SEPSIS NEONATAL

LO VIEJO, LO NUEVO, LO FUTURO

Xavier Sez-Llorens, MD Hospital del Nio, Panam

SEPSIS NEONATAL Presentaciones Clnicas

Sepsis de Inicio Temprano (<5d)
(EGB, Listeria, Bacilos G- entricos) * 85% + en 0-24h * 5-10% + en 24-48h * 5% + en 72-96h

Sepsis de Inicio Tardo (5->30d)

* Vertical (>2-3 sem) (EGB, Listeria, grmenes de comunidad) * Nosocomial (cualquier da) (grmenes hospitalarios)

SEPSIS NEONATAL Manifestaciones tempranas

Neonato que no luce bien Hipoactividad Irritabilidad Pobre succin Inestabilidad trmica Dificultad respiratoria Apnea

DIAGNSTICO DE SEPSIS NEONATAL Marcadores Inflamatorios

Leucocitosis/leucopenia: 50-70% neonatos spticos ( sensibidad, especificidad) ndice I/T: S: 40-80%, E: >75%; >0.2 (>72h) Plaquetopenia: 10-60% de neonatos spticos (baja sensibilidad y especificidad, aparicin tarda) Prot. C-Reactiva (S: 60-90%, E: >80%) * utilidad: >12-24h de infeccin (>1 mg/dL) * alto VPN, seguimiento de respuesta clnica Procalcitonina * poca adicin a confiabilidad Dx (S:70-90%, E: >80%) * utilidad: <12h post-infeccin (>0.6 ng/ml)?

DIAGNSTICO DE SEPSIS NEONATAL Anlisis de Muestras

Sospecha de sepsis: Hemocultivo + 10-25% Presencia de meningitis concomitante: 20-30%
* Frotis/cultivo+ 75-80% * LCR+ asociado a 30-40% de HC negativos * Pobre utilidad en asintomticos

Aspirado bronquial: <12h de vida y primera int. ET

* 20-25% de aspirados+ son confiables * leucocitosis PMN, crecimiento rpido, un solo germen

Orina: poca utilidad en neonatos <72h de vida

* urianlisis concomitante patolgico * cateterizacin o puncin suprapbica

SEPSIS NEONATAL Tratamiento

ANTIBITICOS *POLTICAS DE RESTRICCIN Y ROTACIN MANEJO DE CATTERES INFECTADOS MEDIDAS GENERALES DE APOYO HIPERALIMENTACIN PARENTERAL TERAPIAS ADYUVANTES? - Transfusiones, IVIG, FEC G-M, P-Cact PREVENCIN

SEPSIS NEONATAL Seleccin de Antibiticos

Edad de inicio de sntomas Adquisicin en hospital o comunidad Antecedentes maternos Colonizacin materna por SGB Situaciones epidmicas Epidemiologa y patrones de resistencia de grmenes nosocomiales Presencia o sospecha de meningitis

SEPSIS NEONATAL Terapia Emprica

Inicio temprano - Ampicilina + aminoglicsido o cefotaxima Inicio tardo (durante hospitalizacin) - Oxacilina + aminoglicsido o ceftazidima - Vancomicina (SCN o SCP resistente) - Clindamicina o metronidazol (ECN) - Meropenem, Cefepima, Piperacilina, Ciprofloxacina (grmenes multi-resistentes) - Anfotericina (sospecha de Candida) - Aciclovir (sospecha de infeccin herptica sistmica) Tardo (referido de casa) - Ampicilina + gentamicina - Ampicilina + cefotaxima

ES SEGURO NO PRESCRIBIR VANCOMICINA EMPRICA?

