Piracetam y Memoria

Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo
Flicker L, Grimley Evans J.

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................7 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................7 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................7 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8 TABLAS......................................................................................................................................................................12 Characteristics of included studies.....................................................................................................................12 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................20 CARTULA................................................................................................................................................................22 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................24 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................25 01 Cognicin - Piracetam versus controles........................................................................................................25 01 Prueba de memoria inmediata - continuos.............................................................................................25 03 Visuoespacial..........................................................................................................................................25 05 Planificacin...........................................................................................................................................25 06 Cribaje (screening) cognitivo general.....................................................................................................26 07 Memoria diferida - continuos..................................................................................................................26 08 Prueba de afasia.....................................................................................................................................26 02 Escalas globales de piracetam versus control...............................................................................................27 01 Escalas globales - continuos..................................................................................................................27 02 Impresin clnica global de cambio........................................................................................................27 03 Dependencia - Piracetam versus Control......................................................................................................28 01 Escala de dependencia..........................................................................................................................28 04 Escalas de depresin - Piracetam versus control..........................................................................................28 01 Escalas de depresin - continuos...........................................................................................................28
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Flicker L, Grimley Evans J.
Esta revisin debera citarse como: Flicker L, Grimley Evans J.. Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 20 de mayo de 2001 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 19 de febrero de 2001
RESUMEN Antecedentes El piracetam es un frmaco que puede tener una accin en la estimulacin de la memoria y de otras funciones intelectuales mediante mecanismos que no se conocen en su totalidad y todava son debatidos. En dosis reducidas, el piracetam puede producir estimulacin cognitiva mediante el aumento de la utilizacin de oxgeno y glucosa por va del ATP. En dosis ms altas, se asocia con la antiagregacin plaquetaria y con efectos reolgicos con propiedades antitrombticas (Moriau 1993). Tambin aumenta la microcirculacin central y perifrica mediante la promocin de la deformabilidad de los glbulos rojos y mediante la reduccin de la adherencia de los glbulos rojos daados a las clulas endoteliales. La utilidad del piracetam en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular y demencia no especificada es an polmica con resultados contradictorios, en particular de pequeos ensayos clnicos, no obstante los resultados de ensayos de mayor escala son ms alentadores. A pesar de las incertidumbres sobre su eficacia en la demencia, tanto para la demencia no especificada como para los subtipos de demencia ms importantes (demencia vascular, enfermedad de Alzheimer o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer), el piracetam es un frmaco que se prescribe actualmente para el deterioro cognitivo y la demencia en varios pases continentales europeos. Objetivos Determinar la eficacia clnica del piracetam para las manifestaciones de la demencia o el deterioro cognitivo, de acuerdo con la clasificacin de los subtipos de demencia ms importantes: demencia vascular, enfermedad de Alzheimer o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, o demencia no clasificada, o deterioro cognitivo que no cumple con los criterios para la demencia. Estrategia de bsqueda Se identificaron los ensayos a partir de una bsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el da 10 de noviembre de 2000 mediante la utilizacin de los trminos "spiracetam", "nootropic" y "2-Oxo-1-pyrrolidine". Adems de la compaa farmacutica responsable de comercializar piracetam en todo el mundo, UCB Pharma proporcion una lista de resmenes exhaustiva, que incluy muchos estudios no publicados. Se revisarn tantos estudios controlados con placebo no publicados como sea posible. Criterios de seleccin Todos los ensayos sin factores de confusin que se especificaron como aleatorios en los que se administr un tratamiento con piracetam durante ms de un da y en comparacin con placebo en pacientes con demencia del tipo de Alzheimer, demencia vascular o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, demencia no clasificada, o deterioro cognitivo que no cumple con los criterios para la demencia. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores obtuvieron los datos de forma independiente. Se verific cada estudio independientemente de si cumplieron con los criterios de inclusin. Se calificaron los estudios por la calidad metodolgica mediante la evaluacin del cegamiento y la prdida antes del anlisis segn describen Jadad y cols. (1996). Cuando fue apropiado y posible se combinaron los estudios, y se estimaron los odds-ratios combinados (IC del 95%) o las diferencias promedio (IC del 95%). Cuando fue posible, se realizaron
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anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analyses). Se realizaron anlisis de sensibilidad para determinar si la eliminacin sucesiva de los estudios que no cumplieron con los criterios de inclusin cambi la estimacin del efecto. Resultados principales Lamentablemente, muchos de estos estudios fueron de diseo cruzado (cross-over) y no se encontraron disponibles los datos de la primera fase, o no se pudieron obtener. La impresin global de cambio fue el nico resultado para el cual se encontr una cantidad significativa de pruebas de los datos combinados. Se encontraron pruebas de heterogeneidad en los resultados de los estudios individuales, prueba de ji cuadrado = 20,8 (gl = 5). Mediante la utilizacin de un modelo de efectos fijos, el odds-ratio para la mejora en el grupo de piracetam en comparacin con el grupo de placebo fue de 3,55 (IC del 95%: 2,45; 5,16). Si se utiliz un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratio fue de 3,47 [1,29; 9,30]. Si se excluy un estudio con cegamiento simple, el modelo de efectos fijos produjo un odds-ratio de 3,36 [2,29; 4,99] y si se utiliz un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratio fue de 2,89 [1,01; 8,24]. No se observaron pruebas concluyentes de los efectos para la cognicin y otras medidas. Conclusiones de los autores En esta etapa, las pruebas disponibles de la bibliografa publicada no apoyan la utilizacin de piracetam en el tratamiento de personas con demencia o deterioro cognitivo. Aunque se encontraron efectos para la impresin global de cambio, ninguna de las otras medidas ms especficas demostr beneficios. Se necesitan evaluaciones adicionales de piracetam por medio de: 1) La obtencin de los datos de los estudios identificados para una revisin de la base de datos de un paciente individual, 2) La realizacin de un ensayo con asignacin aleatoria de piracetam en pacientes con diagnsticos realizados mediante criterios de diagnsticos actualmente aceptados. El ensayo debe presentar una duracin de al menos seis meses y preferentemente ms. Tambin se deben incorporar en este estudio instrumentos cognitivos especficos que sean sensibles al cambio, como la Impresin clnica global de cambio del mdico, escalas de calidad de vida del cuidador y de los niveles de dependencia.