APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO

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Como ya se seal al comentar la fisiologa de la microcirculacin, la relativamente alta presin sangunea del extremo arterial de los capilares favorece, al sumarse a la presin coloidosmtica hstica, el paso de lquido y nutrientes hacia el espacio intercelular. Desde este compartimiento, los productos metablicos de las clulas y gran parte del lquido intersticial son drenados hacia el sistema venoso gracias a la baja presin hidrosttica del extremo venocapilar, ayudada, en este caso, por la presin coloidosmtica de la sangre: Flujo de lquido = Kf [(Pc - Pi) + (PIi-PIc)] Donde Kf = coeficiente de filtracin; Pc = presin hidrosttica capilar; Pi = presin hidrosttica intersticial; PIc = presin onctica capilar, y PIi = presin onctica intersticial. Pero las partculas, sobre todo protenas, de elevado peso molecular (coloides hsticos) y alrededor del 15 % del lquido hstico no son recogidas por los capilares venosos. De no existir un sistema capaz de liberar del intersticio dichos componentes, los tejidos acabaran por encharcarse (edemas). sta es, entre otras, la misin del sistema linftico. El fluido que circula por la va linftica es denominado linfa (linpha = agua, lquido claro). Por otro lado, gran parte de los lpidos de la dieta (colesterol, cidos grasos de cadena larga) son incorporados al medio interno gracias a los vasos quilferos (linfticos) de las vellosidades intestinales. Debido a la presencia de estas molculas grasas, la linfa aqu adquiere un aspecto lechoso (quilo). Otro factor no menos importante del sistema linftico es el papel que desempea en la defensa del organismo: la linfa es filtrada de bacterias o partculas nocivas procedentes de los tejidos en los ganglios linfticos, estaciones por donde todo vaso linftico ha de pasar alguna vez antes de desembocar en la circulacin general. En los ganglios y tambin en otros rganos linfoides (timo, bazo, amgdalas, tejido linfoide intestinal, etc.), los linfocitos maduran, proliferan y forman anticuerpos. La circulacin linftica se origina, por tanto, en cada rincn del organismo a partir de pequeos vasos cerrados en un extremo (ciegos), que constituyen la red capilar linftica y que irn drenando en conductos cada vez mayores (vasos linfticos), para terminar en dos grandes colectores: el conducto torcico y la gran vena linftica o conducto linftico derecho. Uno y otro se abren en el sistema venoso, en la confluencia de las venas subclavia y yugular interna de cada lado.

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Figura 1. Esquema del aparato circulatorio linftico

I - LINFA
El lquido hstico que entra en los capilares linfticos en la microcirculacin constituye la linfa. Excepto en los perodos posprandiales, en los que la linfa intestinal tiene un color blanquecino, se trata de un lquido claro, de composicin parecida al plasma sanguneo, que contiene tambin algunas clulas (la mayor parte de las cuales son linfocitos). La linfa sirve de vehculo para que linfocitos, anticuerpos y grandes molculas grasas lleguen a la sangre. Por desgracia, resulta tambin un camino alternativo y muchas veces preferente para elementos no deseables, como microorganismos o clulas cancerosas, que, por esta va, siguiendo los vasos y ganglios linfticos, pueden propagarse a otras regiones del organismo. Es lo que en clnica se denominan metstasis linfticas.

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II - CAPILARES LNFATICOS:
Junto a los capilares sanguneos se encuentran capilares linfticos que van a formar una red en la cual va a penetrar el plasma, los capilares estn cerrados a su extremidad.

Figura 2 .Vasos linfticos.

III - VASOS LNFATICOS

Los capilares linfticos se terminan en canales llamados vasos linfticos y que tienen un trayecto paralelo a las venas sanguneas. Estos vasos poseen vlvulas que van a ayudar a la vuelta de la linfa hacia el corazn. De tamao muy variable, siguen en general el trayecto de las venas, pegados a ellas. Estructura En comparacin con los vasos sanguneos, los linfticos son de paredes ms finas y contorno irregular. En los capilares linfticos, el endotelio y una membrana basal discontinua son los nicos elementos que constituyen la pared. A medida que los vasos adquieren mayor calibre, a su estructura se aaden tejido conectivo con fibras elsticas y colgenas y clulas musculares lisas, de direccin preferentemente circular. La luz de los vasos linfticos est interrumpida continuamente por vlvulas, pliegues endoteliales que evitan el flujo retrgrado y confieren a los vasos un aspecto arrosariado.

A - CIRCULACIN
A diferencia del flujo sanguneo, el flujo linftico es unidireccional. Ya hemos comentado que los vasos linfticos se forman en todos los tejidos perifricos (con excepcin de la Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 3

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO mdula sea, SNC, odo interno y algunas estructuras del globo ocular) a partir de capilares ciegos. La progresin de la linfa es promovida por la contraccin de los msculos esquelticos vecinos, que exprimen los vasos, la onda pulstil de arterias prximas, el efecto de succin de la presin negativa intratorcica y la contraccin de las fibras musculares lisas de la propia pared de los colectores linfticos. El flujo sanguneo por los troncos venosos braquioceflicos puede tambin aspirar, efecto Venturi, el contenido de los grandes troncos linfticos hacia la circulacin venosa.

B - RGANOS LNFOIDES:
Estn constituidos por tejido linfoide formado por fibras de reticlina entre el cules se encuentran los linfocitos. 1) GANGLIOS LINFTICOS Los rganos ms importantes son los ganglios linfticos, el bazo, el timo en el nio, las amgdalas. Los ganglios linfticos se encuentran sobre el trayecto de las cadenas linfticas, juegan un papel de defensa contra la infeccin microbiana. Adems constituyen una reserva de plasma. En su recorrido hacia la sangre, la linfa pasa a menudo por varios ganglios. stos son formaciones que se encuentran intercaladas formando cadenas a lo largo del trayecto de los vasos linfticos. En los sitios donde los conductos linfticos confluyen, los ganglios tambin se renen en grupos ganglionares. a) Anatoma externa El aspecto, el tamao, la forma y el color de los ganglios son muy variables segn la regin donde se ubiquen. Son frecuentes los ganglios reniformes, de 1-15 mm de dimetro y de color grisceo. Presentan una cara convexa, por donde reciben varios vasos linfticos aferentes, y una cara cncava, o hilio, que permite la entrada y la salida de los vasos sanguneos y nervios del ganglio y de uno o dos linfticos eferentes. b) Estructura Una cpsula de tejido conjuntivo fibroso envuelve perifricamente al ganglio. De la cpsula parten, hacia el interior del ganglio, trabculas conjuntivas, que tabican de forma incompleta el rgano y terminan por reunirse en el hilio. Entre este esqueleto fibroso, una malla reticular tridimensional con macrfagos, clulas reticulares y fibras de reticlina forma el medio en que se sitan los linfocitos, agrupados en ndulos, folculos linfoides, en cordones celulares o, simplemente, como tejido linfoide difuso.

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Figura 3 .Estructura de un ganglio linftico (esquema). La red de reticulina de la sustancia folicular no ha estado representada. Al observar un ganglio al microscopio, se pueden diferenciar dos zonas: una, ms densa, situada inmediatamente por debajo de la cpsula, es la corteza, que circunscribe a la mdula, ms plida y relacionada con el hilio del ganglio. En la corteza son ms frecuentes los folculos, mientras que en la mdula predominan los cordones linfoides.

