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Objetivos do curso
Introduo sobre Qumica Medicinal e descoberta de frmacos Identificar todas as etapas do processo de desenvolvimento de novos frmacos, da pesquisa bsica ao desenvolvimento de processos.
2600 A.C. Babilnia A influncia dos deuses teraputica: reconciliao com os deuses (orao, sacrifcios, expulso dos demnios)
2000 A.C. Shen Nung Pen tsao Chang shan, raz da Dichroa Febrfuga; medicina chinesa no tratamento da malria
1500 A.C. Antigo Egito - O Papiro de Ebers (um dos tratados mdicos mais antigos) 800 prescries e 700 substncias diferentes
http://www.pharmacy.wsu.edu/History/ 6 Wremuth, C.G. (2003) The Pratice of Medicnal Chemistry
300 A.C. Theophrastus Pai da Botnica Descrio do suco da papoula (pio) como analgsico,fonte de mais de 20 alcaloides diferentes. Morfina
100 D.C. Rhazes Mdico Persa Introduo de plulas de papoula para tosse e dores 500 D.C. TERRA SIGILLATA
600 D.C. Alexander de Tralles recomendou o Autumn Crocus para dores articulares
1633 D.C. Ch da casca da cinchona usada pelos ndios para curar calafrios (febre). Alcalide quinolnico com funes antitrmicas, antimalricas e analgsicas.
Quinina
1785 D.C. Whitering Extratos da dedaleira para o tratamento da ICC Digoxina e digitoxina frmacos digitlicos inotrpicos positivos.
1889 D.C. Felix Hoffman AAS primeiro frmaco sinttico empregado at hoje como analgsico. Descoberto a partir da salicina, um glicosdeo natural encontrado no salgueiro. 8
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1853-1874 D.C. Diversos pesquisadores como Charles F. Gerhardt, H von Glin e Karl Kraut descrevem a sntese do AS mas Kerman Kolbe quem descreve a rota mais limpa do AS. O AS comercializado mas apresenta grave irritao estomacal.
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ONa
OH ONa O
H+
OH OH O
Sntese de Kolbe
1897 D.C. Felix Hoffman da Bayer prepara a primeira amostra pura de AAS. Se inicia a histria da Aspirina. Chegou ao Brasil em 1901.
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A salicina, o princpio ativo do salgueiro branco, encontrado em vrias espcies do gnero Salin e Populus.
O pai de Hoffman sofria de reumatismo crnico que combatia diariamente com cido saliclico, o que lhe causava srios transtornos estomacais e um desagradvel gosto na boca. No suportando mais as dores e o gosto ruim do remdio, o velho pai pediu ao filho que lhe desse outro remdio que no provocasse tantos efeitos colaterais. Hoffman atendendo ao apelo do pai, preparou e lhe deu o cido acetil saliclico.
Walter Red Institute, USARMY, inicia a produo de novos antimalricos sintticos. Tticas de guerra.
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1250: A Digital ou Dedaleira foi mencionada em escrituras dos mdicos galeses 1542: Fuchsis descreve botanicamente a digital (Foxglove), e a denominou Digitalis purpurea. 1785: Whitering publicou o famoso livro: An Account of the Foxglove and its Medical Uses, no qual indicava o emprego da digital no tratamento de condies edematosas
Digitalis purpurea
uma
ao
cardaca
as
16 Whitering
Apresentam reduzido ndice teraputico, mas so usados at hoje como cardiotnicos em ndice Teraputico virtude de no ter sido identificado um substituto adequado, ou seja, com a mesma -Digoxina: DL50 (mg/Kg) 8,2 potncia e eficcia farmacolgica, porm, com -Digitoxina: DL50 (mg/Kg) 0,18 I.T. = 2 maior ndice teraputico. Os digitlicos podem ser considerados como o decano dos -Aspirina: LD50 (g/Kg) 1,5 produtos naturais de origem vegetal com aplicaes teraputicas. Usado no tratamento da ICC pelo bloqueio da Na+/K+ ATPase. > Ca2+
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Sulfadiazina
PABA
Sulfanilamida
protonveis na biofase
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Primeiro antagonista seletivo dos receptores H2 til no tratamento e preveno da lcera gstrica, descoberto h mais de 25 anos, sem que a estrutura do alvo teraputico fosse disponvel. Principal desafio: Atribuir seletividade para os receptores H2.
