VALIDACIN

Y TRANSFERENCIA DE MTODO ANALTICOS 25 Y 26 Julio 2013

QFB PEDRO SALVADOR VALADEZ ESLAVA

EXPERIENCIA LABORAL

LINEAMIENTOS PARA LAS SESIONES

La hora de inicio del curso es a las: Descansos: Duracin de los descansos: Comida: Finalizamos: Evaluacin:

TEMARIO VALIDACIN DE MTODOS

1.Sustancias de referencia primaria y secundaria, pureza en base hmeda y base seca. 2. Definicin de validacin de mtodos y generalidades de validacin. 3. Condiciones para validar mtodos analticos 4. Aspectos regulatorios 5. Establecimientos de criterios de aceptacin para la validacin de mtodos analticos, considerando la especificacin y la cantidad del analito en la muestra.

TEMARIO VALIDACIN DE MTODOS

6. Parmetros de validacin: Especificidad, selectividad, linealidad del sistema y del mtodo, precisin, exactitud, tolerancia, robustez, estabilidad de la muestra y de las soluciones de referencia, lmite de deteccin y cuantificacin. 7. Parmetros de adecuabilidad el sistema y el establecimiento de criterios. 8. Requerimientos de mtodos analticos indicativos de estabilidad

TEMARIO VALIDACIN DE MTODOS

9. Realizacin de la Adecuabilidad de mtodos analticos. 10. Diseo del protocolos y reportes de validacin. 11. Casos en los que aplica una revalidacin de mtodo analtico. 12. Ejercicios

TRANSFERENCIA DE MTODOS
1. Definiciones relacionadas a transferencia de mtodos analticos. 2. Objetivo de la transferencia de mtodos analticos. 3. Guas internacionales para la transferencia de mtodos analticos: ISPE y WHO. 4. Requisitos previos para la transferencia de mtodos analticos. 5. Responsabilidades del laboratorio que recibe y del laboratorio que transfiere.

TRANSFERENCIA DE MTODOS
6. Metodologas para realizar la transferencia de mtodos analticos: Covalidacin, validacin y estudio comparativo. 7. Casos en los que no se requiere transferencia. 8. Establecimiento de las pruebas a realizar. 9. Seleccin del lote para la transferencia. 10. Transferencia de mtodos para: Ensayos, uniformidad de dosis, disolucin, productos de degradacin, determinacin de trazas para validacin de limpieza.

TRANSFERENCIA DE MTODOS
11. Criterios de aceptacin. 12. Protocolo de transferencia de Mtodos analticos. 13. Reporte de transferencia de Mtodos analticos. 14. Acciones a tomar por no cumplimiento de los criterios de aceptacin, 15. Ejercicios. 16. Conclusiones.

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LOS RESULTADOS CONFIABLES SE BASAN EN:

Personal

Gestin

Mtodo

Equipo

Ambiente

Material

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MTODO ANALTICO
Los compradores de vinagre, aadan una cucharada de bicarbonato de sodio para verificar la calidad del vinagre, el bicarbonato de sodio deba disolverse completamente y generar efervescencia.

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TEMA 1
SUSTANCIAS DE REFERENCIA

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SUSTANCIA DE REFERENCIA Es aquella sustancia que es empleada como referencia para efectuar una determinacin cuantitativa, cualitativa o para realizar una calibracin.

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SUSTANCIA DE REFERENCIA PRIMARIA

Son aquellos materiales que han sido sometidos a una serie de pruebas analticas extensas, siendo stos un material autntico de pureza conocida.
Ejemplo: Acetaminofn USP.

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REQUISITOS QUE DEBE CUMPLIR UNA SUSTANCIA DE REFERENCIA

Pureza conocida Estructura atmica plenamente identificada (IR, UV, Espectrofotometra de Masas) Contenido de Humedad conocido. Estable.

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SUSTANCIA DE REFERENCIA SECUNDARIA.

Es obtenida valorando una materia prima contra una sustancia de referencia primaria. Se la llama tambin Estndar de trabajo.

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PROVEEDORES DE SUSTANCIAS DE REFERENCIA

Casa Matriz United States Pharmacopoeia British Pharmacopoeia COSUFAR Sigma Aldrich

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REGISTRO DEL CONSUMO Generar evidencia del material usado (Trazabilidad). Durante la validacin se pueden usar tanto estndares primarios como secundarios.

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PUREZA EN BASE SECA

Pureza en base seca (BS): Pureza de la sustancia de referencia despus de someterla al procedimiento de secado indicado en la etiqueta.

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PUREZA EN BASE HMEDA

Pureza en base hmeda (BH): Pureza del estndar tal cual se encuentra (As it is).

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VALIDEZ DE LA PUREZA EN BH o BS
La pureza en base seca solo es vlida si se sec previamente el estndar. Qu pureza es preferible usar base seca o base hmeda?

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EJERCICIO
Escriba que significa que un estndar de Mebendazol tenga una pureza de 99.3% en base seca: 99.3 %(BS) =--------------------------------------------

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MTODO ANALTICO
Los compradores de vinagre, aadan una cucharada de bicarbonato de sodio para verificar la calidad del vinagre, el bicarbonato de sodio deba disolverse completamente y generar efervescencia.

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TEMA 2
Definicin de validacin de mtodos y generalidades de validacin

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VALIDACIN DE METODOS ANALITICOS

DEFINICIN PROCESO POR EL CUAL QUEDA ESTABLECIDO, POR ESTUDIOS DE LABORATORIO, QUE LA CAPACIDAD DEL METODO SATISFACE LOS REQUISITOS PARA LAS APLICACIONES ANALITICAS DESEADAS.

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VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS

Una parte integral del desarrollo de un mtodo analtico es la validacin del mismo, es decir, el mtodo debe probarse para determinar su efectividad.

