PROTOCOLO

DIAGNSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ

J. Snchez del Pozo, E. Gmez Snchez, M.E. Gallego Gmez y G. Lled Valera
Seccin de Endocrinologa Peditrica. Departamento de Pediatra. Hospital Materno-Infantil. Doce de Octubre. Madrid

Concepto
La pubertad precoz (PP) se ha definido clsicamente como la aparicin de caracteres sexuales secundarios antes de los ocho aos en nias y nueve aos en nios; en la actualidad se considera PP cuando los caracteres sexuales secundarios aparecen antes de los 7 aos en las nias de raza caucsica mantenindose el lmite de los 9 aos para los nios. La pubertad precoz debe diferenciarse de otros fenmenos como son la pubertad adelantada y formas incompletas de pubertad precoz. La pubertad adelantada es aquella que se inicia dentro de los lmites inferiores de la normalidad entre los 7 - 8 aos en las nias y los 9-10 aos en los nios. Las formas incompletas de pubertad precoz engloban la telarqua precoz, pubarqua precoz y menarqua precoz que se caracterizan por la aparicin aislada de alguno de los caracteres sexuales secundarios sin aceleracin de la velocidad de crecimiento ni maduracin sea. Cuando la aparicin de caracteres sexuales se deben a una activacin permanente del eje hipotlamo- hipfiso-gonadal (HH-G) se denomina PP central (PPC); si son producidos por un aumento de esteroides gonadales sin activacin del eje H-H-G se denomina PP perifrica (PPP); la cual pueden ser: isosexual, cuando los caracteres sexuales secundarios y genitales externos son concordantes con el sexo gentico (plantea diagnstico diferencial con PPC) y es la que trataremos en este artculo; y heterosexual, cuando los caracteres sexuales secundarios y/o genitales externos no son concordantes con sexo gentico; originndose virilizacin en las nias o feminizacin en el varn.
Medicine 2003; 8(117):6294-6297

Etiologa
Las causas de PPC se sealan en la tabla 1. Las formas idiopticas son ms frecuentes en nias; mientras que en nios predomina las orgnicas. Las causas de PPP se desarrollan en las figuras 1 y 2.

TABLA 1 Causas de pubertad precoz central

Idioptica Espordica Familiar Orgnica Tumores del SNC Hipotalmicos Hamartomas Disgerminomas Craneofaringiomas Otros Cerebro/cerebelo Glndula pineal Pinealoma Astrocitomas Corioepitelioma Otros Malformaciones del SNC Hidrocefalia Microcefalia Craneosinostosis Quistes aracnoideos Mielomeningocele Otros Postinfecciosas Meningitis Encefalitis Vasculares Infiltrativas Neurofibromatosis (glioma hipotalmico) Esclerosis tuberosa Traumticas Irradiacin craneal Otros: Hipotiroidismo (?) Asociada a sensibilizacin secundaria del eje por: Hiperplasia suprarrenal congnita Exposicin prolongada a esteroides sexuales exgenos Pubertad precoz perifrica
SNC: sistema nervioso central.

Clnica
El primer signo puberal en las nias corresponde a la aparicin del botn mamario seguido de la aceleracin de la velocidad de crecimiento y aparicin del vello pubiano y axilar para finalizar con la menarqua; estos cambios son consecuencia de una maduracin ovrica que se traduce en un aumento del volumen ovrico y del nmero de folculos. En los nios el primer signo puberal es el crecimiento del volumen testicular superior a 4 ml, seguido de la aparicin del vello pubiano y finalmente la aceleracin del crecimiento que suele producirse cuando el volumen testicular supera lo 8-10 ml. La secuencia de los cambios puberales normales se mantiene en los casos de PPC pero no tiene porqu hacerlo en la PPP. En la PPP del varn suele producirse la virilizacin sin aumento testicular como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) y tumores suprarrenales, o con crecimiento testicular asimtrico en los tumores de clulas de Leydig o con un aumento del volumen testicular relativo, pero disminuido respecto a PPC para el grado de virilizacin como se ve en la testotoxicosis y en tumores productores de hormona corial gonadotropa. En la historia clnica deben recogerse: 1. Inicio y secuencia de los cambios puberales secundarios (telarqua, pubarqua, etc.). 2. Velocidad de crecimiento en los ltimos aos. Aceleracin de crecimiento.

