1.

INTRODUCCION La fiebre hemorrgica boliviana (FHB), es una enfermedad infecciosa

viral zoontica de Bolivia ocasionada por el virus Machupo. La enfermedad se la reporto por primera vez en Bolivia en 1959 en la provincia Mamor de Beni. El primer virus fue aislado el 18 de mayo de 1963, como consecuencia de la inoculacin en hamsters recin nacidos. Es una enfermedad febril aguda que dura de 7 a 15 das. Su comienzo es gradual, con fiebre, malestar general, cefaleas, y dolor muscular y articular, seguidos de postracin. Pueden surgir petequias y equimosis acompaadas de eritema en la cara, el cuello y la parte superior del trax. Las infecciones graves ocasionan epistxis, hematemesis, melena, hematuria y hemorragia gingival; es frecuente que surjan encefalopata, temblores intencionales y disminucin

profunda de los reflejos. La bradicardia y la hipotensin con choque clnico son signos comunes, la leucopenia y la trombocitopenia son caractersticas. Se observa albuminuria moderada, con muchos cilindros celulares y granulosos, as como clulas epiteliales vacuoladas en la orina. El cuadro puede reaparecer. La tasa de mortalidad es estimada del 5 a 30 %. Debido a su patogenicidad, el virus Machupo requiere Bioseguridad Nivel Cuatro, el mximo posible. Los varios tipos de fiebres hemorrgicas provocadas por el gnero Arenavirus (al cual pertenece el virus machupo) llevan el nombre de la zona adonde la enfermedad es prevalente. Existen varios tipos en Argentina, Brasil, Bolivia y Venezuela y en frica la ms importante es la Fiebre de Lassa, localidad en Nigeria adonde fue diagnosticada la primera vez: es prevalente en frica Occidental y Central. El vector es el Calomys callosus, un roedor nativo del norte de Bolivia. Los ratones infectados son asintomticos y expelen virus en sus excreciones, infectndose de ellos los humanos. La evidencia de transmisin persona-persona del virus Machupo existe pero es muy raro.

Una vacuna se est desarrollando para el virus Junn que causa la fiebre hemorrgica argentina la cual ha mostrado evidencia de reactividad cruzada al virus Machupo y puede ser una efectiva profilaxis para las poblaciones en alto riesgo de infeccin. 2. AGENTE CAUSANTE El agente etiolgico de la fiebre hemorrgica boliviana es el Virus Machupo el cual es miembro de la Familia Arenaviridae caracterizados por poseer un genoma lineal de ARN de cadena simple, esta familia consta de un solo gnero: los Arenavirus. Los Arenavirus se puedeN dividir en dos serogropos, que se diferencian genticamente y por la distribucin geogrfica. Cuando el virus se clasifica "Viejo Mundo" esto significa que se encontr en el Hemisferio del Este en sitios como Europa, Asia y frica. Cuando se encuentra en el Hemisferio Occidental, en sitios como Argentina, Bolivia, Venezuela, Brasil y los Estados Unidos, se clasifica el Nuevo mundo. Lymphocytic choriomeningitis (LCM) el virus es nico Arenavirus para existir en ambas reas, pero se clasifica como un virus de Viejo Mundo.

COMPLEJO MUNDO)

VIRUS

LCMV-LASSA

(VIEJO COMPLEJO VIRUS DE TACARIBE (EL NUEVO MUNDO)

Virus de Gbagroube Virus de Ippy Virus de Kodoko Virus de Lassa Virus de Lujo Virus de Luna Virus de Lymphocytic choriomeningitis Virus del Paseo merino Virus de Menekre Virus de Mobala Virus de Mopeia

Virus de Amapari Virus de Chapare Virus de Flexal Virus de Guanarito Virus de Junin Virus de Latino Virus de Machupo Virus de Oliveros Virus de Paran Virus de Pichinde Virus de Pirital

