha clnica y derivar al paciente al nivel secundario de atencin mdica con la mayor prontitud y en las mejores condiciones posibles. El paciente que ha presentado un AIT o un ictus debe ser estudiado en el medio hospitalario o, en ocasiones, en la consulta especializada. Tras el alta el paciente debe ser seguido tanto por el mdico de familia como por el especialista, siendo el primero el ms frecuentemente consultado debido a los problemas que la nueva situacin del paciente origina, especialmente en caso de secuelas graves. Se puede hablar de un antes y un despus del ictus, en los que el equipo bsico de salud juega un papel importante.32-34
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CoConclusiones:
El primer contacto entre el mdico de familia y el paciente tras el ingreso hospitalario debera ser en el propio hospital, o al menos tan pronto como el paciente regrese a su domicilio. El mdico de familia pondr en marcha las indicaciones prescritas en el informe de alta hospitalaria y dispensarizar al paciente teniendo en cuenta la nueva situacin clnica. Es importante tener en cuenta que la ECV comienza desde el momento en que se demuestran lesiones en la vasculatura del SNC, por lo que los estados asintomticos pudieran pasar inadvertidos. La misin esencial del equipo bsico de salud (EBS) debe estar dirigida hacia el enfoque de riesgo y la identificacin temprana de factores de riesgo para las enfermedades crnicas no transmisibles, dentro de las cuales podemos ubicar a las ECV. Debemos despojarnos de la idea que ante un ictus pocas cosas podemos hacer y tratar de ajustar nuestras acciones de salud, inicialmente hacia su prevencin y una vez sucedido el evento de injuria vascular, participar activamente en su recuperacin, rehabilitacin e insercin plena en la sociedad. Es por ello que el EBS posibilitar las condiciones ms favorables para la rehabilitacin y, en su caso, la atencin en un hospital de da o mediante un programa de rehabilitacin de base comunitaria, pues en ocasiones ser preciso continuar la asistencia en el propio domicilio del paciente por parte del mdico de familia, el rehabilitador o el especialista en Medicina Fsica y Rehabilitacin.35 El mdico y la enfermera en la atencin primaria debern asesorar a la familia sobre el manejo del paciente encamado, aspectos concretos de la rehabilitacin, y dems problemas que pueden surgir en los enfermos que han sufrido un ictus, independientemente del grado de autonoma o discapacidad remanente. Los controles deberan ser al menos mensuales durante el primer trimestre, aunque puede ser preciso un seguimiento ms estrecho durante el primer mes, personalizando cada caso. Si existen otros factores de riesgo vascular el seguimiento posterior debera tener una periodicidad mensual, que se puede espaciar de no existir stos. En la entrevista se tendrn en cuenta: factores de riesgo vascular; dficit residual y capacidad para las actividades de la vida diaria; tensin arterial, pulso y auscultacin de troncos supraarticos; y efectos adversos del tratamiento farmacolgico, entre otros. Se solicitarn las pertinentes pruebas complementarias para controlar los factores de riesgo y los efectos secundarios de la medicacin. Si el paciente se encuentra bajo tratamiento anticoagulante, se vigilar el desarrollo de posibles contraindicaciones y que se le realicen los pertinentes controles hematolgicos. En caso de agravamiento del primer dficit o si apareciesen nuevos sntomas neurolgicos el paciente deber ser remitido al neurlogo, lo cual incluye una valoracin exhaustiva y revisin de la teraputica integral asignada.
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Revisin
Cambios en el circadiano del cortisol en mdicos residentes con trastornos de la afectividad