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CLASIFICACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS En funcin de su estatus regulatorio a) Mtodos Farmacopeicos. b) Mtodos no farmacopeicos

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CLASIFICACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS En funcin de su aplicacin. a) Mtodos para producto a granel b) Mtodos para producto terminado c) Mtodos para materia prima d) Mtodos indicadores de estabilidad

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CLASIFICACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS

En funcin de su propsito analtico a) Mtodos para cuantificar el analito (contenido o potencia) b) Mtodos para establecer la presencia del analito al lmite. c) Mtodos para identificar al analito

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CLASIFICACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS

En funcin de la naturaleza del sistema de medicin: a) Mtodos donde el instrumento permite medir el ruido. b) Mtodos donde el instrumento no permite medir el ruido.

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EJEMPLOS DE MTODOS ANALTICOS

1. Identificacin. 2. Ensayo de materias primas, producto intermedio o producto terminado. 3. Indicativos de estabilidad. 4. Determinacin de trazas de activo o detergente. 5. Mtodos para validacin de procesos.

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TEMA 3
Condiciones para validar mtodos analticos

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CONDICIONES NECESARIAS PARA LA VALIDACIN

o Debe tenerse un completo entendimiento de la necesidad de validar. o Se debe estar listo para soportar todo el esfuerzo de Validacin. o Debe estar adecuadamente presupuestado. o Se debe estar en contacto con los Hace-dores o La alta gerencia debe de reservar un tiempo para participar en la planeacin de la validacin.

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PREGUNTA
Mencione 3 razones por las cuales los procedimientos analticos deben estar validados.

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RESPUESTA

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CONDICIONES PARA VALIDAR

Los instrumentos deben de estar calificados/ validados, antes de empezar con las actividades de validacin. Contar con sustancias de referencia adecuadamente caracterizadas. El personal debe estar adecuadamente capacitado. Contar con procedimientos para la validacin y reporte de mtodos analticos.

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CONDICIONES PARA VALIDAR

CONTAR CON UN MTODO ANALTICO CON UN BUEN DESEMPEO, QUE INDIQUE QUE HAY POSIBILIDADES DE SER VALIDADO CON XITO.

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TEMA 4
ASPECTOS REGULATORIOS

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ASPECTOS REGULATORIOS NOM 059 - 2006

14.5 Validacin de mtodos analticos. 14.5.1. Los mtodos analticos que no sean farmacopiecos deben ser probados de acuerdo a un protocolo aprobado y que sean utilizados para:

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ASPECTOS REGULATORIOS NOM 059 - 2006

1.4.5.1.1 Evaluacin de frmacos y aditivos. 1.4.5.1.2 Evaluacin de producto a granel, en proceso y terminado. 1.4.5.1.4 Validaciones. 1.4.5.1.4 Estudios de estabilidad.

41

ASPECTOS REGULATORIOS NOM 059 - 2006

1.4.5.1.2 En el caso de mtodos para productos procesados terminado debern realizarse demuestren la aplicabilidad del producto e instalaciones. farmacopeicos o producto pruebas que mtodo a su

1.4.5.1.3 Cualquier cambio en un mtodo analtico validado debe ser sometido al proceso de control de cambios.

42

NOM 059 - 2013

6.8.1 Debe existir un sistema documentado de control de cambios que incluya la evaluacin e impacto del cambio propuesto sobre los procesos, proveedores, sistemas crticos, sistemas computacionales, reas, servicios, equipos, mtodos analticos, especificaciones, documentacin, disposiciones regulatorias y calidad del producto.

NOM 059 - 2013

7.3.7 Asegurar que se efecten la validacin de mtodos analticos no farmacopeicos, estudios de aplicabilidad de mtodos farmacopeicos, la calificacin de equipos y calibracin de instrumentos analticos.

44

NOM 059 - 2013

9.10.3 Se deben utilizar mtodos analticos validados considerando la tcnica de muestreo, para detectar contaminantes o trazas.

NOM 059 - 2013

9.11 Validacin de mtodos analticos. 9.11.1 Los mtodos analticos no farmacopeicos deben validarse conforme a la FEUM y sus suplementos. 9.11.2 Cuando se utilizan mtodos farmacopeicos, se debe demostrar la verificacin del sistema y su aplicabilidad al producto e instalaciones

46

ASPECTOS REGULATORIOS NOM 073: ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS 9.18. Cuando se cambie el mtodo analtico durante el estudio de estabilidad, se debe demostrar que los dos mtodos son equivalentes mediante el proceso de validacin.

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GUIAS NACIONALES
Gua de Validacin de mtodos analticos emitida por el Colegio Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos. (2002)

48

GUIAS NACIONALES
Gua de validacin de mtodos analticos: limpieza de equipos, Comisin Interinstitucional de Buenas Prcticas de fabricacin, Mxico D.F., 2004

49

GUIAS INTERNACIONALES
ICH EURACHEM FDA FDA (CDER) CDER Bioanalticos Otros pases

50

CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACIN

51

Gua ICH
CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACIN Validation of Analytical procedures:

Text and Methodology Q2 (R1)

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GUAS INTERNACIONALES

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VALIDACIN INADECUADA = PROCEDIMIENTOS INADECUADOS

DECISIONES EQUIVOCAS

RESULTADOS OOS

VALIDACION INADECUADA

REPETICIONES

RETRASOS

OOS= Resultado fuera de especificaciones.

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DECISIONES IMPORTANTES BASADAS EN RESULTADOS ANALTICOS

oLiberacin de lotes. oRechazo de lotes. oReproceso de lotes. oEstablecimiento de fechas de caducidad basadas en estudios de estabilidad. oDeterminacin de trazas para liberacin de equipos para fabricacin. oLa necesidad de realizar estudios toxicolgicos adicionales, si aparecen nuevas impurezas o si las impurezas conocidas rebasan los lmites.