 Virus de Sabi Virus de Tacaribe Virus de Tamiami Virus de Whitewater Arroyo

3. HUSPED El virus Machupo, agente etiolgico de la fiebre hemorrgica boliviana, tiene como reservorio a los ratones peri domsticos Calomys callosus (laucha campestre) que forman parte de la familia Cricetidae, se encuentran en los llanos del departamento del Beni, Santa Cruz, hasta San Luis de Cceres de la vecina Repblica del Brasil. Sin embargo, pese a esta amplia distribucin, se ha encontrado el virus solamente en los Calomys Callosus del departamento del Beni, se ignoran las razones por las que no se generaliza la infeccin en los Calomys de otras regiones. Los Calomys contraen la enfermedad siendo recin nacidos y ya en la poca de lactancia se vuelven eliminadores de virus durante toda su vida por la orina y la saliva; en sangre hay una viremia permanente sin provocar mayores molestias a los portadores. Cuando el Calomys adquiere la enfermedad en edad adulta puede adquirir inmunidad por lo que, despus de un breve periodo en el cual eliminan virus, estos desaparecen posteriormente. La infeccin de roedores es asintomtica, con la eliminacin del virus en la orina. Las infecciones en humanos se cree que se producen tras la exposicin al virus en la orina de roedores en forma de aerosol. Un brote nosocomial de FHB en Cochabamba en 1971, sugiri que tambin puede ocurrir la transmisin por va parenteral. 4. ESTRUCTURA DEL VIRUS Son virus esfricos o tambin pleomorfos con envoltura lipidica tienen un dimetro de 50 a 300 nm (promedio de 120 nm), los ribosomas adquiridos de las clulas que los hospedan situados en el interior del virus dan su aspecto caracterstico de arena bajo microscopia electrnica.

Otra caracterstica morfolgica son las espigas de 6 a 10 nm de longitud que se encuentran en la superficie de las partculas virales, estas espigas se las conoce como spikes , projections o surface projections. Los viriones contienen una nucleocapside con cuentas con dos molculas circulares monocatenarias de ARN (S Y L) y una trascriptasa. La Cadena L (largo) es un ARN de sentido negativo que codifica una polimerasa. La Cadena S (corto) codifica una nucleoprotena (protena N) y glicoprotenas aunque es de doble sentido. Mientras que el ARNm de la protena N se transcribe directamente a partir de la cadena S de doble sentido, el ARNm de la glicoprotena se transcribe a partir de un molde completo del genoma. En consecuencia las glicoprotenas se elaboran como protenas tardas tras la replicacin del genoma. El virus machupo posee una composicin simple de protenas estructurales: Protena no glicosilada (NP) la cual es una nucleoprotena unida al ARN viral. Glicoprotenas G1 (acta con los receptores virales) Y G2 (contiene sitios involucrados en la fusin de la membrana parra la penetracin del virus a la celula) cuya funcin est asociada a la formacin de la membrana del virn. Ambas contiene antgenos responsables sde la induccin de anticuerpos neutralizantes. 5. REPLICACION DEL VIRUS

Su estrategia de replicacin no se entiende completamente, se sabe que las nuevas partculas virales, denominadas virones, se crean en el citoplasma y adquieren su envoltura al abandonar por gemacin la membrana plasmtica de la clula anfitriona. El rango mas distintivo de la replicacin del virus machupo es su capacidad de producir altos ttulos de progenie viral con una perturbacin mnima de los procesos clula-hospedero, adems su ciclo de replicacin es lento en comparacin con otros virus de cadena negativa.