Figura 4 .Estructura de un ganglio linftico. Cuando el ganglio est en actividad por existir algn tipo de exposicin antignica, en los folculos linfoides se aprecia ms claramente una zona que se tie menos: es el centro germinal, donde se encuentran linfoblastos y grandes linfocitos, los cuales, por mitosis, darn origen a los linfocitos pequeos. En los cordones medulares abundan las clulas plasmticas (clulas derivadas de los linfocitos y encargadas de la formacin de anticuerpos) y los macrfagos. Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 5

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La linfa que penetra por los vasos aferentes se encuentra con un sistema de amplios conductos (senos linfticos), de pared endotelial, cuyo interior es cruzado continuamente por un laberinto de fibras de reticlina. Los senos, intercomunicados entre s, se encuentran bajo la cpsula del ganglio y tambin en la corteza y en la mdula. La confluencia de los senos medulares forma los vasos linfticos eferentes. Se puede decir que los vasos aferentes se vacan en los senos de la corteza, y los eferentes emergen desde los senos medulares. Este sistema garantiza un mayor contacto entre la linfa y los ncleos de produccin de linfocitos. c) Anatoma funcional Durante la vida fetal, linfocitos procedentes de la mdula sea y del timo (clulas B y T, respectivamente) colonizan los ganglios linfticos. Ante estmulos antignicos, los linfocitos pueden proliferar y formar anticuerpos. A travs de los vasos eferentes y siguiendo la va linftica, linfocitos y anticuerpos pasan continuamente al torrente sanguneo. La trama reticular y la lenta circulacin de la linfa en los ganglios favorecen el contacto de partculas extraas con los macrfagos, que pueden ejercer as su funcin fagocitaria. Los macrfagos pueden, adems, presentar los antgenos a los linfocitos, poniendo ambos en contacto y estimulando as la actividad linfocitaria. Desde cualquier tejido infectado los grmenes pueden acceder a los vasos linfticos y ganglios vecinos. La inflamacin de los vasos se denomina linfangitis y la de los ganglios adenitis. Cuando son superficiales, los ganglios inflamados son palpables bajo la piel (adenopatas). 2) ESQUEMA GENERAL DEL DRENAJE LINFTICO Y DE LOS GRUPOS GANGLIONARES Conviene revisar, aunque sea someramente, las principales vas de drenaje linftico, para entender la diseminacin linftica de infecciones y, sobre todo, de tumores malignos. Siempre que se reseca un tumor, el cirujano limpia tambin los ganglios linfticos prximos que sean sospechosos de contener clulas tumorales. Esto puede llevar ulteriormente a la formacin de edemas en determinada regin del Organismo si la extirpacin de los ganglios es tan amplia que impide su drenaje linftico. a) Cabeza y cuello. Hay grupos ganglionares en las regiones occipital, mastoidea, parotdea, submandibular, siguiendo el borde inferior de la mandbula, y submentoniana. La linfa eferente de estos grupos drena hacia estaciones ganglionares del cuello, algunas de ellas situadas superficialmente, siguiendo la vena yugular externa, y otras ms profundas: cadenas yugular interna y retrofarngea. El colector linftico ms importante de la cabeza y el Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 6

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO cuello es el tronco yugular. b) Extremidades superiores. El grupo ganglionar ms importante es el axilar. Los ganglios axilares reciben casi toda la linfa de la extremidad superior, de las regiones deltoidea y escapular y de la pared anterolateral del trax. Hay que destacar, por su inters clnico, que la linfa de la glndula mamaria es tambin drenada hacia los ganglios axilares (aunque no exclusivamente). La extirpacin de dichos ganglios en mastectomas radicales puede causar edemas en la extremidad superior. La linfa de los ganglios axilares confluye fundamentalmente hacia el tronco subclavio. c) Trax. En la pared torcica se describen grupos ganglionares intercostales, para-esternales, cadena mamaria interna, y diafragmticos. Pueden emitir eferentes que terminen directamente en los grandes conductos linfticos izquierdo y derecho o unirse a troncos profundos, en cuyo caso forman parte del tronco broncomediastnico. Los ganglios viscerales son muy numerosos, situndose preferentemente alrededor de la trquea, los bronquios principales y el esfago. La convergencia de sus vasos eferentes constituye el tronco broncomediastnico, que tambin recibe linfa de las paredes torcicas. Ya se sealo que la linfa de la glndula mamaria drena en gran parte hacia los ganglios axilares, pero tambin lo hace hacia las cadenas ganglionares para-esternales. De la misma manera, el hgado (que drena parte de su linfa en los ganglios abdominales), emite linfticos que terminan en las cadenas para-esternal y mediastnicas. a) Extremidades inferiores. La linfa termina en los ganglios inguinales (superficiales y profundos), que reciben tambin afluentes de los genitales externos y abdomen (pared anterior por debajo del ombligo). Desde los ganglios inguinales salen eferentes que siguen la cadena ilaca externa. b) Pelvis. Las paredes y las vsceras plvicas drenan hacia los grupos ganglionares ilacos (internos y externos) y sacros. Unos y otros confluyen hacia ganglios ilacos comunes, los cuales a su vez, terminan conectando con ganglios lumbares, situados alrededor de la arteria aorta. a) Abdomen. La pared anterior del abdomen vierte su linfa a la cadena mamaria interna o bien hacia los ganglios inguinales. Pero son los ganglios periarticos o lumbares los que reciben mayor nmero de afluentes: pared posterior del abdomen, riones, urteres, genitales internos y linfticos eferentes de los ganglios ilacos (que, como ya hemos visto, resumen el drenaje Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 7

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO de la pelvis y la extremidad inferior). Aqu terminan tambin algunos intercostales. Las vsceras abdominales vacan su linfa hacia ganglios prximos (portales, pancreticos, etc.). Sus eferentes terminan en los grupos periarticos o en los ganglios mesentricos.

Figura 5. Esquema del sistema linftico. El resultado de todo este laberntico sistema de drenaje es la formacin de los troncos lumbares izquierdo y derecho y el tronco intestinal, cuya confluencia forma la cisterna del quilo (de Pecquet) que, como veremos, es el inicio del gran conducto torcico linftico.

B - RGANOS LINFOIDES
Adems de los ganglios linfticos y de la mdula sea, rganos concretos como el timo y el Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 8

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO bazo, junto con el tejido linfoide difuso (en amgdalas, placas de Peyer, etc.) forman un complejo cuyo denominador comn es la funcin defensiva, mediada no slo por la presencia constante de linfocitos, sino por los procesos de maduracin y/o proliferacin de dichas clulas que ocurren en estos territorios. Esta actividad defensiva de los linfocitos es complementada por otros tipos de clulas que, sin poseer la especificidad de accin de aqullos, son igualmente importantes. Nos referimos a las clulas fagocitarias: polinucleares de la sangre y sistema de fagocitos mononucleados, que incluye los monocitos y los macrfagos hsticos o histiocitos. Para ampliar o completar el conocimiento de vasos, troncos y ganglios linfticos, deben consultarse otros textos. Cualquiera de los tratados clsicos (Rouvires, Testut, etc.) exponen una descripcin exhaustiva de los diferentes grupos ganglionares y sus vas de drenaje. 1) TIMO Es un rgano aplanado, situado en el mediastino anterior y superior, por detrs del esternn y por delante de los grandes vasos, y en parte del pericardio. Aunque se considera un rgano impar, en realidad el timo est formado por dos lbulos desiguales, unidos en la lnea media por tejido conjuntivo. Su tamao vara segn la poca de la vida: crece desde el nacimiento hasta la pubertad y, a partir de entonces, involuciona atrofindose parcialmente y cargndose de grasa.

Figura 6. El Timo. a) Estructura Una cpsula de tejido conjuntivo envuelve a los lbulos del timo. De la cpsula parten Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 9

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO trabculas que se introducen parcialmente en el tejido del rgano, delimitando lobulillos irregulares (Figura.3). Esta separacin en lobulillos est mucho ms definida en la periferia del rgano (corteza) que en la zona central (mdula), trminos que reflejan, adems, diferencias en cuanto a la proporcin cuantitativa de sus poblaciones celulares.

