You are on page 1of 22

60.

Cancerul prostatei
epidemiologie istorie natural clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE Cancerul de prostat (CP) reprezint una din cele mai frecvente neoplazii n rile cu speran de via crescut, riscul crescnd progresiv cu vrsta. Incidena CP n Uniunea European este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an. CP este al doilea cancer masculin dup cel bronho-pulmonar. n 2004, s-au nregistrat 237.800 cazuri de CP n Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a patra cauz de deces prin cancer la brbat dup CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2]. Vrsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienii decedai prin alte cauze, un CP localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre brbaii cu vrste cuprinse ntre 20-29 ani i la 83% dintre cei n categoria 70-79 ani [3]. Screening-ul brbailor sntoi utiliznd antigenul prostatic specific (PSA) crete incidena CP i conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalitii prin CP nu este cunoscut [21]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru CP sunt: Vrsta naintat Istoricul familial (riscul crete de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP) Rasa (n S.U.A., incidena la negri > albi > asiatici) Localizare geografic (inciden redus n Asia, crescut n Scandinavia i S.U.A) Alimentaia (consumul crescut de grsimi animale) posibil, dar nu definitiv [4]. Chemoprevenia cu finasterid (inhibitor de 5--reductaz tip II) poate preveni CP cu grad sczut sau mediu, dar crete incidena CP de grad crescut [5]. HISTOLOGIE Adenocarcinoamele reprezint marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70% din adenocarcinoamele prostatice apar n zona periferic, 20% n cea tranziional i 10% n zona central. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale (n majoritatea ductelor, se proiecteaz n uretr), carcinoame tranziionale (n interiorul ductelor, cu extensie minim la acini), sarcoame i carcinoame cu celule mici [3,4]. DIAGNOSTIC Pacientul cu boal localizat sau local avansat poate fi asimptomatic, sau poate prezenta simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatic benign (HPB, adenom de prostat). CP se poate prezenta clinic sub 4 forme: CP latent neoplazie diagnosticat fortuit, prin biopsie

CP incidental neoplazie diagnosticat anatomopatologic, prin examinarea esutului prostatic excizat chirurgical CP clinic manifest simptome i semne prezente; depistare la examenul rectal CP ocult manifestri legate de prezena metastazelor (aproape n exclusivitate osoase), fr evidenierea tumorii prostatice. Elementele eseniale pentru diagnosticul CP sunt: tueul rectal pozitiv creterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA) histologie pozitiv la biopsia prostatic simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4]. STADIALIZARE : Diagnosticul precoce (screening-ul) al CP, la brbatul asimptomatic se va realiza prin: evaluarea periodic a PSA, examinarea rectal digital a prostatei (ERD) i/sau examinarea ecografic endorectal. Nu exist nici o dovad c screening-ul n CP influeneaz mortalitatea. Valorile serice ale PSA trebuie evaluate la pacienii care se prezint cu simptome urinare. Dac valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dac PSA este > 10 g/l, probabilitatea de CP este de 50%. Evaluarea de rutin a CP va include: hemoleucograma, fosfataza alcalin, creatinina i dozarea PSA. Examinarea clinic se va face prin tueu rectal. Examinrile imagistice vor include examinarea echografic (pentru aprecierea mrimii, formei, structurii glandulare i posibilei invazii a capsulei i/sau a veziculelor seminale) i radiografia toracic standard. Diagnosticul patologic se va efectua din probele de esut prostatic obinute prin biopsie pe ac, echoghidat. Anatomo-patologul trebuie s raporteze grading-ul tumoral utiliznd fie scala OMS, fie clasificarea Gleason. Invazia ganglionilor pelvini poate fi apreciat prin biopsie ganglionar laparoscopic sau prin chirurgie deschis dac explorrile radiologice nu sunt disponibile. Scintigrafia osoas trebuie efectuat dac este suspectat prezena metastazelor osoase, dac tumora este slab difereniat sau dac valorile PSA sunt > 10 g/l. Se va utiliza sistemul de stadizare TNM al AJCC/UICC, ediia a 6-a [6]. TABEL 9. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a CP [6] T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evaluat To fr evidena tumorii primare Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN) T1 tumor clinic inaparent, nepalpabil sau neidentificabil imagistic T1a tumor incidental, formaiune < 5% din volumul biopsiat T1b tumor incidental, formaiune > 5% din volumul biopsiat T1c tumor identificat prin punciebiopsie (creteri ale valorilor PSA, etc.) T2 tumor limitat la prostat T2a tumor invadnd dintr-un singur lob sau mai puin

tumor invadnd mai mult de dintr-un singur lob tumor invadnd ambii lobi T3 tumor cu invazie depind capsula prostatei T3a extensie extracapsular T3b afectarea veziculelor seminale (s) T4 tumor fixat sau invadnd structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al rectului, muchii ridictori anali, peretele pelvin N (adenopatiile loco-regionale) ganglionii pelvini de sub bifurcaia arterelor iliace comune Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate No adenopatii regionale absente N1 adenopatii regionale prezente M (metastazele la distan) Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate Mo metastaze la distan absente M1 metastaze la distan prezente M1a metastaze n ganglionii limfatici non-regionali M1b metastaze osoase M1c metastaze n alte sedii pTNM Clasificarea histologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N, M. Nu exist o categorie pT1, datorit insuficienei esutului prelevat. Grading histologic Gx gradul histologic nu poate fi evaluat G1 bine difereniat (Gleason 2-4) G2 moderat difereniat (Gleason 5-6) G3-4 slab difereniat (Gleason 7-10) Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferin; utilizarea termenilor clasici (bine difereniat, moderat difereniat i puin difereniat) nu se recomand. Gruparea pe stadii Stadiul I Tis-1a No Mo G1 Stadiul II T1a No Mo G2-4 T1b-c No Mo orice G T2 No Mo orice G Stadiul III T3 No Mo orice G Stadiul IV T4 No Mo orice G orice T N1 Mo orice G orice T orice N M1 orice G Stadializarea TNM este completat de gradingul tumoral i de valorile PSA. Valori ale PSA de 10 ng/ml constituie pragul ntre benign i malign, valori mai mari indicnd de multe ori prezena bolii metastatice.