3. Clnica de hipotiroidismo (estreimiento, intolerancia al fro, hipoactividad, etc.) 4. Clnica de hipertensin intracraneal (cefalea crnica, vmitos...) 5. Antecedentes personales de patologa de sistema nervioso central (SNC) incluida epilepsia. 6. Historia de pubertad precoz en la familia y talla media a ser posible de los padres. En la exploracin se debe recoger: peso, talla, proporciones corporales, estadios de
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ

Desarrollo mamario precoz en nias Historia clnica Exploracin Pruebas complementarias

Telarqua precoz

Ausentes

Otros signos de pubertad

Presentes

Normal

Velocidad de crecimiento

Aumentada

Normal

Edad sea

Acelerada Eco plvica puberal

Edad cronolgica < 1 ao

Edad cronolgica > 1 ao Respuesta a GnRH LH > FSH Respuesta a GnRH FSH y LH

Eco plvica prepuberal

RMN o TAC Respuesta a GnRH FSH > LH Intumescencia mamaria RN Imagen SNC negativa Imagen SNC positiva

Telarqua precoz

Pubarqua aislada

Pubertad precoz central idioptica (tabla 1)

Pubertad precoz central orgnica (tabla 1)

Pubertad precoz perifrica (Isosexual)

Edad sea Eco abdmino-plvica Serie sea TAC/RMN abdominal -HCG/-feto-proteica Estudio hormonal Tumores adrenales feminizantes Quistes ovricos foliculares recurrentes

Acelerada

Normal

Estudio hormona suprarrenal

Adrenarqua precoz Tumores ovricos 75% Benignos; 25% malignos Tumores de la granulosa Tumores de la teca Teratomas Disgerminomas Gonadoblastomas Cistoadenomas Carcinomas Sndrome de McCune Albright Manchas irregulares color cafe con leche Displasia sea poliosttica Pubertad precoz perifrica (50%) Otras endocrinopatas Hipertiroidismo Gigantismo por secrecin de GH Mutacin en exn 8 del gen que codifica protena G de membrana

Alterado

Normal HSC Tumor suprarrenal

Fig. 1. Desarrollo mamario precoz en nias, RMN: resonancia magntica nuclear; TAC: tomografa axial computarizada; SNC: sistema nervioso central; HSC: hiperplasia suprarrenal congnita. Esquema modificado de Bourgignon JP, Rosenfield RL. Precocius breast development in a girl. En: Hochberg Z, editor. Precocius pubarche: Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999;14-5. Bourgignon JP, Rosenfeld RL. Precocious pubarche. En: Hochberg Z, editor. Practical in Pediatric Endocrinologg. Ed. Karger, 1999;p. 16-7.

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PEDIATRIA (II)

Desarrollo puberal precoz en nios vello pbico y/o axilar

Ausentes

Caracteres sexuales secundarios

Presentes

Normal

Velocidad de crecimiento

Aumentada

Normal

Edad sea

Acelerada

Adrenarqua precoz

Volumen testicular

Aumento bilateral

Aumento unilateral

Prepuberales

Testos. 4AND. DHEAS Nl o

Testos. 4AND. DHEAS Nl

Testos. 4AND. Nl DHEAS Nl

Testos. Nl o 4AND. DHEAS

Respuesta a GnRH

Imagen testicular

17-OHP Nl

17-OHP

LH > FSH PP central

LH y FSH

Negativo

Positivo

Pubertad precoz perifrica (PPP)

RMN o TAC

-HCG/-FP

Imagen adrenal

Imagen SNC +

Imagen SNC

Negat.

Posit. Imagen SNC, hgado Mediastino Tumores secretores de HCG Tumor testicular Andrgenos exgenos Tumor adrenal Tratamiento corticoideo sustitutivo

PPC orgnica

PPC idioptica Testotoxicosis

(ver tabla 2)

Hiperplasia adrenal congnita

Terapia etiolgica

Agonistas GNRH

Ketoconazol Espirolactona

Ciruga

Ciruga

Fig. 2. Desarrollo puberal precoz en nios con vello pbico y/o axilar. PP: pubertad precoz; RMN: resonancia magntica nuclear; TAC: tomografa axial computarizada; SNC: sistema nervioso central; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; testos: testosterona, 4AND: delta 4androstenedona; DHEA-S: dehidroepiandrosterona-sulfato. Esquema modificado de Bourguignon JP, Rosenfield RL. Precocius genital development in a boy. En: Hochberg Z, editor. Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999; p. 16-7.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ

Tanner (pubarqua, telarqua, genitales) y volumen testicular en varones medido con el orquidmetro (> 4ml inicio pubertad), fondo de ojo y manchas cutneas caf con leche (McCune -Albright y neurofibromatosis tipo 1).

Prueba de estmulo y respuesta de LH a GnRH Es la prueba ms importante para diagnosticar PPC; y para diferenciarla de PPP. Se realiza administrando 100 mcg; o 60mcg/m 2 de GnRH IV y determinando niveles de LH a los 0, 30, 60, 90, 120 min. Se considera que la respuesta es prepuberal cuando el pico de FSH es mayor que el de LH y los picos de LH son menores de 10 con mtodos de medicin tradicionales de radioinmunoanlisis y menores de 7mcg/l con los de 3a generacin. Hay estudios que demuestran que la determinacin aislada a los 20-40 min. es suficiente.