Figura 7. Corte esquemtico de timo. Dos son los tipos de clulas mayoritarias del timo: 1. Clulas epiteliales, con prolongaciones citoplasmticas unidas por desmosomas, que se disponen formando una verdadera red. Reciben por ello el apelativo de clulas reticuloepiteliales. 2. Linfocitos, procedentes de clulas madre que en la vida fetal migraron al timo. Aqu se diferencian en timocitos, que son linfocitos T competentes inmunolgicamente. Existen adems macrfagos como en todos los rganos linfoides, que se sitan preferentemente cerca de los vasos. En la corteza, las clulas reticuloepiteliales son escasas, pero forman redes ms definidas que en la mdula. A menudo se encuentran bordeando los capilares sanguneos, hasta tal punto que se postula la existencia de una barrera hemotmica, que en cierto modo evitara el contacto entre la sangre y los timocitos, sumidos en un aislamiento inmunolgico. Pero son los linfocitos las clulas que predominan en la cortical y le dan el tono oscuro caracterstico de las tinciones. La mdula se caracteriza por la dispersin de las clulas linfoides y la mayor presencia de la estirpe epitelial. Pero lo peculiar de esta zona y, por extensin, del timo, es la existencia de los corpsculos de Hassall, unas formaciones epiteliales cuyo significado exacto se desconoce, aunque se postula su carcter de marcas involutivas. Cada corpsculo est constituido por un ncleo de clulas epiteliales degeneradas, alrededor del cual se disponen en lminas concntricas nuevas clulas epiteliales. La masa central termina por hialinizarse, calcificarse o necrosarse. Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 10

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b) Vasos y nervios El riego del timo es aportado por ramas de las arterias mamaria interna y tiroidea inferior, siguiendo un trayecto semejante a la circulacin venosa de retorno. Los linfticos eferentes desembocan en ganglios braquioceflicos, traqueobronquiales y para-esternales. La inervacin es principalmente vegetativa, recibiendo fibras del simptico cervical y parasimpticas procedentes del nervio vago. c) Anatoma funcional El hecho de ser un rgano que en el adulto est en involucin ha favorecido durante mucho tiempo la idea de considerar al timo como una vscera de importancia secundaria. Sin embargo, con el desarrollo de la inmunologa, ha adquirido un papel de protagonista en los sistemas de defensa y como objeto de investigacin. Las funciones del timo, de las que an queda mucho por descubrir y definir, incluyen los procesos de maduracin y desarrollo del sistema linfoide y el control de la linfopoyesis, pero su actividad esencial es la diferenciacin y mantenimiento de una reserva funcional de linfocitos T, clulas con eficacia defensiva directa y capaces tambin de regular la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos B (formacin de anticuerpos). 2) BAZO Es un rgano linfoide, impar, de color rojo oscuro, situado en el hipocondrio izquierdo, protegido por la parrilla costal. De forma toscamente semiovoide, presenta una cara lisa, convexa, orientada hacia el diafragma, y otra, ms irregular, enfrentada a las vsceras abdominales prximas: rin izquierdo, pncreas, curvatura mayor del estmago y ngulo clico izquierdo. En la cara visceral se aprecia el hilio, por donde acceden la vascularizacin y la inervacin y emergen la vena esplnica y los vasos linfticos eferentes. (Como tambin sucede en el timo, el bazo carece de linfticos aferentes.) La serosa peritoneal permite la sujecin del bazo a las paredes y los rganos vecinos. Aunque de tamao variable (es ms pequeo en nios y ancianos), en condiciones normales no se puede palpar el bazo bajo el reborde costal, pero s en enfermedades que cursen con gran esplenomegalia.

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Figura 8. El Bazo. a) Estructura Mantiene ciertas semejanzas con la arquitectura de los ganglios linfticos.

Figura 9. Estructura del bazo. Bajo el peritoneo visceral, una cpsula conjuntiva envuelve al rgano. De la cpsula parten trabculas fibrosas que forman una red en el interior del bazo. En ellas se descubren vasos sanguneos y algunas clulas musculares lisas que confieren a esta vscera cierta contractilidad. En los espacios que dibuja este esqueleto fibroso, un tejido reticular (clulas reticulares, fibras de reticlina y abundantes macrfagos) sirve de soporte a la pulpa Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 12

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO esplnica. La sangre que entra en el bazo por ramas de la arteria esplnica se distribuye, como ya hemos sealado, por los tabiques conjuntivos y, en ltima instancia, penetra en los capilares sinusoides, vasos venosos de luz irregular cuya pared puede ser atravesada por la sangre, que as inunda el tejido circundante: los cordones esplnicos (de Billroth). Estos acordones estn formados por linfocitos dispersos y numerosos macrfagos anclados en la red de reticlina. Pero la mayor parte de los linfocitos del bazo se encuentran agrupados en formaciones aisladas (folculos linfoides) o en cmulos que siguen (a modo de vaina) el trayecto de las arteriolas. Estos ndulos linfoides tienen la misma significacin funcional que en los ganglios linfticos y en su conjunto constituyen la pulpa blanca. Se denomina as por su aspecto, que contrasta con la pulpa roja, que da el color caracterstico al rgano y que incluye los capilares sinusoides y los cordones esplnicos.

Figura 10. Esquema de un corte histolgico de bazo. b) Vasos y nervios El riego sanguneo llega al bazo por la arteria esplnica, rama del tronco celaco. El retorno venoso se efecta a travs de la vena esplnica, uno de los colectores constituyentes del sistema porta. Este drenaje venoso permite que linfocitos del bazo pasen a la circulacin sangunea de manera semejante a como ocurre con el drenaje venoso de los ganglios linfticos.

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Los linfticos del bazo son vasos eferentes que drenan hacia ganglios regionales pancreatosplnicos, desde donde parten nuevas eferencias hacia los ganglios periarticos. La inervacin es vegetativa y procede del plexo celaco. c) Anatoma funcional Las tareas ms importantes del bazo derivan de su condicin de rgano linfoide, es decir, su funcin defensiva que se apoya en dos pilares: 1. La proliferacin de linfocitos T y B en la pulpa blanca, del mismo modo que ocurre en los ganglios linfticos. 2. La actividad fagocitaria que llevan a cabo los numerosos macrfagos de la pulpa roja, til no slo para captar partculas extraas o microorganismos, sino tambin para destruir hemates y plaquetas viejos, permitiendo al organismo reutilizar sus componentes. Esta funcin de filtro sanguneo es tambin equiparable al filtro linftico efectuado por los ganglios linfticos. Durante la vida fetal, el bazo, como el hgado, es un importante rgano hematopoytico, funcin que luego es asumida por la mdula sea. En el adulto, sin embargo, sigue funcionando como un pequeo almacn de eritrocitos y plaquetas, que pueden volver a la sangre en caso de necesidad. Esta funcin de reservorio es mucho ms importante en otros mamferos: la contraccin del msculo liso esplnico puede aportar un suplemento sanguneo si aumenta la demanda. Debido a su situacin anatmica y al ser un rgano frgil, los traumatismos torcicos o abdominales pueden desgarrar o romper el bazo, provocando una grave hemorragia interna. Por este motivo, y dado que no es un rgano vital, durante mucho tiempo se extirp sin demasiadas contemplaciones. Pero hoy da, los cirujanos, conscientes de los problemas inmunitarios que la esplenectoma puede causar (sobre todo en nios) tienden a instaurar tratamientos ms conservadores.

C - TRONCOS LNFATICOS:
Son dos: Gran vena linftica. canal torcico: El canal torcico se termina en la subclavia izquierda y la gran vena linftica en la subclavia derecha. El canal torcico drena la mayor parte de la linfa.

1) CONDUCTO TORCICO

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO Es el mayor vaso linftico del organismo. Nace en la cisterna del quilo o cisterna de Pecquet, un ensanchamiento formado por la confluencia de los troncos lumbares e intestinales, a la altura de la vrtebra L2 o L3, por detrs de la arteria aorta.