Miguel Jess Betancourt Snchez, Mnica Edith Glvez Lpez, Clara Lilia Rodrguez Islas, Lidia Betancourt Hernndez
Unidad Mdica de Alta Especialidad 189, Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtmoc sin nmero, colonia Formando Hogar, ciudad y puerto de Veracruz, Veracruz, Mxico. E-mail: master1@salud.gob.mx
Los trastornos afectivos estn ntimamente relacionados con exposicin al estrs. Sin embargo, mdicos residentes con exposicin baja a estrs desarrollan trastornos de la afectividad. Se estudiaron mdicos residentes con o sin trastornos afectivos cuantificando nivel de estrs y condicin clnica con escalas de Hamilton para ansiedad y depresin. La condicin clnica fue correlacionada con variaciones plasmticas de cortisol y frecuencia cardiaca en tiempo real durante un da de guardia y en el descanso habitual contiguo. Mdicos residentes con o sin trastornos afectivos mostraron prdida del circadiano normal de cortisol. En mdicos sintomticos el cortisol fue consistentemente mayor y an durante el lapso de descanso las frecuencias cardiacas se mantuvieron anormalmente elevadas. Concluimos que el estrs no es causa monognica absoluta de los trastornos afectivos en mdicos residentes y que las manifestaciones clnicas observadas en estos mdicos no cesan a pesar de la suspensin a la exposicin al estrs.
Los sentimientos, los deseos, las emociones y las pasiones son los fenmenos mentales bsicos de la afectividad.[1] La afectividad, vista desde la teora de Magda Arnold puede entenderse como la manera en que el sujeto se percibe afectado por la diversidad de acontecimientos en que discurre su vida.[2] As, cuando un sujeto desarrolla trastornos afectivos estos son interferidos por sus experiencias individuales.[3] La depresin y la ansiedad son de acuerdo con la Clasificacin Internacional de las Enfermedades (CIE-10) de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) los principales trastornos afectivos, afectando de 3 a 9% de la poblacin mundial.[4]
Aunque la depresin puede observarse a cualquier edad, es ms frecuente en sujetos entre los 20 y 40 aos de edad. Estudios realizados en poblacin universitaria muestran que los estudiantes de licenciaturas consideradas difciles, entre ellas la de medicina, sufren con frecuencia de depresin.[5] Recientemente, nosotros mostramos prevalencias de 39% para sntomas de ansiedad y 40% para sntomas de depresin en mdicos residentes de una Unidad Mdica de Alta Especialidad.[6]
El estrs es el factor exgeno ms estudiado como detonante de los trastornos de la afectividad. Dosis acotadas de estrs son necesarias para respuestas adecuadas del sujeto ante experiencias cotidianas amenazantes. Pero la exposicin prolongada a niveles altos de estrs, es la causa ms reconocida de ansiedad y depresin.[7] Sin embargo, nosotros as como otros autores, identificamos mdicos expuestos a niveles altos de estrs que no desarrollaron trastornos afectivos y mdicos expuestos a niveles bajos de estrs que mostraron sntomas de ansiedad y/o depresin.[5,6,8] Eric Kandel y cols., anteriormente propusieron que esta variabilidad en la expresin de sntomas de los trastornos de la afectividad se encuentra relacionada con diversos factores endgenos ligados a la gentica y fisiologa neuroendocrina.[9] Entre las respuestas endocrinas al estrs, una de las ms comunes es la elevacin en la produccin de glucocorticoides. La secrecin de estos compuestos tiene como funcin preparar al organismo para la accin. El cortisol es reconocido como la hormona del estrs en los humanos, acta inhibiendo la sntesis de protenas y proporcionando el sustrato para diversas funciones del estado de alerta, por lo que su cuantificacin es til para medir la respuesta fisiolgica de los
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controladas al ser distribuidas de manera equitativa en ambos grupos a comparar. La presencia o ausencia de trastornos de la afectividad, fue la variable diferente y la de inters central. Medicin de las variables Demogrficas. Al inicio del estudio en cada mdico residente fue medida la edad en aos, el sexo (hombre o mujer), el estado civil (soltero o casado), el grado de especializacin (1er o 2do grado) y de acuerdo con nuestra experiencia previa se clasific el nivel de exposicin al estrs en bajo o alto.[6] Variables somatomtricas como peso (kg), talla (m) y el clculo del ndice de masa corporal (%) tambin fueron medidas al inicio del estudio. Sntomas de ansiedad y depresin Para identificar los sntomas de ansiedad y sntomas de depresin en los mdicos residentes y su subsecuente distribucin en las cohortes, se aplicaron las escalas de Hamilton HARS de 14 tems y HDRS de 17 tems.[6,14,15] En este estudio la decisin diagnstica para ansiedad fue considerada con 7 o ms puntos de un total de 56 puntos, y para depresin con 8 o ms puntos de un total de 54 puntos. Cintica de recoleccin de datos En cada mdico residente los datos fueron obtenidos cada 6 h durante un periodo que comprende desde el inicio de una guardia regular (7 am) hasta la noche de un da consecutivo de descanso regular (19 h). Este diseo proporcion una cintica de 7 tomas consecutivas de datos en un lapso de 36 h de estudio para cada mdico residente. Cortisol plasmtico La determinacin de las concentraciones sricas de cortisol se realizaron a travs del sistema automatizado Axsym system (Abbott Diagnosis Division, Germany) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Brevemente, 150 l de suero obtenido por centrifugacin de 3 ml de sangre venosa, fueron analizados por inmunoensayo de polarizacin fluorescente (FPIA). Este sistema ofreci las concentraciones de cortisol en unidades g/dl. Los valores normales estn determinados por el circadiano natural de secrecin de la hormona.[16] Electrocardiografa de tiempo real Para evaluar la respuesta clnica de las variaciones sricas del cortisol, nosotros realizamos un registro continuo electrocardiogrfico con la grabadora Holter (Biox Instruments, Inc. USA). El anlisis diagnstico fue supervisado por un cardilogo experto, de esta manera fueron obtenidas las frecuencias cardiacas (latidos/min) promedio y mximas relacionadas temporalmente con cada una de las tomas de cortisol.
organismos ante estmulos estresantes.[10,11] Diversos estudios clnicos en humanos han establecido las bases de la relacin del estrs con la elevacin de las concentraciones sricas de cortisol.[12,13] Sin embargo, esta relacin no ha sido demostrado en ensayos dinmicos en humanos durante la exposicin cotidiana al estrs en un escenario real. En este estudio, nosotros mostramos en un escenario real a residentes en especializacin mdica con diagnstico de trastorno de la afectividad con prdida del circadiano normal del cortisol as como frecuencias cardiacas persistentemente superiores a las basales, en comparacin con residentes sin trastornos de la afectividad. Material y mtodos Se realiz un estudio prospectivo y comparativo en dos cohortes de residentes en especializacin mdica para determinar la relacin entre las variaciones sricas de cortisol en respuesta a sntomas de ansiedad y depresin. Fueron excluidos mdicos residentes con uso de frmaco para trastorno psiquitrico alguno. Grupos de estudio Nuestro primer paso fue aplicar las encuestas de Hamilton para diagnosticar sntomas de ansiedad y depresin en 39 de 90 mdicos residentes estudiados (43.5%).[14,15] A partir de esta clasificacin conformamos los grupos de estudio utilizando un mtodo aleatorio de seleccin: Grupo A. Tres mdicos residentes hombres y 2 mujeres con sntomas de trastornos de la afectividad. Grupo B. Tres mdicos residentes hombres y 2 mujeres sin sntomas de trastornos de la afectividad. Homologacin de variables demogrficas Variables como edad, sexo, estado civil, grado de especializacin y nivel de exposicin al estrs fueron
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Resultados Homologacin de grupos Diez mdicos residentes fueron seleccionados al azar para el presente estudio, cada grupo fue conformado por 3 hombres y 2 mujeres. En la Tabla I, mostramos que variables como edad, sexo, peso, talla, ndice de masa corporal, estado civil y grado de especializacin, no demostraron diferencia estadstica entre ambos grupos (p > 0.05). Exposicin al estrs El nivel de exposicin al estrs en los mdicos residentes fue calificado en ambos grupos de acuerdo con la carga de trabajo [6]. La comparacin de la exposicin al nivel de estrs (Tabla I) no mostr diferencias significativas entre enfermos y sanos (p > 0.05). Sin embargo, la calificacin en mdicos residentes con ansiedad expuestos a niveles altos de estrs (58 puntos) fue significativamente mayor (p < 0.001) comparada con los expuestos a bajo estrs (4 puntos). De igual forma, la calificacin de estrs en mdicos residentes con depresin expuestos a estrs alto (45 puntos) fue mayor que en los expuestos a nivel bajo (2 puntos). La magnitud de estas diferencias no fue observada entre los sujetos sanos, independientemente del nivel de exposicin a estrs (Tabla II). Entre los mdicos residentes con trastornos de la afectividad, los expuestos a niveles de estrs mostraron mayor probabilidad de mostrar ansiedad (OR = 18.03) y depresin (OR = 26.80) que los expuestos a nivel bajo de estrs. Alteracin del circadiano del cortisol Los mdicos residentes con trastornos de la afectividad as como los sanos mostraron prdida del circadiano normal de la secrecin del cortisol (Fig. 1). La secrecin de la hormona en mdicos residentes sintomticos fue significativamente superior a la observada en los sanos y en comparacin con el circadiano normal (p < 0.05). La curva de secrecin de cortisol en mdicos residentes sin trastornos de la afectividad no mostr diferencia estadstica con la del circadiano normal de la hormona (p > 0.05). Para mostrar el comportamiento de la secrecin de cortisol en relacin con la exposicin a estrs, nosotros comparamos las concentraciones medias de cortisol plasmtico durante el lapso de una guardia habitual contra las concentraciones medias durante el lapso continuo en un descanso habitual en mdicos residentes con y sin trastornos de la afectividad (Fig. 1). En el grupo con trastornos de la afectividad las concentraciones medias de cortisol plasmtico secretado durante la guardia fueron significativamente superiores en comparacin con las secretadas durante el descanso contiguo (p < 0.05). Este comportamiento no fue observado en el grupo de mdicos residentes asintomticos (p > 0.05).
Anlisis de datos En la homologacin de variables demogrficas entre ambos grupos, fueron utilizados estadsticos de tendencia central y dispersin para variables cuantitativas y de proporcin de presencia para variables cualitativas. El anlisis de comparacin cuantitativa fue llevado con la prueba t de dos colas para muestras independientes o ensayos antes despus y la prueba exacta de Fisher en variables nominales. Los anlisis de probabilidad fueron expresados como riesgos relativos, cocientes de probabilidad y sus diferencias con la prueba X2 con correccin de Yates. El comportamiento del cortisol y las frecuencias cardiacas media y mxima fueron expresados en grficos de dispersin y las diferencias fueron mostradas a una desviacin estndar. La hiptesis nula fue rechazada con un valor alfa menor a 0.05.
Figura 1. Comparacin de las variaciones en las concentraciones de cortisol con las concentraciones promedio del circadiano normal del cortisol. Cada punto representa la media de las concentraciones plasmticas de cortisol (g/dl) en mdicos residentes con trastornos de la afectividad (cuadros negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de cortisol (tringulos grises en lnea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviacin estndar. La lnea vertical punteada delimita el final del da de guardia y el inicio de su descanso inmediato.
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psquicos aunque reconocida mundialmente ente 4.1 a 6.7 % en la poblacin general[17],vara importantemente entre pases en relacin con la estructura psicosocial. Pases como los Estado Unidos de Amrica, Colombia, Holanda y Ucrania poseen los estimados de prevalencia ms altos para cualquier tipo de desorden de la afectividad (promedio 26.5%), mientras que pases como Nigeria, Shanghi e Italia consistentemente muestran las prevalencias ms bajas (promedio 4.2%)[18]. Nosotros mostramos una prevalencia de 43.5%, solo comparable con lo reportado en Israel por Levinson y cols., en 2007, donde en 1 de cada 2 Israeles fue posible demostrar algn tipo de desorden afectivo.[19] Este resultado est ntimamente ligado a las situaciones que habitualmente en la vida desencadenan estrs y que con frecuencia estn presentes en el entorno laboral.
Figura 2. Comparacin de las variaciones en la frecuencia cardiaca media con el promedio normal del circadiano para la edad entre 25 a 40 aos. Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas promedio (Latidos/min) en mdicos residentes con trastornos de la afectividad (diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de la frecuencia cardiaca para el grupo de edad entre 25 y 40 aos (tringulos grises en lnea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviacin estndar. La lnea vertical punteada delimita el final del da de guardia y el inicio de su descanso inmediato.
Alteracin de la frecuencia cardiaca Las curvas de frecuencias cardiacas medias en mdicos residentes con trastornos de la afectividad y en el grupo de asintomticos mostraron prdida del circadiano normal cuando fueron comparadas con las frecuencias cardiacas medias esperadas para el grupo de edad (Fig. 2). Sin embargo, los latidos/min promedio obtenidos en ambos grupos no fueron significativamente diferentes cuando fueron comparados con los latidos/min promedio esperados para el grupo de edad (p > 0.05). Este comportamiento fue diferente con respecto a los latidos/min mximos (Fig. 3). Los promedios de latidos/min mximos en el grupo con trastornos de la afectividad fueron muy superiores en comparacin con los latidos/min mximos esperados para la edad (p < 0.05) durante todo el estudio. Mientras que los promedios de latidos/min mximos en el grupo sin trastornos de la afectividad fueron inferiores en comparacin con los latidos/min mximos esperados para la edad (p < 0.05). En ambos grupos, los latidos/min promedio y mximos se mantuvieron inalterados y sin diferencias significativas (p > 0.05) durante la transicin de guardia a descanso contiguo. Discusin Los trastornos de la afectividad son aquellos en los que el sntoma predominante es una alteracin del estado de nimo. El ms tpico, la depresin, se caracteriza por la tristeza, el sentimiento de culpa, la desesperanza y la sensacin de inutilidad personal. La prevalencia de estos desordenes
Usando el azar, seleccionamos para este estudio, independientemente del nivel de exposicin al estrs a 5 mdicos residentes con trastornos de la afectividad y 5 ms asintomticos a partir de un marco de referencia reportado por nosotros en el 2008.[6] Cuando calificamos el nivel de exposicin de estrs encontramos que 1 mdico residente enfermo estuvo expuesto a un nivel bajo de estrs y 2 sujetos del grupo de los sanos estuvieron expuestos a nivel de estrs alto (Tabla I). Este fenmeno es consistente con lo reportado por Blackmore y cols., en el 2007 donde con probabilidad el estrs relacionado al trabajo favorece trastornos de la afectividad (OR = 2.38), pero otros pacientes expuestos a mismos niveles y caractersticas de estrs no desarrollan afeccin alguna.[20] De igual forma, esta variabilidad concuerda con la hiptesis del efecto modulador de factores neuroendocrinos sobre la gnesis de los trastornos de la afectividad en pacientes expuestos a niveles variables de estrs.[6,21] En el desarrollo de los desordenes de la afectividad se han demostrado alteraciones funcionales del eje hipotlamohipfisis-adrenales y en diversos sistemas autonmicos fuertemente relacionados con elevacin de secrecin de cortisol. As, el cortisol es considerada la hormona secretada mayormente relacionada con el estrs en humanos.[16] De igual forma que lo reportado por Kameda y cols.,[16,17] nosotros demostramos elevacin en la secrecin de cortisol en mdicos residentes con trastornos de la afectividad (Fig. 1). An ms, nuestros resultados como producto de investigacin en humanos en un escenario real en tiempo y espacio fortalece la relacin causa efecto. Sin embargo, nosotros observamos a mdicos residentes asintomticos que tambin mostraron prdida del circadiano normal del cortisol y en 3 de ellos el nivel de exposicin al estrs fue calificado como bajo (Tabla I). Para explicar este fenmeno, nosotros consideramos la participacin de otros mediadores, adems del cortisol, en la intrincada biognesis del trastorno afectivo.
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los trastornos psiquitricos podran seguir un modo polignico de herencia de la vulnerabilidad y/o involucrar influencias ambientales mayores, nosotros creemos que el estrs no es causa monognica que explique el desarrollo de los trastornos de la afectividad en mdicos residentes.[21] Para ello, nosotros proponemos el anlisis de personalidad como prerrequisito en el ingreso de mdicos que pretenden especializarse en reas mdicas con exposicin a estrs caractersticamente alto y el seguimiento de la cohorte.
BIBLIOGRAFIA
1. Figura 3. Comparacin de las variaciones en la frecuencia cardiaca mxima con el promedio normal mximo del circadiano para la edad entre 25 a 40 aos. Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas mximas (Latidos/min) en mdicos residentes con trastornos de la afectividad (diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores promedios del circadiano normal de la frecuencia cardiaca mxima para el grupo de edad entre 25 y 40 aos (tringulos grises en lnea punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una desviacin estndar. La lnea vertical punteada delimita el final del da de guardia y el inicio de su descanso inmediato. 2. 3. 4. Eguiliz I, Segarra R. Introduccin a la Sicopatologa. 1 ed. Barcelona: Ars Mdica; 2005. p. 47-165. Arnold MB. Emotion, motivation, and the limbic system. Ann NY Acad Sci 1969;159(3):1041- 58. Martnez-Amoros E, Cordonel N, Labad J. Trastorno afectivo orgnico. Rev Psiquiatr Fac Med Barma. 2005;32:210-2. WHO International Consortium in Psychiatric Epidemiology. Cross-national comparisons of the prevalences and correlates of mental disorders. Bulletin of the World Health Organization 2000;78(4):413- 426. Rosales-Juseppe JE, Gallardo-Contreras R, Conde-Mercado JM. Prevalencia de episodio depresivo en los mdicos residentes del Hospital Jurez de Mxico. Rev Esp Md Quir 2005;10:25-36. Betancourt-Snchez M, Rodrguez-Islas CL, Vallecillo-Escobar I, Snchez-Rico LE. Sntomas de ansiedad y depresin en residentes de especializacin mdica con riesgo alto de estrs. Psiquiatr Biol 2008;15(5):147- 52. Ron de Kloet E, Joels M, Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Rev Neurosci 2005;6(6):463- 475. Curiel-Garca JA, Rodrguez-Morn M, Guerrero-Romero F. Sndrome de agitacin profesional en personal de atencin a la salud. Rev Med IMSS. 2005;44:221-6 Kandel ER. A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry 1998;155(4):457- 69. Berger M, Bossert S, Krieg JC, Dirlich G, Ettmerier W, Schereiber W, von Zerssen D. Interindividual differences in the susceptibility of the cortisol system: An important factor for the degree of hypercoticolism in the stress situations? Biological Psychiatry, 1987;22( 1):327- 1.339. alAbsi M, Bongard S, Lovallor WR. Adrenocorticotropin responses to interpersonal stress: effects of overt anger expression style and defensiveness. Inter J Psychophysiol 2000;37:257- 265. Takahashi T, Ikeda K, Ishikawa M, Kitamura N, Tsukasaki T, Nakama D, Kameda T. Interpersonal trust and social stressinduced cortisol elevation. Neuroreport 2005;16:197199. Takahashi T, Ikeda I, Ishikawa M, Kitamura N, Tsukasaki T, Nakama D, Kameda T. Anxiety, reactivity, and social stressinduced cortisol elevation in humans. Neuroendocrinol Lett 2005;26(4):351- 354. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959;32:50-5. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56-62. Ranjit N, Young EA, Raghunathan TE, Kaplan GA. Modeling cortisol rhythms in a population-based study. Psychoneuroendocrinology 2005;30(7):615- 624. Waraich P, Goldner EM, Somers JM, Hsu L. Prevalence and incidence studies of mood disorders: A systematic review of the Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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De acuerdo con la hiptesis de las monoaminas en la depresin expuesta por Harvey y cols., en 2003[22] y con diversos estudios preclnicos que han mostrado las interacciones entre el estrs, el cortisol y liberacin de aminas bigenas como la dopamina en el sistema nervioso perifrico y neuronas mesolmbicas dopaminrgicas como mecanismos patofisiolgicos de trastornos de la afectividad.[23] Nosotros analizamos el comportamiento de la frecuencia cardiaca en mdicos residentes como un signo clnico en tiempo real relacionado con la liberacin de aminas bigenas. Aqu, mostramos mediciones de frecuencias cardiacas que consistentemente fueron anormales en comparacin con las esperadas para el grupo de edad (Fig. 2 y 3). Este hallazgo concuerda con un estudio realizado en 11 jvenes de entre 22 y 29 aos de edad (5 hombres y 6 mujeres), en quienes fue inducido estrs durante la aplicacin de pruebas.[24] Pero sobre todo, lo que ms llam la atencin en nuestros resultados fue que las alteraciones en las frecuencias cardiacas no revirtieron cuando los pacientes ya en el lapso de descanso dejaron de estar expuestos al estrs laboral. A esto, nosotros creemos en cuando menos dos hiptesis, a) El efecto bio-fisiolgico inducido por las sustancias liberadas por estrs debe durar hasta que estas sean metabolizadas en el sistema nervioso central y perifrico. Para ello proponemos estudiar el comportamiento de estas variables en mdicos residentes durante un periodo ms largo de supresin a la exposicin especfica del estrs laboral (vacaciones) y b) En concordancia con el modelo etiolgico integrado propuesto por Nemeroff, quien sugiri en 1999 que
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doi: 10.3823/037
2009 Vol. 5 No. 4:1
Articulo Original
Depresin en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural de Huimanguillo, Tabasco, Mxico.
Marco Antonio Zavala-Gonzlez*, Juana Bautista-Torres**, Elsy del Carmen Quevedo-Tejero**
*Sociedad Mexicana de Salud Pblica, A.C. **Divisin Acadmica de Ciencias de la Salud, Universidad Jurez Autnoma de Tabasco. Tabasco, Mxico. e-mail: zgma_51083@yahoo.com.mx
Estudio transversal, para determinar prevalencia de depresin y factores asociados, en mujeres rurales con perimenopausia de Huimanguillo, Tabasco, Mxico. Se estudiaron 40 mujeres de 40-59 aos de edad, encuestadas previo consentimiento informado, aplicndoseles Apgar Familiar y Test de Depresin de Zung, recopilndose informacin sociodemogrfica y ginecobsttrica. Se estimaron estadsticas descriptivas y razn de posibilidades (OR) con 95% confianza (p0,05). La media de edad fue 47,75,6 aos. La prevalencia de depresin fue 55%. Se encontr asociacin significativa con escolaridad: baja OR 13,36 (IC95 1,45-122,88), media-alta OR 0,07 (IC95 0,01-0,69). La prevalencia de depresin fue mayor a la reportada por otros autores; no encontrndose diferencia en su frecuencia entre premenopausia y posmenopausia, contrario a otros reportes. La edad concord con la literatura consultada. La escolaridad es determinante.
Introduccin
La Depresin (Clave CIE-10 F32), se define como episodios leves, moderados o graves, de decaimiento del nimo, con reduccin de energa y disminucin de la capacidad de sentir placer, el inters y la concentracin, con frecuente cansancio, incluso con esfuerzos mnimos. Habitualmente el sueo se perturba, disminuye el apetito, decae la autoestima y la confianza en s mismo, y a menudo aparecen ideas de culpa o de ser intil, incluso en las formas leves.[1,2] Los problemas depresivos ms comunes son: Depresin Mayor, Distimia y Desorden Bipolar.[3] Es el padecimiento psiquitrico ms frecuente que el mdico de atencin primaria enfrenta.[4,5] Sin embargo, cerca del 50% de los mdicos no muestra buena disposicin para la atencin de quienes la padecen, por lo que es subdiagnosticada.[6-9] En Espaa, afecta aproximadamente 9,6% de los adultos.[10] En Estados Unidos de Amrica, se estima que cada ao, el 10% de la poblacin adulta la padece; la poblacin ms afectada es la de 18-44 aos, de este grupo, las mujeres jvenes presentan dos veces ms episodios que los hombres.[11] En Mxico, tiene su mxima incidencia en mujeres de 3545 aos. La prevalencia en poblacin general es 6-12% a lo largo de la vida, en varones 6%, y 10% en mujeres. En poblaciones de alto riesgo, como adultos mayores, la prevalencia es ms alta, afecta hasta el 37,2%. [12] En los Estados de la Repblica Mexicana, las tasas ms elevadas de suicidio X 100.000 habitantes, se han registrado en: Quertaro 23,5, Oaxaca 12,7, Aguascalientes 12,1, Sonora 11,8, Morelos 11,1, Campeche 9,0, Durango 8,8, Tabasco 8,7, Colima 8,6, y San Lus Potos 8,5.[13] El hecho de que la Depresin sea ms frecuente en mujeres maduras, ha sido ampliamente estudiado. La hiptesis ms aceptada, explica que se debe a la disminucin de los estrgenos, asociado con la perimenopausia, que ejerce efecto en el eje hipotlamo-hipfisis, modificando algunas reas de la conducta.[14] Diversos autores, han investigado la prevalencia de Depresin en mujeres con perimenopausia, hallando tasas desde 14,9% hasta 30%, presentndose habitualmente en una edad media de 49,5 aos, variando su frecuencia de presentacin en funcin del perodo premenstrual, ciclos menstruales regulares, posmenopausia, y trastornos relacionados con disfuncin endotelial.[15-18] Estos hallazgos, han sido obtenidos en poblaciones de Estados Unidos de Amrica. Son escasos los estu Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
dios llevados a cabo en pases de habla hispana; slo se encontr uno procedente de Espaa y otro de Mxico. El estudio espaol, reporta que 42% de las mujeres con perimenopausia presentan Depresin.[19] Mientras que el estudio mexicano report una prevalencia de Depresin de 57,2% en mujeres de 40-59 aos de edad.[20] Esta carencia de estudios en espaol, evidencia desconocimiento. En Mxico, la Secretara de Desarrollo Social (SEDESOL) implement en 1997 el Programa Oportunidades, dirigido a familias rurales y urbanas en situacin de pobreza (alimentaria, de capacidades o patrimonial), que padecen mayor desercin escolar, mayores enfermedades y desnutricin, y menores posibilidades de encontrar empleos ms productivos y mejor remunerados. Su finalidad, es alcanzar igualdad de oportunidades. Est constituido por los siguientes apoyos a los beneficiarios: recursos monetarios bimestrales, becas educativas hasta el ltimo grado de educacin media superior, apoyo econmico diferido para los jvenes que concluyen la educacin media superior antes de cumplir 22 aos de edad, apoyo monetario para adquirir tiles escolares al inicio de cada ciclo escolar, paquete bsico garantizado de salud y talleres comunitarios de capacitacin para el auto-cuidado de la misma, complementos alimenticios para nios con desnutricin y mujeres embarazadas o en perodo de lactancia, apoyo econmico para adultos mayores de 70 aos, apoyo para compensar gastos realizados en el consumo de energa, y apoyo bimestral para gastos alimentarios. Actualmente existen 5 millones de familias beneficiarias.[21] Para que las familias beneficiarias reciban los apoyos sealados, es necesario que sus integrantes asistan mensualmente a los Centros de Salud Comunitaria (CSC) para que reciban atencin mdica preventiva y capacitacin para el auto-cuidado. La falta de uno de los integrantes a cualquiera de estas actividades, constituye una falta familiar y los priva temporalmente de los beneficios del programa, mientras que la reincidencia causa baja definitiva. Durante la implementacin del Programa Oportunidades en el CSC Ro Seco y Montaa 1 Seccin, ubicado en Huimanguillo, Tabasco, Mxico, al cual estn afiliadas la mayora de las familias, de sta y otras comunidades adyacentes, se observ que las mujeres suelen acudir solas a las consultas mdicas y preventivas, causndoles afliccin. Asimismo, se apreci que las portadoras de Diabetes Mellitus e Hipertensin Arterial, no logran mantenerse en control pese a que refieren cumplir
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el tratamiento farmacolgico y no-farmacolgico. Tambin se observ en este grupo, frecuentes consultas por crisis conversivas, desencadenadas por desencuentros familiares. Este contexto, llev a centrar la atencin en el grupo, observndose que el fenmeno descrito se presentaba con mayor frecuencia en mujeres de 40-59 aos de edad. Esta observacin, llev a formular una pregunta, qu caracterstica posee este grupo, que lo lleva a presentar frecuentemente los sucesos descritos?, la respuesta que explicaba razonablemente el fenmeno, fue una: Depresin. As pues, se decidi realizar este estudio con el objetivo de determinar la prevalencia de Depresin y los factores asociados a sta, en mujeres con perimenopausia, residentes en la Ranchera Ro Seco y Montaa 1 Seccin, de Huimanguillo, Tabasco, Mxico.
0,79 y 0,92).[27,28] Los ndices de correlacin con otras escalas (escala de Depresin de Hamilton, inventario de Depresin de Beck) y con el juicio clnico global oscilan entre 0,50 y 0,80.[29-30] No se considera una escala adecuada para deteccin de casos en poblacin geritrica, en la que la escala de Yessavage ofrece mejores ndices psicomtricos. [31-33] Si bien esta escala no fue diseada para cribaje, si muestra unos aceptables ndices de sensibilidad (85%) y especificidad (75%) cuando se aplica para deteccin de casos en poblacin clnica o en poblacin general,[34] y ha sido ampliamente utilizada con esta finalidad. Adicionalmente, se formularon 15 preguntas para obtener datos sociodemogrficos y ginecobsttricos, para definir el perfil del grupo estudiado y obtener datos que permitieran identificar factores asociados a Depresin. Los datos fueron recopilados por los investigadores, quienes coordinaron reuniones con los sujetos de estudio en la Casa Ejidal de la comunidad y realizaron visitas domiciliarias durante Octubre/2007-Abril/2008. El estudio fue aprobado por el Comit de Investigacin correspondiente. La informacin recopilada fue analizada mediante medidas de dispersin, de preferencia y de tendencia central, adems de razn de posibilidades (OR) con 95% de confianza (p0,05), estimadas con el software Epi-Info versin 3.3.2 (freeware distribuido por el Center of Disease Control and Prevention [CDC] de E.U.A.). Para la estimacin de las razones de posibilidades, se consider como grupo de casos a los sujetos con Depresin, mientras que los grupos de expuestos fueron definidos en funcin de la presencia o ausencia de variables sociodemogrficas y ginecobsttricas, referidas como factores de riesgo para Depresin por los autores consultados,[14-20,35-37] para este y otros grupos etarios, con la finalidad de comprobar o descartar la presencia de tales asociaciones en la poblacin objeto de estudio en esta serie.
Material y mtodos
Se realiz una investigacin transversal en la que se estudi una muestra universal de 40 mujeres de 40 a 59 aos de edad, residentes en la Ranchera Ro Seco y Montaa 1 Seccin, Huimanguillo, Tabasco, Mxico, sin disfunciones cognitivas ni discapacidades fsicas, que aceptaron participar, y autorizaron su participacin mediante firma de consentimiento informado. Se incluyeron las variables: edad, estado civil, ocupacin, escolaridad, ingresos econmicos mensuales, nmero de hijos, embarazos, partos, cesreas, abortos, bitos, e hijos muertos, histerectoma, climaterio, premenopausia (mujer de 40-59 aos de edad que menstra, an en perodos irregulares), posmenopausia (mujer de 40-59 aos de edad, que ha dejado de menstruar por un ao o ms, ya sea de forma natural o como consecuencia de una histerectoma, salpingotoma y/u ooferectoma) al intervalo entre pre- y posmenopausia en el citado rango de edad, se le denomina perimenopausia (antes y despus de la ltima menstruacin) , y terapia hormonal de reemplazo. Para la recoleccin de la informacin, se seleccionaron dos instrumentos validados, el Apgar Familiar y la Escala Autoaplicada de Depresin de Zung, para determinar la percepcin de la funcionalidad familiar y Depresin, respectivamente, ambos instrumentos autoaplicados. El punto de corte para el primero fue una puntuacin igual o menor a 6 (para considerar la percepcin del funcionamiento familiar como disfuncional), y para el segundo se consider con Depresin una puntuacin mayor a 50. El Apgar Familiar evala el funcionamiento sistmico de la familia, en funcin de la percepcin del individuo sobre si sta puede considerarse un recurso o si por el contrario influye negativamente sobre su persona. Est integrado por cinco componentes de la funcin familiar: adaptabilidad, cooperacin, desarrollo, afectividad y capacidad resolutiva. La validacin de este instrumento, ha reportado una fiabilidad de hasta 80% (_=0,8).[22-26] La Escala Autoaplicada de Depresin de Zung, es una escala de cuantificacin de sntomas de base emprica, derivada en cierto modo de la escala de Depresin de Hamilton. Es una escala autoaplicada formada por 20 frases relacionadas con la depresin, formuladas la mitad en trminos positivos y la otra mitad en trminos negativos. Tienen gran peso los sntomas somticos y los cognitivos, con 8 tems para cada grupo, completndose la escala con dos tems referentes al estado de nimo y otros dos a sntomas psicomotores. El paciente cuantifica no la intensidad sino solamente la frecuencia de los sntomas. Los ndices de fiabilidad son buenos (ndices de 0,70-0,80 en la fiabilidad dos mitades, e ndice _ de Cronbach entre
Resultados y Discusin
La edad media de la poblacin fue de 47,75,6 aos, con una mnima de 40, mxima de 59, mediana de 47, y moda de 42 aos. En cuanto al perfil sociodemogrfico, predominaron las mujeres casadas (55%), dedicadas a labores del hogar (92,5%), con escolaridad primaria o menor (80%), ingreso promedio mensual menor a $2.000,00 (pesos mexicanos). El resto de caractersticas sociodemogrficas de la poblacin se muestran en la Tabla I. Con respecto al perfil ginecobsttrico, la media de embarazos fue de 4,72,9, con un mnimo de 0 y un mximo de 10, los cuales se resolvieron por va vaginal, a excepcin de un aborto y dos bitos. El 25% manifest tener hijos fallecidos (sin especificar la edad a la que ocurri el deceso o el tiempo transcurrido desde el fallecimiento). Los antecedentes ginecobsttricos de mayor relevancia: histerectoma, menopausia y terapia hormonal de reemplazo, se presentaron en 7,5%, 45% y 42,5%, respectivamente. El 52,5% percibi funcionalidad en su ncleo familiar, 30% disfuncin moderada, y 17,5% disfuncin severa; en suma, la prevalencia de disfuncin familiar fue de 47,5%. La prevalencia de Depresin fue de 55%, equivalente a 22 casos, de los que 42,8% fueron leves, 33,3% moderados, y 23,9% severos. Esta tasa es mayor a la reportada por otros autores extranjeros, como Bromberger y cols., que informaron una prevalencia de 14,9-18,4% de sntomas
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Tabla I. Caractersticas sociodemogr cas de la poblacin. Caracterstica Estado civil Casada Divorciada Soltera Viuda Unin Libre Campesina Comerciante Labores del hogar Analfabeta Primaria Secundaria Preparatoria Frecuencia 22 1 3 7 7 2 1 37 5 27 7 1 8 13 13 3 3 Porcentaje 55 2,5 7,5 17,5 17,5 5 2,5 92,5 12,5 67,5 17,5 2,5 20 32,5 32,5 7,5 7,5
Ocupacin
Escolaridad
$500 a $1,000 Ingresos $1,001 a $1500 econmicos (pesos mexicanos) $1,501 a $2,000 $2,000 a $2,500 $2,501 a $3,000
1,45-122,88), secundaria o mayor factor protector OR 0,07 (IC95 0,01-0,69); el resto de las variables no presentaron asociacin estadsticamente significativa (Tabla II). Al no encontrar evidencia en esta serie para afirmar o negar que la posmenopausia es un factor de riesgo para Depresin, los resultados obtenidos son contrarios a los reportados por Wagner y cols.[17], quienes hallaron asociacin estadsticamente significativa entre estos dos fenmenos; diferencia que puede ser atribuida a un error de sistematizacin del citado autor, quien estudi solamente a mujeres en la posmenopausia, excluyendo de este modo a aquellas en la premenopausia y climaterio, lo que imposibilita saber si el fenmeno, en este caso, Depresin, se presenta con igual, menor o mayor intensidad, en comparacin con el grupo de posmenopausia. Asimismo, este autor, inform asociacin estadsticamente significativa en este mismo grupo, entre trastornos endoteliales y Depresin, tal asociacin, no fue buscada en esta serie. En el aspecto contrario, Lara-Tapia y cols.,[35] reportaron asociacin estadsticamente significativa entre climaterio (premenopausia) y Depresin, la cual aument ante la administracin de tratamiento hormonal, ambas asociaciones no fueron halladas en esta investigacin, al no encontrar evidencia en sta para afirmar o negar dichas asociaciones. En otro orden de ideas, en este estudio, no se hicieron indagaciones sobre la influencia de los ciclos menstruales regulares sobre la prevalencia de Depresin, aludida por Freeman y cols.,[18] por lo que se puede afirmar o negar que tal asociacin exista.
Tabla II. Fuerza de asociacin para Depresin con variables sociodemogr cas y ginecobsttricas. Factor Estado civil unido (casadas, en unin libre) Estado civil no unido Ocupacin "labores del hogar" Ocupacin distinta a "labores del hogar" Escolaridad primaria o menor Escolaridad secundaria o mayor No tener hijos Antecedente de hijo(s) muerto(s) Antecedente de histerectoma Posmenopausia Premenopausia Antecedentes de haber recibido terapia hormonal Percepcin disfuncional del ncleo familiar OR 2,86 0,35 0,59 1,70 13,36 0,07 0,38 0,44 1,70 0,69 1,44 0,87 1,25 IC95 0,68 0,08 0,05 0,14 1,45 0,01 0,03 0,10 0,14 0,20 0,41 0,25 0,36 12,08 1,47 7,07 20,42 122,88 0,69 4,58 1,92 20,42 2,43 5,07 3,05 4,36 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
depresivos en este grupo etario (en E.U.A)[15]; Richards y cols., que refirieron 26% (en E.U.A.)[16]; y Barreiro y cols., que comunicaron 42% (en Espaa)[19]. Tal diferencia, puede ser atribuida a las divergencias sociodemogrficas existentes entre las poblaciones de E.U.A. y Espaa (pases desarrollados) en comparacin con Mxico (pas en vas de desarrollo), y a los instrumentos utilizados en dichos estudios para llegar al diagnstico de Depresin, que son diferentes al empleado en este estudio. Asimismo, la prevalencia obtenida en esta serie, es menor a la reportada en el estudio mexicano consultado, realizado por Peralta-Predero y cols.,[20] quienes informaron una prevalencia de 57,2%, diferencia que pudiera ser atribuida, por una parte a las diferencias demogrficas entre las poblaciones, ya que el citado estudio se realiz en poblacin urbana de nivel socioeconmico medio, mientras que el presente se llev a cabo en poblacin rural de bajo nivel socioeconmico, y por otra parte, tambin puede ser atribuible a la divergencia en los instrumentos utilizados, pues los autores referidos emplearon el Cuestionario para estudios epidemiolgicos de Depresin. Por otra parte, la media de edad a la que se presentaron los casos de Depresin fue de 46,24,1 aos, que es similar a la dada a conocer por Harlow y cols., quienes la hallaron de 49,5 aos,[14] y con la informada por Peralta-Predero y cols., quienes sealaron 48,2 aos,[20] dicha similitud, es probablemente debida al aspecto biolgico de la enfermedad, que no vara en gran medida en funcin de la regin geogrfica en cuestin. Al buscar asociacin entre Depresin y las variables sociodemogrficas y ginecobsttricas incluidas, slo se encontr asociacin significativa con escolaridad: primaria o menor factor de riesgo OR 13,36 (IC95
Con respecto a los factores sociodemogrficos investigados, en este estudio no se encontr asociacin con disfuncin familiar, lo que coincide con lo reportado por Peralta-Pedrero y cols., en este mismo grupo etario.[20] No obstante, los citados autores encontraron asociacin significativa entre Depresin y disfuncin familiar en mujeres de 20-39 aos de edad. Esto puede ser atribuido a que los jvenes (en los primeros aos de la adultez) presentan mayor sensibilidad a los cambios y prdidas personales (ejemplos: disfunciones familiares, rupturas familiares, ruptura con un novio/a, cambios de domicilio y/o de escuela, embarazo, etc.), en comparacin con las personas en una edad ms madura. Por ltimo, en lo referente a la asociacin Escolaridad/ Depresin encontrada en esta serie, sta constituye un hallazgo en este grupo etario, pues aunque dicha asociacin ha sido descrita en investigaciones realizadas por autores como Chevalier & Feinstein,[36] y
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Zavala-Gonzlez & Domnguez-Sosa,[37] quienes refieren que el riesgo de Depresin aumenta hasta en un 20% en sujetos de baja escolaridad (en poblacin general y adultos mayores, respectivamente), no se encontraron referencias que hicieran alusin a dicho hallazgo en mujeres de 40-59 aos (grupo de caractersticas especficas estudiado en esta serie). Conclusiones La prevalencia de Depresin en mujeres con perimenopausia de esta serie, es elevada. Encontrndose tambin una alta prevalencia de disfuncin familiar, sin asociacin con el padecimiento objeto de estudio. La escolaridad, es un factor determinante para la presencia de Depresin en las mujeres de 40-59 aos, cuya frecuencia de presentacin es indirectamente proporcional al nivel de instruccin escolar. Se requieren estudios ms amplios, con muestras ms grandes, criterios de inclusin ms estrechos e inclusin de otras variables, para presentar mejores conclusiones. Los hallazgos de esta investigacin, evidencian que Depresin y Disfuncin Familiar, son padecimientos subdiagnosticados, que juegan un papel importante en el proceso salud-enfermedad de la comunidad. Por lo que se recomienda establecer lineamientos tcnico-mdicos para efectuar tamizajes para stos entre la poblacin general, con nfasis en los grupos vulnerables, que permitan hacer diagnstico precoz y ofertar tratamiento oportuno. Asimismo, dada la carencia de estudios iberoamericanos sobre Depresin en mujeres con perimenopausia, que constituyen un grupo de riesgo, cuyo nmero aumenta a consecuencia de la transicin demogrfica, se recomienda reproducir este estudio en otras regiones de habla hispana, con nfasis en Mxico y Latinoamrica, para mejorar el conocimiento local y regional que se tiene del fenmeno. Agradecimientos Los investigadores agradecen al personal del Centro de Salud Comunitario Ro Seco y Montaa 1 Seccin de la Secretara de Salud del Estado de Tabasco (Mxico), las facilidades otorgadas para la ubicacin de la poblacin y el apoyo en la convocatoria de los sujetos de estudio.
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Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
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Articulo Original
Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, Mxico: Prevalencia y factores asociados.