55

OBJETIVO
El objetivo de un mtodo debe de ser claramente entendido para determinar las caractersticas que deben ser evaluadas. La validacin debe proveer la seguridad de que el mtodo ser Libre de problemas durante su uso.

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TEMA 5
CRITERIOS DE ACEPTACIN

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CRITERIOS DE ACEPTACIN
oLos criterios deben de ser establecidos antes de iniciar la validacin y deben ser incluidos en el protocolo de validacin.

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CRITERIOS DE ACEPTACIN
Deben de ser establecidos tomando en cuenta los lmites de especificacin.

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ESTABLECIMIENTO DE CRITERIOS
oComo regla general un coeficiente de variacin menor a 1/6 del rango de la especificacin es adecuado. (Ensayos)

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REFERENCIA BIBLIOGRFICA (1/6)

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ESTABLECIMIENTO DE CRITERIOS EJEMPLO

Para mtodos con lmites de especificacin de 95.0 105.0 %: Segn la regla de 1/6 del rango: Rango: 10 Unidades Criterio: (10/6 = 1.7 %)

62

COMPARACIN CONTRA CRITERIOS GENERALMENTE USADOS

Criterio: 10/6 = 1.7 % VS Mtodos farmacopeicos CV < 2.0 %

63

TEMA 6
PARMETROS DE VALIDACIN

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PARMETROS DE DESEMPEO
PRUEBA DE IMPUREZAS

PARMETRO DE DESEMPEO

Contenido/ Potencia/ Valoracin

Contenido/ Valoracin

IDENTIFICACIN Limite

Precisin/Adecuabilidad del Sistema Linealidad del sistema. Especificidad Exactitud y repetibilidad Linealidad del mtodo Precisin intermedia Estabilidad de la muestra y referencia Limite de deteccin Limite de cuantificacin Robustez Tolerancia

SI SI SI SI SI SI SI NO NO * *

SI SI SI SI SI SI * NO SI * *

SI NO SI NO NO NO NO SI NO * *

* NO SI NO NO NO NO NO NO NO NO

* Puede ser requerido segn la naturaleza del mtodo

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ETAPAS DE LA VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS

1. SISTEMA: SE TRABAJA CON SUSTANCIAS DE REFERENCIA 2. MTODO (PLACEBO): SE TRABAJA CON LOS EXCIPIENTES (PLACEBOS) Y SUSTANCIAS DE REFERENCIA. 3. MTODO (PRODUCTO TERMINADO) : PROBAMOS EL METODO CON PRODUCTO TERMINADO

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TEMA 6.1 PARMETROS DE VALIDACIN

ESPECIFICIDAD

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ESPECIFICIDAD
Es la habilidad del mtodo analtico para determinar con certeza el analito, en presencia de sustancias que puedan encontrarse en la muestra.

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ESPECIFICIDAD
Especificidad VS Selectividad. Selectividad involucra una separacin fsica (CLAR) Especificidad: determinacin de la sustancia en presencia de otras, pero sin interferencia. (UV o titulacin).

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SELECTIVIDAD

70

RESUMEN IUPAC
Se comenta del uso correcto del trmino selectividad y su diferenciacin de especificidad. Se define la selectividad y se recomienda usarla en lugar del trmino especificidad.

71

SELECTIVIDAD
Se basa en: Usar varias etapas de separacin. Principios particulares de deteccin. Estas dependen de las caractersticas del analito

72

ESPECIFICIDAD
Criterio segn el manual de Colegio Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos. ( CNQFB). La respuesta del mtodo debe ser debida nicamente al analito de inters.
Nota: Para mtodos NO selectivos, si la linealidad y exactitud del mtodo cumplen con los criterios de aceptacin, se considera que el mtodo es especfico al placebo o a otros componentes de la muestra.

73

ESPECIFICIDAD PRUEBAS DE IDENTIFICACIN

Comparar resultados de muestras con el activo y muestras sin el activo, adicionalmente la prueba de identificacin puede ser aplicada a sustancias estructuralmente similares o cercanamente relacionadas.

74

ESPECIFICIDAD PRUEBAS DE IDENTIFICACIN

El tiempo de retencin solo no es suficiente para establecer la identidad del analito.

75

ESPECIFICADAD PARA PRUEBAS DE IMPUREZAS

Cuando las impurezas estn disponibles debe demostrarse que el mtodo es capaz de detectar y resolver cada impureza del activo y de los otros componentes de la formulacin. (mtodos cromatogrficos).

76

ESPECIFICIDAD PARA PRUEBAS DE IMPUREZAS Cuando los estndares de impurezas no estn disponibles: Demostrar que los productos de degradacin y los excipientes pueden ser resueltos

77

CONDICIONES DE DEGRADACIN
Temperatura Humedad y Temperatura. Luz pH Oxidacin

% de Degradacin recomendado de 10 a 20 %.

78

COELUCIN
Para detectar la coelucin de sustancias desconocidas, se debe de investigar la homogeneidad o pureza del pico de la sustancia de inters a travs de: Pureza del pico con detector de arreglo de diodos. Recromatografa. Deteccin con detector de masas.

79

PREGUNTA
Por qu es importante que un mtodo analtico sea especfico?

80

PREGUNTA
Si el tiempo de corrida de un mtodo analtico por HPLC es de 10 minutos, Qu tiempo debe dejar correr las muestras en una prueba de especificidad?

81

PREGUNTA
Usted esta validando un mtodo por espectrofotometra ultravioleta, al leer el placebo en el espectrofotmetro obtiene una respuesta de 0.014 la cual corresponde al 1.3 % de la respuesta al 100 %, Acepta usted este porcentaje de interferencia? Todas las dems determinaciones cumplen con los criterios de validacin establecidos.
Nota: el mtodo ser empleado para el ensayo en la liberacin del producto.

