A

tratamiento de nticoagulant con viTamin

Antagonistas de la K se recomienda para pacientes con enfermedad tromboemblica venosa.1 Mayora de los pacientes recibe por lo menos 3 meses de tratamiento. Se recomienda el tratamiento a largo plazo si hay factores de riesgo de recidiva, como mltiples episodios trombticos.1En ausencia de claro Contraindicaciones a la terapia anticoagulante, el riesgo de hemorragia grave es aproximadamente 1 % por ao con terapia de antagonista extendida vitamina k despus de la enfermedad tromboemblica venosa.2El riesgo de mayor sangrado, junto con la necesidad de frecuentes ajustes de dosis y monitoreo de laboratorio, hace problemtico el tratamiento a largo plazo. Dabigatrn, un inhibidor directo de la trombina, hace no requieren supervisin frecuente y ajustes de la dosis. En una dosis de 150 mg dos veces al da, era demostrado en un ensayo para ser noninferior a la warfarina para el tratamiento inicial de 6 meses de tromboembolismo venoso y se asoci con una menor tasa de de sangrado clnicamente relevante de nonmajor.3Estos los resultados sugirieron dabigatrn tambin podra ser adecuado para la terapia extendida ms all de la inicial perodo de tratamiento. Se realizaron dos estudios evaluar la eficacia y seguridad de dabigatrn durante la profilaxis a largo plazo despus de la enfermedad tromboemblica venosa. En un ensayo, dabigatrn se compar con warfarina (el estudio del control activo); en el otro ensayo, dabigatrn se compar con placebo (estudio placebo-control).

Mtodos
Diseo del estudio

El estudio del control activo fue sealado RE-MEDY, y fue designado el estudio placebo-control RE-SONATE. Ambos estudios tenan al azar, diseo doble ciego y pacientes que haba completado por lo menos 3 meses de tratamiento para enfermedad tromboemblica venosa. Ambos estudios fueron financiado, diseado y realizado y los datos analizado, por Boehringer Ingelheim junto con el Comit Directivo, que era un Comit comn para los dos ensayos. Los miembros del Comit Directivo (los siete Autores acadmicos), que tena acceso independiente a los datos, escribi el manuscrito y hecho la decisin de presentarlo para su publicacin. Los miembros del Comit atestiguan la exactitud

e integridad de los datos y la Anlisis y de la fidelidad de este informe a la protocolos de pruebas, que estn disponibles con el completo texto de este artculo en NEJM.org.
Pacientes del estudio

Reclutamos a pacientes para el estudio del control activo de 265 sitios en 33 pases y para el placebocontrol estudio de 147 pginas en 21 pases. Pacientes fueron elegibles si fueran menos de 18 aos de edad y objetivamente haba confirmado, sintomtico, la trombosis venosa profunda proximal o pulmonar embolia que ya haba sido tratada con un anticoagulante aprobado o si haban recibido dabigatrn en uno de dos ensayos clnicos anteriores de tratamiento a corto plazo de la enfermedad tromboemblica venosa: la cubra3y vuelva a cubrir II4estudios. La principal diferencia entre los dos ensayos en la seleccin de pacientes fue que los participantes en el estudio del control activo se consideraron en mayor riesgo de tromboembolismo venoso recurrente sobre la base de la evaluacin del investigador del sitio. La duracin necesaria del tratamiento inicial inscripcin de prueba antes de 3 a 12 meses para el estudio de control activo y 6 a 18 meses para el estudio de control de placebo. Completo de listas de inclusin y Criterios de exclusin para cada ensayo se encuentran en el Apndice complementario, disponible en NEJM.org. Todos los pacientes siempre el consentimiento de informado escrita. La Junta de revisin institucional en cada participacin Centro clnico aprobado los estudios