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Penicillium chrysogenum
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A Bala Mgica de Paul Ehrlich: um dos primeiros medicamentos que curou uma doena infecciosa de grande mortalidade. Composto qumico para curar especificamente a sfilis sem prejudicar o paciente.
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Primeiro frmaco anti-hipertensivo descrito como inibidor da ECA. Efeitos hipotensores do veneno da jararaca causados por peptdeos posteriormente identificados.
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Controle da presso sangunea. Ao da renina produzida nos rins. Angiotensina II provoca intensa vasoconstrio e aumenta a produo de aldosterona, aumento da presso arterial.
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Cinco frmacos lderes em vendas: -Maioria sinttica; representam trs classes teraputicas: predominncia dos cardiovasculares, anti-lcera e antiasmticos.
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Droga, em seu sentido original, um termo que abrange uma grande quantidade de substncias, que pode ir desde o carvo aspirina. Contudo, h um uso corrente mais restritivo do termo remetendo a qualquer produto alucingeno que leve dependncia qumica e, por extenso, a qualquer substncia ou produto txico (tal como o fumo, lcool etc.) de uso excessivo, sendo um sinnimo assim para entorpecentes. Frmaco deriva do termo grego phrmakon, que tanto pode significar veneno como remdio. Na terminologia farmacutica frmaco designa uma substncia qumica conhecida e de estrutura definida dotada de propriedade farmacolgica. Em termos correntes, a palavra frmaco designa todas molculas utilizadas em na teraputica com ao farmacolgica, ou pelo menos com interesse mdico. Medicamento um produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. A Farmacopia brasileira d a seguinte definio: "produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. uma forma farmacutica terminada que contm o frmaco, geralmente em associao com adjuvantes farmacotcnicos." (Resoluo RDC, n84/02). Remdio qualquer substncia ou recurso utilizado para obter cura. Diferentemente de frmaco, a substncia utilizada no necessita ser conhecida quimicamente. J medicamento, tem uso mais estrito a composio excipientes+frmacos, 36 vendidos em farmcias e drogarias, utilizados na cura, preveno e profilaxia.
De Onde Vm os Frmacos?
-Extratos Vegetais -Fontes Biolgicas -Fermentao -Biotecnologia -Sntese Orgnica
Curare
Serotonina (5-HT)
N-dimetilamino
N-dietilamino
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Azidovudina: descoberta a partir de propriedades antivirais identificadas em nucleosdeos isolados de algas marinhas. Inicialmente planejado para o vrus da herpes. Com a descoberta do HIV esta substncia foi reavaliada.
Trabectedina: frmaco antitumoral semissinttico derivado de um alcaloide marinho, indicada para tratamento de certos tipos de tumores, aprovada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) em 2008.
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Zicotondeo (Prialt): toxina sinttica do caramujo. No mercado europeu desde 2004 para o tratamento de dor crnica.
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ACHEFLAN: UM MARCO NA PESQUISA DE PLANTAS MEDICINAIS BRASILEIRAS Produto da biodiversidade brasileira, de investimentos macios e de profissionais inovadores como o pesquisador Joo Batista Calixto, o primeiro antiinflamatrio fitoterpico brasileiro est no mercado fazendo sucesso.
O pesquisador Joo Batista Calixto, da Universidade Federal de Santa Catarina, um dos mais importantes pesquisadores brasileiros do Brasil em Farmacologia, um dos principais responsveis pelo lanamento do primeiro antiinflamatrio fitoterpico desenvolvido no Brasil, o Acheflan. O produto foi criado a partir uma planta da Mata Atlntica, a erva-baleeira ou maria milagrosa (Cordia verbenacea), e o seu desenvolvimento foi apresentado comunidade cientfica na Reunio Anual da Federao de Sociedades de Biologia Experimental (Fesbe) encerrada em 27/8, na cidade de guas de Lindia, em So Paulo.