Marco Antonio Zavala-Gonzlez *, Rosario Correa-De la Cruz **, Alberto Popoca-Flores ***, Sergio Eduardo Posada-Arvalo**
*Sociedad Mexicana de Salud Pblica, A.C.; **Divisin Acadmica de Ciencias de la Salud, Universidad Jurez Autnoma de Tabasco; ***Hospital General de Zona No. 2, Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegacin Tabasco. CORRESPONDENCIA: Marco Antonio Zavala Gonzlez. Direccin: Calle principal de la alberca # 24, Col. Ingenio Santa Rosala, H. Crdenas, Tabasco, Mxico, C.P. 86500. Tel.: +52(937)-1264197. e-mail: zgma_51083@yahoo.com.mx
Estudio de tipo analtico de corte transversal, para determinar la prevalencia de lumbalgia y su asociacin con factores de riesgo conocidos, en usuarios del Instituto Mexicano del Seguro Social, en Comalcalco, Tabasco, Mxico. Se tom una muestra polietpica, seleccionndose aleatoriamente un consultorio de seis, y 100 de 420 usuarios del consultorio seleccionado. Los encuestados fueron elegidos por conveniencia, recopilndose variables sociodemogrficas, antropomtricas, de estilo de vida, enfermedades crnico-degenerativas, y lumbalgia, mediante interrogatorio directo y revisin de expedientes clnicos. Se estimaron estadsticas descriptivas y razn de posibilidades (p0,05). Prevalencia de lumbalgia 63 X 100 derechohabientes. Se encontr asociacin significativa con ocupacin, edad, sexo, obesidad, hbitos nocivos y enfermedades crnico-degenerativas. Concluyndose que la prevalencia es elevada, y que factores de riesgo identificados en otras regiones, no son aplicables a la poblacin estudiada.
Introduccin
La lumbalgia tiene importancia clnica, social y econmica ya que es un problema de salud pblica que afecta a la poblacin indiscriminadamente. La literatura disponible es heterognea y contradictoria. No se sabe exactamente cual es la proporcin de afectados en todo el mundo. A nivel mundial, se estima que 4-33% de la poblacin la presenta.[1] Mientras que en Estados Unidos (E.U.A.), Espaa y frica, va de 8% a 56%.[2-4] Datos recientes indican que su incidencia y prevalencia han permanecido estables durante los ltimos 15 aos.[5] Sin embargo, la prevalencia en poblacin general, es con poca frecuencia motivo de estudio, comparada con la prevalencia en grupos especficos, como escolares, adolescentes, estudiantes de medicina, trabajadores de la construccin, enfermeras, campesinos e indgenas, tan slo por mencionar algunos.[6-14] La mayora de las investigaciones, han sido desarrolladas en el mbito de la medicina ocupacional, an por encima de la ortopedia, debido a que las sociedades industrializadas, estn presentando una epidemia de incapacidad por lumbalgia, con tremendas repercusiones socioeconmicas y laborales que tienden a incrementarse.[15] En Mxico, Noriega-Eli y cols.[16] reportaron que 10-15% de los dictmenes de invalidez en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), son expedidos por lumbalgia.
vibraciones intensas, problemas emocionales y conductuales, dolor abdominal, cansancio, odinofagia, velocidad de crecimiento acelerada, rigidez tendinosa y del cuadrceps femoral, estudiar y trabajar, episodio previo de lumbalgia 12 meses antes del actual, edad >25 aos, talla alta (1,80 m), sobrepeso, trabajos de construccin, de enfermera, de oficina, repetitivos y montonos, posturas torcidas frecuentes, conducir vehculos diariamente, levantar y transportar cargas pesadas, insatisfaccin laboral, desempleo, y trabajo en el campo.[2-32] Por otra parte, no siempre se ha logrado corroborar la asociacin significativa de estos factores con lumbalgia, por lo que se recomienda comprobarlos en diferentes poblaciones. En el IMSS en Tabasco, la lumbalgia es uno de los principales motivos de solicitud de atencin mdica. En la Unidad de Medicina Familiar (UMF) No. 11 del IMSS, Comalcalco, Tabasco, es uno de los 20 primeros motivos de consulta en adultos mayores de 20 aos, y uno de los 20 motivos ms frecuentes de incapacidad temporal.[33-35] Por ello, se realiz una investigacin con el objetivo de determinar la prevalencia de lumbalgia y su asociacin con algunos factores de riesgo conocidos, en derechohabientes usuarios de la UMF No. 11 del IMSS, Comalcalco, Tabasco, Mxico.
Material y mtodos
Se realiz una investigacin de tipo analtica de corte transversal, en la que el universo de estudio fueron derechohabientes usuarios de la UMF 11 del IMSS, en Comalcalco, Tabasco, Mxico, nmero finito e indeterminado, del que se tom una muestra polietpica: 1) Subuniverso de consultorios (6 unidades), muestra probabilstica con error mximo aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 10%, y p=0,05, obtenindose 1 consultorio, seleccionado aleatoriamente por mtodo de tmbola, Consultorio No. 6. 2) Subuniverso de 420 derechohabientes adscritos al consultorio seleccionado, muestra probabilstica con error mximo aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 25%, y p=0,05, obtenindose 100 derechohabientes, elegidos mediante muestreo no probabilstico por conveniencia. Seleccionndose sujetos >15 aos de edad, de cualquier sexo, que acudieron a recibir atencin mdica y/o preventiva en el lugar seleccionado durante SeptiembreArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
Dada la frecuencia con que se presenta la lumbalgia, se ha tratado de identificar su etiologa, hasta el momento, se han sealado aproximadamente 57 causas.[17] Sin embargo, no existe correlacin lineal entre la clnica y las alteraciones anatmicas, por lo que un diagnstico etiolgico slo es posible en 10-20% de los casos,[18,19] es decir, 80-90% de las lumbalgias sern inespecficas. Por ello, aproximadamente 90% son atendidos y controlados por el mdico de primer nivel de atencin.[3] Los factores de riesgo son numerosos, variados y heterogneos, entre ellos se encuentran: posturas estticas prolongadas, herencia, vejez, trabajos rudos, tabaquismo, obesidad, estrs, bajo bienestar psicolgico, sexo femenino, manejo de maquinaria pesada, exposicin a
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Diciembre/2007; excluyndose: embarazadas, portadores de enfermedades cognitivas, discapacidades locomotoras invalidantes y/o malformaciones osteomusculares, usuarios de sillas de ruedas o muletas, y sujetos con antecedentes de ciruga de columna. Se estudiaron variables sociodemogrficas, antropomtricas, sobre estilo de vida y hbitos nocivos, enfermedades crnico-degenerativas y Lumbalgia. La informacin se recopil en una encuesta interpretativa, requisitada mediante interrogatorio directo (previa firma de consentimiento informado [de los padres/tutores en el caso de menores de 18 aos]) y revisin del expediente clnico. Los datos se analizaron usando el software Epi Info v3,3,2 (freeware distribuido por el Center of Disease Control and Prevention de E.U.A.) en dos fases: 1) Estadsticas descriptivas para sealar caractersticas de la muestra; y 2) Razn de posibilidades (OR) con 95% de confianza (p0,05) para identificar factores asociados a Lumbalgia. La investigacin fue realizada previa aprobacin del Comit Local de Investigacin 2701 del IMSS.
Tabla II. Caractersticas antropomtricas de la poblacin Medida estadstica Media Desviacin estndar Mediana Moda Valor mnimo Valor mximo Peso (Kg) 75,8 12,6 74,0 68,0 52,0 112,0 Variables Talla (m) 1,63 0,08 1,65 1,65 1,42 1,88 IMC (Kg/m2) 28,34 4,14 27,32 25,95 20,90 43,52
Prevalencia de Lumbalgia La prevalencia de Lumbalgia fue de 63 X 100 derechohabientes usuarios. Factores asociados a Lumbalgia Al buscar factores asociados a Lumbalgia, se encontr asociacin estadsticamente significativa con: ocupacin estudiante, edad >25 aos, sexo masculino, ocupacin trabajador asalariado, Obesidad, sedentarismo, tabaquismo, alcoholismo, enfermedad crnico-degenerativa, Diabetes Mellitus, Hipertensin Arterial Sistmica, y Sndrome Metablico (Tabla III).
Tabla III. Razn de posibilidades: Variables independientes/Lumbalgia
Resultados
Descripcin de la poblacin: Se estudiaron 100 derechohabientes, 57% masculinos y 43% femeninos. La edad media fue 32,512,49 aos, moda 28, mnimo 17, mximo 76 aos. Las caractersticas sociodemogrficas, de estilo de vida y estado de salud de la poblacin, se muestran en la Tabla I. Mientras que las caractersticas antropomtricas se presentan en la Tabla II.
Variables independientes
OR 1,80 0,67 1,18 0,87 0,88 2,58 0,18 5,59 2,93 4,30 3,44 18,56 4,15 4,83 6,05 1,69 5,95 1,66 0,18, 0,19, 0,10, 0,25, 0,37, 0,93, 0,65, 2,19, 1,26, 1,80, 1,46, 3,91, 1,59, 1,91, 2,21, 1,42, 1,28, 1,40,
IC95 17,94 2,38 13,48 2,94 2,04 7,15 0,51 14,23 6,79 10,25 8,05 88,11 10,83 12,22 16,54 2,01 27,61 1,95
P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
Caractersticas Sexo Ocupacin Femenino Masculino Ama de casa Ama de casa con trabajo asalariado Estudiante Estudiante con trabajo asalariado Trabajador asalariado Sedentarismo Tabaquismo Alcoholismo Actividad fsica regular Sobrepeso Obesidad Enfermedad crnico-degenerativa Diabetes Mellitus Hipertensin Arterial Sistmica Dislipidemia Sndrome metablico
Frecuencia 43 57 1 4 22 11 62 84 38 44 36 30 54 40 10 18 27 7
Porcentaje 43 57 1 4 22 11 62 84 38 44 36 30 54 40 10 18 27 7
Estilo de vida
Estado de salud
Ocupacin ama de casa Ocupacin estudiantes con trabajo asalariado Talla >1,80m Sobrepeso Actividad fsica Dislipidemia Ocupacin estudiante Edad >25 aos Sexo masculino Ocupacin trabajador asalariado Obesidad Sedentarismo Tabaquismo Alcoholismo Enfermedad crnico-degenerativa Diabetes Mellitus Hipertensin Arterial Sistmica Sndrome Metablico
Discusin
La prevalencia de lumbalgia en este serie (63%) fue superior a la reportada a nivel mundial (4-33%)[1], en E.U.A. (8-56%)[2] y frica (10-14%) [4]. Esta alta prevalencia pudiera estar relacionada con el elevado IMC de los sujetos (que denota una poblacin con sobrepeso y obesidad), as como con la gran proporcin de personas sedentarias. Ante estos hallazgos, es necesario investigar al respecto, para identificar causas y factores asociados.
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En cuanto a los factores asociados, se logr corroborar la asociacin de algunos factores de riesgo descritos en la literatura. El tabaquismo, concuerda con lo reportado por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7], Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. El riesgo significativo con Obesidad, est de acuerdo con lo informado por Manchikanti[1], Latza y cols.[9], Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. Asimismo, se coincidi con el riesgo del sedentarismo, sealado por Juul-Kristensen y cols.[22] y por Ozguler y su grupo[23]. Tambin se concord con los resultados publicados por Latza y cols.[9] que sealan al grupo personas >25 aos de edad, como de riesgo. Adems se logr corroborar que los trabajadores constituyen un grupo de riesgo, lo que concuerda con lo reportado por diversos autores[2.10,12,22,23,28,29]. Por otra parte, no se encontraron referencias que aludieran como factores de riesgo: sexo masculino, alcoholismo, y enfermedades crnico-degenerativas; y asociacin protectora con la ocupacin estudiante; por lo que se piensa que son factores asociados particularmente en la poblacin investigada. Finalmente, no se encontr asociacin significativa con: sexo femenino, estudiantes trabajadores, talla alta y sobrepeso; hallazgos contrarios a lo reportado por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7], Latza y cols.[9], Ozguler y cols. [23], y Acouffe y cols.[27].
Conclusiones
La prevalencia de lumbalgia en derechohabientes usuarios del IMSS, en Comalcalco, Tabasco, Mxico, es mayor a la reportada en la literatura internacional. La asociacin significativa de la lumbalgia con algunos factores de riesgo identificados en pases desarrollados, no se corroboran en los habitantes de Comalcalco, por lo que los hallazgos epidemiolgicos reportados en diversas regiones no deben ser adoptados por los prestadores de servicios mdicos sin que se haya ratificado o descartado tal asociacin dentro de su poblacin usuaria. Esta conclusin y recomendacin, es aplicable a otras poblaciones latinoamericanas. Se requieren estudios ms amplios, con muestras ms grandes, criterios de seleccin ms estrechos e inclusin de otras variables, para presentar mejores conclusiones.
Agradecimientos
Se agradece a las autoridades de la UMF 11 del IMSS, Delegacin Tabasco, por las facilidades otorgadas para la realizacin de este estudio. Referencias
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Articulo Original
Anlisis de la relacin entre la potencia, la capacidad anaerbica y la velocidad desplazamiento en varones entre 50 y 60 aos de edad.
Jhon Fredy Ramrez Villada1,2, Carlos Enrique Melo1, Robert Giorgi Laverde1
1Facultad de Cultura Fsica, Deporte y Recreacin, Universidad Santo Toms, Bogot (Colombia). 2Correspondencia: Jhon Fredy Ramrez. Email: jhonramirez@usantotomas.edu.co /jhonramirezvillada@gmail.com
Los cambios neurales, estructurales y funcionales acontecidos con el proceso de envejecimiento han llevado a sugerir nuevos regmenes de intervencin con la aplicacin de cargas aerbicas y anaerbicas. Dichas propuestas deben ser analizadas cuidadosamente ya que es posible que perjudiquen, por las caractersticas del proceso degenerativo, en la aceleracin de la dependencia funcional. Se valoraron 13 deportistas, entre 50-60 aos y adscritos a grupos de atletismo buscando analizar la incidencia de las cargas aerbicas sobre la composicin corporal, la capacidad y potencia anaerbicas, as como respecto a la velocidad de desplazamiento. La evaluacin antropomtrica permiti estimar los compartimientos corporales, y las pruebas de Wingate y de velocidad sobre diferentes tramos, ayudaron a valorar la trasferencia de la fuerza generada a la funcionalidad. Los resultados revelan que las caractersticas de capacidad y potencia anaerbicas se ven influenciadas por el peso de los diferentes compartimientos y el rea de seccin transversal del muslo. De igual forma, que los tramos de 30 y 45 metros guardan una relacin directamente proporcional y positiva con la potencia media generada, aunque no con el pico de potencia. En conclusin la relacin de las variables antropomtricas, de capacidad y potencia anaerbica (Wingate), as como la velocidad de desplazamiento, permiten analizar el comportamiento estructural y funcional de los mayores activos, relacionado con el rgimen de entrenamiento.
Introduccin
La velocidad ha sido considerada en trminos generales como la capacidad de recorrer un espacio o realizar un movimiento simple en el menor tiempo posible (1, 2, 3). Esta capacidad puede ser manifestada por el tiempo de reaccin, la rapidez de ejecucin (velocidad gestual) o la velocidad de desplazamiento generada, aspectos que estarn condicionados por factores neurales (cantidad y calidad de las unidades motoras) y estructurales (tipo de fibras musculares) (4, 5, 6). Por otro lado, se debe considerar que las manifestaciones de fuerza mxima y fuerza dinmica mxima son determinantes para la manifestacin de la fuerza explosiva, capacidades en conjunto que guardan una correlacin elevada con los tiempos alcanzados en 60 metros lisos o con las velocidades en diferentes tramos (2, 7, 8). Estas evidencias son soportadas sobre la base que las unidades motoras fsicas son ms grandes y estn formadas por fibras rpidas (fast twich fibers, FT) que dependen del metabolismo anaerbico y que desarrollan tensiones elevadas con un tiempo de contraccin ms breve (8, 9).
aos), es pertinente analizar la transferencia de dichas adaptaciones a tareas comunes como caminar, correr, saltar (13, 14, 15), etc., el problema es que la mayora de test relacionados con el tema, se encuentran validados en poblacin joven activa, pero no en sujetos mayores de 50 aos, donde se hace ms evidente el deterioro sufrido por el organismo como consecuencia del proceso de envejecimiento. Este panorama lleva a considerar la importancia de analizar la reciprocidad de la capacidad y potencia de los diferentes sistemas de produccin de energa solicitados bajo condiciones aerbicas y anaerbicas, para llegar a comprender de forma ms precisa, los efectos de los modelos de intervencin aplicados sobre la independencia funcional, as como sugerir nuevas estrategias de control diagnstico que puedan ser fcilmente aplicadas. Atendiendo a lo expresado se plantea una primera etapa de esta investigacin que tiene como objetivo el analizar la relacin de la velocidad lisa de desplazamiento en diferentes tramos, la potencia y la capacidad anaerbica, en varones entre 50 y 60 aos de edad, con historia de entrenamiento aerbico.
Con respecto a lo expresado, es importante sealar que existen nuevos modelos de intervencin con sujetos mayores de 50 aos, que han revelado resultados prometedores con respecto a la capacidad de manifestar diferentes tipos de fuerza, alterar el rea de seccin transversal muscular (hipertrofia) y de aumentar el grado de independencia funcional (10, 11, 12). Ahora bien, dichos modelos no pretenden detener el proceso natural de envejecimiento, pero si se muestran como alternativas metodolgicas para enlentecer los cambios degenerativos ocurridos en estas etapas de la vida. Si tal como plantean los autores es posible modificar la fuerza en sujetos que inician o estn en plena etapa de envejecimiento (mayores de 50
Materiales y mtodos
Muestra Se entrevistaron 40 varones pertenecientes a los grupos mster de atletismo de la ciudad de Bogot (Colombia), con una prctica fsica no menor a un ao, una frecuencia de entrenamiento entre 4-7 das por semana y enfrentados a cargas aerbicas de entrenamiento, de los cuales 17 individuos cumplieron los criterios de inclusin (tabla 1).
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Tabla 1. Caractersticas de la muestra seleccionada.
Pruebas de evaluacin
La valoracin de la composicin corporal se realiz siguiendo las indicaciones del grupo espaol de cineantropometra (16, 17). Se determin el porcentaje graso, el porcentaje magro, el porcentaje seo y el porcentaje residual a travs de la medicin de los pliegues cutneos, bceps, trceps, subescapular y supracrestal, siguiendo las ecuaciones de Brozek et al, De Rose y Guimaraes, Rocha, 1975, Wurch, 1974, respectivamente y tomando como referente a Durning y Womersley (1974) para la estimacin de la densidad corporal. De igual forma, se calcul el ndice de masa corporal y permetro corregido del muslo como complemento al estudio (16, 17, 18, 19, 20). El instrumental usado para la antropometra constaba de: plicmetro Slimguide, cinta mtrica antropomtrica Holtain y paqumetro Berfer. Para el conocimiento de la funcin neuromuscular, los sujetos fueron familiarizados con las diferentes acciones (velocidad lisa 15 metros, velocidad lisa 30 metros, velocidad lisa 45 metros y prueba de Wingate) 7 das antes del primer control. Para la valoracin de la capacidad y potencia anaerbica fue seleccionado el test de Wingate (21), haciendo uso de una bicicleta modelo Monark 810, donde se solicito el pedaleo con los miembros inferiores, durante 30 segundos, contra una resistencia constante (0,075 kilogramos por kilogramo de peso corporal) atendiendo a las consideraciones internacionales. Previo al inicio de la valoracin, se ajusto la altura de la silla y las correas segn la longitud de los miembros inferiores del paciente, se dio una seal verbal (inicio), un conteo regresivo (3, 2,1) y una continua motivacin verbal que permitiera asegurar la mxima manifestacin de la capacidad fsica. En cuanto a la velocidad de desplazamiento, las distancias a analizar fueron tramos de 15, 30 y 45 metros lisos (22, 23, 24), las cuales fueron establecidas haciendo uso de una cinta mtrica, un dibujo de la lnea de trayecto sobre la superficie (para delimitar el espacio a recorrer) y un dibujo de la lnea de preparacin a dos metros antes de la estacin de salida (fig. 2.). Los tiempos se registraron saliendo y girando por el lado derecho, buscando con ello controlar la calidad de la medicin, y se establecieron puntos visibles para la prueba que permitieran delimitar el trayecto. En cada prueba se ejecutaron 3 intentos y fue anotado el ms representativo para su posterior anlisis, siendo empleados como instrumentos para las mismas: cronmetros digitales Konus, pivotes y una cinta mtrica de 30 m de longitud Holtain.
Variables Edad Talla Peso ndice de masa corporal (IMC) Masa grasa (Brozek) Masa muscular (Brozek) rea muscular muslo
Desviacin estndar 3,81 0,06 8,71 2,24 6,43 7,95 3,45
Para iniciar el proceso de seleccin y organizacin de las pruebas, los sujetos fueron valorados clnicamente atendiendo a los siguientes aspectos: alteracin de la columna vertebral, de miembros superiores o inferiores, amputaciones, secuelas de fracturas, prtesis, tratamiento con esteroides, enfermedades cardiovasculares y afecciones articulares. Para la participacin del proceso, la muestra aporto el formulario de consentimiento informado donde se detallaban los objetivos, procedimientos y riesgos de la investigacin, as como el uso confidencial de los datos. Este estudio fue autorizado por el equipo de salud y tica de la Universidad Santo Toms (Bogot) y fue conducido de acuerdo a los parmetros establecidos en la declaracin del Helsinki. De los 17 varones que completaron los criterios de seleccin, 13 finalizaron el estudio, hubo una prdida muestral del 23,5 %, individuos que fueron excluidos por su asistencia irregular, abandono parcial o inasistencia a alguno de los controles programados para el estudio. No se refirieron lesiones, salvo dolores musculares y fatiga subjetiva posterior a la ejecucin de las pruebas.
Diseo Experimental
El protocolo del presente estudio se presenta en la fig.1, donde se advierte que las pruebas fueron confirmadas entre 2 y 3 ocasiones durante dos semanas, separadas por un intervalo entre prueba y prueba de 2 das, cuyo propsito era reducir el posible efecto aprendizaje y obtener unos datos de anlisis confiables.
Fig. 1. Organizacin y secuencia de aplicacin de las pruebas
Fig. 2. Tramos empleados en la valoracin de la velocidad de desplazamiento