T2b T2c

PROGNOSTIC Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt: Vrsta Stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral (scorul Gleason) Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4]. Ploidia ADN (diploidia este benefic n stadiile III i IV) Sunt identificate 3 grupe de risc: risc sczut: pacienii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml i scor Gleason < 7 (interval liber de boal la 5 ani de 70-90%) risc intermediar: pacieni cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml i scor Gleason = 7 (interval liber de boal la 5 ani de 50-70%) risc crescut: pacieni cu T3b, PSA > 20 ng/ml i scor Gleason > 7 (interval liber de boal la 5 ani de 50%) [5]. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Prostatectomia pe cale retropelvin, asociat cu limfadenectomia pelvin, este preferat de muli chirurgi. Abordul suprapelvin const din limfadenectomie de stadializare i prostato-veziculectomie. Disecia ganglionilor pelvini nu este necesar la pacienii cu tumori T1c ale cror nivele de PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7. Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]: % ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10 Dei utilizat larg n tratamentul CP localizate, prostatectomia radical rmne controversat n ceea ce privete beneficiul de supravieuire. Se nregistreaz reduceri cu 26% ale mortalitii generale, cu 44% ale mortalitii specifice prin CP, cu 40% ale riscului de boal metastatic i cu 67% ale riscului de progresie local la pacientul cu prostatectomie radical comparativ cu monitorizarea activ (watchful waiting), dar acest beneficiu a fost observat numai la pacienii cu vrste < 65 ani [7]. Complicaiile chirurgiei includ: mortalitate perioperatorie (2%), impoten (35-60%), stricturi uretrale, incontinen urinar (> 30%) i pentru materii fecale (10-20%) [2,9]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) extern este utilizat pentru tratamentul formelor localizate de CP (T1, T2 i chiar T3). Pacienii cu tumori pT3 sau cu margini chirurgicale pozitive trebuie s primeasc RT adjuvant. RTE determin rezultate comparabile cu prostatectomia radical n termenii supravieuirii la 5-10 ani. Controlul local al tumorii este obinut n 80-90% din cazuri. Recidivele survin local n 10% din cazuri, la distan n 50-65% din cazuri i ambele n 25-30% din cazuri. Se utilizeaz o tehnic de iradiere pe 4 cmpuri care protejeaz structurile normale. RTE curent standard utilizeaz doze totale (DT) de 70 Gy n 7-8 sptmni. RT extern conformaional creeaz o prezentare tridimensional a structurilor int ce permite o structurare intit a unui volum destinat unor doze de iradiere crescute fa de RT clasic (DT 80 Gy) [2,9]. Rezultatele preliminarii ale utilizrii RT conformaionale indic o reducere a morbiditii acute i precoce.

Brahiterapia interstiial cu palladium (103Pa) sau iod radioactiv (125I) este utilizat la pacienii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca: boost dup RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineal); terapie unic, doz crescut local via implante de 125I sau 103Pa n prostata lsat pe loc. Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, n special pe segmentele osoase cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune. Supravieuirea la 10 ani dup radioterapia cu intenie curativ n CP este n funcie de stadiul bolii: T1 79%, T2 66%, T3 55% i T4 22% [8]. Complicaiile radioterapiei pot fi: acute (n cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite i astenie. pe termen lung: impoten, incontinen (3%), motilitate intestinal crescut (10%) i stricturi uretrale (RT trebuie amnat 4 sptmni dup rezecia transuretral a prostatei TUR-P) [9]. Tratamentul sistemic: Hormonoterapia Deoarece CP este o tumor dependent de androgeni chiar i n stadiile iniiale, hormonoterapia precoce reprezint tratamentul de elecie n toate stadiile de boal. Iniial, hormonoterapia (HT) a fost medicaia stadiilor avansate de CP, cnd pacientul dezvolt metastaze detectabile clinic sau radiografic. ctual, datele disponibile sugereaz c hormonoterapia administrat imediat la pacientul presimptomatic amelioreaz calitatea vieii i prelungete supravieurea. Hormonoterapia imediat la pacienii cu CP metastatic amelioreaz supravieuirea cu 3-4 luni, dar cu preul unei toxiciti secundare mai pronunate. A fost identificat un beneficiu de supravieuire de 3-4 luni i la pacienii cu CP non-metastatic (7% n metanalize) atunci cnd hormonoterapia a fost administrat precoce, vs. tratamentul tardiv [5,9]. Privarea de androgeni Orhiectomia bilateral Castrarea chirurgical reprezint standardul de aur pentru reducerea nivelului de testosteron circulant. Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH) Leuprolid acetat (Lucrin 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex 3.6 mg S.C. lunar) sau triptorelin (Diphereline 3.75 mg lunar I.M.) regleaz eliberarea hormonului luteinizant (LH) i determin castrarea chimic. Aceti ageni menajeaz pacientul de traumatismul psihic al castrrii chirurgicale, dar reprezint o medicaie cu un pre de cost crescut, cu administrare permanent [2]. Blocarea receptorului de testosteron Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blocheaz intrarea dihidrotestosteronului (DHT), metabolit al testosteronului, n nucleul celular prostatic. Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscui sunt megestrol acetat (Megace), ciproteron acetat (Androcur) i bicalutamid (Casodex), au aciune predominant antiandrogenic i variabil progestinic i glucocorticoid. Mai frecvent utilizat, Androcur 4-6 capsule de cte 50 mg/zi a determinat n studii comparative o aciune terapeutic echivalent cu orhiectomia i estrogenii [10]. Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii puri (fr aciune gonadic, ce acioneaz mai mult periferic dect testicular i suprarenal), cum ar fi flutamid i nilutamid. Flutamid (250 mg x 3/zi) prezint o eficacitate identic cu dietilstilbestrol (DES) rspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxiciti mai reduse (conservarea libidoului).