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Alvos
Enzima Receptor* cido nucleico Canais inicos*
Mecanismo
Inibidor- reversvel ou irreversvel Agonista ou antagonista Intercalante (ligante), modificador (ag. alquilante) ou substrato mimtico Bloqueadores ou que abrem
*presente em membranas celulares
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PDE4
CDK2
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Estrutura Quaternria: Constituda por mais de uma cadeia polipeptdica, ocorrendo a associao de subunidades polipeptdicas
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www.pdb.org
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A identificao de grupos e pontos farmacofricos permite orden-los hierarquicamente pelos diferentes tipos de interaes envolvidas no 61 reconhecimento molecular com o stio receptor.
Butano (gs)
Hexano (lquido)
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p e t stacking
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H H H H
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O OH pH 7,4 N H
O O-
NH N H NH2
NH2+ NH2
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PRINCPIOS FARMACOCINTICOS
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Lipofilicidade (log P)
Fase Orgnica
K1
K2
Fase Aquosa
Constante de hidrofobicidade
pX = log (PX / PH) log PX = log PH + pX 79
PD
Digitalis purpurea
cardiotnico
85 %
38h
100 %
144h
Herona (Diacetilmorfina)
Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina)
Efeito sem vcio! Atravessa a barreira hematoenceflica muito mais rapidamente que a morfina.
LIPOFILICIDADE
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pH pH pH pH
1 5 7,4 5,7
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Metabolizao
O nmero estimado de citocromo P450 em humanos de 57, sendo divididos em 18 famlias 57 genes de CYP450 em humanos, sendo que 7 isoenzimas so responsveis por >90% do metabolismo de frmacos [CYP1A2 (4%), 2A6 (2%) 2C9 (10%) 2C19 (2%) 2D6 (30%) 2E1 (2%) 3A4 (50%)
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N H3C O
CF3 N
Modificaes Moleculares
N CF3 N
Modificaes Moleculares
N N
CF3
S O SC-58125
inativo
R1 esqueleto bsico
S H3C O O
CF3 Cl
t1/2= 117h
R1 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2
IC50 (COX-2) 8,23 mM 0,01 mM 0,041 mM 0,04 mM 0,008 mM 0,009 mM 0,016 mM 11,2 mM 0,069 mM 0,11 mM
t1/2 = 8 h
celecoxib COX-2 seletivo IS=460
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In vivo
in vitro
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Trinitroglicerina
Sildenafil
(23)
Penicilina
(22)
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Ranitidina: O primeiro me-too bilionrio. Permitiu glaxo atingir o primeiro lugar no ranking das indstrias farmacuticas mundiais em faturamento, superando o prottipo em volume de vendas e atingindo, pela primeira vez na histria da indstria farmacutica, a marca de 2 bilhes em vendas no primeiro ano de comercializo.
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O Grupo Farmacofrico
O Grupo Farmacofrico foi definido pela primeira vez por Paul Ehrlich em 1909 como "um fragmento molecular que carreia (phoros) as caractersticas essenciais responsveis pela atividade biolgica do frmaco (pharmacon)". Em 1977, esta definio foi atualizada por Peter Gund para "um conjunto de caractersticas estruturais de uma molcula que reconhecido por um receptor e responsvel pela atividade biolgica dessa molcula". A definio da IUPAC para um farmacforo "um conjunto de caractersticas estreo-eletrnicas necessrias para garantir as melhores interaes biolgicas especficas com um determinado alvo para acionar (ou bloquear) a sua resposta biolgica.
Dissecao Molecular
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Os Grupos Auxofricos
Os auxofros so grupos que no fazem interao direta com o stio receptor e, portanto, podem ser modificados sem perda da atividade. Deve-se no entanto avaliar se esses grupos no so responsveis por ancorar o grupo farmacofrico na melhor posio de interao com o biorreceptor.
Indometacina
Sulindaco
Os Grupos Toxicofricos
Os grupos toxicofricos so estruturas qumicas que de alguma maneira vo oferecer risco ao organismo e portanto devem ser evitados no planejamento de novos frmacos.
