NEUROTRANSMISORES DE ACCIN LENTA O NEUROPPTIDOS A diferencia de los transmisores de accin lenta, o se sintetizan en el citoplasma de los terminales pre sinpticos,

sino en los ribosomas del soma neuronal como porciones ntegras de grandes molculas proteicas. Caractersticas Tiene acciones que normalmente son lentas pero poseen un potencial mucho mayor que los transmisores de partcula pequea lo que los hace duraderas. Normalmente se libera una cantidad mucho menor de estas en comparacin a los de accin rpida debido a que sufre autolisis cuando se encuentran en pequeas vesculas que no vuelven a reutilizarse.

Ejemplos Presente en: Accin Una vez que se tienen las molculas proteicas, estas penetran en los espacios existentes del retculo endoplasmtico del soma que se desplazarn posteriormente al aparato de Golgi. A este nivel suceden dos cambios: 1. La protena formadora de neuropptidos sufre escisin enzimtica (fragmentacin). En esta lisis se obtiene al neuropptido. 2. El aparato de Golgi introduce al neuropptido en una vescula transmisora que se libera en el citoplasma. Estas vesculas formadas se transportan a lo largo del axn hacia el extremo de fibras nerviosas a travs de la corriente axnica a una velocidad muy lenta (algunos centmetros por da). Finalmente, los neurotransmisores son vertidos a los terminales neuronales como respuesta al potencial de accin; sin embargo, sufre autolisis y se descarta. Cierre del canal de calcio. Cambios en la maquinaria metablica de la clula. Activacin/desactivacin de genes especficos en el ncleo celular. Alteracin en la cantidad de receptores excitadores o inhibidores. Cambios a largo plazo en el nmero de receptores neuronales. Modificacin persistente en la cantidad de sinapsis.

ACCIONES FISIOLGICAS DE LOS NEUROPPTIDOS I. PPTIDOS GASTROINTESTINALES El aparato digestivo est inervado por los sistemas nerviosos central, perifrico y entrico. Este ltimo est organizado dentro de los plexos ganglionares y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e interconectado por sus fibras con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar, pancretica y vascular. En el tracto gastrointestinal, existen dos plexos ganglionares: el denominado plexo mientrico o de Auerbach (ubicado entre las capas longitudinales y las circulares de la musculatura lisa) y el submucoso o de Meissner (situado en la submucosa). Ambos se caracterizan por poseer neuronas sensoriales y motoras, que conectadas sinpticamente por microcircuitos controlan la motilidad, el flujo sanguneo, la secrecin y la absorcin en el aparato digestivo. El plexo no ganglionar est constituido por las diferentes fibras que conectan entre s las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la capa muscular profunda y el plexo mucoso. El sistema nervioso entrico, se encuentra distribuido por todo el aparato digestivo desde el esfago hasta el canal anal, incluyendo el plexo intrnseco hepatobiliar y el pancretico, pero con discretas diferencias en relacin con la densidad de poblacin neuronal que lo compone. Las hormonas y neuropptidos gastrointestinales tienen como funcin general, controlar la digestin al favorecer la absorcin, la motilidad y el flujo sanguneo gastrointestinal, sus acciones gastrointestinales se realizan bsicamente en tres formas: 1. Circulan en el torrente sanguneo a travs del cual llegan a la clula diana. (Accin endocrina). 2. Actan sobre las clulas vecinas. (Accin paracrina). 3. Actan como neurotrasmisoras o neuromoduladoras al ser liberado por las neuronas del sistema nervioso central, perifrico y entrico. (Accin neurocrina). stas ejercen sus acciones a travs de receptores que se encuentran unidos a la membrana celular conocidas como protenas G, que permiten la unin de las hormonas y los neuropptidos con su receptor presente en la clula diana. 1. Pptidos intestinales que funcionan principalmente como hormonas endocrinas. 1.1. GASTRINA La gastrina es una hormona peptdica elaborada en las clulas G del antro gstrico y en pequeas cantidades, por clulas de la mucosa duodenal, el cerebro y D del pncreas. Es muy heterognea en su estructura, pero se reconocen dos formas biolgicamente activas y dos no activas. Las formas activas son la gastrina G17 y la G34 y se diferencian por su peso molecular y el nmero de aminocidos que las conforman. La G17, abunda a nivel tisular, mientras que la

G34 se eleva a nivel srico tras la ingestin de alimentos y tiene una vida media ms larga en la circulacin. Las dos formas biolgicamente no activas son la G14 (mini-Gastrina), de potencia sensiblemente inferior a las anteriores y la macrogastrina, sin actividad biolgica demostrada hasta la actualidad. Mecanismos de liberacin La sntesis y liberacin de gastrina por las clulas G, est bajo control qumico, nervioso y hormonal. Qumico: Es el principal estmulo fisiolgico para la liberacin de gastrina. Una vez que los alimentos (protenas, sales de calcio, compuestos de dos carbonos y etanol) estn en contacto con las paredes del estmago de la regin antral, estimulan la secrecin de gastrina, la cual favorece la produccin y secrecin de cido clorhdrico por las clulas parietales. La secrecin cida estimulada por la gastrina se controla por un mecanismo de retroalimentacin negativa, por eso cuando el pH alcanza niveles de 2,5 disminuye la liberacin. La ingestin de lcalis o anticidos no estimula por s misma la liberacin de esta hormona, sin embargo, la neutralizacin de la secrecin cida por los anticidos aumenta la estimulacin que los alimentos ejercen sobre la liberacin de gastrina. Nervioso: Durante la fase ceflica de la secrecin gstrica (mediada por el sistema lmbico) se estimula la liberacin de esta hormona a travs de las fibras parasimpticas de este sistema y por el pptido liberador de gastrina, la cual pasa a la circulacin y llega a las clulas parietales por mediacin de las clulas enterocromafines productoras de histamina, que unida a la acetilcolina liberada por el nervio vago, incrementan los niveles de calcio con formacin en el citoplasma de monofosfato de guanilil ciclasa de las clulas parietales y, por tanto, la formacin de cido clorhdrico. Tambin la propia distensin gstrica producida por la presencia de alimentos en la luz del estmago (particularmente en el antro), estimula la secrecin de gastrina. Hormonal: Existe un grupo de hormonas que controlan la secrecin de gastrina, incrementndola o inhibindola. El pptido liberador de gastrina y la colecistoquinina, incrementan su produccin y liberacin durante la fase intestinal de la digestin, mientras que la secretina, el pptido inhibidor de gastrina, el pptido intestinal vasoactivo y la somatostatina la disminuyen. Independientemente de las acciones de estas hormonas, la disminucin del pH gstrico constituye el mecanismo primario de inhibicin de la accin de la gastrina sobre las clulas paritales. El rin tambin desempea un papel importante en el metabolismo y la degradacin de la gastrina y en menor medida, el hgado, el intestino delgado y el pulmn. Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la gastrina son puramente endocrinas y diferentes, segn el rgano de que se trate.