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Pruebas inconsistentes para el uso de piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo. El piracetam fue uno de los primeros frmacos utilizados para la demencia y proviene de una clase de frmacos denominados nootrpicos, cuyas acciones todava no se conocen en su totalidad. La mayora de los estudios para este frmaco se realiz hace aos y no utiliz mtodos que actualmente son considerados estndar. Algunos de los estudios sugirieron que se pueden encontrar algunos beneficios del piracetam pero, en general, las pruebas no son suficientemente consistentes o positivas para apoyar su utilizacin para la demencia o el deterioro cognitivo.
ANTECEDENTES El piracetam es un frmaco que puede estimular la memoria y otras funciones intelectuales mediante mecanismos que no se conocen en su totalidad y an son debatidos. El piracetam (2-oxo-1-pirrolidina acetamida) fue el primero de los frmacos "nootrpicos", as denominados por sus conocidos efectos en la proteccin de funciones cerebrales superiores contra factores traumticos externos como hipoxia, tratamiento electroconvulsivo o intoxicacin de barbitricos. Es un derivado cclico del cido gammaaminobutrico (GABA) que atraviesa la barrera hematoenceflica y se concentra selectivamente en la corteza cerebral. (Vernon 1991). Incluso en dosis altas no presenta efectos autnomos, locomotores, estimulantes, o sedantes. Desde su primer uso clnico en 1972, se informaron tres acciones del frmaco diferentes pero complementarias. En dosis bajas, el piracetam puede producir estimulacin cognitiva mediante el aumento de la utilizacin de oxgeno y glucosa por medio de la transferencia de energa del adenosintrifosfato (ATP). En dosis ms altas, se opone a la agregacin plaquetaria y presenta efectos antitrombticos y reolgicos. El aumento de la deformabilidad de los glbulos rojos y la reduccin de la adherencia de los glbulos rojos daados a las clulas endoteliales apoyan la microcirculacin central y perifrica. Aunque todava no se conocen en detalle, aparentemente los mecanismos de accin del piracetam se pueden presentar mediante la actividad colinrgica muscarnica, y tambin pueden participar otros neurotransmisores. Se encuentran informes de
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un efecto del piracetam para el metabolismo dopaminrgico. Aparentemente el piracetam es bien tolerado en dosis reducidas (hasta 10 mg diariamente) y no interacta con antibiticos, anticonvulsivantes, analgsicos, antidepresivos, antihipertensivos o el tratamiento de reemplazo hormonal (TRH). Se demostraron los efectos beneficiosos del piracetam para el aprendizaje y la memoria en varios estudios con animales que incluyeron algunos animales de mayor edad. Se encontraron informes sobre la facilitacin de la retencin de la memoria con el transcurso del tiempo (24 horas), un trastorno que es una de las primeras manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer. Se informaron resultados similares con voluntarios sanos. La utilidad del piracetam para pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, o demencia no especificada es an polmica. Los estudios produjeron resultados contradictorios, particularmente en ensayos pequeos, pero los resultados de ensayos ms grandes fueron ms alentadores. A pesar de las incertidumbres sobre su eficacia para la demencia, tanto para la demencia no clasificada como para los subtipos de demencia ms importantes (Alzheimer, vascular o mixta), con frecuencia se indica piracetam para el deterioro cognitivo en varios pases continentales europeos. OBJETIVOS Determinar la eficacia clnica del piracetam para las manifestaciones de la demencia o el deterioro cognitivo, de acuerdo con la clasificacin de los subtipos de demencia ms importantes: demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, demencia no clasificada, o deterioro cognitivo que no cumple con los criterios para la demencia. Los resultados primarios de inters fueron: 1. dependencia; 2. impresin global; 3. rendimiento funcional; 4. alteraciones conductuales; 5. calidad de vida; 6. funcin cognitiva (medida por pruebas psicomtricas); 7. efecto para el cuidador; 8. muerte; 9. aceptacin del tratamiento medida por los retiros del ensayo; 10. seguridad medida por la incidencia de los efectos adversos (incluidos los efectos secundarios) que producen retiros; 11. Utilizacin de servicios (incluida la internacin) La hiptesis nula a probar era que, para cualquiera de los resultados anteriores, el piracetam no presenta efectos en comparacin con placebo. En un principio las hiptesis a probar fueron para todos los pacientes con demencia, y luego por separado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y en pacientes con demencia vascular. Tambin se consideraron los siguientes anlisis de subgrupos:
Edad Sexo Gravedad de la demencia al inicio del estudio Dosis Duracin del tratamiento Criterios utilizados para el diagnstico CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Todos los ensayos controlados, doble ciego, sin factores de confusin, que se especificaron como aleatorios, en los que se administr un tratamiento con piracetam durante ms de un da y en comparacin con placebo en pacientes con demencia, demencia no clasificada o de acuerdo con la clasificacin de los subtipos de demencia ms importantes: se analizaron demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer. Tambin se analizaron los estudios en los que se administr el tratamiento a sujetos con deterioro cognitivo que cumplieron con los criterios para la demencia. Se excluyeron los ensayos en los que la asignacin al grupo de tratamiento o al grupo control no era aleatoria, o en los que no se ocult la asignacin al tratamiento. Esto se debe a que el conocimiento previo a la asignacin al tratamiento puede sesgar la asignacin del paciente. (Schulz 1995). En los estudios en los que se utiliz un diseo cruzado (cross-over), se analizaron slo los datos del primer perodo de tratamiento, porque no se pueden excluir confiablemente los efectos del orden y del perodo. Los estudios pueden incluir un perodo de titulacin previo a la fase de asignacin aleatoria del estudio. Sin embargo, no se utilizaron datos de los perodos de titulacin sin asignacin aleatoria para evaluar la seguridad y la eficacia. Tipos de participantes Todos los estudios de pacientes con demencia, demencia no clasificada o de acuerdo con la clasificacin de los subtipos de demencia ms importantes: demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, se trataron con piracetam y se incluyeron en la revisin. Se diagnostican la demencia no clasificada, la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular mediante varios criterios operativos, como los criterios DSM (APA 1987), ICD, NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (McKhann 1984), etc. Tambin se incluyeron pacientes con deterioro cognitivo que no cumplieron con los criterios aceptados para la clasificacin de la demencia. Tipos de intervencin Piracetam en cualquier dosis con un grupo control paralelo concomitante con placebo durante un perodo ms largo que un da de tratamiento.