Provocan con facilidad infecciones persistentes. Esto puede ser el resultado de la transcripcin ineficaz de los genes de las glicoprotenas y por tanto de un ensamblaje deficiente de viriones 6. PATOGENIA La patognesis de la enfermedad parece inducir una replicacin inicial en el sitio de la infeccin, seguido del inicio de la infeccin que progresara a mltiples rganos, especialmente al sistema retculoendotelial. La infeccin humana se produce cuando una persona entra en contacto con las excreciones o materiales contaminados con las secreciones de un roedor infectado, como la ingestin de alimentos contaminados o por contacto directo de la abrasin o piel lesionada con excrementos de roedores. La infeccin tambin puede ocurrir por la inhalacin de pequeas partculas manchadas con orina o saliva de roedores (transmisin por aerosol). Los linfonodos hiliares son un sitio importante del crecimiento del virus, as como los pulmones y otros rganos parenquimatosos, independientemente de la ruta de infeccin los macrfagos son identificados como una celula temprana y prominentemente involucrada. Al ser capaces de infectar los macrfagos (clulas del sistema inmunolgico que normalmente protegen al organismo frente a las infecciones). posiblemente desencadenan la secrecin de los mediadores del dao celular y vascular. Los macrfagos transportan los virus en el torrente sanguneo y los distribuyen a los tejidos y rganos ms sensibles a la infeccin. Estos virus, entre los que se encuentra el virus del Machupo, se unen a las clulas tomndose del receptor de transferrina, que es una protena que regula la ingesta celular de hierro. El receptor de transferrina es una molcula con forma de mariposa que consiste en tres partes. El nuevo estudio de Harrison y Abraham muestra que una protena de superficie del virus del Machupo, se adhiere al extremo del dominio apical. Cuando la infeccin se disemina otros tipos adicionales de clulas, alcanzan igual prominencia. Teniendo en cuanta la extensin a diferentes clulas del cuerpo los cambios patolgicos son relativamente sutiles comparada con una franca necrosis pequea.

La destruccin tisular esta significativamente exacerbada por los efectos citopatologicos inducidos por los linfocitos T. La infeccin persistente de los roedores es el resultado de una infeccin neonatal y de la induccin de la tolerancia inmunolgica. El periodo de incubacin de la infecciones por arenavirus es de 10 a 14 das promedio. 7. PATOLOGIA

El modo por el que este virus provoca patologa en el hombre es el siguiente: Dao vascular originado bien por la invasin directa de las clulas endoteliales por el virus , bien por la accin del complemento y determinadas citocinas, asi como por el depsito de inmunocomplejos. Desregulacin de la coagulacin caracterizada por la presencia de trombocitopenia, funcin plaquetaria anormal, desajustes en la produccin heptica de factores de coagulacin y la produccin heptica de factores de coagulacin y la presencia de coagulacin intravascular diseminada (CID). Desajuste inmunolgico que provoca la inhibicin permitiendo as una replicacin viral incontrolada. Dao celular directo en determinados rganos debido bien a la accin del virus o la respuesta inflamatoria de husped. La replicacin de los arenavirus ocurre totalmente en el citoplasma de la clula y la maduracin final del virus es por gemacin desde la membrana plasmtica. 8. ENFERMEDAD CLINICA de la respuesta inmunitaria

Algunos virus causan una infeccin grave, generalmente mortal, caracterizada por una fiebre hemorrgica, sangrado generalizado y fallo de varios rganos. A continuacin veremos la sintomatologa correspondiente: En una primera etapa se observa: Fiebre alta, cefalea Hiperemia conjuntival Mialgias y raquialgias

 Nauseas y vomitos Leuco y trombocitopenia Adems de fiebre y dolores musculares intensos, la fiebre hemorrgica suele provocar enrojecimiento de los ojos, el rostro y la parte superior del cuerpo. El paciente puede sufrir vmitos, diarrea y edema (hinchazn debida a la acumulacin de lquidos en los espacios tisulares) generalizado leve. Tambin son comunes las hemorragias (petequias, epistaxis, gingivorragias, melenas y metrorragias). A medida que avanza la infeccin, la sangre va perdiendo la capacidad de coagularse. Las paredes de los capilares (los vasos sanguneos ms pequeos) se deterioran y empiezan a perder sangre (hemorragia o prdida excesiva de sangre). El volumen de sangre en circulacin disminuye y a veces se produce un choque, caracterizado por extremidades plidas y fras, pulso rpido y dbil e hipotensin. A los 4 a 6 das se observa: Hipotensin Alteraciones neurologicas: Temblores arrtmicos de manos y lengua Dificultad para la deglucin Convulsiones Finalmente delirios y coma. Tambien se puede observar: Alteraciones en la marcha (andar como ebrio con pasos cortos inestables). Trombopata capilar general. Enormes masas de cogulos encontradas en las autopsias en las venas abdominales (vena cava y mesentricas). Hemoconcentracin proteinuria