o Esfago: Aumenta el tono del esfnter esofgico inferior o Estmago: Incrementa la secrecin de cido clorhdrico, pepsina, factor intrnseco agua y electrolitos. Aumenta el flujo sanguneo de la mucosa gstrica con lo cual favorece la nutricin y oxigenacin del tejido. Incrementa la motilidad gstrica al estimular los movimientos del msculo liso del antro e inhibir la contraccin de la musculatura lisa del pilro, en consecuencia, favorece el vaciamiento estomacal. Estimula el crecimiento de las clulas enterocromafines y las clulas indiferenciadas proliferativas de la mucosa oxntica. o Intestino delgado y colon Aumenta el tono y disminuye la absorcin de agua y electrolitos en el duodeno. Relaja la vlvula ileocecal. Estimula el tono y la motilidad del colon. o Pncreas Incrementa la secrecin enzimtica y dbilmente, la secrecin de agua y electrolitos. o Vescula biliar Participa dbilmente en la contraccin de la vescula biliar. Aumenta el flujo biliar y relaja el esfnter de Oddi. o Hgado Incrementa el flujo hepatobiliar de agua, electrolitos y bilis 1.2. GLUCAGN El glucagn es un polipptido de 29 aminocidos, que no contiene residuos de cistena por lo cual no tiene puentes disulfuro. Se sintetiza en las clulas A de los islotes pancreticos de Langerhans, en forma de una molcula denominada proglucagn. Tanto el glucagn como las sustancias inmurreactivas similares a este polipptido se forman tambin en clulas del intestino delgado y en el tejido cerebral. Mecanismo de liberacin La liberacin del glucagn se efecta a partir de los grnulos de secrecin de las clulas A, donde se sintetizan y almacenan, de tal manera que a medida que estos grnulos van madurando e migran hacia la membrana plasmtica de la clula donde se fusionan y liberan por exocitosis al glucagn, el cual pasa a la vena porta a travs de los capilares sanguneos pancreticos y llega al hgado antes de ser distribuido por todo el cuerpo. La concentracin de glucosa influye sobre la liberacin de glucagn: cuando es baja, estimula su liberacin y cuando es elevada la inhibe. Tambin la concentracin de glucagn guarda relacin con los niveles de cidos grasos: cuando stos son bajos la concentracin de glucagn en sangre es alta y viceversa.

Existen otras hormonas, sustancias y condiciones que afectan la secrecin de glucagn, tanto estimulndola como inhibindola. Actan como inhibidores la secretina, la somatostatina, los agonistas -adrenrgicos, los cuerpos cetnicos y las comidas ricas en carbohidratos. Entre los que ejercen un efecto estimulador se encuentran los aminocidos (en particular la arginina), la colecistoquinina, la gastrina, la hormona del crecimiento, el cortisol, la acetilcolina, los agonistas -adrenrgicos, as como las comidas ricas en protenas, el ejercicio y el ayuno. Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas. Estimula la glucogenlisis, la gluconeognesis, y la cetognesis. Relaja el msculo liso del tubo digestivo 1.3. ENTEROGLUCAGN En 1961, Unger y colaboradores obtuvieron y describieron por estudio de radioinmunoactividad una sustancia en la mucosa del intestino y del pncreas con caractersticas muy similares al glucagn pancretico. Posteriormente, cuando se realizaron estudios ms especficos para el glucagn pancretico, se descart y describi que esta sustancia se trataba de un glucagn intestinal, la cual era elaborada por clulas con estructura diferente a las del pncreas. Esta sustancia presente en el intestino se le denomino enteroglucagn intestinal conformado por 69 aminocidos, la cual se sintetiza en las clulas endocrinas llamadas EG, que recientemente se les llama clulas L (p.III), situadas en la porcin basal de las glndulas de la mucosa del intestino. El enteroglucagn se encuentra distribuido en todo el intestino con concentraciones ms altas en el leon y colon. Mecanismo de liberacin La concentracin de enteroglucagon en plasma aumenta de manera importante despus de la ingesta de grasa, en particular de triglicridos de cadena larga y de carbohidratos. Los niveles de enteroglucagon aumentan tambin en el plasma cuando existe una disminucin de la motilidad intestinal. Acciones Fisiolgicas En virtud a las dificultades que se han tenido para su aislamiento, secuencia y purificacin, sus acciones fisiolgicas provienen del estudio de un paciente portador de un tumor productor de enteroglucagn, el cual presentaba una hipertrofia de las vellosidades del intestino delgado y un enlentecimiento notable del tiempo del trnsito intestinal. Estos sntomas desaparecieron una vez de extirpar el tumor y se normalizaron los niveles de enteroglucagn en el plasma. Por tanto las acciones fisiolgicas reconocidas hasta la actualidad son: o Intestino delgado Accin trfica sobre la mucosa del intestino delgado, al incrementar la sntesis de ADN de las clulas intestinales.

 Disminuye el tiempo de trnsito intestinal. 2. Pptidos intestinales que pueden funcionar como hormonas, neurotransmisores o agentes paracrinos. 2.1. COLECISTOQUININA Existen mltiples formas moleculares de colecistoquininas, segn el nmero de aminocidos presentes en su estructura: colecistoquininas de 8, 22, 33, 39, 58 aminocidos. Son secretadas por las clulas I (clasificacin de Wiesbaden/Bolonia) presentes en la mucosa del duodeno y el yeyuno. En 1975 Vonderhaeghen y colaboradores, la identificaron tambin en el sistema nervioso central. En la actualidad, se sabe que se localiza en mayor cantidad en el ncleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tlamo, en el bulbo olfatorio y en las clulas de los islotes de Langerhans del pncreas. Mecanismo de liberacin La colecistoquinina se sintetiza y se libera a partir de un pptido seal que pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en procolecistoquinina, que puede ser cortada en diferentes aminocidos formando colecistoquinina-58, colecistoquinina-39, colecistoquinina22, colecistoquinina-8, entre otras. Tiene dos receptores, la colecistoquinina B y la colecistoquinina A, ubicados en los acinos pancreticos y vas biliares, donde ejerce sus acciones. La liberacin de colecistoquinina se lleva a cabo por diferentes estmulos que provocan diversas sustancias presentes en la luz intestinal que en orden de importancia son los siguientes: - Peptonas - cidos grasos - cido clorhdrico - Aminocidos esenciales (fenilalanina, valina y metionina) - Progesterona Durante la digestin el duodeno libera colecistoquinina en respuesta a la entrada del quimo, y a travs de receptores de tipo A disminuye el grado de llenado gstrico y contribuye a la distensin del estmago. Por otra parte, las sustancia derivadas de la digestin de los alimentos por si misma estimulan la liberacin de colecistoquinina cerebral al actuar sobre los receptores de tipo B que se encuentra en el cerebro, ejerciendo un efecto anorexgeno. De toda la familia colecistoquinina parece que una regin corta de la secuencia es crtica para la actividad biolgica cuando se une directamente al lugar de accin. El resto de la secuencia contribuye a su solubilidad, transporte, almacenamiento y degradacin. Al igual que la gastrina se metaboliza de manera rpida en el rin y en otros tejidos. Acciones fisiolgicas

