LLENADO ASPTICO

Q.F. Rosalba Alzate de Saldarriaga

Por qu validar este proceso?

PRINCIPIOS GENERALES
Esterilidad: completa ausencia de microorganismos viables. La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la prctica sin destruir completamente cada artculo terminado.

No se puede depender completamente de pruebas de esterilidad.

PRINCIPIOS GENERALES
La esterilidad de un lote que se dice es estril se define en trminos probabilsticos, ej., aseguramiento de esterilidad

El aseguramiento de esterilidad se establece por ciclos de esterilizacin adecuados.

La validacin del proceso de esterilizacin es esencial.

PRINCIPIOS GENERALES
.
Validacin de un proceso de esterilizacin es: Establecer que el equipo de proceso tiene la capacidad de operar dentro de los parmetros requeridos

Demostrar que el equipo e instrumentacin de control crticos son capaces de operar dentro de los parmetros requeridos para el equipo de proceso.
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PRINCIPIOS GENERALES
Validacin de un proceso de esterilizacin debe demostrar que : Es consistente en diferentes ciclos replicados representando el rango operacional requerido y utilizando producto actual o simulado. Los procesos se han llevado a cabo dentro de los lmites establecidos por el protocolo.
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PRINCIPIOS GENERALES
Validacin de un proceso de esterilizacin debe demostrar que : La probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados no es mayor que la requerida por los lmites. Monitorear el proceso validado durante la operacin de rutina.

PRINCIPIOS GENERALES
Validacin de un proceso de esterilizacin debe demostrar que : : La calificacin y la calibracin de los equipos cumple con lo especificado El sistema (equipo y programa) tiene que estar validado. Si el equipo de esterilizacin es computadorizado

Proceso asptico
Elementos crticos

equipo

ambiente

personal

Proceso Documentado
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AUTOCLAVE

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ESTERILIZACION CON CALOR SECO

Se requieren temperaturas ms altas y tiempos de exposicin ms largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.

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ESTERILIZACION CON CALOR SECO

Estrategia de Validacin
Similar a la de la esterilizadora de vapor. Esterilizacin - Reto microbiolgico (Bacillus subtilis) Esterilizacin y depirogenacin - Reto microbiolgico y de endotoxinas.

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ESTERILIZACION CON CALOR SECO

Tipos de procesos
Procesamiento por lotes - horno suplido con aire caliente, filtrado, distribudo uniformemente a travs de la cmara por conveccin o radiacin, y empleando un sistema de ventilador con dispositivos para percibir, monitorear y controlar los parmetros crticos.

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ESTERILIZACION POR FILTRACION

ESTRATEGIA DE VALIDACION DE MATRIZ
Aceptable extrapolar conclusiones de validacin del producto que tiene los atributos y las condiciones de procesamiento ms retantes dentro de la familia de productos relacionados. La justificacin para la extrapolacin debe ser documentada.

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LLENADO ASPTICO

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LLENADO ASPTICO
Implica el llenado o ensamblaje de productos farmacuticos pre-esterilizados bajo condiciones aspticas en envases preesterilizados. Los mtodos de esterilizacin para el producto farmacutico y su envase y cierre pueden diferenciarse segn sus caractersticas fsicas.

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LLENADO ASPTICO
El nivel de aseguramiento de esterilidad que se puede lograr se limita por:
las muchas manipulaciones de los componentes separadamente esterilizados durante el ensamblaje del producto final; y la ausencia de un proceso de esterilizacin terminal despus del sellado del producto en su envase final.

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LLENADO ASPTICO
La filtracin es el mtodo de esterilizacin menos deseable que aparece en las regulaciones de Canad, el Reino Unido, Australia, la Convencin Europea de Inspeccin Farmacutica, y en la pauta de buena prctica de manufactura de la Comunidad Econmica Europea.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
21 CFR 211.42
Areas separadas o definidas de operacin para prevenir contaminacin. Pisos, paredes, y techos de superficies lisas y duras que sean fciles de limpiar. Controles de temperatura y humedad. Suministro de aire filtrado por filtros de particulado de alta eficacia (HEPA) bajo presin positiva.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
21 CFR 211.42
Sistema para monitorear condiciones ambientales. Sistema para limpiar y desinfectar el cuarto y equipo para producir condiciones aspticas. Sistema para mantener cualquier equipo usado para controlar las condiciones aspticas.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
21 CFR 211.46
Se debe proveer equipo para el control adecuado de la presin de aire, microorganismos, el polvo, la humedad, y la temperatura, donde sea apropiado. Los sistemas de filtracin de aire, incluyendo pre- filtros y filtros de particulado de aire, sern usados donde sea apropiado en suministros de aire a reas de produccin.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Contenido de partculas del aire
USP 34, <1116> "Evaluacin Microbiolgica de Cuartos Limpios y Otros Ambientes Controlados", Tabla 1. Clasificacin de Limpieza de Particulado Aerotransportado. Adaptado de Estndar Estadounidense Federal 209E, 9/11/92, "Clasificaciones de Limpieza de Particulado Aerotransportado en Cuartos Limpios y Zonas Limpias".