82

RESPUESTA

83

RESPUESTA

84

TEMA 6.2
PARMETROS DE VALIDACIN

LINEALIDAD DEL SISTEMA

85

LINEALIDAD (DEL SISTEMA) OBJETIVO

Determinar el rango de concentraciones en que la respuesta es proporcional a la concentracin. Demuestra que se obtienen resultados directamente proporcionales a la concentracin del analito en la muestra.

86

PREGUNTA
Cul es la ventaja de tener un mtodo lineal?

87

LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

Se efecta a partir de diluciones de una solucin stock o con pesadas independientes. Nmero de niveles recomendado: mnimo 5, cada uno por triplicado.

88

LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

Niveles recomendados: Deben se ser amplios: Por ejemplo: 50 a 150 % o 60 % - 140 %

89

LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

Se determina construyendo una curva de calibracin de concentracin del analito vs. respuesta medida.

90

LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

Metodologa para el diseo del experimento

91

92

Preguntas a contestar
Cul es la concentracin del 100 %? Qu niveles debo probar? Qu cantidad de solucin de cada nivel debo preparar? Qu cantidad de solucin stock debo preparar? Qu cantidad de estndar debo pesar?

93

Paso 1: Determinar la concentracin al 100 %.

Esta es la concentracin a la que se preparan los estndares, que debe ser generalmente la misma a la que se prepara la muestra. Ejemplo: Para un mtodo con la siguiente preparacin de la solucin de referencia: Pesar con exactitud aproximadamente 25 mg de estndar de referencia de ibuprofeno, transferir a a un matraz volumtrico de 100 mL, disolver, llevar a volumen con fase mvil y mezclar.
25 mg = 0.25 mg / mL de Ibuprofeno 100 mL

Por lo tanto la concentracin al 100 % es 0.25 mg/ mL de Ibuprofeno

94

Paso 2: Determinar el rango al que se va a probar

Hay que conocer la especificacin de liberacin (release) y de estabilidad, el rango a seleccionar debe cubrir la especificacin y un porcentaje ms abajo y ms arriba del la especificacin.
La especificacin en este caso es de 90 % - 110 % El rango propuesto es de 50 % a 150 %

95

Paso 3: Determinar el nmero de niveles (puntos de la curva)

De acuerdo al la recomendacin ICH 5 niveles, Eurachem 6 niveles.

96

Paso 4: Con base en la concentracin al 100 %, determinar la concentracin de los dems niveles. Nivel (%) 50 % 75 % 100 % 125 % 150 % Clculo de la concentracin Concentracin (mg/mL)

97

Paso 5: Determinar la cantidad de solucin de cada nivel a preparar

La cantidad a preparar debe ser suficiente y en exceso para leer en el espectro, inyectar al cromatgrafo o titular. Se sugiere preparar _______ mL.
Esto es ______ mL de concentracin _____mg/ mL (al 100 %).

Paso 6: Determinar la cantidad de mg de estndar que debe de contener cada matraz de los 5 niveles
Nivel (%) Concentracin (mg/mL) Volumen a preparar (mL) mg de estndar en cada matraz

50 % 75 % 100 % 125 % 150 %

98

99 Paso 7. Determinar el volumen de la alicuota de la solucin stock que contiene la cantidad requerida para preparar la solucin al 100% y con esto la primera propuesta de la concentracin de la solucin stock.
Concentracin (mg/mL) Volumen a preparar (mL) mg en el matraz Alicuota propuesta (mL) Concentracin de la solucin stock (mg/mL)

0.125 0.1875 0.25 0.3125 0.375

100

Paso 8: Determinar las alicuotas para los otros niveles y calcular la concentracin que se obtiene.
Concentracin /Nivel Concentracin de la solucin stock (mg/mL) Alicuota propuesta (mL) Volumen a preparar (mL) Concentracin final obtenida (mg/ mL) Nivel obtenido

0.125 mg/mL/ 50 % 0.1875 mg/mL 75 % 0.25 mg/mL/ 100 % 0.3125 mg/mL 125 % 0.375 mg/mL/ 150%

101

Paso 9: Determinar si el diseo propuesto es adecuado

Evaluar si los niveles obtenidos satisfacen los requerimientos, si no es as realizar los cambios necesarios en la concentracin de la solucin stock, alicuotas para los diferentes niveles e inclusive aforos.

102

Paso 10: Determinar la cantidad de solucin stock a preparar y la cantidad de estndar que requiero.
Nivel (%) Alicuota (mL) No. De repeticiones Volumen (mL)

Total
Se sugiere preparar : _____ mL, coniderando el exceso necesario se se prepararn ____________ mL. Cantidad de estndar a pesar: X mL=

mL

mg

103

CRITERIOS DE ACEPTACIN
Construir el diagrama de dispersin y graficar la lnea de mejor ajuste para la relacin Concentracin (mg/mL) vs respuesta analtica (reas), incluir la ecuacin, la lnea de ajuste y r2 .

104

CRITERIOS DE ACEPTACIN
Parmetros a evaluar: Pendiente. (Informativo) r2

105

Criterios de aceptacin
Calcular y graficar los residuales (Diferencia entre el valor obtenido y el proyectado con base en la mejor recta) Debe observarse una distribucin al azar de los valores obtenidos por arriba y por debajo de la lnea de regresin. Cualquier tendencia se debe investigar.

106

RESULTADOS LINEALIDAD (DEL SISTEMA)

107

OTROS CRITERIOS..
Factor respuesta: (Respuesta/Concentracin) < Error permitido por el mtodo

108

TEMA 6.3
PARMETROS DE VALIDACIN

LINEALIDAD DEL MTODO (RANGO)

109

LINEALIDAD DEL MTODO (RANGO)

Intervalo de concentraciones comprendidas entre los niveles de concentracin superior e inferior de la sustancia, (incluyendo stos niveles) en el cual se ha demostrado que el mtodo es PRECISO, EXACTO Y LINEAL

110

LINEALIDAD DEL MTODO

Debe de considerar las variaciones potenciales de la muestra. El intervalo de la linealidad del mtodo se deriva de la linealidad del sistema.

