UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA BUCURETI

TEZ DE DOCTORAT

REZUMAT

COORDONATOR TIINIFIC: PROF. DR. CONSTANTIN IONESCU-TRGOVITE

DOCTORAND: DR. SORIN IOACR

BUCURETI 2007
1

CUPRINS

1 1. INTRODUCERE ..................................................................................................................1 2. SINTEZA REZULTATELOR DIN PARTEA SPECIAL .............................................2 2.1 Distribuia subiecilor pe tipuri de diabet i sex ..........................................................2 2.2 Vrsta la debut ................................................................................................................3 2.3 Durata de evoluie la deces ............................................................................................4 2.4 Vrsta la deces ................................................................................................................5 2.5 Principalele cauze de deces ............................................................................................9 2.6 Rata mortalitii la subiecii cu DZ.............................................................................11 2.7 Riscul relativ de deces comparativ cu lotul martor ...................................................13 2.8 Analiza sezonalitii ......................................................................................................14 2.9 Menionarea diabetului ca i cauz de deces la subiecii cu DZ...............................15 2.10 Reducerea speranei de via la subiecii cu diabet zaharat...................................16 2.11 Analiza prin regresie Cox a principalilor factori de risc ai mortalitii................17 3. CONCLUZII GENERALE ................................................................................................19 4. BIBLIOGRAFIE ...............................................................................................................21

1. INTRODUCERE
Diabetul zaharat (DZ) ar putea fi definit ca un sindrom eterogen, caracterizat printr-o tulburare complex n reglarea metabolismului energetic al organismului, care afecteaz deopotriv utilizarea glucidelor, lipidelor i proteinelor, precum i celelalte metabolisme [7]. Diabetul zaharat este o problem extrem de important de sntate public att pe plan mondial, ct i n Romnia, prin prevalena mare i n cretere exploziv pe care o are, prin complicaiile grave pe care le determin i nu n ultimul rnd prin costurile sociale extrem de mari pe care le induce. Studiul mortalitii pacienilor cu diabet zaharat prezentat n cadrul tezei de doctorat cuprinde o parte general n care sunt prezentate principalele aspecte ale bolii pe plan internaional, dar i naional i o parte special, n care sunt prezentate rezultatele unor studii originale efectuate de autor n domeniul mortalitii. Diabetul zaharat de tip 1 reprezint 5-10% din totalul cazurilor de diabet. n momentul apariiei clinice a bolii aproape toat populaia celulelor din pancreas a fost distrus. Distrugerea acestor celule este strict selectiv, n sensul c celelalte tipuri de celule prezente n insulele Langerhans nu sunt afectate. n cea mai mare parte a cazurilor acest proces este mediat imun, ns n unele cazuri nu se poate evidenia autoimunitatea -celular, iar etiologia diabetului este declarat idiopatic. Diabetul zaharat de tip 2 reprezint 90-95% din totalul cazurilor de diabet. Dintre acetia, aproximativ 10% sunt cazuri de diabet autoimun cu debut tardiv (LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults) [14], 5% sunt forme de diabet motenite autozomal dominant (MODY Maturity Onset Diabetes of Youth), 1% sunt forme rare de diabet rezultat prin mutaii specifice ale receptorului de insulin sau n cile secundare de semnalizare, iar restul de 85% reprezint DZ tip 2 propriu-zis [14]. DZ tip 2 este un sindrom eterogen a crui etiopatogenie implic att factori genetici, ct i de mediu, ale crui mecanisme intime moleculare nu sunt nc elucidate [3, 4]. Se admite existena a dou defecte metabolice majore: a) deficitul de secreie -celular; i b) rezistena esuturilor int la aciunea insulinei. Diabetul zaharat secundar sau altfel denumit alte tipuri specifice de diabet reunete un grup heterogen de afeciuni, care au n comun prezena unei explicaii relativ clare pentru apariia diabetului. Sunt cuprinse aici defectele genetice ale funciei celulare, defectele genetice n aciunea insulinei, afeciunile pancreasului exocrin, diverse boli endocrine, forme induse prin ageni chimici i farmacologici, infecii virale, formele neobinuite de diabet mediat imun i sindroame genetice asociate uneori cu diabetul zaharat. Diabetul gestaional reprezint orice grad de intoleran la glucide, cu debut sau prim recunoatere n timpul sarcinii, indiferent de evoluia postpartum sau de tratamentul 1

necesar pentru echilibrare. n mod normal secreia de insulin crete treptat pe parcursul sarcinii ajungnd la valori de aproximativ dou ori mai mari dect naintea sarcinii [8]. Exist i o cretere (normal) a raportului proinsulin / insulin. La femeile ce dezvolt diabet gestaional se observ un deficit de cretere a secreiei de insulin i o cretere exagerat a raportului proinsulin / insulin (care revine foarte greu sau deloc la valorile normale postpartum) [7]. Creterea secreiei de insulin este menit s contracareze scderea de aproximativ 50-70% a insulinosensibilitii [2]. Insulinorezistena i are sediul n domeniul postreceptor [9]. Femeile cu diabet gestaional vor avea un index de dispoziie mai mic fa de gravidele normale. Potrivit raportului OMS din 2003, de la Geneva, letalitatea prin diabet la nivelul ntregului glob n anul 2002 a fost de 1,7% din totalul deceselor, ceea ce corespunde la 987000 decese n ntreaga lume [13]. Aceste date se refer la diabetul notat ca i cauz principal de deces pe certificatul de deces. DZ este menionat ca i cauz de deces la doar 39% din pacienii cu diabet zaharat [11, 12] cauza real, adic diabetul, cade pe ultimul plan, trecnd n frunte complicaia acut cardiovascular. Pacienii cu diabet zaharat au un risc crescut al mortalitii generale, apreciat la 3,8 comparativ cu populaia general [1]. Riscul relativ de mortalitate este de 7,1 la pacienii tineri i scade cu vrsta, peste 80 de ani supravieuirea fiind similar cu cea a populaiei generale. Creterea riscului relativ de deces prin boli cardiovasculare este mai mare la femeile cu diabet comparativ cu barbaii cu diabet, acestea pierznd protecia cardiovascular, care se ntlnete n general la femeile din populaia general [6, 10].

