CANCEROGENEZA

Majoritatea cercetarilor in oncologie se focalizeaza pe intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel molecular si detectia tintelor moleculare implicate in acest proces
Caracteristicile fenotipului tumoral: - proliferare anormala - migrare anormala( invazie, metastazare) - variabilitate genetica, diversitate genetica

Teorii asupra cancerogenezei

I) Mutatia genetica = producerea lez in struct genelor care regleaza cresterea si diferentierea Argumente: 1) infl f genetici in aparitia cc a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Down-leucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc testiculare, t(9:22) LMC, sdr deletiei D-retinoblastom, sdr Fanconi - hemopatii maligne)

b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb, cc mamar, cc colon, prostata, endometru)

2)Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale 3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag alchilanti, rad ionizante

II) Teoria diferentierii aberante:

-

observatia ca malignitatea pierderea diferentierii

III) Teoria virotica

-

ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei gazda Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea v-onc transduse din celula gazda

IV) Teoria selectiei naturale:

- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la un mediu ostil

V) Teoria multistadiala a cancerogenezei cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie, invazie si metastazare

INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor agenti initiatori din mediu ext sau int, care pot actiona direct sau indirect Caracteristicile fazei de initiere: 1) Ireversibilitatea leziunilor 2) Presupune actiunea genotoxica a ADN 3) Aditivitate (memorie aditiva) 4) Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal) 5) Posibilitatea aparitiei spontane 6) Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara 7) Celula initiata neidentificabila

Leziunile ADN reparate cel mai frecvent - nereparate ( nr lez , alterarea mec de reparare) Lez nereparate => moarte celulara sau fixarea leziunilor (acumulare de leziuni, mutatii) Lez pot include: oncogenele (mutatii), gene tu supresoare (deletii)

=> Dezechilibru intre cresterea celulara si

inhibarea cresterii

PROMOTIA: include conditiile favorizante pt proliferare si expansiune clonala agentii promotori nu au efect mutagen per se Caracteristicile fazei de promotie: 1) Reversibilitate 2) Efect non aditiv 3) Depinde de doza (exista raspuns maximal) 4) Presupune actiunea continua a promotorului 5) Depinde de fact ext sau endogeni 6) Nu pot produce initiere 7) Presupune secventa obligatorie ag initiator/initiere - > ag promotor/promotie 8) Consecinta: tu identificabila

Acumularea de leziuni este mai evidenta : - lez nespecifice: hipometilare, aneuploidia, amplificarea genelor - lez specifice: oncogene, gene tumoral supresoare Importanta practica: 1 prognostica * LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn< * aneuploidia std avansate * amplificarea genica ( nr copii c Myc/Nb, val progn indep / cc tiroida) 2 diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg dif intre limfom cu celule mici si sarcom cu celule mici, rotunde 3 terapeutica - terapia genica; - trat diferentiat in fct de prognostic - infrangerea mec de rezistenta la citostatice - noi modalitati terapeutice

4 profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu risc de malignizare

INVAZIA SI METASTAZAREA:
INVAZIA: - atasarea la ME caderinele, - recunoasterea moleculelor din ME de catre cel tum prin activarea unor rec specifici, - secretia de enzime litice, - locomotia

METASTAZAREA:
Presupune:- inv vasculara, - formarea de trombi - lez endoteliale extravazate - NAG ocupa loc central in procesul metastazarii activata de FC, hipoxie - proliferare in organ invadat

Starea de echilibru la nivel celular este mentinuta de :

a) Oncogene si expresia lor FC, FC-R Pt implicate in caile de transmisie a semnalului extern spre genom: Pt plasmatice, proteina G Pt nucleare Polipeptide neclarificate b) Genele tumor-supresoare p53, Rb c) Reparazele intervin in reparaea lez prin : sistem de control in puncte cheie ale ciclului celular - apoptoza

- lungimea telomerelor Tipuri: excision repais DRP de recunoastere a lez topoizomerazele I, II ERCC
d) Apoptoza - cai p53 dependenta, p53 independenta

Proteine care 1) stimuleaza apoptoza

-

a)bcl-XS
-bcl-2

b) p53
2) inhiba apoptoza -bcl-2 - bcl-XL

Dereglarea acestor sisteme conduce la dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai pot fi reparate si la aparitia tumorii

CRESTEREA TUMORALA:
Modele de crestere tumorala:
1) Cresterea exponentiala a tum in timp : leucemii, limfoame, unele tu solide) - presupune cresterea vol tum cu o proportie constanta la intervalle de timp egale(timp de dedublare constant) 2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare scade pe masura ce dimensiunea tum creste - cresterea ev limitata de vascularizatie

Creetere tumoral (10) Curb de cretere tip Gompertzian

Valoarea mediana a timpului de dedublare pt tu umane este 90 zile, dar exista variatii importante, chiar si in cadrul aceluiasi tip histologic

Implicatii clinice ale modelelor de crestere tumorala

1) Perioada de evolutie oculta - detectia tu la 10 9 celule (tu=1gr, 1ml, 1cm ) Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumora Dt oculta > Dt clinica (cc mamar = 4 ani) Dt subclinica= metastazele 2) Vol tumoral este invers prop cu eficacitate trat (RT, PCT) oxigenare scazuta in tum mari, % cel G0 scazut, nr cel clonogenice crescut in tum mari 3) Trat sistemic/b. subclinica reziduala post CH exclusiv , RT (supraimpresiunea tum, iradiere statii ggl regionale)

Obs: in tu cu crestere rapide metastazarea apare rapid ,

ex : cc mamar 10 6 10 8 = meta, exista corelatie intre vol T primare si M+; 3,5 cm -> 50% din ptc metastaze

Compartimentele celulare tumorale:

1) Cel in diviziune = proliferativ (P), angajate in ciclul celular 2) Cel in repaus=G0, cel care au capacitate de proliferare, dar, temporar, sunt in afara ciclului celular; ele pot reintra in compartimentul P si trebuie distruse pt a obtine vindecare 3) Cel diferentiate, neproliferative mor dupa un timp 4) Pierderi celulare=cel moarte sau indepartate din tumora (cel necrozate intracelulare) Exista un potential transfer de cel intre compartimente