Anexa 2

GHID TRATAMENT N SPONDILITA ANCHILOZANT

1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT 5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGIC 5.1.1. Exerciiul fizic 5.1.2. Terapia balnear 5.1.3. Msuri educative 5.1.4. Modificarea stilului de via 5.2.TERAPIA FARMACOLOGIC 5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene 5.2.2. Analgezice 5.2.3. Corticoterapia 5..2.4. DMARD`s A.Sulfasalazin B. Metotrexat C.Ciclosporin, Azatioprin, Leflunomide, Ciclofosfamid, Hidroxiclorochin D. Pamidronat E. Talidomid 5.2.5.Terapia biologic Inhibitorii de TNFalpha A.Scheme terapeutice B. Indicaii C. Contraindicaii D. Monitorizarea eficacitii 1

E. Dovezi de eficacitate F. Reacii adverse G. Criterii de intrerupere 5.3. . TRATAMENTUL CHIRURGICAL 6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI 1. INTRODUCERE Spondilita anchilozant este o boala inflamatoare cronic care intereseaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica major a bolii fiind afectarea precoce a articulaiilor sacroiliace. Deseori pacienii cu spondilit dezvolt i manifestri extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovascular, pulmonar sau renal. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de: 1. prevalen (1%), debutul la vrste tinere (18-30 ani), n perioada cea mai productiv a vieii; 2. evoluie rapid progresiv spre anchiloz i invaliditate ce determin pensionarea in primul an dup diagnostic a 5% dintre pacieni, iar 80% dintre pacieni devin invalizi dup 10 ani; sperana de viat a pacienilor este redus cu 5-10 ani 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare naintea limitei de vrst, invaliditate sever ce nu le permite autongrijirea, pacienii avnd frecvent nevoie de nsoitor 2. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Diagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate New YorK 1984 a. durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus, 2

b. limitarea micrii coloanei lombare n plan sagital i frontal, c. limitarea expansiunii cutiei toracice, d.1. sacroiliita unilateral grad 3-4, d.2. sacroiliita bilateral grad 2-4 Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puin unui criteriu clinic Factori de prognostic sever sunt considerai: afectarea coxofemural, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilitii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament trebuie ghidate n funcie de nivelele de eviden bazate pe studii clinice sau pe opinia experilor1,2. Terapie Fizioterapie Exerciiu fizic AINS clasice, COX 2 selective SSZ MTX Ciclosporin Azatioprin Sruri de aur Hidroxiclorochin Ciclofosfamid Leflunomide Dpenicilamina Pamidonate Talidomid Metilprednisolon Infliximab Etanercept Adalimumab Anakinra Artroplastie de old Terapia chirurgical a coloanei Nivel de eviden Ib IIa Ib Ia Ib IV IV IV IV Ib Ib III III IV Ib Ib Ib III IV IV

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate, 3

IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Tratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS i exerciiul fizic. Apariia terapiei biologice a revoluionat optica tratamentului pacienilor cu spondilit; innd cont de efectele secundare i de costurile semnificative ale acestor terapii, n epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioas elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obine raportul risc/beneficiu maxim. Managementul optim al pacienilor cu spondilit const n combinaia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou terapii impunnd deseori tratament ortopedic. Cele dou tipuri de terapii trebuie s fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariia ankilozelor, pentru a ameliora durerea i a imbunti calitatea vieii, reducnd morbiditatea i mortalitatea.

4. RECOMANDRILE ASAS/EULAR 1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat n funcie de 1,2: a. Manifestri clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare) b. Simptomatologia pacientului i factori de prognostic - activitatea bolii/inflamaie - durerea - nivel de funcionalitate/dizabilitate - afectarea articulaiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei c. factori individuali (sex, vrsta, comorbiditi, medicaie concomitent) d. dorinele si expectativele pacientului 2. Monitorizarea activitii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice n funcie de prezentarea clinic conform setului 4