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Tipos de medidas de resultado Los resultados primarios de inters fueron: 1. dependencia 2. impresin global; 3. rendimiento funcional; 4. alteraciones conductuales; 5. calidad de vida; 6. funcin cognitiva (medida por pruebas psicomtricas); 7. efecto para el cuidador; 8. muerte; 9. aceptacin del tratamiento medida por los retiros del ensayo; 10. seguridad medida por la incidencia de los efectos adversos (incluidos los efectos secundarios) que producen retiros; y 11. Utilizacin de servicios (incluida la internacin); No se incluyeron estudios que midieron slo los resultados fisiolgicos como los niveles plasmticos, los cambios en los estudios funcionales por imgenes o los cambios EEG, pero se observaron estos efectos si los resultados anteriores fueron parte del estudio. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Los ensayos se identificaron a partir de una bsqueda en el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el da 10 de noviembre de 2000 mediante la utilizacin de los trminos "piracetam", "nootropic" y "2-Oxo-1-pyrrolidine". El Registro Especializado en ese momento contena registros de las siguientes bases de datos: CCTR/Central: Julio 2000; Medline: 1966 a julio de 2000; Embase: 1980 a julio de 2000; PsycLit: 1887 a julio de 2000; Cinahl: 1982 hasta julio 2000; SIGLE (Literatura Gris en Europa): 1980 hasta agosto 2000; ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hasta mayo 2000; INSIDE (base de datos de la Biblioteca Britnica de actas de congresos y revistas): hasta junio 2000; Aslib Index to Theses (tesis del Reino Unido y de Irlanda): 1970 a 1999; Dissertation Abstract (EE.UU.): 1861 hasta junio de 2000; ADEAR (base de datos de ensayos clnicos de la enfermedad de Alzheimer): hasta agosto 2000; National Research Register: agosto de 2000; Current Controlled Trials: hasta agosto 2000; Base de datos de ensayos de Glaxo-Wellcome: hasta agosto 2000; Base de datos de ensayos Centerwatch: hasta agosto 2000; Las estrategias de bsqueda utilizadas para identificar registros relevantes en cada una de estas bases de datos se pueden
encontrar en el mdulo del Grupo. Se realizaron bsquedas en Medline y Embase desde el ao 2000 hasta octubre de 2000 mediante la utilizacin de los trminos de bsqueda que se mencionaron anteriormente para encontrar ensayos publicados de los ltimos cuatro meses. No se encontraron ensayos nuevos. Adems, la compaa farmacutica responsable de comercializar piracetam en todo el mundo, UCB Pharma, proporcion una lista de resmenes exhaustiva, que incluy muchos estudios no publicados. Cuando fue posible se revisaron estos estudios controlados con placebo, doble ciego, no publicados. MTODOS DE LA REVISIN Seleccin de los estudios La bsqueda original se realiz en 1997. Un nico revisor (LF) descart las referencias irrelevantes, sobre la base del ttulo de la publicacin y su resumen. Frente a cualquier sugerencia de que un artculo poda ser relevante, se recuper para una valoracin adicional. Dos revisores (LF y JGE) seleccionaron los ensayos de forma independiente para la inclusin de una lista seleccionada. Los desacuerdos se resolvieron por discusin y un tercer revisor (JB) evalu las diferencias persistentes. En noviembre de 2000 la oficina del CDCIG repiti la bsqueda pero no identific nuevos estudios para la inclusin. Se identificaron dos publicaciones duplicadas adicionales del estudio de (Israel 1994) y se identificaron otros 14 nuevos estudios que se incorporaron a la lista de estudios excluidos. Estos estudios fueron calificados por un nico revisor, JGE. Criterios de Inclusion La categora A (adecuada) es en la que el informe describe la asignacin al tratamiento por medio de: (i) alguna forma de esquema aleatorio centralizado, como el suministro de informacin de un participante incorporado a un consultorio por telfono para recibir la asignacin al grupo de tratamiento; (ii) alguna forma de esquema aleatorio controlado por una farmacia; (iii) recipientes numerados o codificados, como en un ensayo farmacutico en el que se administran a los pacientes incluidos cpsulas provenientes de envases de idntica apariencia de forma secuencial; (iv) un sistema informatizado in situ o codificado, dado que las asignaciones estaban en un archivo bloqueado, no accesible a la lectura, al cual se poda acceder solamente despus de introducir las caractersticas de un participante incluido; o (v) si se utilizaron sobres de asignacin, el informe debe especificar al menos que eran sobres numerados de forma secuencial, lacrados y opacos; (vi) otras combinaciones de los mtodos descritos del proceso que proporcionen un ocultamiento adecuado. La categora B (intermedia) es en la que el informe describe la asignacin al tratamiento por medio de: (i) la utilizacin de una "lista" o "tabla" para realizar las asignaciones; (ii) la utilizacin
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de "sobres" o "sobres sellados"; (iii) la declaracin de que el estudio presenta "asignacin aleatoria" sin detalles adicionales. La categora C (inadecuada) es en la que el informe describe la asignacin al tratamiento por medio de: (i) alternancia; (ii) referencia a los nmeros de historia clnica, fechas de nacimiento, da de la semana o cualquier otro dato similar; (iii) cualquier procedimiento de asignacin que sea completamente transparente antes de la asignacin, como una lista abierta de nmeros o asignaciones aleatorias (iv) No se menciona la asignacin aleatoria. La investigacin emprica demostr que la ausencia de un ocultamiento de la asignacin adecuado se asocia con la presencia de sesgo. Se demostr que los ensayos con medidas de ocultamiento inciertas proporcionan estimaciones ms pronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos que adoptaron medidas adecuadas para el ocultamiento de los esquemas de asignacin, pero menos pronunciadas que los ensayos con un ocultamiento inadecuado (Chalmers 1983; Schulz 1995 1994). En consecuencia, se incluyeron estudios que se acomodan a las categoras A y B, mientras se excluyeron aquellos del grupo C. Evaluacin de la calidad Los mismos dos revisores (LF y JGE) evaluaron la calidad metodolgica de cada ensayo. Se calific la calidad de la metodologa de cada ensayo seleccionado mediante el cegamiento y la prdida, segn describe Jadad 1996. . Extraccin de los datos Los mismos dos revisores (LF y JGE) obtuvieron los datos de forma independiente y los verificaron de forma cruzada. Se discutieron todas las discrepancias. Para cada medida de resultado, se buscaron datos sobre cada paciente. Para permitir un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis), se busc la informacin independientemente del cumplimiento del tratamiento, si posteriormente se consider el paciente como no elegible, o si se excluy el paciente del tratamiento o del seguimiento por otra razn. Los estudios pueden incluir un perodo de titulacin previo a la fase de asignacin aleatoria del estudio. No se utilizaron datos provenientes de estos perodos de titulacin sin asignacin aleatoria para evaluar la seguridad o la eficacia debido a que los pacientes, en general, no fueron asignados al azar o no se ocultaron las asignaciones a la dosis o al tratamiento. Anlisis de los datos Para las variables continuas u ordinales (como puntuaciones de pruebas psicomtricas, escalas de impresin clnica global y escalas funcionales y de calidad de vida) los principales resultados de inters fueron las puntuaciones de la evaluacin final (corregidas para el valor inicial) y los cambios en la
puntuacin desde el inicio (es decir, previos a la asignacin al azar y durante la asignacin al azar) hasta la evaluacin final. Si los datos de la escala ordinal aparentemente presentaron una distribucin cercana a la normal, o si el anlisis que realizaron los investigadores sugiri que las pruebas paramtricas eran apropiadas, se trataron las medidas de resultado como datos continuos. La puntuacin inicial de la evaluacin fue la ltima evaluacin disponible, con una duracin no mayor de dos meses antes de la asignacin al azar. Se agruparon las medidas de resultado en "dominios" y estos dominios consistieron en ms de una escala. Por esta razn, se utilizaron las diferencias de medias estandarizadas en los metanlisis de las variables continuas. Para los resultados binarios como la impresin global de la mejora, la internacin y la muerte, el punto final fue de inters en s mismo y se utiliz el mtodo de Peto del "odds-ratio tpico". Se hizo una prueba para la heterogeneidad del efecto del tratamiento entre ensayos mediante una estadstica estndar de ji cuadrado. En el caso de que una prueba de heterogeneidad resultara negativa, se calcul una estimacin ponderada del efecto tpico del tratamiento entre los ensayos, el "odds-ratio tpico" (es decir, el odds de un resultado desfavorable entre pacientes asignados al tratamiento con el odds correspondiente entre