Las acciones fisiolgicas de la colecistoquinina compiten con las de la gastrina. o Esfago Inhibe la contraccin del esfnter esofgico inferior. o Estmago Inhibe el vaciamiento gstrico y estimula su secrecin. o Intestino delgado Aumenta la secrecin de las glndulas de Brunner. Inhibe la absorcin de agua, sodio, potasio y cloro en el yeyuno e leon. Estimula la actividad motora del intestino. o Pncreas Estimula la produccin de enzimas pancreticas. Aumenta el trofismo de las clulas de los acinos y conductos exocrinos pancreticos. Estimula la liberacin de insulina, glucagn, calcitonina y somatostatina. Refuerza la accin de la secretina estimulando la produccin de agua y bicarbonato. o Vescula biliar y vas biliares Contrae la vescula biliar y estimula la excrecin de bilis heptica. Inhibe la contraccin del esfnter de Oddi. 2.2. NEUROTENSINA Es un tricadepptido (13 aminocidos), localizado en las clulas endocrinas discretas llamadas clulas N en el leon, donde se encuentra 95% del total de la neurotensina concentrada en el organismo al igual que en el esfago y el hipotlamo y en otras partes del sistema nervioso central, fundamentalmente en reas involucradas con el comportamiento, como las amgdalas, el ncleo accmbens, el locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal, la habnula, la sustancia gelatinosa de la medula espinal, el ncleo del trigmino y en la sustancia negra del hipotlamo. Mecanismo de liberacin La neurotensina se libera mediante un mecanismo dependiente del calcio mediante niveles despolarizantes de potasio de la membrana celular. La ingestin de alimentos estimula la liberacin de neurotensina y su concentracin en plasma aumenta en respuesta a ellos, en particular a las grasas. Tambin se libera durante la infusin de bombesina y es suprimida por la somatostatina. Es inactivada por las endopeptidasas y posee receptores especficos segn se conoce por anlisis de unin de ligandos y estudios adiogrficos. Estos receptores se presentan con alta densidad en regiones cerebrales enriquecidas con neurotensina, por tanto se le puede considerar como neurotrasmisora o neuromoduladora del sistema nervioso central. Acciones fisiolgicas o Estmago Inhibe la secrecin de cido clorhdrico al igual que la inducida con pentagastrina.

 Disminuye la actividad motora gstrica e intestinal. o Intestino delgado Relaja el duodeno. o Pncreas Estimula la liberacin de glucagn, bicarbonato y agua e inhibe la de insulina. Incrementa la liberacin de polipptido pancretico favoreciendo la funcin del eje polipptido enteropancretico. Incrementa los niveles sricos de glucosa al favorecer la glicogenlisis. 3. Pptidos intestinales y cerebrales que actan como neuropptidos. 3.1. SUSTANCIA P La sustancia P es el neuropptido principal de la familia de las taquininas estudiadas a fines del siglo XX. En la actualidad, slo se han identificado y secuenciado tres tipos de taquininas en tejido animal: la sustancia P, las neuromedina A (neuromedina L, neurokinina y la sustancia K) y la neuromedina B (neuropptido K y ). Se ha demostrado la presencia de sustancia P en las clulas endocrinas y en neuronas del sistema nervioso entrico del aparato digestivo, glndulas salivares y en algunas reas del sistema nervioso central (hipotlamo y la sustancia negra y el asta dorsal de la mdula espinal) conformado por 11 aminocidos. Tambin en las fibras nerviosas C que trasmiten seales relacionadas con el dolor y la temperatura, en el iris, la piel y el sistema nervioso perifrico. Mecanismo de liberacin No se conoce con exactitud el mecanismo de liberacin de la sustancia P, pero en preparados in vitro de mdula espinal se ha establecido, que su liberacin est relacionada con estmulos fisiolgicos y no fisiolgicos dependientes de calcio. Por medio de estudios de unin con radioligandos se ha podido comprobar que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal como parte de un prepropptido (precursor o preprotena) que se desplaza a las cisternas del retculo endoplsmico de las clulas, donde se desintegra como proprotena, y se desplaza hacia el aparato de Golgi, donde se produce su primera escisin proteoltica limitada, dando lugar a pptidos ms cortos, que se almacenan en grnulos neurosecretores dentro del citoplasma de la neurona. Una vez liberada, no es recaptada ni reciclada por las terminales nerviosas. Probablemente la inactivacin de la sustancia P ocurre por medio de una metalo-endopeptidasa neutra la cual ejerce una accin selectiva sobre la sustancia P. Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la sustancia P en el aparato digestivo estn bien documentadas. Se sabe que stas son relativamente lentas y persistentes, y se desencadenan con concentraciones muy bajas del neuropptido, lo que indica la existencia de un receptor de alta afinidad.

o Glndula salival Estimula la secrecin salival. o Estmago Disminuye la actividad de la gastrina lo que disminuye la produccin de cido clorhdrico. Estimula la liberacin de histamina conjuntamente con el pptido intestinal vasoactivo. o Intestino delgado Aumenta la absorcin neta de agua en el intestino delgado. Incrementa la motilidad y la secrecin intestinal. o Hgado Reduce la produccin de bilis heptica. o Pncreas Incrementa la secrecin exocrina del pncreas. Provoca hiperglicemia por inhibicin de la liberacin de insulina e incrementa la de glucagn en el pncreas. o Sistema nervioso entrico Coordina la actividad de los plexos entricos. 3.2. ENDORFINA El trmino endorfinas se debe a que los mamferos elaboran sustancias qumicas endgenas que activan receptores especficos para los opiceos exgenos, bautizada como morfina endgena al tener actividad similar a la morfina. Son hormonas de origen adenohipofisiario, placentario y gastrointestinal, aceptadas en la actualidad como componentes de los pptidos cerebro intestinales, con efectos semejantes a los opiceos, que son antagonizados por la naloxona. Hasta la actualidad en el ser humano se encuentran gran variedad de endorfinas reconocidas como alfa, beta y gamma la ms importante es la beta endorfina, conformada por 31 aminocidos, distribuida por todo el aparato digestivo. Mecanismo de liberacin Las endorfinas son liberadas despus de la ingesta de alimentos que contengan sustancias opiodes activas, como es el caf y en situaciones de inflamacin. Acciones fisiolgicas o Estmago e intestino Disminuye la motilidad intestinal. Aumenta el tono de las vas digestiva (cierre de los esfnteres), retardando el vaciamiento gstrico y del recto provocando en este ltimo estreimiento. Disminuye las secreciones glandulares del estmago y del intestino. o Vescula biliar y vas biliares Contrae el esfnter de Oddi y las vas biliares.