Resonancia magntica cerebral

Es una prueba imprescindible en toda PPC comprobada para descartar lesiones cerebrales como causa de PPC principalmente los hamartomas que son los ms frecuentes y suelen ser asintomticos. La presencia de una resonancia magntica (RM) cerebral normal apoya el diagnstico de PPC idioptica, mientras que la presencia de lesiones hipotalmicas, pineales o cerebrales son caractersticas de PPC orgnica.

Analtica
Estudios hormonales
Determinacin de gonadotropinas basales Su utilidad es limitada porque existe un gran solapamiento entre los valores prepuberales y puberales; la LH est por encima del rango puberal en 61% de PPC y la FSH solo en 27% por lo que niveles de gonadotropinas prepuberales no descarta una PPC. Niveles bajos o indetectables y un ratio LH/ FSH <1 sugieren estado prepuberal. La relacin LH/ FSH > 1 sugiere secrecin puberal pero solo se puede ver en 50% de casos de PPC. Determinaciones basales de hormonas sexuales La determinacin estradiol en general tiene poca utilidad puesto que solo se eleva en el 34% de PPC. La determinacin de los niveles de testosterona matutinos se ve elevada en la mayora de los casos de PPC en nios. 17-0H progesterona y 11-desoxicortisol La elevacin de 17-0H-progesterona orienta al diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) por dficit de 21-0Hlasa; y la elevacin de 11-desoxicortisol, a la HSC por dficit de 11-0Hlasa. -HCG Sirve para descartar tumores productores de HCG, que pueden ser causa de PPP en varones ya que la -HCG estimula la produccin de testosterona por las clulas de Leydig testiculares pero no tiene efecto sobre la produccin de hormonas sexuales a nivel ovrico. Hormonas tiroideas El hipotiroidismo puede originar en casos excepcionales, sobre todo si es de larga evolucin, una pubertad precoz central.
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Otros estudios
En los casos en que con las pruebas anteriores se sospeche una pubertad precoz perifrica es necesario realizar estudio de marcadores tumorales (-HCG, -fetoprotena) si stos fueran positivos; seran necesarias pruebas de imagen para descartar tumores en el varn a nivel de hgado, mediastino o sistema nervioso central; en nias los tumores que originan PPP ms frecuentes son los tumores ovricos o suprarrenales. La presencia de la trada consistente en manchas caf con leche irregulares, displasia fibrosa poliosttica, PPP asociada o no a otras endocrinopatas orientan al diagnstico de sndrome de McCune Albright; que preferentemente afecta a nias. Estudios de serie sea; estudios hormonales de hormona de crecimiento, tiroides, o cortisol pueden ser necesarios en estos pacientes. En los varones el aumento de testosterona, con aumento unilateral de testculo sugiere adenoma de clulas de Leydig, que puede ser detectado por ecografa testicular; la presencia de testes prepuberales obliga a la realizacin de estudio hormonal suprarrenal con 17 OH-progesterona, 11-desoxi- cortisol; dehidroepiandrosterona (DEA); -4-androstendiona o test de Sinacten para descartar hiperplasia suprarrenal congnita (HSC); tambin la debemos descartar en nias con pubarqua precoz y edad sea acelerada.

Estudios de imagen
Edad sea
Imprescindible en el estudio de una supuesta pubertad precoz. En general, tanto en la PPC como en PPP la edad sea est avanzada en ms de 2 desviaciones estndar, mientras que en la telarqua, adrenarqua y menarqua precoz es normal las edades seas (en el intervalo de ms o menos un ao respecto a la edad cronolgica). La edad sea debe monitorizarse cada 6-12 meses del tratamiento con anlogos de GnRH para valorar el grado de supresin hipofisaria y es un parmetro de ayuda para decidir el fin del tratamiento.

Ecografa ovrica y uterina

Su indicacin fundamental es descartar quistes ovricos y sobre todo tumoraciones adrenales u ovricas. La medicin del volumen y visualizacin de quistes ovricos as como la medicin de la longitud uterina, grosor endometrial, volumen uterino y forma uterina permiten diferenciar estados puberales de estados prepuberales, y podran emplearse para diferenciar PP de formas incompletas de PP como la telarqua prematura, sin embargo no est probada su utilidad. Se consideran volmenes ovricos puberales los mayores de 2 cc o presencia de seis o ms folculos. Hay autores que afirman que el volumen uterino tendra una sensibilidad y especificidad del 100%.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Bourguignon JP, Rosenfield RL. Precocius genital development in a boy. En: Hochberg Z, editor. Practical algorithms in Pediatric Endocrinology. Ed. Karger, 1999;p. 16-7. Cassorla F, Codner E. Pubertad precoz y adelantada. En: Argente Oliver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia Brouthelier R, Rodriguez Hierro F. Tratado de Endocrinologa Peditrica y de la adolescencia. Doyma 2000;p. 867-81. Rodrguez- Snchez A, Rodrguez- Arnao J, Rodrguez- Arnao MD. Pubertad Precoz. En: Pombo M, et al, editors. Tratado de Endocrinologa Peditrica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 2002;p. 719-41.

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