1.

Pengujian preformulation adalah langkah pertama dalam pengembangan rasional dosis bentuk zat obat, Hal ini dapat didefinisikan sebagai suatu penyelidikan fisik dan kimia dari zat obat saja dan ketika digabungkan dengan bahan pengisi. Tujuan keseluruhan dari pengujian preformulation adalah untuk menghasilkan berguna untuk perumus dalam mengembangkan stabil dan bioavailable Informasi dosis bentuk yang dapat diproduksi secara massal. Jelas. jenis informasi yang dibutuhkan akan tergantung pada bentuk sediaan yang akan dikembangkan. 1. Aulton Sebelum perkembangan dari tablet, kapsul dan injeksi bentuk sediaan, sangatlah penting bahwa ada beberapa dasar sifat fisik dan kimia dari obat molekul dan sifat turunan lainnya dari obat serbuk telah ditetapkan. Informasi ini menenetukan banyak peristiwa berikutnya dan pendekatan dalam pengembangan formulasi. Tahap ini pembelajaran pertama yang dikenal sebagai preformutlation.

3. Langkah pertama dalam setiap desain tablet atau kegiatan formulasi adalah pertimbangan cermat dari data preformulation. Adalah penting bahwa formulator memiliki profil fisikokimia lengkap dari bahan aktif yang tersedia, sebelum memulai untuk formulasi-kegiatan pembangunan. Kompilasi ini Informasi ini dikenal sebagai preformulation. Hal ini biasanya menjadi tanggung jawab penelitian farmasi kimia daerah untuk menyediakan data yang ditunjukkan di bawah ini pada zat narkoba. 1. Stabilitas (solid state): cahaya, suhu, kelembaban 2. Stabilitas (solusi): eksipien obat-stabilitas (diferensial termal analisis atau metode lainnya dipercepat) 3. Physicomechantcal sifat: ukuran partikel, curah dan tap density, kristal bentuk, kompresibilitas, photomicrographs, titik leleh, rasa, warna, penampilan. bau 4. Fisikokimia sifat: solability dan profil pH larutan I dispersi (air, pelarut lainnya) 5. Dalam disolusi in vitro: obat murni, murni obat pelet, dialisis murni obat, daya serap. Pengaruh eksipien dan surfaktan

4. Sebuah program preformulation khas harus dimulai dengan deskripsi obat substansi. Warna, bau, dan rasa dari obat baru harus dicatat menggunakan terminologi deskriptif. Hal ini penting untuk menetapkan standar terminologi untuk menggambarkan sifat ini dalam rangka untuk menghindari kebingungan di antara para ilmuwan menggunakan istilah yang berbeda untuk menggambarkan properti yang sama. A daftar beberapa istilah deskriptif untuk menggambarkan paling sering ditemui

warna, rasa, dan bau serbuk farmasi yang diberikan dalam Tabel 1. Warna semua batch awal obat baru harus dicatat menggunakan terminologi deskriptif. Sebuah catatan dari warna batch awal sangat berguna dalam menetapkan spesifikasi yang sesuai untuk produksi selanjutnya. Ketika atribut warna yang tidak diinginkan atau variabel, penggabungan dye dalam tubuh atau lapisan dari produk akhir dapat direkomendasikan. Tabel 1 Disarankan Terminologi untuk Jelaskan Organoleptik Sifat Farmasi Bubuk Warna Bau Taste Off-putih pedas asam Cream kuning belerang Bitter Tan Fruity Bland Shiny aromatik Intens Berbau manis Hambar Preformulation Pengujian 3 Zat obat, secara umum, memiliki karakteristik bau dan selera. Di mencicipi obat baru, hati-hati karena harus diberikan. Jika rasa dianggap sebagai enak, pertimbangan harus diberikan untuk penggunaan kurang larut kimia berupa obat, jika ada yang av8ilable-disediakan, tentu saja, bioav8ilability tidak dapat diterima dikompromikan. Bau dan rasa dapat ditekan dengan menggunakan rasa yang tepat dan eksipien atau pelapisan produk akhir. Rasa, pewarna, dan eksipien lainnya dipilih untuk meringankan masalah warna sedap dipandang atau variabel, dan bau tak sedap dan rasa harus diperiksa untuk pengaruh mereka pada stabilitas dan bioavailabilitas dari obat aktif. Banyak zat obat yang mengiritasi kulit atau yg menyebabkan bersin. Demikian Informasi mungkin sudah tersedia atau dikembangkan selama preformulation penelitian. Jika tersedia, informasi ini harus disorot sehingga sesuai prosedur penanganan material dan perlindungan tenaga dapat dikembangkan.