 Disminuye las secreciones glandulares de la vescula biliar. o Pncreas Disminuye las secreciones glandulares del pncreas. 3.3. POLIPPTIDO INTESTINASA VASOACTIVO El polipptido intestinal vasoactivo contiene 28 aminocidos. Se localiza en todo el tracto digestivo por tcnicas inmunorreactivas en las clulas D1 localizadas desde el esfago hasta el recto y, adems en los pulmones, la placenta, las glndulas suprarrenales, el pncreas, la corteza cerebral, el hipocampo, el ncleo amigdaloide y en pequeas cantidades, en el hipotlamo y las clulas amacrinas de la retina. Mecanismo de liberacin En la actualidad no se conoce cules son los estmulos que liberan el polipptido intestinal vasoactivo a nivel del sistema nervioso central y perifrico, aunque se seala que la administracin de glucosa por va oral es el estmulo ms potente para liberar este polipptido. Este se almacena y libera por las terminales neurales de los sistemas nerviosos central y perifrico mediante estmulos despolarizantes. Mientras que en el aparato digestivo se libera al igual que la secretina al contactar con las clulas D1 elquimo cido procedente del estmago. Estudios realizados con el polipptido intestinal vasoactivo marcado radiactivamente, han puesto de manifiesto la existencia de receptores especficos en las membranas cerebrales, que al ser estimuladas por el polipptido incrementan los niveles de AMPC, hecho similar ocurre en los tejidos no nerviosos como el digestivo. Se desintegra en el hgado lo cual explica algunos de los fenmenos metablicos que se presentan cuando ste sufre alteraciones importantes de funcionamiento, como en la cirrosis. Acciones fisiolgicas Este polipptido muestra una gamma considerable de acciones fisiolgicas mediadas neuronalmente por lo que es considerado como un neurotrasmisor y neuromodulador. Para sus acciones es importante que el polipptido intestinal vasoactivo mantenga la secuencia N-His-Ser-Asp-Gly con lo cual aumenta su potencia en relacin directamente proporcional con la longitud de la cadena. Dentro de sus acciones fisiolgicas ms importante estn: o Glndula salivales Produce vasodilatacin de los vasos sanguneos de las glndulas salivales. o Esfago Relaja el esfnter esofgico inferior. o Estmago Relaja el tono gstrico y disminuye la secrecin de pepsina y cido clorhdrico estimulada por la pentagastrina.

o o

Relaja el fundus gstrico. Intestino delgado y colon Estimula la secrecin de agua, electrolitos (bicarbonato) y hormonas (somatostatina) en el intestino delgado. Conjuntamente con la sustancia P incrementa la secrecin intestinal y la liberacin de histamina. Relaja el esfnter anal. Pncreas Estimula la liberacin de hormonas pancreticas (glucagn e insulina). Hgado Estimula la liplisis y la glucogenenolisis heptica. Vescula biliar y vas biliares Aumenta la secrecin y el flujo biliar al relajar la vescula biliar. Vasos mesentricos Produce vasodilatacin de los vasos mesentricos.

3.4. ENCEFALINAS Las encefalinas son dos pentapptidos, formados por cinco aminocidos, con la misma secuencia, salvo el ltimo de stos que en una molcula es leucina y en otra metionina, por lo cual se le denomina leuencefalina y metencefalina. Primero se encontraron en el cerebro y posteriormente se descubrieron en todo el sistema digestivo las concentraciones ms altas se encuentran en el antro gstrico, el duodeno y en el pncreas en una clulas endocrina denominada Y, las cuales son responsable de la produccin y liberacin de pptido derivados de la proencefalinas. Por mtodos inmunocitoqumicos se han encontrado en el plexo de Auerbach del aparato digestivo almacenado junto a otros pptidos y aminas. Mecanismo de liberacin Las encefalinas se liberan por las clulas Y por medio de estimulacin dependiente de calcio. Una vez liberadas, llevado a cabo sus acciones, luego son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica ms que por medio de reabsorcin. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de aminopeptidasas no especficas. Acciones fisiolgicas An no se conocen con exactitud las acciones de las encefalinas en el aparato digestivo, pero existen algunos indicios de que sus acciones provienen de los efectos potentes de la morfina al actuar como un neurotrasmisor y de inhibir la produccin de AMPc y GMPc en el intestino. o Esfago Contare el esfnter esofgico inferior. o Estmago Disminuye el vaciamiento gstrico y la secrecin de cido clorhdrico.

o Intestino delgado Inhibe la motilidad intestinal. Inhibe la contraccin y secrecin de agua en el intestino. o Vescula biliar y vas biliar Inhibe el peristaltismo vesicular. Aumenta el tono del esfnter de Oddi. Inhibe las secreciones biliares. o Pncreas Inhibe las secreciones pancreticas.

II. HORMONAS LIBERADORAS HIPOTALMICAS 1. SOMATOSTANINA La somatostatina es un tetradecapptido cclico de 14 aminocidos unidos por un puente disulfuro formado entre dos residuos de cistena. Con un amplio efecto inhibidor sobre las funciones secretoras del estmago, el intestino delgado, el pncreas y el hgado. Este polipptido se localiza en el sistema nervioso central, las amgdalas, el sistema lmbico, la corteza cerebral hipocmpica, la neocorteza, la placenta, en el tiroides, en las clulas D del pncreas y del intestino delgado. En este ltimo, las clulas D se localizan en las criptas de las vellosidades intestinales. Se han aislado dos formas de somatostatina, a partir de la hidrlisis proteoltica de su precursora, la pre-somatostatina, denominados somatostatina 14 y 28 segn la cantidad de aminocidos que contienen. La vida media de la somatostatina 14 en sangre es de dos minutos y la de somatostatina 28 seis minutos. La somatostatina 14 es ms abundante en los segmentos ms superiores del tracto gastrointestinal, mientras que la somatostatina 28 incrementa su proporcin a medida que se acerca al recto. Mecanismos de liberacin En el intestino delgado cuando los alimentos especficamente el agua y electrolitos se ponen en contacto con las clulas D, estas se activan y liberan somatostatina. Una vez que la somatostatina se libera hacia el torrente sanguneo y se une a los receptores que segregan gastrina, glucagn, secretina y colecistoquinina, esta los inhibe, impidiendo de esta forma la liberacin de todas estas hormonas, de ah el efecto inhibitorio sobre las funciones gastrointestinales que se le atribuye a la somatostatina. La liberacin de somatostatina puede verse inhibido por la acetilcolina, al actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe a las clulas D, y puede verse estimulada por la accin de las hormonas gastrina, la colecistoquinina, la leptina, la serotonina y la epinefrina. Los receptores para la somatostatina operan a travs de tres mecanismos de traduccin: a) Inhibicin de la sntesis de AMPc. b) Disminucin de las concentraciones intracelulares de calcio. c) Estimulacin de una fosfoproteinfosfatasa. La somatostatina que se encuentra en las neuronas del plexo mientrico y submucoso, cuando es liberada hacia el torrente sanguneo, refuerza la accin de la somatostatina liberada por las clulas D. La somatostatina 14 y 28 aumentan sus niveles circulatorios ante la presencia de grasa y de protena en el intestino delgado, y de un pH cido en la regin antral del estmago y del duodeno. La inactivacin de la somatostatina se produce por degradacin enzimtica mediante una aminopeptidasa, una endopeptidasas y por accin de enzimas lisosomales. Acciones fisiolgicas