 Hipotona muscular Insomnio, la somnolencia y la inquietud 9. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO El virus machuco debe ser manipulado con precaucin en laboratorios BSL-4 Aunque el aislamiento a partir de suero ha sido ampliamente utilizado, el aislamiento a partir de sangre perifrica resulta ligeramente ms sensible. El virus puede durante la fase aguda febril tan temprano como el segundo dia de comienzo de la enfermedad hasta 10 y 12 das mas tarde, por inoculacin en cultivos celulares (vero, BHK21) o en ratones o hamsters lactantes. Se considera el cultivo de clulas una va ms sencilla y segura cuando se realiza en condiciones BSL-4 En casos fatales el vaso constituye una fuente til para el aislamiento del virus, aunque puede realizarse igualmente a partir de ndulos linfticos, hgado riones y otros rganos; el cerebro constituye una fuente poco til para el aislamiento aunque puede ser empleada particularmente en casos atpicos. En orina y secreciones farngeas tambin se pueden detectar.

Las pruebas diagnsticas para la deteccin del genoma viral se realizan mediante cultivo de virus y la utilizacin de la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Tambin en el diagnstico de las fiebres hemorrgicas se realizan tcnicas serolgicas de titulacin de anticuerpos especficos y deteccin de antgeno mediante ensayo inmunoenzimtico, o mediante pruebas serolgicas, como captura de la IgM por ELISA, o bien por deteccin de anticuerpos neutralizantes o elevacin de sus ttulos por ELISA o inmunofluorescencia indirecta. 9.1 Diagnstico diferencial con otras fiebres hemorrgicas virales Puede establecerse utilizando los siguientes criterios: Historia epidemiolgica, Signos y sntomas iniciales Alteraciones hematolgicas.

Se consideran diagnsticos diferenciales otras fiebres hemorrgicas,tales como: dengue, paludismo, fiebre amarilla, hepatitis B y C, leptospirosis, fiebre tifoidea, fiebre hemorrgica con sndrome renal, hantavirus, mononucleosis infecciosa, ricketsias, borrelia, meningococo, discrasias sanguneas, entre otras. 10. INMUNIDAD La respuesta inmune a los arenavirus puede ser protectora o destructiva o las dos. La respuesta celular es fcilmente mediada y parece ser un mecanismo fundamental en la recuperacin y la inmunopatologia. Los anticuerpos son realmente menos prominentes que en otras enfermedades, pero deben ser importantes en la proteccin. La ocurrencia de una respuesta efectiva est muy relacionada con la recuperacin clnica del paciente y el cese de la vrema. En este sentido se ha comprobado que el virus Junn deprime las inmunidades humoral y mediada por clulas. La incapacidad de iniciar esta ltima se vincula a casos fatales por esta fiebre hemorrgica. Se plantea que de no ser por la depresin la inmunidad humoral inducida regularmente por el virus junin y el virus interrelacionado de Machupo la infeccin en humanos no seria ms que una enfermedad leve Y mediada por clulas 11. TRATAMIENTO El tratamiento especfico para hemorragias por arenavirus es ribavirina, utilizada sola o en combinacin con la administracin de sueros hiperinmunes, pero el mismo debe ir acompaado por terapia de soporte intensivo. Adems, debe vigilarse cuidadosamente por las complicaciones de origen bacteriano. La ribavirina tambin conocida como virazole es un nuclesido sinttico en el que la base nitrogenada es la tiazolcarboximida, que acta como antiviral. La ribavirina se puede administrar por va oral, tpica e inhalatoria. La dosis no toxica suele de de 1,2 g/dia via oral. La ribavirina inhibe in vitro el crecimiento de virus tanto de ADN como ARN, tales como mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus y poxivirus. Mecanismos de accin