Un tratamiento nticoagulant con vitamina Antagonistas de la K se recomienda para pacientes con thromboembolism.1 venosa Mayora de los pacientes recibe por lo menos 3 meses de tratamiento. Se recomienda el tratamiento a largo plazo si hay factores de riesgo de recidiva, como mltiples episodes.1 trombtica en ausencia de claro Contraindicaciones a la terapia anticoagulante, el riesgo de hemorragia grave es aproximadamente 1 % por ao con terapia de antagonista extendida vitamina k despus venosa thromboembolism.2 el riesgo de mayor sangrado, junto con la necesidad de frecuentes ajustes de dosis y monitoreo de laboratorio, hace problemtico el tratamiento a largo plazo. Dabigatrn, un inhibidor directo de la trombina, hace no requieren supervisin frecuente y ajustes de la dosis. En una dosis de 150 mg dos veces al da, era demostrado en un ensayo para ser noninferior a la warfarina

para el tratamiento inicial de 6 meses de tromboembolismo venoso y se asoci con una menor tasa de de bleeding.3 nonmajor clnicamente relevantes estos los resultados sugirieron dabigatrn tambin podra ser adecuado para la terapia extendida ms all de la inicial perodo de tratamiento. Se realizaron dos estudios evaluar la eficacia y seguridad de dabigatrn durante la profilaxis a largo plazo despus de la enfermedad tromboemblica venosa. En un ensayo, dabigatrn se compar con warfarina (el estudio del control activo); en el otro ensayo, dabigatrn se compar con placebo (estudio placebo-control). Mtodos Diseo del estudio El estudio del control activo fue sealado RE-MEDY, y fue designado el estudio placebo-control RE-SONATE. Ambos estudios tenan al azar, diseo doble ciego y pacientes que haba completado por lo menos 3 meses de tratamiento para enfermedad tromboemblica venosa. Ambos estudios fueron financiado, diseado y realizado y los datos analizado, por Boehringer Ingelheim junto con el Comit Directivo, que era un Comit comn para los dos ensayos. Los miembros del Comit Directivo (los siete Autores acadmicos), que tena acceso independiente a los datos, escribi el manuscrito y hecho la decisin de presentarlo para su publicacin. Los miembros del Comit atestiguan la exactitud e integridad de los datos y la Anlisis y de la fidelidad de este informe a la protocolos de pruebas, que estn disponibles con el completo texto de este artculo en NEJM.org. Pacientes del estudio Reclutamos a pacientes para el estudio del control activo de 265 sitios en 33 pases y para el placebocontrol estudio de 147 pginas en 21 pases. Pacientes fueron elegibles si fueran menos de 18 aos

de edad y objetivamente haba confirmado, sintomtico, la trombosis venosa profunda proximal o pulmonar embolia que ya haba sido tratada con un anticoagulante aprobado o si haban recibido dabigatrn en uno de dos ensayos clnicos anteriores de tratamiento a corto plazo de la enfermedad tromboemblica venosa: los estudios RE-COVER3 y cubra II4. La principal diferencia entre los dos ensayos en la seleccin de pacientes fue que los participantes en el estudio del control activo se consideraron en mayor riesgo de tromboembolismo venoso recurrente sobre la base de la evaluacin del investigador del sitio. La duracin necesaria del tratamiento inicial inscripcin de prueba antes de 3 a 12 meses para el estudio de control activo y 6 a 18 meses para el estudio de control de placebo. Completo de listas de inclusin y Criterios de exclusin para cada ensayo se encuentran en el Apndice complementario, disponible en NEJM.org. Todos los pacientes siempre el consentimiento de informado escrita. La Junta de revisin institucional en cada participacin Centro clnico aprobado los estudios Aleatorizacin y tratamiento En ambos estudios, los pacientes experimentaron la aleatorizacin mediante un sistema de respuesta de voz interactiva. La aleatorizacin se estratific segn la presencia o ausencia de cncer activo y segn para el diagnstico del ndice (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) en el control activo estudiar y acordar para estudiar el centro en el estudio de control de placebo. Previo tratamiento anticoagulante fue continuado, y se inici la droga del estudio Cuando la internacional normalizado ratio (INR) fue 2,3 o inferior. Si el paciente estaba inscrito de el estudio cubra o el estudio II vuelva a cubrir, un Coagulmetro point-of-care con cifrado INR resultados se utiliza para guiar la transicin para que los pacientes e investigadores seguira siendo conscientes del tratamiento inicial. En el estudio de control activo, los pacientes fueron asignados en una proporcin de 1:1 para recibir dabigatrn activo (en una dosis fija de 150 mg dos veces al da) y un