2. SINTEZA REZULTATELOR DIN PARTEA SPECIAL

2.1 Distribuia subiecilor pe tipuri de diabet i sex n cadrul tezei de doctorat au fost analizai 39470 subieci cu diabet zaharat, 18885 (47,9%) brbai i 20585 (52,1%) femei. Dintre acetia, 13710 subieci, 7040 (51,3%) bbai i 6670 (48,7%) femei reprezint lotul de decedai n perioada 1943-2000 i au fost analizai retrospectiv, iar restul de 25760 subieci, 11845 (45,98%) brbai i 13915 (54,02%) femei reprezint subiecii care i-au ridicat medicaia antidiabetic din Bucureti cel puin o dat n cursul anului 2001 i au fost urmrii prospectiv pn la data de 31.12.2004 sau deces. Dintre cele 13710 decese din perioada 1943-2000, 3355 (24,5%) aveau DZ insulinotratat primar, 9698 (70,7%) DZ tip 2 noninsulinonecesitant i 657 (4,8%) DZ tip 2 insulinonecesitant.

Din cei 25760 subieci analizai prospectiv, 3101 (12,04%) aveau T1DM, 16941 (65,76%) T2DM tratat cu ADO (T2DMo) i 5718 (22,2%) T2DM insulinonecesitant (T2DMi). n lotul analizat prospectiv nu au fost cazuri cu T2DM tratat doar cu diet. 2.2 Vrsta la debut La subiecii cu DZ insulinotratat primar vrsta la debut a sczut semnificativ n perioada 1943-2000, de la 51,712,7 ani n perioada 1943-1960, la 49,412,4 ani n 19611980 (p<0,01) i 40,813,5 ani n 1981-2000 (p<0,01 fa de 1961-1980). La momentul includerii n studiu, subiecii cu T1DM din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau o vrst medie de 50,2717,97 ani (2,23 95,46 ani), cu o vrst medie la debut de 38,817,29 ani (1,07-89,21 ani) i o durat medie de evoluie a bolii de 11,479,17 ani (0-54,2 ani). Scderea vrstei la debut n DZ insulinotratat primar din perioada 1943-2000 i mai departe la corespondentul lui actual T1DM din perioada 2001-2004 ar putea fi explicat prin creterea preciziei de diagnostic a tipului de diabet, astfel nct o proporie mai mare de subieci cu T2DM insulinonecesitant nu mai sunt catalogai n mod greit ca T1DM. O alt explicaie ar putea fi reprezentat de creterea gradului de penetrabilitate a genelor de risc diabetogen (au o prevalen mic n ara noastr), care datorit modificrilor importante n factorii de mediu ajung s se exprime fenotipic prin declanarea ceva mai precoce a procesului diabetogen, care duce n final la apariia T1DM. n lotul cu decedai din perioada 1943-2000, la subiecii cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant vrsta medie la debut a crescut iniial semnificativ, de la 58,39,1 ani n perioada 1943-1960, la 60,49,7 ani n 1961-1980 (p<0,01), fr o modificare semnificativ n urmtoarea perioad (60,610,3 ani n 1981-2000, p>0,05 fa de 19611980). La momentul includerii n studiu, subiecii cu T2DM tratat cu antidiabetice orale (ADO) din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau vrsta medie de 63,710,44 ani (11,28-98,67 ani), cu o vrst medie la debut de 58,2610,15 ani (9,29-94,11 ani) i o durat de evoluie de 5,446,31 ani (0-59,06 ani). Cea mai mare parte a subiecilor cu diabet zaharat nou descoperit vor fi tratai iniial cu dieta i ADO. Extinderea alarmant a factorilor de risc diabetogen, avnd n centru obezitatea se va asocia foarte probabil n viitor cu o cretere a prevalenei diabetului zaharat n ara noastr i o scdere inevitabil a vrstei la debut (pentru moment doar schiat de rezultatele studiului de fa). Din pcate, lipsa unui numr suficient de cazuri n lotul cu decedai din perioada 19431965, la subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant nu permite analiza mortalitii acestor subieci n aceast perioad. La subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant, vrsta la debut nu s-

a modificat semnificativ n perioada 1961-2000 (58,110,3 ani n perioada 1961-1980 fa de 58,610,9 ani n 1981-2000, p>0,05). La momentul includerii n studiu, subiecii cu T2DM insulinonecesitant din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau vrsta medie de 61,2511,09 ani (13,7198,74 ani), cu o vrst medie la debut de 53,0710,82 ani (9,51-91,47 ani) i o durat de evoluie de 8,187,34 ani (0-49,68 ani). Diagnosticarea mai precis n prezent a subiecilor cu diabet zaharat tip 2 insulinonecesitant i nlturarea notrii greite ca diabet zaharat de tip 1 aduce o cretere substanial a numrului acestor pacieni n ultimii ani (mai ales n condiiile creterii indicaiilor de insulinoterapie acolo unde se constat eecul secundar al ADO), asociat cu o scdere a vrstei la debut. De menionat c un numr semnificativ din aceti pacieni ar putea avea diabet zaharat de tip LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). 2.3 Durata de evoluie la deces n lotul cu decedai din perioada 1943-2000, la subiecii cu DZ insulinotratat primar durata de evoluie a crescut semnificativ de la 7,34,8 ani n 1943-1960 la 16,28,4 ani n 1961-1980 (p<0,01) i 23,711,6 ani n 1981-2000 (p<0,01 fa de 1961-1980). La momentul decesului, subiecii cu T1DM din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau o durata medie de evoluie a bolii de 15,4610,62 ani, fr diferene semnificative pe sexe. Creterea duratei de evoluie n DZ insulinotratat primar din perioada 1943-2000 se poate explica prin mbuntirea condiiilor de tratament i urmrire a bolii. Faptul c la subiecii cu T1DM urmrii n perioada 2001-2004 durata de evoluie la momentul decesului este ceva mai mic, de 15,4610,62 ani ar putea fi explicat prin durata relativ mic de urmrire prospectiv, n care au decedat mai ales persoanele mai n vrst. Creterea duratei de urmrire prospectiv probabil c va fi asociat cu apariia unui numr de decese mai mare din rndul populaiei mai tinere, astfel nct mortalitatea s fie mai degrab atribuibil prezenei diabetului i mai puin unei vrste mai naintate. n lotul cu decedai din perioada 1943-2000, la subiecii cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant durata medie de evoluie a crescut semnificativ de la 7,75,2 ani n 1943-1960 la 9,56,8 ani n 1961-1980 (p<0,01) i 11,38,1 ani n 1981-2000 (p<0,01 fa de 1961-1980). Dup ce n perioada 1943-2000 s-a remarcat o cretere a duratei de evoluie la momentul decesului, pentru subiecii cu T2DM tratat cu ADO urmrii n perioada 2001-2004 s-a nregistrat o durata medie de evoluie a bolii de 9,647,83 ani, fr diferene semnificative pe sexe. Este bine cunoscut faptul c dup aproximativ 10 ani de la descoperirea diabetului majoritatea pacienilor tratai iniial doar cu ADO vor avea nevoie de insulin pentru 4

