Resumen terico sepsis:

Sepsis: Sme. De respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) a causa de una infeccin documentada clnica y/microbiolgicamente. SOLO VOY A TENER SEPSIS SI TENGO UN FOCO DE INFECCION!!! SIRS + INFECCION = SEPSIS El SIRS, es el conjunto de fenmenos clnicos y fisiolgicos que resultan de la activacin general del sistema inmune, con independencia de la causa que lo origine. Estas causas pueden ser muy variadas, desde un trauma severo, insuficiencia renal, hemorragias, abuso de drogas, sida, entre otros. Y las manifestaciones clnicas se caracterizan por tener dos o ms de alguno de estos sntomas: fiebre mayor a 38 o hipotermia menor de 36, taquicardia, taquipnea, alteracin del recuento de leucocitos: aumentados (ms de 12.000) o disminuidos (menos e 4000) o ms de 10% de cayados, dependiendo del momento en que me encuentro. INDUCTORES: Alarminas endgenas ( o DAMPS) : que son molculas liberadas en condiciones donde est alterada la homeostasis, por ej. : HMG1, HSP, ARN y ADN , entre otros. Estas alarminas van a activar al SIRS. PAMPs Y como anteriormente definimos Sepsis como SIRS + infeccin, podemos decir que si las alarminas activan al SIRS y los PAMPs son responsables de infeccin, la SEPSIS va a estar activada tanto por PAMPS como por DAMPS (alarminas). RECEPTORES: Pro inflamatorio. Van a reconocer tanto a los PAMPs como a las alarminas. Hay que remarcar la importancia: HMGB1 como alarmina endgena, ya que esta adems de inducir SIRS y SEPSIS, colabora para aumentar la capacidad de los TLR para reconocer DAMPS liberados en procesos de necrosis y apoptosis celular. TREM, que hace que los receptores puedan reconocer la seal de los inductores endgenos. RAGE que tmb participa como receptor.

NOD: activados por inductores endgenos y exgenos (microorganismos intracelulares) y sistema de secrecin tipo 4 (SSTIV que introduce dentro de clula eucariota toxinas o petidoglicanos, siendo estos ltimos los que activan a NOD) RIG 1. Como conclusin en la sepsis tengo receptores transmembrana (REG y TLR) y receptores citoplasmticos (NOD)

ETIOLOGIA DE LAS SEPSIS: bacteriana y micotica. En la actualidad va en aumento de etiologas fngicas y de bacterias Gram + en detrimento de las etiologas a causa de bacterias Gram -, esto es por el aumento de los pacientes con diferentes causas de inmunocompromiso y del gran uso de nuevas tcnicas para prolongar la vida de los individuos. Factores de patogenecidad que desencadenan la sepsis: Gram - : endotoxinas (LPS, que no solo induce la activacin de los TLR sino tmb que a travs del SST IV activa a los NOD); exotoxinas y proteasas. Gram+ : exotoxinas ( como en el caso de S.Pyogenes con Spe , que activa sepsis actuando sobre el endotelio), superantigenos ( SSTT), enterotoxinas, hemolisinas, peptidoglicano, actido teicoico. Hongos: componentes de la pared celular, como los mananos y glucanos. Activan receptores transmembrana involucrados en sepsis. Al hablar de sepsis , tenemos distintos grados o estadios , en cada uno de ellos la sobrevida del paciente de ve comprometida, dependiendo de la gravedad. SEPSIS: SIRS mas infeccin documentada, clnica y/o microbiolgicamente. La sepsis es independiente de la bacteriemia o funguemia, puede haber o no. Riesgo de mortalidad es de 19% SEPSIS grave: sepsis sumado a la disfuncin de rganos asociados. Incluye a sistemas: respiratorio, renal, heptico cardiovascular, hematolgico y neurolgico. El riesgo de mortalidad es de 20 % SEPSIS grave de alto riesgo: sepsis sumado a fallo de dos o ms rganos. . El riesgo de mortalidad es de 20 %

Shock o choque sptico: hipotensin debido a la sepsis, que persiste a pesar de administrar lquidos, acompaando de alteraciones en la perfusin o disfuncin de rganos , o necesidad de frmacos para mantener la presin arterial. Genera un desbalance total de la homeostasis. Riesgo de mortalidad: 45 % Los criterios dx de la Sepsis : infeccin sospechada o documentada y alguno de : Parmetros generales, parmetros parmetros de perfusin tisular. inflamatorios, parmetros hemodinmicas,

FISIOPATOLOGIA DE LA SEPSIS: la respuesta sistmica en la sepsis o shock es un sistema NO LINEAR, complejo, con interacciones mltiples y variables de los sistemas metablico, neural, endcrino, inmune e inflamatorio. Respuesta bifsica: 1 era etapa : PROINFLAMATORIA. Se van a liberar mediadores pro inflamatorios, dentro de los que cumplen un rol principal tenemos a IL-1 Y FNT . El principal blanco, van a ser las clulas del sistema inmune, y van a colaborar las clulas de la microvasculatura, clulas epiteliales del intestino y pulmn y clulas rgano especifico como los hepatocitos. Toda esta induccin va a generar una fuerte infiltracin tisular de clulas fagociticas , que por un lado, van a empezar a producir ROS y RSN y por el otro los PMN van a liberar elastasa y catepsina , todo esto activa a la microvasculatura del endotelio, llevando a disfuncin, con mayor produccin de dao y liberacin de citoquinas proinflamatorias, que al pasar al circulacin , van completando el circulo de retroalimentacin, por lo que se amplifica la respuesta inflamatoria , que es redundante ,por lo que resulta muy difcil frenarla una vez que inicio) , todo esto termina con mayor dao a travs de la rta. Oxidativa, q va a llevar a la falla de mltiples rganos. Por esto se dice que la sepsis es una respuesta autocrina, paracrina , endocrina y oxidativa. Las citoquinas pro inflamatorias (IL 1 y FNT ) van a estimular la liberacin de mediadores lipidicos , que van a amplificar aun ms la respuesta inflamatoria . Dentro de estos tenemos a : LTB,PGS,TxA,LTC,PAF ( que tambin por un mecanismo de retroalimentacin modulan la produccin de citoquinas y su efecto en el endotelio) En la sepsis entonces voy a tener dos factores claves: El plasma sptico y el PAF