2m Salida 2m Salida 30 m 15 m
Semana 1 I II AB AB
Semana 2 I I I C1 C2 C3
Pruebas de laboratorio: A: Evaluacin antropomtrica (talla, peso, pliegues cutneos, pemetros, dimetros seos, entre otros). B: Evaluacin de la potencia y capacidad anaerbica (prueba Wingate). Pruebas de campo: C1: Carrera lisa (15 metros), C2 carrera lisa (30 metros), C3 Carrera lisa (45 metros). I: primera toma, II segunda toma, III: tercer toma.
2m Salida
45 m
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Anlisis Estadstico
Para el clculo de medias y desviaciones estndar fueron empleados mtodos estadsticos estandarizados, en el caso de la estimacin de la correlacin fueron aplicadas pruebas no paramtricas (Sperman y Kendall), establecindose niveles de significacin para una p <0,05 y altamente significativos para una p < 0,001.
Discusin
Atendiendo al concepto fsico de la potencia, que determina el valor de la misma por el producto de la fuerza aplicada y la distancia recorrida (25), es evidente la relacin proporcional y altamente significativa encontradas entre el peso corporal total y el pico de potencia en este trabajo (r=0,80; p=0.001). Ahora bien, es necesario considerar que el peso corporal total (magro, graso, seo y residual) influye en la fuerza ejercida en algn punto en la fase de descenso en el pedaleo, ya que entra en accin un valor determinante, como es la fuerza de la gravedad. Lo expresado lleva a plantear que la fuerza ejercida por los miembros inferiores se ve influenciada por la carga expresada en kilogramos del componente graso, ya que debe ser vencido con la misma cantidad de masa magra del tren inferior involucrada en la potencia total generada. Estos datos han sido tenidos en cuenta en varios estudios y en la misma aplicacin de la prueba de Wingate, donde se hace necesario estimar la masa magra movilizada con el objetivo de aclarar el grado de participacin de la misma en la tarea solicitada (21, 26). En este sentido, es interesante la correlacin registrada entre peso corporal total, el IMC, el permetro corregido del muslo y la potencia pico registrada en los sujetos valorados, que si bien no fue antes de los 5 segundos, si es lineal demostrando que las caractersticas de potencia de lo sujetos se ve alterada por el porcentaje de masa magra solicitada, y como sealan varios estudios, por la calidad y cantidad de las fibras implicadas (ST/FT) (27, 28, 29, 30). Los resultados coinciden con estudios donde se demuestra la marcada relacin del estado del sistema msculo esqueltico con la condicin anaerbica, y en consecuencia con el grado de independencia funcional, donde se debe considerar que la calidad y cantidad del comportamiento magro sufre incrementos picos entre los 25-30 aos, momento en que se reporta un deterioro progresivo que se hace notorio a partir de los 50 aos de edad y que afecta el trabajo en condiciones anaerbicas (31, 32, 33, 34). Ya que el objetivo del estudio era establecer una distancia que permita analizar y diagnosticar el estado saludable de sujetos entre 50-60 aos y que refleje grficamente la influencia de los mtodos de entrenamiento aplicados, se procede a discutir los resultados relacionados con este aspecto. Al comparar la potencia pico y potencia media con la velocidad alcanzada sobre los 15 metros lisos, no se observan valores significativos. Por otro lado, al comparar la potencia pico y media manifestada con la velocidad sobre el tramo de 30 y 45 metros lisos, llama la atencin la relacin entre la potencia media y la velocidad alcanzada para cada tarea, que sugiere por un lado unas caractersticas bajas de potencia en los sujetos valorados (establecidas por el tiempo hasta alcanzar el pico mximo de potencia), y por el otro, una capacidad elevada y lineal de los sujetos para mantener los esfuerzos en el tiempo sin presencia de fatiga (potencia media). El anlisis propuesto permite relacionar la proporcin de fibras rpidas (fast twitch, FT) frente a las fibras lentas (Slow Twitch, ST) atendiendo al tiempo requerido hasta alcanzar el pico mximo de potencia. Los datos permiten reflexionar sobre el deterioro de la capacidad y potencia de los sistemas energticos solicitados, que puede explicarse en parte por el deterioro neural y estructural mencionado por diversos autores, pero
Resultados
Las correlaciones entre las variables antropomtricas, la prueba de Wingate y la velocidad alcanzada en las distancias propuestas de 15, 30 y 45 metros lisos se presentan en la tabla 2. Sobresalen las relaciones entre las distancias de 30 metros-45metros y la potencia media generada, con unos valores estrechos y altamente significativos. Destaca de igual forma, la nula correlacin entre la masa magra y el permetro corregido del muslo, la potencia pico y media generada con la velocidad mxima alcanzada. De igual forma pueden apreciarse los comportamientos proporcionales y positivos de las variables, donde con el incremento progresivo de la potencia media general y potencia por kilogramo de peso, se observa una mayor velocidad para la tarea de 30 metros lisos. Similares observaciones destacan entre la potencia media general o potencia media expresada por kilogramo de peso total movilizado con la velocidad mxima alcanzada en la tarea de los 45 metros lisos.
Tabla 2. Correlacin de las variables analizadas.
Variable 1 Peso IMC Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Permetro corregido muslo Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Porcentaje muscular (Brozeck) Velocidad 15 m Velocidad 15 m Velocidad 15 m Velocidad 15 m Velocidad 30 m Velocidad 30 m Velocidad 30 m Velocidad 30 m Velocidad 45 m Velocidad 45 m Velocidad 45 m Velocidad 45 m Variable 2 Potencia pico Potencia pico Potencia pico Potencia pico/Kg Potencia media Potencia media/kg Velocidad 15m Velocidad 30m Velocidad 45m Potencia pico Potencia pico/Kg Potencia media Potencia media/kg Velocidad 15m Velocidad 30m Velocidad 45m Potencia pico Potencia pico/Kg Potencia media Potencia media/kg Potencia pico Potencia pico/Kg Potencia media Potencia media/kg Potencia pico Potencia pico/Kg Potencia media/kg Potencia media
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donde tambin se evidencia la adaptacin fisiolgica al tipo de estmulo al cual es sometido el sujeto (31, 32, 33). Recordamos al lector que la muestra valorada son mayores de 50 aos con una alta participacin en actividades aerbicas, modelos de intervencin que si bien colaboran en el mejoramiento de la resistencia cardiovascular, perjudican cuando son usados en exceso y en estas edades especficas, la expresin de fuerza y potencia, y consecuentemente la manifestacin de velocidad, elementos claves para el mantenimiento de la independencia funcional (34, 10). Ya algunos autores (8, 35, 36) haban explicado como la unidad motora tnica, constituida por fibras lentas (ST) se caracteriza por una elevada capacidad de resistencia, mientras que la unidad motora fsica, constituidas por fibras rpidas (FT), requieren del metabolismo anaerbico para llegar a desarrollar tensiones elevadas. La intencionalidad de la investigacin estaba centrada en sugerir un test estimativo de campo que permitiera analizar la relacin fuerza expresada, metabolismo solicitado y velocidad manifestada, donde los datos en tramos de 30 metros y 45 metros revelan la capacidad de los mayores de 50 aos entrenados con estmulos aerbicos, para mantener la velocidad de la tarea de manera constante, pero no son definitivos, ya que se hace necesario aplicar un modelo de intervencin orientado a la fuerza, que permita afirmar con claridad y certeza el tramo ideal a emplear, as como el lmite de las adaptaciones neurales, estructurales y metablicas posibles de alcanzar en estas edades. Se concluye por tanto, que las caractersticas de capacidad y potencia se ven influenciadas por el peso expresado en kilogramos del componente magro, graso y el permetro corregido del muslo en el grupo estudio, donde se debe considerar especficamente, el porcentaje de participacin entre fibras lentas (ST) y fibras rpidas (FT). De igual forma, que el tramo de 15 metros no guarda relacin con el pico de potencia, la potencia media y la mnima, no obstante, en el tramo de 30 y 45 metros las correlaciones de la potencia media y la velocidad, sugieren que los sujetos pueden mantener la intensidad de la tarea de manera constante. Los resultados invitan a sugerir nuevos modelos de intervencin, cambiando los modelos tradicionales orientados exclusivamente al entrenamiento de la capacidad aerbica, por modelos mixtos (fuerza/ resistencia) (10, 37, 38). Esta trabajo permitir aumentar la cantidad de pruebas para el control diagnstico de la capacidad y la potencia anaerbicos, as como para el anlisis del estado saludable en sujetos sedentarios o intervenidos con cargas de entrenamiento aerbicas y anaerbicas. Agradecimientos Queremos brindar reconocimiento a la colaboracin activa de las estudiantes Diana Lozano y Cindy Castro quines apoyaron continuamente las labores del equipo, de igual forma a la Dra. Luz Cristina Lpez por su gestin como decana antes los estamentos respectivos.
Referencias
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Articulo Original
Liberacin intracerebroventricular rpida de Cu-DOTA-etanercept despus de la administracin perifrica demostrada con imgenes PET.
Edward L Tobinick*1, Kai Chen2, Xiaoyuan Chen2
1Institute for Neurological Research, grupo mdico privado, inc., 100 UCLA Medical Plaza, Suites 205-210, Los Angeles, California 90095 USA. 2Stanford University School of Medicine, 1201 Welch Rd, P087, Stanford, California 94305-5484 USA. Artculo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11. Versin en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11
Abstract Antecedentes: Se ha demostrado que las citoquinas interleukina-1 y factor necrosis tumoral (TNF), y el bloqueador de citoquinas antagonista receptor de interleukina-1, entren en el lquido cefalorraqudeo (LCR) despus de la administracin perifrica. Recientes informes de la rpida mejora clnica de pacientes con enfermedad de Alzheimer y formas relacionadas de demencia despus de administracin periespinal de etanercept, antagonista del TNF, sugieren que etanercept tambin tiene la capacidad de llegar al LCR del cerebro. Para investigarlo se etiquet el etanercept con un emisor de positrones para permitir la visualizacin de su distribucin intracraneal despus de la administracin perifrica mediante PET en un modelo animal. Hallazgos: La etiqueta por radio de etanercept con el emisor PET 64Cu fue efectuada con conjugacin de DOTA (1,4,7,10-tetraazadodecana-N,N,N,Ncido tetractico) de etanercept, seguida de pruficacin de columna y etiquetaje 64Cu. Las imgenes MicroPET revelaron la acumulacin de 64CuDOTA etanercept dentro de los ventrculos cerebrales lateral y tercero minutos despus de la adminsitracin perifrica perispinal en una rata normal anestesiada con isoflurano, con concentracin dentro del plexo choroide y en el LCR. Conclusin: La sntesis de 64Cu-DOTA-etanercept permiti la visualizacin de su distribucin intracraneal con imgenes microPET. Las imgenes MicroPET documentaron la rpida acumulacin del 64Cu-DOTA-etanercept dentro del plexo choroide y el lquido cefalorraqudeo dentro de los ventrculos cerebrales de una rata viva despus de administracin perifrica. Ms estudios de los efectos de etanercept y del TNF a nivel del plexo choroide pueden encontrar una valiosa comprensin de la patognesis de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF) como diana teraputica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1]. Se ha demostrado un exceso de TNF en el lquido cefalorraqudeo (LCR), con concentraciones 25 veces ms altas que en los controles, en AD, y podra predecir la progresin de la enfermedad [2]. Etanercept es una protena recombinante dimrica de fusin que consiste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funciona en vivo como potente teraputico anti-TNF. Recientes informes de una rpida mejora clnica en pacientes con AD y desordenes relacionados despus de la administracin periespinal de etanercept (MW = 150,000) sugirieron que etanercept tena la capacidad de penetrar en el LCR del cerebro con una concentracin teraputicamente efectiva [3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro antagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA) (MW = 17,000)[5]. Para investigar esta posibilidad se conjug el etanercept con 64Cu, usando un mtodo desarrollado por uno de los autores [6]. 64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N,N,N-cido tetractico (DOTA), se produce una molcula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya distribucin anatmica puede ser puesta en imagen con tomografa de emisin de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribucin intracraneal de etanercept radio-etiquetado, se efectu una imagen microPET
del cerebro de una rata viva seguida por la administracin perifrica de 64Cu- DOTA-etanercept.
Mtodos
Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos aplicables por el Stanford Animal Care Committee. Se compr Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se prepare el cido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N,N,N-tetractico (DOTA)-etanercept segn descrito previamente [6]. Se inyectaron 150 microlitros de solucin de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la espina cervical de una rata. Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 67 con una aguja de 30 gauge en una profundidad de 6 mm mientras la rata estaba anestesiada con 2.5% isoflurano inhalado. Luego se coloc la rata cabeza abajo suspendida del rabo durante tres minutos, inmediatamente seguido con una posicin horizontal en la cama de un escner de imgenes microPET (microPET R4 escner modelo para roedores, Siemens Medical Solutions USA, Inc.) diseado para escneres estticos de 5-minutos; se iniciaba el escner dos minutos despus de poner la rata en la cama del escner y se efectu entre cinco y diez minutos despus de administrar el etanercept. La rationale para este mtodo de administracin perifrica es liberar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal como discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruan las imgenes con un algoritmo mximo de 2-dimensiones de expectacin de subgrupos ordenados (OSEM), y no se necesit correccin para atenuar o correccin del scatter.
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Resultados
Las imgenes MicroPET revelaban acumulacin de 64Cu-DOTAetanercept dentro de los ventrculos cerebrales lateral y tercero pocos minutos despus de la administracin perifrica perispinal, con una concentracin en le plexo choroide y en el LCR sugerido por las imgenes microPET (Figura 1). Estos resultados PET no-invasivos son bastante anlogos con los resultados de previos estudio autorradiogrficos con [125I] etiquetado TNF, IL-1, y IL1-RA que demostraron una penetracin en el LCR dentro de los ventrculos cerebrales en ratones despus de la administracin perifrica de cada una de estas grandes molculas[10].
tas, efectuado en la Universidad de British Columbia en Vancouver que empez varios meses despus de haber completado este estudio hecho en Stanford (manuscrito en preparacin)[1]. Estos resultados destacan las importantes diferencias funcionales entre la barrera sangre-lquido cerebroespinal (BCSFB) y la barrera sangrecerebro (BBB)[12,13]. La BBB, formada por uniones estrechas entre las clulas endoteliales de las capilares del cerebro, previene el pasaje de esencialmente todas las molculas grandes, i.e. las con un peso molecular (MW) mayor que aproximadamente 500 daltons [14]. La BCSFB, formada primariamente por clulas epiteliales del plexo choroide, aparece ser ms permeable con respecto a las molculas grandes que la BBB[13]. Por esto es verosmil que IL1-RA, IL-1, TNF y etanercept entren en el LCR atravesando la BCSFB va el plexo choroide [1,10,11]. El no conseguir poner en imagen los ventrculos cerebrales, o con autorradiografa, o con imgenes PET, como en el experimento presente (Figura 1), puede haber llevado, en un estudio [15], a un fallo en la deteccin de la entrega de las grandes molculas en el lquido cerebroespinal y en el plexo choroide. La entrega de etanercept al plexo choroide (CP) puede tener significativas implicaciones fisiolgicas. El CP es la fuente de sntesis de numerosas molculas, incluyendo citoquinas y factores de crecimiento, incluyendo TNF, TGF-alfa, TGF-beta, FGF2 y IGF-II [12,13,16]. Las clulas epiteliales del plexo choroide se conocen como TNF expreso [17]. Se ha postulado que el CP est centralmente implicado en la patognesis de AD [12,13,16]. Es posible que cuando el etanercept llegue al CP tenga efectos intrnsicos en la funcin celular del PC y en la sntesis de citoquinas y del factor de crecimiento. Cuando el Etanercept llega al PC podra tener efectos paracrinos o autocrinos sobre el PC, o podra potencialmente afectar a la parenquima en las regiones cerebrales periventriculares u adicionales por el bulk flow endocrine-like del LCR [12,13]. Adicionalmente, cuando el etanercept llega al PC, el LCR podra tener efectos gliales [1]. La alteracin de la modulacin glial de la funcin neuronal mediada por el TNF, empezando dentro del PC, podra potencialmente producir generalizados efectos neuronales y corticales [1,3,4]. El efecto de la entrega intracerebroventricular de cualquier biolgico anti-TNF ha sido recientemente examinada en dos modelos experimentales que investigaban los mecanismos de la EA [18,19]. En el primer estudio, la entrega intracerebroventricular de infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF, prevena la inhibicin del LCR en las sinapsis hipocampales CA1 causada por la inyeccin intracerebroventicular de beta-amiloide [18]. En el segundo estudio, la entrega intracerebroventricular de un anticuerpo monoclonal anti-TNF prevena la nitracin de protenas en el hipocampo y el deterioro de la memoria de reconocimiento en ratones inducida por fragmentos beta-amiloides [19]. Los resultados de estos modelos experimentales adicionales, juntos con la conocida implicacin del PC en la sntesis de citoquinas, sugieren que la rpida entrega de 64Cu-DOTA etanercept en el CP puede proporcionar una potencial explicacin de la rpida mejora clnica notada despus de la administracin periespinal de etanercept en la EA [1,3,4]. Se sabe que el TNF es capaz de producir efectos sinpticos en cuestin de minutos [20]. Se necesitan ms investigaciones respecto los mecanismos con los que etanercept entra en los ventrculos cerebrales, presumiblemente al cruArtculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com
Imagen PET, seccin transversa, de un cerebro de una rata viva despus de la administracin perispinal extratecal de 64Cu-DOTA-etanercept, imgenes 5 a 10 minutos despus de administrar etanercept.
El patrono es consistente con la penetracin de 64Cu-DOTA-etanercept en el lquido cerebroespinal en los ventrculos lateral y tercero. Noten el realce lineal horizontal en los ventrculos laterales que es sugestivo de la acumulacin del trazador en el plexo choroide.
Discusin
La aparente capacidad de etanercept de traspasar la BCSFB y de entrar en el LCR del cerebro demostrado en este experimento sugiere que etanercept se rene con interleukina 1-RA (IL1- RA), interleukina-1 (IL-1) (MW = 17,000) y TNF (MW = 17,000 como monomero; 51,000 como trimero soluble) como molculas grandes que penetran en el lquido cerebroespinal del cerebro despus de la entrega perifrica [5,10,11]. Estos hallazgos pueden tener significativas implicaciones para el tratamiento de ciertos desordenes del cerebro, incluyendo el uso de IL1-RA para el tratamiento de infarto y el uso de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer [1,3-5,7]. La rpida entrega de etanercept en el LCR dentro de los ventrculos cerebrales despus de la entrega perifrica fue subsiguientemente confirmada en un experimento separado, ms tardo en mltiples ra Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
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zar la BCSFB. Por ahora se desconoce el exacto mecanismo con lo que esto ocurre en el PC. En el PC existe, adems de especficos sistemas de transporte saturable para selectas molculas grandes, tambin una va de difusin paracelular menos conocida, que pueden utilizar los solubles hidroflicos para penetrar en el LCR, difundiendo entre las clulas epiteliales choroidales, ms que a travs de ellas [13]. Se ha demostrado que el polisacrido inulina, intravascularmente administrada (MW = 5,500), por ejemplo, llega al LCR mediante esta va de difusin paracelular a travs de la BCSFB en el PC [13,21,22]. Alternativamente es posible que etanercept se trasporta activamente a travs del epitelio del PC. Se podra postular que esto podra ocurrir va un mecanismo piggyback, asociado con la unin de etanercept al TNF, mientras el TNF mismo es activamente trasportado a travs del epitelio del PC [10,11]. Este mecanismo piggyback podra ser facilitado por la ocurrencia natural de los trimeros de TNF en circulacin que presentaran ms de un sitio de unin por ligando. Esta especulacin requerir ms estudio para que surjan respuestas definitivas. La literatura adicional apoya el argumento que el plexo choroide y las regiones ependimales cercanas pueden ser los puntos de entrada de las macromolculas en el LCR, particularmente despus de la postura con la cabeza haca abajo. Esta literatura incluye la demostracin que la postura con la cabeza haca abajo, aunque solo sea por cinco minutos, interrumpe la barrera sangre-LCR de los conejos, permitiendo que el azul tripano penetre en el SNC [23]; que las protenas del plexo choroide estn expresadas/localizadas en la membrana apical mirando de cara al ventrculo y que la produccin de LCR choroidal est incrementada, corto despus de realizar la postura con la cabeza haca abajo con la suspensin por las patas traseras en ratas [24]; y que las macromolculas pueden ganar acceso al cerebro y al LCR por rutas extracelulares (no-BBB) [25]. Anteriormente se haba postulado que las macromolculas, como los anticuerpos dirigidos contra la protena amiloide y la eritropoietina, pueden ejercer efectos del SNC al pasar al cerebro por las vas extracelulares [25]. Etanercept es altamente potente, y puede tener significativos efectos fisiolgicos con bajas concentraciones [26]. Se necesitar ms estudio para aclarar si la distribucin de etanercept por vas extracelulares, en adicin a los efectos en el plexo choroide y en el LCR, contribuye a los efectos fisiolgicos observados despus de la administracin periespinal de etanercept en condiciones como con la enfermedad de Alzheimer. Con respecto a la extrapolacin de los resultados del presente experimento en la EA, es necesaria una consideracin adicional. El modelo experimental utilizado en el presente estudio inclua solo animales normales, pero los cambios en la fisiologa del PC y la funcin de barrera pueden acompaar tanto el envejecimiento, como la EA, y estos cambios podran influenciar ms el paso de etanercept a travs de la BCSFB [12,13,16,27]. En los estudios clnicos del etanercept periespinal en la EA, se utiliza la postura con la cabeza haca abajo Trendelenburg seguida por la inyeccin cervical periespinal, postulando que incremente el acceso de etanercept al plexo choroide va el sistema cerebrospinal venoso [1,4,9]. Se postula que la postura con la cabeza haca abajo, al incrementar la presin venosa en el PC, puede tener el potencial de influenciar en el trasporte a travs de la BCSFB o a travs del ependima o con los rganos circumventriculares al parenquima periventricular cerebral [1,4,23,28].
Recientemente se inform de los efectos de la suspensin por el rabo sobre la ultraestructura ependimal [29]. Se precisa ms estudio para confirmar esta hiptesis. El tiempo limitado de las imgenes del cerebro, 10 minutos despus de la administracin de etanercept en este estudio, no permite una definitiva declaracin respecto la entrega parenquimal ms tarda. Estudios futuros revelarn esto. Se sabe que estas sustancias que alcanzan el lquido cefalorraqudeo intraventricular a menudo llegan a las parenquimas periventriculares del cerebro, incluyendo al hipocampo, as la eventual entrega parenquimal no puede ser excluida con estos resultados [12,13,25]. Las macromolculas que llegan al LCR penetran de forma caracterstica en los parenquima cerebrales periventriculares porque las gap junctions entre las paredes de las clulas ependimales de los ventrculos pierden, de all la popularidad de la entrega intracerebroventricular para pasar tanto la BBB, como la BCSFB[12,13,30]. Alternativamente, es probable que algunos de los efectos fisiolgicos del etanercept periespinal son primariamente mediados a nivel del plexo choroide. Se necesitarn ms estudios para definir los sitios de accin de etanercept en el cerebro con EA, los efectos de etanercept sobre el plexo choroide en la EA, y de caracterizar la distribucin en el parenquimal cerebral de etanercept despus de la entrega al LCR.
Abreviaciones
EA: enfermedad de Alzheimer; BBB: barrera sangre-cerebro; BCSFB: barrera sangre-lquido cerebroespinal; PC: plexo choroide; LCR: lquido cefalorraqudeo; DOTA: (cido 1,4,7,10-tetraazadodecano- N,N,N,Ntetraactico); FGF2: bsico factor de crecimiento fibroblasto2; IGF-II: factor de crecimiento insulin-like II; IL- 1: Interleukina-1; IL-1RA: Interleukina-1 receptor antagonista; KD: kilodalton; MW: peso molecular; PET: tomografa por emisin de positrones; TGF-alpha: factor alfa de crecimiento trasformador; TGF-beta: factor beta de crecimiento trasformador; TNF: factor-alfa de necrosis tumoral.
Intereses competentes
El autor Edward Tobinick tiene mltiples patentes emitidos y pendientes, asignados a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y periespinal de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otros desordenes neurolgicos, incluyendo, pero no limitado a los patentes de los EEUU 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y de Australia 758523. Posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept. Tiene, adems patentes pendientes que describen el uso de la administracin al sistema venoso cerebroespinal y/o periespinal para entregar otros agentes teraputicos diagnsticos a cerebro, ojo, espina dorsal y otras estructuras anatmicas. Los otros autores no tienen intereses competentes.
Contribuciones de los autores

Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. ET hizo el borrado del manuscrito, concibi y particip en el diseo del estudio e asisti en la ejecucin del estudio animal. KC particip en la ejecucin del estudio animal, incluyendo la adquisicin y el anlisis de las imgenes, y contribuy al borrador de la versin final del manuscrito. XC desarroll el mtodo del radio-etiquetaje del etanercept utilizado en
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el estudio, particip en el diseo del estudio, particip en la ejecucin del estudio animal, ejecut la adquisicin y el anlisis de las imgenes y particip en el borrador de la versin final del manuscrito.
Informacin sobre los autores