warfarina-como placebo o warfarina activa y una dabigatrncomo placebo. Ultrasonografa de compresin bilateral de las venas de la pierna se realiz dentro de las 72 horas despus de la aleatorizacin. Hemos ajustado la dosis de warfarina o placebo para mantener un INR de 2.0 a 3.0 con el uso de un punto instrumento de atencin que proporciona un cifrado INR. El INR verdadero o simulado se obtendrn mediante medio de un sistema de respuesta de voz interactiva con una computadora central que haba sido programada con el programa de asignacin al azar. En el estudio de control con placebo, los pacientes fueron asignado en una proporcin 1:1 para recibir dabigatrn (en un dosis fija de 150 mg dos veces al da) o una coincidencia placebo. Laboratorio de control de la coagulacin era no se realizaron en el estudio de control de placebo. Seguimiento y medidas de resultado Los pacientes fueron evaluados a los 15 y 30 das despus de la aleatorizacin, luego mensual hasta da 180. Despus de eso, se evaluaron los pacientes en el estudio del control activo cada 90 das hasta el final del tratamiento; INR o se obtuvieron resultados INR de farsa a intervalos de no ms de 4 semanas. Se produjo una visita adicional 30 das despus del final del tratamiento en ambos estudios. El estudio de control activo fue inicialmente diseado durante 18 meses de tratamiento. Debido a un lowerthanmodific la tasa proyectada del evento, el protocolo para aumentar la muestra y extender la prevista perodo de tratamiento para los pacientes ya inscritos que consentido a la extensin, con el consiguiente estudio previsto perodo de tratamiento que van desde 6 a 36 meses. El estudio placebo-control fue modificado, 6 meses despus de la contratacin del primer paciente, dar el seguimiento a 12 meses despus completar el tratamiento de estudio para evaluar el riesgo a largo plazo de la repeticin. En ambos estudios, el resultado primario de eficacia fue recurrente sintomtico y objetivamente verificada tromboembolismo venoso o muerte asociados con enfermedad tromboemblica venosa (o inexplicables

muerte en el estudio de control de placebo). Resultados de seguridad incluida la hemorragia grave y clnicamente nonmajor relevante sangrado. Definiciones de la los resultados de eficacia y seguridad se encuentran en el Apndice complementario. Comits centrales, cuyos miembros no estaban al tanto del tratamiento asignaciones, adjudicadas casos sospechosos de recurrente enfermedad tromboemblica venosa, hemorragia, muerte, eventos coronarios agudos (as como cerebrovasculares eventos en el estudio de control de placebo) y liverfunction anormalidades (segn la clnica y datos de laboratorio de rutina). Anlisis estadstico El estudio del control activo fue diseado para Mostrar dabigatrn es noninferior a la warfarina en la prevencin de tromboembolismo venoso recurrente (incluyendo muerte relacionada a la enfermedad tromboemblica venosa). El tamao de la muestra se determin en el base de una tasa esperada de la eficacia primaria resultado de 2.0% en ambos grupos, 5-8 con una potencia de 85% a excluir un cociente de riesgo de 2.85 (la inferior margen para el cociente de riesgo), 3, 9-14 y un incremento absoluto en el riesgo de recurrente venoso Tromboembolismo de 2,8 puntos porcentuales a los 18 meses (el margen inferior de la diferencia de riesgo), a un nivel alfa unilateral de 0.025. Para cumplir con estas especificaciones, estimamos que necesitaramos inscribir a 2000 pacientes. En la enmienda del protocolo descrito anteriormente, la muestra fue aumentado a 2850 pacientes. Detalles de la clculo del tamao de la muestra y la determinacin de el margen inferior se encuentran en el Apndice complementario. El Protocolo enmendado para el control activo estudio dio lugar a una poblacin de estudio con un tratamiento duracin desde 6 hasta 36 meses. En consecuencia, el protocolo adicional fue revisado para agrupar a los participantes del estudio en tres cohortes segn la duracin del tratamiento (< 18 meses, 18 meses, o > 18 meses) y realizar un metanlisis de estas tres cohortes