echilibrarea bolii. Subiecii care primesc insulin vor trece din categoria T2DM tratat cu ADO n categoria T2DM insulinonecesitant. Probabilitatea de instituire a insulinoterapiei dup eecul secundar al ADO a crescut semnificativ n ultimii ani, cu efecte benefice asupra supravieuirii ulterioare cu diabet. n aceste condiii, durata medie de evoluie la momentul decesului la subiecii cu T2DM tratat cu ADO urmrii n perioada 2001-2004 reflect supravieuirea cu diabet a subiecilor care au rmas doar pe ADO, fr a fi trecui pe insulin, n ciuda foarte probabil a unei indicaii clare medicale n acest sens. Din pcate, lipsa unui numr suficient de cazuri n lotul cu decedai din perioada 19431965, la subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant nu permite analiza mortalitii acestor subieci n aceast perioad. La subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant, durata de evoluie a crescut de la 11,28 ani n perioada 1961-1980 la 138,2 ani n perioada 1981-2000 (p<0,01). La momentul decesului, subiecii cu T2DM insulinonecesitant din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau o durata medie de evoluie a bolii de 12,548,12 ani, fr diferene semnificative pe sexe. Creterea perioadei de urmrire prospectiv a subiecilor cu T2DM insulinonecesitant (nceput n 2001) se va asocia foarte probabil cu o cretere a duratei medii de evoluie a bolii la momentul decesului prin creterea ansei persoanelor cu vrste mai tinere incluse n studiu de a deceda. 2.4 Vrsta la deces n lotul cu decedai din perioada 1943-2000, la subiecii cu DZ insulinotratat primar sa nregistrat o cretere semnificativ a vrstei la deces de la 5913,3 ani n 1943-1960, la 65,611,9 ani n 1961-1980 (p<0,01), fr o modificare semnificativ n urmtoarea perioad (64,515,4 ani, p>0,05). mbuntirea clar a probabilitii de supravieuire a subiecilor cu DZ insulinotratat primar de-a lungul celor trei perioade analizate se observ foarte bine n analiza curbelor Kaplan-Meier de supravieuire (figura 1), diferena dintre cele trei curbe reprezentate grafic fiind nalt semnificativ statistic (Log-Rank p<0,01).

1.0 Perioada de deces 1943-1960 1961-1980 1981-2000

Probabilitate de supravieuire

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 10

20

30
  

40
   

50

60

Figura 1. Curbele de supravieuire Kaplan-Meier la subiecii cu DZ insulinotratat primar, n funcie de perioada n care a avut loc decesul. La momentul decesului, subiecii cu T1DM din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau o vrst medie la deces de 66,2111,9 ani, femeile avnd o vrst la deces semnificativ mai mare dect brbaii (68,6911,15 ani la femei fa de 63,6312,14 ani la brbai, p<0,01). Chiar dac vrsta medie la debut a sczut n ultimii 60 de ani, creterea duratei de evoluie cu diabet face ca vrsta medie la deces s fie n cretere. Principala explicaie a creterii vrstei la deces este reprezentat de mbuntirea tratamentului bolii, cu apariia unor noi tipuri de insulin cu absorbie modificat, o educaie superioar a pacienilor i nu n ultimul rnd prezena automonitorizrii glicemice la domiciliu. n lotul cu decedai din perioada 1943-2000, la subiecii cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant s-a nregistrat o cretere semnificativ a vrstei medii la deces de la 669,8 ani n 1943-1960, la 709,3 ani n 1961-1980 (p<0,01) i 71,99,7 ani n perioada 1981-2000 (p<0,01 fa de 1961-1980). n figura 2 sunt prezentate curbele de supravieuire Kaplan-Meier ale subiecilor cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant n funcie de perioada n care a avut loc decesul. Se observ o mbuntire per ansamblu a supravieuirii de-a lungul celor trei perioade analizate (Log-Rank p<0,01). 6

1.0 Perioada de deces 1943-1960 1961-1980 1981-2000

Probabilitate de supravieuire

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 10 20

30
   

40
  

50

60

Figura 2. Curbele de supravieuire Kaplan-Meier la subiecii cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant, n funcie de perioada n care a avut loc decesul. La momentul decesului, subiecii cu T2DM tratat cu ADO din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 aveau o vrst medie la deces de 72,298,87 ani, femeile avnd o vrst la deces semnificativ mai mare dect brbaii (73,378,52 ani la femei fa de 71,359,06 ani la brbai, p<0,01). Creterea vrstei la deces exprim mbuntirea global a gradului de ngrijire a acestor pacieni, cu meniunea c n cazul subiecilor urmrii prospectiv n perioada 2001-2004, ea se datoreaz unei vrste mai naintate la includerea n studiu a subiecilor care au decedat comparativ cu supravieuitorii, fapt explicat parial de durata de urmrire relativ mic. Din pcate, lipsa unui numr suficient de cazuri n lotul cu decedai din perioada 19431965, la subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant nu permite analiza mortalitii acestor subieci n aceast perioad. La subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant, vrsta la deces a crescut semnificativ, de la 69,39,1 ani n perioada 1961-1980 la 71,69 ani n perioada 1981-2000 (p<0,01). n figura 3 sunt prezentate curbele de supravieuire Kaplan-Meier ale subiecilor cu DZ tip 2 insulinonecesitant, n funcie de perioada n care a avut loc decesul. Se observ o mbuntire a supravieuirii n perioada 1981-2000 comparativ cu 1961-1980 (Log-Rank p<0,05). 7

1.0

Probabilitate de supravieuire

0.8

Perioada de deces 1961-1980 1981-2000

0.6

0.4

0.2

0.0 0 10 20 30 40 50

Durata de supravieuire (ani)