los controles), mediante la utilizacin de la prueba del rango logartmico de Peto adaptada a los datos ordinales. (EBCTCG, 1990). Sin embargo, si se observaron pruebas de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los ensayos, se combinaron slo los resultados homogneos, o se utiliz un modelo de efectos aleatorios (en este caso los intervalos de confianza son mayores que los de un modelo de efectos fijos). Las hiptesis adicionales a probar eran que el piracetam no presenta efectos diferenciales, cuando se compara con placebo, para algunos subgrupos de pacientes: 1. Edad (> 65 cinco aos versus = < 65 cinco aos) 2. Sexo (masculino versus femenino) 3. gravedad del deterioro cognitivo al inicio del estudio (definida mediante cada escala cognitiva, por ejemplo leve, MMSE 26-18, y moderada, MMSE 17-10) 4. dosis 5. duracin del tratamiento; DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS En el proceso de esta revisin se revisaron exhaustivamente 68 estudios durante un perodo de publicacin de 28 aos, desde 1972 hasta el presente. Durante ese perodo el piracetam se encontr disponible en muchos pases de Europa, por razones distintas a las de investigacin. El tipo y los mtodos de los ensayos a menudo reflejan el perodo de tiempo en el que se realizaron los ensayos. Muchos de los estudios realizados fueron estudios cruzados (cross-over) a corto plazo, un trabajo de investigacin que dista de ser el ideal para los trastornos
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crnicos del deterioro cognitivo y la demencia. No se encontraron pruebas sobre el perodo de lavado (washout) adecuado para estos estudios ni sobre el poder estadstico de los estudios para detectar un efecto del perodo. Lamentablemente, para muchos de estos estudios, no se pudieron obtener los datos del primer perodo. En el perodo de tiempo en el que se realiz estos estudios, se logr un progreso considerable en la clasificacin de la demencia y el deterioro cognitivo y los subtipos de demencia, que incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Lamentablemente, muy pocos de estos estudios incluidos incorporaron criterios de diagnstico actualmente aceptables. De los 26 estudios incluidos slo uno defini los sujetos mediante una combinacin de criterios DSM y NINCDS-ADRDA: cuatro de los estudios utilizaron criterios DSM: tres utilizaron criterios NINCDS-ADRDA, y uno utiliz criterios ICD. A menudo fue difcil determinar mediante qu filtro de diagnstico los pacientes llegaron a los investigadores y, por lo tanto, la generalizacin de los estudios es difcil de evaluar. El rango de deterioro cognitivo que los sujetos presentaron vari desde quejas subjetivas mnimas hasta las ltimas etapas de demencia grave en individuos internados. El informe de estos estudios fue tambin variable y refleja las normas aceptadas de los informes de la poca. Lamentablemente, esto a menudo no permiti la obtencin de datos de los estudios porque las diferencias del valor inicial fueron rara vez informadas en las variables continuas. Si se informaron las medias, rara vez se indic la varianza y las medias ms frecuentes de los informes incluyeron una estimacin aproximada de la probabilidad de que el evento se debiera al azar. La gran variacin en los criterios de diagnstico y los tipos de pacientes incluidos en los estudios y la escasez de los datos obtenidos, no permitieron analizar los subtipos de deterioro cognitivo o de demencia por separado. Se encontr una amplia gama de instrumentos utilizados para medir varios aspectos de la cognicin entre los estudios y dentro de los estudios individuales. Esto gener grandes problemas con las comparaciones mltiples dentro de los estudios. No se prest atencin al requerimiento de que los instrumentos deben ser sensibles al cambio. No se encontraron pruebas de que los investigadores decidieron a priori las medidas primarias de resultado. Esto enfatiza la necesidad de que cualquier interpretacin de estos datos sea extremadamente conservadora porque no se tuvieron en cuenta consideraciones estadsticas para las comparaciones mltiples. La dosis de piracetam oscil entre 2,4 g/da y 9 g/da. El frmaco fue aparentemente bien tolerado en todos los estudios. Se debe enfatizar la relativa brevedad del tratamiento, slo tres estudios observaron los efectos del tratamiento durante un perodo mayor que tres meses, y slo uno trat pacientes durante ms de seis meses. En vista de la naturaleza crnica de las quejas por el deterioro cognitivo y la demencia, y casi con la certeza de que el tratamiento requiere una duracin de tiempo
ms larga, se espera que este tratamiento se estudie para al menos seis meses con algunos datos disponibles para un ao. CALIDAD METODOLGICA Todos los estudios incluidos cumplieron al menos con la categora B de los criterios de asignacin al azar. Se estim que algunos de los estudios con asignacin aleatoria presentaron tamaos de grupos desproporcionados, pero se asumi que esto fue debido al azar. Se asumi que los estudios que no utilizaron las palabras "asignacin aleatoria" en la asignacin de los sujetos no fueron aleatorios y se excluyeron. Segn los criterios de Jadad 1996, se evaluaron todos los estudios incluidos para el cegamiento y los retiros. Todos los estudios excepto el estudio de Gallai 1991 informaron que los estudios se realizaron en condiciones de doble ciego. Desafortunadamente, casi no se encontraron descripciones sobre cmo se logr esto. El estudio realizado por Gallai y cols., era con cegamiento simple y esto pudo influenciar sustancialmente los resultados en trminos de impresin global de cambio. Por esta razn, se realiz el metanlisis de la impresin global de cambio con y sin la inclusin de este estudio. Slo tres de los estudios, Israel 1994, Lloyd-Evans 1979 y Vencovsky 1980, informaron un nmero de retiros significativo. Se debati la utilidad de esta medida de calidad porque muchos estudios no informaron los retiros, y slo informaron los sujetos incluidos en los anlisis. Este puede ser el caso de este estudio porque muchos estudios no informaron retiros. No se incluyeron los datos de estos estudios en los metanlisis debido a la incapacidad para obtener datos y, por lo tanto, no hubo necesidad de realizar un anlisis de sensibilidad mediante la repeticin de los anlisis con la exclusin de estos estudios. RESULTADOS La impresin general del informe de los estudios fue que el piracetam es beneficioso. De los 26 estudios incluidos, slo diez fueron ambiguos o no encontraron beneficios. Los estudios restantes encontraron al menos algunos beneficios de la utilizacin de piracetam. Lamentablemente, muchos de estos estudios fueron de diseo cruzado (cross-over) y las consideraciones metodolgicas casi completamente descartan estas pruebas. De los datos que se combinaron, hubo slo un resultado en el que se encontr disponible una cantidad significativa de pruebas y esto fue para la impresin global de cambio. Se encontraron pruebas de heterogeneidad en los resultados de los estudios individuales, prueba de ji cuadrado = 20,8 (gl = 5). Mediante la utilizacin de un modelo de efectos fijos, el odds-ratio para la mejora en los sujetos tratados con piracetam en comparacin con los sujetos tratados con placebo fue 3,55 (IC del 95%: 2,45; 5,16). Si se utiliz un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratio fue de 3,47 [1,29; 9,30]. Si se excluye el estudio realizado por Gallai y cols. (ver "Calidad