Nilutamid (Anandron) (50 mg x 3/zi) este un antiandrogen nesteroidian cu proprieti similare cu flutamida [10]. Blocajul androgenic total (BAT) La pacienii tratai prin castrare chirurgical sau inhibitori de LHRH, asocierea unui antiandrogen poate determina rspunsuri la 30-40% din cazuri. BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca terapie de linia a doua la pacienii cu simptome minime de boal i status de performan bun. Metaanalizele actuale au demonstrat c BAT nu este mai eficace dect castrarea chirurgical sau medical. Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard n CP metastatice: nu crete supravieuirea, dar crete costurile ! Castrarea hormonal are efecte secundare importante: impoten, scderea libidoului, bufeuri, osteoporoz, astenie muscular, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10]. Estrogenii Alturi de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecie n CP metastatic. Principalul mecanism de aciune este blocarea secreiei hipofizare de LH i reducerea consecutiv a produciei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea secreiei de 5--reductaz i scderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali. Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uor de administrat, relativ ieftin, i determin scderea nivelelor serice de testosteron n decurs de 1-2 sptmni. n unele situaii de urgen, cnd se intenioneaz scderea rapid a valorilor testosteronului seric (dureri osoase severe, simptome de compresiune medular), se poate recurge la DES difosfat 1 mg/zi I.V. sau P.O. 1-3 mg/zi, 2-4 sptmni. DES asociaz, numai la doze medii/mari, toxicitate cardiovascular (edeme, insuficien cardiac, infarct miocardic, tromboembolism, flebite); ginecomastia este frecvent. Estramustin (Emcyt, Estracyt) produs combinat, care asociaz un agent alkilant i estradiol este utilizat n prezent mai mult dup eecul altor terapii hormonale. Clortrianisen (Clanisen, Tace) estrogen de sintez administrat continuu n doze de 24-48 mg/zi (1-2 cp/zi), a fost terapia de elecie naintea apariiei antiandrogenilor; efectele secundare reduse preul de cost mic l fac n continuare accesibil. Utilizarea estrogenilor a czut n desuetudine datorit profilului efectelor secundare (frecvena crescut a complicaiilor cardio-vasculare, fenomenelor tromboembolice, tulburrilor gastrointestinale i, ocazional, retenie lichidian) i mortalitii ridicate, mai ales la pacienii cu predispoziie la boli cardio-vasculare [11]. Progestinele (progestativele) Agenii progestativi (medroxiprogesteron acetat: Provera, DepoProvera 1 g/zi P.O., megestrol acetat: Megace) inhib eliberarea de LH din hipofiz i scad capacitatea de legare a DHT de receptorul pentru androgeni. Rolul agenilor progestinici n CP este limitat, datorit rezultatelor inferioare. TABEL 10. Rezultatele hormonoterapiei ablative n CP avansate [8] Orhiectomie DES (1 mg x 2/zi) DES (1 mg x 2/zi) Megestrol acetat Antiandrogen = Analog LHRH = Analog LHRH < Estramustin < DES (1 mg x 2/zi) < DES (1 mg x 2/zi)

Analog LHRH + Antiandrogen Orhiectomie + Antiandrogen

> =

Orhiectomie sau Analog LHRH Orhiectomie

DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; <, inferior; >, superior Terapia de linia a doua Dup eecul primei linii de tratament hormonal, indicaia celei de-a doua linii de hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilit numai pe baza simptomelor clinice i nu pe baza msurrii valorilor PSA ! Odat ce CP scap controlului mijloacelor hormonale de prim intenie, pacientul prezint o durat medie de supravieuire de circa 9-12 luni, n funcie de tratamentul secundar aplicat. Exist un numr de modaliti terapeutice paliative care pot fi utilizate n cazul progresiei bolii dup HT ablativ: manipularea hormonal secundar, chimioterapia citotoxic, radioterapia extern, terapiile izotopice i bisfosfonaii. Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la ablaia hormonal este de obicei o a doua manevr hormonal: administrarea unui antiandrogen / prednisolon 5 mg/zi (determin supresia glandei corticosuprarenale, care continu s sintetizeze nivele reduse de androgeni dup orhie4ctomie). O alt manevr eficace, dar mai toxic, este utilizarea de estrogeni [12]. Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m2/zi P.O. n asociaie cu ali ageni, n 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 sptmni este o combinaie de estradiol legat la un radical nitrogen mutar la C17 i funcioneaz att ca estrogen, ct i ca inhibitor al fusului mitotic i al genei MDR1. Rspunsurile cu acest medicament sunt evaluate la 80% la cei netratai anterior i de 20% la cei hormonorezisteni. Este cotat cu activitate modest dar este asociat cu toxicitate semnificativ gastro-intestinal. Mitoxantron (Novantron) n doz de 12 mg/m2 asociat cu prednison determin rezultate superioare fa de prednison singur n termenii combaterii durerii, dar nu i ai rspunsului valorilor PSA sau supravieuirii [12]. Taxanii (n special docetaxel) prezint activitate n CP. La pacienii tratai anterior prin BAT, sistarea administrrii flutamidei poate determina remisiuni pariale n 29% din cazuri, cu o durat medie de 2-6 luni (efectul iniial antagonist devine agonist) [13]. Ketoconazol (Nizoral), derivat imidazolic cu aciune antimitotic n doze mari, provoac inhibarea complexului CYP450 ce intervine n funcionarea sistemelor enzimatice ale steroidogenezei i modularea metabolismului acidului retinoic. Ketoconazol P.O. 200 mg x 3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x 2/zi determin rate de rspuns (RR) de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol sunt: intoleran gastro-intestinal, uscciunea pielii i creterea transaminazelor hepatice, tulburri trofice unghii, insuficien suprarenal [8,14]. Bicalutamid (Casodex) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se recomand n CP avansate. Prezint un profil farmacologic mai favorabil, dar este semnificativ mai scump. Reaciile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree, greuri, vrsturi i diaree. Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este un anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace n blocajul transformrii colesterolului n pregnenolon. Pacienii pretratai hormonal pot beneficia de aminoglutetimid, remisiunile obiective fiind totui rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburri digestive, hipotensiune ortostatic, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice, stri depresive, rash cutanat i perturbri ale funciei hepatice [8,15].

Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatic i remisiuni n 20% din cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienii hormonorezisteni) [8,10]. Chiar dup sistarea anti-andogenilor, unii pacieni pot prezenta beneficii prin schimbarea claselor de antiandrogeni sau iniierea tratamentului cu aminoglutetimid, ketoconazol sau glucocorticoizi, un eventual rspuns trebuind ateptat dup o lun. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Cancerul de prostat a fost iniial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT), paliaia bolii simptomatice rmnnd scopul principal al CHT [11,12]. Monochimioterapia Un numr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului n diverse studii. Cel mai frecvent au fost utilizate n monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat, i respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii ageni [2,10]. Polichimioterapia n practica curent se recomand regimurile [8]: Mitoxantron 12 mg/m (DT cumulativ 140 mg/m2) I.V. ziua 1 Prednison 5 mg x 2 /zi P.O. zilele 1-14 Se repet la fiecare 3 sptmni. RR 33% Amelioreaz calitatea vieii, dar nu i supravieuirea fr semne de boal (DFS) sau supravieuirea general (2 studii randomizate vs. steroizii singuri). Docetaxel 80-100 mg/m I.V. ziua 1 Prednison 5 mg x 2/zi P.O. zilele 1-14 Se repet la fiecare 3 sptmni. Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecii (5.7%), anemie (4.9%), astenie (4.5%). Supraveuirea vs. mitoxantron/ prednison crete de la 16.5 luni la 18.9 luni, reducnd ricul de deces cu 24%. Docetaxel 60 mg/m2 I.V. 2 Estramustin 280 mg/m P.O. Se repet la fiecare 3 sptmni. RR 50% ziua 1 ziua 1

Estramustin 280 mg/m2 x 2/zi P.O. ziua 1 Paclitaxel 120 mg/m2 I.V. (perfuzie 96h) ziua 2 2 Docetaxel 70 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 2 Se repet la fiecare 3 sptmni. RR 65% (rezultate similare) Estramustin 15 mg/kg/zi x 2/zi P.O. Etoposid 50 mg/m2/zi P.O. Se repet la fiecare 4 sptmni. zilele 1-21 zilele 1-21

sau

Tratamentul sistemic: Noi ageni Sunt reprezentai de epotilone, o nou clas de stabilizatori ai microtubulilor fusului de diviziune care prezint rezultate promitoare pe liniile de cultur celular de CP, inclusiv pe liniile androgen-rezistente [20]. Un studiu randomizat cu un analog semisintetic de epotilone, cu sau fr estramustin, este n curs de evaluare, cu rezultate preliminare ncurajatoare [19]. Concluzii practice Iniial s-a considerat c CHT prezint un efect minim n CP hormonorefractar. 1990 asocierea mitoxantron cu prednison amelioreaz calitatea vieii, comparativ cu steroizii singuri, dar nu i supravieuirea. 2004 asocierea docetaxel cu prednison induce beneficii de supravieuire, determinnd de asemenea un mai bun control al durerii i scderea PSA la un procent crescut de pacieni. Tratamentul de linia a doua la pacienii cu CP hormonorefractar nu este foarte clar. Mitoxantron poate induce rspunsuri la 6-15% din pacienii n eec la docetaxel, iar docetaxel poate determina RR de 44-85% dup eecul mitoxantron. Alte chimioterapice (satraplatin, inhibitorii de microtubuli) prezint o oarecare activitate n CP hormonorefractare, dar locul acestora rmne de precizat [19,20]. EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT Este adesea dificil n CP, deoarece numeroi pacieni nu prezint leziuni msurabile. Valorile PSA i PAP sunt adesea crescute putnd fi urmrite ca marker de rspuns. Scintigrafia osoas este dificil de interpretat, deoarece zonele hiperfixatoare pot reflecta fie prezena bolii, fie reacia osului ca rspuns la progresia tumorii. TABEL 11. Criterii de rspuns n CP (National Prostatic Cancer Project i EORTC) Rspuns complet (RC) - NCPC: Dispariia complet a tuturor leziunilor, absena noilor leziuni Antigen specific prostatic (PSA) i fosfataza acid prostatic (PAP) cu valori normale Recalcificarea leziunilor osteolitice Normalizarea funciei hepatice i dispariia hepatomegaliei dac aceasta a fost prezent Greutate corporal stabil, absena simptomelor Status de performan normal - EORTC: Nu specific Rspuns parial (RP) - NCPC (una dintre urmtoarele condiii): Recalcifierea a 1 leziuni osteolitice Reducerea cu > 50% a regiunii patologice la scintigrafia osoas Diminuarea cu 50% a cel puin unei leziuni msurabile Diminuarea cu > 50% a hepatomegaliei Absena noilor leziuni Normalizarea PSA i PAP Greutatea corporal i statusul de performan stabile - EORTC (absena progresiei i una din urmtoarele condiii): Scintigrafie osoas normal i recalcificarea leziunilor osteolitice

Diminuarea cu 50% a tumorii primitive Normalizarea PAP i PSA dac acestea erau iniial crescute Boal stabil (BS) - NCPC (toate condiiile urmtoare): Nici o leziune nou sau creterea < 25% a leziunilor existente Diminuarea valorilor PAP Absena creterii leziunilor osoase Hepatomegalia (dac este prezent) nu nregistreaz o cretere > 30% Status de performan i greutate corporal fr variaii - EORTC: Nu specific Boal progresiv (BP) - NCPC (una dintre urmtoarele condiii): Scdere ponderal sau a statusului de performan cu > 10% Apariia de noi leziuni Creterea cu > 25% a leziunilor prezente Apariia anemiei i a ureterohidronefrozei (obstrucie urinar), dac nu erau prezente - EORTC (una dintre urmtoarele condiii): Apariia de noi leziuni osoase sau viscerale Creterea cu > 25% a leziunilor existente Creterea cu > 50% a tumorii primare STRATEGIE TERAPEUTIC Strategia abordrii terapeutice a CP prezint n continuare multe aspecte controversate. Concepia european este reflectat de recomandrile de terapie ale European Society of Medical Oncology (ESMO) i ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16]. CP localizat (T1-4, No, Mo) Nu exist un consens general asupra terapiei optime n CP localizat. Dac stadializarea este corect, supravieuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament. Decizia de tratament trebuie bazat pe stadiul clinic i clasificarea histo-patologic, precum i pe vrsta pacienilor, condiia fizic general i comorbiditile existente. n CP localizat, cu risc sczut, tehnicile chirurgicale i radioterapice diferite determin rezultate asemntoare dar efectele toxice sunt diferite. Tratamentul tumorilor T1a Urmrirea fr tratament (supraveghere armat, watchful waiting) este tratamentul standard la pacieni cu: tumori bine/moderat difereniate simptome minime/absente speran de via < 10 ani La pacienii cu speran de via > 10 ani se recomand restadializarea prin echografie transrectal i biopsie (grad de recomandare B). Prostatectomia radical ( limfadenectomie pelvin) este opional la pacieni tineri, cu speran de via lung, n special cu tumori G3 (grad de recomandare B). Radioterapia este opional la pacienii tineri, mai ales n tumorile slab difereniate.