Figura 3. Curbele de supravieuire Kaplan-Meier la subiecii cu DZ tip 2 insulinonecesitant, n funcie de perioada n care a avut loc decesul. Subiecii cu T2DM insulinonecesitant din lotul urmrit prospectiv n perioada 20012004 au avut o vrst medie la deces de 69,699,13 ani, femeile avnd o vrst la deces semnificativ mai mare comparativ cu brbaii (70,758,56 ani la femei fa de 68,429,62 ani la brbai, p<0,01). n interpretarea vrstei la deces a pacienilor cu T2DM insulinonecesitant trebuie s se in seam c aceast categorie de pacieni este heterogen. O parte sunt pacienii care sunt trecui pe insulin ca urmare a eecului terapiei cu ADO dup un numr mare de ani (de exemplu 10 ani), care au tendina de a ridica durata medie de evoluie. O alt categorie este reprezentat de subiecii depistai tardiv cu diabet, de obicei cu ocazia apariiei unei complicaii a diabetului, care au o rezerv pancreatic redus i sunt trecui pe tratamentul cu insulin de necesitate dup un interval foarte mic dup depistare, uneori chiar de la debut. Aceast ultim categorie de subieci au tendina de a scdea vrsta medie la deces.

2.5 Principalele cauze de deces La subiecii cu DZ insulinotratat primar, creterea duratei de supravieuire i a vrstei la deces n perioada analizat a dus la o cretere a procentului de decese prin boal cardiovascular (fr AVC) de 1,65 ori n perioada 1981-2000 fa de 1943-1961. n acelai timp, bolile infecioase au sczut ca importan de 2,3 ori, ca o reflectare a mbuntirii tratamentului medical, n special prin introducerea antibioterapiei. Principalele cauze de deces ale subiecilor cu DZ insulinotratat primar, decedai n perioada 1981-2000 au fost urmtoarele: boli cardiovasculare (fr AVC) 37,2%, accidente vasculare cerebrale 13,5%, insuficien renal cronic 11,1%, boli infecioase 9%, diabet 9%, boli digestive 6,8%, neoplazii 6,5%, coma diabetic 2,1% i altele 4,8%. Principalele cauze de deces la subiecii cu T1DM din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 au fost urmtoarele: bolile sistemului circulator (52,93%) dintre care 22,20% boala cardiac ischemic i 17,56% bolile cerebrovasculare , urmate de tumori (13,17%), diabet zaharat (13,17%), bolile aparatului digestiv (10,98%), bolile aparatului respirator (3,17%), bolile aparatului urinar (4,88%) dintre care 3,66% insuficiena renal cronic , boli infecioase i parazitare (0,49%) - dintre care toate prin tuberculoz i altele (1,22%). La subiecii cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant, decedai n perioada 1943-2000, se observ o cretere a procentului de decese prin boal cardiovascular (fr AVC), asociat cu o scdere important a infeciilor de-a lungul celor trei perioade analizate. Principalele cauze de deces ale subiecilor cu DZ tip 2 noninsulinonecesitant, decedai n perioada 1981-2000 au fost urmtoarele: boli cardiovasculare (fr AVC) 53,8%, accidente vasculare cerebrale 14,4%, neoplazii 9%, boli digestive 6,3%, diabet 5,3%, insuficien renal cronic 4,6%, boli infecioase 2,7%, coma diabetic 2,2% i altele 1,7%. Principalele cauze de deces la subiecii cu T2DM tratat doar cu ADO din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 au fost urmtoarele: bolile sistemului circulator (62,51%) dintre care 27,92% boala cardiac ischemic i 19,54% bolile cerebrovasculare , urmate de tumori (16,67%), diabet zaharat (6,41%), bolile aparatului digestiv (5,33%), bolile aparatului respirator (4,98%), bolile aparatului urinar (1,48%) dintre care 0,89% insuficiena renal cronic , boli infecioase i parazitare (0,30%) - dintre care 0,25% prin tuberculoz i altele (2,32%). Principalele cauze de deces ale subiecilor cu DZ tip 2 insulinonecesitant, decedai n perioada 1981-2000 au fost urmtoarele: boli cardiovasculare (fr AVC) 52,4%, accidente vasculare cerebrale 16%, diabet 7,5%, boli digestive 7,1%, insuficien renal cronic 6,1%, neoplazii 4,7%, coma diabetic 4,2%, boli infecioase 1,4% i altele 0,6%. Principalele cauze de deces la subiecii cu T2DM insulinonecesitant din lotul urmrit

prospectiv n perioada 2001-2004 au fost urmtoarele: bolile sistemului circulator (54,90%) dintre care 25,73% boala cardiac ischemic i 16,94% bolile cerebrovasculare , urmate de 9

tumori (18,98%), diabet zaharat (10,19%), bolile aparatului digestiv (9,30%), bolile aparatului respirator (3,31%), bolile aparatului urinar (0,76%) dintre care 0,51% insuficiena renal cronic , boli infecioase i parazitare (0,64%) - dintre care 0,38% prin tuberculoz i altele (1,91%). Procentul bolilor cardiovasculare ca i cauz de deces la subiecii cu T2DMo este semnificativ mai mare (p<0,01) comparativ cu T2DMi sau T1DM. Acest fapt se poate datora parial vrstei la deces semnificativ mai mari (p<0,01) la subiecii cu T2DMo (72,298,87 ani) comparativ cu T2DMi (69,699,13 ani) sau T1DM (66,2111,9 ani). Totui, vrsta la deces semnificativ mai mare n T2DMi comparativ cu T1DM (p<0,01) nu se asociaz cu un procent semnificativ statistic mai mare al deceselor prin boli cardiovasculare n T2DMi comparativ cu T1DM, tabelul 1. Prezena insulino-terapieiei (T1DM sau T2DMi) se asociaz cu un procent semnificativ mai mare (p<0,01) al diabetului zaharat i al bolilor aparatului digestiv, ca i cauze de deces, comparativ cu subiecii n tratament doar cu antidiabetice orale (T2DMo) tabelul 1. Tabelul 1 Distribuia principalelor cauze de deces, n funcie de tipul de diabet Procent de decese Cauza de deces Coduri ICD10 Boli ale sistemului circulator - Boala ischemic a inimii - Boli cerebrovasculare Diabet zaharat Tumori Boli ale aparatului digestiv Boli ale aparatului urinar - Insuficiena renal cronic Boli ale aparatului respirator Boli infecioase i parazitare - Tuberculoza Altele I00-I99 I20-I25 I60-I67 E10-E14 C00-D48 K00-K93 N00-N39 N18 J00-J98 A00-B99 A15-A19 T2DMo N=2027 62,51% 27,92% 19,54% 6,41% 16,67% 5,33% 1,48% 0,89% 4,98% 0,30% 0,25% 2,32% T2DMi N=785 54,90% 25,73% 16,94% 10,19% 18,98% 9,30% 0,76% 0,51% 3,31% 0,64% 0,38% 1,91% T1DM N=410 52,93% 22,20% 17,56% 13,17% 13,17% 10,98% 4,88% 3,66% 3,17% 0,49% 0,49% 1,22%