111

DETERMINACIN DEL RANGO

Zonas de rechazo Rechazo Rechazo

Limite de aceptacin

90.0 %

110.0 %

RANGO A EVALUAR = ACEPTACIN + RECHAZO

112

RANGOS RECOMENDADOS
oPotencia: 80 % - 120 % oUniformidad de dosis: 60 % - 140 % oDisolucin: En el caso de llegar a una tercera etapa, ninguna unidad menor a Q -25 %: Si Q=75 %, El rango sera de 40 a 130%. Los rangos siempre deben considerar resultados de aceptacin y rechazo del producto.

113

RANGOS RECOMENDADOS (ICH)

Para impurezas: Desde un nivel apropiado hasta un + 20 % por arriba de la especificacn.* SI ES ENSAYO E IMPUREZAS SON REALIZADAS EN UNA SOLA PRUEBA y solamente se utiliza un estndar al 100 %, el rango debe de cubrir desde el nivel inferior del rango de la impureza hasta un 120 % de la especificacin del ensayo.
* Se recomienda ampliar el rango del 10 al 50 % (Valor bajo) al 150 %. (Valor alto)

114

LINEALIDAD DEL MTODO

Criterios Construir la grafica de Cantidad Adicionada (mg) Vs Cantidad Recuperada (mg) Donde: Coeficiente de determinacin (r2) cercano a 1 IC(1) =Intervalo de confianza de la pendiente, debe de incluir la unidad IC(o) = Intervalo de confianza de la ordenada al origen, debe de incluir el cero. C.V. < De acuerdo al mtodo

115

PREGUNTA
Indique en que casos debe cargar un placebo con: Principio activo slido. (Por pesada)

Una alcuota de una solucin con la cantidad de mg de activo necesarios.

116

RESPUESTA

117

PREGUNTA
Cul es la nico caso en donde a pesar que el principio activo esta slido, el activo debe ser adicionado usando una alcuota de una solucin?

118

PREGUNTA
Indique los rangos para la linealidad del sistema y del mtodo que empleara para: Mtodo para determinacin de Pantoprazol en Tabletas, lmite de aceptacin 90.0 % - 110.0 %.

119

PREGUNTA
Indique los rangos para la linealidad del sistema y del mtodo que empleara para: Mtodo para la determinacin del % disuelto de Ibuprodeno, tabletas, Q = 75 %.

120

PREGUNTA
Indique los rangos para la linealidad del sistema y del mtodo que empleara para: Mtodo para la determinacin del ensayo y Uniformidad de contenido de Clormadinona Tabletas. Lmite para el ensayo: 95.0 105.0 % y lmite de Uniformidad de dosis segn farmacopea nacional.

121

TEMA 6.4
PARMETROS DE VALIDACIN

PRECISIN DEL SISTEMA

122

PRECISIN
Es una medida del grado de concordancia entre una serie de medidas de mltiples muestreos, de la misma muestra homognea bajo las condiciones descritas.

123

RELACION ENTRE EXACTITUD Y PRECISIN

Exacto y preciso

PRECISIN
Niveles de precisin: Repetibilidad o Precisin del sistema Repetibilidad Precisin Intermedia Reproducibilidad.
__

124

125

REPETIBILIDAD DEL SISTEMA O PRECISIN DEL SISTEMA

PROCEDIMIENTO / CRITERIO Preparar de 6 a 10 soluciones al 100 % a partir de una solucin stock o de manera independiente C.V de la respuesta < Menor al error aceptado por mtodo

126

Repetibilidad o Precisin del sistema (a partir de la linealidad del sistema)

Preparar por sextuplicado

127

REPETIBILIDAD O PRECISIN DEL SISTEMA RESULTADOS

SOLUCIN RESPUESTA REA (C11) Parmetro Resultado

Precisin%-1

7.798

Promedio

7.785

Precisin%-2

7.807

Desv. Estndar

0.1057

Precisin%-3

7.787

CV%

1.4 %

Precisin%-4

7.588

Criterio de Aceptacin

Conclusin

Precisin%-5

7.908

CV 1.5 %

CUMPLE

Precisin%-6

7.821

128

RELACIN CONCENTRACIN DE ANALITO, % RSD (CV)

129

REFERENCIA (% RSD)

130

TEMA 6.5 PARMETROS DE VALIDACIN

REPETIBILIDAD

131

REPETIBILIDAD DEL MTODO

Es la precisin de un mtodo analtico expresadas como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes, realizadas bajo las mismas condiciones: Analista, Tiempo, Aparatos, o laboratorio en un intervalo corto de tiempo.
EMPLEA PLACEBO CARGADO

132

REPETIBILIDAD
Preparar de 6 a 10 muestras de placebo cargado de acuerdo a lo indicado en el mtodo analtico. Criterio: CV < Error aceptado por el mtodo.

133

REPETIBILIDAD DEL MTODO

De acuerdo a la ICH Realizar un mnimo de 9 determinaciones cubriendo el rango especificado en el procedimiento ..... Un mnimo de 6 determinaciones al 100 %.

134

TEMA 6.6 PARMETROS DE VALIDACIN

EXACTITUD

135

EXACTITUD
Es la concordancia entre un valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia, se expresa como el por ciento de recobro obtenido del anlisis de muestras (placebo o producto terminado) a las que se les ha adicionado cantidades conocidas de activo.
SPIKE PLACEBOS

136

EXACTITUD
Debe de demostrarse en todo el intervalo, lo cual se consigue al llevar a cabo la prueba del rango.