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Inovao mais do que Inveno = Introduo de novas tecnologias utilizadas por parcela significativa da sociedade
INOVAO TECNOLGICA:
Novo produto ou novo processo de produo ou ento produtos e processos significativamente modificados.
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2004
FRMACOS / Pipeline
Gastos com P&D (Brasil): Pblicos/Estatais Gasto Empresas (Brasil): 0,3% PIB Gasto Empresas (EUA): 2,2% PIB
A elevada proteo do mercado domstico e a orientao para dentro no incentivaram as empresas a investirem em P&D nem buscarem uma insero diferenciada no mercado internacional, estratgia que requereria capacidade autnoma de inovao Buainain, A. M. et al. (2002) www.desenvolvimento.gov.br
Concesses de patentes de inveno junto ao escritrio norte-americano de patentes (USPTO), segundo pases de origem selecionados, 1980-2004
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Incio do Pr-Desenvolvimento
Comeo do Desenvolvimento
FDA Submisso
Fase I
Tempo
Desenvolvimento Qumico
-Suprimento para pesquisa bsica -Suprimento para Toxicologia -Suporte para a Formulao -Suprimento para estudos Pre-Clnicos / Clnicos
GLP Controle de Qualidade/ Teor dos Lotes Polimorfismo Controle de Impurezas Impacto Ambiental
Desenvolvimento de Processos Produo Comercial
Gupton, F.; Grozinker, K. in "Burgers Medicinal Chemistry & Drug Discovery, Vol. 2, Abraham, D. J., Ed. 113 (2003), Wiley-Interscience, NY.
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Planta-Piloto: Scale-Up
Necessria para produzir substncias para: Estudos de Bancada, Caracterizao do Produto, pureza Estudos em Animais toxicologia farmacocintica, ADME Eficcia Estudos Clnicos
Planta-piloto: Kg
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Planta-Piloto Scale-Up
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Planta-Piloto Scale-Up
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ESTRATGIAS SINTTICAS
Seleo da Rota: uso de processos em multi-etapas de batelada ao invs de um esquema de reao contnuo
Alm do ponto de vista bvio do rendimento, as snteses lineares levam a um grande incremento no valor dos intermedirios. O ideal no ter etapas muito longas porque diversos materiais podem ser feitos em separado e acumulados.
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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto
O processo de Scale-up requer um significativo esforo de laboratrio para se definir os parmetros crticos de funcionamento de um processo. Um parmetro crtico qualquer varivel do processo que pode potencialmente afetar a qualidade do produto ou o rendimento. Esta informao necessria para se preparar um Processo de Anlise de Risco, que uma condio prvia para o processo de validao no FDA ou ANVISA.
Parmetros que so geralmente avaliados como parte da anlise de risco incluem temperatura reacional, sistemas de solventes, tempo de reao, proporo de matriasprimas e reagentes, taxas e ordens de adio, agitao e concentrao da reao.
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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Seleo dos Solventes Reacionais
Os solventes so geralmente utilizados para promover a solubilizao de reagentes e matrias-primas em uma reao. Reagentes solveis so tipicamente convertidos a um produto com uma taxa de reao mais alta e geralmente so mais fceis de realizar o processo de Scale-up por questes de eliminao da massa de transferncia entre reaes. Por esta razo, as propriedades de solubilidade dos reagentes e matrias-primas so uma considerao importante no processo de seleo para o solvente no processo de Scale-up.
Quimicamente compatvel Pode facilitar o processo de isolamento Controle regioqumico da reao Segurana Meio ambiente
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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Temperatura de Reao Antes de realizar um experimento de perfil de temperatura reacional, importante compreender as limitaes de temperatura para o Scale-up com relao ao equipamento que ser utilizado. Por exemplo, a variao de temperatura de funcionamento normal para uma planta-piloto ou unidade de produo que emprega um sistema de transferncia de calor baseado em silicone -20 a 180C. Tambm importante compreender as capacidades do sistema de controle de temperatura utilizados. A variao de temperatura de reao selecionada deve tambm ser coerente com a exatido e preciso limite do equipamento.