de recomandri ASAS. Frecvena monitorizrilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament. 3. Managmentul optimal impune o combinaie a msurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice. 4. Metodele nonfarmacologice includ : educaia pacientului, exerciii fizice regulate, terapie fizical individual sau n grup. 5. AINS sunt medicamentele de prim linie pentru ameliorarea durerii, a redorii .La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice 6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivailor de opioizi vor fi luate in considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate. 7. Nu se recomand folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi n structurile articulare inflamate poate aduce beneficii. 8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandat pentru tratamentul artritelor periferice. 9. Terapia anti TNFalpha este recomandat pacienilor cu activitate intens persistent a bolii n pofida tratamentelor convenionale menionate anterior. 10. Artroplastia de old trebuie luat n considerare la pacieni cu durere refractar, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vrst. Terapia chirurgical la nivelul coloanei trebuie luat n considerare n cazuri selecionate. ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIAL

ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERIC

n opinia experilor n cazul artritelor, entezitelor poate fi util adminstrarea local a corticosteroizilor conform celor menionate mai sus6

5. METODE DE TRATAMENT 5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGIC cuprinde msuri educative i terapia fizical 5.1.1. Exercitul fizic (nivel de indicaie IIa) Revizuirea a ase studii clinice randomizate arat c exerciiul fizic la domiciliu (nivel de eviden IIa) amelioreaz funcionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricrei intervenii terapeutice micri frecvente ale capului i gtului, dormitul pe pat tare, statul pe burt timp de 20 min inainte de culcare i la trezire. Exerciiile fizice trebuie s nsumeze 2-3 ore/saptamn, notul fiind considerat cel mai util 16. Exerciiile fizice cu ndrumtor nu au determinat ameliorare semnificativ a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup amelioreaz evaluarea global scurt, fiind cost-eficient1,2. Este greu de comparat eficiena diferitelor msuri terapeutice, studiile avnd criterii diferite de evaluare. 5.1.3.Msurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, fiind ns considerate cost-eficiente1,2. 5.1.4.Nu exist consens asupra msurilor de modificare a stilului de via, cu excepia opririi fumatului1,2.
1,2 1,2

:. Sunt recomandate meninerea unei posturi corecte,

5.1.2.Terapia balnear (nivel de indicaie Ib) determin ameliorri pe termen

5.2.. TERAPIA FARMACOLOGIC 5.2..1. Antiinflamatoarele non-steroidiene 7

Indicaie AINS au fost primele i pentru mult timp singurele medicamente folosite n tratamentul pacietilor cu spondilit. Administrate pe termen scurt amelioreaz durerea lombar, articular i funcionalitatea (nivel de eviden Ib) 1,2. Ce tip de AINS alegem? Nu exist nici un studiu care s ateste o eficacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte1,2,16. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul i etoricoxib.3,4. Coxibii au eficacitate similar AINS clasice pe durerea vertebral, neexistnd studii clinice randomizate specifice pe manifestrile periferice 1,4. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insuficiena renal, boli cardiovasculare) Cum se administreaz AINS? AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 saptamni a dozelor, complianei, toleranei Ct timp se administreaz AINS? Exist nc dispute dac AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat fiind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au artat ncetinerea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005) 39. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va fi utilizat doar ibuprofenul pn n sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul16 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc1,5 pentru efectele secundare digestive ale AINS a) vrsta peste 65 ani 8
16

b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor fi folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestic active
5,17

Pentru diminuarea riscului aparitei toxicittaii gastrointestinale se recomand a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS2,5,17. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actual se consider c riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea aspirinei n doz antiagregant scade acest risc 6,7,11. Studii recente (MEDALdiclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc9. n plus se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia14,17. Pn la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte13,15

4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insuficient cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n adminstarea AINS att clasice ct i COX2 selective pentru evitarea insuficienei renale funcionale2,17 5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate n considerare pentru ameliorarea simptomatologiei la pacieni la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandat evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorit riscului de dependent. Opioidele slabe sau combinaia opioide-paracetamol nu i-a dovedit superioritatea fa de paracetamol, fiind n plus grefat de multe efecte secundare1,2,16.. 5.2.3. Corticoterapia nu exist studii clinice randomizate care s evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor1,2. n opinia experilor, administrarea local a corticosteroizilor poate fi util pentru remiterea entezitelor (nivel de eviden Ib) periferice poate fi benefic18. Pentru articulaiile mici sunt preferate hidrocortizonul i prednisolonul, pentru articulaiile mari sunt de preferat triamcinolonul i metilprednisolonul. Trebuie luat n considerare riscul de ruptur tendinoas (nivel de eviden IV) 16,19. 5.2.4 . Medicamentele ce modific evoluia bolilor reumatice- DMARDs Puine dintre DMARDs folosite n poliartrita reumatoid i-au dovedit cu adevrat eficacitatea n tratamentul spondilitei anchilozante . A. Sulfasalazina
16,18 1,2