Edward Tobinick MD es Profesor Clnico Asistente de Medicina en la David Geffen School of Medicine en: UCLA. Xiaoyuan Chen, Ph.D. es un Profesor Asociado ( Investigacin) en el Departamento de Radiologa en la Stanford University School of Medicine. Kai Chen, Ph.D. es postdoctorado en el Programa de Imgenes Moleculares en la Stanford University School of Medicine.
Agradecimientos
Patrocinio: Este trabajo fue financiado, en parte, por el National Cancer Institute (NCI R01 CA119053, R21 CA121842, P50 CA114747 y U54 CA119367). Referencias
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Articulo Original
Rpida mejora de la fluidez verbal y afasia despus de etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer.
Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2
1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurolgicas, un grupo mdico privado, inc., Los Angeles, USA 2Departamento de Neurologa, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA Email: Edward L Tobinick* etmd@ucla.edu Artculo Publicado en BMC Neurology 2008, 8:27doi:10.1186/1471-2377-8-27. Versin en ingles disponible en: http://www.biomedcentral.com/1471-2377/8/27
Resumen Antecedentes: Recientes estudios clnicos apuntan haca una mejora rpida y sostenida, clnica, cognitiva y conductual, tanto en la enfermedad de Alzheimer, como en la afasia primaria progresiva despus de la administracin semanal periespinal de etanercept, un inhibidor de TNF-alfa que acta bloqueando la unin de esta citocina a sus receptores. Este resultado concuerda con recientes estudios de investigacin bsica que sugieren que el TNF-alfa funciona en vivo como gliotransmisor que regula la funcin sinptica en el cerebro. Nosotros postulamos que el etanercept periespinal tuvo el potencial de mejorar la funcin verbal en la enfermedad de Alzheimer, por este motivo introducimos varias medidas estandardizadas de la capacidad verbal para evaluar las aptitudes de idioma en una prueba clnica de etanercept periespinal para la enfermedad de Alzheimer. Mtodos: Este estudio fue prospectivo, en un solo centro, abierto y piloto en el que 12 pacientes con leve a severa enfermedad de Alzheimer recibieron etanercept, 2550 mg, semanalmente mediante administracin periespinal durante seis meses. Se presentan dos casos adicionales estudiados. Resultados: Se condujeron dos t-pruebas (Two-tailed, paired) para comparar la actuacin en base con la de los 6-meses en todas las medidas neuropsicolgicas. Las bateras de pruebas incluan el California Verbal Learning Test-Segunda Edicin, Versin para Adultos; Logical Memory I y II(WMSLM-II) de la Wechsler Memory Scale-Abreviado; la Comprehensive Trail Making Test (TMT); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y categoras. Todas las medidas revelaron un significativo efecto, excepto el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo el WMS-LM-II marginalmente significativo en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras era muy altamente significativo con un p < 0.0007. Se documenta adems, la rpida mejora de la fluidez verbal y la afasia en dos pacientes con demencia, empezando minutos despus de la administracin periespinal de etanercept. Conclusin: En combinacin con los resultados anteriormente comunicados del etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer y afasia primaria progresiva, estos resultados argumentan ms que se necesitan para las demencias, estudios a mayor escala de esta intervencin teraputica, incluyendo estudios Fase 3. Adems, estos resultados pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos patofisiolgicos bsicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de unos mecanismos patofisiolgicos nuevos, rpidamente reversibles, TNF-mediados en la enfermedad de Alzheimer que deberan ser investigados en mayor profundidad.
Antecedentes
Existe cada vez ms evidencia cientfica substancial a nivel clnico, gentico, epidemiolgico y bsico que apoya un papel central del exceso del factor-alfa (TNF-alfa) de necrosis tumoral en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer que sugiere que el exceso de TNF-alfa es una diana teraputica [1-19]. Etanercept, una protena de fusin dimrica recombinante que consiste en porciones de unin extracelular de dos receptores humanos p75 TNF-alfa conectados con el fragmento Fc de IgG1 humano, se une al TNF-alfa y bloquea su interaccin con la superficie celular de los receptores del TNF-alfa, reduciendo as el efecto biolgico del exceso de TNFalfa [20]. Hay cada vez ms evidencia que apoya un papel central del TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer que sugiere que, si administrado de forma apropiada, etanercept, ya aprobado por la FDA para ciertas condiciones inflamatorias mediadas por el TNF-alfa, como artritis
reumatoide, podra ser eficaz en el Alzheimer. Adems, al contrario que los anticuerpos anti-TNF monoclonales, como infliximab, etanercept tambin se une a y suprime la accin de linfotoxina (anteriormente conocida como TNF-beta), el significado fisiolgico que en el Alzheimer todava no est conocido por el momento [21,22]. Se haba informado previamente que la administracin periespinal de etanercept es rpidamente efectiva (en cuestin de minutos) para proporcionar alivio de dolor intratable asociado con radiculopata lumbar y cervical [23-26]. Estos hallazgos que eran consistentes con la idea que la administracin periespinal permita al etanercept cruzar la barrera sangre-dural, llevaron a la expansin del concepto del potencial del sistema venoso cerebroespinal bidireccional como ruta de entrega de molculas teraputicas, tanto a la espina, como al cerebro [1-3,23-27]. Se concibi especficamente que etanercept, y potencialmente otras grandes molculas, podran ser entregadas al cerebro por la administracin periespinal y el subsiguiente transporte retrgrado al cerebro va el sistema venoso cerebrospinal [1-3,25,27].
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En 2006, los autores y sus colegas publicaron un estudio piloto de seis meses aprobado por el IRB que implicaba una cohorte de 15 pacientes, que proporcion una prueba del concepto que la entrega periespinal de etanercept era efectivo para tratar la enfermedad de Alzheimer [2]. La experiencia clnica sugiere una continuada efectividad clnica con mantenimiento del tratamiento, continuando durante ms de dos aos en algunos pacientes, como se inform en el 2007 [1]. Lo ms reciente, una mejora rpida clnica, cognitiva y conductual, empezando a los pocos minutos de la administracin de etanercept periespinal, fue documentada en un paciente con moderada demencia que cumpla los criterios de un probable Alzheimer [3]. En algunos de los estudios arriba mencionados, se inform de una mejora en las habilidades verbales despus del etanercept periespinal [1-3]. Este papel proporciona adicionales datos clnicos relevantes con estos informes, en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, y en una relacionada forma de demencia en la que los pacientes presentan prominentes efectos de la funcin verbal, demencia semntica. Se acaba de publicar un artculo por uno de los autores que documentaba una rpida mejora despus del etanercept periespinal en otra forma de demencia con una prominente disfuncin del idioma, afasia primaria progresiva [28]. La demencia semntica, discutida en el primer informe de caso incluido, es considerada por muchos como una variante de demencia frontotemporal [29]. Lo mismo pasa con la demencia primaria progresiva, demencia semntica es una progresiva enfermedad neurodegenerativa para la que no hay tratamiento establecido. Un exceso de TNF-alfa en el fluido cerebroespinal ha sido documentado, no solo en la enfermedad de Alzheimer, pero tambin en la demencia frontotemporal y la vascular, de manera que todas estas pueden incluirse en la categora de demencias mediadas por TNF-alfa [30,31].
mantenida por el National Institute of Health (NCT00203359). Previamente se haba informado [2] de una mejora en las mayores medidas de resultados, que eran el Mini-Examen de Estado Mental (MMSE) [32], la escala de Valoracin de Enfermedad de Alzheimer -Subescala Cognitiva (ADAS-Cog) [33], y la Severa Batera de deterioro [34]. Durante este estudio piloto de 15 pacientes, adems de las medidas cognitivas estndar arriba mencionadas, se administraron adicionales bateras de tests neuropsicolgicos, muchas de las cuales miden cuidadosamente la funcin verbal. Las bateras de test utilizadas incluyeron el Test de Aprendizaje Verbal California -Segunda Edicin, Versin Adulta (CVLT-II) [35], Memoria Lgica I (LMI) y II (LMII) de la Escala Memoria Wechsler -Abreviada (WMS-a) [36], el Test de Comprensivas Trazas (TMT) [37,38], Boston Test de Nombres [39], y fluidez de letras (FAS) y de categoras verbales [40-42]. Mensualmente se efectuaron valoraciones neurocognitivas. Tres de los 15 pacientes en el estudio piloto con severa demencia fueron excluidos porque no se les podan valorar de forma fiable con estas herramientas.
Resultados
Se condujeron dos tests pareados (Two-tailed, paired t-tests) que comparaban la actuacin en lnea base con la de 6-meses ms tarde en todas las medidas neuropsicolgicas. Se hicieron T-tests para comparar las puntuaciones de valoracin en lnea base con los de 6-meses ms tarde. Se utilizaron las puntuaciones estndar-T en el CVLT-II 15, TMT, y los anlisis de Fluidez Verbal, y las puntuaciones estndar-z para WMSa, y secundarios anlisis de medidas CVLT-II, mientras se emplearon los valores crudos para el Boston Naming Test. Como se puede ver en la figura (Figura 1), todas las medidas revelaron un significativo efecto excepto para el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo WMS-LM-II marginalmente significativo en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras [40-42] fue de lo ms significativo en p < 0.0007.
Datos clnicos
Los datos clnicos incluidos en este artculo estn separados en dos secciones. En la primera seccin se informan los nuevos datos relacionados con la funcin verbal de un estudio de investigacin clnica Fase 2 aprobado por IRB que implic a una cohorte de 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer que iban desde leve a severo. Estos datos suplementan un informe previo de mejora en medidas cognitivas estndar en esta misma cohorte de 15 pacientes que haba sido publicado previamente [2]. La completa metodologa de esta prueba clnica que utiliz etanercept periespinal ha sido previamente informado [2]. En la segunda seccin se incluyen informes del caso de dos pacientes adicionales. Estos pacientes no eran sujetos control, pero ms bien fueron tratados con etanercept periespinal de forma off-label como parte de nuestra consulta habitual de medicina.
T-Score Change from Baseline to 6 Months

20
p<.0007 p<.002
15
T-Score
p<.006 p<.04 p<.0005 p<.02 p=ns p<.03 p=.05 p=ns
Datos de la prueba clnica Mtodos

Esta prueba clnica aprobada por la IRB fue efectuada antes de, e independiente de, los dos informes de caso descritos abajo. La metodologa de este estudio ha sido previamente comunicada [2]. El paciente y su hijo dieron completo consentimiento a ser identificados en el vdeo que acompaa este artculo y para la publicacin del vdeo. Brevemente, el autor y sus colegas disearon y efectuaron un estudio abierto, prospectivo, en un solo centro, piloto (probar el concepto) de 15 pacientes con probable enfermedad de Alzheimer que variaba en gravedad de leve a severa, tratados semanalmente con etanercept periespinal durante un periodo de seis meses [2]. Esta prueba clnica empez en el 2004 despus de haber obtenido la aprobacin del Consejo Institucional de revisiones (institutional review board) [2]. El estudio tambin estaba registrado en la base de datos de pruebas clnicas
-5
CVLT-II 1-5
10
CVLT-II Stope
TMT-Composite
TMT-1
TMT-4
FAS
WMSa-LM I
WMSa-LM II
Animals
Figura 1. Los cambios en la fluidez verbal, aprendizaje y memoria en 6 meses durante el mantenimiento del tratamiento con etanercept periespinal en un estudio piloto con 12 sujetos, como reflejado por el cambio en la puntuacin-T entre lnea base y los 6 meses. Se condujeron dos T-tests pareados (Two-tailed, paired) que comparaban la actuacin en lnea base con la de los 6-meses en todas las medidas neuropsicolgicas. Abreviaciones: California Verbal Learning Test-Second Edition, Adult Version (CVLT-II), incluyendo tests 15 y el cambio; Logical Memory I (LMI) y II (LMII) de la Wechsler Memory Scale-Abbreviated (WMS-a); the Comprehensive Trail Making Test (TMT), incluyendo los tests 1 (TMT-1) y 4 (ms difcil) (TMT-4); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y categoras (animales).
Boston naming
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Informe de Dos Casos Informe Del primer caso: afasia progresiva y demencia semntica
El paciente es un hombre de 78 aos con un historial de 6 aos de progresiva demencia que empez con ser olvidadizo, seguido por progresivas pausas en el habla y dificultades asociadas al idioma. Tres aos antes empez a hablar respondiendo predominantemente con una palabra a las preguntas. En Julio del 2005 tuvo una evaluacin neuropsicolgica que demostr una variedad de dificultades con el idioma, con errores parafsicos con sustituciones de palabras y de pronunciacin. Haba obvios deterioros de atencin, procesamiento lingstico y memoria. Tena disnomia, problemas de fluidez oral y dificultades para articular. En Septiembre del 2005 se not que empez a sustituir palabras, como hotto por honda, tea por tie y burgle por verbal. No haba cambios de nimo, personalidad o comportamiento, ni depresin, alucinaciones o delusiones. En Abril del 2006 fue evaluado por un neurlogo local quien encontr una severa afasia. La revisin incluy un MRI, que mostr una prdida global del volumen y una mnima enfermedad oclusiva de los vasos pequeos. CBC, RPR, B12, folato y TSH eran normales. Se hizo el diagnstico de una posible afasia primaria progresiva. Se empez con Memantina. Se obtuvo una segunda opinin de otro neurlogo el 25 de abril del 2006. Su MMSE era 12/30. Haba severa afasia y dificultades para encontrar palabras y comprensin severamente deteriorada, puesta de nombres y repeticin de palabras. Se diagnostic demencia semntica, una variante de idioma de demencia frontotemporal [29,43]. Se aument la Memantina a 10 mg, dos veces el da, pero caus estreimiento y se discontinu. En Mayo del 2006 se empez con donepezil, 5 mg por da e increment a 10 mg al da al mes siguiente. En Septiembre 2006 las dificultades de memoria del paciente haban progresado tanto que no era capaz de recordar los eventos del mismo da. Su habla se limit a slo unas pocas palabras nicas. Se volvi a tomar Memantina. En Febrero 2007 tena dificultades para efectuar las actividades normales de la vida diaria. Requera ayuda para ducharse y en el examen estuvo casi mudo. En Mayo 2007 su comprensin de las rdenes orales haba empeorado, acompaado de una marcada apata. Se dej de tomar Memantina por una excesiva somnolencia diurna. El 6 de Febrero 2008 se trajo el paciente a nuestra clnica para ser evaluado. Estuvo casi mudo durante ms de cuatro meses. No haba historial de trauma craneal, temblores o significativa enfermedad mdica activa. La familia neg especficamente un historial de enfermedad desmielizadora, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de sangrado, diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sangunea, hepatitis, inmunosupresin o exposicin a tuberculosis. Hubo un historial previo de ciruga de disco en 1997. Las presentes medicaciones eran donepezil 5 mg por da y memantina 10 mg dos veces al da. El examen neurolgico del paciente era normal excepto el estado mental. El paciente no mostraba habla espontnea, no respondi verbalmente a la mayora de preguntas y fue incapaz de seguir otra cosa que los rdenes ms simples. El examen en laboratorio era corriente, con hemograma, folato en suero, ndice T4 libre, vitamina B12 en suero, creatinina y hemoglobina A1c normales. El test de piel PPD para la tuberculosis era negativo. Despus de obtener el consentimiento informado por escrito, como parte de nuestra prctica habitual de medicina, se administr etanercept periespinal (25 mg) mediante inyeccin en cuello posterior en la lnea media seguido por postura Trendelenburg, como se ha descrito previamente [2]. Toler la administracin sin dificultades. Diez minutos despus de la inyeccin el paciente fue capaz de repetir nmeros simples, y se le pregunt si se senta mejor. Contest No lo s. El hijo del paciente, quien habl sobre la mejora de su padre ese da y ocho das ms tarde (Archivo adicional 1), coment que fue muy significativo la mejora del habla despus de la administracin periespinal de etanercept. El paciente volvi a nuestra clnica para su seguimiento el 14 de Febrero y su hijo inform que el padre haba mejorado en muchos aspectos. Su comportamiento haba mejorado y tambin la habilidad para seguir rdenes orales; aument notablemente la emisin de palabras inteligibles, aunque las palabras eran pocas y usualmente nicas;
y estaba caminando ms deprisa que antes. Un mes ms tarde, cuando volvieron el paciente y su hijo, el hijo inform que todas las mejoras clnicas informadas haban seguido durante todo el mes. Archivo adicional 1. Ver Video http://www.biomedcentral.com/content/supplementary/1471-2377-8-27-s1.mov Informe del segundo caso: afasia no fluida secundaria a enfermedad de Alzheimer Este ingeniero de 80 aos, casado, diestro, se present en nuestra clnica con un historial de dos aos y medio de aumento de dificultades para encontrar las palabras, que se haba hecho mucho ms prominente durante los ltimos seis meses. Esto iba acompaado por un deterioro menos manifiesto de la memoria a corto plazo durante los ltimos seis a doce meses. Durante los ltimos seis meses la mujer tambin inform de un deterioro gradual de su escritura manual y del incremento de las dificultades para anotar cosas a mano. Segua conduciendo el coche para ir al trabajo. Segua independiente y capaz de efectuar todas las actividades normales de la vida diaria. No se notaron cambios en su personalidad. Tampoco haba historial de alucinaciones, sntomas motores, ataques o apata. El historial mdico pasado inclua pericarditis con posible miocarditis viral, fibrilacin atrial, hipertrofia prosttica benigna, hipotiroidismo e incremento del colesterol. No haba historial de enfermedad desmielinizante, abuso de sustancias, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de sangrado, diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sangunea, hepatitis, inmunosupresin o exposicin a la tuberculosis. Tres aos antes el paciente haba tenido un accidente en coche con una breve prdida de conciencia. Los actuales medicamentos eran tamsulosin, dutasterida, diltiazem, donepezil, levotiroxina, atorvastatin y warfarina. Los tests de laboratorio eran corrientes, con normal recuento de clulas blancas, hemoglobina 13.4, hematocritos 39.5, plaquetas 275,000, INR 1.0 y qumica de suero normal, BUN, vitamina B12 y folato en suero, RPR, TSH y T4 y RX de pecho. El test PPD de piel para la tuberculosis era negativo. Un estudio dplex de la cartida del 22 de Noviembre de
Figura 2. FDG-PET escner del cerebro de un paciente con afasia no fluida secundaria a la enfermedad de Alzheimer (informe de caso 2), anterior al tratamiento, demostrando disminucin del metabolismo de glucosa en el globo izquierdo parietal, bilateral temporal y frontal.
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2006 mostr formacin de placas en la bifurcacin bilateral de la cartida sin estenosis hemodinmicamente significativa. MRI del cerebro haba documentado previamente una moderada atrofia y no especfica periventricular con cambios en la materia blanca consistentes con cambios isqumicos microvasculares de la materia blanca. FDG-PET del cerebro el 22 de enero 2008 mostr hipometabolismo fuera de proporcin del grado de atrofia en las regiones parietal y temporal izquierdas (Figura 2). Tambin haba hipometabolismo de menor grado incluyendo la regin de la corteza cingulada izquierda occipital (Figura 2). Estos hallazgos fueron ledos por un neuroradilogo como muy consistente con un proceso primario neurodegenerativo, probablemente enfermedad asimtrica de Alzheimer. En el examen, la presin sangunea del paciente era 135/77 mmHg, no tena fiebre, pulso de 60 lpm e irregularmente irregular, ritmo respiratorio de 12 rpm y pulmones claros a la auscultacin. Era agradable y cooperativo, con obvia dificultad para encontrar las palabras, incluso en una conversacin casual. Su idioma espontneo y primario era el ingls. Haba una prolongada latencia de la respuesta verbal a la mayora de preguntas, con obvia circunlocucin con pronombres sustituidos por nombres, asociada con una leve ansiedad. La emocin pareca ligeramente plana. Estaba orientado respecto al ao y el mes, pero no a la fecha del calendario, el da de la semana, ciudad o sitio. En la prueba de conocimientos, poda nombrar el presidente actual y anterior de los EE.UU. pero ninguno anterior a Clinton. Tena un obvio deterioro para ponerle nombre a los objetos comunes; especficamente no era capaz de dar el nombre de peine, moneda, cepillo de dientes o llave. No pudo identificar imgenes de un camello o rinoceronte, pero s de un len. En los primeros 10 tems de la formula corta del Boston Naming Test [39] slo pudo identificar correctamente una casa y un porche; utiliz marcadas circunlocuciones para el resto de los tems. Fue capaz de declarar exactamente su fecha y sitio de nacimiento, edad y la cantidad de minutos en una hora, pero no la cantidad de das en un ao. En un test de fluidez fonmica (FAS) [40-42] slo pudo dar tres palabras que empiezan con la letra S en 60 segundes antes del tratamiento periespinal con etanercept. En una tarea semntica para la fluidez de categoras nicamente pudo nombrar tres animales en 30 segundos. Tena marcada dificultades con la memoria y precis cinco repeticiones para registrar cinco memoranda, pero no pudo recordar ninguno de estas memorandas a los 90 segundos, a pesar de claves de categoras y uso de mltiples elecciones. Cuando se le pidi de recitar los das de la semana al revs, empezando con Domingo slo pudo decir Domingo y Sbado. Los nervios craneales II hasta XII estaban intactos. Tena examen normal fundoscpico y los campos visuales estaban llenos a la confrontacin. Los reflejos de los tendones profundos eran simtricos, con supinador y bceps ++, trceps +, cuadriceps + y ausencia de reflejos de tobillo. Los signos de dedos de pie eran flexores. Haba completa fuerza por la pedestacin y ambulacin normal. No haba atrofia, fasciculaciones o grasping. Haba positivo reflejo palmomental bilateral. Haba un leve temblor de intencin, pero no temblor en descanso, rigidez, ataxia o distona. La sensacin al pinchazo y el tacto leve estaba intacta. El paciente tena dificultades con los clculos matemticos. Antes del tratamiento no poda dividir 58 por dos y no poda sumar 29 + 11. La puntuacin MMSE era 18/30. La puntuacin de la Valoracin Cognitiva Montreal era de 12/30 [44]. Su puntuacin en el Test de habilidades cognitivas (CASI) [45] era 69.2, todas estaban consistentes con una moderada demencia cortical. Despus de obtener un consentimiento informado por escrito, fue tratado, como parte de nuestra habitual consulta de medicina, con etanercept (25 mg) periespinal administrado en el cuello posterior en la lnea media, seguida por la postura Trendelenburg. Esto fue tolerado sin dificultades.
Ocho minutos despus del etanercept periespinal, el paciente fue otra vez examinado. Pareca ms alerta. Su habla pareca con menos esfuerzo. Era capaz de recitar los siete das de la semana al revs, lo cual no haba sido capaz antes del tratamiento, y poda correctamente calcular 58 dividido por dos. El paciente y su esposa volaron de vuelta a Nueva York donde viven. Volvieron tres semanas ms tarde, cuando el paciente recibi una segunda dosis periespinal de etanercept 25 mg. La esposa inform que durante las semanas despus de la primera dosis, el paciente haba mejorado en su capacidad conversacional, atencin y ser olvidadizo. Estas mejoras eran particularmente notables durante la primera semana despus del tratamiento. No se notaron efectos adversos al tratamiento. Al examinar la fluidez verbal del paciente se vio que haba mejorado notablemente, hablaba con mayor facilidad y con menos latencia de respuesta a las preguntas. En la conversacin casual pareca tener menos dificultades para encontrar palabras. Diez minutos despus de su segunda dosis su habla pareca haber mejorado ms. El paciente y su esposa volaron otra vez de vuelta a casa en Nueva York y volvieron a California tres semanas ms tarde. Su esposa inform de la mejora continuada, pero otra vez not mayor mejora durante la primera semana despus de la dosis periespinal de etanercept. Inform mejora en su habilidad de anotar cosas a mano y en su habilidad conversacional, y tambin cierta mejora de sus aptitudes organizacionales. Adems, el examen antes de la tercera dosis de etanercept periespinal revel mejora de la emocin y la atencin. Su habla era claramente ms fluida, y el test de su fluidez fonmica (FAS) para la letra S era notable (11 palabras en 60 segundos) porque demostr una marcada mejora en su actuacin antes del primer tratamiento periespinal con etanercept seis semanas antes. Aunque con ciertas dificultades, tambin fue capaz de recitar al revs los das de la semana, cosa que no pudo hacer en absoluto antes del tratamiento. La puntuacin de Valoracin Cognitiva Montreal era 14/30 [44]. Fue administrada una tercera dosis de etanercept 25 mg periespinal. Ya que la mejora haba sido mayor durante la primera semana despus de cada uno de los tratamientos previos, se aconsej al paciente de intentar las dosis semanales.
Discusin
Los datos de esta prueba clnica de Fase 2 de seis meses en 12 pacientes con enfermedad de Alzheimer sugieren mejoras notables en el aprendizaje, memoria y fluidez verbal en esta cohorte tratado con etanercept periespinal. Estos datos son consistentes con la evidencia preliminar de los dos informes de caso incluidos aqu, y con el estudio de caso informado hace muy poco por los autores [3,4]. Los datos informados aqu, junto con la experiencia clnica confirmatoria de ms de tres aos de duracin en la enfermedad de Alzheimer, sugieren que el tratamiento periespinal con etanercept de pacientes con demencias mediadas por TNF-alfa puede resultar en mejoras de la fluidez verbal y relacionadas funciones del idioma [1-4]. Adems, estos datos, combinados con los de informes previos, sugieren que los efectos clnicos positivos pueden empezar rpidamente, en pocos minutos, y pueden ser duraderos con una incesante dosis de mantenimiento [1-4]. El etanercept periespinal puede resultar en una mejora en el comportamiento, funcin del globo frontal y ejecutiva, habilidades conversacionales, habilidades de nombres y habilidades para comprender y seguir rdenes orales [1-4]. Los efectos clnicos sugieren que este abordaje de tratamiento, adems de su utilidad para otras formas de enfermedad de Alzheimer, puede ser til para los pacientes con demencia frontotemporal y frontal variante de la enfermedad de Alzheimer [46]. Se precisarn ms estudios para caracterizar ratios de respuestas, esquemas de dosis y duracin de la respuesta en las demencias no-Alzheimer. Las observaciones de la familia y los mdicos de las mejoras de la cognicin, habilidad verbal y conducta del paciente, sugieren la posibilidad que el etanercept periespinal puede tener la habilidad de reducir la tara del cuidador en selectos pacientes con severa demencia. Uno puede argumentar que son observaciones en slo una pequea cantidad de pacientes. Pero ms que pasar por alto el potencial significado cientfico de estas observaciones, sera ms cientficamente apropiado
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considerar estos resultados como observaciones que merecen ms investigacin [47]. Los estudios pequeos y los informes de caso se prestan al examen de individuales respuestas al tratamiento, particularmente con enfermedades que estn bien estudiadas y caracterizadas [47]. En un estudio como ste, el primer objetivo es a menudo establecer la probabilidad de un efecto biolgico detrs de la posibilidad de un error tipo I, i.e., si algn individuo experiment un significativo efecto de tratamiento [47]. Harn falta ms estudios para caracterizar los ratios de respuesta, esquemas de dosificacin y duracin de las respuestas. Como previamente postulado, los actuales resultados sugieren que el etanercept periespinal puede tener la capacidad de influir en la funcin del cerebro, quizs mediante la entrega va el sistema venoso cerebroespinal [1,3,25]. Esta forma de entrega puede ser facilitada por la gran rea de superficie del plexo coroide (que puede tener la mitad del tamao entero de las capilares cerebrales) y por la disminucin de las caractersticas de la barrera del plexo coroide [48,49]. El etanercept que llega al plexo coroide podra tener generalizados efectos neuronales debido a su efecto sobre los glias, incluso en ausencia de una entrega cerebral ms profunda, debido a los efectos generalizados ejercitados sobre las mltiples sinapsis que incluso una simple clula glial puede control, mediante sus extensas proyecciones [3,50-52]. Como previamente discutidas, las rpidas mejoras clnicas que se ven despus del etanercept periespinal puede deberse a los efectos sinpticos relacionados con el papel del TNF-alfa como gliotransmisor [3,50-52]. Otras molculas que funcionan como gliotransmisores son adenosina, glutamato, ATP y D-serina [50-52]. Debido a los efectos pro-inflamatorios relacionados del TNF-alfa y IL-1, inicialmente uno puede ser tentado a especular que el IL-1 podra tener efectos sinpticos similares a los del TNF-alfa. Puede ser necesario tener cuidado, no obstante, porque estas citocinas pueden tener efectos clnicos bastante divergentes [53]. Efectivamente, es bastante probable que los efectos de diferentes citocinas puedan variar entre las diferentes demencias, e incluso dentro del espectro de enfermedades que actualmente clasificamos juntos como diferentes formas de la enfermedad de Alzheimer [54]. Adems de los efectos sinpticos, el etanercept puede tener efectos vasculares que pueden contribuir a la mejora clnica rpida y sostenida notada. El etanercept puede tener el potencial de mejorar la disfuncin endotelial y as tener un papel vasculoprotector [8]. Adems, etanercept puede tener el potencial de mejorar la funcin microvascular, particularmente en una enfermedad clnica asociada con un exceso de TNF [55]. Esto puede ser de particular importancia en los pacientes tratados con etanercept periespinal que tienen un componente vascular en su demencia, como los pacientes con demencia mezclada de enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. La entrega con diana anatmica del etanercept, hecha a medida de la Diana de enfermedad, puede ser crticamente importante para asegurarse del xito de la intervencin [1,2,23-25,56-58]. La entrega de etanercept en una estructura anatmica donde no tendra acceso al sitio primario de la patologa, como la administracin intradiscal para el tratamiento de la radiculopata, puede condenar tal intervencin al fracaso [57]. Esto destaca la preocupacin de los autores que los mdicos inexpertos con la administracin periespinal de etanercept podran intentar iniciar el tratamiento de etanercept en pacientes con la demencia utilizando las rutas normalmente utilizadas para tratar a pacientes con artritis y psoriasis reumatoide, i.e. administracin subcutnea en abdomen, brazos o muslos. Los datos publicados no apoyan el concepto que etanercept puede llegar al fluido cerebroespinal en una concentracin teraputica dado su habitual mtodo de administracin subcutnea en el abdomen [59,60]. El etanercept no cruza la barrera sangre-cerebro cuando es administrado de forma sistmica [59]. Al contrario, cuando se administra de forma periespinal en el plexo de Batson, las grandes molculas pueden tener la capacidad para llegar al cerebro va la entrega retrgrada mediante el sistema venoso cerebroespinal, una posible ruta anatmica demostrado por primera vez por Batson en cadveres [1,27,61]. Aparte de las preocupaciones respecto la entrega del medicamento, la dosificacin y los intervalos de las dosis quizs tienen que ser indivi Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
dualizadas para cada paciente. Esto requiere experiencia con el uso del etanercept periespinal en el tratamiento de pacientes con demencia. Los potenciales efectos secundarios del uso de etanercept periespinal para tratar la demencia, un uso off-label, incluyen todos los riesgos inherentes al uso de etanercept para sus indicaciones etiquetadas, que pueden incluir raros casos de muerte, infecciones, disminucin de recuento sanguneo, fallo cardiaco congestivo, linfoma, enfermedades desmielantes, y reactivacin de la tuberculosis [62]. Hay que hacer un PPD test cutneo antes de iniciar el tratamiento con etanercept, y se ha aadido en el prospecto del envase un aviso (black box warning) que destaca el riesgo de tuberculosis, sepsis e infecciones severas [62]. Hasta la fecha se han presentado limitaciones. La prueba clnica era abierta y no controlada. Los datos son limitados. A pesar de estas advertencias, es urgente la razn fundamental cientfica para la investigacin adicional del tratamiento anti- TNF - alfa para la enfermedad de Alzheimer, con el apoyo de las evidencias de la ciencia gentica, epidemiolgica, clnica y bsica [1-19,30,50,52]. Es ms, los familiares, neurlogos independientes y otros observadores independientes han confirmado la mejora clnica, cognitiva y conductual que se ha notado [1-4]. No obstante, todava no hay, datos a doble-ciego, placebocontrolados, cuya disponibilidad podra reforzar ms los resultados informados. Estos adicionales resultados de la prueba clnica en esta cohorte de 12 pacientes, junto con estos resultados de informes de caso, apoyan ms la iniciacin de estudios a escala ms grande de esta intervencin teraputica, incluyendo ensayos clnicos Fase 3. Adems, estos resultados pueden proporcionar comprensin en los mecanismos patofisiolgicos bsicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de mecanismos patofisiolgicos noveles, rpidamente reversibles, mediados por el TNF, para la enfermedad de Alzheimer y para la demencia semntica que valen la pena ser investigados ms.
Abreviaciones
TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer; HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imgenes de resonancia magntica; PET: tomografa de emisin de positrones; FDG: Fluorodeoxiglucosa; NINCDS-ADRDA: Asociacin del Instituto Nacional de Enfermedades Comunicativos Neurolgicos y Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas; MOCA: Valoracin Cognitivo de Montreal; BUN: nitrgeno de urea en sangre; RPR: test reagin rpido de plasma para sfilis; PPD: Test Purificado de Derivado de Protenas en piel para previa exposicin a tuberculosis; Test de Aprendizaje Verbal de California-Segunda Edicin, Versin Adulta: CVLT-II; Escala de Memoria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lgica I: LMI; Escala de Memoria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lgica II: LMII; Test de Trazas Comprensivas: TMT.
El autor Edward Tobinick tiene mltiples patentes hechas y pendientes, asignadas a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y periespinal de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurolgicas, incluyendo, pero no limitadas a los EEUU patentes 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y patente Australiana 758523. Posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept. Adems tiene patentes pendientes que describen el uso del sistema venoso cerebroespinal y/o administracin periespinal para entregar otros agentes teraputicos o diagnsticos al cerebro, ojos, espina dorsal y otras estructuras anatmicas.
El autor Hyman Gross no tiene conflicto de intereses. Contribuciones de los autores