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Calidad del aire en reas crticas
No ms de 100 partculas 0.5 m por pie cbico (3520 0.5 m por metro cbico) cuando es medido a no ms de 30 cm de distancia del sitio de trabajo y corriente arriba del flujo de aire durante operaciones de llenado/sellado.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Calidad del aire en reas crticas
Flujo de aire laminar y filtrado HEPA en punto de uso con velocidad de 90 pies por minuto, ms o menos el 20 %. No ms de 1 cfu/10 pies cbicos es considerado alcanzable y deseable.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Calidad del aire en reas crticas
Las reas crticas deben tener un diferencial de presin positiva en relacin con reas adyacentes menos limpias; 0.05 pulgadas de agua es aceptable. Los gases en contacto con producto deben ser filtrados estriles. El aire comprimido debe ser libre de vapores de aceite.

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LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Sistema para mantener la calidad del aire
Pruebas de integridad para filtros HEPA realizadas inicialmente y a intervalos convenientes a partir de entonces. Monitorear las velocidades de flujo de aire para cada filtro HEPA segn un programa a intervalos establecidos. Pruebas de eficacia del filtro HEPA para determinar su clasificacin.
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LLENADO ASPTICO

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LLENADO ASPTICO

LLENADO ASPTICO
Edificios y Facilidades
Calidad del aire en reas controladas
Flujo de aire - 20 cambios de aire por hora y un diferencial de presin de 0.05 pulgadas de agua. La calidad de otros gases usados debe ser la misma de el aire ambiental.

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LLENADO ASPTICO
Componentes
21 CFR 211.84 (d)(6)
Componentes susceptibles a contaminacin microbiolgica objetable en vista del uso que pretende drsele deben ser sometidos a pruebas microbiolgicas antes de usarse.

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LLENADO ASPTICO
Componentes
Rutinariamente caracterizar el contenido microbiano de tales componentes y establecer lmites de aceptacin/rechazo apropiados (a no ser que un ciclo de esterilizacin overkill sea aplicado a componentes).

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LLENADO ASPTICO
Envases/Cierres
21 CFR 211.94
Los envases y cierres de productos farmacuticos estarn limpios y, donde resulte indicado por la naturaleza de la droga, esterilizados y procesados para remover propiedades pirognicas. Las normas y mtodos de pruebas y, donde indicado, los mtodos de limpieza, esterilizacin y tratamiento para remover propiedades pirognicas constarn por escrito y sern seguidos.
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LLENADO ASPTICO
Envases/Cierres
Los procesos de esterilizacin y/o depirogenacin deben ser validados. Los datos de validacin para depirogenacin deben demostrar que el proceso reducir el contenido de endotoxinas por 3 logaritmos. El tiempo transcurrido entre el lavado y la esterilizacin de tapones de goma debe ser reducido al mnimo.
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LLENADO ASPTICO
Limitaciones de Tiempo
21 CFR 211.111
Establecer lmites de tiempo para terminar cada fase de produccin, cuando sea apropiado, para asegurar la calidad del producto farmacutico.

El establecimiento de limitaciones de tiempo es generalmente apropiado para varias operaciones en el tratamiento asptico.

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LLENADO ASPTICO
Validacin
21 CFR 211.113
Establecimiento de y adherencia a procedimientos escritos apropiados diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos deben incluir la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.

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LLENADO ASPTICO
Validacin
Esterilizacin Llenado/sellado en condiciones aspticas (lo ms difcil para validar).
Llenadas de medio estriles - implica el uso de un medio de sustancia nutritiva de crecimiento microbiolgico (medio) para simular operaciones de llenado de producto estriles.