. De asemenea administrarea

sub forma injectrilor intra sau periarticular n articulaiile sacroiliace sau

Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi util n cazurile severe, refractare

10

Este cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaie Ia n tratamentul formei periferice. Nu influeneaz evoluia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaie IV1,2 Unele studii raporteaz o inciden redus a recurenei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade ndelungate
19,20

Doza eficient de sulfasalazin este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniiat cu 500mg/zi i crescut progresiv pn la doza eficient. Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse care pot aprea sunt: intolerana digestiv (great,vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliza-subiecii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze la interval de 2-4 saptamni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni. B. Metotrexatul Studiile nu au artat un beneficiu semnificativ la pacienii tratai cu metotrexat AINS fa de grupul control 21. Poate fi considerat o a doua opiune, dup sulfasalazin, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de eviden IIb)
1,2

Se pot folosi doze de 7,5-25mg/spt oral sau injectabil. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucal , alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroz pulmonar) i renale (la doze mari poate determina insuficien renal acut prin precipitarea n tubi). Acestea impun monitorizare lunar TGO, TGP, hemogram i creatinin n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni , radiografie pulmonar la initierea terapiei apoi la un an/n funcie de simptomatologia pacienilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr Metotrexat, scade toxicitatea acestuia. C. Alte DMARDs 11

Pentru Ciclosporin, Azatioprin, Ciclofosfamid rezultatele studiilor nu au fost concludente, avnd nivel de eviden IV dup recomandrile ASAS 1,2,23 Hidroxicloroquina nu are studii n ceea ce privete eficiena asupra afectrii articulare, dei exist studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienii cu uveit2. Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea perifericp fr a dovedi un beneficiu semnificativ fa de placebo 25. D. Bisfosfonai - Pamidronatul Studii comparative relateaz ameliorarea statusului funcional i a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari ( 60mg iv versus 10mg iv) nivel de eviden III2. E. Talidomida Exist doua studii ce au evideniat o ameliorare semnificativ a statusului funcional i durerii axiale, fr nsa a inregistra beneficii i la nivelul afectarii periferice - nivel de eviden III 2. Balana ntre beneficiu i toxicitate (ameeal, cefalee, grea, neuropatie potenial ireversibil, potenial teratogen) face ca talidomida s nu fie o opiune uzual 24. 5.2.5. Terapia biologic - Inhibitorii de TNF Studii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntreine procesul inflamator cronic n spondilit este TNF, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti TNF i la pacienii cu spondilit. n baza studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare rapid, semnificativ i de durat a simptomatologiei i statusului funcional, patru tipuri de inhibitori de TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii cu spondilit (nivel de eviden Ib): Infliximab i Etanercept -2003, Adalimumab -20061, 2,32, Golimumab - 200941 A. Scheme terapeutice 12 Beneficiul la nivelul articulaiilor periferice nu a fost dovedit 23 .

Infliximab 5mg/kg perfuzie iv lent la 0,2,6, apoi 6-8 sptmni Etanercept 25mg sc. de 2 ori pe sptmn sau 50mg sc o dat /spt Adalimumab 40mg sc la 2 sptmni. Golimumab 50mg sc o dat/lun Efectele clinice se instaleaz rapid ( 2 sptmni).. ntreruperea terapiei este urmat frecvent de recderi. Nu exist nca date suficiente care s precizeze durata optim a tratamentului
1,2,9

Pentru Golimumab: datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). Este cunoscut faptul c n poliartrita reumatoid asocierea unui DMARDs (de regul metotrexat) crete eficacitatea terapiei biologice. La pacienii cu spondilit studiile nu au artat nici un beneficiu al acestei asocieri
1,2,9

B. Indicaiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia in SA1,9 1. Diagnostic cert de spondilita - conform criteriilor modificate New York 1984 a) durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus b) limitarea micrii coloanei n plan sagital i frontal c) limitarea expansiunii cutiei toracice d) sacroiliita unilateral gradul 3-4 sau bilateral gr 2-4 Diagnosticul cert de spondilit anchilozant presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puin unui criteriu clinic 2.Boala activ i sever a. BASDAI 6 de cel puin 4 sptmni, b. VSH>28mm/h, c. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). 13

3. Eecul terapiilor tradiionale: a. cel puin 2 AINS administrate continuu cel puin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienii cu forme axiale. Pacienii cu afectare axial nu au nevoie de DMARD (sulfasalazin) inainte de terapia biologic b. AINS i sulfasalazin n formele periferice, cel puin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi) c. rspuns ineficient la cel puin o administrare de corticosteroid injectabil local n artritele periferice i /sau entezitele active, dac este indicat. 4. Prezena afectrilor articulaiilor coxofemurale i a manifestrilor extraarticulare reprezint factori adiionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI 4 C. Contraindicaiile terapiei biologice 1,9 : 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoza activ, infecii oportuniste; artrite septice pe o articulaie nativ sau protezat n ultimele 12 luni 2. pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrst ntre 0-17 ani (n cazul DCI infliximabum si DCI adalimumabum); 8. afectiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular i neoplazii diagnosticate i tratate cu peste 10 ani n urm; avizul oncologului este obligatoriu. 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF ; 14

11. Blocanii TNF se evit la pacienii cu infecie cronic VHB datorit posibilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. D. Monitorizarea eficacitii 1,2,9 Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atta vreme ct pacientul raspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Evaluarea rspunsului la tratament se face iniial la 12 sptmni de tratament efectiv i ulterior la 24 sptmni. Continuarea tratamentului se face dac: A) se inregistreaz ameliorare de peste 50% a BASDAI fa de momentul iniierii terapiei sau o scdere cu cel puin 2 uniti i reducerea pe scala VAS (pentru durerea axial) cu cel puin 2 cm. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 intrebri privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozant 1. Oboseala 2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare 3. Durerea /tumefacia articulaiilor periferice 4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor 5. Redoare matinal: severitate/durata Aprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) - o scala de 0 10, n care se noteaz cu 0 = absena durerii, oboselii i 10 = durere sau oboseala foarte sever . Se face scorul total adunnd intrebarile 1 - 4 cu media intrebarilor 5 si 6, iar rezultatul se mparte la 5 (vezi Anexa 1). B) se inregistreaz o scadere a valorile VSH i/sau CRP cu peste 50 % fa de valoarea de la iniierea tratamentului Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de raspuns la terapie i poate ncadra cazul ca non responder sau parial responder la tratamentul administrat. Se consider cazul ca non responder / responder parial dac dup 15

12 sptmni de tratament nu s-a inregistrat o scdere a BASDAI i VSH i/sau CRP >50% fa de momentul iniierii tratamentului. n aceste conditii, n cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se poate crete doza cu reevaluare ulterioar. n aceast situaie o nou evaluare se va face la 12 sptmni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunate duce la oprirea tratamentului.

E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha : Afectarea axial: admistrarea inhibitorilor de TNF determin ameliorare rapid a durerii vertebrale (rspuns ASAS 20 la 6-12 sptmni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) i a statusului funcional ( ameliorare BASDAI cu 50% la 6 sptmni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab) Rspuns asas 20 i basdai Afectarea periferic: studiile efectuate pn n prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacitii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii1,2,9. Afectarea ocular: unele studii raporteaz scderea incidenei i recuretei uveitei la pacienii cu spondilit mai ales ca efect al utilizrii Infliximab i Adalimumab .De asemenea terapiile antiTNF alpha determin regresia modificrilor cutanate i gastrointestinale adminstrare 1,2,9,33. Efectul pe densitatea osoas: ncetinirea procesului inflamator determin cretere semnificativ statistic a DMO la nivelul coloanei i soldului. n paralel cu creterea densitii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creterea nivelului seric al osteocalcinei fr o modificare corespunztoare a markerilor de resorbie osoas
2,9 9,26,27,28,29,30