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metodolgica") todava se encuentran pruebas de heterogeneidad entre los estudios, prueba de ji cuadrado = 20,86 (gl = 4). Si se utiliza un modelo de efectos fijos esto produce un odds-ratio de 3,36 [2,29, 4,99]. Si se utiliza un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratio es 2,89 [1,01; 8,24]. Esta ltima estimacin es el mtodo ms conservador de evaluacin de estos datos y todava sugiere la evidencia, probablemente marginal, de una mayor probabilidad de observar mejoras en aquellos individuos tratados con piracetam en comparacin con placebo. Se calcularon estas estimaciones sobre la base de datos de los sujetos que completaron el tratamiento en lugar de un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis) que no se pudo obtener de los informes. Las pruebas restantes de los efectos para la cognicin, y otras medidas no son concluyentes. Se encuentran pruebas de una tendencia pequea para los efectos beneficiosos pero la cantidad de datos que se pudieron obtener fue pequea en relacin con el nmero total de sujetos tratados. Las pruebas ms importantes al respecto son para las medidas de dependencia pero la diferencia de medias estandarizada estadstica ms apropiada no es significativamente diferente del azar a un valor de p de 0,05 (de dos colas). DISCUSIN A pesar del uso generalizado del piracetam, la cantidad y la calidad de las pruebas son malas. Se realizaron muchos de los estudios en sujetos que no fueron clasificados segn los criterios estandarizados. Los sujetos fueron tratados durante perodos de tiempo cortos, la gran mayora se estudi durante tres meses o menos. La utilizacin de escalas cognitivas objetivas sensibles al cambio fue otra grave omisin en este conjunto de pruebas. Muchos estudios evaluaron mltiples medidas de resultado, y no las ajustaron para las comparaciones mltiples. A menudo, los informes incluyeron datos sobre los que se realizaron comentarios de las "diferencias significativas entre los grupos". De los resultados evaluados en esta revisin, slo la impresin subjetiva de cambio global del investigador contena datos disponibles significativos para la inclusin en el metanlisis. Esta encontr algunas pruebas de un efecto positivo, aunque despus de la exclusin de un nico estudio con cegamiento simple y al permitir una marcada heterogeneidad entre los estudios, la estimacin del efecto slo alcanz significacin estadstica. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica En esta etapa, las pruebas disponibles de la bibliografa publicada no apoyan la utilizacin de piracetam en el tratamiento de personas con demencia o deterioro cognitivo.
Implicaciones para la investigacin Muchos de los estudios concluyeron que no se encontraron efectos beneficiosos con este frmaco. Se encontraron pruebas limitadas de beneficios en estudios a corto plazo para la impresin global subjetiva. El uso potencial de este frmaco pudo ser evaluado ms profundamente mediante los siguientes mtodos: 1) No se pudieron obtener datos de la mayora de los estudios. Una revisin de los datos de un paciente individual produce informacin valiosa sobre el tamao de los efectos con el transcurso del tiempo y tambin dentro de grupos de diagnstico adecuados. 2) Se necesitan ensayos con una asignacin aleatoria de piracetam en pacientes con diagnstico de demencia del tipo de Alzheimer o demencia vascular realizado mediante criterios de diagnstico aceptados, ICD 10 o DSM IV o NINCDS-ADRDA. Los ensayos de piracetam deben tener una duracin de al menos seis meses y preferentemente ms. Los instrumentos cognitivos globales que son sensibles al cambio, p.ej., ADAS, deben ser utilizados como medidas de resultado primarias y tambin como la Impresin clnica global de cambio del mdico. Tambin se deben incorporar en estos estudios los efectos del piracetam para los niveles de dependencia y la calidad de vida del cuidador. AGRADECIMIENTOS El Dr. Flicker realiz esta revisin durante un perodo sabtico de la Universidad de Melbourne. El Dr. Flicker agradece el apoyo y el asesoramiento del Sr. Peter Smith, Coordinador del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia e Cognitive Impairment Group) y a la Sra. Jacqueline Birks, Estadstica del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos. La Sra. Dymphna Hermans realiz la nueva bsqueda en noviembre de 2000. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible Recursos internos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible
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REFERENCIAS
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Tsounis 1994 Tsounis S, Grivas G, Georgiadis G, Varfis G. Alpha rhythm changes after administration of piracetam: a brain electrical activity mapping study in aged individuals. Conference proceedings Symposium Piracetam: 5 years progress in Pharmacology and Clinics; 29 April, 1994; Athens. 1994:171-5. Tudorache 1990 Tudorache B, Lupulescu R, Dutan I, Sarbulescu A. Assessment of various psychopharmacological combinations in the treatment of presenile and senile primary degenerative dementia. Romanian Journal of Neurology & Psychiatry 1990;28(4):277-94. 1991299551. Vernon 1991 Vernon MW, Sorkin EM. Piracetam. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in senile cognitive disorders. Drugs & Aging 1991;1(1):17-35. 1992173418. Vlietinck 1993 Vlietinck R, Van Loon H, Van de Broele H, Tormans G. Retrospective estimate of the nursing cost of autonomy impairment and cost benefit in clinical trials: Feasibility andapplication of piracetam in demented elderly patients. Advances in Therapy 1993;10(5):7491-74-9. Wasilewski 1981 Wasilewski R, Lebiediewa N, Kozlowa E, Wolkow W. Comparative evaluation of psychoactive drugs used in patients with subacute and chronic cerebrovascular disorders [Ocena porownawcza skutecznosci lekow psychoenergizujacych u chorych z podostrymi i przewleklymi zaburzeniami krazenia mozgowego. Neur. Neurochir. Pol., 1981, T]. Neurol-Neurochir-Pol 1981;15(4):447-51. Yonchev 1991 Yonchev V, Mashonova T, Mashonov N, Nikolkova S, Mihailov D, Markov E. Pyramem--investigation of its effect on mental disorders. Folia Medica 1991;33(2):8-13. 1993013295. Zirm 1994 AU:Zirm B, Steinwachs KC, Pracher G, Zirm A, et al. The effects of nimodipine and piracetam on information-processing speed and clinical symptoms of dementia: Results from a randomized clinical trial.) AU:Zirm B, Steinwachs KC, Pracher G, Zirm A, et al SO:Zeitschrift-fur-Gerontopsychologie-and-psychiatrie;-1994-Sep-Vol-7(3)-157-168 [Effekte von Nimodipin und Piracetam auf das kognitive Leistungstempo
und die klinische Symptomatik bei Patienten mit vaskularer und degenerativer Demenz--Ergebnisse einer randomisierten klinischen Vergleichsstudie]. Zeitschrift-fur-Gerontopsychologie-and-psychiatrie 1994;Sep-Vol-7(3):an exploratory reanalysis of a controlled clinical study of 130 inpatients with dementia syndrome taking piracetam. Referencias adicionales APA 1987 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd , revised Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1987. Chalmers 1983 Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H, Junior. Bias in Treatment Assignment in Controlled Clinical Trials. N Eng J Med 1983;309:1358-61. Deberdt 1994 Deberdt W. Interaction between psychological and pharmacological treatment in cognitive impairment. Life Sci 1994;55(25-26):2057-66. DSMMD American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd edition revised. American Psychiatric Association 1987;3rd edition revised. Jadad 1996 Jadad A, Moore R, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds J, Gavaghan D, McQuay H. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: Is blinding necessary?. Controlled Clin Trials 1996;17:1-12. McKhann 1984 McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;4:939-944. Schulz 1995 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Failure to conceal treatment allocation schedules in controlled trials influences estimates of treatment effects: an analysis of 250 trials in 33 meta-analyses. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention. JAMA 1995;273:408-412.
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Chouinard 1983 Randomised, double blind, placebo controlled, parallel study. 60 subjects with mild diffuse cerebral impairment. 22 men and 38 women. Diagnoses include schizophrenia (n=34), affective disorder (n=24) or mild organic brain syndrome (n=2). Age range 54-80 years. 3 groups treated for 12 weeks 1) Piracetam 2.4 g/day 2) Piracetam 4.8 g/day 3) placebo Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) Crichton Geriatric Rating Scale Nurse administered 6 point Clinical Global Improvement (CGI) Brief Psychiatric Rating Scale Wechsler Adult Intelligence Scale Wechsler Memory Scale Rey Figure Extrapyramidal rating Scale of Chouinard Adjusted scores presented with no indication of variance and therefore data could not be extracted. A Croisile 1993 Randomised, double blind, placebo controlled parallel study. 33 subjects with a diagnosis of probable Alzheimer's Disease made by NINCDS ADRDA criteria. Only 30 completed the study, 18 female - mean age 66.1 (7.8). Piracetam 8 g/day or Placebo given for 1 year. Mini Mental Status Examination (MMSE) Mongomery and Ashberg Depression Rating Scale (MADRS) Activities of Daily Living (Blessed A) Language by the Aphasia Battery Visuo-verbal Learning Test Rey 1,2 and 3 Three digit span tests Remote semantic memory Recent incident memory Logical memory