ELT escribi el texto del presente artculo, con excepcin de parte de un informe de caso; asume la completa responsabilidad de todo el
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contenido del artculo; y aprueba la versin sometida final del artculo. HG fue primariamente responsable del diseo de las medidas neurocognitivas usadas en el estudio piloto inicial, fue uno de los co-autores del estudio piloto inicial, y efectu la evaluacin neurolgica y escribi parte del informe del caso en un paciente incluido en la serie de casos. Aprueba la versin sometida final del artculo.
Agradecimientos
No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agradecer el miembro de la familia de un paciente que generosamente acord permitir que sus comentarios en video acompaasen la publicacin de este artculo. Los autores agradecen Arthur Tobinick por hacer la videografa utilizada para suplementar el artculo. Se agradece la contribucin de David Shirinyan, quien ejecut el anlisis estadstico y cre los grficos incluidos como parte de los datos de la prueba clnica.
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Articulo Original
Rpida mejora cognitiva en la enfermedad de Alzheimer despus de administracin periespinal con etanercept.
Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2
1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurolgicas, un grupo mdico privado, inc., Los Angeles, USA 2Departamento de Neurologa, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA Email: Edward L Tobinick* etmd@ucla.edu Artculo Publicado en Journal of Neuroinflammation 2008, 5:2doi:10.1186/1742-2094-5-2 Versin en ingles disponible en: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2
Hay evidencias substanciales de la ciencia bsica y clnica que sugiere que un exceso de factor-alfa necrtico tumoral (TNF-alpha) est centralmente implicado en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer. Adems de sus funciones pro-inflamatorias, se ha reconocido recientemente que el TNFalfa es un gliotransmisor que regula la funcin sinptica en las redes neurales. Tambin se ha demostrado recientemente que el TNF-alfa media en la interrupcin de los mecanismos de la memoria sinptica, lo que es causado por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides. La eficacia de etanercept, antagonista biolgico del TNF-alfa, liberado por la adminstracin periespinal, para tratar la enfermedad de Alzheimer durante un periodo de seis meses ha sido informada previamente es un estudio piloto. Este informe detalla una rpida mejora cognitiva que empieza a los pocos minutos, utilizando esta misma modalidad de tratamiento de anti-TNF, en un paciente con Alzheimer de comienzo tardo. La rpida mejora cognitiva despus del etanercept periespinal puede estar relacionada con la mejora de los efectos del exceso de TNF-alfa en los mecanismos sinpticos en la enfermedad de Alzheimer y proporciona un rea prometedora para adicionales investigaciones e intervenciones teraputicas.
Introduccin
La neuroinflamacin con una sobreexpresin de citocinas es una caracterstica estndar de la patologa cerebral presente en la enfermedad de Alzheimer [1-4]. Durante mucho tiempo se ha sospechado la implicacin de la citocina proinflamatoria factor-alfa necrtico tumoral (TNF-alfa) en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer [5-9]. Hay un incremento de evidencias de la ciencia bsica, gentica y clnica que ahora apoyan el concepto que un exceso de TNF-alfa juega un papel central en la enfermedad de Alzheimer [5-25]. En 1998 se aprob para uso humano el etanercept, potente anti-TNF teraputico, con la artritis reumatoide como indicacin inicial. Etanercept es una protena de fusin recombinante dimrica que consiste de porciones extracelulares de ligando de dos receptores humanos de p75 TNF-alfa vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano. Etanercept se ata al TNF-alfa y bloquea su interaccin con la superficie celular de los receptores TNF-alfa, reduciendo con esto el efecto biolgico del exceso de TNF-alfa. La comunidad mdica tiene ahora ms de1 milln de pacientes por ao de experiencia con el uso de etanercept para tratar una variedad de desordenes inflamatorios en los que se ha postulado que el TNF-alfa juega un papel [26].
El estudio piloto de 2006 del autor fue una prueba clnica IRB-aprobada cuyo protocolo inclua tests cognitivos mensuales. No haba provisin para hacer tests con intervalos ms cortos. No obstante, durante la duracin de seis meses de esta prueba clnica, y ahora durante un periodo de ms de tres aos, los autores han notado un fenmeno clnico inesperado y sobre todo sin precedentes, que han observado semanalmente en la mayora de los pacientes tratados. Este fenmeno inesperado, pero repetidamente observado era una notable mejora clnica a los pocos minutos de la administracin periespinal de etanercept [21]. Aunque no se poda medir esta rpida mejora clnica con los intervalos de valoracin que estaban incluidos en el protocolo de la prueba clnica original, los autores tuvieron recientemente la oportunidad de cuantificar este rpido efecto del tratamiento con varios tests cognitivos estandardizados en un nuevo paciente tratado como parte de su consulta mdica estndar. Este paciente es el sujeto del presente informe de caso. La disfuncin sinptica ha ido ganando ms reconocimiento como importante componente patofisiolgico de la enfermedad de Alzheimer [28-32]. Hay recientes evidencias que sugieren que el TNF-alfa puede estar implicado en esta disfuncin sinptica [33-37]. Aunque el TNF-alfa es ampliamente conocido como citocina proinflamatoria, hay estudios de la ciencia bsica que sugieren que el TNF-alfa tambin puede tener funciones completamente diferentes en el cerebro con Alzheimer: como regulador de la transmisin sinptica; y como mediador de la interrupcin de _-amiloide y _-amiloide oligomero de los mecanismos de la memoria [33-37]. El informe presente detalla las observaciones clnicas en este paciente con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardo. Luego intenta proporcionar un marco terico para explorar los mecanismos patofisiolgicos subyacentes a la rpida mejora en el comportamiento y la cognicin del paciente, particularmente de los que implican el TNF-alfa y la funcin sinptica, que pueden ser culpables de los rpidos efectos clnicos observados despus de la administracin periespinal de etanercept.
En el 2006 los autores presentes publicaron un estudio piloto que proporcion la prueba del concepto que un mtodo novel de administracin del etanercept era eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer [20]. Se postul que este mtodo novel, la administracin periespinal extratecal en la nuca posterior, mejoraba la liberacin de etanercept al cerebro va el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. En un estudio abierto de 15 pacientes tratados semanalmente durante un periodo de seis meses, la administracin periespinal extratecal de etanercept llev a una mejora cognitiva sostenida en esta cohorte de pacientes con una probable enfermedad de Alzheimer con un rango de gravedad de leve a severo [20]. El concepto de inhibicin del TNF-alfa para tratar el Alzheimer ha sido revisado recientemente[22], y est apoyado por adicionales publicaciones recientes [16,18,23-25].
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Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF) como diana teraputica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1]. Se ha demostrado un exceso de TNF en el lquido cefalorraqudeo (LCR), con concentraciones 25 veces ms altas que en los controles, en AD, y podra predecir la progresin de la enfermedad [2]. Etanercept es una protena recombinante dimrica de fusin que consiste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funciona en vivo como potente teraputico anti-TNF. Recientes informes de una rpida mejora clnica en pacientes con AD y desordenes relacionados despus de la administracin periespinal de etanercept (MW = 150,000) sugirieron que etanercept tena la capacidad de penetrar en el LCR del cerebro con una concentracin teraputicamente efectiva [3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro antagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA) (MW = 17,000)[5]. Para investigar esta posibilidad se conjug el etanercept con 64Cu, usando un mtodo desarrollado por uno de los autores [6]. 64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N,N,N-cido tetractico (DOTA), se produce una molcula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya distribucin anatmica puede ser puesta en imagen con tomografa de emisin de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribucin intracraneal de etanercept radio-etiquetado, se efectu una imagen microPET del cerebro de una rata viva seguida por la administracin perifrica de 64Cu- DOTA-etanercept.
Examen fsico El examen fsico general era comn y corriente. La presin sangunea era 150/90, pulso 80 y regular, sin fiebre, respiraciones 12. El pecho estaba limpio a percusin e auscultacin. No haba murmullos cardiacos, ni crujidos en el cuello. Examen neurolgico un da antes del tratamiento con etanercept Los resultados del examen neurolgico por el autor HG un da antes de la administracin de etanercept eran como siguen: Examen del nervio craneal II-XII estaba dentro de los lmites normales: pupilas de 4 mm, redondas y reactivas a luz y acomodacin. Los discos planos. Los campos visuales llenos a la confrontacin; los movimientos extraoculares estaban conjugados y llenos sin nistagmus. El movimiento y las sensaciones faciales estaban simtricos y sin dficits. El paciente era capaz de ir dedo crujiendo en ambas odos, sin embargo el procesamiento auditivo pareca disminuido y intermitentemente peda de repetir las preguntas. Weber estaba en la lnea media, la conduccin del aire era mayor que la conduccin sea bilateralmente, el paladar era normal, la fuerza de esternocleidomastoideo era normal, la fuerza del trapecio era normal y los movimientos de la lengua eran normales. Ausencia de temblores. El examen motor y del cerebelo era corriente. Los reflejos profundos de los tendones eran como sigue: bceps dos plus y simtrico, trceps uno plus y simtrico, supinator a la derecha ausente, a la izquierda uno plus, cuadriceps uno plus bilateralmente, tobillos ausente a la derecha y uno plus a la izquierda. Signos de dedos de pies flexores. No hay tendencia de pronator, movimientos involuntarios anormales o Romberg. Haba simtrico tono muscular, bulk y desarrollo desde el principio hasta el final. Estacin y deambulacin normales, y alternacin de movimientos rpido y normal, dedo a dedo normal, y deambulacin normal. No haba signos de liberacin frontales, excepto para un signo palmomental bilateral positivo. Las respuestas del examen sensorial eran intactas en todas las posiciones articulares, con molestia pequea y suave tocamiento. Haba leve disminucin de la sensacin vibratoria solamente en el halux derecho. El examen del estado mental efectuado un da antes de la administracin de etanercept revel un hombre que parece digno y ms joven que su edad declarada, aseado y socialmente extrovertido de modo cautivador. No haba agitacin, desconfianza, ni hostilidad. A veces pareca inapropiadamente eufrico. Tena dificultades para recordar informacin autobiogrfica personal, como su fecha de nacimiento o el trabajo de su padre. No poda recordar los nombres de ninguno de los mdicos que le trataban. No estaba orientado respecto al da del calendario, de la semana, ao, lugar, ciudad o estado. Su discurso espontneo pareca fluido con prosodia, articulacin y normal ratio de produccin de habla, sin ninguna disartria. En un examen detallado tena una marcada afasia anmica, i.e., cuando se le mostraban las primeras diez imgenes del Boston Naming Test [38], el paciente no poda nombrar nueve de las diez, pero utilizaba una marcada circunlocucin. Fue capaz de repetir frases complejas sin dificultades. En una tarea de fluidez verbal, i.e., al pedirle en 60 segundos una lista de palabras que empezaban con la letra F, enumer cinco palabras, con cinco respuestas perseveratorias y un neologismo. En una tarea semntica, i.e. se le pidi de enumerar todos los animales que poda en 60 segundes, solo fue capaz de nombrar dos, perro y gato. El paciente fue capaz de copiar un cubo tridimensional, pero cuando se le pidi de dibujar un reloj y poner las manos en las 11.10h, dibuj un cuadrado sin nmeros y una lnea para la mano de la hora o una para la de los minutos [ver Figura 1]. No fue capaz de hacer la tarea del trazo alternado y le abrum claramente la tarea [ver Figura 1]. Fue capaz de hacer una pantomima de cuatro de ocho construcciones de dedo de complejidad en aumento. Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos aplicables por el Stanford Animal Care Committee.
Presentacin del caso

Historial de la presente enfermedad El paciente es un mdico de 81 aos derivado en Octubre 2007 para ser considerado para tratamiento periespinal con etanercept por su internista. El paciente haba gozado de buena salud general hasta unos dos aos antes de la presentacin, que fue cuando su esposa not progresivas dificultades con la memoria y con los clculos matemticos. Su esposa le remplaz para escribir los cheques y el paciente fue evaluado por un neurlogo hace 18 meses. Se prescribi Donepezil, pero no era tolerado y se discontinu despus de cuatro meses. Se prescribieron Memantina y rivastigmina, pero tampoco fueron tolerados por el paciente. Seis meses antes de la presentacin se empez con Galantamina, y se contina actualmente con una dosis de 8 mg por da, reducido despus de un intento con una dosis mxima de 16 mg por da debido a los efectos secundarios. Ni la familia del paciente, ni su mdico de atencin primaria notan efectos beneficiosos con la galantamina. Los medicamentos actuales del paciente incluyen atorvastatina, bajas dosis de aspirina y galantamina 8 mg por da. Pasado historial mdico El historial medico pasado del paciente incluye un disectoma lumbar y fusin efectuados veinte aos antes, con dolor lumbar crnico intermitente y estenosis espinal; hipercolesterolemia; y cncer de prstata localizado, tratado con xito con radiacin localizada sin signos de recurrencia. Para el resto el historial mdico pasado era comn y corriente, sin historial de diabetes, ataques, ataques isqumicos transitorios, traumas de cabeza, epilepsia, prdida de conciencia, alucinaciones, recientes infecciones, enfermedad desmielinazante o enfermedades de sangre o sangrado, linfoma, fallo cardiaco congestivo, enfermedad autoinmune, inmunosupresin, tuberculosis o alteraciones visuales. La prueba derivativa con protenas purificadas era negativa. El historial familiar de demencia o enfermedad neurodegenerativa era negativo.
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Se compr Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se prepare el cido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N,N,N-tetractico (DOTA)-etanercept segn descrito previamente [6]. Se inyectaron 150 microlitros de solucin de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la espina cervical de una rata. Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 67 con una aguja de 30 gauge en una profundidad de 6 mm mientras la rata estaba anestesiada con 2.5% isoflurano inhalado. Luego se coloc la rata cabeza abajo suspendida del rabo durante tres minutos, inmediatamente seguido con una posicin horizontal en la cama de un escner de imgenes microPET (microPET R4 escner modelo para roedores, Siemens Medical Solutions USA, Inc.) diseado para escneres estticos de 5-minutos; se iniciaba el escner dos minutos despus de poner la rata en la cama del escner y se efectu entre cinco y diez minutos despus de administrar el etanercept. La rationale para este mtodo de administracin perifrica es liberar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal como discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruan las imgenes con un algoritmo mximo de 2-dimensiones de expectacin de subgrupos ordenados (OSEM), y no se necesit correccin para atenuar o correccin del scatter.
tres pruebas al paciente registrar cinco palabras y 90 segundos ms tarde, el paciente no encontr ninguna de ellas, ni siquiera con preguntas categricas. Cuando se le dieron respuestas de mltiples elecciones, fue capaz de encontrar dos palabras. En una tarea de vigilancia, buscando la atencin sostenida, el paciente cometi cuatro errores de omisin. Fue capaz de dar una lista de cinco dgitos haca adelante, pero no pudo dar una lista de tres dgitos en orden contrario. El paciente no fue capaz de hacer clculos simples y no pudo dar series del siete. Cuando se le pregunt cuanto eran 29 ms 11, despus de una pausa marcada, dijo 31. El paciente no pudo expresar conceptos abstractos como en qu son similares un tren y una bicicleta, un reloj y una regla, o la msica y la pintura. En el test de Valoracin Cognitivo de Montreal (MOCA) [39] el paciente puntu siete sobre 30 posibles puntos, consistente con una demencia cortical moderada a severa. El paciente cumpla los criterios NINCDS-ADRDA para una probable EA[40], y, adems, cumpla los criterios de la EA del Manual Diagnstico y Estadstico de Enfermedades Mentales, Cuarta Edicin (DSM-IV)[41].
Resultados de laboratorio
Un examen MRI en Marzo del 2006 mostr una difusa atrofia central y cortical relacionada con la edad. En Noviembre del 2006 un escner cerebral de tomografa de emisin FDG de positrones en la UCLA mostr atrofia cortical moderada a severa, con hipometabolismo global cortical asociado con la atrofia y superimpuesto biparietal, temporal izquierdo y hipometablismo en la crtex cingulada posterior, ledo como consistente con enfermedad de Alzheimer. Un examen en laboratorio antes del tratamiento revel una elevacin estable, pero cerca del lmite de nitrgeno y creatinina en la urea sangunea, pero por el resto fue sin nada remarcable, incluyendo RX de pecho que fue sin nada remarcable, funcin tiroidea normal, pruebas de funcin heptica normal, recuento de sangre completo normal, electrolitos y glucosa en suero normal, antgeno especfico de prstata normal, colesterol, triglicridos, nivel de cido flico y vitamina B12 en suero, RPR no-reactivo y FTA-ABS no-reactivo.
Tratamiento
Se obtuvo del paciente y de su esposa un consentimiento informado firmado para la administracin de etanercept despus de enumerar los potenciales riesgos de etanercept, incluyendo infeccin, citopenias, posible incremento del riesgo de linfoma y enfermedad desmielizante muerte, inflamacin ocular y fallo cardiaco congestivo; y abordajes de tratamiento alternativos.
Figura 1. Rpida y sostenida mejora en la funcin Visuoespacial/Ejecutiva despus de etanercept periespinal documentada por la Valoracin Cognitiva de Montreal. El panel de arriba muestra las primeras 3 tareas de la Valoracin Cognitiva de Montreal completada por el paciente un da antes de la administracin periespinal de etanercept. El panel del medio muestra los resultados del paciente dos horas despus de la administracin periespinal de etanercept, mostrando un correcto relleno del rastro alternativo - mejorando la funcin ejecutiva y el dibujo de la cara del reloj. El panel inferior dibuja los resultados del paciente a las siete semanas, catorce das despus de haber recibida su dosis previa de etanercept periespinal, mostrando una mejora continuada en el dibujo del reloj, aadiendo los nmeros, y persistencia en la mejora de completar la tarea del rastro alternativo. (Las instrucciones para completar tarea del rastro alternativo eran como sigue: Por favor dibuje una lnea que va de un nmero a una letra en orden ascendente. Empiece aqu [apunta a (1)] y dibuje una lnea de 1 a A y luego de 2 - etc. Termine aqu [apunta a (E)]).
Inmediatamente antes de la administracin de etanercept el autor ET pregunt al paciente. No pudo dar el ao, ni el nombre del estado. Se administr 25 mg de etanercept en 1 cc de agua estril mediante inyeccin posterior cervical interespinosa en la lnea media con una aguja de 27 gauge en el interespacio C67 seguido por posicionamiento Trendelenburg de la cabeza durante cinco minutos, como hemos descrito previamente, para hacer efecto sobre la entrada del etanercept en el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. El paciente no tuvo dificultades con esta posicin y asumi la postura sentada sin incidentes. Diez minutos despus de administrarle la dosis, se volvi a examinar al paciente. Estaba notablemente ms tranquilo, menos frustrado y ms atento. Era capaz de identificar correctamente el estado como California e identific el ao como 2006. Sus respuestas a las preguntas parecan venir con menos esfuerzo y ms rpidas, con menos latencia. Se fue a la consulta del autor HG para ms tests.
En el test de la memoria, el paciente no poda recordar el nombre del mdico HG despus de 90 segundos, a pesar de unas repetitivas introducciones en al menos cuatro ocasiones durante el examen. Le llev
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Examen neurolgico dos horas despus del tratamiento con etanercept