, Golimumab:

Efectul pe progresia radiologic : evaluarea procesului inflamator prin RMN nainte i dup iniierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid ( la 48 de ore) i semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (att asupra markerilor de inflamaie activ-edemul maduvei osoase-, 16

ct i asupra leziunilor cronice)

2,9

. Efectul asupra markerilor histologici de

inflamaie: biopsia sinovial efectuat nainte de tratament, la 2 i ulterior 12 sptmni a evideniat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaiei, scderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numrului de neutrofile i macrofage CD68+, precum i scderea nivelului de IFNgamma i TNFa secretate de limfocitele T2,9. F. Reacii adverse ale terapiei anti TNFa
1,2,9

reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii fenomene autoimune, inclusiv lupus-like fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii, tromboflebite) fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale) fenomene neurologice (sindrome deielinizante) fenomene hematologice (anemie, trmbocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative) Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legat de reactivarea tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impune la iniierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente: -istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc) , -examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni) -IDR la PPD i/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate n colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.

17

1. Pacienii cu modificri radiologice/simptomatologie compatibil cu Tbc activ vor fi investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleural/ganglionar). Dac boala activ este confirmat se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologic va fi temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la incheierea unei cure complete de tratament eficient 37,39 2.a) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizai periodic prin radiografii pulmonare i culturi din sput la fiecare 3 luni 37,39 b) Pacieni cu modificri radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluai riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprofilaxie cu Izoniazid timp de 6 luni sau Izoniazid+Rifampicin timp de 3 luni naintea iniierii terapiei biologice IDR la PPD 37,39 Clasificarea reaciilor cutanate la tuberculin persoanele infectate cu HIV un contact recent cu o persoan bolnav de TBC persoane cu modificri radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare pacieni transplantai persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniti de TNF-alfa) induraie de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalen mare a TBC utilizatorii de droguri injectabile 18
37,39 37,39

3. La pacienii fr modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin

induraie de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv:

 rezideni i angajai ai instituiilor cu risc nalt personalul de laborator mycobacteriologic persoane cu condiii clinice care-i plaseaza la risc nalt copiii <5 ani copiii i adolescenii expui adulilor din categoriile cu risc nalt induraie de 15 mm sau mai mult este considerat pozitiv la orice persoan, inclusiv la cei fr un risc cunoscut de TBC. Pentru pacienii cu IDR la PPD >5mm i/sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se recomand screening pentru AgHBs i Ac.antiVHC G. Criterii de ntrerupere a terapiei biologice 1,2,9 dezvoltarea unor reacii adverse severe absena rspunsului susinut la 12 sptmni

5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL Eecul terapiei farmacologice i nonfarmacologice la pacietii cu boal agresiv impune corectarea chirurgical a ankilozelor osoase, complicaiilor. Artroplastia total de old -nivel de eviden IV-are ca indicaie durerea intens, refractar, la nivelul oldului, asociind impotena funcional marcat i distrucii severe la acest nivel, evideniate radiologic 1,2. Terapia chirurgical la nivelul coloanei vertebrale are urmtoarele indicaii1,2,35,36: Deformarea cifotic cu alterare important a statusului funcional Pseudoartroza dureroas la nivelul coloanei vertebrale 19

 Fracturi vertebrale cu instabilitate funcional Complicaii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coad de cal. n funcie de simptomatologia i modificrile specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenie chirurgical: - metode de realiniere osoas pentru corecia deformrii (osteotomie de nchidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixat) decompresie chirurgical a rdcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale35.36 6. TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALE 1) Afectarea ocular Uveita anterioar este una dintre cele mai frecvente manifestri extrascheletale , aprnd la pn la 40% dintre pacieni. Tratamentul corect se face n colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitnd repaus, midriatice i corticoterapie local. Anterior au fost menionate efectele DMARDs i ale terapiei biologice asupra incidenei i recurenei uveitei 16,33. 2) Afectarea cardiovascular Este rar i de regul apare la pacienii cu o lung durat de evoluie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficiena aortic i tulburrile de conducere care pot merge pn la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odat decelate aceste complicaii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie i chirurgie cardiovascular pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)
16,40