para el resultado primario de eficacia. Detalles de este mtodo analtico se proporcionan en el complementario Apndice. Los anlisis preespecificados fueron el cociente de riesgo para el perodo de tratamiento planificado y la diferencia de riesgo a los 18 meses. Ambos estimaciones deban satisfacer los criterios de resultados para dabigatrn para ser juzgado para ser noninferior. El estudio de control de placebo fue diseado para determinar si el dabigatrn fue superior al placebo para la prevencin de la tromboembolia venosa recurrente. Asumimos una reduccin del 70% en el riesgo relativo de la medida de resultado primaria con dabigatran15 y planificada para una potencia de 95% a detectar esta diferencia, en un alfa bilateral de 0.05; sobre la base de estas especificaciones, 36 eventos se requiere. Con una frecuencia asumida de el resultado primario de 3% a los 6 meses en el Grupo de placebo, una muestra de aproximadamente 1800 pacientes se necesitaba. El resultado primario de eficacia se analiz con el uso de un proporcional de Coxmodelo de riesgos En ambos ensayos, un modificado intention-to-treat se realiz anlisis de eficacia, con exclusin de los pacientes que no recibieron ninguna dosis de el frmaco de estudio. En los anlisis de seguridad, se incluyeron todos los eventos durante el perodo de recepcin de la primera dosis de la droga del estudio hasta 3 das despus de recepcin de la ltima dosis.Todos los anlisis de seguridad y Anlisis de eficacia secundarios se preespecificaron Resultados Pacientes Desde julio de 2006 hasta julio de 2010, un total de 2866 los pacientes experimentaron la aleatorizacin en el activecontrol estudiar y entre noviembre de 2007 Septiembre de 2010, un total de 1353 pacientes experimentaron asignacin al azar en el estudio placebo-control (Fig. S1A y S1B en el apndice complementario). Caractersticas demogrficas y clnicas de los participantes en ambos ensayos se muestran en la tabla 1.

Tratamiento y seguimiento En el estudio de control activo, un paciente en cada uno Grupo recibi errneamente el frmaco de estudio asignado en el otro grupo durante todo el estudio. En el grupo de warfarina, el INR fue en la teraputica gama (2.0 a 3.0) para una mediana de 65,3% de el tiempo. El INR estaba por debajo del rango teraputico 17.3% del tiempo y por encima de la teraputica gama 12.2% del tiempo. Caractersticas adicionales de los tratamientos se proporcionan en la tabla 1. En el estudio de control activo, el frmaco de estudio fue detenido en 276 pacientes (19,3%) en el dabigatrn Grupo (en 147 debido a un evento adverso, 23 debido a incumplimiento, 2 debido a la prdida de seguimiento, 64 debido a su decisin de dejar de tomando el medicamento del estudio y 40 por otras razones) y en 281 pacientes (19,7%) de la warfarina Grupo (129 debido a un evento adverso, 34 porque de incumplimiento, 6 debido a la prdida de seguimiento, 58 debido a su decisin de dejar de tomar el medicamento del estudio y 54 por otras razones). En el estudio de control de placebo, 3 pacientes asignados a placebo recibida errneamente dabigatrn durante todo el estudio. El frmaco de estudio fue detenido en 71 pacientes (10,4%) en el dabigatrn Grupo (de 50 a causa de un evento adverso, 9 debido a incumplimiento y 12 debido su decisin de dejar de tomar el medicamento del estudio) y en 99 pacientes (15,0%) en el grupo placebo Grupo (en 81 debido a un evento adverso, 5 porque de incumplimiento y 13 por su decisin de dejar de tomar el medicamento del estudio Eficacia y seguridad en el Control activo Estudio El resultado principal de eficacia fue confirmado por adjudicacin central en 26 pacientes (1.8%) en el dabigatrn Grupo y en 18 pacientes (1,3%) en el Grupo de warfarina (cuadro 2). El cociente de riesgo global con dabigatrn tiempo para la primera primaryoutcome evento fue 1,44 (intervalo de confianza del 95 %