Identificar a temperatura tima de reao (custo-benefcio) Normalmente a cada 10oC aumenta-se em 2x a taxa de reao Produtos laterais
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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Tempo de Reao Em um ambiente de laboratrio, as reaes so freqentemente executadas durante a noite com limitada preocupao com o tempo real exigido para completar a reao. Ao selecionar o tempo de reao de um processo especfico em Scale-up, deve ser considerado um balano entre o potencial aumento do rendimento reacional e a melhor utilizao do equipamento. Em muitos casos, duplicando o tempo de reao obtm-se apenas uma pequena percentagem de aumento na produtividade. O custo adicional do equipamento pode no compensar. Avaliar o custo e a complexidade dos reagentes Decomposio dos produtos Produo de produtos laterais
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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Requerimentos do Estado Slido As propriedades do estado slido de Ingredientes Farmacuticos Ativos podem ter um impacto dramtico em parmetros como a biodisponibilidade de produtos e estabilidade. Por este motivo, o FDA exige a caracterizao das propriedades fsicas da substncia como parte do pacote informativo do NDA. As atividades de formulao durante o processo de desenvolvimento do medicamentos esto diretamente ligadas a estes parmetros, e ao controle dessas propriedades fsicas durante as escalas laboratoriais, piloto e comerciais. Tamanho das partculas Cristalizao Polimorfismo
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Nevirapina
Antiviral inibidor da transcriptase reversa Histrico
Em 1986 a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals inicializou seu programa de identificao de novos potenciais inibidores da transcriptase viral do HIV. Utilizando o HTS como ferramenta e o AZT como padro, diversos compostos foram testados contra a DNA polimerase humana. 9 meses depois da descoberta do primeiro prottipo, a Nevirapina foi aprovada para testes clnicos. O programa clnico da Nevirapina foi focado tanto em terapias simples como combinadas. Os resultados mostraram que este composto era bem tolerado e eficaz contra o HIV.
Em fevereiro de 1996 a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals submete um NDA (new drug application) e o frmaco aprovado em julho de 1996.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal
A estratgia bsica sinttica desenvolvida durante esta fase de desenvolvimento foi muito boa, e provia excelente ponto de partida para o futuro processo de desenvolvimento.
A sntese apresentava elementos significativos de convergncia, a comear com dois precursores funcionalizados de piridina, e apenas 3 etapas sintticas para obteno do produto final.
FCIL!!!
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal
A estratgia bsica sinttica desenvolvida durante esta fase de desenvolvimento foi muito boa, e provia excelente ponto de partida para o futuro processo de desenvolvimento. A sntese apresentava elementos significativos de convergncia, a comear com dois precursores funcionalizados de piridina, e apenas 3 etapas sintticas para obteno do produto final.
O maior problema foi a obteno de quantidades suficientes de matria prima (piridinas) para suprir os ensaios clnicos.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal
Facilmente obtido por clorao do cido 2-cloro nicotnico disponvel comercialmente em escalas de multi-toneladas.
Originalmente obtido por reduo da 2-cloro-4metil-5-nitro piridina. PROBLEMA: S disponvel em pequenas quantidades nos fornecedores.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento Qumico e Scale-up
Condies ajustadas para a produo em multi-tonelada.
Os esforos para a desclorao seletiva na posio 6 em (10), (11) e (12) no produziram resultados satisfatrios. Desta forma decidiu-se pela remoo completa seguida de clorao seletiva na posio 2.
Supriu as necessidades da fase III e incio da produo comercial mas tinha problemas quanto a economia de tomos.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento Qumico e Scale-up
Nova rota testada com o intuito de poupar tomos. A desclorao foi testada na etapa final. A rota funcionou muito bem, mas...
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
As condies reacionais de produo da aminopiridina foram consideradas satisfatrias para a sntese comercial, podendo ser levemente modificada para maximizar as condies do reator. No entanto, a reao final de clorao apresentou problemas de seletividade quando teve sua escala reacional aumentada.