3) Afectarea pulmonar Este de asemenea consecina unei evoluii ndelungate i se exprim prin fibroza lobilor superiori cu creterea riscului de aspergiloz i insuficien

20

respiratorie cronic de tip restrictiv. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de pneumologie16,40. 4) Afectarea renal poate fi consecina glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de nefrologie. Exist studii izolate care raporteaz eficacitatea terapiei biologice n tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator) 16,40. 5) Afectarea neurologic (fracturi, subluxaie atlantoaxial, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie i neurochirurgie 16,40. 7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII

TRATAMENTULUI 9,16 se face n funcie de a.criterii clinice (durere, redoare matinal, oboseala) b indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracic, indicele occiput perete) c. teste de laborator (teste de inflamaie) d.criterii imagistice (radiografii, RMN) Criteriu Funcionalitate Durere Mobilitate spinal Evaluarea global pacient Redoare Articulaii dureroase/tumefiate Reactani de faz acut Oboseal Imagistic Instrument BASDAI,BASFI VAS n ultima saptmn Expansiunea toracic, Schober, indice occiput -perete VAS n ultima sptmn Redoarea matinal Nr. Articulaii dureroase/tumefiate VSH VAS cuprins n BASDAI Radiografie de coloan cervical/lombar fa/profil i bazin

Recomandrile ASAS pentru monitorizarea pacienilor *evaluare radiologic nu este recomandat la intervale mai mici de 2 ani 21

*dei RMN este mult mai fidel n evaluarea procesului inflamator articular , nu este nc incorporat n criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrab folosit pentru diagnosticul precoce i n studii clinice Bibliografie 1.J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun - Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis - Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432 2.Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:44252 3.Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional 4.Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:15637 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:1805 5. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:192436.[ 6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:20219 7. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:107180

22

8. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528 9.Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 17711781. 10.Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:8890 11.EMEA (2006) Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 12.Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324(7349), 1287-1288 13.Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332(7553), 1302-1308 14.NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health 15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines 16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed 30.aug2007-0901 17.. Prodigy guidelines Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug2007 18.Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a 23

protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:117783 19.Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 1985 20. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:61827 21. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3) :CD004524. 22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:101820. 23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000; 24 Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:262731 25. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1246 26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:166775. 27.Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594600. 28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:118793.

24

29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:58291. 30.Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S217. 31.van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-2146 32. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology 33.Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451 34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296 8.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink? linkType=ABST&journalCode=annrheumdis&resid=64/2/296 35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients. J Rheumatol 2001;28:18626 36 Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modified arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:161219.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177&link_type=MED 37.BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNFtreatmentThorax 2005;60:800-805

25

38.Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-610 39.Wanders A, van der Heijde D, Landew R, Bhier J - M, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:17566 40. R.Ionescu Spondilita Ankilozant, Esenialul n reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, pg281-291 41.Golimumab RCP, www.emea.eu

26

Anexa 1 Modalitate de completare chestionar BASDAI VERSIUNEA ROMNEASCA A INDEXULUI BASDAI (BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX) V rugm marcai cu un X pe urmtoarele scale (0-10cm). Dac simptomele dvs. (durere, oboseal) au avut variaii, marcai numrul care indic media severitii acestora. Cum au fost n ultima sptmn ? 1. Care a fost gradul oboselii pe care ai resimit-o?
0 absent 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Foarte sever

2. Cum ai descrie durerea de coloan cervical, toracal sau lombar?

0 absent 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Foarte sever

3. Cum au fost per ansamblu durerile i tumefaciile pe care le-ai avut la nivelul articulaiilor periferice?
0 absent 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Foarte sever

4. Cum ai resimit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

27

absent

Foarte sever

5. Cum ai resimit redoarea (nepeneala) de diminea, dup ce va trezeai?

0 absent 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Foarte sever

6. Ct timp apreciai c dureaz redoarea (nepeneala), diminea?

0 0 ore 1 2 3 4 5 1 or 6 7 8 9 10 2 ore sau peste

28