n rezecia transuretral a prostatei (TUR-P) se nregistreaz o inciden mai crescut a complicaiilor, mai ales pentru RT interstiial (brahiterapie) (grad de recomandare B). Tratamentul tumorilor T1b-T2b Watchful waiting se poate recomanda la pacienii: asimptomatici sau cu simptome minime cu tumori bine difereniate (G1) cu speran de via < 10 ani care nu accept complicaiile unui tratament mai agresiv (grad de recomandare B) Prostatectomia radical ( limfadenectomie pelvin) este tratamentul standard la pacienii tineri cu speran de via > 10 ani, care accept complicaiile tratamentului (grad de recomandare A). Determin reducerea mortalitii specifice fa de watchful waiting (4.6% vs. 8.9%), dar nici o diferen n supravieuirea general. Radioterapia (RT) se recomand la pacienii: cu o speran de via < 10 ani, care accept complicaiile tratamentului cu tumori slab difereniate (se recomand tratament multimodal) cu complicaii la chirurgie cu stare general deteriorat (grad de recomandare B) Hormonoterapia (HT) se poate administra la pacieni simptomatici, care necesit paliaie i care nu pot suporta tratamentul curativ (grad de recomandare C) Androgenii determin rezultate mai puin bune dect watchful waiting i nu sunt recomandai (grad de recomandare A). Tratamentul combinat poate consta din: terapie neoadjuvant + prostatectomie radical: nu determin un beneficiu cert (grad de recomandare A). terapie neoadjuvant + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B) HT (2-3 ani) + RT: superioar radioterapiei singure pentru tumorile slab difereniate (grad de recomandare A). Tratamentul tumorilor T3-T4 Urmrirea fr tratament este considerat adecvat la pacienii: asimptomatici cu tumori bine i moderat difereniate cu sperana de via < 10 ani (grad de recomandare C) Prostatectomia radical este opional la pacieni selectai, cu T3a i speran de via > 10 ani (grad de recomadare C). Radioterapia, n doze totale > 66-70 Gy (1.8-2.0 Gy/fracie, 6-7 sptmni), pare s determine beneficii la pacienii cu T3 i speran de via > 10 ani. Se recomand asocierea concomitent a hormonoterapiei (grad de recomandare A). Supresia andogenic practicat naintea, n timpul, sau dup radioterapia extern (RTE) reduce progresia tumoral, amelioreaz controlul local i supravieuirea general n CP de risc crescut sau local avansat (T2-T4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o recomandare bazat pe evidene, dar n studiile clinice durata hormonoterapiei este de la 3 luni la 4 ani. Ginecomastia dureroas poate fi tratat prin RTE mamar (DT 8-15 Gy n 1-3 fracii) administrat n 1-2 sptmni naintea iniieriiterapiei androgenice. Hormonoterapia determin rezultate mai bune dect urmrirea fr tratament la pacienii simptomatici, cu status funcional depreciat, cu tumori extensive i nivele crescute ale PSA (< 25 ng/ml) (grad de recomandare A). Tratamentul combinat poate consta din:

radioterapie + HT: rezultate mai bune dect RT singur (grad de recomandare A). tratament neoadjuvant + prostatectomie radical: nu a indus un avantaj demonstrat (grad de recomandare B). CP cu ganglioni pozitivi (N+, Mo) Watchful waiting este o opiune posibil la pacientul asimptomatic, mobilizabil, dar poate avea un efect negativ asupra supravieuirii (grad de recomandare C) Hormonoterapia reprezint standardul terapeutic (grad de recomandare A) Prostatectomia radical nu este o opiune standard (grad de recomandare C) Radioterapia nu este o opiune standard (grad de recomandare C) Tratamentul combinat nu exist o opiune standard (grad de recomandare B)

CP metastatic (M1) Watchful waiting nu este o opiune standard; poate determina reducerea supravieuirii sau complicaii mai numeroase fa de HT imediat (grad de recomandare B) Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic (grad de recomandare A) Linia I de tratament hormonal este reprezentat de privarea androgenic, prin castrare chirurgical (orhiectomie) sau medical (analogi de LH-RH). Castrarea medical trebuie asociat cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4 sptmni. Nu exist argumente c prelungirea BAT peste acest interval ar determina un beneficiu suplimentar. n linia II de tratament hormonal exist mai multe opiuni, printre care antiandrogenii (ciproteron acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii i progestinele. Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie extern, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide i bisfosfonai. Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustin) asociat cu prednison poate palia durerea, dar prezint un efect modest asupra supravieuirii [13]. Tratamentul antalgic (medicaie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important. Paliaia durerii osoase se poate efectua cu radioterapie extern sau radioizotopi. Prostatectomia radical nu se recomand (grad de recomandare C) Radioterapia nu se recomand (grad de recomandare C) Tratamentul combinat nu exist opiuni standard (grad de recomandare C). TABEL 12. Strategii terapeutice n CP (recomandri ESMO 2005) [5] - Watchful waiting simptomatologie T1-2NoMo, speran de via <10 ani, Gleason 2-4,

absent sau minim - Prostatectomia radical + T1b-2NoMo, speran de via > 10 ani, Gleason 210 limfadenectomia pelvin - Brahiterapia prostatic T1b-2NoMo, speran de via > 10 ani, Gleason < 6, PSA <15 g/l - Radioterapia extern T1b-4, Gleason 10 - Terapia antiandrogenic T1-3NoMo, Gleason 2-10.