La

ribavirina

sufre

un

proceso

de fosforilacin en

las clulas infectadas

utilizando enzimas tisulares como la adenosin cinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la sntesis de guanosn monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la sntesis de ARN mensajero vrico y tambin ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro tambin inhibe la transcriptasa inversa del VIH. Reacciones Adversas La ribavirina puede producir anemia macroctica, alteraciones neurolgicas y

gastrointestinales. Por va inhalatoria puede producir irritacin conjuntival y erupciones cutneas. Por va intravenosa: anemia, aumento de la bilirrubina, hierro y cido rico.
El uso de ribavirina est asociado con defectos congnitos. por su capacidad teratognica. Por lo tanto, No se recomienda Su uso durante el embarazo, adems las mujeres en edad frtil que se prescriben ribavirina se aconseja el uso de mtodos anticonceptivos.

Para el caso de fiebres hemorrgicas las inyecciones intramusculares y las drogas tales como la aspirina que pueden interferir con la coagulacin o la funcin de las plaquetas estn contraindicadas. La hidratacin no se recomiendo debido a la posibilidad de un posible edema pulmonar en el paciente. 12. PREVENCION Y CONTROL Este virus, no tiene forma de prevencin primaria, no existe vacuno ni remedio alguno. En la actualidad, existe un programa de prevencin sobre la propagacin del virus Mapucho: PROGRAMA NACIONAL DE VIGILANCIA Y CONTROL DE LA FIEBRE HEMORRAGICA EN BOLIVIA, que se realiza en torno a distintos puntos: a) Vigilancia y control de roedores (captura y eliminacin). b) Educacin sanitaria c) Deteccin y diagnostico oportunos de casos sospechosos de FHB. d) Tratamiento oportuno.

Con el objetivo de evitar la proliferacin de la especia roedora transmisora del virus (C. callosus), se tiene la medida de la introduccin de felinos domsticos en zonas endmicas, adems de la prohibicin de caza contra felinos salvajes. Cuando se atiende a pacientes con fiebre hemorrgica hay que llevar guantes, gorro y protectores oculares. El control de estas enfermedades debe darse principalmente, por el control de las poblaciones de roedores, en zonas rurales y agrcolas donde esta fiebre hemorrgica ocasiona brotes, aunque no siempre es posible realizar el control. Sin embargo, recalcar que para el control, se utilizan raticidas y plaguicidas como floridos, pero que pueden llegar a causar una mutacin gentica del virus, pudiendo aumentar su agresividad. 13. EPIDEMIOLOGIA La mayora de los arenavirus, con excepcin de los virus causantes de la CML, se encuentran en las zonas tropicales de Africa y Sudamrica. Infectan especficamente roedores, En estos animales es es habitual una infeccin crnica asintomtica que provoca una viremia crnica, y la diseminacin a lo largo de un periodo prolongado del virus en su saliva, orina y heces. La Fiebre Hemorrgica Boliviana tuvo ocurrencia ocasional y se puede aseverar histricamente 3 causas que han determinado la ocurrencia de casos: La caza indiscriminada de felinos que se produjo en los aos sesenta que tuvo como consecuencia la multiplicacin acelerada de roedores, simultneamente al crecimiento de las malezas en las proximidades domiciliarias que coadyuv a su convivencia. Inundaciones que se producen en poca de lluvias, difciles de controlar Quema de pastizales que realizan los ganaderos en la zona afectada, que aparte de contaminar el ambiente provocan el xodo de los roedores hacia las viviendas, incrementando l factor de riesgo de transmitir la Fiebre Hemorrgica a los pobladores de aquellas.