Bacteriemia por SCN es raramente fulminante (1%, 95% CI: 0%-4%)
Karlowicz et al, Pediatrics, 2000

0.85% letalidad en 188 bacteriemias por SCN en 3 estudios de UCIN

Patrick et al; DeMann et al, Sanchez et al)

Idntica evolucin de bacteriemias por SCN en neonatos tratados con cefalotina, oxacilina o vancomicina
Kredict et al, 1999

-Lactamasas de Espectro Extendido (ESBL) en UCIN de USA

USA: >1980, mayor prevalencia (12-40%) Enzimas que hidrolizan cefalosporinas de amplio espectro: ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona, cefepima Ms comunes en Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter sp., Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Citrobacter sp., Salmonella enteritidis y Pseudomonas aeruginosa Difcil deteccin in vitro (CIM >2 mcg/ml) ATB de eleccin: meropenem, piper/tazo*

BETA-LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)

Uso rutinario de cefalosporinas de amplio espectro propicia aparicin de coliformes BLEE+ (PIDJ 2008; 27:314) Fallas clnicas reportadas con uso de cefalosporinas de tercera y cuarta generacin In vitro, bacterias BLEE+ parecen susceptibles a inhibidores de B-L (cido clavulnico, sulbactam, tazobactam). No obstante, inconsistente efectividad clnica Terapia de eleccin: meropenem, imipenem

GRMENES NOSOCOMIALES AISLADOS EN EL HN (1975-2007)

Etiologa 1975-1992 (n=577) NE0 37% 1982-1993 1995-1998 (n=216) (n=1350) UTI HN 40% 35% 1996-2002 (n=2236) HN 33% 2006-jun07 (n=234) NEO 50% Gram+

BGN %R-cef Candida

61%

57%

55% 15-40%

56% 20-50% 11%

35% 25-60%* 15%

2%

3%

10%

*~31% BLEE+ COMIT DE INFECCIONES NOSOCOMIALES, HOSPITAL DEL NIO, PANAM

PLAN PARA REDUCIR INFECCIN POR BGN BLEE+

RESTRINGIR USO DE CEFALOSPORINAS DE AMPLIO ESPECTRO EN LA UNIDAD DE NEONATOLOGA (CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFEPIMA), A PARTIR DE JULIO 2007 PROMOVER TERAPIA EMPRICA CON AMPICILINA + GENTAMICINA. ESQUEMA SECUENCIAL CON PIPERACILINA/TAZOBACTAM + AMIKACINA USO DE MEROPENEM PARA CEPAS BLEE+ VIGILANCIA MICROBIOLGICA DIARIA DE AISLAMIENTOS Y SUSCEPTIBILIDADES

CAMBIO DE ESQUEMA ATB EN NEONATOLOGA (no CEF)

CORTE PRELIMINAR (JUN 06-JUN 07 vs JUL 07-JUL 08)
REDUCCIN SIGNIFICATIVA (31% vs 12%) EN AISLAMIENTOS DE ACINETOBACTER REDUCCIN NO SIGNIFICATIVA EN TASA DE INFECCIN NOSOCOMIAL POR BGN (57% vs 46%) REDUCCIN NO SIGNIFICATIVA EN % DE LETALIDAD POR INFECCIN NOSOCOMIAL (15% vs 10%) REDUCCIN SIGNIFICATIVA DE COLIFORMES BLEE+ (21% vs 6%) AUMENTO NO SIGNIFICATIVO EN AISLAMIENTOS DE CANDIDA (15% vs 20%), A FAVOR DE ESPECIES NO ALBICANS (66% vs 73%)

DECISIN DE REMOCIN DE CATTER

Se necesita todava el catter? Deterioro clnico o persistencia de sntomas (fiebre) a pesar de terapia antibitica apropiada por 24-48h Hemocultivos positivos (central y/o perifrico) por > 48-72 h despus de terapia antibitica apropiada Infeccin repetida por mismo germen Hemocultivo positivo por hongos

CUNDO REMOVER EL CATTER?

Benjamin et al. Pediatrics, 2001
Cohorte retrospectiva: 7/95 7/99, neonatos con bacteriemias sintomticas Peor pronstico: Catter no removido dentro de 24 h de inicio de crecimiento (OR 9.8) S. aureus, bacilos Gram-neg no entricos: demora asociada con osteomielitis, abscesos, endocarditis, meningitis, hemocultivos persist. positivos o muerte Bacilos Gram-neg entricos: 10/27 esterilizaron sin complicaciones

CUNDO REMOVER EL CATTER?