Dos horas despus de administrarle el etanercept, el paciente fue otra vez examinado por el autor HG. No era capaz de recordar haber estado antes el mismo da en la consulta del autor ET, pero s se acordaba del nombre de HG. Ahora estaba orientado respecto al mes, da de la semana y sitio, y otra vez poda nombrar correctamente el nombre del estado de California, lo que no poda hacer antes de la administracin periespinal del etanercept. Se equivoc en la fecha del calendario por dos das y por un ao. A medida que pasaba la prueba pareca ms conciente de su deficiente actuacin. La capacidad del paciente para ponerle nombres a las imgenes haba mejorado marcadamente, nombr correctamente nueve de las primeras diez imgenes del Boston Naming Test short form, que requiere pistas fonmicas para tres de los tems (Calamares, banco, y hamaca), una marcada mejora respecto al da anterior cuando solo pudo nombrar una de las diez imgenes presentadas y utilizando una marcada circunlocucin. En la prueba FAS de fluidez verbal fue capaz de dar en 60 segundos una lista de 8 palabras que empezaban con la letra F y solo dio una respuesta perseveratoria. En una tarea de categoras semnticas fue capaz de dar una lista de 5 animales en 60 segundos. Respecto al funcionamiento visuoespacial el paciente poda copiar un cubo tridimensional y cuando se le pidi dibujar un reloj, pint un crculo con una manilla de hora y minutos [ver Figura 1]. Cuando se le dio el test B de pistas modificadas el paciente era claramente capaz de secuenciar y de completar la tarea, alternar letras y nmeros de forma correcta [ver Figura 1]. Fue capaz de hacer una pantomima de siete de ocho construcciones de dedo con complejidad en aumento. En la prueba de memoria el paciente no poda recordar ninguno de los cinco datos despus de cinco minutos, ni siquiera con pistas de categoras. Con opciones mltiples pudo recordar uno de cinco datos. Sin embargo, como se mencion antes record en nombre del examinador sin dificultades y sin necesidad de repetir las introducciones durante todo el examen. En las pruebas de atencin el paciente pudo dar correctamente una lista de cinco dgitos en orden subiendo y tres al revs. En una tarea A de vigilancia no cometi errores de omisin o comisin. Con los clculos pudo restar correctamente siete de cien, pero no pudo hacer serie de siete. No fue capaz de dividir 58 entre dos, ni sumar 29 ms 11. No pudo decirle al mdico HG cuntos cntimos haba en un dlar. Respecto la capacidad de los conceptos abstractos fue capaz de relacionar en qu eran similares un tren y una bicicleta; que ambos valan para el transporte. Cuando se le pregunt en qu se parecan un reloj y una regla, dijo que ambas daban informacin. Cuando se le pregunt en qu se parecan la m nica durante la semana, hecho que fue informado por la familia [ver hoja adicional 1]. Se not que era menos renuente a participar en la conversacin. Cuando lo volvi a examinar el autor ET antes de repetir la dosis una semana despus de la dosis inicial, el paciente identific correctamente ao, mes, estacin del ao, da de la semana y estado. Pareca responder con menos frustracin, y la impresin del examinador era que haba menos latencia de respuesta, y que su afectacin pareca haber mejorado. En el test FAS para la fluidez verbal, cuando se le pidi de dar una lista de todas las palabras que conoca empezando con F, en 60 segundos enumer 8 palabras y nombr 5 animales en 60 segundos. El paciente recibi una simple dosis de etanercept periespinal durante cada una de las primeras cinco semanas; se omiti la siguiente dosis y el paciente volvi despus de siete semanas y fue otra vez testado. A las siete semanas, catorce das despus de haber recibido la ltima dosis de etanercept periespinal, la puntuacin de la Valoracin Cognitiva Montreal fue de 14, tuvo una persistente mejora en la tarea de hacer trazas, y dibujaba mejor la cara del reloj [ver Figura 1].
Pelcula Quicktime. Video que describe los cambios que vio la familia en el paciente despus del tratamiento periespinal con etanercept. Formato: MOV Tamao: 3.5MB
Bajar video: http://www.jneuroinflammation.com/content/download/ supplementary/1742-2094-5-2-s1.mov Ver pelcula: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2/suppl/S1
Discusin
La hiptesis preferida de los autores para explicar la rpida mejora clnica observada se centra en la evidencia emergente, lo que sugiere que el TNF-alfa es de crtica importancia en la regulacin de transmisin sinptica en el cerebro. Los autores son llevados en esta direccin por la combinacin de: 1. La extrema rapidez del efecto; 2. La extraordinaria potencia y selectividad de etanercept como agente anti-TNF-alfa, debido a su naturaleza biolgica y estructura molecular; 3. Las varias lneas de evidencia cientfica que han sugerido que la disfuncin sinptica puede ser de importancia clave en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer [28-32]; 4. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa regula la transmisin sinptica en el cerebro [33-35,42,43]; y, 5. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa media en la disfuncin sinptica subyacente al deterioro cognitivo y conductual producido tanto por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides [36,37]. Una debilidad del estudio presente es el hecho que todos los participantes, incluyendo los mdicos examinadores, eran concientes de la modalidad de tratamiento empleada lo que, potencialmente, poda predisponer los resultados, y no se puede excluir un efecto placebo. Sin embargo hay que denotar que la mejora clnica, cognitiva y conductual en el paciente presente fue notada por sus familiares, amigos y ambos autores, y confirmados por el uso de varias medidas objetivas. La mejora de ocho puntos del MOCA, de una puntuacin de siete a 15, es notable porque excede la variacin normal test-retest (0.9+/2.5 puntos [44]) en ms de tres desviaciones estndar. El MOCA fue diseado para medir ocho dominios cognitivos, y es particularmente sensible a los cambios en la funcin ejecutiva [44]. Esto es ilustrado por los resultados del paciente el la parte de trazos del test, y tambin en el dibujo del reloj [ver Figura 1]. Segn la experiencia de los autores, la mejora de la fluidez verbal, como sugerida por esta mejora del paciente en los nombres de categoras, los nombres de animales y los resultados de los Nombres de Boston, es un efecto caracterstico del etanercept periespinal. Esta ha sido particularmente notable en los pacientes con una probable enfermedad de Alzheimer, como el paciente actual, que presentan dificultades para encontrar palabras, que ha incluido un paciente con una afasia primaria progresiva tratada por los autores. La mejora del comportamiento y la mejora de la afectacin, como se ven en este paciente, es otro efecto caracterstico del etanercept periespinal segn la experiencia de los autores.
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Tambin haba que destacar que la rpida mejora cognitiva despus del etanercept periespinal no est limitada al paciente del informe actual, pero ha sido, de hecho, observado comnmente en mltiples pacientes durante la experiencia clnica de los autores que ahora ya dura ms de tres aos con el uso del etanercept periespinal para tratar una probable enfermedad de Alzheimer [20,21]. La rpida respuesta al etanercept periespinal puede proporcionar una importante clave para los mecanismos patofisiolgicos subyacentes, no solo a la enfermedad de Alzheimer, pero tambin a otras enfermedades del cerebro que implican un exceso de TNF-alfa y disfuncin cognitiva, incluyendo demencia frontotemporal [45] y lesiones cerebrales traumticos [46]. Resolver problemas complejos requiere una funcin cingulada prefrontal y anterior intacta que permite acordarse de actos apropiados y relevantes, pasados, presentes y futuros, asignar valor emocional a estas y compararlas con la situacin presente para arreglrselas con una secuencia anticipada de eventos de forma flexible y orientada haca una meta. El cambio prefrontal neuropatolgico de diversas etiologas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer interfiere con tales funciones complejas. La valoracin de semejante disfuncin ejecutiva est pobremente reflejada en la mayora de evaluaciones psicomtricas estndar. Mltiples autores han comentado sobre pacientes con dficits en el globo frontal que ejecutan bien la mayora de pruebas psicomtricas estndar, pero tienen una incapacitante discapacidad para funcionar en una vida real y entorno complejo [47,48]. Valorar dominios cognitivos aislados sin valorar la disfuncin ejecutiva mediante pruebas tests, como el Mini-Examen del Estado Mental o el Instrumento de Valoracin de Capacidades Cognitivas, pueden fcilmente pasar por alto unos dficits crticos en el funcionamiento ejecutivo en pacientes con implicacin de los globos anterior cingulado y prefrontal. La disfuncin ejecutiva es uno de los mayores componentes de la va final comn de incapacidades en la enfermedad de Alzheimer que parecen mejorar rpidamente con etanercept periespinal como se ha documentado arriba. Sin cuantificar la funcin ejecutiva, un mdico o la observacin de la familia de una mejora de la capacidad o el comportamiento del paciente puede ser indebidamente considerado como una interpretacin subjetiva. La Valoracin Cognitiva de Montreal tiene varias pantallas para la disfuncin ejecutiva, incluyendo una modificada Trazas B (tarea para hacer trazas alternativas) [ver Figura 1] que reflejan le mejora quantum denotada en el paciente presente, objetivando as las impresiones de los familiares y mdicos del paciente. La regulacin inmune innata de la funcin cerebral es un rea de intenso inters actual [34,42,43,49-51]. La rpida mejora clnica que es caracterstica de los pacientes con Alzheimer tratados con etanercept periespinal y que es descrita en este papel proporciona una nueva clave para investigar estos mecanismos. Uno sospecha que esta rpida mejora clnica est relacionada con el papel del TNF-alfa como regulador de mecanismos sinpticos en el cerebro, que fue descrito por primera vez hace ms de una dcada [52]. Ahora se sabe que los glias envuelven las sinapsis neuronales en el cerebro y liberan molculas, gliotransmisores, que regulan la transmisin sinptica en estas sinapsis envueltas [42,50]. TNF-alfa es uno de los poquitos reconocidos gliotransmisores [33,34,42,50]. En modelos experimentales, el TNF-alfa altera la transmisin sinptica en rodajas del hipocampo de ratas, y produce una rpida exocitosis de los receptores AMPA en las clulas piramidales del hipocampo [35,52]. Ha sido demostrado que el TNF-alfa liberado por los glias controla la fuerza sinptica [33,34,53,54]. Se ha sugerido que la escala sinptica est centralmente implicada en la disfuncin sinptica que ocurre en la enfermedad de Alzheimer [30,55]. La escala sinptica implica ajustes uniformes en la fuerza de todas las conexiones sinpticas para que una neurona responda a los cambios de la actividad elctrica en ella [34,53,54]. La escala sinptica es un mecanismo homeosttico necesario para el ptimo funcionamiento de las redes neurales [34,53,54]. Se ha demostrado que la escala sinptica est regulada por el TNF-alfa de los gliales [34]. Estos hallazgos experimentales, junto con los rpidos efectos del etanercept periespinal mostrado aqu, convergen para sugerir que la desregulacin sinptica producida por el exceso de TNF-alfa [5,7-10,12,14,16,18,23] contribuyen a la disfuncin cognitiva y conductual en la enfermedad de Alzheimer. Nues Bajo licencia de Creative Commons Attribution 3.0 License
tros hallazgos sugieren, adems, que esta disfuncin sinptica puede, al menos en parte, ser reversible con un tratamiento anatmicamente dirigido al anti-TNF-alfa. Es de relevancia en este informe la reciente evidencia que la estimulacin de una sola neurona puede causar un cambio en el comportamiento de un animal [56]. Esto puede ser posible debido a la naturaleza masivamente interconectada del cerebro: una sola clula cortical piramidal conecta con varios miles de neuronas postsinpticas [56]. Es ms, los procesos de un astrocito puede hacer contacto con ms de 100.000 sinapsis [50]. Por esto los procesos que afectan la interaccin glial-neuronal tienen el potencial de la rpida amplificacin de su efecto cognitivo y conductual. Por esto se puede extrapolar de estos hallazgos y teorizar cmo el etanercept periespinal puede tener rpidos efectos generalizados. Los autores postulan que un exceso de TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer [5,7-10,12,14,16,18,23] interfiere con las funciones regulatorias sinpticas del TNF-alfa. Cuando el TNF-alfa est en un rango fisiolgico, la escala sinptica no se permite, preservando as el funcionamiento ptimo de la red neural del cerebro. Cuando el TNF-alfa est sobreexpresado, debido a la activacin glial se postula que las actividades sinpticas regulatorias del TNF-alfa se deterioran. Se postula que la disfuncin sinptica resulta de esta desregulacin, lo que puede proporcionar una base para una reducida conectividad funcional entre las regiones del cerebro en la enfermedad de Alzheimer [57,58]. Se postula que los rpidos efectos del etanercept periespinal son el resultado de la rpida neutralizacin del exceso de TNF-alfa, el cual con esto mejora esta desregulacin sinptica, permitiendo una comunicacin cruzada normal entre las diferentes regiones del cerebro. Los autores postulan que ocurre una dualidad del efecto fisiolgico dependiendo de la concentracin de las citocinas en la modulacin TNF-alfa de la funcin sinptica. Esta ha sido observada con respecto a la regulacin interleucina-1(IL-1) de la potenciacin a largo plazo de las rodajas del hipocampo [59]. Estos datos sugieren que se requiere IL-1 para la LTP, bajo condiciones fisiolgicas, pero con dosis ms altas, como se puede encontrar en ciertas condiciones patolgicas, la IL-1 inhibe la LTP [59]. Los autores sugieren que ocurre una dualidad similar con respecto al TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer. Se especula, en base a los resultados clnicos observados y los estudios citados arriba, que la funcin sinptica ptima en el cerebro humano requiere que el TNF-alfa siga dentro de un rango fisiolgico; quizs anlogo a la necesidad de mantener el calcio en suero en un estrecho rango fisiolgico para preservar una funcin neuronal ptima. Los positivos efectos clnicos que los autores han observado con el etanercept periespinal para el tratamiento crnico de la enfermedad de Alzheimer en una base abierta [20,21], ahora durante un periodo que excede los tres aos, sugiere que el mantenimiento de un tratamiento anti-TNFalfa puede tener efectos beneficios prolongados. Se espera que estudios futuros puedan aclarar si mantener el tratamiento con etanercept periespinal ayudar a mantener o restaurar la homeostasis del TNF-alfa en el cerebro y/o el lquido cerebroespinal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El exceso de TNF-alfa parece ahora satisfacer de forma preliminar el equivalente neurolgico de las hiptesis de Koch [60] con respecto a ser un importante componente de la patofisiologa de la enfermedad de Alzheimer, para la que se ha publicado evidencia cientfica de lo siguiente: 1. Se ha documentado un exceso de TNF-alfa, a un nivel 25 veces ms alto que en los controles, en el lquido cerebroespinal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD); y un elevado TNF-alfa en el LCR correlacionaba con una progresin del deterioro cognitivo leve a la AD [7-9]; 2. El examen de polimorfismos de TNF-alfa en estudios de poblacin ha proporcionado evidencia que los polimorfismos genticos asociados con un incremento de la produccin de TNF-alfa estn asociados con un incremento del riesgo de tener AD y una bajada de la edad de comienzo de la AD [10,16,18];
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3. Un incremento de la produccin espontnea de TNF-alfa por las clulas sanguneas mononucleares perifricas estaba asociada con el incremento del riesgo de la AD en una poblacin de pacientes seguidos como parte del estudio de Framingham [23]; 4. Mltiples estudios de ciencia bsica sugieren la implicacin de TNFalfa en mecanismos neuroinflamatorios que pueden contribuir a la patognesis de la AD [5,6,11,15,17,19,24,25,33-37,51,61-72]; 5. TNF-alfa es un gliotransmisor [33-35,42,50,51]; 6. El TNF-alfa glial puede regular los mecanismos sinpticos que implican la funcin sinptica en las redes neurales [33-35,50-54]; 7. La disrupcin de los mecanismos de la memoria por los beta-amiloides y oligomeros de beta-amiloides est mediada por el TNF-alfa [36,37]; y 8. Recientemente se ha publicada evidencia piloto que apoya la eficacia del tratamiento con diana anatmica [27] del anti-TNF-alfa para la enfermedad de Alzheimer [20,21]. El caso presentado aqu proporciona evidencia clnica de un componente rpidamente reversible, relacionado con el TNF-alfa para la disfuncin cognitiva presente en la enfermedad de Alzheimer. Este mecanismos reversible preceden necesariamente un dao irreversible en la estructura neuronal, algo anlogo con la reversible penumbra isqumica que rodea el infarto cerebrovascular. La rpida respuesta al tratamiento es consistente con la emergente evidencia que sugiere que el TNF-alfa derivado de los gliales puede regular los mecanismos sinpticos del cerebro. Vale la pena investigar ms profundamente estos mecanismos, y puede llevar a una ms temprana intervencin teraputica que puede tener el potencial de afectar favorablemente la historia natural de la enfermedad de Alzheimer.
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Abreviaciones
TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer; HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imgenes de resonancia magntica; PET: tomografa de emisin de positrones; FDG: Fluorodeoxiglucosa. NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurological Communicative Disorders and Stroke-Alzheimers disease and Related Disorders Association; Asociacin del Instituto Nacional de Enfermedades Comunicativos Neurolgicos y Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas. MOCA: Valoracin Cognitivo de Montreal; IL-1: Interleucina-1; LTP: Potenciacin a largo plazo.
El autor Dr. Hyman Gross MD, no tiene intereses competentes. Autor Edward Tobinick posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept, y tiene mltiples patentes hechas y pendientes, asignadas a TACT IP LLC, que describe el uso parenteral y periespinal de etanercept para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurolgicas, incluyendo, pero no limitada a los patentes estadounidenses 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y la patente australiana 758523.
Contribuciones de los autores