PAF: factor activador de plaquetas: amplifica la rta proinflamatoria (al activar la produccin de derivados del Ac araquidonico en neutrofilos y macrfagos) y aumenta las propiedades pro coagulantes en el endotelio (porque provoca la agregacin plaquetaria, la degranulacion y liberacin de serotonina, y estimula el quimiotactismo y degranulacion de neutrofilos, aumentando su adhesin al endotelio.) Como se puede explicar entonces la variacin del fenotipo anticoagulante a pro coagulante den endotelio??? CROSSTALK entre inflamacin y coagulacin: la respuesta inflamatoria en la sepsis altera el equilibrio pro-coagulante/anticoagulante y las propiedades fibrinoliticas del endotelio vascular. En endotelio, frente a la liberacin de citoquinas proinflamatorias, libera FT que al actuar con el factor VII activado inicia la cascada de coagulacin, aumentando la cantidad de trombina, y esta hace que el fibringeno pase a ser fibrina, entonces si sumamos al aumento de fibrina la agregacin plaquetaria inducida por el PAF, lleva a que en la sepsis tengamos coagulacin intravascular diseminada. A su vez, el aumento de trombina,, sino tambin porque en la sepsis disminuye la sntesis de antitrombina ( que mantendra el equilibrio trombina/antitrombina en endotelio normal) porque los neutrofilos liberan elastasa que inhibe la sntesis de antitrombina, quedando entonces la tombina desregulada en sus funciones pro coagulante, pro inflamatoria y antifibrinolitica. Adems al no tener protena C activa que me inhiba al PAI 1, no tengo plasmina, entonces NO puedo degradar fibrina, favoreciendo la formacin de cogulos, llevando a trombosis en pequeos vasos , daando la perfusin de tejidos. Entonces. En la sepsis se produce un microambiente en el que el endotelio cambia el fenotipo de anticoagulante a pro coagulante, donde el punto de partida para todos estos fenmenos es la seal de dao que reciben los receptores pro inflamatorios. SISTEMA DE COMPLEMENTO: se encuentre muy activado, no solo por los PAMPs ,si no tmb por lesin directa de los tejidos, el factor de Hageman . Como consecuencia aumenta la sntesis de C5a y C3a aumentando la extravasacin, liberacin de histamina y serotonina y la sntesis del factor tisular (colaborando con la cascada de coagulacin) CUARTA CASCADA DEL PLASMA SEPTICO: CALICREINA QUININA: esta cascada est formada por quininasa ( calicreina) quininogenos y quininas ( por ej

bradiquinina). La calicreina acta sobre quininogenos y da lugar a la formacin de quininas, la bradiquinina, es vasodilatadora y acta directamente sobre en endocardio regulando la presin sangunea.

Los 4 sistemas de las cascadas del plasma sptico estn interconectados y regulados por diferentes mecanismos Cross talk La induccin de las citoquinas pro inflamatorias en el SIRS, puede llevar a MODS (disfuncin en mltiples rganos) Despus de las primeras 24 hs, donde la respuesta en pro inflamatoria, por parte del husped se van a liberar gran cantidad de citoquinas ANTI INFLAMATORIAS para compensar el desbalance inflamatorio. SIRS y CARS (respuesta anti inflamatoria compensatoria: desactivacin leucocitaria, inmunosupresin asociada a sepsis) Mediadores antiinflamatorios: los principales son: IL 10, TGF antagonistas de IL1 y TNF para que los PAMPs puedan ser menos reconocidos, todo esto disminuye el riesgo de disfuncin en los rganos. Este proceso se da a travs de la interaccin entre el SNC y el sistema inmune, donde muchos neurotransmisores pueden actuar como inmunosupresores por ej. las catecolaminas, que inhiben la sntesis de de IL1 y TNF ; la hormona estimuladora de melanocitos que induce la produccin de IL10 por los monocitos y el pptido intestinal vasoactivo que directamente inhibe la secrecin de citoquinas inducidas por LPS, entre otros. El SIRS tmb activa al eje Hipotlamo-hipofiso-adrenal, que aumenta la liberacin de corticoides. La sobreexpresin de las HSP puede inhibir la induccin de citoquinas por LPS Disminucin de expresin de HLA-DR, en determinados pacientes esto puede llevar a sobreinfeccin, que causara la muerte.

 Apoptosis como causa de inmunosupresin: esta seal puede llevar a la anergia inmunolgica, aumentando la posibilidad de muerte. EN bazo de paciente sptico prcticamente no encuentre L B ni LT, las CD no se encuentran tan afectadas. Tambin se observa neutrofilia, porque tienen mayor sobrevida a diferencia de los neutrofilos en infecciones comunes, donde estos son pro apoptoticos.

En los tejidos se da el fenmeno de compartimentalizacion, donde el tipo de agresin que origina el SIRS, la composicin celular, el micro ambiente y el reclutamiento de leucocitos tendr influencia en la inflamacin local y en la injuria.