5. Para ilmuwan preformulation harus memiliki beberapa persepsi kemurnian dari obat substansi. Ini bukan tanggung jawab utama individu ini harus betul-betul membangun dan menyelidiki kemurnian (Meskipun bahwa ini adalah subjeet penting). Studi tersebut yang paling sering dilakukan dalam analisis penelitian dan pengembangan kelompok. Namun beberapa pengetahuan dini sangat diperlukan sehingga selanjutnya preformulation dan / atau keselamatan awal dan studi klinis tidak terganggu untuk validitas mereka. Ini bukan berarti selalu bahwa materi yang relatif homogen atau bahan pengotor yang menunjukkan beberapa akan ditolak untuk studi preformulation. Ini berarti bahwa sifat-sifat tersebut akan diakui dan dapat diterima. Ini merupakan parameter kontrol yang memungkinkan

untuk perbandingan dengan batch berikutnya. Ada juga kekhawatiran lebih langsung. Kadang-kadang pengotor dapat mempengaruhi stabilitas. Metel kontaminasi pada tingkat beberapa bagian per juta adalah contoh yang relatif umum di mana kelas-kelas tertentu dari senyawa yang deleteriously terpengaruh. Penampilan merupakan area dimana pengotor sedikit dapat memiliki dampak yang besar. Off-warna bahan pada recystallization dapat menjadi putih dalam banyak hal. Selanjutnya, beberapa kotoran membutuhkan kehati-hatian karena mereka berpotensi beracun. Kehadiran amina aromatik, dicurigai carclnogenic, adalah sebuah contoh. Dalam hal ini, diskusi kasus harus dimulai dengan menyiapkan materi kimia sehingga perbaikan tindakan dapat diambil. Sangat sering batch masalah dapat dibuat memuaskan oleh rekristalisasi sederhana. Untungnya, teknik yang digunakan untuk karakteristik kemurnian dari obat adalah sama dengan yang digunakan untuk keperluan lain di preformulation suatu penelitian. Sebagian besar teknik yang disebutkan di bawah ini dijelaskan dalam lebih besar det8il tempat lain dalam bab ini dan digunakan untuk mengkarakterisasi solid state, atau sebagai alat analisis dalam stabilitas atau studi kelarutan. Kromatografi lapis tipis (KLT) dan tekanan tinggi kromatografi cair (HPLC) yang penerapannya sangat luas dan merupakan alat yang sangat baik untuk karakteristik homogenitas kimia jenis yang sangat banyak bahan. Kertas kromatografi dan kromatografi gas juga berguna dalam penentuan homogenitas kimia. Semua teknik ini dapat dirancang untuk memberikan perkiraan kuantitatif kemurnian. Tindakan seperti indeks pengotor (II) dan indeks homogenitas (HI) yang berguna dan mudah untuk celculate, terutama dari kromatograf HPLC. II dari batch didefinisikan sebagai rasio dari semua tanggapan karena selain yang utama untuk respon keseluruhan komponen. Biasanya, para tanggapan diperoleh sebagai pengukuran daerah dalam prosedur kromatografi. Bagian depan dari II adalah HI, yang merupakan rasio dari respon karena untuk komponen utama untuk respon total.