Interventions Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions A Davidson 1987 Randomised double blind, placebo controlled crossover trial. 7 male, 3 female met NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease Age range 56-72 years Treatment for 1 week only Three groups 1)Piracetam 8g/day plus lecithin, 2)Piracetam 8 g/day plus placebo, 3)Placebo plus placebo
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Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes ADAS Total Scores Data could not be extracted from first period. B Diesfeldt 1978 Randomised double blind placebo controlled crossover study 8 subjects, all women, who were inpatients in a psychogeriatric nursing home. Mean age 80.6 years, range 73-89 years. 3 phases of 15 weeks. First phase run-in for all subjects. Second and third phases subjects randomly allocated to Piracetam 4.8 g/day or placebo. Used the Beoordelingsschaal voor Oudere Patienten (BOP) score which is a 35 item scale inwhich factor analysis has demonstrated 6 groups - Dependency 1, Aggressiveness 2, 3 a)physical disability 3 b) depression and 3 c) mental disability and 4) Inactivity. Also Lowenfeld Mosaic Test and Isaacs Block Sorting.
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions A Fioravanti 1991 Randomised double blind placebo controlled crossover study 90 "geriatric" subjects with mild to moderate cognitive impairment. 84 completed the study. 50 men, 34 women. Mean age 72.1 years. 2 phases each of 8 weeks separated by a 4 week washout. Subjects given either Piracetam 6g/day for 4 weeks followed by Piracetam 3g/day for 4 weeks or alternatively Placebo for 8 weeks. Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) Toulose-Pierron Attention Test (TP) Randt Memory Test (RMT) Labyrinth Test Behavioural Observation Test Data from the first period of this crossover study could not be extracted. A Fleischhacker 1986 Randomised, double blind placebo controlled parallel study 24 subjects who had evidence of organic mental disorder secondary to alcohol. The study did not commence until the symptoms of acute alcohol withdrawal had subsided. 17 male, 7 females aged between 20 and 55 years 3 Groups treated for 42 days Piracetam 24g/day, Piracetam 6g/day and Placebo Syndomkurztest Subtests A to E (SKT) Verbal Comprehension Test d-2 test Pauli test (Attention and Concentration) Critical Flicker Fusion
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Data could not be extracted from published report. A Gainotti 1989 Randomised, double-blind, placebo controlled parallel study. 45 patients with history of slowly progressive deterioration of cognitive function and labelled as dementia but not classified by any criteria. (Excluded multi-infract dementia cases by Hachinski score) 3 groups each treated for 90 days 1) Piracetam 2.4 g/day 2) Oxiracetam 2.4 g/day 3) Placebo Rey's 15 word memory test Immediate visual memory Word Fluency and phrase construction Raven's coloured matrices (visuospatial) Copying drawings. Data from tests could not be extracted. D Gallai 1991 Single blind, randomised parallel study 48 subjects, 36 women and 12 men. Mean age 67.7 (5.5) years with cognitive impairment determined by MMSE of between 15-25 3 groups, treated for 3 months 1) Piracetem 2.4 g/day 2) Oxiracetam 1.6g/day 3)Placebo Electrophysiological tests P300 Mini-Mental State Examination (MMSE) Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) Hamilton Rating Scale (HRS) for Depression Global Deterioration Scale (GDS) Global Clinical Assessment Note: Raters probably not blinded to treatment allocation B Growdon 1985 4 studies described - only "experiment 1" fulfilled criteria of unconfounded placebo controlled study. This study was a randomised double-blind crossover study 4 subjects who probably fulfilled NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimers disease Aged 56-70 years, 2 male Piracetam 6.6 g/day for 3 weeks Neuropsychological battery Scores not presented. Reported that 3/4 better on Piracetam than Placebo but order of treatment of crossover not given B
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Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods
Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Gustafson 1978 Randomised double-blind cross-over study with 3 treatments - 4 weeks on each treatment with 4 weeks washout between treatments 9 subjects, mean age 61.7 (10.2) years range 48-75 Cognitive complaints with no definite criteria Piracetam 4.8 g/day Piracetam 9.6 g/day Placebo Critical flicker fusion Reaction Time (RT) Colour word Test Verbal Memory Digit Span Sequence memory Reports no significant changes with no data presented. Data could not be extracted. A Hermann 1987 Randomised, double-blind, placebo controlled parallel study. 130 psychogeriatric inpatients with organic brain syndrome as determined by ICD. The subjects were aged between 65 and 85 years, mean age 75 years, 80 female and 50 male Piracetam 4.8g/day or Placebo for 12 weeks. Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) Beurteilungsskala fur geriatrische Patienten (BGP) Clinical Global Impression (CGI) Syndrom-Kurztest (SKT) Benton Test (BT) Data for SCAG, BGP, SKT and BT were not able to be extracted. A Israel 1994 Double blind randomised trial 3 randomised parallel groups which were then given a memory training program in a crossover study design. 162 subjects, 26 men and 136 women mean age of 68.7 (7.8) years. They fulfilled working criteria for age associated memory impairment ie they complained of memory complaints and scored 1SD below the mean for young adults on Israel's (1988) test battery. They all scored greater than 26 on MMSE 3 groups - Piracetam 4.8 g/day, Piracetam 2.4g/day and Placebo for 3 months. However because much of the study design is confounded with memory training program only half the subjects had 6 weeks of treatment unconfounded with memory training program.
Outcomes
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Free recall memory tests - Israel's Memory Battery (Israel 1988), Reys Word Repitition Test and Memory Functioning Questionnaire, a Cognitive Difficulties Scale, subjects' own rating of memory abilities on a 7 point Likert scale,. Global evaluation on a 4 point scale 27 patients withdrew, 10 patients during the first half. Used a crossover analysis and no data presented for parallel group analysis and unable to extract data unconfounded for memory training. B Kretschmar 1976 2 studies presented only 1 in detail Double blind placebo controlled randomised parallel study There were 78 subjects, 61 women 17 men, with average age of 73.2 years. All subjects were diagnosed with the psychoorganic syndrome of old age. Piracetam 4.8 g/day for 6 weeks or Placebo. Based on a 20 item symptom rating scale of Gottfried, Cronholm and Schalling, with global interpretation of improvement or not. Data presented on the scale of Gottried et al. unable to be extracted. 27/39 patients on high dose Piracetam improved on CGI compared to 12/39 patients on placebo. Note two duplicate publications. A Lloyd-Evans 1979 Randomised, double blind placebo controlled crossover study. 102 (not 109) subjects from old people's residential homes said to have "dementia" or "chronic brain failure" but no diagnostic criteria used. 12 weeks of Piracetam 2.4g/day or placebo. Aterioscerosis Score derived from a medical examination, Activities of Daily Living Score (ADL), Mental Status Questionnaire (MSQ) and a battery of 19 items from 7 psychological tests which include memory, language, planning and registration. However the data from the medical examination and ADL were not presented. Did not use intention-to-treat analysis. Only data from 78 of 102 subjects available because of administration and compliance difficulties in 24 subjects. In addition no markers of compliance in 43 subjects and 6 subjects developed intercurrent illness resulting in a second analysis of 29 patients. Analysis was only presented utilising the cross-over design. Data could not be extracted from the report of the study. A Macchione 1976 Randomised double blind placebo controlled parallel study. 182 subjects (172 in some parts of the manuscript) mean age 74.6 (10.4) years long term residents in a geriatric home. All suffered with cerebral psychorganic syndrome. No standardised criteria given. Piracetam 2.6 g/day (1.6 g orally and 1g intramuscular injection) or Placebo for a period of 6 to 8 weeks.