Se considera que la somatostatina realiza cuatro acciones interrelacionadas, lo cual explica sus mltiples acciones fisiolgicas como son: a) Reguladora neurohumoral. b) Neurotrasmisora (accin neurocrina). c) Hormona endocrina. d) Hormona paracrina/exocrina (mediante difusin local). Las acciones fisiolgicas reconocidas en el aparato digestivo son: o Glndula salivares Inhibe la secrecin de saliva o Estmago Inhibe la secrecin de cido clorhdrico, de pepsina, de gastrina y el vaciamiento gstrico. Efecto citoprotector por inhibicin del ndice mittico y de sntesis ADN de las mucosas estomacal e intestinal. o Intestino delgado y colon Inhibe el crecimiento, la proliferacin celular y el vaciamiento del intestino. Inhibe la absorcin de agua, cloro, bicarbonato, glucosa, xilosa, aminocidos, calcio, glucagn, glicerol, fructosa, lactosa, triglicridos en el intestino. Retarda el trnsito intestinal. o Pncreas Inhibe la secrecin exocrina y endocrina pancretica (lipasa, amilasa, proteasa, bicarbonato, insulina y polipptido pancretico). o Vescula Inhibe la contraccin y el vaciamiento de la vescula biliar disminuyendo el flujo biliar. Modifica la composicin y las caractersticas fisicoqumicas de la bilis (Incrementa la concentracin de monoglucurnido de bilirrubina, protena total y desciende el pH). o Hgado y bazo Inhibe el flujo sanguneo del hgado y del bazo. Reduce el flujo sanguneo mesentrico y celiaco. o Hormonas gastrointestinales Inhibe la secrecin de secretina, glucagn, polipptido intestinal vasoactivo, pptido inhibitorio gstrico, motilina, colecistoquinina, neurotensina, sustancia P y de acetilcolina. 2. HORMONA LIBERADORA DE LA TIROTROPINA (TSHRH) Es un tripptido, se produce en el rea hipotalmica anterior, tambin se ha encontrado TSHRH extrahipotalmica en la hipfisis posterior, en otras zonas del cerebro y de la mdula espinal y en el aparato gastrointestinal (clulas de islotes pancreticos y en

diversas partes del tracto gastrointestinal). La TSHRH estimula la secrecin de TSH mediante el incremento del calcio citoplasmtico libre, probablemente el fosfatidilinositol y losfosfolpidos de membrana participan en la secrecin de TSH mediada por la TSHRH y tambin estimula la liberacin de prolactina. Puede comportarse, incluso, como cotransmisor con la sustancia P o con la serotonina. Los efectos estimulantes de la TSHRH se inician con la fijacin del pptido a los receptores especficos en la membrana plasmtica de la clula hipofisaria. La accin de la TSHRH se ejerce sobre la membrana y no depende de la internalizacin, aunque esta ltima tiene lugar. Al principio se pens que la TSHRH actuaba activando a la adenilciclasa de membrana con la formacin de AMPc. Un mecanismo alternativo (o complementario) sera una hidrlisis calcio dependiente del fosfatidilinositol, con fosforilacin de protenquinasas claves como paso crucial en la activacin posreceptor. La TSHRH, estimula la formacin de RNAm que codifica a la prolactina. Accin fisiofarmacolgica La administracin de TRH provoca un aumento inmediato y mantenido de TSH; este aumento es inhibido por la accin negativa de la T4 a nivel hipofisario. La accin es consecuencia de la activacin de receptores especficos en la membrana de clulas tirotrofas y de la siguiente activacin del ciclo de fosfoinostidos y desplazamiento de Ca2+. La TRH estimula tambin intensamente la produccin de prolactina, aunque no se puede afirmar que sea un regulador fisiolgico de la secrecin de esta hormona en sentido estricto. En personas normales, la TRH no estimula la secrecin de GH, o incluso inhibe la accin estimuladora de ciertas situaciones como el sueo, pero en el 50 % de enfermos con acromegalia la TRH produce liberacin de GH, precisamente el grupo que responde con inhibicin de la GH a la accin dopaminrgica de la bromocriptina; pero la extensa distribucin de TRH fuera del hipotlamo, su localizacin en terminales nerviosos y la existencia de receptores de TRH en diversos ncleos y reas cerebrales indican que puede tener un papel neuromodulador importante en el SNC. Sus acciones a nivel cerebral producidas por dosis fisiolgicas y farmacolgicas son, en general, de carcter excitador: incrementa la actividad motora espontnea, altera los patrones de sueo, antagoniza las acciones sedantes y depresoras de barbitricos y opioides, y potencia las acciones excitadoras. A nivel espinal facilita la aparicin de reflejos espinales, muestra acciones antinociceptivas y reduce la debilidad y espasticidad en la enfermedad de la motoneurona. En el shock espinal y en el shock sptico de carcter experimental, la TRH reduce sus manifestaciones y facilita su recuperacin; puede deberse a estimulacin de receptores TRH situados en las clulas del asta intermediolateral de la mdula. A nivel sinptico incrementa la velocidad de recambio de varios neurotransmisores, especialmente la noradrenalina, la dopamina y la 5-HT, pero tambin facilita la liberacin de acetilcolina en neuronas corticales.

3. HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE (GnRH O LHRH) La GnRH acta sobre los receptores hipofisarios de alta afinidad para estimular la produccin y liberacin de FSH y LH. Al igual que otros neuropptidos se sintetiza como parte de una gran prohormona que se cliva enzimticamente y es modificada todava ms dentro de los grnulos secretorios; Se secreta principalmente por neuronas del rea preptica y est constituida por tan solo 10 aminocidos. La accin de la LHRH sobre la hipfisis se inicia con la fijacin a receptores especficos de la superficie celular, y el proceso de liberacin se activa mediante la movilizacin del calcio intracelular. Los agonistas adrenrgicos facilitan aparentemente la liberacin de LHRH, mientras que los opiceos endgenos la inhiben, los estrgenos aumentan la cantidad de receptores de LHRH y los andrgenos la reducen. La respuesta hipofisaria a la LHRH vara considerablemente a lo largo de la vida. La LHRH y las gonadotrofinas aparecen inicialmente en el feto, aproximadamente a las 10 semanas de gestacin. La LHRH desencadena un aumento brusco de gonadotrofinas en los 3 primeros meses despus del parto. Posteriormente, la sensibilidad de la LHRH disminuye hasta el inicio de la pubertad. La respuesta de la FSH a la LHRH es mayor que la de la LH antes de la pubertad. Sin embargo, con la pubertad aumenta la sensibilidad para la LHRH y comienza la secrecin pulstil de LH, inicialmente durante el sueo. Ms adelante y durante los aos de vida frtil, estas pulsaciones aparecen a lo largo del da y la respuesta de LH es mayor que la de FSH. Tras la menopausia, se elevan los valores de las gonadotrofinas, aumentando ms los de FSH que los de LH.

III. PPTIDOS HIPOFISIARIOS 1. SECRETADOS DE LA ADENOHIPFISIS (LOBULO ANTERIOR) 1.1 ADRENOCORTICOTROPINA (ACTH) Su biosntesis tiene lugar a partir de un precursor de 241 aa, proopiomelanocortina (POMC). Su control gentico radica en un gen del cromosoma 2, con tres exones. Accin fisiolgica y mecanismo de accin Sus acciones biolgicos consisten en estimular la funcin y trofismo de la corteza adrenal (corticoides, andrgenos, y en menor medida mineralocorticoides). Por contener en su molcula la secuencia de aa de la MSH, estimula la pigmentacin cutnea. Tambin produce cierto grado de liplisis. La molcula de ACTH se fija a receptores especficos de la membrana de las clulas corticales con una afinidad muy alta (constante de afinidad de 1012M). En presencia de Ca2+, el complejo formado activa el ciclo de fosfoinositoles y la adenililciclasa; la consiguiente fosforilacin de protenas origina: a) aumento de la esteroidognesis y b) estimulacin de la sntesis de ARN y protenas celulares, lo que representa un incremento en el tamao y la actividad de la clula suprarrenal en su conjunto. En la esteroidognesis, el sitio metablico estimulado por la formacin del nucletido cclico es la rotura oxidativa de la cadena lateral del colesterol, para convertirse en pregnenolona, lo que constituye el paso limitante en la velocidad de sntesis de los diversos esteroides: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrgenos. Esta estimulacin puede deberse al hecho de que la ACTH favorece la presencia del sustrato, el colesterol, por varios mecanismos; por ejemplo, facilitando la accin de la colesterol-esterasa que origina colesterol libre (reaccin cuya enzima es activada al fosforilarse) y estimulando la disponibilidad de colesterol mediante captacin a partir de las lipoprotenas plasmticas. La ACTH puede actuar sobre otros tejidos, aunque a concentraciones superiores que no son fisiolgicas. Puede producir liplisis en los adipocitos, estimular la captacin de aminocidos y glucosa en la clula muscular y aumentar la pigmentacin de la piel en funcin de la secuencia de a-MSH que contienen su molcula. La secrecin de ACTH est regulada, en primer lugar, por el nivel de cortisol plasmtico que acta principalmente sobre la hipfisis, inhibiendo la actividad de la clula corticotrofa, si bien puede inhibir tambin sobre el hipotlamo; en segundo lugar, por la accin de la hormona hipotalmica corticoliberina que, segregada en respuesta a diversos estmulos de carcter neurgeno (respuesta a hipoglucemia, dolor, ansiedad, estrs, etc.), estimula la liberacin de la ACTH (fig. 49-8). La arginina-vasopresina estimula tambin la liberacin de ACTH. 1.2 PROLACTINA

La prolactina es sintetizada y segregada por las clulas lactotrofas de la adenohipfisis, en forma de una proprotena de elevado peso molecular (56.000 D); sin embargo, la hormona activa consta de 198 aminocidos y tiene un peso molecular de 23.000 D. Su homologa con la hormona del crecimiento alcanza el 16 % de aminocidos en posiciones comparables. Es segregada de forma pulstil y con un ritmo circadiano, alcanzando la mxima secrecin durante el sueo y la mnima durante la vigilia. Es tambin segregada por la placenta, encontrndose en el lquido amnitico en altas concentraciones. Regulacin de la secrecin Durante la infancia, los niveles plasmticos de prolactina son muy bajos; en la pubertad aumentan, sobre todo en las mujeres, siendo la concentracin en el adulto normal de 1-10 ng/ml. En el embarazo aumenta la prolactina, alcanzando el mximo de unos 200 ng/ml al final del embarazo. Si existe lactancia materna, el nivel se mantiene. La secrecin de prolactina se encuentra sometida a numerosas influencias positivas y negativas de carcter fisiolgico, que posiblemente operan a travs de sistemas hipotalmicos; as, el sueo, el estrs, la hipoglucemia y el ejercicio provocan aumento de prolactina mediante mecanismos nerviosos que influyen sobre los factores hipotalmicos que regulan la liberacin de prolactina. El hipotlamo inhibe de manera tnica la liberacin de prolactina, ya que tanto la lesin de la eminencia media como la seccin del tallo hipofisario provocan un incremento en la secrecin de la hormona. Los compuestos responsables de esta accin inhibidora pueden ser varios: a)un posible polipptido o factor inhibidor de prolactina (PIF), cuya naturaleza no ha sido an caracterizada; b) ladopamina, que para muchos autores es el autntico factor inhibidor, la cual es liberada por las terminaciones de las neuronas dopaminrgicas tuberoinfundibulares que vierten su neurosecrecin en el sistema porta adenohipofisario (fig. 1); en las clulas lactotrofas existen receptores D2 cuya activacin directa (p. ej., en cultivos in vitro) provoca inhibicin de la secrecin, y c) otros compuestos como la acetilcolina, el GABA (aunque su accin es dual) o la histamina al actuar sobre receptores H2.