6. Berbagai fisik dan sifat kimia zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel dan bentuk. Efeknya tidak hanya pada sifat fisik dari obat padat tetapi juga, dalam beberapa kasus, mereka pada biopharmaeeutieal perilaku. Misalnya, bioavailabilitas griseofulvin dan phenacetin secara langsung berkaitan dengan distribusi ukuran partikel ini obat [3,4]. Sekarang secara umum diakui bahwa obat larut buruk menunjukkan laju disolusi-membatasi langkah dalam proses penyerapan akan lebih mudah bioavailable bila diberikan dalam keadaan halus dibagi selain sebagai bahan kasar. Bahan sangat halus sulit untuk menangani [5]; namun banyak kesulitan dapat diatasi dengan menciptakan solusi yang solid dari bahan kepentingan dalam pembawa, seperti polimer yang larut dalam air. Ini merupakan yang paling dalam pengurangan ukuran, karena dalam larutan (padat), tersebar materi yang menarik ada sebagai molekul diskrit atau diaglomerasi molekul

bundel dimensi yang sangat kecil memang. Ukuran juga berperan dalam homogenitas tablet akhir. Ketika perbedaan besar dalam ukuran ada antara komponen aktif dan eksipien, saling pengayakan (demixing) efek dapat terjadi menyeluruh pencampuran membuat sulit atau, jika tercapai, sulit untuk mempertahankan selama proses berikutnya langkah. Efek ini paling besar ketika Pengencer dan bahan baku aktif adalah ukuran yang berbeda secara signifikan. Hal lain dianggap sama, cukup bahan halus interdisperse lebih mudah dan secara acak. Namun, jika bahan menjadi terlalu baik, maka sifat undersirable seperti efek elektrostatik dan sifat permukaan aktif lainnya menyebabkan kekakuan yang tidak semestinya dan kurangnya segi nyata. Tidak hanya ukuran tetapi juga bentuk mempengaruhi aliran dan pencampuran efisiensi bubuk dan butiran. Ukuran juga dapat menjadi faktor dalam stabilitas, bahan halus relatif lebih terbuka untuk menyerang dari oksigen atmosfer, panas, cahaya, kelembaban, dan berinteraksi exipients dari coar-se bahan. Weng dan Parrott [6] diselidiki pengaruh ukuran partikel sulfacetamide pada reaksi dengan anhidrida ftalat dalam 1: 2 compacts molar setelah 3 jam pada 95 C.

8. Sifat aliran serbuk sangat penting untuk operasi tablet yang efisien. Sebuah aliran yang baik dari bubuk atau granulasi yang akan dikompresi diperlukan untuk menjamin keseragaman bobot pencampuran yang efisien dan dapat diterima untuk dikompresi tablet. Jika obat yang diidentifikasi pada tahap preformulation untuk menjadi "buruk flowable," masalah dapat diselesaikan dengan memilih yang sesuai eksipien. Dalam beberapa kasus, bubuk obat mungkin harus precompressed atau pasir untuk memperbaiki sifat aliran mereka. Selama ini preformulation evaluasi bahan obat, oleh karena itu, segi-nya karakteristik harus dipelajari, terutama ketika dosis diantisipasi obat besar.

10. Banyak zat obat bisa eksis di lebih dari satu bentuk kristal yang berbeda dengan Ruang kisi pengaturan. Properti ini dikenal sebagai polimorfisme. Bentuk kristal yang berbeda disebut polimorf. Kadang-kadang, padat mengkristal, penjebakan molekul pelarut dalam posisi kisi tertentu dan dalam stoikiometri tetap, mengakibatkan melarutkan atau pseudopolymorph. banyak padatan dapat dibuat dalam bentuk polimorfik tertentu via sesuai manipulasi kondisi kristalisasi. Kondisi ini termasuk sifat tingkat, pelarut, suhu pendinginan, dan faktor lainnya. Banyak kali zat terlarut presipitat keluar dari solusi sehingga molekul dalam padat yang dihasilkan tidak diperintahkan dalam array biasa tetapi lebih atau