[CI], 0,78 a 2,64) y la diferencia de riesgo a los 18 aos meses fue de 0,38 por ciento (95% CI, 0.50 a 1.25) (Fig. 1A), calculado con el uso de la enfoque meta-analtico. En una regresin de Cox Anlisis de los datos individuales agrupados, el cociente de riesgo fue 1,47 (IC del 95%: 0,80 a 2.68). Dabigatrn as cumplieron los criterios para inferior a la warfarina en cuanto a la prevencin de la recurrente o tromboembolismo venoso fatal (P < 0,001 para el criterio de la diferencia de riesgo y P = 0.01 para el hazard criterio de la relacin). No hubo diferencias significativas en cuanto a eficacia segn el estudio de tratamiento en subgrupos predefinidos (Fig. S2 en el suplementario Apndice). Trece pacientes (0,9%) en el dabigatrn Grupo tuvo un gran acontecimiento de la sangra, en comparacin con con 25 pacientes (1.8%) en el grupo de warfarina. El cociente de riesgo global por vez primera sangrado fue 0,52 (IC del 95%: 0,27 a 1,02) (Tabla 2). Se presentan los sitios de hemorragia grave en la tabla S1 en el apndice complementario. En ambos grupos, 2 pacientes tenan sangrado en dos sitios. Sangrado clnicamente relevante o importante ocurri en 80 pacientes (5,6%) en el dabigatrn Grupo y 145 pacientes (10,2%) en la warfarina Grupo (cociente de riesgo, 0,54; IC del 95%: 0,41 a 0,71; P < 0,001). El riesgo de sangrado se muestra en Figura 2A. No hubo diferencias significativas en el riesgo de sangrado segn estudio tratamiento en subgrupos predefinidos Se observ una mayor incidencia de coronaria aguda eventos en el dabigatrn Grupo (eventos en 13 pacientes [0.9%]: 10 con infarto de miocardio y 3 con angina inestable) que en la warfarina Grupo (eventos en 3 pacientes [0.2%]: 1 con miocrdica infarto y 2 con angina inestable). Todos estos acontecimientos fueron juzgados como definitiva excepto infarto de miocardio en un paciente en el dabigatrn Grupo y angina inestable en 1 paciente en el grupo de warfarina. En cada grupo, 1 paciente tena un evento dentro de 3 das despus de dejar el estudio

tratamiento Eficacia y seguridad en el Control de Placebo Estudio El resultado principal de eficacia fue confirmado por adjudicacin central en 3 pacientes (0,4%) en el dabigatrn Grupo y en 37 pacientes (5,6%) en el Grupo de placebo. El cociente de riesgo con dabigatrn tiempo al primer evento de primaria-resultado fue 0.08 (95% CI, 0.02 a 0,25; P < 0,001) (tabla 3 y Fig. 1B). No hubo diferencias significativas en eficacia segn estudio tratamiento en predefinidos subgrupos (Fig. S3 en la complementaria Apndice). El seguimiento de 12 meses extendido se complet para 1323 de los pacientes de 1343 que experiment la aleatorizacin y recibi el estudio la droga (98,5%), tras lo cual la incidencia acumulada de la eficacia principal resultado fue 6,9 % en el dabigatrn Grupo en comparacin con 10,7 % en el grupo placebo (cociente de riesgo, 0,61; 95% CI, 0.42 a 0,88). Hubo 2 pacientes con hemorragia grave eventos, tanto en el dabigatrn Grupo; ambos eventos fueron gastrointestinal sangrado que requiere al menos 2 unidades de sangre, pero sin una disminucin de la hemoglobina nivel de 20 gramos por litro o ms. Principales o clnicamente relevante nonmajor sangrado ocurri en 36 pacientes (5,3%) en el dabigatrn Grupo como en comparacin con 12 pacientes (1.8%) en el grupo placebo Grupo (cociente de riesgo, 2.92; 95% CI, 1.52 a 5,60; P = 0,001). El riesgo de sangrado se muestra en Figura 2B. Sangrado rectal ocurri en 19 pacientes (2.8%) en el dabigatrn Grupo y en 5 pacientes (0,8%) en el grupo placebo, mientras que la incidencia de sangrado en otros sitios era similar en los dos grupos. En este estudio, hubo 1 aguda evento coronario en cada grupo Discusin