137

EXACTITUD
Un mnimo de 6 a 10 determinaciones. Reportar: los % de recobro.
CR = Cantidad recuperada (mg) CA = Cantidad adicionada (mg)

138

TEMA 6.7 PARMETROS DE VALIDACIN

RECUPERACIN

139

RECUPERACIN (EURACHEM)
El % de recobro se calcula por medio de la siguiente frmula:

140

TEMA 6.8 PARMETROS DE VALIDACIN

SESGO

141

SESGO (ISO 5725-1)

DIFERENCIA ENTRE EL VALOR ESPERADO DE LOS RESULTADOS DE UN ENSAYO Y EL VALOR DE REFERENCIA ACEPTADO Cantidad encontrada Cantidad adicionada

142

EXACTITUD PARA ACTIVOS

Aplicar el procedimiento analtico a un material de referencia. Estndar de referencia: 20.3 mg, si al aplicar el mtodo analtico, se obtiene un resultado de 20.324 mg se tiene un resultado exacto (20.324/20.3)*100= 100.1 %.

143

EXACTITUD PRODUCTO TERMINADO

Emplear placebos cargados a lo largo del rango, al valor especificado y a un valor por arriba y por abajo. Cuando no se cuenta con los componentes del placebo o no se conocen los componente, es posible adicionar el principio activo a un producto terminado. Producto cargado

144

EXACTITUD CUANDO NO SE CONOCEN LOS COMPONENTES O NO SE DISPONE DEL PLACEBO

Utilizar la mitad de la muestra (50 %) que utiliza originalmente el mtodo y cargarla con diferente cantidad de sustancia de referencia hasta llegar a los niveles deseados.

145

OTRA FORMA DE EVALUAR EXACTITUD

Comparar los resultados con aquellos obtenidos con un segundo y bien caracterizado procedimiento analtico.
Mtodo 1 (C. Gases) (Actual) 100.4 % 100.7 % 100.3 % Mtodo 2 (CLAR) (Propuesto) 100.1 % 100.0 % 99.8 %

146

EXACTITUD Y REPETIBILIDAD DEL MTODO AL 100 %.

Criterios Exactitud: Dentro del intervalo del error permitido por el mtodo analtico. por ejemplo: de 98.0 % - 102.0 %. Para la Repetibilidad del Mtodo: menor al permitido para el mtodo. Por ejemplo: CV < 2.0 %

147

CRITERIOS DE ACEPTACIN (% RECOBRO)

148

REFERENCIA (% RECOBRO)

149

EXACTITUD
Para determinacin de impurezas Cuando se cuenta con las impurezas, se preparan muestras cargadas con cantidades correspondientes al lmite de cuantificacin, al nivel de la especificacin (100 %) y un nivel arriba del 100 %, con un mnimo de 3 rplicas.

150

EXACTITUD

151

EXACTITUD A 3 NIVELES = LINEALIDAD DEL METODO (RANGO)

LINEARIDAD DEL METODO PARA RIFAMICINA PALMITATO 420 400
mg Recuperados

380 360 340 320 300 280 260 240 220 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 mg Adicionados

La relacin cantidad adiciona contra recuperada sigue el modelo Y = mx + b

152

PREGUNTA
Durante la validacin de un mtodo analtico para la determinacin de Pantoprazol tabletas, se llevo a cabo la exactitud y Repetibilidad al 100 %, con placebo cargado, obteniendo los siguientes resultados: 96.0 % 96.4 % 96.2 % 97.3 % 97.8 % 96.9 % Indique si cumple con el criterio de aceptacin de 98.0 102.0 % Qu cree que esta pasando y que propone para investigarlo y solucionarlo?

153

RESPUESTA

154

PREGUNTA
Mencione la diferencia exactitud y precisin. entre

155

TEMA 6.9
PARMETROS DE VALIDACIN

(PRECISIN DEL MTODO)

PRECISION INTERMEDIA

156

PRECISION INTERMEDIA O PRECISIN DEL MTODO

Es la precisin de un mtodo analtico expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas bajo diferentes condiciones (Analista, Tiempo, Equipo, etc), en un mismo laboratorio. Anteriormente se la conoca como Reproducibilidad.

157

PRECISION INTERMEDIA O PRECISIN DEL MTODO

Se determina en una muestra homogenea de Producto Terminado aprobado cercana al 100 % de la concentracin terica, analizada por dos qumicos, en dos das diferentes.

158

PRECISIN INTERMEDIA Para productos de degradacin

Determinar con muestras con diferentes niveles de productos de degradacin. Por ejemplo " Muestra de fabricacin reciente. (Julio 2013) " Muestra caduca. (Mayo 2011)

159

PRECISION INTERMEDIA
Diferentes equipos pueden ser utilizados, por ejemplo dos marcas de espectrofotmetro o dos HPLC uno con detector UV (convencional) y el otro con detector de diodos.

160

PRECISION INTERMEDIA
Realizar con 6 o 10 muestras

161

PRECISION INTERMEDIA
Criterios de aceptacin: CV < Error permitido por el mtodo analtico.

162

PRECISION INTERMEDIA
Con la ANOVA se puede evaluar la variacin entre das, analistas, equipos, reactivos.

163

REPRODUCIBILIDAD Expresa la laboratorios. precisin entre

164

PREGUNTA
Usted es el supervisor del rea de validacin de mtodos analticos, uno de sus colaboradores le comenta que los resultados de la prueba de precisin intermedia, para la disolucin para Kiddi cpsulas no estn cumpliendo con el criterio de aceptacin establecido por el manual del colegio de C.V. < 2.0 %. Por qu no est cumpliendo la prueba y que indicaciones le da al qumico para proceder con la determinacin? Nota: Los qumicos estn utilizando producto terminado para la prueba.