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Overall assessment, symptoms of asthenia, anxiety, psychomotor disturbances, memory disturbances, inability to adapt to surroundings and distraction assessed on a three point scale - improvement, no change and worse.
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes B Mindus 1976 Randomised double blind placebo controlled crossover study 18 normal subjects median age 56 years, range 47-73. 2 periods, Piracetam 4.8 g/day for 4 weeks as opposed to placebo for 4 weeks. Digit Symbol Test Bourdon-Wiersma Test Spoke Test Patient Self rating Global impression of psychologist Two choice reaction time Critical flicker fusion Krakau Visual Acuity Tapping Data could not be extracted for first period of study. A Parnetti 1985 Randomised, placebo controlled, 2 x 2 factorial parallel study. 80 subjects with less then 6 months "mental deterioration". No standardised criteria used. All subjects aged over 65 years, mean 72 (9) years. 4 Groups 1) Placebo 2) Piracetam 4.8 g/day 3) Pentoxifylline 1.2 g/day 4) Pentoxifylline 1.2 g/day plus Piracetam 4.8 g/day All treatments given for 12 weeks, washout for 4 weeks and then same treatment again for 11 weeks. Verbal Fluency test (WF) Sentence Construction (SC) Rey's 15 words (15W) Visuo-spatial tests (PM'47), Immediate Visual Memory (IVM), and Constructive apraxia (CA)
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods A Pierlovisi 1991a Two studies Both included Both studies randomised double-blind placebo controlled parallel studies First study presented here
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Characteristics of included studies Participants Study 1 - 12 patients, 6 males and 6 females, mean age 64 years, range 61-75 years with a diagnosis of probable Alzheimer's Disease made on DSM III R and NINCDS ADRDA criteria Study 1 - Two groups, Piracetam 9g/day or placebo EEG studies Trail making Test A Tests of dementia (BEDc) Signoret et al 1988 Weschler Adult Intelligence Scales (WAIS)
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions A Pomara 1984 Randomised, double blind placebo controlled crossover study. 9 subjects, 5 males and 4 females, mean age 67 (range 55-75), all met DSM III criteria for Primary Degenerative Dementia. 3 periods, each of 2 weeks. No washout period. 1) Placebo + Placebo 2) Piracetam 4.8g/day plus placebo 3) Piracetam 4.8g/day plus Lecithin 20g/day Buschke's Selective Reminding Task Simple visual reaction Time Sperling Task Unable to extract data from first period A Prudhomme 1990 Randomised, double blind placebo controlled crossover study 30 subjects aged 60 to 85 years, 21 females with intellectual deterioration but no diagnostic criteria applied 2 Periods Piracetam 4.8 g/day or placebo each of 90 days Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) WAIS memory Rey's PRM Verbal fluency Data from first phase not able to be extracted from manuscript. A Reisberg 1982 Two studies reported in this paper First study is a randomised, double blind, placebo controlled crossover study and is included. The second study is an uncontrolled open study of piracetam combined with choline and is not included. 20 subjects, 12 females and 8 males, mean age 71.5 years range 61-85 years all with a diagnosis of primary degerative dementia made by DSM- III criteria.
Outcomes
Participants
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Characteristics of included studies Interventions Outcomes 2 periods of 4 weeks separated by a 1 week washout period. One period Piracetam 7.2 g/day was administered, the other period placebo was given. Verbal memory Visual memory Verbal associative memory Associative memory Perceptual speed Flexibility of closure Digit symbol substitution test Continuous performance Test Impossible to extraxt data from first phase from published manuscript A Sano 1990 Double blind randomised placebo controlled parallel study. 20 patients with Parkinson's Disease. 19 of these patients also met DSM III criteria for dementia and the other patient had moderate cognitive impairment. Mean age approximately 73 years range 49-84. Two groups 1) Piracetam 3.2 g/day for 12 weeks followed by 4.8 g/day for 12 weeks 2) Placebo Modified Mini-Mental Status Examination (mMMS) Maximum Score 57 Buschke's Selective Reminding Test (SRT) Digit symbol subtest of the WAIS (DSYM) - A test of visual motor performance Controlled Word Association Test (CFL) Category Naming (CATEG) Reaction Time (RT) Continuous Performance Task Sickness Impact Profile (SIP) completed by informant Global rating of neuropsychological performance 5 subjects did not complete the study, 4 in the Piracetam group and 1 in the placebo. Data presented in paper have been reclassified into a 3 point ordinal scale and are not able to be extracted. Neuropsychological global rating has been assumed to represent clinical global assessment. A Schmidt 1991 Randomised double blind placebo controlled parallel study 101 motorists who scored in the lower half in the Vienna determination test (reaction capacity). Mean age 62 years, range 48-76 years. Two groups treated for 42 days Piracetam 4.8 g/day Placebo Emotionality inventory (EMI-B) Tracking/Reaction test for driving performance Driving performance tests
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes 5 subjects (3 from the Piracetam group and 2 from the placebo group) were excluded from the analysis. The use of only specific driving orientated tests resulted in no data being extractable. A Trabant 1977 Randomised, double blind placebo controlled parallel study. 40 subjects labelled with "cereborvascular insufficiency". Average age 59 years with 42% female. Piracetam 4.8 g/day or Placebo for 6 weeks Used a scale based on 13 symptoms rated as better, unchanged or worse. Also used a subjective rating scale determined by the researcher of improvement compared to previous treatment - this is in essence a clinical global impression.
Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants A Vencovsky 1980 Randomised double blind placebo controlled parallel study 43 patients from a psychogeriatric hospital - all subjects greater than 65 years of age, 14 men and 29 women said to have senile or atherosclerotic dementia but no diagnostic criteria used. Piracetam group's average age was 71 years and in the placebo group 76 years. Two groups - Piracetam 2.4 g/day for 6 weeks or placebo EEG Q scale of Gottfries and Cronholme (psychological inventory) Weschler's Memory Test OHP Scale - Observational scale by Intermediate medical staff Paper was translated from the original Czech 92 subjects started the treatment. 14 did not finish the study, another 14 died and the remaining 21 patients were ongoing at the time of the study report. Data could not be extracted from the published report A
Notes
Allocation concealment
Characteristics of excluded studies Study Abuzzahab 1977 Abuzzahab 1978 Aguglia 1995 Barnas 1987 Barnas 1990 Bertoldin 1990 Reason for exclusion Report does not mention randomisation Report does not mention randomisation No placebo group This study assessed piracetam in the treatment of symptoms of alcohol withdrawal and not for cognitive impairment or dementia This study assessed Piracetam in the treatment of the symptoms of alcohol withdrawal and not for cognitive impairment or dementia. Report does not mention randomisation.