Figura 11. Las vas del sistmea linfatico. El conducto torcico describe un trayecto ascendente, entre la columna lumbar y la aorta abdominal, atravesando el diafragma por el orificio artico. Ya en el trax (tambin pegado a la columna vertebral) asciende flanqueado por la arteria aorta y la vena cigos mayor, desvindose un poco a la izquierda para, en la raz del cuello, incurvarse en cayado hacia delante y desembocar en el confluente venoso yugulosubclavio del lado izquierdo. En este ltimo trayecto cruza la cartida primitiva, la vena yugular interna y el nervio vago izquierdos. Antes de desembocar en el sistema venoso recibe, como importantes afluentes, los troncos linfticos yugular, subclavio y broncomediastnico del lado izquierdo. En resumen se puede decir, como norma general (con sus excepciones), que el conducto torcico recoge la linfa de las tres cuartas partes del organismo: toda la mitad infradiafragmtica y el lado izquierdo supradiafragmtico.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO 2) GRAN VENA LINFTICA Aunque sta es su denominacin clsica, es ms apropiado el nombre de conducto linftico derecho, utilizado en la literatura actual, ya que ni es vena ni es grande. Se trata, cuando existe, de un colector linftico de 1-2 cm de longitud, que se forma por la confluencia de los troncos yugular, subclavio y broncomediastnico del lado derecho. A veces, estos troncos desembocan directamente en el sistema venoso sin confluir antes. La desembocadura se produce de forma simtrica en el lado izquierdo, en la unin de las venas yugular interna y subclavia del lado derecho. El territorio que drena es, bsicamente, la mitad derecha supradiafragmtica del organismo

II - INMUNIDAD
En su acepcin ms primitiva, el trmino inmunidad hace referencia a un estado de resistencia aumentada frente a un agente infeccioso. Aunque esta definicin sigue siendo bsicamente vlida, debido a que la respuesta no es exclusivamente antiinfecciosa ni sus consecuencias son siempre defensivas, el trmino inmunidad se aplica ms ampliamente a toda respuesta frente a una sustancia especfica. Funcionalmente, la respuesta inmunitaria se puede dividir en dos clases: la inmunidad innata o inespecfica, tambin llamada natural, y la inmunidad adaptativa o especfica, denominada tambin adquirida.

A - INMUNIDAD INNATA O INESPECFICA

En la resistencia inespecfica frente a la infeccin intervienen diferentes sistemas. Existe un sistema de defensa externo, constituido en primer lugar por la piel y las mucosas. En estos tejidos existe una serie de mecanismos de defensa de tipo mecnico (integridad de piel y mucosas, fenmenos de arrastre por descamacin, secreciones y vellosidades), fisicoqumicos (pH cido del estmago, vagina, mucosa digestiva en nios lactantes, etc.) y biolgicos (flora saprofita autctona, lisozima, anticuerpos naturales locales y otras sustancias bactericidas). Si los microorganismos superan esta barrera externa, se encuentran con el sistema defensivo interno, constituido por factores celulares y humorales, los cuales actan de forma ntimamente interrelacionada entre s y con el sistema inmunitario especfico. Las primeras clulas que intervienen en el sistema defensivo interno son las clulas fagocticas. Estas clulas se caracterizan por su capacidad para englobar partculas y destruirlas en su interior. A este grupo pertenecen, por una parte, los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y, por otra, los monocitos de la sangre perifrica y los macrfagos de los tejidos. stos forman una red (el sistema reticuloendotelial), que se reparte en muchos rganos (clulas de Kupffer del hgado, clulas A sinoviales, macrfagos pulmonares,

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO etc.). Los fagocitos poseen en su superficie receptores capaces de unirse en forma inespecfica a una gran variedad de microorganismos. La unin se refuerza notablemente si el microorganismo ha sido opsonizado (recubierto) por sustancias procedentes del sistema de resistencia inespecfico, como el componente C3b del complemento, o por productos de la respuesta inmunitaria especfica, como los anticuerpos (Ac). Una vez establecido el contacto, los fagocitos extienden seudpodos e interiorizan al microorganismo, formando un fagosoma. Los fagosomas se funden con las vesculas lisosomales presentes en el citoplasma de los fagocitos, activndose los sistemas bactericidas contenidos en dichos lisosomas. En el suero y en los lquidos corporales existen determinados factores que intervienen de forma inespecfica en la destruccin de los microorganismos. Algunas protenas cuya concentracin srica se eleva en la fase aguda de una infeccin, como la protena C reactiva, recubren los microorganismos facilitando su posterior fagocitosis. Otras protenas tienen capacidad antibacteriana, como la lisozima, o forman parte de complejos sistemas enzimticos, cuya activacin origina diferentes pptidos con mltiples funciones biolgicas. Tal es el caso del sistema complemento, que es un conjunto de protenas que interviene de forma decisiva tanto en la respuesta especfica como inespecfica y que, por su importancia, merece ser comentada de forma individualizada. 1) COMPLEMENTO Est formado por 20 protenas plasmticas, algunas de ellas termolbiles, que se encuentran en la circulacin en forma de precursores inactivos, que se activan de forma secuencial. En su conjunto el sistema complemento puede ser activado por dos vas principales en funcin de la presencia de distintos activadores: la va clsica y la va alternativa. La va clsica se denomina anticuerpo-dependiente, ya que en general se inicia por la presencia de inmunocomplejos, mientras que la va alternativa se activa por la accin de endotoxinas bacterianas y de otras sustancias de origen microbiano e hstico. La activacin del complemento, tanto por la va clsica como por la va alternativa, origina la formacin de un complejo (C5-convertasa) que produce la activacin de los componentes que constituyen el complejo de ataque a la membrana (CAM). ste es el responsable de la lisis celular al originar perforaciones en las envolturas celulares. El complemento desempea un papel capital en mltiples circunstancias fisiolgicas y patolgicas. Entre las fisiolgicas destacan aquellas que contribuyen a la defensa del individuo: 1. La produccin de la lisis celular o citlisis, como resultado de la activacin del mecanismo de ataque a la membrana celular. Las lesiones citotxicas pueden afectar bacterias (bacterilisis), hemates (hemlisis) o clulas nucleadas, como las clulas tumorales o infectadas por virus. 2. La facilitacin de la fagocitosis. Durante su activacin libera pptidos con capacidad Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 17

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO opsonizante (C3b, C4b) capaces de unirse, por una parte, a los microorganismos y, por otra, a los receptores para C3b de la superficie de los fagocitos. De esta forma actan como puente de unin facilitando la fagocitosis.

Figura 12. Activacin del complemento por la va clsica y por la va alternativa. 3. Generacin de sustancias que por sus propiedades quimiotcticas y anafilotxicas intervienen en los fenmenos inflamatorios actuando directamente o a travs de la estimulacin de diferentes clulas (polimorfonucleares neutrfilos, basfilos, mastocitos)

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO induciendo la liberacin de sustancias vasoactivas.

Figura 13. Funciones biolgicas del complemento. 2) INFLAMACIN La consecuencia de la activacin de los sistemas celulares y humorales de defensa inespecfica constituye el fenmeno denominado inflamacin. Los productos liberados por los microorganismos agresores o por las clulas agredidas son capaces de activar sistemas muy diferentes, como el de las cininas, el de la coagulacin, la agregacin plaquetaria y, en particular, el sistema complemento. La activacin de estos sistemas origina la liberacin de aminas vasoactivas por las plaquetas o de pptidos activos como el C3a y el C5a del complemento, los cuales provocan una serie de fenmenos biolgicos localmente. Se produce un aumento de la permeabilidad capilar que posibilita el aporte de molculas de mayor tamao. Los polimorfonucleares y los macrfagos migran de forma activa desde los capilares del tejido adyacente hacia el tejido afectado. Este proceso, denominado quimiotaxis, est determinado por la activacin de diferentes sustancias denominadas citotoxinas (la ms importante es la fraccin C5a del complemento), que inducen la movilidad de los fagocitos hacia las zonas de mayor concentracin de dicha citotoxina.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO Existen otras mltiples sustancias que intervienen como mediadores de la inflamacin, entre las que se encuentran determinadas citocinas, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Las citocinas son polipptidos, semejantes a hormonas, producidos durante la respuesta inicial a la invasin por un microorganismo extrao. Su composicin qumica es constante e independiente del estmulo que las origina y son elaboradas por diversas clulas, fundamentalmente macrfagos y linfocitos activados. Se denominan segn la clula que las produce (monocinas, linfocinas, etc.) y actan a travs de un complicado sistema de retroalimentacin bidireccional similar al sistema endocrino. Tienen muy diversas funciones que se han empezado a conocer en los ltimos aos. Muchas de estas sustancias se interrelacionan con otros sistemas, como el neuroendocrino o el sistema inmunitario especfico.

B - INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECFICA

La respuesta inmunitaria especfica es aquella que se origina frente a determinadas sustancias reconocidas como extraas por el propio organismo, denominadas antgenos (Ag), y que conducen a la aparicin de clulas o protenas (anticuerpos) capaces de reconocer y reaccionar especficamente con ellas. La respuesta inmunitaria especfica est mediada por clulas linfoides que, segn su tipo de diferenciacin, originan una respuesta humoral con produccin de anticuerpos especficos o una respuesta celular con la aparicin de linfocitos especficos para dicho antgeno. La respuesta inmunitaria especfica presenta una serie de caractersticas diferenciales respecto de la respuesta inespecfica. En primer lugar, la respuesta inmunitaria especfica tiene la capacidad de distincin entre lo propio y lo extrao. Esta capacidad es desarrollada por el organismo durante la vida fetal, eliminando los clones celulares capaces de reconocer lo propio (tolerancia natural). En circunstancias patolgicas, este reconocimiento puede fallar y el sistema inmunitario puede considerar como extraos a constituyentes propios, desarrollando una respuesta inmunitaria frente a sus propios antgenos (autoinmunidad). En segundo lugar, la respuesta inmunitaria presenta una exquisita especificidad, que le permite apreciar diferencias mnimas en la composicin o configuracin particular de los antgenos. En tercer lugar, el sistema inmune guarda la experiencia del primer contacto con un antgeno determinado (memoria inmunolgica), haciendo que, en general, el segundo contacto con ese antgeno origine una respuesta ms eficaz e intensa. 1) ANTGENOS Se define como antgeno a toda sustancia que, al penetrar en un organismo dotado de un sistema inmunolgico maduro, es capaz de provocar una respuesta inmunitaria y reaccionar especficamente con los productos desarrollados en dicha respuesta.

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La propia definicin establece las dos caractersticas ms importantes de los antgenos: el poder inmungeno, o capacidad de provocar la respuesta inmunitaria, y la especificidad antignica, o capacidad de unirse y reaccionar con el anticuerpo o con la clula sensibilizada originada por la respuesta inmune provocada por el mismo antgeno. En general, una sustancia es ms inmungena para una especie animal determinada cuanto ms alejada filogenticamente es la especie de donde procede dicha sustancia. Una sustancia ser ms inmungena para el hombre si proviene de un animal que si procede de otro hombre. Segn su procedencia los antgenos se clasifican en: Xenoantgenos.

Proceden de especies diferentes (por ejemplo microorganismos, plantas o animales en relacin al hombre). Aloantgenos.

Proceden de la misma especie. Los grupos sanguneos ABO, el factor Rh o los antgenos de histocompatibilidad se comportan como aloantgenos. Autoantgenos.

Son aquellos procedentes del mismo individuo que, en circunstancias patolgicas, se comportan como antgenos para l mismo (por ejemplo la tiroglobulina en la tiroiditis de Hashimoto). Existen algunas sustancias, en general de bajo peso molecular, denominadas ptenos, que se caracterizan por carecer de poder inmungeno, pero que tienen especificidad antignica. Los ptenos pueden hacerse inmungenos al copularse con una molcula portadora (carrier), siendo dicha molcula la inductora de la respuesta inmunitaria, y el hapteno el responsable de su especificidad. As pues, la responsabilidad de la especificidad de un antgeno reside en una parte pequea de la molcula antignica, denominada eptopo o determinante antignico. Estos determinantes antignicos son el lugar de unin de los anticuerpos especficos. Cada antgeno puede tener uno o ms eptopos, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre s. De esta forma, cada antgeno es capaz de reaccionar simultneamente con varios anticuerpos. Los antgenos en general son de naturaleza proteica o polisacrida. Sin embargo, en determinadas circunstancias y, en particular, cuando estn conjugados con protenas, los cidos nuclecos y los lpidos pueden comportarse como antgenos. 2) COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 21

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO

Se denomina complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) a un conjunto de antgenos presentes en la superficie de la mayora de las clulas de los organismos animales, que intervienen en mayor o menor grado en los procesos de reconocimiento celular de la respuesta inmune. Inicialmente comenzaron a describirse en los procesos de rechazo de trasplantes, de donde tomaron su nombre de complejo mayor de histocompatibilidad. En el ser humano se denomina sistema HLA (del ingls, human leukocyte antigen) y estn codificados por un grupo de genes que poseen un extraordinario polimorfismo y se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Cada individuo hereda un haplotipo materno y otro haplotipo paterno, que se expresan siguiendo las leyes de Mendel de forma autosmica monofactorial y dominante. De esta forma, cada individuo expresar un HLA materno y un HLA paterno. En la regin que codifica el CMH existe un gran nmero de loci gnicos, cada uno de ellos con gran polimorfismo; por esta razn, entre la poblacin normal existe un nmero muy elevado de haplotipos diferentes, que expresan una gran variedad de fenotipos HLA. a) Localizacin y estructura De acuerdo con su estructura y su funcin, dentro del CMH se distinguen tres grandes grupos de molculas: de clases I, II y III. Las molculas de clase I intervienen en el reconocimiento antignico y estn formadas por un polipptido cuyas cadenas pesadas son codificadas por los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C, que se asocian de manera no covalente a la BETA2-microglobulina en la superficie de las clulas. Casi todas las clulas nucleadas expresan en distintos grados los antgenos de clase I. Las molculas de clase II intervienen en la cooperacin celular y la presentacin del antgeno a las clulas inmunocompetentes y estn constituidas por dos polipptidos diferentes: cadena alfa y cadena beta. Ambas estn codificadas por genes de la regin HLA-D. Estos antgenos se encuentran en monocitos, macrfagos, algunas clulas epiteliales, linfocitos B y determinados linfocitos T activados. Las molculas de clase III incluyen algunos de los componentes del complemento que intervienen en la respuesta inflamatoria. b) Funciones El CMH tiene una funcin primordial en la respuesta inmunitaria en el reconocimiento celular. Interviene en los fenmenos de cooperacin y presentacin del antgeno por parte de las clulas presentadoras a los linfocitos T cooperadores (CMH de la clase II), y tambin en los fenmenos de reconocimiento por parte de los linfocitos T citotxicos de antgenos extraos (vricos, tumorales, etc.) en las superficies celulares (CMH de clase I).