165

RESPUESTA

166

RECOMENDACIONES
IDENTIFICAR LEGIBLEMENTE Y SIN AMBIGUEDAD LA MUESTRA. PROPORCIONAR INSTRUCCIONES PARA SU ADECUADO MANEJO Y ALMACENAJE. ANALIZAR LA MUESTRA EN EL TIEMPO INDICADO EN EL PROTOCOLO. POR EJEMPLO EN EL CASO DE MATERIALES INESTABLES, EN DONDE PUEDEN EXISTIR PROBLEMAS MICROBIOLGICOS O DE DESCOMPOSICIN. SEGUIR LA TCNICA EXACTAMENTE (ESTE PUNTO ES CRTICO).

167

TEMA 6.10
PARMETROS DE VALIDACIN

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA Y LAS SOLUCIONES DE REFERENCIA

168

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA Y/O DE LAS SOLUCIONES DE REFERENCIA Es la caracterstica de una muestra y/o de las soluciones de referencia preparadas para su cuantificacin, de conservar su integridad fisicoqumica y la concentracin de la sustancia de inters, despus de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones especficas

169

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA
EN OCASIONES SE PREPARAN MUESTRAS LAS CUALES NO SON ANALIZADAS INMEDIATAMENTE POR DIFERENTES RAZONES: o FALTA DE SUMINISTRO DE ENERGIA ELECTRICA o DESCOMPOSTURA DEL EQUIPO o LAS MUESTRAS SON PREPARADAS PARA SU POSTERIOR ANALISIS EN UN EQUIPO AUTOMATIZADO o FINALIZACION DE LA JORNADA DE TRABAJO o PROBLEMAS PERSONALES

170

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA
Criterio: | d | < Menor al error permitido por el mtodo | d | = Diferencia entre el promedio de las muestras a la condicin inicial (tiempo 0) y el promedio de las muestras al tiempo evaluado (por ejemplo 24 h)

171

ESTABILIDAD DE LA MUESTRA

172

PREGUNTA
Al llegar un qumico a laborar el Lunes se da cuenta que su cromatgrafo de lquidos se detuvo y no inyect ninguna de las muestras preparadas el Viernes, el qumico decide arrancar su equipo y proceder a inyectar las muestras preparadas el Viernes, Es sto vlido?

173

TEMA 6.11 PARMETROS DE VALIDACIN

TOLERANCIA

174

TOLERANCIA (RUGGEDNESS) AND ROBUSTEZ (ROBUSTNESS)

Los mtodos analticos son desarrollados para posteriormente ser transferidos, los experimentos de Tolerancia y Robustez nos ayudan a demostrar que la metodologa puede ser exitosamente transferida.

175

TOLERANCIA
Grado de reproducibilidad de los resultados obtenidos del anlisis de la misma muestra bajo una variedad de condiciones de prueba como: Diferentes laboratorios. Diferentes analistas. Diferentes instrumentos. Diferentes lotes de reactivos. Diferentes das de anlisis.

176

TOLERANCIA
Todos los Externos. factores evaluados son:

El mtodo analtico debe demostrar que no tienen influencia en los resultados obtenidos.

177

TEMA 6.12 PARMETROS DE VALIDACIN

ROBUSTEZ

178

ROBUSTEZ (USP e ICH)

Medida de la capacidad del mtodo de permanecer sin afectacin bajo pequeas pero deliberadas variaciones en los parmetros del mtodo, lo cual proporciona una indicacin de su confiabilidad durante si uso normal.

179

RUGGEDNESS (Tolerancia) ROBUSTNESS (Robustez) La tolerancia es un requerimiento de la USP. La robustez No es un requerimiento de la USP.

180

ROBUSTEZ CONDICIONES CROMATOGRFICAS

Composicin de la fase mvil. (pH +/- 0.05 unidades, +/- 2 % de los componentes) Columna analtica: (diferentes lotes, tiempo de uso de la columna y marca).

181

ROBUSTEZ CONDICIONES CROMATOGRFICAS

" " " " "

romatgrafo de lquidos: C Volumen muerto (Dwell volume). Longitud de onda de deteccin +/- 2 nm, Temperatura de la columna +/- 5C. Velocidad de flujo.

182

ROBUSTEZ PREPARACIN DE LA MUESTRA

Solvente de la muestra: (pH +/- 0.05 unidades, +/- 2 % de los componentes) Procedimiento de preparacin de la muestra: (tiempo de agitacin, diferentes tipos de filtros. Estabilidad de las soluciones.

183

NOTA IMPORTANTE
Cuando la determinacin es afectada por algn parmetro evaluado, debe indicarse en el mtodo como una nota de precaucin, para asegurar que ese parmetro es adecuadamente controlado al ejecutar el mtodo.

184

PRCTICA COMN
Mezclar los experimentos de factores externos o internos y nombrarlos ya sea como Tolerancia o Robustez.

185

ROBUSTEZ O TOLERANCIA
Analizar 3 muestras en las condiciones del mtodo y las mismas muestras en la condicin a ensayar Criterio: C.V. < Menor al criterio permitido por el mtodo

186

ROBUSTEZ O TOLERANCIA
En cromatografa adems se debe evaluar el efecto del cambio sobre: Forma de los picos. Rango de los tiempos de retencin. Resolucin. Coeficientes de variacin de las rplicas ensayadas.

187

TOLERANCIA

188

TEMA 6.13 PARMETROS DE VALIDACIN

SENSIBILIDAD

189

SENSIBILIDAD
Es el cambio en la respuesta de la medida de un instrumento por el cambio de la concentracin, es equivalente a la pendiente de una recta de respuesta contra concentracin.