CP recidivat dup terapiile cu intenie curativ Se vor ntreprinde investigaii pentru evaluarea probabilitii recidivei locale singure i/sau a metastazelor la distan. Factori sugestivi pentru posibilitatea existenei unei recidive la distan sunt: tumorile slab difereniate creterea precoce sau rapid a valorilor PSA Tratamentul poate fi ghidat n funcie de sediul recidivei, starea general a pacientului i preferinele personale. Studiile imagistice prezint o valoare limitat, numai la pacienii cu valori ale PSA crescute precoce [14]. Recidiva local dup prostatectomia radical Pacienii sunt candidai pentru radioterapia de salvare. RT poate fi administrat pn la doze totale de cel puin 64 Gy, preferabil nainte ca valorile PSA s creasc peste 1.5 ng/ml. La ceilali pacieni cea mai bun ofert o reprezint monitorizarea activ (watchful waiting) cu introducerea terapiei hormonale (grad de recomandare B). Recidiva local dup radioterapie La pacieni selectai poate fi propus prostatectomia radical (sau alte eforturi curative), cu condiia asumrii de ctre acetia a riscului foarte crescut de complicaii. La ceilali pacieni, cel mai bun tratament este monitorizarea activ (watchful waiting) cu hormonoterapia administrat ulterior (grad de recomandare C). Recidiva la distan recidiv local Sunt disponibile unele date care susin c administrarea precoce a hormonoterapiei ofer un beneficiu n termenii amnrii progresiei, n comparaie cu hormonoterapia tardiv; rezultatele sunt ns contradictorii. Terapiile locale nu sunt recomandate, cu excepia existenei unor raiuni paliative (grad de recomandare B). Hormonoterapia de linia a doua Se recomand sistarea terapiei odat ce creterea valorilor PSA este documentat (grad de recomandare B). Dup 4-6 sptmni dup ntreruperea hormonoterapiei cu flutamid sau bicalutamid efectele clinice vor deveni aparente (grad de recomandare B). Nu exist recomandri clare pentru manipularea hormonal de linia a doua deoarece datele studiilor clinice randomizate sunt limitate (grad de recomandare C). La pacienii n eec dup hormonoterapie, asocierea anti-androgenilor, sistarea unui anti-androgen, utilizarea inhibitorilor de aromataz, a hormonilor steroidieni sau estrogeni determin rspunsuri ale valorilor PSA n 10-15% din cazuri. Eventual, se va continua tratamentul cu un agonist de LH-RH pentru a controla subpopulaia celular hormonosensibil. Formele hormonorezistente La pacienii care nu prezint dect valori crescute ale PSA, trebuie documentate dou creteri consecutive peste nivelul prealabil pentru a se putea recomanda iniierea chimioterapiei (CHT) (grad de recomandare B). Pentru a asigura interpretarea corect a eficacitii terapiei, valorile preterapeutice ale PSA trebuie s fie > 5 ng/ml (grad de recomandare B).

Fiecare pacient trebuie s fie informat asupra potenialelor beneficii, dar i asupra efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C). Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 sptmni a demonstrat un beneficiu semnificativ de supravieuire (grad de recomandare A). La pacienii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau mitoxantron asociat cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opiuni terapeutice viabile (grad de recomandare A). Bisfosfonaii vor fi recomandai pacienilor cu metastaze scheletice (n special, acidul zolendronic cel mai studiat scade rata complicaiilor osoase comparativ cu placebo) (grad de recomandare A). Nu exist date care s susin utilizarea bisfosfonailor n scop preventiv. Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT extern i utilizarea analgezicelor vor fi luate n considerare ct mai precoce n tratamentul metastazelor osoase dureroase (grad de recomandare B) [5,16]. Boala localizat (T1-2 No Mo/x) Nu exist un consens general asupra celui mai bun tratament. Pacienii trebuie informai despre beneficiile i efectele secundare adverse poteniale. Pentru pacienii cu risc sczut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opiunile terapeutice includ: prostatectomia radical, radioterapia (RT) extern, brahiterapia cu implante permanente i supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat. ntr-un singur studiu randomizat, prostatectomia radical amelioreaz supravieuirea la 10 ani (73% vs. 68%) n comparaie cu expectativa supravegheat (watchful waiting) crescnd n schimb rata disfunciilor erectile cu 35% (80% vs. 45%) i incontinena urinar cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi generalizate la toate cancerele depistate prin screening. La pacienii low-risk, supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat obine o supravieuire specific de boal de 99% la 8 ani. Radioterapia extern conformaional trebuie administrat n doz total de minimum 70 Gy n fracii de 2.0 Gy sau echivalent (II,B). n serii non-randomizate, brahiterapia cu implante permanente determin rezultate pe termen lung similare cu prostatectomia radical, cu morbiditate urinar i disfuncii erectile mai reduse. Dup prostatectomia radical trebuie monitorizate valorile PSA, iar n caz de recidiv se recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic. Radioterapia adjuvant imediat dup prostatectomia radical nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii sau amnarea apariiei metastazelor. Boala local avansat (T3-4 No/x Mo/x) Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenic sau monoterapie cu bicalutamid) reprezint tratamentul standard. Durata optim a HT nu este cunoscut.