N numr de cazuri; ICD10 Clasificarea internaional a maladiilor, versiunea 10

10

n figura 4 sunt prezentate principalele cauze de deces la subiecii cu DZ analizai, n funcie de tipul de diabet. Boli ale sistemului circulator Tumori Boli digestive Insuficiena renal cronic Diabet zaharat Restul cauzelor

100 90 80 70

Procent de decese

60 50 40 30 20 10 0 T2DMo T2DMi T1DM

Tipul de diabet
Figura 4. Principalele cauze de deces la subiecii cu DZ, n funcie de tipul de diabet 2.6 Rata mortalitii la subiecii cu DZ Diferitele tipuri de rate ale mortalitii la subiecii cu diabet zaharat au putut fi evaluate doar n cadrul lotului analizat prospectiv, n perioada 2001-2004 i doar pentru grupele de vrst ncepnd cu 30 ani. n figura 4 sunt prezentate ratele medii ale mortalitii, pe grupe de vrst i sex, n funcie de tipul de diabet. Per ansamblu, ratele mortalitii pe grupe de vrst i sex n T2DMi se afl ntre cele din T2DMo (mai mici) i cele din T1DM (mai mari). Aceasta sugereaz existena unui gradient al intensitii mortalitii ce pornete de la T2DMo crete la T2DMi i apoi la T1DM (figura 5). 11

160 140 Rata mortalitii la 1000 ani-persoan 120 100 80 60 40 20 0 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

T1DM T2DMi T2DMo

Grupa de vrst
Figura 5. Evoluia ratei mortalitii la 1000 ani-persoan pe grupe de vrst, n funcie de tipul de diabet n T2DMo, rata mortalitii la 1000 ani persoane la grupa 40+ ani a crescut de la 27,32 la subiecii cu < 1 an de evoluie la includerea n studiu, la 29,72 la cei cu 1-9 ani de evoluie i 58,24 la cei cu 10 ani de evoluie la includerea n studiu (figura 6). La subiecii cu T2DMo cu vrsta 40 ani, rata standardizat a mortalitii a fost de 22,56, pe sexe ea fiind de 27,07 la brbai i 18,61 la femei. n T2DMi, rata mortalitii la 1000 ani persoane la grupa 40+ ani scade uor de la 33,19 la subiecii cu < 1 an de evoluie la includerea n studiu, la 32,01 la cei cu 1-9 ani de evoluie i crete la 52,73 la cei cu 10 ani de evoluie la includerea n studiu (figura 6). La subiecii cu T2DMi cu vrsta 40 ani, rata standardizat a mortalitii a fost de 28,92, pe sexe ea fiind de 33,64 la brbai i 25,41 la femei. n T1DM, rata mortalitii la 1000 ani persoane la grupa 40+ ani (similar cu grupa 30+) este de 79,24 la subiecii cu < 1 an de evoluie la includerea n studiu, 39,97 la cei cu 1-9 ani de evoluie i 53,61 la cei cu 10 ani de evoluie la includerea n studiu (figura 6). La subiecii cu T1DM cu vrsta 30 ani, rata standardizat a mortalitii a fost de 35,04, pe sexe ea fiind de 41,76 la brbai i 29,92 la femei. La subiecii cu T1DM cu vrsta 40 ani, rata standardizat a mortalitii a fost de 43,91, pe sexe ea fiind de 52,71 la brbai i 37,28 la femei. 12

90 80 Rata mortalitii () 70 60 50 40 30 20 10 0 T1DM

< 1 an de evoluie 1-9 ani de evoluie 10 ani de evoluie

T2DMi Tipul de diabet

T2DMo

Figura 6. Rata mortalitii la 1000 ani-persoan la grupa de vrst 40+ ani, n funcie de tipul de diabet i durata de evoluie a bolii la includerea n studiu. 2.7 Riscul relativ de deces comparativ cu lotul martor Riscul relativ (RR) de deces comparativ cu populaia general / lotul martor la subiecii cu diabet zaharat a putut fi evaluat doar n cadrul lotului analizat prospectiv, n perioada 20012004 i doar pentru grupele de vrst ncepnd cu 30 ani. RR de deces fa de lotul martor la subiecii cu DZ din lotul analizat prospectiv, n perioada 2001-2004, cu vrsta 30 ani, ajustat pentru vrst, a fost de 1,31 (CI 95% 1,271,36, p<0,01); el a fost mai mare la femei, de 1,41 (CI 95% 1,34-1,48, p<0,01), comparativ cu brbaii 1,19 (CI 95% 1,13-1,25, p<0,01). Spre deosebire de ratele mortalitii, care sunt mai mari la brbai comparativ cu femeile, RR de deces fa de lotul martor este mai mare la sexul feminin comparativ cu brbaii, pentru toate grupele de vrst analizate. Cu alte cuvinte, brbaii se mbolnvesc de diabet ceva mai repede comparativ cu femeile, dar odat aprut boala femeile i pierd considerabil din avantajul conferit de sex n privina mortalitii. RR de deces comparativ cu lotul martor, la grupa de vrst 40+ ani, ajustat pentru vrst este n T1DM de 2,34 (CI 95% 2,13-2,57, p<0,01), n T2DMo de 1,14 (CI 95% 1,09-1,19, p<0,01), iar n T2DMi de 1,52 (CI 95% 1,42-1,63, p<0,01). Spre deosebire de T1DM i T2DMi, la subiecii cu T2DMo la grupa de vrst 85+ ani diabetul se manifest ca un factor protector pentru mortalitate. RR de deces la aceti subieci este subunitar, de 0,67 (CI 95% 0,56-0,8, p<0,01); RR la brbai este de 0,58 (CI 95% 0,4313