kurang acak pengaturan. Kondisi ini dikenal sebagai bentuk amorf. Biasanya kejutan pendinginan, perubahan mendadak dalam komposisi pelarut dari hasil kristalisasi, atau liofilisasi dalam bentuk amorf. 11. Formulasi tablet adalah sistem multfcomponent. Kemampuan seperti campuran untuk membentuk kompak yang baik ditentukan oleh kompresibilitas dan compactibilfty karakteristik masing-masing komponen. Lueuenberger dan Rohera [1.181 didefinisikan "kompresibilitas" dari bubuk sebagai kemampuan untuk mengurangi volume bawah tekanan. dan "compactibilltyll sebagai kemampuan bahan bubuk yang akan dikompresi menjadi tablet ditentukan kekuatan tarik. Beberapa indikasi kompresibilitas dan kompaktibilitas karakteristik zat obat baru sendirian dan dalam kombinasi dengan beberapa eksipien umum karenanya harus diperoleh sebagai bagian evaluasi preformulation. Penggunaan tekan hidrolik menawarkan salah satu paling sederhana cara untuk menghasilkan data tersebut. Bubuk yang membentuk compacts keras di bawah tekanan diterapkan tanpa menunjukkan kecenderungan apapun untuk cap atau chip dapat dianggap sebagai mudah compactible. The compa.ctibillty bubuk farmasi dapat dicirikan oleh mempelajari kekuatan tarik. indentasi kekerasan, dll, dari compacts disiapkan di bawah berbagai tekanan [118119]. Hiestand dan Smith [119) digunakan tarik kekuatan dan kekerasan indentasi untuk menentukan tiga parametersstrain berdimensi Indeks, indeks ikatan, dan rapuh indeks-ke fraktur ciri tablet kinerja masing-masing komponen dan campuran. Untuk penentuan kekuatan tarik. compacts ditempatkan radial [120] atau aksial [121) antara dua platens, dan kekuatan yang diperlukan untuk mematahkan compacts diukur. Nilai kekuatan tarik dihitung dari kekuatan yang dibutuhkan radial dan axUdly disebut. masing-masing, kekuatan tarik radial dan aksial. Jarosz dan Parrott (122) menyarankan bahwa perbandingan kekuatan tarik radial dan aksial dari compacts mungkin menunjukkan kekuatan ikatan compacts Dalam dua arah dan mungkin terkait dengan kecenderungan mereka terhadap capping. Mereka juga digunakan tarik kekuatan untuk mengevaluasi jenis dan konsentrasi bahan pengikat yang diperlukan untuk tmprove yang kompaktibilitas bubuk.

Selama pengembangan awal zat obat baru, ahli kimia sintetik. sendiri maupun bekerja sama dengan spesialis dalam disiplin lain (termasuk preformulation), dapat merekam beberapa data yang dapat dianggap tepat sebagai data preformulation. Ini pengumpulan data awal dapat mencakup informasi seperti ukuran partikel kotor. titik lebur, analisis inframerah, kemurnian kromatografi. dan seperti karakterisasi lainnya dari batch skala laboratorium yang berbeda. Data ini berguna dalam membimbing. dan menjadi bagian dari, bagian utama dari pekerjaan preformulation. Interaksi antara ilmuwan preformulation bertanggung jawab, ahli kimia obat. dan farmakolog di sangat tahap awal pengembangan obat harus didorong dan juga harus fokus pada data biologis. Ulasan data tersebut untuk serangkaian senyawa bila tersedia. dan penelaahan terhadap sifat kimia fisik dari senyawa dengan beberapa studi menyelidik tambahan jika diperlukan. akan membantu dalam awal pemilihan bentuk fisik dan kimia yang benar dari entitas obat untuk pengembangan lebih lanjut.

Penelitian preformulation formal harus mulai dari titik setelah biologi skrining, ketika keputusan dibuat untuk pengembangan lebih lanjut dari senyawa dalam uji klinis. Sebelum memulai program formal. preformulation tersebut ilmuwan harus mempertimbangkan hal-hal berikut: 1 2 Wadke, Sera1uddin, dan Jacobson Tersedia fisikokimia data (termasuk struktur kimia, yang berbeda tersedia garam) Diduga dosis Pasokan situasi dan jadwal pengembangan (yaitu, waktu yang tersedia) Ketersediaan stabilitas-menunjukkan assay Sifat informasi perumus harus memiliki atau ingin memiliki Pertimbangan di atas akan menawarkan beberapa ilmuwan preformulation quidanee dalam menentukan jenis dan urgensi dari studi yang perlu diperhatikan. Selektivitas sangat penting untuk keberhasilan preformulation yang Program. Tidak semua parameter preformulation ditentukan untuk setiap baru kompleks. Data, seperti yang dihasilkan, harus ditinjau untuk memutuskan apa studi tambahan harus dilakukan. Misalnya, penyelidikan rinci