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO 3) CLULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA En la respuesta inmunitaria intervienen fundamentalmente dos grandes grupos celulares: los linfocitos y las clulas del sistema mononuclear fagoctico. Los linfocitos y otros leucocitos expresan un gran nmero de molculas en su superficie. Algunas de ellas son caractersticas de una lnea celular, y otras slo aparecen en determinados estadios de diferenciacin o de activacin celular. Estas molculas que identifican poblaciones celulares o estados de activacin se denominan marcadores. Se diferencian entre s por su especificidad antignica, lo que ha permitido producir anticuerpos especficos capaces de distinguir unas molculas de otras. Estos marcadores de superficie se designan con las letras CD (inciales inglesas de cluster designation o designacin en agrupamientos) seguido de un nmero arbigo. De esta forma, cada grupo celular leucocitario puede ser definido por uno o varios marcadores celulares. As, por ejemplo, los linfocitos T cooperadores presentan en su superficie el marcador celular CD4 (linfocitos CD4+) y los linfocitos T citotxicos, el marcador CD8 (linfocitos CD8+). a) Clulas linfoides Se calcula que en un adulto existen aproximadamente 10" clulas linfoides, que representan alrededor del 20 % de los leucocitos circulantes. Desde el punto de vista morfolgico su tamao oscila entre 5 y 15 m. Al microscopio ptico aparecen como clulas redondeadas con un gran ncleo central que ocupa prcticamente toda la clula y que se encuentra rodeado de un fino anillo de citoplasma. Aunque mediante microscopia es difcil diferenciarlas, funcional y biolgicamente se distinguen varias poblaciones linfoides, entre las que destacan los linfocitos T, los linfocitos B y las clulas nulas. En cada una de estas poblaciones se distinguen, a su vez, varias subpoblaciones linfocitarias cuyas funciones comienzan a vislumbrarse en la actualidad. b) Linfocitos T Intervienen en funciones inmunes especficas y en los fenmenos de cooperacin y modulacin de la respuesta de otras clulas del sistema inmune. Todas las clulas T se caracterizan por poseer un receptor antignico (TCR) que se encuentra asociado a un marcador CD3, que define a la poblacin linfocitaria T. Se han descrito dos tipos de receptores antignicos: TCR1, que se encuentra en el 5 % de las clulas T, y TCR2, que est presente en el 95 % restante. Dentro de las clulas T CD3/TCR2 se distinguen dos grandes grupos de subpoblaciones linfocitarias, las CD4+ (clulas TH, helper o cooperadoras) y las CD8+ o clulas Tc/s (clulas T citotxicas/supresoras). La subpoblacin TH se caracteriza por su capacidad para reconocer los antgenos extraos en asociacin con molculas de clase II del CMH y por participar en los fenmenos de cooperacin celular de la respuesta inmunitaria celular y humoral. La subpoblacin Tc Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 23

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO reconoce los antgenos extraos en la superficie de las clulas diana (por ejemplo tumorales o clulas infectadas por virus) en asociacin con molculas de clase I del CMH sobre las que actan provocando su muerte. Adems de estos marcadores, los linfocitos pueden presentar otros marcadores celulares con diferente significado biolgico. c) Linfocitos B Representan el 5-15 % del reservorio linfoide circulante y su caracterstica fundamental es la expresin de inmunoglobulinas en su superficie. Cada linfocito B expresa inmunoglobulinas con especificidad para un antgeno determinado y, cuando son estimulados adecuadamente por el antgeno especfico, son capaces de secretar inmunoglobulinas solubles de la misma especificidad. Adems de las inmunoglobulinas, los linfocitos B presentan una serie de marcadores superficiales de gran inters funcional. As, expresan antgenos del CMH de clase II (HLADP, DQ, DR), receptores CR1 (CD35) y CR2 (CD21) para diferentes fracciones del complemento, receptores FcRII (CDw32) para el fragmento Fc de las IgG, etc. d) Clulas nulas Es una poblacin de clulas linfoides que no presentan marcadores de clulas T ni de clulas B y que se caracterizan por poseer receptores para el fragmento Fc de las IgG. Desde el punto de vista funcional se incluyen las clulas con actividad agresora natural o natural killer (NK), y las clulas efectoras de la citotoxicidad celular anticuerpodependiente (CCAD). En ambos casos la lisis de las clulas se realiza de manera inespecfica, si bien en el caso de las clulas CCAD los anticuerpos actan como puente de unin entre la clula efectora y la clula diana. e) Clulas del sistema mononuclear fagoctico Constituyen un grupo celular ampliamente distribuido por el organismo, presente en la sangre y en la mayora de los rganos y tejidos. Tienen como funciones primordiales la fagocitosis y destruccin de los antgenos particulados (macrfagos fagocticos profesionales) y el procesamiento y la presentacin de los antgenos a las clulas del sistema inmunitario (clulas presentadoras del antgeno o CPA). Los macrfagos fagocticos son clulas grandes (10-20 de dimetro) capaces de fagocitar y destruir microorganismos y clulas tumorales. Para cumplir estas funciones se hallan dotados de abundantes receptores superficiales que aumentan la capacidad para fijar microorganismos o clulas a su superficie, si stos se encuentran recubiertos de anticuerpos o complemento. Para ello presentan receptores para el fragmento Fc de las IgG (FcyRI, FcyRII [CDw32], FcyRIII [CD16]) y para el complemento (CR1 [CD35 I, CR3 I CD11b]). Las CPA son un grupo celular caracterizado por la presencia en su superficie de molculas del CMH de Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 24

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO clase II. Se distinguen dos grupos de CPA: las CPA constitutivas y las CPA facultativas. Las CPA constitutivas incluyen algunas clulas de la serie monocito/macrfago, las clulas de Langerhans de la piel, las clulas dendrticas foliculares de los ganglios linfticos y del bazo, las clulas endoteliales vasculares y las clulas interdigitales del timo y se caracterizan por la presencia de CMH de clase II de forma constitucional. Las CPA facultativas slo expresan los antgenos del CMH de clase II en determinadas circunstancias de activacin. Los linfocitos B, especialmente cuando estn activados, expresan los antgenos del CMH de clase II y son capaces de procesar y presentar el antgeno, cuando son especficos frente a l. 4) CINTICA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA En el transcurso de la respuesta inmunitaria se distinguen tres grandes fases: 1. El procesamiento y la presentacin del antgeno. 2. La cooperacin celular. 3. La respuesta efectora. a) Procesamiento y presentacin del antgeno Las clulas T desempean un papel primordial en la respuesta inmunitaria, ya que intervienen en todos los procesos de cooperacin (TH) y en los procesos citotxicos especficos (Tc/s). Sin embargo, las clulas T son incapaces de reconocer los antgenos libres circulantes. Es preciso que estos antgenos sean presentados en la superficie de una clula en asociacin con antgenos del sistema CMH idnticos a los de los linfocitos T que han de reconocerlos (restriccin haplotpica o restriccin CMH). En el caso de las clulas TH, esta funcin corresponde a las CPA. Estas clulas degradan los grandes complejos antignicos hasta pequeos fragmentos peptdicos de escasos aminocidos que, asociados a molculas del CMH de clase II en la superficie de las clulas CPA, son presentados a las clulas TH (Figura.7). En este proceso no parece imprescindible la fagocitosis, ya que el antgeno podra ser procesado tanto en la superficie de la CPA como en el interior de endosomas o fagolisosomas. El reconocimiento del complejo antgeno extrao-CMH de clase II por parte de la clula TH se realiza por el complejo formado por el receptor TCR2 presente en la superficie de las clulas TH y las molculas CD3 y CD4. Particular importancia tiene el marcador superficial CD4, ya que es el que reconoce de forma especfica al antgeno en asociacin con la molcula CMH de clase II (restriccin de clase II). b) Cooperacin celular Una vez finalizado el proceso de presentacin del antgeno, se produce una serie de fenmenos de activacin y supresin de funciones celulares, la mayora de ellos mediados por sustancias denominadas citocinas, producidas por las clulas activadas. Las clulas Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 25

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO presentadoras, activadas durante el proceso de captacin y procesamiento del Ag, liberan interleukina 1 (IL-1). Muchas clulas, entre ellas los linfocitos T y B, poseen en reposo receptores para la IL-1. La accin de la IL-1 sobre estos receptores simultneamente al reconocimiento del antgeno por los linfocitos conduce a la activacin de stos. En el caso de las clulas TH, la activacin por la IL-1 origina la expresin en su superficie de receptores para la interleukina 2 (IL-2) y a la liberacin de sta. La IL-2 producida acta sobre los receptores IL-2 expresados por la misma clula TH, as como sobre los receptores IL-2 que hayan aparecido en otras clulas.

Figura 14. Presentacin del antgeno. Cooperacin celular en la respuesta inmunitaria.