0,77, p<0,01), iar la femei de 0,74 (CI 95% 0,58-0,93, p<0,01). Faptul c subiecii cu diabet n grupa 85+ ani au o mortalitate mai mic fa de lotul martor ar putea fi explicat de ngrijirea medical posibil mai bun pe care o au acetia, n general ei fcnd mai multe vizite pe an la medic pentru reevaluarea tratamentului antidiabetic, dar i cardiovascular, comparativ cu populaia general. La aceste vrste naintate adevratul uciga este boala cardiovascular i nu diabetul (dei exist o net legtur ntre cele dou), iar o ngrijire superioar a bolii cardiovasculare se poate traduce n ctigul unor ani suplimentari de via, chiar n condiiile unui control ceva mai relaxat al diabetului. 2.8 Analiza sezonalitii Sezonalitatea mortalitii la subiecii cu diabet zaharat a putut fi evaluat doar n cadrul lotului analizat prospectiv, n perioada 2001-2004. La subiecii cu DZ din lotul investigat, decesele survenite n cursul urmririi prospective sunt relativ egal distribuite pe cele patru anotimpuri ale anului. Cel mai mare procent de decese se nregistreaz toamna (27,34%), semnificativ mai mare fa de oricare alt anotimp (p<0,05). n figura 7 este prezentat distribuia deceselor n funcie de tipul de diabet i luna decesului. Indiferent de tipul de diabet, se poate remarca o cretere a procentului de decese de la luna august la luna decembrie. Acest interval de luni este precedat de un procent ceva mai ridicat de decese n luna iulie i urmat de un procent mai mic n luna ianuarie.

T1DM
12 11 10 Procent decese 9 8 7 6 5 1 2 3 4 5

T2DMi

T2DMo

6 7 8 Luna decesului

10

11

12

Figura 7. Distribuia deceselor n funcie de tipul de diabet i luna decesului, n perioada 2002-2004 14

2.9 Menionarea diabetului ca i cauz de deces la subiecii cu DZ Gradul de notare al diabetului pe certificatul de deces la subiecii cunoscui anterior cu diabet zaharat a putut fi evaluat doar n cadrul lotului analizat prospectiv, n perioada 20012004. n lotul investigaional cu DZ, din cele 3222 decese nregistrate, diabetul a fost menionat ca i cauz primar sau secundar de deces n doar 27,16% (875/3222) din decese, pe sexe procentele fiind de 25,96% (427/1645) din brbai i 28,41% (448/1577) din femei. Diabetul a fost notat la 32,44% (437/1347) din cei care au decedat n uniti sanitare, la 23,18% (402/1734) din decesele la domiciliu i 25,53% (36/141) din decesele din alte situaii. Tratamentul cu insulin se asociaz cu un procent semnificativ mai mare (p<0,01) de notare a diabetului ca i cauz primar sau secundar de deces, comparativ cu tratamentul doar cu ADO. La subiecii cu T2DMo, procentul de menionare a diabetului ca i cauz primar sau secundar de deces este de 23,33%, n T2DMi de 35,03% (p<0,01 fa de T2DMo), iar n T1DM de 30,98% (p<0,01 fa de T2DMo). Indiferent de tipul de diabet, durata mai mare de evoluie a bolii la momentul decesului se asociaz cu un procent mai mare de menionare a diabetului ca i cauz primar sau secundar de deces. Acest trend cresctor pare s fie uor mai mare n T1DM, comparativ cu T2DMo i T2DMi (figura 8).
T2DMo T2DMi T1DM

40% 38% Menionare diabet (%) 36% 34% 32% 30% 28% 26% 24% 22% 20% < 5 ani 5-9 ani 10-14 ani Durat de evoluie la deces 15+ ani
1

Figura 8. Procentul de menionare a diabetului ca i cauz de deces la subiecii cu DZ, n funcie de durata de evoluie a bolii la deces i tipul de diabet. Linia punctat reprezint trendul fenomenului. 15

2.10 Reducerea speranei de via la subiecii cu diabet zaharat La subiecii cu T1DM, cu vrsta la debut 40 ani se observ o reducere a speranei de via n momentul depistrii bolii, care este de 10,8 ani la brbai i 10,84 ani la femei pentru o vrst la debut de 40 ani i 4,28 ani la brbai i 1,95 ani la femei pentru o vrst la debut de 70 ani. naintarea n vrst se asociaz cu o reducere a diferenei n privina speranei de via a subiecilor cu T1DM fa de lotul martor. Aparent paradoxal, la femeile cu T1DM din grupele de vrst ncepnd cu 80 ani se observ valori mai mari ale speranei de via comparativ cu lotul martor, dup ce la grupa 75-79 ani se obinuse o relativ egalitate ntre cele dou loturi. Este posibil ca diagnosticul tipului de diabet s nu fie foarte precis n toate cazurile, unii subiecii avnd de fapt T2DM insulino-tratat de la nceput. n condiiile unui diabet care se manifest mai blnd i care nu are timpul necesar pentru a evolua spre complicaii este posibil ca adevratul uciga al acestor pacieni s fie boala cardiovascular determinat n mai mare msur de vrsta foarte naintat. Datorit adresabilitii crescute la medic a pacienilor cu diabet din aceste grupe de vrst este posibil ca diferenele n atenia ngrijirii bolii cardiovasculare s explice diferenele nregistrate n privina speranei de via. Mergnd mai departe, faptul c mbuntirea speranei de via la subiecii vrstnici (80+ ani) cu T1DM comparativ cu lotul martor se constat doar la femei sugereaz c acestea au o adresabilitate la medic i o complian la tratament mai mari comparativ cu brbaii. La subiecii cu T2DMo, cu vrsta la debut 40 ani se observ o reducere a speranei de via n momentul depistrii bolii de 1,47 ani la brbai i 4,18 ani la femei. Aceast reducere a speranei de via ar putea fi mult mai mare dac se ine seam de faptul c debutul real al bolii este cu muli ani n urma diagnosticrii (n acest caz 40 ani). Dac T2DMo apare la o vrst mai naintat, se observ o reducere a diferenei n sperana de via comparativ cu lotul martor. Aceast diferen se terge pentru un debut al T2DMo la 60 ani la brbai i 70 ani la femei. Fenomenul de cretere relativ a speranei de via comparativ cu lotul martor apare la brbai la grupa 75-79 ani, n timp ce la femei doar ntr-o mai mic msur, la grupa 85+ ani. O explicaie similar cu cea pentru femeile vrstnice ( 80 ani) din T1DM se poate emite i n acest caz, cu o posibil ngrijire mai adecvat a pacienilor cu diabet n privina bolii cardiovasculare i realizarea astfel a unei scderi semnificative a riscului global de deces. Este nevoie de o analiz suplimentar a acestei situaii printr-un studiu dedicat, care s elucideze acest problem. La subiecii cu T2DMi, cu vrsta la debut 40 ani se observ o reducere a speranei de via n momentul depistrii bolii de 3,61 ani la brbai i 5,01 ani la femei. Din punct de vedere al speranei de via, pacienii cu T2DMi se plaseaz undeva ntre T1DM i T2DMo, anularea diferenei fa de lotul martor (< 1 an diferen) nregistrndu-se pentru un debut la 16