pembubaran tidak dibenarkan untuk senyawa yang sangat larut. Pada sisi lain, ukuran partikel, luas permukaan, pembubaran, dan sarana Tingkat meningkatkan disolusi merupakan pertimbangan penting dalam preformuIation tersebut evaluasi obat sedikit larut. Selama pengembangan awal zat obat baru, ahli kimia sintetik. sendiri maupun bekerja sama dengan spesialis dalam disiplin lain (termasuk preformulation), dapat merekam beberapa data yang dapat dianggap tepat sebagai data preformulation. Ini pengumpulan data awal dapat mencakup informasi seperti ukuran partikel kotor. titik lebur, analisis inframerah, kemurnian kromatografi. dan seperti karakterisasi lainnya dari batch skala laboratorium yang berbeda. Data ini berguna dalam membimbing. dan menjadi bagian dari, bagian utama dari pekerjaan preformulation. Interaksi antara ilmuwan preformulation bertanggung jawab, ahli kimia obat. dan farmakolog di sangat tahap awal pengembangan obat harus didorong dan juga harus fokus pada data biologis. Ulasan data tersebut untuk serangkaian senyawa bila tersedia. dan penelaahan terhadap sifat kimia fisik dari senyawa dengan beberapa studi menyelidik tambahan jika diperlukan. akan membantu dalam awal pemilihan bentuk fisik dan kimia yang benar dari entitas obat untuk pengembangan lebih lanjut.

Penelitian preformulation formal harus mulai dari titik setelah biologi skrining, ketika keputusan dibuat untuk pengembangan lebih lanjut dari senyawa dalam uji klinis. Sebelum memulai program formal. preformulation tersebut ilmuwan harus mempertimbangkan hal-hal berikut: 1 2 Wadke, Sera1uddin, dan Jacobson Tersedia fisikokimia data (termasuk struktur kimia, yang berbeda tersedia garam) Diduga dosis Pasokan situasi dan jadwal pengembangan (yaitu, waktu yang tersedia) Ketersediaan stabilitas-menunjukkan assay Sifat informasi perumus harus memiliki atau ingin memiliki Pertimbangan di atas akan menawarkan beberapa ilmuwan preformulation quidanee dalam menentukan jenis dan urgensi dari studi yang perlu diperhatikan. Selektivitas sangat penting untuk keberhasilan preformulation yang Program. Tidak semua parameter preformulation ditentukan untuk setiap baru kompleks. Data, seperti yang dihasilkan, harus ditinjau untuk memutuskan apa studi tambahan harus dilakukan. Misalnya, penyelidikan rinci pembubaran tidak dibenarkan untuk senyawa yang sangat larut. Pada sisi lain, ukuran partikel, luas permukaan, pembubaran, dan sarana Tingkat meningkatkan disolusi merupakan pertimbangan penting dalam preformuIation tersebut evaluasi obat sedikit larut.

kristal kemurnian Analisis termal telah banyak digunakan sebagai metode penentuan kemurnian dan USP mencakup Lampiran menggambarkan metode. Hal ini terutama yang bersangkutan pada tahap preformulation, karena awal sampel dari obat baru yang pasti 'kotor' sementara perbaikan di rute sintetis dibuat. panas analisis cepat dan akan melakukan diskriminasi 0,002% mol ketidakmurnian.

selama tahap awal pembangunan, bahan obat akan berada dalam keadaan yang paling murni, nyaris tanpa expection proses skala-up dari pembuatan obat massal akan menghasilkan kemurnian rendah. Selanjutnya, profil pengotor dapat berubah pada skala-atas. adanya kotoran dapat mengubah kelarutan obat, misalnya, solubilisation atau efek ion yang umum. mungkin disarankan untuk sengaja menambahkan kotoran yang mungkin (misalnya, produk rusak) ke dalam batch awal sebelum preformulation, sebaliknya membatasi ditetapkan pada bahan kemurnian tinggi (mengenai kelarutan dan stabilitas) akan mungkin untuk mencapai produksi skala penuh.