FIG. 1. Control neuroendocrino de la secrecin hipofisaria. Accin fisiolgica Los receptores de la PRL han sido identificados en clulas de una gran diversidad de tejidos, entre los que se encuentran: SNC, hipfisis, corteza adrenal, pulmn, rin y sistema reproductor. Genticamente en la especie humana se encuentran codificados por un gen localizado en el cromosoma 5. Una de las acciones biolgicas ms conocidas de la PRL es sobre la glndula mamaria. El crecimiento de esta glndula est bajo el control de diversos factores trficos, entre los que se incluyen estrgenos, progestgenos, insulina, GH y PRL. La PRL es la principal hormona responsable de la sntesis de las protenas, lactosa y lpidos de la secrecin lctea y del comienzo y mantenimiento de la misma. La prolactina acta directamente sobre la clula mamaria; aunque no influye sobre la mamognesis, es responsable de la iniciacin y el mantenimiento de la lactacin. Para ello, es preciso que el tejido est preparado previamente por los estrgenos y gestgenos, los cuales actan durante el embarazo para estimular el componente secretor, pero son los mismos estrgenos y gestgenos los que inhiben la lactognesis, de forma que cuando stos descienden despus del parto, se manifiesta plenamente la actividad lactognica de la prolactina. Durante la lactancia, el estmulo y el chupeteo del pezn son los mejores estmulos para provocar la secrecin de prolactina; la oxitocina en la especie humana es un factor coadyuvante, pero no esencial, para la expulsin de la leche por el pezn.

El exceso de prolactina acta sobre el hipotlamo, probablemente mediante mecanismos dopaminrgicos y opioides, para inhibir la liberacin de GnRH, produciendo as hipogonadismo. Adems, se han demostrado receptores prolactnicos tanto en las clulas de la granulosa del ovario, como en los testculos y en la prstata; invitro se ha comprobado que la prolactina puede inhibir la esteroidognesis en el folculo ovrico. Todo ello puede contribuir a la disfuncin gonadal que se aprecia en los estados hiperprolactinmicos, y explica la accin beneficiosa que ejercen los frmacos dopaminrgicos en algunos estados de infertilidad, al reducir la secrecin de prolactina. A nivel de las clulas de Leydig, la PRL est relacionada con el mantenimiento de la morfologa y el incremento del nmero de receptores para la LH. En las clulas de Sertoli la PRL acta estimulando el nmero de receptores para la FSH. La PRL se ha relacionado con la proliferacin celular en tejidos que en principio no parecen guardar relacin con esta hormona. Se ha visto que induce un incremento del tamao de las clulas de la mucosa intestinal, proliferacin de las clulas del msculo liso, de las clulas prostticas y de varios tipos de clulas del sistema inmunolgico. Su actividad se ha relacionado con varios procesos del desarrollo, induce maduracin del pulmn e interviene en la produccin del factor surfactante, en la diferenciacin de los preadipocitos y en la maduracin de las clulas germinales. 1.3 TIROTROPINA La tirotropina (TSH) es sintetizada por las clulas tirotrofas de la hipfisis, localizadas preferentemente en el borde mucoide central de la glndula, en una cantidad total de 100-150 g. La velocidad normal de secrecin vara de 50 a 200 g/da, pero puede aumentar a 1.000 g/da en caso de hipotiroidismo. Pertenece a la familia de glucoprotenas: posee dos cadenas, a y b, de 89 y 112 aminocidos, respectivamente, con el 16 % de glcidos. Accin fisiolgica La TSH acta sobre receptores especficos situados principalmente en la membrana de las clulas tiroideas y en otras clulas, como, por ejemplo, los adipocitos. Estos receptores TSH pueden fijar tambin la inmunoglobulina tirostimulante presente en la enfermedad de Graves. La activacin de estos receptores provoca estimulacin de la adenililciclasa, aumento de AMPc y consiguiente fosforilacin de protenas que implican profundos cambios en el comportamiento de la clula tiroidea. Aumenta el tamao y la vascularizacin de la glndula y activa todos los procesos que conducen a una mayor produccin y liberacin de hormonas tiroideas: aumenta el transporte de yodo, la sntesis de tiroglobulina, la formacin de radicales yodotirosilo y yodotironino, la protelisis de la tiroglobulina y la liberacin de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).

1.4 HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) La hormona del crecimiento (GH) es una protena simple formada por 191 aminocidos en una sola cadena que posee dos puentes disulfuro. Su estructura es parecida a la de la prolactina y, sobre todo, a la de la somatotropina corinica de la placenta. La somatotropina humana (hGH) es diferente de la de otras especies, residiendo su gen en el cromosoma 17. Los seres humanos no responden a la GH de otras especies, ya que sus receptores son especficos. Accin fisiofarmacolgica y mecanismos de liberacin Son de carcter anablico y metablico. La accin anablica fundamental es estimular el crecimiento longitudinal del esqueleto y, en general, el crecimiento de los tejidos en la vida posnatal, no intrafetal. Para ello estimula la divisin celular y, por lo tanto, la sntesis de ADN y de protenas en los diversos tejidos: seo, adiposo, muscular, hgado, rin, corazn, etc. No modifica, sin embargo, el contenido ni la sntesis de ADN cerebral. El mecanismo por el que la GH estimula el crecimiento es todava controvertido, ya que su accin in vivo es muy clara, mientras que in vitro a veces es difcil de demostrar. Se ha propuesto que su accin somatotropa est mediada a travs de las somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina. De acuerdo con esta hiptesis, la GH acta principalmente estimulando la sntesis de somatomedinas en el hgado y en los tejidos, as como su accin ulterior sobre las clulas tisulares. La mediacin de estos factores es innegable y de hecho su ausencia es responsable de alteraciones del crecimiento, como es el caso de los pigmeos, pero cuando se estudia la accin de la hGH en condiciones apropiadas, se comprueba que tambin ella es capaz de activar directamente el crecimiento longitudinal del hueso. En efecto, los condrocitos poseen receptores especficos para la GH y, si se analiza su accin sobre la placa de crecimiento de un hueso, se comprueba que no se fija a todos los condrocitos sino slo de manera selectiva a un grupo especfico de clulas, las de la zona germinal, que son probablemente precondrocitos. Se ha demostrado tambin la accin estimulante directa de la GH sobre el crecimiento y la divisin celular de otros tejidos, as como una especial capacidad para provocar la diferenciacin celular de clulas preadiposas en adipocitos y de mioblastos en clulas musculares; no se sabe todava si, del mismo modo, facilitar la diferenciacin del precondrocito y la sntesis local de somatomedinas que estimulen posteriormente el desarrollo y la divisin de los condrocitos ya diferenciados. Los efectos metablicos son variados en cuanto a su duracin y a sus particularidades. Son evidentes los balances positivos de nitrgeno, fsforo, calcio, potasio y magnesio, necesarios para los nuevos protoplasmas. Administrada a un paciente hipopituitario, provoca inicialmente una accin insulnica con hipoglucemia pasajera, favoreciendo as la penetracin de glucosa y aminocidos en las clulas; pero, posteriormente, la administracin continuada de GH genera resistencia a la insulina. La GH deriva la va oxidativa de los aminocidos hacia vas anablicas y promueve la glucognesis heptica y muscular; esta prdida de energa oxidativa queda