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Characteristics of excluded studies Binder 1974 Binder 1976 Borromei 1985 Buranji 1990 Corona 1983 Corona 1989 Deberdt 1994 Delwaide 1975 Destee 1984 Dormehl 1999 Friedman 1981 Gertz 1983 Gouliaev 1994 Growdon 1986 Herrmann 1991 Herrmann 1992 Hollander 1986 Kartin 1979 Larson 1993 Mateo 1996 Mielke 1996 Mondadori 1996 Moriau 1993 Oepen 1985 Olivella 1981 Parnetti 1991 Passeri 1990 Passeri 1994 Platt 1993 Prud'homme 1994 Used in the treatment of chronic alcoholism not for cognitive impairment or dementia Piracetam used in the treatment of chronic alcoholism not for dementia or cognitive impairment. No placebo group Assessment of Piracetam for acute alcohol withdrawal, not dementia or cognitive impiarment. Outcome measure not cognitive function Confounded A review only Study is double blind but does not mention randomisation. Outcome measure not cognitive function Not a measure of function No placebo control and confounded with choline Review only Review only Duplicate publication of Growdon et al 1985 Summarises data obtained from paper by Herrmann et Kern 1987 Reanalysis of study of Hermann and Kern 1987 Review - No data on study of Piracetam Assesses the use of Piracetam in acute stroke rather than in dementia and cognitive impairment. N = 1 study, that is there was only one patient treated with piracetam in a multiple cross-over design. Outcome measure is hemichorea, not cognitive function Not a study - Commentary only Review only Outcomes only included cellular physiological measures and not clinical outcomes Did not use randomised control group but used age matched controls instead. No placebo group No placebo group 2 similar parallel groups but not random allocation no analysable data Piracetem used for the treatment of acute stroke. Described as trial but no analysable data
Romildo-Bueno 1974 Study of the use of Piracetam in detoxification of people with alcohol abuse. Saletu 1980a Saletu 1980b No placebo group; outcome measure not cognitive function Piracetam not given for more than one dose ie not more than one day
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Characteristics of excluded studies Saletu 1984 Samorajski 1985 Scheef 1983 Sebban 1994 Skondia et al 1985 Smith 1984 Snel 1983 Stegink 1972 Temkov 1980a Temkov 1980b Tsounis 1994 Tudorache 1990 Vernon 1991 Vlietinck 1993 Wasilewski 1981 Piracetam not given for longer than 1 day. Confounded with lecithin Confounded with Ifosfamid. No analysable data Used for alcohol withdrawal not dementia or cognitive impairment Confounded with lecithin Assessment of treatment for alcohol withdrawal not cognitive impairment or dementia. Study also confounded with chlormethiazol Report does not mention randomisation Study does not mention random allocation to study groups Duplicate publication (in Bulgarian) of Temkov et al 1980 (a) Does not measure cognitive function Confounded with lecithin Review only Reanalysis of three previous studies for cost effectiveness. No evidence of randomisation with groups of vastly different size. Also no placebo group a comparison of 4 active treatments. Translated form Polish Subjects not randomised - observational study No Placebo control group - Nimodipine was compared with Piracetam
Yonchev 1991 Zirm 1994
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo Flicker L, Grimley Evans J. -La bsqueda original se realiz en 1997. LF realiz la bsqueda. -En noviembre de 2000 la oficina del CDCIG implement la estrategia de bsqueda pero no se identificaron nuevos estudios para la inclusin. Se identificaron dos publicaciones duplicadas adicionales del estudio de Israel (1994) y se identificaron 14 nuevos estudios que se agregaron a la lista de estudios excluidos. Estos estudios fueron calificados por un nico revisor, JGE. No se hicieron cambios importantes en el texto de la revisin. -CDCIG editor de contacto: J. Grimley Evans Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente La informacin no est disponible
1998/2
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Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes
20 mayo 2001
19 febrero 2001 Noviembre 2003: En enero de 2002 se recibi un revisor belga de piracetam en proceso de publicacin. Los revisores belgas lograron tener acceso a muchos estudios no publicados de los fabricantes (en el pasado se intent pero no se los pudo obtener). Estos datos no cambian sustancialmente las conclusiones de la revisin Cochrane original. La actualizacin debera aparecer en el nmero 2/2004 El autor no facilit la informacin
Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
02 julio 2003
El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
Prof Leon Flicker Professor of Geriatric Medicine Department of Medicine-RPH University of Western Australia Royal Perth Hospital Box X2213 GPO Perth 6847 Western Australia AUSTRALIA Tlefono: 618 9224 3992 E-mail: leon.flicker@rph.health.wa.gov.au Facsimile: 618 9224 2063 CD001011 Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group HM-DEMENTIA
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
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RESUMEN DEL METANLISIS 01 Cognicin - Piracetam versus controles Resultado 01 Prueba de memoria inmediata - continuos 03 Visuoespacial N de estudios 4 N de participantes 108 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Diferencia de medias -1.01 [-2.48, 0.46] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 0.03 [-1.82, 1.87] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias -0.40 [-3.85, 3.05] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias -0.69 [-2.06, 0.68] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias -0.12 [-1.79, 1.55] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 2.66 [-2.07, 7.39] ponderada (efectos fijos) IC del 95%
66
05 Planificacin
30
06 Cribaje (screening) cognitivo general 07 Memoria diferida - continuos
62
96
08 Prueba de afasia
30
02 Escalas globales de piracetam versus control Resultado 01 Escalas globales - continuos N de estudios 4 N de participantes 84 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Diferencia de medias 0.14 [-0.37, 0.66] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% 3.55 [2.45, 5.16]
02 Impresin clnica global de cambio
477
03 Dependencia - Piracetam versus Control Resultado 01 Escala de dependencia N de estudios 2 N de participantes 38 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Diferencia de medias 1.64 [0.18, 3.09] ponderada (efectos fijos) IC del 95%
04 Escalas de depresin - Piracetam versus control Resultado 01 Escalas de depresin continuos N de estudios 2 N de participantes 62 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Diferencia de medias 1.69 [-1.94, 5.31] ponderada (efectos fijos) IC del 95%
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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Cognicin - Piracetam versus controles

01.01 Prueba de memoria inmediata - continuos
01.03 Visuoespacial
01.05 Planificacin
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01.06 Cribaje (screening) cognitivo general
01.07 Memoria diferida - continuos
01.08 Prueba de afasia
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Fig. 02 Escalas globales de piracetam versus control

02.01 Escalas globales - continuos
02.02 Impresin clnica global de cambio
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Fig. 03 Dependencia - Piracetam versus Control

03.01 Escala de dependencia
Fig. 04 Escalas de depresin - Piracetam versus control

04.01 Escalas de depresin - continuos
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Piracetam y Memoria

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Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo

Flicker L, Grimley Evans J.

Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo

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Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo

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Yonchev 1991 Zirm 1994

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Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo

06 Cribaje (screening) cognitivo general 07 Memoria diferida - continuos

02 Impresin clnica global de cambio

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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Cognicin - Piracetam versus controles

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01.06 Cribaje (screening) cognitivo general

01.07 Memoria diferida - continuos

01.08 Prueba de afasia

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Fig. 02 Escalas globales de piracetam versus control

02.02 Impresin clnica global de cambio

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Fig. 03 Dependencia - Piracetam versus Control

Fig. 04 Escalas de depresin - Piracetam versus control

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