Pacienii care primesc RT extern trebuie s primeasc supresie androgenic cu agoniti de LH-RH ninte, n timpul i dup RT (I,A). Pacienii care urmeaz monoterapie cu bicalutamid pe termen lung trebuie s primeasc RT mamar (1 x 8-10 Gy) pentru a preveni ginecomastia (I,A). Boala metastatic i/sau refractar Supresia androgenic (orhiectomia bilateral sau agonitii de LH-RH) reprezint tratamentul de prim linie. Terapia anti-androgenic de durat scurt trebuie utilizat pentru a preveni fenomenul flare la debutul terapiei cu agoniti de LH-RH. Pacienii cu boal refractar dup castrare trebuie s continue supresia androgenic i s primeasc HT de linia II (antiandrogeni, corticosteroizi), i apoi de linia III (estrogeni). Chimioterapia cu docetaxel n administrare la 3 sptmni va fi luat n considerare n boala refractar dup castrare (II,A). Pacienii cu metastaze osoase durereoase dup castrare vor fi tratai cu RT paliativ (1 x 8 Gy sau 10 x 3 Gy au eficien egal n paliaia durerii) sau radioizotopi (89Sr) (II,A). Terapia cu bisfosfonai I.V. (ex. pamidronat) se va utiliza la pacienii cu durere osoas rezistent la radioterapia paliativ i analgezicele convenionale (II,A) [21]. Recomandri practice de tratament pentru pacienii care se prezint cu boal avansat: Este necesar castrarea chirurgical sau chimic (analogi LHRH, numai n cazurile de refuz motivat al orhiectomiei); aceste manevre nu au demonstrat un rol evident n creterea supravieuirii, dar ameliorarea calitii vieii este cert. Este n general acceptat c HT trebuie iniiat precoce. Dei aceast atitudine nu a demonstrat avantaje clare, este motivat de prelungirea supravieuirii sau prevenirea consecinelor bolii avansate n situaia dovezii clare a progresiei bolii [5,17]. La pacienii cu boal metastatic osoas minim (definit uzual ca < 5 leziuni) i simptome clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de flutamid (750 mg/zi), bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai n anumite situaii se poate recomanda goserelin (3.6 mg S.C. x 1/lun) sau triptorelin (3.75 mg I.M. x 1/ lun) asociat cu flutamid sau bicalutamid n dozele menionate. Pacienii cu boal metastatic osoas extins (> 5 sedii lezionale) sau cu alte localizri metastatice parenchimatoase trebuie tratai prin orhiectomie singur [18]. Dac orhiectomia a fost deja efectuat, se instituie tratamentul cu un antiandrogen (flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1200 mg/zi), preferabil la interval de 1 lun de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina n aceste situaii o conservare pe termen mai lung a calitii vieii, funciilor sociale, emoionale i a vitalitii pacienilor cu CP n stadii avansate. Tratamentul urgenelor medicale n CP Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat n CP, rmne durerea. Tratamentul antalgic se va institui urmnd recomandrile OMS, asociind medicaia antiinflamatorie cu cea adjuvant i ulterior cu opioizi. Datorit predileciei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de prbuire de corpi vertebrali i compresiune medular.

Pacienii cu compresiune medular se prezint cu simptome minime (dureri minime sau durere de tip sciatic). Parestezii i perturbri ale senzoriului pot apare frecvent, dar sunt obinuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal i urinar, ca i a funciei motorii, sunt semne tardive. Compresiunea spinal trebuie s fie documentat imagistic (examen IRM, CT, mielografie). Tratamentul cu corticoizi (dexametazon 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru prevenirea paraliziei, i poate fi sistat dac nu se confirm compresiunea medular. Se va iniia de urgen RT (DT 30Gy/10 fracii) (vezi capitolul Urgene oncologice) [18]. URMRIRE Dup prostatectomia radical curativ, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil n decurs de 2 luni de la intervenie. Dup radioterapia extern curativ, valorile PSA pot atinge 1 g/l n interval de 16 luni (II,B). Prima vizit de control a pacientului dup tratamentul radical se recomand a se efectua la trei luni; ulterior se recomand vizite anuale. Pe lng evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digital rectal a prostatei i evaluarea oricrui simptom (n special cele n relaie cu tratamentul). Nu se pot face recomandri cu privire la momentul iniierii celei de-a doua linii de tratament la pacienii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA [7]. Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul loco-regional cu intenie curativ La pacienii asimptomatici se recomand ca urmrirea periodic postterapeutic s fie efectuat prin anamneza simptomelor n relaie cu boala, evaluarea valorilor PSA i tueu rectal (examinare digital rectal), la intervale de 3, 6 i 12 luni dup ncheierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni pn la 3 ani, i mai trziu anual (grad de recomandare B). Dup prostatectomia radical, valori ale PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi asociate cu restana sau recidiva tumoral (grad de recomandare B). Dup radioterapie, creterea n dinamic a valorilor PSA, mai degrab dect un anumit prag specific, este cel mai probabil semn de boal persistent sau de recidiv (grad de recomandare B). Att un nodul prostatic decoperit la tueu, ct i creterea valorilor PSA pot fi semnele recidivei locale (grad de recomandare B). Depistarea recidivei locale prin echografie endoscopic transrectal prostatic (transrectal ultrasound, TRUS) i biopsie nu sunt necesare naintea terapiei de linia a doua (grad de recomandare B). Progresia loco-regional a bolii i metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM pelvine sau scintigrafie osoas. La pacientul asimptomatic, aceste explorri pot fi omise dac valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu sunt numeroase (grad de recomandare C). Scintigrafia osoas i alte explorri imagistice nu sunt recomandate de rutin la pacientul asimptomatic. Dac pacientul prezint dureri osoase se va recomanda scintigrafia osoas fr a se ine cont de valorile PSA (grad de recomandare B). [16]

Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul hormonal Pacientul trebuie evaluat la interval de 3 i 6 luni dup debutul tratamentului. Bilanul minim va cuprinde determinarea valorilor PSA, examinarea prostatic rectal i istoricul simptomatologiei, pentru a evalua rspunsul la tratament i efectele secundare ale tratamentului administrat (grad de recomandare B). Urmrirea trebuie individualizat n funcie de simptome, factorii prognostici i tratamentul administrat (grad de recomandare C). La pacienii cu stadii Mo cu rspuns bun la tratament, urmrirea se va realiza la fiecare 6 luni i va include cel puin istoricul specific bolii, examinarea prostatic rectal i evaluarea valorilor PSA (grad de recomandare C). La pacienii cu stadiul M1 cu rspuns bun la tratament, urmrirea ulterioar se va face la fiecare 3-6 luni. Bilanul minim la ficare vizit va include un istoric al simptomelor specifice de boal, examenul prostatic rectal i determinarea valorilor PSA, frecvent i valorile hemoglobinei, creatininei serice i fosfatazei alcaline (grad de recomandare C). Dac boala progreseaz sau dac pacientul nu rspunde la tratamentul administrat, ritmul de urmrire necesit individualizat (grad de recomandare C). Explorrile imagistice nu sunt recomandate la pacienii cu boal stabil (grad de recomandare B) [16]. Bibliografie 1. Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002. 2. Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2005:1192-1269. 3. Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:309-319. 4. Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dellapparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G, Robustelli dela Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1049-1063. 5. Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp 2006. 6. American Joint Committee on Cancer. Prostate. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:337- 347. 7. Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36. 8. Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins, 2005:185-201 9. Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312. 10. Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach. New York: Springer, 2006:826-843. 11. Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer. Program and Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology, 2002.