70 ani la brbai, dar nu i la femei. Fenomenul de cretere relativ a speranei de via comparativ cu lotul martor apare la brbai la grupa 75-79 ani, n timp ce la femei doar ntr-o mai mic msur, la grupa 85+ ani. 2.11 Analiza prin regresie Cox a principalilor factori de risc ai mortalitii n lotul cu decedai din perioada 1943-2000 cu DZ insulinotratat primar a fost investigat importana urmtorilor factori de risc asupra mortalitii: 1. sexul masculin (mod categorial masculin fa de feminin); 2. vrsta la debut (variabil continu influena creterii cu un an); 3. IMC (variabil continu influena creterii cu 1 Kg/m2); 4. media glicemiilor bazale (variabil continu influena creterii cu 1 mg/dl). Regresia de tip Cox la subiecii cu DZ insulinotratat primar, ajustat pentru anul decesului a reinut un model n care particip 2 din cei 4 factori analizai (Omnibus tests of model coefficients: p<0,01). Contribuia independent la definirea intensitii mortalitii a factorului de risc sex masculin i a IMC a fost evaluat ca nesemnificativ. Pentru fiecare cretere de un an a vrstei la debut se obine o cretere a riscului de deces de 4,4% (CI95% 3,4-5,5%, p<0,01). Pentru fiecare cretere a mediei glicemiilor bazale de 1 mg/dl se obine o cretere a riscului de deces de 0,3% (CI95% 0,1-0,6%, p<0,01). n lotul cu decedai din perioada 1943-2000 cu DZ tip 2 a fost investigat importana urmtorilor factori de risc asupra mortalitii: 1. sexul masculin (mod categorial masculin fa de feminin); 2. vrsta la debut (variabil continu influena creterii cu un an); 3. IMC (variabil continu influena creterii cu 1 Kg/m2); 4. media glicemiilor bazale (variabil continu influena creterii cu 1 mg/dl). 5. insulinotratat (mod categorial prezena insulinei n tratament fa de absena ei). Regresia de tip Cox la subiecii cu DZ tip 2, ajustat pentru anul decesului a reinut un model n care particip toi factorii analizai (Omnibus tests of model coefficients: p<0,01. Sexul masculin a fost asociat cu o cretere cu 10,2% (CI95% 1,6-19,4%, p=0,019) a mortalitii, comparativ cu sexul feminin. Pentru fiecare cretere de un an a vrstei la debut se obine o cretere a riscului de deces de 4,9% (CI95% 4,4-5,4%, p<0,01). Pentru fiecare cretere a IMC cu 1 Kg/m2 se obine o cretere a riscului de deces cu 2,9% (CI95% 2-3,8%, p<0,01). Pentru fiecare cretere a mediei glicemiilor bazale de 1 mg/dl se obine o cretere a riscului de deces cu 0,1% (CI95% 0-0,2%, p<0,01). Prezena insulinei n schema de tratament se asociaz cu o reducere a riscului de deces cu 35,6% (CI95% 49,1-18,6%, p<0,01) 17

La subiecii din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 a fost investigat importana urmtorilor factori de risc asupra mortalitii: 1. sex; mod categorial masculin fa de feminin; 2. tip de diabet; mod categorial T1DM fa de T2DMi i T2DMo fa de T2DMi; 3. vrsta la debut; variabil continu influena creterii cu 1 an; 4. ani de evoluie cu diabet la includerea n studiu; mod categorial 1-9 ani fa de <1 an i 10+ ani fa de <1 an; Prezena sexului masculin aduce o cretere cu 39,1% (CI95% 29,8 - 49,2%, p<0,01) a mortalitii comparativ cu sexul feminin. Pentru fiecare cretere de un an a vrstei la debut se obine o cretere a riscului de deces cu 6,2% (CI95% 5,8 6,6%, p<0,01). Comparativ cu durata de evoluie la includere de <1 an (folosit ca etalon), durata de evoluie de 1-9 ani la includere aduce un risc suplimentar de deces de 17,8% (CI95% 6,9 29,8%, p<0,01), iar durata de evoluie de 10+ ani se asociaz cu o cretere cu 199,6% a mortalitii (CI95% 169,5 - 233%, p<0,01). Comparativ cu subiecii cu T2DMi, mortalitatea subiecilor cu T1DM a fost cu 54,9% (CI95% 37,1 - 74,9%, p<0,01) mai mare, iar mortalitatea subiecilor cu T2DMo cu 22,7% (CI95% 15,8 - 28,9%, p<0,01) mai mic.

18

3. CONCLUZII GENERALE
Din analiza datelor epidemiologice pe plan mondial reinem:
1. Prevalena diabetului zaharat a crescut n ultimii 40 de ani de 4 ori. Se estimeaz c n prezent aproximativ 5,1% din populaia lumii sufer de diabet (194 milioane cazuri), iar aceast cifr va crete la 6,3% (333 milioane cazuri) pn n 2025. Cea mai mare parte a creterii prevalenei diabetului zaharat este atribuibil creterii prevalenei obezitii, urmat de mbtrnirea populaiei, sedentarism, diet inadecvat, urbanizare i industrializare. 2. Mortalitatea reprezint un indicator foarte important, dac nu singurul n msur s arate impactul social al unei boli i n acelai timp eficiena tratamentului acestei boli. Pacienii cu diabet zaharat au un risc crescut al mortalitii totale, apreciat la 3,8 comparativ cu populaia general [1]. 3. Mortalitatea pacienilor cu diabet, fr infarct miocardic este similar cu cea a pacienilor fr diabet, dar cu infarct miocardic, iar asocierea dintre diabet i infarct miocardic duce la dublarea sau chiar triplarea acestei rate a mortalitii [5]. Aadar, nu exist pacient cu diabet fr risc cardiovascular, deoarece nsui diabetul este un important factor de risc cardiovascular.