Benjamin et al. Pediatrics, 2001
Staphylococcus coagulasa-negativa: 4 hemocultivos consecutivos positivos asociados con peor pronstico (OR 30) RECOMENDACIONES: Remover catter si: Hemocultivo positivo por S. aureus o bacilos gram-negativos 3 hemocultivos consecutivos positivos por SCN

CANDIDEMIA y CATTERES
Eppes et al, 1989: Mantener catter asociado con persistente candidemia (6/8 neonatos vs 2/13, p=0.02), ms complicaciones (3/8 vs 2/13) y muertes (2/8 vs 0/13) Dato, Dajani, 1990: Remocin temprana de catter (dentro de 1 da de HC+) asociada con menos complicaciones y letalidad vs remocin >2 das (0/6 vs 12/25, 5 muertes) Stamos, Rowley, 1995: 36% letalidad cuando catter no removido dentro de 3 das de HC+ (vs. no muertes)

IMPACTO DE REMOVER CATTER CENTRAL EN PRONSTICO DE CANDIDEMIA NEONATAL

Temp - R (n = 50)

Tarde - R (n = 54)

Candidemia 109(34 -322) 112(28-454) 0.34 Estancia (d) Das de 3 (1 - 14) 6 (1 - 24) 0.002 candidemia Das de 18 (5 - 60) 21 (5 - 51) 0.14 anfotericina Letalidad 1 (2%)
PEDIATRICS 2000; 106:e63

10 (19%)

0.008

CANDIDEMIA NOSOCOMIAL: FRECUENCIA DE CANDIDA SP Y SUSCEPTIBILIDAD

Tpica CIM90 Especie C. albicans C. tropicalis C. parapsilo. C. glabrata C. krusei (%) 45 13 12 21 2 Fluco 0.5 18 14 832 >64 Itra 0.12 0.06 0.12 0.25 0.5 AnfB 0.5 0.5 0.5 1 0.5 Vori 0.06 0.25 0.03 2 1 Caspo* 0.06 0.06 0.5 0.06 0.5

J Chemother. 1999;11:504. Clin Infect Dis 2003;36:1221. J Clin Microbiol 2006; 44:760

TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS
Anfotericina B (deoxicolato, formas lipdicas): duracin depende de severidad y tipo de infeccin:
Catter-asociada: 7-10 mg/kg (total) Diseminada: mnimo 20 mg/kg
Meningitis: 30 mg/kg Endocarditis: 40 mg/kg

Azoles: fluconazol (6 mg/kg/day), voriconazol (PO/IV) Equinocandinas: caspofungina*, micafungina

*Sez-Llorens et al. Caspofungina 25mg/m2/d (AAC 2008, in press)

NEURODESARROLLO POST CANDIDIASIS NEONATAL

Benjamin et al, Pediatrics 2006 Estudio prospectivo en USA (1998-2001) 4579 neonatos (peso 401-1000 g) vivos >72 hrs; 7% tuvo candidiasis 73% de infectados muri o padeci secuelas en neurodesarrollo a 18-22 meses de edad (seguimiento 84%):
Bayley <70, parlisis cerebral, dficit visual y auditivo vs. prematuros controles no infectados por Candida

SEPSIS NEONATAL Prevencin

Profilaxis materna para mujeres colonizadas y factores de riesgo por EGB
Tapia I JL et al. Rev Chilena Infectol 2007; 24:111

2.5 1.0 x1000 nv (antes vs despus de cribado universal en Hospital Clnico, U. Catlica) Prevencin y control de Infecciones nosocomiales (lavado de manos) Prevencin de infeccin de catteres vasculares Profilaxis con fluconazol en prematuros Probiticos para evitar enterocolitis

Sepsis temprana vs tarda por EGB

2,5 2 1,5 1 0,5 0 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Ao temprana tarda
ACOG & AAP recomendacin 1 guas CDC guas de consenso

*70% New Engl J Med 2000 342: 15-20

Lavado de manos en NICU Hospital del Nio, Panam

Estudio prospectivo de 1.5 meses 2387 ocasiones (412 al entrar, 1028 antes de primer contacto, 947 despus) 38.8% del personal no se lav las manos (10% al entrar, 46% antes, 43% despus) Personal: Enfermera 25% Neonatlogos 36% Residentes 46% Otros >50%