12. Miron L. Cancerul de prostat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura Tehnopres, 2003:288-289. 13. Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:333-337. 14. Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363382. 15. Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148. 16. Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on prostate cancer (updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101. 17. Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874. 18. Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for androgen-independent prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004: 225-232. 19. William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:243-249. 20. Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:233- 243. 21. Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii36-ii37.

Cancerul de prostat Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare


A. Horwich1, C. Parker1 & V. Kataja2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45ii46. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135

Inciden i mortalitate Incidena anual a cancerului de prostat n Uniunea European (UE) este 78.9/100.000 brbai. Este cel mai frecvent cancer la brbai. n UE mortalitatea anual este 30.6/100.000 brbai. Dei incidena i supravieuirea variaz larg ntre diferitele state ale UE, ratele de mortalitate sunt similare. Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la brbaii > 50 ani. Screeningul brbailor sntoi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare i la creterea incidenei. Conform rezultatelor a dou studii randomizate publicate recent, efectul screeningului i al tratamentului precoce asupra mortalitii rmne controversat, astfel nct la momentul actual implementarea screeningului populaional nu poate fi susinut. Diagnostic La pacienii n cazul crora exist suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSAul seric i efectuat un tueu rectal (TR). Decizia de biopsiere prostatic trebuie luat n funcie de nivelul PSA, rezultatele TR, dimensiunile prostatei, etnie, vrst, comorbiditi, dorinele pacientului i eventual rezultatele obinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatic ar trebui efectuat sub ghidaj ecografic transrectal i ar trebui prelevate cel puin opt mostre tisulare. n buletinul histopatologic trebuie precizat extensia afectrii i scorul Gleason pentru fiecare mostr analizat. Stadializare i evaluarea riscului Ar trebui evaluate starea general de sntate i comorbiditile pacientului. Stadiul T se determin prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc, unde risc redus nseamn prezena concomitent a T1/2a, scorului Gleason < 7 i valorii

PSA < 10, n timp ce risc nalt nseamn prezena a cel puin unul din urmtorii factori de risc: T3/4, scor Gleason > 7, valoare PSA > 20. Tratament Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X) Nu exist un consens general n ceea ce privete cel mai bun tratament. Pacienii trebuie informaii de beneficiile i reaciile adverse poteniale asociate cu fiecare variant terapeutic. Pentru cazurile cu risc redus opiunile terapeutice includ prostatectomie radical, iradiere extern, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente i supraveghere activ urmat de intervenie ulterioar la momentul adecvat. Opiunile de tratament paliativ includ monitorizarea activ i tratamentul antihormonal. Supravieuirea specific pentru cancerul prostatic n cazul formelor de boal cu risc redus tratate numai prin monitorizare activ este 99% la 8 ani [III, B]. Pn n prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a artat c prostatectomia crete supravieuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activ (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer prostatic identificate prin screening. La pacienii nrolai n acest studiu prostatectomia radical a crescut rata disfunciei erectile cu 35% (80% vs 45%) i a incontinenei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste rezultate nu pot fi generalizate i pentru centrele chirurgicale specializate. Iradierea extern ar trebui administrat folosind tehnici conformaionale, preferabil sub ghidaj imagistic, doza int minim fiind 74 Gy n fracii a cte 2 Gy, sau o doz echivalent [II, B]. Studii prospective nerandomizate au artat c brahiterapia prin montarea de implanturi permanente conduce la supravieuire pe termen lung similar cea oferit de prostatectomia radical, ns cu inciden mai mic a incontinenei urinare i a disfunciei erectile [III, B]. Dup prostatectomie radical pacienii ar trebui monitorizai folosind un test cu sensibilitate nalt pentru dozarea PSA, iar n caz de cretere a acestui marker se recomand iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B]. Comparativ cu radioterapia de salvare administrat n cazul creterii PSA, nu s-a dovedit c radioterapia adjuvant administrat imediat dup prostatectomia radical conduce la creterea supravieuirii sau a intervalului liber de boal. Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X) Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenic sau monoterapie cu bicalutamid). La pacienii care tratai prin iradiere extern ar trebui realizat supresia androgenic cu un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) att nainte i n timpul radioterapiei, ct i dup radioterapie timp de cel puin 6 luni [II, A]. Nu se cunoate durata optim a tratamentului antihormonal. Pacienilor tratai pe termen lung cu bicalutamid monoterapie ar trebui s li se ofere posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doz de 8-10 Gy ntr-o singur fracie), pentru a preveni ginecomastia dureroas [II, A].

Tratamentul bolii metastatice Prima linie terapeutic ar trebui s fie supresia androgenic prin orhiectomie bilateral sau administrarea unui agonist LHRH [I, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la nceputul administrrii agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurt durat cu antiandrogeni. La pacienii cu boal refractar la castrare supresia androgenic ar trebui continuat. De asemenea, n aceste situaii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex. antiandrogeni), a treia (ex. corticosteroizi) i pentru linia a patra ar trebui luat n considerare tratamentul hormonal (ex. estrogen). n formele simptomatice de boal rezistent la castrare poate fi avut n vedere chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 sptmni [II, A]. Metastazele osoase dureroase prezente la pacienii cu boal rezistent la castrare pot fi tratate prin iradiere extern (o doz unic de 8 Gy este la fel de eficace ca i regimurile multifracionate) [II, A]. La pacienii cu metastaze osoase dureroase n caz de boal rezistent la castrare ar trebui luat n considerare tratamentul cu stroniu 89 [II, A]. Durerea osoas rezistent la radioterapie paliativ i la analgezice convenionale se trateaz prin administrarea intravenoas de bifosfonai [III, B]. La brbaii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale i dureri de spate, se recomand efectuarea IRM de coloan vertebral pentru a detecta comprimarea subclinic a mduvei spinrii [III]. Pacienii cu boal refractar trebuie tratai n colaborare cu centre specializate n ngrijiri paliative. Bibliografie
1. Schro der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360. 2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360. 3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 529534. 4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47: 708712. 5. OSullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685689. 6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58: 843848. 7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906910. 8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 19771984. 9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790796.

10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48S51. 11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488498. 12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475487. 13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572578. 14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 8531 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937946. 15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 8610 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 12431252. 16. DAmico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821827. 17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841850. 18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145151. 19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15021512. 20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15131520. 21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805813. 22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 3340. 23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879882. 24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 10501052.