Din analiza datelor rezultate din aceast lucrare reinem:

1. n ultimele ase decade vrsta medie la debut a sczut n DZ insulinotratat/T1DM, nu s-a modificat n DZ tip 2 insulinonecesitant (totui cu o posibil scdere n ultimii ani, ce rmne de investigat) i a crescut n DZ tip 2 noninsulinonecesitant/T2DM tratat cu antidiabetice orale. 2. n ultimele ase decade durata medie de evoluie a bolii la deces a crescut la toate categoriile de subieci cu DZ analizai. Trebuie ns menionat aici c mai ales n primii ani de nregistrare a pacienilor cu diabet, acetia aveau deja civa ani de evoluie a bolii, care nu s-au consemnat ntotdeauna, astfel nct creterea este posibil s fie supraestimat. 3. n ultimele ase decade vrsta medie la deces a crescut la toate categoriile de subieci cu DZ analizai. 4. n cele aproximativ ase decade analizate, procentul bolilor cardiovasculare ca i cauz de deces a crescut semnificativ, asociat cu o scdere semnificativ a ponderii bolilor infecioase. Principala cauz de deces la subiecii din lotul urmrit prospectiv n perioada 2001-2004 a fost reprezentat de bolile sistemului circulator, cu un procent de 52,93% n T1DM, 62,51% n T2DM tratat doar cu ADO i 54,9% n T2DM insulinonecesitant.

19

5. La subiecii cu vrsta de cel puin 40 ani, urmrii n perioada 2001-2004, rata brut a mortalitii a fost de 34,33 n T2DM tratat doar cu ADO, de 39,36 n T2DM insulinonecesitant i de 49,81 n T1DM. La aceti subieci, riscul relativ de deces comparativ cu lotul martor, ajustat pentru vrst este n T1DM de 2,34, n T2DM tratat doar cu ADO de 1,14, iar n T2DM insulinonecesitant de 1,52, subliniind nc o dat excesul de mortalitate prezent la subiecii cu diabet comparativ cu populaia general. 6. La subiecii urmrii n perioada 2001-2004, procentul de menionare a diabetului ca i cauz primar sau secundar de deces a fost de 23,33% n T2DM tratat doar cu ADO, de 35,03% n T2DM insulinonecesitant i de 30,98% n T1DM. 7. La subiecii cu vrsta de cel puin 40 ani urmrii n perioada 2001-2004, se observ o reducere a speranei de via n momentul depistrii bolii, care este n T1DM de 10,8 ani la brbai i 10,84 ani la femei, n T2DM tratat doar cu ADO de 1,47 ani la brbai i 4,18 ani la femei, iar n T2DM insulinonecesitant de 3,61 ani la brbai i 5,01 ani la femei. 8. La subiecii urmrii n perioada 2001-2004, analiza prin regresie Cox a demonstrat importana sexului masculin (comparativ cu sexul feminin), vrstei la debut mai mari, duratei de evoluie mai mari i a tipului de diabet (T2DMo < T2DMi < T1DM) ca factori de risc ai mortalitii la pacienii cu diabet zaharat. 9. Pe baza datelor rezultate din aceast lucrare, ne putem atepta ca n urmtorii 5-10 ani, la subiecii cu diabet zaharat vrsta medie la debut s scad (n special datorit modificrilor factorilor de mediu ce favorizeaz procesul diabetogenetic i diagnosticrii mai precoce a bolii), durata de evoluie s creasc (prin creterea calitii ngrijirii bolii i apariia de noi modalitii terapeutice), ceea ce va duce n final la o cretere suplimentar a vrstei la deces, ce va tinde s o egalizez pe cea din populaia general, pstrnd ns o diferen de 3-5 ani (o excepie ar putea s o constituie diabetul zaharat aprut la vrstnic, care s-ar putea asocia n viitor cu o speran de via cel puin similar cu cea din populaia general). Odat cu mbtrnirea general a populaiei cu diabet, ne putem atepta ca procentul bolilor cardiovasculare ca i cauz de deces s cresc, alturi de neoplazii i insuficiena renal cronic. 10. Studiul mortalitii va fi continuat prin largirea bazei de date din lotul retrospectiv (prin cutarea activ a informaiilor referitoare la subiecii pierdui din observaie) i prin continuarea urmririi prospective a lotului luat n eviden n 2001.

20

4. BIBLIOGRAFIE
1. Bo Berger, Gunnar S, Goran S. Incidence, prevalence and mortality of diabetes in a large population. Diabetes Care 22: 773-777, 1999. 2. Cousins L. Insulin sensitivity in pregnancy. Diabetes 40 (Suppl. 2): 39-43, 1991. 3. DeFronzo RA, Prato SD. Insulin resistance and diabetes mellitus. J Diabetes Complications 10: 243-5, 1996. 4. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 19: 477-90, 1998. 5. Haffner SM, Lehto, Rnnemaa, Pyrl, Laakso. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. Pages: 229-34. Volume(Issue): 339 (4), 1998. 6. Hillier TA, Pedula KL. Complications in young adults with early-onset type 2 diabetes: loosing the relative protection of youth. Diabetes Care 26: 2999-3005, 2003. 7. Ionescu-Trgovite C. Tratat de Diabet Paulescu. Ed. Academiei, Bucureti, 2004. 8. Khl C. Insulin secretion and insulin resistance in pregnancy and GDM: implication for diagnosis and management. Diabetes 40 (Suppl. 2): 18-24, 1991. 9. Khl C. Etiology and Pathogenesis of Gestational Diabetes. Diabetes Care (Suppl. 2), 1997. 10. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, Willet WC, Krolewski AS, Rosner B, Arky RA, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of maturity onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch. Intern. Med., 151: 1141-1147, 1991. 11. McEwen LN et all. Diabetes reporting as a cause of death. Diabetes Care 29:247-253, 2006. 12. Muggeo M, Zoppini G, Brun E, Bonora E, Verlato G. Mortality and its Predictors in Type 2 Diabetes. Diabetes in Old Age, Second edition, edited by A.J. Sinclair and P. Finceane, John Wiley & Sons Ltd. 2001. 13. WHO. The world health report 2003. Geneva, WHO 2003. 14. Wroblewski M, Gottsater A, Lindgarde F, Fernlund P, Sundkvist G. Gender, autoantibodies and obesity in newly diagnosed diabetic patients aged 40-75 years. Diabetes Care 21: 250-5, 1998.

21