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LLENADO ASPTICO
Validacin
Llenado/sellado en condiciones aspticas
Llenadas de medio en conjuncin con el monitoreo ambiental comprensivo pueden ser particularmente valiosos para validar el tratamiento (proceso) asptico.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
El medio nutritivo es manipulado y expuesto a los operadores, el equipo, superficies, y condiciones ambientales para simular estrechamente la misma exposicin que el producto en s mismo sufrir.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Los envases de productos farmacuticos sellados y llenos de medio son entonces incubados para detectar crecimiento microbiolgico.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Los resultados de las llenadas de medio son evaluados para determinar la probabilidad de que cualquier unidad dada de producto farmacutico pueda contaminarse durante las operaciones reales de llenado/sellado.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Cuando el proceso es validado inicialmente, cada llenada de medio debe ser repetida bastantes veces para asegurar que los resultados son consistentes y significativos. Inicialmente, al menos tres corridas separadas son necesarias.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
La frecuencia de llenadas de medio adicionales variar segn:
modificacin de facilidades y equipo; cambios significativos de personal; anomalas en resultados de pruebas ambientales; y pruebas de esterilidad de producto final mostrando productos contaminados.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
En la ausencia de cambios, una frecuencia generalmente aceptable es al menos dos veces cada ao para cada turno y para cada lnea de llenado/sellado. Todo el personal debe participar en una llenada de medio al menos una vez al ao.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Al menos 3,000 unidades son necesarias para detectar, con la probabilidad del 95 % (de confianza), una razn de contaminacin de una en mil ( 0.1 %). La duracin de la corrida debe ser suficiente para cubrir todas las manipulaciones que normalmente son realizadas en el tratamiento (proceso) real.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
El nmero de unidades de prueba deben reflejar situaciones de "peor caso" concerniente al tiempo de exposicin.
Velocidades de llenado equivalentes a o ms lentas que la velocidad de llenado usada durante la produccin real.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Cada unidad debe llenarse con bastante medio para ponerse en contacto con la superficie interior del envase (por ejemplo, por medio de agitar el envase) y permitir la deteccin visual de crecimiento microbiano.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Los medios que promueven el crecimiento de un amplio espectro de microorganismos aerbicos, como el medio de soja-casena, son aceptables.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
El medio debe ser probado para la promocin de crecimiento.
Los microorganismos referidos en el USP XXIV (< 71 > Pruebas de Esterilidad) son aceptables para pruebas de promocin de crecimiento para pruebas de esterilidad.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Al seleccionar medios idneos, se debe considerar su capacidad de cultivar los tipos de organismos que han sido especficamente identificados durante el monitoreo ambiental y en resultados de prueba de esterilidad positivos.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Incubar unidades de muestra de medio durante un tiempo suficiente (un perodo de no menos de 14 das), 7 das a 25C2C y 7 das a 35C 2C , as detectar organismos de lento crecimiento.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
El sistema debe ser retado a los lmites establecidos para cosas como el nmero y la actividad de personal, la temperatura y la humedad.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Durante la ejecucin de llenadas de medio, varias intervenciones previamente documentadas que se conoce ocurren durante corridas de producto reales deben ser planeadas. Por ejemplo:
cambiar agujas de llenado; arreglar atascos de componentes, etc.

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LLENADO ASPTICO
Llenadas de medio
Como alternativa, se puede usar una combinacin de condiciones posibles, para agregar un margen de seguridad.

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
El ambiente debe ser muestreado durante operaciones normales. reas crticas (reas de contacto con producto y envases/cierres) requieren ms monitoreo que las reas controladas. USP 34 <1116>, Tabla 2, sugiere una frecuencia de muestreo basado en la criticidad del ambiente controlado.
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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Aire
Particulado (no viable) - contadores de partculas Microorganismos viables aerotransportados - equipos de muestreo:

Slit-to-Agar (STA) Sieve Impactor Centrifugal Sampler

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Aire
Los platos de exposicin (settling plates) pueden ser usados slo para evaluar cualitativamente el ambiente durante perodos de exposicin prolongadas.

No detectan organismos que no se asientan en la superficie de agar.

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Superficies (pisos, paredes, equipo) - platos de contacto o hisopos. Ropa del personal (batas y guantes) - platos de contacto o hisopos. Aire comprimido y otros gases usados (nitrgeno, dixido de carbono).

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Se deben establecer niveles de alerta y de accin basados en la informacin histrica. Los principios y conceptos de control de proceso estadstico son tiles en el establecimiento de niveles de alerta y de accin y para reaccionar a tendencias.

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Nivel de alerta - el nivel de microorganismos que muestra un desplazamiento potencial de las condiciones de operacin normales. Nivel de accin - el nivel de microorganismos que cuando excedido requiere seguimiento inmediato y, si necesario, accin correctiva.

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LLENADO ASPTICO
Programa de monitoreo ambiental
Los medios usados deben ser capaces de detectar hongos y levaduras as como bacterias. La identificacin rutinaria de la flora obtenida del muestreo debe ser bastante especfica para distinguir entre " la flora normal " y contaminantes incidentales.

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LLENADO ASPTICO
Tecnologas Emergentes para Tratamiento Asptico Avanzado
La fuente ms crtica de contaminacin en el cuarto limpio es el personal. Se han sido diseados e implementado sistemas de produccin en los que el personal es removido de zonas crticas.

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LLENADO ASPTICO
Tecnologas Emergentes para Tratamiento Asptico Avanzado
Los sistemas incluyen la automatizacin de equipo, barreras, soplado/llenado/sellado y aisladores.

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REFERENCIAS

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REFERENCIAS
USP 34
<1211> Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles <1035> Biological Indicators <85> Bacterial Endotoxins Test <151> Pyrogen Test <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments <71> Sterility Tests
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REFERENCIAS
Technical Monograph No. 2, Validation of Aseptic Filling for Solution Drug Products, Parenteral Drug Association, 10/80. 56 Federal Register 51354-51358, Use of Aseptic Processing and Terminal Sterilization in the Preparation of Sterile Pharmaceuticals for Human and Veterinary Use, Proposed Rule.
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REFERENCIAS
Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, FDA, June 1987. ANSI/AAMI/ISO 11134-1993, Sterilization of Health Care Products-Requirements for Validation and Routine Control-Industrial Moist Heat Sterilization (American National Standard).

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REFERENCIAS
AAMI TIR No. 13-1997, Principles of Industrial Moist Heat Sterilization (AAMI Technical Information Report).

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