Necessidade de grande controle da temperatura reacional. Foi realizada atravs de um processo de adio lenta do H2O2.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A primeira reao de condensao precisou ser bastante modificada com relao ao processo sinttico inicial.
Gerado in situ pela adio de SOCl2 (excesso de 5 molar). Posterior destilao, residuo de HCl. Solubilizado em tolueno e adicionado ao meio reacional juntamente com Na2CO3
Passou-se a utilizar um excesso de somente 10% do SOCl2 e acetato de sdio no lugar do carbonato.
Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A etapa de adio da ciclopropilamina era comercialmente cara devido ao excesso de amina. 4 eq. de amina Utilizao de CaO para neutralizar a reao diminuiu para 2,5 eq. da amina. O produto final era usado sem maiores purificaes, apenas uma centrifugao.
O uso da diglima levou a uma adaptao dos reatores devido a sua baixa temperatura de autoignio
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The Flixborough disaster was an explosion at a chemical plant close to the village of Flixborough, England, on 1 June 1974. It killed 28 people and seriously injured 36136 .
EXPLOSO EM FLIXBOROUGH
O QUE ACONTECEU? Em Flixborough, Inglaterra em 1974, havia seis reatores em srie, cada reator em nvel mais baixo que o anterior. Um dos reatores teve uma rachadura e foi retirado da planta (essa rachadura foi obtida por uma modificao do processo) e substitudo por tubulao temporria com dois cotovelos devido diferena de nvel.
Devido pressa para recomear a produo, o novo desvio no foi testado antes de iniciar a produo e nem foram considerados os padres da engenharia ou as recomendaes do fabricante. A tubulao deu defeito dois meses mais tarde, liberando cerca de 50 toneladas de ciclo-hexano quente, que se vaporizou e originou uma nuvem de vapor no confinada, que explodiu momentos depois e destruindo a fbrica.
VTIMAS
Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A etapa de adio da ciclopropilamina era comercialmente cara devido ao excesso de amina. 4 eq. de amina Utilizao de CaO para neutralizar a reao diminuiu para 2,5 eq. da amina. O produto final era usado sem maiores purificaes, apenas uma centrifugao.
O uso da diglima levou a uma adaptao dos reatores devido a sua baixa temperatura de autoignio Produto final cristalizado em DMF e em seguida em gua
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Cenrio atual
Esta a industria farmacutica em valores reais. Crise?
Cenrio atual
Cenrio atual
3-4 bilhes
4-5 bilhes
5-6 bilhes
6-7 bilhes
7-8 bilhes
Cenrio atual
Ausncia de Criatividade?
Simon Campbell
Cenrio atual
Aumento dos custos operacionais de novas tecnolgias?
Cenrio atual
Cenrio atual
Mas e o cenrio de desenvolvimento em frmacos e medicamentos no Brasil?
Em 2011 o mercado farmacutico Brasileiro de varejo cresceu 19% e atingiu a marca de cerca de R$38 bilhes de reais em vendas. As projees para os prximos 5 anos indicam a continuidade da expanso do mercado, e as estimativas apontam que em 2017 o mercado atingir R$87 bilhes.
A implantao de programas sociais para a populao de baixa renda como o Aqui tem Farmcia Popular, devem seguir impulsionando o volume de vendas, alm de alterar o mix competitivo.
Outro fator que continuar impactando o mercado e poder impulsionar volumes e valores a queda de patentes. No Brasil h cerca de R$1 Bilho em volume de vendas de produtos que perdero suas patentes nos prximos 4 anos, e isso representar uma grande oportunidade para a entrada de genricos e similares no mercado, ampliando o acesso e o volume.
Cenrio atual
Ento no desenvolvemos novos produtos, apenas esperamos o fim de patentes para produzir?
Farmacuticas vo se unir para inovao (Folha de So Paulo 2012)
sildenafil - Viagra
lodenafil - Helleva
Cenrio atual
Ento no desenvolvemos novos produtos, apenas esperamos o fim de patentes para produzir?
Farmacuticas vo se unir para inovao (Folha de So Paulo 2012)
fitofrmaco
Cordia verbenacea
Parceria Pblico-Privada
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Obrigado a todos
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