compensada por un aumento en la liplisis y en la oxidacin de cidos grasos, lo que hace descender el cociente respiratorio y promover la cetognesis. En los adipocitos, la GH activa la triglicrido-lipasa. En el hepatocito, la activacin de receptores GH promueve la integracin de todos los procesos capaces de incrementar la sntesis de protenas: transporte de aminocidos, sntesis de ARN ribosmico y mensajero, y activacin de enzimas que regulan la sntesis proteica. 2. SECRETADOS DEL LBULO MEDIO 2.1 HORMONA ESTIMULANTE DE MELANOCITOS ALFA Su biosntesis parte de la POMC. La MSH consta de 13 aa idnticos en mamferos. La MSH contiene 18 aa en muchas especies, pero en el hombre lo que se detecta como MSH es realmente o LPH. El mecanismo de accin lo realiza unindose a receptores de membrana de los melanocitos (MSHR-1). Otros receptores son los: MSHR-2, que se unen a la ACTH en las adrenales y los MSHR-3-4 y 5 presentes en diversas reas del sistema nervioso central. Su secrecin es controlada por los neurotransmisores hipotalmicos como la dopamina y la serotonina, que estimulan la expresin del gen de la POMC en zona intermedia. Accin fisiolgica Su funcin biolgica consiste en estimular el crecimiento y proliferacin de los melanocitos, a la vez que favorece la sntesis de melanina y la dispersin de sus grnulos, aumentando as la pigmentacin cutnea, tambin posee funcin antipirtica sobre los centros hipotalmicos termorreguladores y funcin antinflamatoria, al inhibir la interleuquina 1(IL-1) y estimular el eje hormonal. Posiblemente la funcin ms importante de la MSH en el hombre sea actuar como neurotransmisor en el SNC. Las otras melanocortinas, y MSH poseen actividad melnica mucho ms dbil que la MSH. La endorfina posee actividad analgsica por accin sobre el SNC. 3. SECRETADOS DE LA NEUROHIPFISIS (LBULO POSTERIOR) 3.1 VASOPRESINA (ADH) La ADH es un octapptido que tiene como misin principal la regulacin de las prdidas renales de agua. Los impulsos neurales que desencadenan la liberacin de ADH son activados por cierto nmero de estmulos diferentes. El estmulo fisiolgico primario es la osmolalidad plasmtica, hasta el punto de que variaciones de un 1% son capaces de inducir cambios en la liberacin de ADH. Este es mediado por osmorreceptores localizados en el hipotlamo. Otro estmulo importante es el cambio del volumen circulatorio que es detectado por barorreceptores localizados en el corazn y otras regiones del sistema vascular (aurcula izquierda para la presin baja y, en la aorta y seno carotdeo para la presin alta). Una disminucin del volumen plasmtico se corresponder con un aumento de la liberacin de ADH y viceversa, pero la sensibilidad

de este estmulo es menor que la de la osmolalidad, ya que se necesitan disminuciones de hasta un 10-15% para estimular la liberacin de ADH. Otros estmulos son estrs emocional y fsico, nuseas, agentes farmacolgicos como la acetilcolina, morfina, narcticos y anestsicos, PgE2 y agentes beta-adrenrgicos, la nicotina, la angiotensina II, situaciones de hipoxia e hipercapnia, etc. Por el contrario, se consideran inhibidores de la secrecin de ADH los alfa-adrenrgicos, el pptido natriurtico auricular, los agentes expansores del plasma, el etanol y la fenitona. Accin fisiolgica Las clulas blanco fisiolgicas ms importantes de la ADH en los mamferos, son las de los tbulos contorneados distales y las estructuras colectoras del rin. Estos conductos pasan a travs de la mdula renal, en la cual el depsito metablico comn extracelular de solutos tiene un gradiente de osmolalidad cuatro veces mayor que el del plasma. Estas clulas son relativamente impermeables al agua, de modo que en ausencia de ADH, la orina no se concentra y puede excretarse en cantidades que exceden de 2L, en ocasiones hasta 15 L/da. La ADH incrementa la permeabilidad de las clulas al agua y permite el equilibrio osmtico de la orina de los tbulos colectores con el intersticio hipertnico, lo cual hace que los volmenes excretados de orina oscilen de 1 a 1.5 L/da. Hay dos tipos de receptores de ADH: V1 y V2. Los receptores V2 slo se encuentran en la superficie de las clulas epiteliales renales. Estos receptores se enlazan con la adenilciclasa y se considera que el AMPc media los efectos de la hormona sobre el tbulo renal. Esta accin fisiolgica es la base del nombre "hormona antidiurtica". El AMPc y los inhibidores de la actividad de fosfodiesterasa (cafena, por ej.) imitan las acciones de la ADH. In vivo, una concentracin alta de calcio en el medio que baa la superficie mucosa de las clulas tubulares inhiben la accin de la ADH sobre el movimiento del agua, aparentemente al reprimir la actividad de la adenilciclasa, puesto que por s misma no disminuye la accin del AMPc. Esto puede explicar, en parte, los volmenes excesivos de orina caractersticos de los pacientes con hipercalcemia. Todos los receptores de ADH extrarrenales son del tipo V1. El enlace de ADH al receptor V1 produce activacin de la fosforilasa C, lo que, a su vez, resulta en la generacin de IP 3 y DAG. Esto da lugar a un aumento del calcio intracelular y activacin de la protena cinasa C. El efecto principal de los receptores V1 es la vasoconstriccin y el aumento de la resistencia vascular perifrica. 3.2 OXITOCINA La oxitocina es un octapptido que se libera ante diferentes estmulos de tipo neurolgico, como los inducidos por neurotransmisores hipotalmicos, bien del tipo hormonal como los estrgenos, o de tipo mecnico como la succin del pezn. Otros estmulos son la distensin vaginal y uterina, la progesterona es un inhibidor de la secrecin de oxitocina.

Accin fisiolgica sta causa contraccin del msculo liso uterino y de las clulas mioepiteliales que rodean los alvolos mamarios. Los receptores de membrana para oxitocina se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario. Estos receptores aumentan en nmero por la presencia de estrgenos y disminuyen por la de progesterona. La elevacin de los estrgenos concomitante con la cada de la progesterona, que se produce inmediatamente antes del parto, es una explicacin probable para el comienzo de la secrecin lctea antes del nacimiento. Aunque la oxitocina es bien conocida por su accin liberadora de leche en la mujer lactante, en el varn parece tener un papel diferente relacionado con un aumento de la sntesis de testosterona en el testculo.

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