Se evalu el uso de dabigatrn para el largo plazo tratamiento del tromboembolismo venoso en dos ensayos complementarios. En estudio de control activo, dabigatrn se reunieron los predefinidos Criterios de resultados en comparacin con warfarina para la prevencin de recurrente venosa Tromboembolismo, con menos hemorragia grave eventos y significativamente menos clnicamente relevantes nonmajor eventos de sangrado. En comparacin con placebo, dabigatrn redujo significativamente la tasa de de tromboembolismo venoso recurrente, pero con un riesgo significativamente mayor de major o clnico nonmajor relevante sangrado En el estudio de control activo, hubo un numrico aumento recurrente o fatal venosa eventos tromboemblicos durante el tratamiento con dabigatrn (26 eventos [1,8%], vs 18 eventos con warfarina [1,3%]). El lmite superior del 95 % intervalo de confianza para el cociente de riesgo (2,64) estaba cerca del margen inferior predefinidos (2,85) y el intervalo de confianza lmites para el tipo de evento con dabigatrn como como el 1.0% y hasta un 3,4%. Esto corresponde con un riesgo anual de 0,8% a 2,6%. El estimaciones puntuales anualizada del 1.0% de warfarina y 1,4% para dabigatrn puede compararse con el punto anualizado estima en ensayos anteriores de extendido del tratamiento con warfarina (gama, 0,7% a 5,0%) 5.616-18 o con medicamentos experimentales (ximelagatran, 1.3%; dosis bajas warfarina, 1,9% a 2.6%; y el rivaroxabn, 1,9%).6-9 el preespecificados margen inferior para el cociente de riesgo de 2.85 es grande, ya que permite un aumento en riesgo por un factor de casi 3 a aceptarse como noninferior. Se trata de una limitacin del diseo del ensayo. Sin embargo, los mrgenes grandes resultados han sido preespecificaron en ensayos de corto plazo

tratamiento del tromboembolismo venoso con dabigatrn (2.75), 5, 6, 16-18 rivaroxabn (2.0), 5, 6, 16-18 y idraparinux (2.0). La eficacia del dabigatrn en comparacin con placebo (cociente de riesgo, 0.08; 95% CI, 0.02 a 0.25) es de la misma magnitud que la eficacia de rivaroxabn versus placebo (cociente de riesgo, 0.18; 95 % CI, 0,09 a 0,39) 9 y de la warfarina versus placebo o control (odds-ratio, 0.05 y 0.11, respectivamente). 5,18 El beneficio del tratamiento prolongado con dabigatrn se mantuvo durante los 12 meses de seguimiento prolongado despus de la discontinuacin de el frmaco de estudio. El riesgo de clnicamente relevantes sangrado con dabigatrn en comparacin con placebo (cociente de riesgo, 2.9; 95% CI, 1.5 a 5.6) es similar a la de rivaroxabn como en comparacin con placebo (cociente de riesgo, 5.2; 95% CI, 2.3 a 11,7).9 Hubo una mayor tasa de coronaria aguda eventos con dabigatrn que con warfarina, con diferencias significativas en estos eventos entre dabigatrn y el placebo. En la evaluacin aleatoria de anticoagulacin a largo plazo (RE-LY), que en comparacin con dabigatrn y warfarina en pacientes con fibrilacin auricular, haba un mayor riesgo de sndrome coronario agudo con dabigatrn, 19 aunque despus el anlisis adicional de los datos de esta diferencia no fue significativa. 20,21 Sin embargo, un reciente metanlisis de siete resultados ensayos mostraron una significativamente mayor riesgo de infarto de miocardio o coronaria aguda sndromes con dabigatrn que con el comparador. 22 Si dabigatrn aumenta el riesgo de infarto de miocardio, por lo tanto sigue siendo confuso.

En Resumen, se evalu el uso de dabigatrn para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad tromboemblica venosa en dos complementarios al azar ensayos. En el estudio de control activo, dabigatrn fue noninferior a la warfarina para la prevencin de la recurrente tromboembolismo venoso, con un menor riesgo de sangrado. En el estudio de control de placebo, dabigatrn redujo significativamente la tasa de recurrente la enfermedad tromboemblica venosa, pero con una significativa mayor riesgo de sangrado. Hay formas de informacin proporcionadas por los autores con el texto completo de este artculo en NEJM.org. Agradecemos a Dr. Harry Bller para contribuir al diseo de el estudio de control de placebo.
Original per year with extended vitamin K antagonist therapy