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La IL-2, al actuar sobre los receptores IL-2 de las clulas TH, promueve su crecimiento y multiplicacin e induce la secrecin de otras linfocinas como el interferon (IFN) gamma y de otras interleukina (IL-4, IL-5, IL-6). Estas linfocinas intervienen en los procesos de crecimiento y activacin de otros linfocitos y clulas efectoras de la respuesta inmunitaria. 5) RESPUESTA EFECTORA a) Respuesta inmunitaria celular. En la respuesta inmunitaria celular, la CPA presenta el antgeno extrao en asociacin con el CMH de clase I a las clulas T citotxicas (Tc). stas reconocen el antgeno por medio del complejo FCR2-CD8-CD3, lo que, junto con el efecto de la IL-1 procedente de la CPA sobre los receptores de las IL-1, origina la activacin de las clulas Tc. La posterior accin de la IL-2 y de otras linfocinas producidas por las clulas TH determina el crecimiento de las clulas Tc y la maduracin de su capacidad citotxica. De esta forma, las clulas Tc adquieren capacidad de reconocer antgenos extraos en la superficie de las clulas diana siempre que se encuentren asociados al CMH de clase I del mismo haplotipo presentado por la CPA (restriccin de clase I). El contacto de la clula citotxica con la clula diana origina una serie de procesos irreversibles en esta ltima que conducen a su muerte. En estos procesos intervienen diferentes sustancias de carcter peptdico, como las perforinas, las linfotoxinas y otras sustancias que parecen ser liberadas por la clula Tc. Por otra parte, la liberacin de las linfocinas por los linfocitos T conduce a la activacin de diferentes clulas efectoras con capacidad citoltica inespecfica. Dentro de este grupo se encuentran las clulas NK, que, una vez activadas, son capaces de unirse a la clula diana, directamente o bien a travs de anticuerpos especficos, y producir su muerte por un mecanismo similar a las clulas Tc. Siguiendo un mecanismo de activacin parecido, las linfocinas liberadas por los linfocitos TH en respuesta a un antgeno especfico pueden activar macrfagos, los cuales aumentan su capacidad fagoctica y microbicida de forma inespecfica, pudiendo actuar sobre microorganismos diferentes a los que indujeron su activacin. b) Respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos B se activan al reconocer el antgeno en la CPA y responden a la accin de la IL-1. La accin posterior de la IL-4, la IL-5, la IL-6 y el IFN gamma, producida por los linfocitos TH, origina el crecimiento, la multiplicacin y la diferenciacin de los linfocitos B en clulas plasmticas productoras de anticuerpos especficos. La respuesta inmunitaria frente a la mayora de los antgenos requiere esta colaboracin T-B (antgenos Tdependientes). Sin embargo algunos antgenos denominados T-independientes, son capaces de activar directamente a los linfocitos B, sin requerir la cooperacin de las clulas T. El resultado de la activacin y diferenciacin de los linfocitos B en clulas plasmticas es la produccin de inmunoglobulinas (Ig) con capacidad anticuerpo dirigida contra los Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 27

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO antgenos que provocaron su produccin. c) Estructura general de las inmunoglobulinas Las Ig son un grupo de glucoprotenas presentes en el suero y los lquidos intersticiales. Se conocen cinco clases distintas de inmunoglobulinas, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, que se diferencian entre s por su tamao, propiedades fisicoqumicas, antignicas y funciones biolgicas. Cada unidad bsica est formada por dos cadenas polipeptdicas de bajo peso molecular (23 kD) idnticas denominadas cadenas ligeras (L) y otras dos cadenas polipeptdicas de alto peso molecular (50-70 kD) denominadas cadenas pesadas (H). Las cuatro cadenas (2 L y 2 H) se encuentran unidas entre s por puentes disulfuro intercatenarios. Dentro de cada cadena existen igualmente puentes disulfuro intracatenarios, que contribuyen al establecimiento de una conformacin tridimensional globular de la correspondiente regin del pptido, que se denomina dominio (VH, CH, VL, CL, segn correspondan a la zona variable V o constante C de las cadenas pesadas o ligeras). Cada dominio tiene unas funciones biolgicas particulares (unin al antgeno, activacin del complemento, etc.).

Figura 15. Estructura de una unidad bsica de inmunoglobulina.

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APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO Cuando se trata una molcula de IgG con enzimas proteolticas se obtienen diferentes fragmentos con propiedades biolgicas particulares. Por la accin de la papana se obtienen tres fragmentos: dos fragmentos idnticos correspondientes al extremo aminoterminal de las Ig que conservan la propiedad de unirse al antgeno, denominndose por ello Fab (del ingls, fragment antibody binding); cada Fab est formado por una cadena ligera y la mitad de una cadena pesada. El tercer fragmento no posee la capacidad de unirse al antgeno, se denomina Fc (fragmento cristalizable) y est compuesto por la mitad de las dos cadenas pesadas. Es el responsable de la mayora de las propiedades biolgicas individuales de las diferentes Ig. La accin de la pepsina libera un fragmento bivalente y precipitante, denominado Fab, que corresponde a los dos fragmentos Fab obtenidos con la papana, unidos entre s por los puentes disulfuro existentes entre las cadenas H. Adems, libera varias cadenas polipeptdicas procedentes de la digestin del fragmento Fc. Algunas clases de Ig se presentan en forma de dmeros, trmeros o pentmeros de la unidad bsica e incorporan otras cadenas de polipptidos. La cadena J, o pieza de unin, se une por puentes disulfuro a las regiones constantes de las cadenas H de dos o tres monmeros (IgA) o de cinco monmeros (IgM), dando origen a las formas dimricas y trimricas de la IgA y pentamrica de la IgM. Otro pptido, la pieza secretora S se une a las formas dimricas de la IgA, confirindole estabilidad y resistencia a las enzimas proteolticas presentes en las secreciones (IgA secretora). d) Cadenas ligeras Existen dos tipos de cadenas ligeras, denominadas con las letras griegas kappa y lambda, que difieren en su secuencia de aminocidos. Cada molcula de Ig tiene dos cadenas ligeras iguales, de uno u otro tipo segn sea su clase (2 kappa o 2 lambda). La mitad aminoterminal presenta una gran variabilidad en la secuencia de aminocidos, por lo que se denomina regin variable y se presenta como VL. Sin embargo, la mitad carboxiterminal presenta una gran estabilidad en la secuencia de aminocidos, denominndose regin constante (CL). e) Cadenas pesadas En funcin de su estructura primaria se conocen cinco clases de cadenas pesadas, gamma, alfa, mu, delta y psilon, correspondiendo cada una de ellas a una clase diferente de Ig. Dentro de las cadenas se han identificado variantes (1, 2, 3, 4, 1 y 2) que dan origen a las cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y a las dos subclases de IgA (IgA1, IgA2). Cada una de estas subclases presenta diferentes propiedades fisicoqumicas y biolgicas. Al igual que en las cadenas ligeras, en las cadenas pesadas la porcin aminoterminal presenta una secuencia de aminocidos muy variable, denominada regin o dominio VH. El resto de la cadena, que incluye la porcin carboxiterminal, posee una secuencia constante de aminocidos denominada regin constante. Su longitud es tres o cuatro veces Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 29