Gallardo P, Barrantes A, de Owens C. Rev Hosp Nio 1993; 12:4

SALA DE NEONATOLOGA, HOSPITAL DEL NIO, PANAM

Veeeeeeeee

SI NO TE LAVAS LAS MANOS, NO ME TOQUES

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL

FLU vs PLA: 100 neonatos <1500g: colonizacin (60% vs 22%) y enfermedad (20% vs 0%) NEJM 2001; 345:1660 FLU vs PLA: 103 neonatos <1500g: colonizacin (46% vs 15%), no enfermedad Pediatrics 2001; 107:293 Estudios retrospectivos (vs histricos): candidiasis invasora en neonatos <1500g. Costo-beneficio favorable (10 tratados para prevenir 1 caso) J Pediatr 2005; 147:162 Pediatrics 2006; 117:214 Pediatrics 2006; 117:1243 Candidiasis sistmica sin resistencia a FLU Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; abril 25

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL EN PREMATUROS MBP (META-ANALISIS)

Kaufman et al, PAS 2006:

CANDIDIASIS INVASORA:
OR 0.08 (95% CI: 0.03, 0.23, p<0.0001)

MORTALIDAD POR TODAS CAUSAS:

OR 0.91 (95% CI: 0.57, 1.43, p=0.67)

MENOR MORTALIDAD RELACIONADA A CANDIDA

McGuire et al, Cochrane Review 2004:

REDUCCIN SIGNIFICATIVA EN CANDIDEMIA (RR 0.2) Y MORTALIDAD (RR 0.4)
Hospital del Nio, Panam Candidiasis invasora en 12% de RNPT <1250g (2007) vs 1% (2008)

PROBITICOS EN PREVENCIN DE ENTEROCOLITIS

Inicio durante primeros 10d por > 7d (6sem*) Prevencin de ECN estado > 2 en prematuros <33sem y <1500g 7 estudios randomizados y controlados (n=1393 neonatos) Reduccin de ECN (RR 0.36, 0.20-0.65) Reduccin de muerte (RR 0.47, 0.30-0.73) Mayor rapidez en alimentacin completa No reduccin de sepsis
Lancet 2007; 369:1614 Pediatrics 2008; 122:693*

TERAPIA ADYUVANTE
EXANGUINO-TRANSFUSIN TRANSFUSIN DE GRANULOCITOS INMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA
Cochrane Library (issue 4, 2001)

NO NO

Sepsis clnica (n=318), RR 0.63 (0.4-1.0) Sepsis probada (n=262), RR 0.55 (0.3-0.98)

Reduccin en mortalidad (11 estudios)

FACTORES ESTIMULANTES DE PMN: AUMENTA CUENTA Y

FUNCIN DE NEUTRFILOS PERO BENEFICIO MARGINAL EN MORBILIDAD Y DUDOSO EN LETALIDAD Semin Neonatol 2002; 7:335; Curr Opin Pediatr 2002; 14:91; Pediatrics 2001; 1078:30

PROTEINA C-ACTIVADA (DOTRECOGIN ALFA)

PROTEINA C ACTIVADA NIOS CON SEPSIS

Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial.
LANCET 2007; 369:836. Nadel S et al (RESOLVE study group). London, UK. St Mary's Hospital and Imperial College,

FINDINGS: 477 patients were enrolled; 237 received placebo, and 240 DrotAA. Our results showed no significant difference between groups in CTCOFR score (p=0.72) or in 28-day mortality (placebo 17.5%; DrotAA, 17.2%; p=0.93). Although there was no difference in overall serious bleeding events during the 28-day study period (placebo 6.8%; DrotAA 6.7%; p=0.97), there were numerically more instances of CNS bleeding in the DrotAA group (11 [4.6%], vs 5 [2.1%] in placebo, p=0.13), particularly in children younger than 60 days. For CTCOFR score days 1-14, correlation coefficient was -0.016 (95% CI -0.106 to 0.74); relative risk for 28-day mortality was 1.06 (95% CI 0.66 to 1.46) for DrotAA compared with placebo. INTERPRETATION: Although we did not record any efficacy of DrotAA in children with severe sepsis, serious bleeding events were similar between groups and the overall safety profile acceptable, except in children younger than 60 days. However, we gained important insights into clinical and laboratory characteristics of childhood severe sepsis, and have identified issues that need to be addressed in future trials in critically ill children.

DECEPCIONES TERAPUTICAS EN SEPSIS

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