Ambos autores aceptan la plena responsabilidad de todo el contenido del artculo, y dan su aprobacin para la versin sometida final del artculo; Edward Tobinick fue el autor principal. Hyman Gross efectu los exmenes neurolgicos antes y despus del tratamiento periespinal con etanercept, contribuy a la seccin de discusin y revis todo el manuscrito.
Agradecimientos
No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agradecer los miembros de la familia del paciente que generosamente acordaron permitir que sus comentarios en video acompaasen la publicacin de este artculo.
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Articulo Original
El arroyo de la vida.
Len Garzn1, ngeles Cavero2
Grupo de procesos biolgicos de desarrollo. Universidad de Oviedo. C/ Independencia 13-33004 Oviedo. E-mail: (1) garzonio7@yahoo.es, (2) radonwww@yahoo.es
En este trabajo se presentan los procesos de desarrollo en general y los del embrin en particular con una nueva metodologa. Al no existir an una teora que partiendo de las fuerzas operantes entre las clulas de la materia viva, permita describir, cuantificar e incluso predecir las caractersticas del nuevo ser vivo, se realiza un intento de aproximacin a la solucin de esta cuestin y se clarifica el significado de la errnea ley de Haeckel. La filosofa subyacente se puede resumir en el sentido de que los sistemas ms favorables para el sostenimiento y mantenimiento de la vida son aquellos cuyos motivos se repiten: los sistemas fractales coherentes con el darwinismo; concluyndose que a pesar de que los seres vivos constituyen las estructuras ms complejas del universo, resulta sorprendente que muchas de sus caractersticas susceptibles de ser medidas puedan expresarse mediante sencillas ecuaciones alomtricas.
Introduccin
El ser humano se ha venido considerando y an se considera como el animal histrico por excelencia. Para nosotros, este concepto debe ampliarse a todos los objetos del universo. En este sentido, los ms prximos a nosotros, y, en particular, los que constituyen nuestro hbitat, llamados inertes y vivos, poseen una historia comn y comparten caractersticas comunes, y otras que son muy diferentes. La unidad de la vida es la clula, un sistema abierto que para su sostenimiento y mantenimiento (reproduccin) intercambia con el ambiente a travs de su superficie limitante materia y/o energa. Su asociacin origina los seres pluricelulares. La conveniencia de mantener en un valor adecuado las superficies de intercambio, determina muchas de sus caractersticas, en particular la forma del individuo [1,2,3,4]. La evolucin de los seres vivos, el darwinismo [5], contempla tanto la historia de las especies, desde las clulas primitivas, en la filogenia, como la historia de los individuos, en la ontogenia-embriogenia. A pesar de tratarse de fenmenos muy interesantes no han suscitado, sin embargo, la atencin que, creemos, merecen; incluso los conceptos bsicos subyacentes son conocidos solamente por los naturalistas. Dichos fenmenos consisten en una serie de transformaciones que se inician con la aparicin del zigoto, que resulta de la fecundacin del vulo por el espermatozoide [6]. La divisin celular de este zigoto, mediante la cual aumenta la poblacin de clulas descendientes, pasa por una serie de etapas (mrula, gstrula, blstula,...) hasta alcanzar poblaciones con un nmero de descendientes del orden de 1013, correspondientes grosso modo al individuo formado.
fuerzas que han actuado a lo largo de las diferentes entidades que fueron apareciendo hasta llegar al momento actual. Inicialmente, el universo consisti en un conjunto de partculas y radiacin (Figura 1), aceptndose que las fuerzas se deben al intercambio de partculas, como ocurre por ejemplo en el juego del ping-pong, en el que la pelota que va y viene de un jugador al otro, es la que en realidad los mantiene unidos, ocurriendo lo mismo en el caso del tenis.
El estudio de este proceso pertenece a la embriologa, siendo la humana la que, por diversas razones, ha merecido la mayor atencin por parte de mdicos y/o naturalistas. Tal y como suele ser conocida [7,8,9,10], consiste en una descripcin pormenorizada de ciertas caractersticas asociadas al embrin primero y al feto despus a lo largo de su desarrollo, descripcin que proporciona informacin pero no explicacin y/o interpretacin, dentro de un marco conceptualmente consistente. En lo esencial, esta fenomenologa podra parangonarse con la utilizada en la era precientfica.
Resultados y discusin
En primer lugar, se admite que los objetos materiales, cuyo conjunto constituye el universo se han formado gracias a la accin de ciertas
Figura 1 Historia del universo. Es la misma que la historia de la materia. La vida es su producto ms importante.
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Las fuerzas son las siguientes (Figura 2) [11,12,13,14,15,16]: La nuclear fuerte que mantiene unidos los quarks (principalmente los u y d) en los nucleones, de los cuales, los ms importantes para nosotros son el protn y el neutrn.
superficial del mercurio y la adsorcin sobre su superficie de los iones existentes en una disolucin acuosa de dicromato potsico. Las molculas ms importantes en los procesos vitales son las protenas [18,19,20, 21,22], que son polmeros de aminocidos y se presentan en disolucin acuosa generalmente como cadenas plegadas. Estas molculas estn cubiertas por un manto de molculas de agua gracias a los puentes de hidrgeno existentes tanto en ramificaciones de la molcula como en la propia molcula de agua. Una molcula de las dimensiones de una protena exhibe una superficie de grupos qumicos y de los correspondientes electrones, es decir, se trata de una superficie elctrica, en la que un electrn exterior puede desplazarse como lo hace un objeto masivo sobre una superficie accidentada. El proceso de la catlisis se debe a que alguno de estos accidentes puede poseer una forma parecida a la de otra molcula exterior, como si se tratara de una llave y la correspondiente cerradura, con el resultado de facilitar enormemente la reaccin correspondiente. Los procesos vitales consisten en la repeticin de reacciones entre protenas, en las que el electrn es el principal protagonista. La enorme variedad de protenas explica la gran diversidad de los procesos vitales. Por otra parte es conocido que las protenas son producidas mediante una serie de procesos moleculares en los que intervienen las molculas ADN y ARN [23,24] que forman los genes caractersticos de cada especie. Dicho con otras palabras, las protenas del juego de la vida en una determinada especie deben ser las mismas que las proporcionadas por la maquinaria citada, maquinaria que utiliza ciertos y determinados genes. El mantenimiento de este acoplamiento podra estar relacionado con la expresin gentica. Los mecanismos citados, que podran parecer cosa de magia, no son exclusivos de la materia viva, sino el resultado de ciertas restricciones impuestas por el medio. La hiptesis de trabajo consisti en comprobar que el comportamiento de la materia viva es susceptible de ser descrito cuantitativamente de la misma o parecida manera a como se realiza con la materia ordinaria (inerte). Las fuerzas gravitatorias formaron la Tierra y modelaron su superficie transportando sus materiales. Podemos decir que prepararon un asentamiento adecuado para la materia viva. Brevemente, los acontecimientos que ocurrieron en la formacin de la Tierra fueron los siguientes (Figura 3).
Formacin de la tierra
El universo Accin de fuerza de fuerzas
Nuclear Fuerte
Ravitatoria
Electrodbil
Coulomb
(electromagntica)
fuerzas moleculares Efectos en la materia viva Fenmenos electrocapilares: corazn de mercurio Fuerzas moleculares de pequea escala:
ley de poiseuille, anillos de liessegang, coloraciones
Figura 2. Las fuerzas de la materia. Son las que actuaron en la evolucin de la materia, siendo las moleculares las ms importantes para los seres vivos.
La electrodbil, que incluye la de Coulomb, llamada electromagntica. Esta es la fuerza ms importante en el contexto de este trabajo y de ella nos ocuparemos con detalle ms adelante. La gravitatoria que domina la dinmica del universo, desde las grandes masas, que incluyen supercmulos y cmulos de galaxias, estrellas, hasta los planetas, satlites y grandes meteoritos [17]. Se considera, a continuacin, el papel desempeado por las fuerzas en las diferentes entidades del universo y en particular a las responsables de la existencia de la materia viva. En los tomos, molculas y cuerpos de nuestro entorno ms inmediato, las fuerzas nucleares se hallan secuestradas debido al apantallamiento ejercido por los electrones negativos (efecto Faraday). El papel de los ncleos consiste en proporcionar el sostn necesario para que las fuerzas electrodbiles puedan ejercer su funcin, y en particular, la fuerza de Coulomb. Recordemos que esta fuerza es formalmente idntica a la fuerza gravitatoria, solo que se refiere a las cargas. Para nosotros las fuerzas llamadas generalmente moleculares (as llamadas porque se ejercen entre los dipolos moleculares) son las ms importantes en la materia viva y derivan de la fuerza de Coulomb. En el caso de la molcula de agua ocurre que al ser asimtrica, no coinciden las cargas positivas con las negativas y se tiene un dipolo. Al aplicar a los dipolos la ley de Coulomb, se obtiene un resultado diferente del caso en que las cargas fuesen puntuales. Una gran variedad de fenmenos estn relacionados con la presencia de dipolos en las molculas, como los electrocapilares, algunos tan llamativos como el llamado corazn de mercurio; en las oscilaciones del cual intervienen la tensin
En hadeano
Orogenia externa y transporte de materiales
En arqueano
Vida unicelular
Acontecimientos ciclos geolgicos ausencia de O2
Primeras tierras emergidas
Temperatura 100c
Arcos de islas volcnicas
Cratones
Mares Ocanos
Rocas y minerales
Silicatos
Figura 3. El diagrama de flujo contiene la informacin de los acontecimientos que modelaron la Tierra como resultado de las fuerza operantes.
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Tras el en Hadeano (hace 3800 millones de aos) la Tierra entr en una era de mayor tranquilidad. Se trata del en Archeano, que llega hasta hace 2.5 Ga. Los acontecimientos consistieron en la aparicin de las primeras tierras emergidas (ms adelante, cratones) y posteriormente en la aparicin de rocas y minerales, cuya mayor complejidad se alcanz en los polmeros llamados silicatos. Cuando en el enfriamiento del planeta se alcanzaron temperaturas inferiores a unos 100C, el vapor de agua que lo rodeaba se condens formando mares y ocanos. A consecuencia de la actividad volcnica, emergieron los llamados arcos de islas volcnicas que ms adelante formaran los cratones, antes o durante la aparicin de las clulas prokariotas (hace unos 3.8 Ga). A favor de las fuerzas actuantes (principalmente las gravitatorias) comenzaron los procesos de orogenia externa y eventualmente el transporte de materiales, debido a las diferencias de nivel existentes. El agua form estructuras anlogas a las cuencas fluviales, siguiendo los pasos que se dan a continuacin: Movimiento inicial caticoficapilar(ms organizado)fihilillos de aguafivenas de agua fiarroyuelosfiarroyosfiafluentesfiro principal (Figura 4).
El oxigeno atmosfrico libre apareci hace unos 2000 millones de aos, que corresponde al eon Proterozoico, comprendido entre 2500 y 542 millones de aos BP. Durante un periodo tan dilatado de tiempo la atmsfera pas de reductora a neutra-oxidante. Los mares y ocanos eran reductores con contenidos importantes de iones ferrosos y uraninita. A escalas mucho ms pequeas, prximas a las moleculares, pueden presentarse fenmenos locales, sobre todo en el transporte de fluidos, principalmente del agua, y gracias a su gran poder de disolucin para los compuestos inicos, derivado de su elevada constante dielctrica. Estos ltimos procesos se llaman de autoorganizacin geoqumica o sinergtica [25]. Los anillos de Liessegang, el color dorado de algunas areniscas y las coloraciones en insectos y aves son manifestaciones actuales de esos mismos procesos locales de transporte y precipitacin. Una vez alcanzada una adecuada temperatura, que permita la presencia del agua en sus tres estados, aparecieron las primeros microorganismos en mares someros: las clulas prokariotas [26,27,28,29,30,31,32,33,34]. Se ignoran los mecanismos abiticos que originaron el ADN. Uno de nosotros, ha desarrollado una teora nuclear para explicar el origen de las protenas. Considerando los estromatolitos (Figura 5) como una arquitectura costera y comparndolos con el modelado precedente de la superficie se puede pensar que algo nuevo entr en escena.
Figura 5. Testigos de la actividad vital de los primeros organismos, como cianobacterias, los estromatolitos son un ejemplo de asociacin biolgica y geolgica, que nos recordara las placas dentarias y en general los filmes de bacterias.
Figura 4. En esta figura podemos apreciar el sistema utilizado en la evolucin, tanto csmica como planetaria y biolgica: la formacin de estructuras repetitivas.
La clula eukaryota apareci en la Tierra hace unos 2000 millones de aos [35,36,37,38]. Entre la primitiva clula prokariota y la fauna ediacarense (Figura 6) (que al parecer exhibe un autntico muestrario de fsiles) y, sobre todo, la del precmbrico, transcurri un enorme intervalo de tiempo, del cual no se conocen yacimientos fsiles. Como si se tratase del triunfo de la vida sobre la Tierra podemos observar estructuras tubulares, movimientos coordinados, ojos, etc., que nos hablan de neuronas y de sus conexiones. Una estructura tan compleja como la de la clula eukariota explica que tardara tanto tiempo en encontrar su hbitat. Para preservar esta colonizacin parece lgico suponer que la clula eukariota adoptara la estrategia de la repeticin del mecanismo que tanto tiempo haba necesitado para desarrollarse.
Ntese la filosofa subyacente: se trata de un mismo motivo que se repite a escalas diferentes. En la formacin de los volcanes ocurrieron mecanismos anlogos. Hay que tener presente que durante estos procesos la atmsfera no contena oxgeno libre. Esto fue de gran transcendencia en muchos aspectos.
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pensar en los capilares y en las leyes que gobiernan el movimiento de los lquidos a lo largo de los mismos. Estas leyes se explican con el concurso de las llamadas fuerzas moleculares. El comportamiento del movimiento de los lquidos a travs de capilares obedece a este tipo de fuerzas y en este caso se habla de la ley de Poisseuille. Esta ley ha sido utilizada por algunos autores para modelizar la corriente sangunea en mamferos y en el clculo del exponente de escala en el metabolismo basal [43]. En resumen, las diversas y sucesivas estrategias utilizadas fueron las siguientes: Escisin celular, mitosis, creacin de superficies (lminas y/o cintas extendidas, tubos huecos), superficies fractales, ramificacin del transporte de materia-energa y ramificacin para el transporte de informacin [44,45,46].
Figura 6. Mostramos aqu un escenario de la fauna ediacarense que puede servirnos como ejemplo de las diversas formas que adoptaron los cuerpos vivientes en su evolucin hasta formas y floras ms recientes.
Desde un punto de vista lgico parece ms razonable admitir una estrategia de duplicacin que cualquier otra, considerando que la misma es una caracterstica singular de las molculas del tipo DNA-RNA. Los enlaces de hidrgeno, son los nicos, quizs, que pudieron proporcionar los elementos de la cremallera (o piezas de un puzzle) que une las dos hebras de esos polmeros. Mucho antes de que se supiera sto, se les haba llamado puentes de hidrgeno. A partir de esta base de seres vivos se formaron todos los dems de acuerdo con el darwinismo [5]. Las clulas deben absorber nutrientes de su medio ambiente y expulsar los desechos producidos. En un estado estacionario o cuasi-estacionario debe ocurrir que la velocidad de produccin de desechos sea igual a la velocidad de su expulsin. Como la produccin de desechos es proporcional al volumen y su eliminacin proporcional a la superficie, en el crecimiento de la clula puede ocurrir una acumulacin de desechos y su envenenamiento [39]. Como hemos indicado, los organismos multicelulares aparecieron hace unos 580 millones de aos con la fauna de Ediacara, anterior a la explosin cambriana (hace 542 millones de aos) [40,41,42]. En estos organismos los aportes de nutrientes y del oxgeno dependen de la difusin a travs de las superficies disponibles al efecto. Este proceso es gobernado por la primera ley de Fick, segn la cual la velocidad de transporte es proporcional a la superficie atravesada por el fluido y al gradiente de concentracin. Comparado con otros procesos de transporte, particularmente con el movimiento turbulento, la difusin es un proceso lento. Para aminorar esta lentitud los seres vivos construyeron grandes superficies con la disminucin de su espesor: ciertos gusanos y algas; tubos huecos (coral); invaginacin [6]. A pesar del aumento de la velocidad de absorcin del oxgeno y de los nutrientes, debido a la mayor superficie de intercambio, el proceso de la difusin (desde el exterior), globalmente considerado, puede no ser suficiente, en muchos casos, para satisfacer las necesidades de una numerosa poblacin de clulas (algunos miles de millones). En esta situacin, la solucin, casi universal, consiste en adoptar la estrategia del transporte natural de materiales, como el caso de la cuenca de un ro, debiendo tener en cuenta el hecho de que para las clulas debe hacerse mediante las conducciones ms finas, lo que nos lleva a
En la evolucin de los seres vivos no hemos mencionado la temperatura de los diferentes sistemas que han ido apareciendo. Se sabe que la temperatura media ambiental (de unos pocos grados centgrados) era probablemente la correspondiente a los seres vivos, por razones de equilibrio. Hace unos 200 millones de aos dicha temperatura experiment un cambio brusco con la aparicin de los mamferos. Por ello, se produjo un aumento notable de la velocidad de especiacin, como si se tratara de una nueva explosin precmbrica (que podemos caracterizar por el crecimiento del cerebro y cerebelo con relacin a la masa corporal). Aproximadamente hace unos 2.5 millones de aos apareci nuestra especie.
El crecimiento
El crecimiento va acompaado de una ocupacin del espacio disponible y, por lo dicho anteriormente, esta ocupacin debe facilitar los intercambios materiales y energticos [47]. En los animales, como es el caso de los embriones en el huevo, el espacio disponible para el crecimiento se halla lleno con el material de reserva, el cual va siendo sustituido por l [48,49,50,51,52]. Si el espacio disponible se llenara de materia, los intercambios estaran limitados debido a que la difusin a travs de la materia condensada es un proceso lento (es la difusin molecular). Esta es la explicacin de que el vegetal desarrolle una estructura fractal que no es compacta, pero que posee la suficiente frondosidad que facilita la difusin turbulenta con la finalidad de que los nutrientes alcancen fcilmente la superficie de las hojas [53,54,55]. La imagen de la fractalidad vegetal sera sta: de un tronco salen ramas y de stas, otras ramas y as sucesivamente hasta la yema terminal. El xito de los vegetales quiz sea debido al hecho de la disponibilidad del espacio areo exterior y tambin, aunque en menor grado, la del espacio terrqueo, en el seno del cual las races constituyen tambin una estructura fractal, s bien, no tan claramente como en el caso de las hojas. Para los animales el espacio disponible es el del huevo y/o tero, por lo que el crecimiento en este caso est fuertemente constreido. Mientras el tamao del embrin es pequeo en relacin con el de su contenedor, nada se opone al crecimiento, pero al cabo de un cierto tiempo se puede advertir la precariedad del espacio disponible, que coincide grosso modo con la aparicin de las somitas. Cuando el embrin ocupa casi todo el espacio, el crecimiento tiene lugar hacia dentro originndose, por las mismas causas sealadas para los vegetales, estructuras fractales, la ms fcil de visualizar es la de los pulmones, que podra considerarse como un rbol interior (Figura 7). El sistema circulatorio es otra estructura fractal, fcilmente localizable [56,57,58]. El crecimiento fractal es coherente con el darwinismo puesto que su estructura repetitiva implica una programacin gentica comparativamente muy simple, un aspecto que hace notar Dawking en su libro El Ro del Edn [59].
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de masa, esto es, el gramo. Aceptando que ese tiempo de vida venga dado por una ecuacin alomtrica (t=t0 mc) [63,64 ,65,66,67,68], resulta que se verifica que b+c~1. La hiptesis precedente viene apoyada por las medidas experimentales. Al ser c un valor del orden de 0.3, encontramos una relacin entre el tiempo de gestacin y la masa del feto a trmino. Y ms general, si conocemos b y c, podemos considerar la ecuacin anterior como si la masa fuese una funcin del tiempo transcurrido. Vamos a estudiar experimentalmente este proceso de desarrollo. Los datos proporcionados por la literatura se han ajustado mediante el MATLAB [69,70]. La bondad del ajuste se puede expresar de distintas maneras, de acuerdo con la estadstica. La ms sencilla e intuitiva a nuestro juicio la proporciona r2, coeficiente de determinacin, en el sentido de que dicho valor representa el porcentaje de la totalidad de los valores de m que caen dentro de la recta; el resto de valores, o sea (1 r2)% caern a cada lado de la misma, y son los llamados valores residuales. La recta es logaritmo de m versus logaritmo de t. En la figura 8 se incluyen los valores del coeficiente de correlacin y del exponente c, para las aves que se citan.
Figura 7. El esplendor que muestran los vegetales en la exhibicin de los fractales en el desarrollo de la vida, es sin embargo posterior a su implementacin en el embrin y en los pulmones de los seres vivos superiores.
Figura 8. En la figura se muestra un resumen del material emprico referente al comportamiento del desarrollo del embrin en aves, comparndose los valores del exponente de escala en la ecuacin de la esperanza de vida y el coeficiente de correlacin.
Si conociramos la relacin entre el tiempo t y la masa m, es decir, m versus t, dispondramos de una valiosa informacin acerca de la historia del proceso, pudindose deducir cmo han ido variando ciertas caractersticas del mismo, tales como la velocidad. Aunque no se mencione explcitamente, se supone que estos procesos transcurren a temperatura prcticamente constante. Necesitamos previamente disponer de los conceptos necesarios para abordar este estudio. El metabolismo nos proporciona una valiosa ayuda al respecto [60,61,62]. En efecto, pues como es sabido, se trata de la energa emitida por unidad de tiempo (B Julios/seg) y que se representa en la forma de una ecuacin alomtrica (B=B0 mb) en la que la masa del animal est elevada a la potencia b, cuyo valor es alrededor de 0.7. Pero cul es el significado y alcance de la potencia b?. Para resolver esta cuestin hay que aplicar el principio de conservacin de la energa para diversos tipos de animales, por ejemplo entre los mamferos. Dicho principio significa que cualquiera que sea el animal, la energa canjeada durante su tiempo medio de vida debe ser el mismo para la unidad
Resumiendo, diramos que en los casos considerados la funcin de la forma explicada anteriormente es la ms idnea, por no decir la nica. Lo ms notable del estudio anterior es la aparente ausencia del periodo embrionario, o su difcil seguimiento, desde el tiempo cero en adelante.
Embrion-feto humano
Los datos proporcionados por la literatura se refieren a tamaos (en mm) del embrin-feto en funcin del tiempo transcurrido (en das). Al trmino de unos dos meses, los valores del individuo se dan en gramos. Con la ayuda del Matlab hemos ensayado ajustes a ecuaciones con el menor nmero de parmetros. Las mejores ecuaciones fueron la exponencial y la potencial, siendo esta ltima la que mejor se adapta a los valores experimentales y a los extrapolados. La ecuacin es d=3.106*!0-4 t2.747 mm (t en das). La misma serie de valores muestra
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que 470 mm corresponden a 3100 gramos. Tomando para la masa de la clula media el valor 6*10-10 gr, se obtiene: N=1.1*1010 *d clulas, y D=1.44*log(N) divisiones. El hbito de la ecuacin anterior (D versus t) indica un comportamiento inicial caracterizado por un ascenso prcticamente instantneo, que con el transcurso del tiempo va disminuyendo, como indica claramente la presencia de una curvatura. Consideremos primeramente lo que sucede hasta la aparicin de la curvatura. Este comportamiento es la traduccin de los sucesivos procesos que tienen lugar en los comienzos del desarrollo embrionario, el ms importante de los cuales consiste en un apelotonamiento compacto de clulas que recordara a una esfera o baln de football [71,72,73]. Para una sola clula, la relacin superficie/ volumen es enorme, de manera que inicialmente no existen problemas de intercambio. Al dividirse la clula y apelotonarse (Figura 9) crece la superficie, pero no tanto como si las clulas no sufrieran este proceso, por lo que a medida que el tiempo aumenta, la relacin entre la superficie de intercambio y el volumen disminuye, poniendo en peligro la subsistencia debido a la acumulacin de residuos.
se obtienen dividiendo cada una de ellas entre el valor correspondiente al trmino final, ocurre que para un mismo o aproximado valor de c, obtenemos la misma ecuacin, o dicho de otra manera, para los mismos valores del tiempo reducido, las caractersticas del embrin-feto son aproximadamente idnticas. Aplicadas al embrin y al feto proporcionan resultados diferentes, porque los embriones se parecen mucho ms entre s que los fetos entre ellos, o dicho en otros trminos, las caractersticas de unos y otros para los mismos tiempos reducidos siendo las mismas, son menos evidentes en el embrin que en el feto, pues el embrin de un elefante no exhibe pico y el ave no exhibe trompa. Todo lo anterior se puede resumir en el sentido de que, para el caso del embrin humano y en general para todos los mamferos, el fenmeno de crecimiento desde la fecundacin al nacimiento consta esencialmente de dos etapas, la embrionaria y la fetal. El hecho de que el mamfero ms conspicuo sea el Homo sapiens, induce a pensar que el comportamiento de los mamferos sea anlogo, lo cual nos lleva a considerar que el tiempo reducido correspondiente a todos ellos sea el mismo, o en otras palabras, que todos los embriones se parezcan entre s (Figura 10), y por lo tanto, exhiban formas anlogas, pero que los fetos correspondientes sean completamente diferentes.
Figura 10. Obsrvese la gran semejanza entre los embriones para diferentes animales, lo que es una consecuencia de la casi universal ecuacin que gobierna el crecimiento. Cuando se expresan las magnitudes de manera relativa a los valores del embrin-feto a trmino. Para los mismos valores de los tiempos reducidos, las caractersticas son idnticas para todas las series. Este es el significado que para nosotros tiene la ley de Haeckel.
Macroscpicamente consideradas las diferencias entre los fetos contrastan con la semejanza entre los embriones. Lo extraordinario de este comportamiento se explica por la emigracin de las llamadas clulas madre, es decir, que una vez terminada la fase de embrin, haya clulas que tomen caminos diferentes para formar tejidos diferentes: un pico en las aves, una trompa en el elefante y un boca en el homo-sapiens. Quin dicta a las clulas indiferencias del embrin maduro las rdenes para que sepan qu camino tomar de tal manera que no haya elefantes con pico o ratones con trompa? La respuesta es evolucin y expresin gentica [74,75,76].
Ley de Haeckel
Comparando un tanto arbitrariamente las formas embrionarias de algunas especies (Figura 11), Haeckel enunci que La ontogenia recapitula la filogenia, entendiendo que la primera se refiere al crecimiento y desarrollo de un individuo y la segunda a la historia de la evolucin de la correspondiente especie. En otras palabras, cada sucesivo estadio en el desarrollo actual de un embrin-feto, corresponde a un antepasado adulto de la historia de la especie considerada. Refirindonos, por ejemplo, a la especie homo-sapiens, y considerando que en la evolucin de las especies ha sido precedida por los peces, anfibios y reptiles, las diferentes formas que exhibe el desarrollo embrionario corresponden, segn Haeckel, a las formas adultas de las especies citadas y en el mismo orden [77]. A pesar de que la teora mencionada ha sido desacreditada por la moderna Biologa, su influencia ha sido muy notable, habindose incluso ampliado a otros campos. Por nuestra parte, creemos que los conceptos introducidos acerca de la sincrona y diacrona tienen mucho en comn, no solo en el lenguaje, sino en otros campos, como es por ejemplo el de la tabla peridica [78] en la cual la estructura electrnica de un elemento (sincronismo) recapitula (diacronismo) la serie de todas las estructuras anteriores. Nuestra posicin al respecto es que la ley de Haeckel no existe.
Figura 9. La figura muestra una mrula que representa una etapa fugaz de un apelotonamiento de clulas. Esta estructura no es suficientemente estable debido a que la ganancia de superficie obtenida es bastante menor que la suma de las clulas componentes, puesto que stas en el contacto mutuo pierden superficie.
El problema se resuelve gracias a la invaginacin, proceso que consiste en la transformacin del apelotonamiento esfrico en una estructura celular con doble pared, con lo cual la superficie aumenta a valores que facilitan la subsistencia del sistema, que pasa del ltimo apelotonamiento, llamado mrula, a los siguientes. Mencionemos aqu que los organismos que podramos llamar morulares, no existen o son muy raros. La ralentizacin que se produce a continuacin se debe a los procesos de emigracin de las clulas madre. En el desarrollo embrionario las variables utilizadas son masas y/o tamaos y tiempos transcurridos, cuya relacin es la de la expresin anterior. Si en lugar de utilizar estas variables hacemos uso de las reducidas, que
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Figura 11. Esta es la clebre serie de embriones-fetos utilizada por Haeckel para demostrar la ley que lleva su nombre.
Estos deben ser, en todo caso, algunos conceptos importantes relacionados con los intentos de Haeckel para extrapolar la gran semejanza entre los embriones que estudi. Admitiendo la actual doctrina acerca del universo y la universalidad de las fuerzas operantes (magnitudes primarias), se introduce un nuevo modo de descripcin coherente para todos los objetos formados en el curso de su evolucin y en particular para los correspondientes a nuestro entorno ms prximo. Esta metodologa globalizadora e integradora, contribuye a clarificar conocimientos muy importantes acerca del universo en general y de la Tierra, como el nico asentamiento ms prximo del fenmeno vida, en particular.
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El arroyo de la vida. Mara ngeles Cavero Cavero, Len Garzn

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Dermatomiositis y taquicardia supraventricular

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Figura 3. Eritrodermia difusa.

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Streptococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido

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Queratitis por neumococo, a propsito de un caso

Figura 1. Absceso corneal con adelgazamiento del 70%.

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que pueden hacer microorganismo.

Figura 3. Aspecto del absceso a la semana de instaurar el tratamiento.

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Figura 4. Leucoma corneal tras resolucin del cuadro.

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Gentica de la esclerosis mltiple: Una perspectiva epidemiolgica y molecular

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DESARROLLO DEL TEMA EPIDEMIOLOGA GENTICA Estudios familiares

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