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO superior a la regin variable y contiene tres o cuatro dominios constantes, segn la clase de Ig. Cada molcula de Ig slo tiene dos cadenas idnticas de un tipo de cadena pesada. f) Propiedades antignicas La estructura polipeptdica de las Ig les confiere un carcter antignico que se demuestra cuando se inoculan a especies animales diferentes de las que proceden. En funcin de su estructura antignica las Ig presentan tres niveles de especificidad. Las especificidades que se encuentran en todos los individuos de la misma especie constituyen los isotipos. En la prctica se deben a las diferencias en la regin constante de las cadenas L y H (1, 2, 3, 4, 1 y 2, , , , kappa y lambda). Las especificidades antignicas existentes en algunas cadenas de las Ig que se manifiestan en ciertos grupos de individuos de una especie pero no en otros se denominan alotipos. La existencia de estas variantes se halla determinada por variantes allicas que se transmiten de forma hereditaria segn las leyes de Mendel. La variacin en la regin variable de cada Ig (dominios VL y VH) determina una especificidad antignica denominada idiotipo y se corresponde con la condicin de anticuerpo de la Ig. Todas las Ig con la misma especificidad anticuerpo tendrn el mismo idiotipo y procedern del mismo clon linfoide productor de anticuerpos. 7) CARACTERSTICAS DE LAS DIFERENTES CLASES DE IG a) IgG. Es la ms abundante, representando el 70 % de las Ig sricas. Difunde fcilmente por el espacio extravascular y es la principal responsable de la respuesta humoral secundaria. Constituye una defensa importante frente a los microorganismos, ya que al unirse a ellos acta como opsoninas facilitando su fagocitosis, activando el complemento. Adems, neutraliza las toxinas bacterianas. Es capaz de atravesar la placenta debido a la existencia de receptores para su fragmento Fc en el sincitiotrofoblasto, por lo que el recin nacido posee IgG de origen materno, que constituye un importante mecanismo de defensa frente a las infecciones del neonato. b) IgA. Es la principal Ig presente en las secreciones, como leche, calostro, saliva y lgrimas, y es la que se encuentra en las mucosas de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, donde ejerce funciones defensivas locales impidiendo la adherencia de los microorganismos a las superficies celulares y su posterior colonizacin. Tambin est presente en el suero, donde representa el 10 % de las Ig circulantes. Se puede encontrar de forma monomrica, dimrica y trimrica. Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 30

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c) IgM. Es la que se sintetiza ms precozmente, tanto en el curso de la evolucin ontognica como tras el primer contacto con el antgeno (respuesta primaria). Constituye el 5 % de las Ig sricas totales. Se presenta en forma de pentmeros, se comportan como excelentes anticuerpos aglutinantes y son muy eficaces en la activacin del complemento por la va clsica al unirse a los antgenos. Es importante en la defensa frente a bacterias y virus en el torrente circulatorio, interviniendo en la lisis microbiana mediada por complemento, en la neutralizacin de virus, etc.

d) IgD. Representa menos del 1 % de las Ig del suero. Abunda en la superficie de los linfocitos B, donde parece actuar como receptor antignico interviniendo en los procesos de diferenciacin de los linfocitos B. e) IgE. En el suero se encuentra en una baja concentracin (0,004 % del total de las Ig). A pesar de ello, posee una importante actividad biolgica, ya que se fija por su fragmento Fc a la membrana de los basfilos y los mastocitos, ocasionando su desgranulacin y la liberacin de sustancias vasoactivas. Interviene en los procesos de anafilaxia y alergia at- pica, as como en la inmunidad frente a parsitos.

C - RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA

La respuesta inmunitaria frente a un antgeno es diferente segn se trate de la primera exposicin al antgeno (respuesta primaria) o de si dicho antgeno ha estado previamente en contacto con el sistema inmunitario (respuesta secundaria). Tras la exposicin primaria a un antgeno hay una fase de latencia inicial en la que no se detectan anticuerpos .A continuacin sigue una fase de incremento en la que el ttulo de anticuerpos se eleva de forma logartmica, hasta una fase de meseta en la que se estabiliza alcanzando el ttulo mximo, para descender posteriormente debido a su unin al antgeno o a su catabolizacin (fase de descenso). En esta respuesta primaria los anticuerpos de la clase IgM aparecen antes que las IgG y constituyen la porcin principal de la respuesta. Cuando se examina la respuesta inmunitaria tpica despus de una segunda estimulacin antignica, se observan diferencias respecto a la respuesta primaria. En su evolucin cronolgica la respuesta secundaria tiene una latencia ms corta y unas fases de estado y de descenso ms prolongadas, es decir, los anticuerpos persisten durante ms tiempo, sus ttulos son ms elevados y pertenecen casi exclusivamente a la clase IgG.

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Figura 16. Respuestas inmunitarias primaria y secundaria.

D - REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
En determinadas circunstancias y dependiendo del individuo, un antgeno puede originar una respuesta inmunitaria anmala con una reactividad aumentada, de la que se derive dao hstico u orgnico que puede ser grave. Este tipo de respuesta inmunitaria se denomina hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en la actualidad segn el esquema de Gell y Coombs en cuatro tipos diferentes, si bien en la realidad no siempre aparecen de forma diferenciada. 1) HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1 O INMEDIATA Aparece a los pocos minutos del contacto con el antgeno. Est mediada por anticuerpos fundamentalmente de la clase IgE. La unin antgeno-IgE en la superficie del mastocito produce la liberacin de mediadores vasoactivos: histamina, sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRS-A), serotonina, prostaglandinas, tromboxanos, etc., que suelen producir sntomas inmediatos, y ocasionar un proceso inflamatorio que puede llegar a ser muy grave. Las manifestaciones clnicas pueden ser muy variadas, incluyendo cuadros de tipo local, Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 32

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO como rinitis, procesos urticariantes o asmticos, o de tipo general, con un cuadro de hipotensin y shock. 2) HIPERSENSIBILIDAD TIPO II: CITOTXICA O CITOLTICA Son reacciones que aparecen cuando los anticuerpos (clases IgG o IgM) se fijan a los antgenos correspondientes situados en la superficie de una clula y provocan su destruccin activando sistemas humorales (complemento) o celulares (clulas citotxicas anticuerpo-dependientes o fagocitos). Este mecanismo es el responsable de determinadas enfermedades autoinmunes (sndrome de Goodpasture), algunas anemias autoinmunes, reacciones de isoinmunizacin postransfusionales y reacciones a frmacos, etc. 3) HIPERSENSIBILIDAD TIPO III MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS La interaccin de un antgeno soluble con su anticuerpo especfico precipitante (IgG) origina la formacin de inmunocomplejos, que se depositan en los vasos sanguneos y las membranas basales. Inducen la activacin del complemento y producen la liberacin de pptidos con actividad citotxica y anafilotxica, atrayendo leucocitos polimorfonucleares y originando inflamacin y dao hstico. Se conocen dos grandes grupos de enfermedades mediadas por inmunocomplejos: 1. Fenmenos tipo Arthus o reacciones locales por inmunocomplejos. Se originan cuando existe un exceso de anticuerpos precipitantes que reaccionan con el antgeno localmente produciendo oclusin de los vasos pequeos y fenmenos inflamatorios locales. Son enfermedades de este tipo las neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alrgicas. 2. Fenmenos tipo enfermedad del suero o reacciones generales por inmunocomplejos. Aparecen cuando hay un exceso de antgeno circulante. De esta forma se originan inmunocomplejos solubles que circulan y se depositan en los capilares de ciertas zonas y en las membranas basales de la piel, articulaciones, riones o pulmn, producindose un fenmeno generalizado. 4) HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV MEDIADA POR CLULAS O RETARDADA Al contrario que en los tres tipos anteriores, en los cuales los anticuerpos actan como desencadenantes de los fenmenos de hipersensibilidad, los principales responsables de la hipersensibilidad tipo IV son los linfocitos T activados. Estos linfocitos T, previamente sensibilizados por un contacto anterior con un antgeno, al ponerse en contacto de nuevo con el antgeno producen una respuesta retardada. sta comienza a manifestarse 24-48 horas despus y a menudo dura das, consistiendo la mayora de las veces en una infiltracin de clulas mononucleares y una induracin hstica. Se conocen cuatro tipos de reaccin de hipersensibilidad retardada, de las que los tres primeros (reaccin de Jones-Mote o hipersensibilidad basfila cutnea, hipersensibilidad por contacto e hipersensibilidad a la tuberculina) ocurren dentro de las 72 horas siguientes Franois Ricard E.O.M. 2.009 Pgina 33

APUNTES ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFTICO al estmulo antignico. Por el contrario, el cuarto tipo, la reaccin granulomatosa, aparece a lo largo de un perodo de semanas. Entre las enfermedades por agentes infecciosos que obedecen a este mecanismo destacan la listeriosis, la tuberculosis, la lepra y la leishmaniasis, as como los procesos micticos profundos.

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