La va de transmisin a travs de inhalacin de gotas respiratorias, consumo de alimentos contaminados y contactos con fmites; sin descartarse que pueda haber una transmisin persona enferma a persona sana a travs de la sangre, orina, heces, saliva. El virus de la fiebre de Lassa se transmite de una persona a otra por contacto con las secreciones infectadas o con liquidos corporales, pero el virus que causa la CML u otras fiebres hemorrgicas rara vez se transmite de esta forma. 14. HISTORIA EPIDEMIOLOGICA El primer caso registrado ocurri a principios de 1959 en San Joaqun, provincia Mamor del Departamento del Beni. Durante 1960 se inform que haban ocurrido 21 casos entre Julio y Diciembre en la misma localidad y 107 casos con 44 muertos en Orobayaya Provincia Itenez del mismo departamento entre 1960 y 1962. Posteriormente entre 1963 y 1964 se present otro brote de importancia en San Joaqun, con internacin de 778 personas sospechosas de ser portadoras de la enfermedad, se examinaron 336 pares de sueros, de los cules 282 (84%) mostraron anticuerpos por fijacin del complemento al virus Machupo, lo cul induce a pensar que 653 personas fueron hospitalizadas por fiebre hemorrgica; la tasa de letalidad fue del 20% (122 Y 653). Durante 1963 la curva epidmica culmin durante los meses de Marzo y Junio; en Enero de 1964 comenz a aumentar y alcanz su nivel ms alto en Marzo hasta principios de Mayo, donde existe una cada brusca de la curva a cero a fines de julio por las actividades de control instauradas. En 1968 en la Cayoba Provincia de Itnez, 6 casos; en 1969, 6 casos en San Joaqun; en 1970, en Magdalena y San Joaqun (100% de letalidad en todos ellos). En 1971 se suceden 5 casos en la ciudad de Cochabamba a causa de un paciente enfermo de la provincia de Yacuma (Beni) mueren 4 (80% letalidad). En 1982 se observ una importante dispersin del vector (Calomys callosus) a causa de una inundacin en las provincias de Yacuma, Mamor Itnez, que obliga al reservorio buscar otras localidades ms altas en las provincias de Itnez, Mamor, Cercado y Marbn; en 1990, la construccin de una carretera a Santa Cruz favorece an ms la dispersin.

Se cree que las inundaciones de 1992 pueden haber contribuido tambin al desplazamiento del vector a nuevas zonas. En 1993, en el mes de marzo se produce otro caso en Bolpebra (Prov. Mamor), confirmado por laboratorio, el cual fallece. Para efectuar la vigilancia y control epidemiolgicos de la FHB se reinician actividades del programa. En 1994, se produce un caso sospechoso en Marzo con un fallecimiento a principios de Abril y un rebrote intempestivo de FHB a partir del mes de Julio, con ocurrencia de 8 casos, en la provincia Itnez del Beni, con el caso ndice que sobrevive de una familia con 6 fallecidos; teniendo una tasa de letalidad de 78%; el caso se infect en la Estancia Campo Alegre aledaa a la localidad de Magdalena. En el 2000 ocurri un caso en Huacaraje, Beni que falleci. La zona endemoepidmica se encuentra situada en el departamento del Beni, en una altitud de 500 m.s.n.m. y con un grado higroscpico oscilante entre 75 y 80%, perteneciente a los llanos meso trmicos de Bolivia, con una temperatura entre 25 a 35 grados centgrados. (ANEXOS 1) Jessyca Castao, profesional mdico del CNE, seal que la enfermedad se present por primera vez con nueve casos en Beni, en 1994. En 2004 rebrot con seis, en 2007 con dos, igual que en 2008. En 2009 lleg a tres y en 2010 a tres, mismo nmero que en 2011.

El rebrote de 2012 tiene preocupadas a las autoridades por los casos confirmados, que han llegado a ocho, de los cuales cuatro terminaron en muerte.

Los casos registrados se encuentran en los municipios de San Ramn, Magdalena, San Joaqun y Huacaraje, pero la preocupacin de las autoridades es que las ratas que portan la fiebre hemorrgica avanzan hacia Trinidad, la capital de Beni.