190

SENSIBILIDAD
Dibuje una grfica que concepto de sensibilidad. explique el

191

TEMA 6.14 PARMETROS DE VALIDACIN

LIMITE DE DETECCIN

192

LMITE DE DETECCIN Y CUANTIFICACIN

Se determinan para: Mtodos para impurezas: sustancias relacionada o productos de degradacin. Determinacin de trazas de activo, detergente o algn otro contaminante.

193

LIMITE DE DETECCIN
Es la mnima concentracin de una sustancia en una muestra, la cual puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada

194

LMITE DE DETECCIN (LD)

El Lmite de Deteccin debe ser menor a la especificacin de la prueba de productos de degradacin o impurezas. LD = 3.3 Veces el nivel de ruido

195

LMITE DE DETECCIN CON BASE EN SEAL DE RUIDO

Determinar la respuesta de muestras blanco (reactivos, placebo analticos) Determinar la respuesta de las muestras Determinar la concentracin que de analito que genera una respuesta respecto al blanco de por lo menos 3 a 1

196

CRITERIO DE ACEPTACIN
El Lmite de deteccin debe ser menor a la especificacin de las impurezas. Este lmite es despus comprobado por el anlisis de muestras de concentracin cercana al lmite de deteccin

197

Lmite de deteccin con base en Curva de calibracin y desviacin estndar de los blancos

Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de los blancos (Sb)

198

Lmite de deteccin con base en la curva de calibracin y la desviacin estndar de regresin

Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de regresin. (Sx/y)

199

Lmite de deteccin basado en la curva de calibracin y la desviacin estndar de la ordenada al origen Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de la ordenada al origen. (Sbo )

200

TEMA 6.15 PARMETROS DE VALIDACIN

LIMITE DE CUANTIFICACIN

201

LMITE DE CUANTIFICACIN
Es la menor concentracin de una sustancia en una muestra, la cual puede ser determinada con precisin y exactitud aceptable

202

LMITE DE CUANTIFICACIN
El Lmite de Cuantificacin debe ser menor a la especificacin para productos de degradacin LC = 10 veces el nivel de ruido

203

Lmite de cuantificacin con base en Curva de

calibracin y desviacin estndar de los blancos Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de los blancos (Sb)

204

Lmite de cuantificacin con base en la curva de calibracin y la desviacin estndar de regresin Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de regresin. (Sx/y)

205

Lmite de cuantificacin basado en la curva de calibracin y la desviacin estndar de la ordenada al origen Preparar una curva de por los menos 3 niveles, que incluya la concentracin de la especificacin de la impureza. Calcular:
La pendiente (b1). La desviacin estndar de la ordenada al origen. (Sbo )

206

PREGUNTA
Con base en los siguientes datos calcule el Lmite de Deteccin y Cuantificacin usando dos de los mtodos disponibles

207

VERIFICACIN DE LOS LMITES

Los lmites de deteccin y cuantificacin calculados deben ser comprobados, por el anlisis de muestras de concentracin cercana a los lmites calculados.

208

PREGUNTA
El lmite de cuantificacin de un mtodo analtico es de 0.5 % con respecto a la concentracin del 100 % de la muestra. La especificacin para productos de degradacin es la siguiente: Degradacin A: No ms de 1.0 % Productos de degradacin desconocidos: Individual no ms de 0.2 % y total no ms de 1.0 %. Realice un dibujo de la situacin anterior. Cul es su opinin de la capacidad del mtodo analtico?

209

RESPUESTA

210

PREGUNTA
Indique las pruebas de validacin a realizar en los siguientes casos: a) Mtodo analtico para la determinacin del ensayo de Aspirina materia prima. b) Mtodo analtico para la determinacin del ensayo de Aspartame en Tabletas. c) Mtodo analtico para la determinacin de 2Aminopiridina (producto de degradacin) en Piroxicam cpsulas.

211

RESPUESTA

212

RESPUESTA

213

TEMA 7
Parmetros de adecuabilidad el sistema y el establecimiento de criterios

214

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

Es una parte integral de varios procedimientos analticos. Nos permite confirmar que el mtodo se esta desempeando adecuadamente, es una herramienta de diagnstico

215

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

Parmetros de adecuabilidad del sistema: Repetibilidad (sextuplicado) C.V. Resolucin (R). Coleo (T). Nmero de platos tericos (N). Factor de capacidad (K) Tiempo de retencin / tiempo de retencin relativo

216

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

217

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

La adecuabilidad del sistema es especfica para cada mtodo A pesar que la adecuabilidad del sistema puede realizarse durante el anlisis, generalmente es realizado Antes de proceder con el anlisis de las muestras

218

ESTABLECIMIENTO DE LOS PARMETROS DE ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

Los parmetros de adecuabilidad del sistema iniciales deben revisarse conforme se va ganando ms experiencia con el mtodo

219

MTODOS PARA IMPUREZAS

La resolucin del par ms crtico debe determinarse (Picos con la menor resolucin) Todos los factores que son crticos para el mtodo deben ser identificados e incluidos en la adecuabilidad del sistema. Si no se cumple la adecuabilidad del sistema los factores crticos deben ser ajustados.

220

EJEMPLO
Si la proporcin de solvente orgnico tiene un impacto potencial en la separacin del par crtico, la composicin de la fase mvil puede ser ajustada dentro de un rango predeterminado para alcanzar la resolucin especificada.

221

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

No consiste nicamente de Pruebas y lmites, sino tambin la metodologa para realizar los ajustes para optimizar el sistema cuando el sistema original no cumple con los parmetros.

222

MTODOS PARA ANALIZAR CANTIDAD BAJAS DE IMPUREZAS

Preparar una solucin de sensibilidad: Sirve para demostrar que se tiene una adecuada relacin Seal/ruido. Determinar tambin la reproduciblidad de las rplicas de inyecciones.

223

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA A LARGO PLAZO

Cualquier sustancia de referencia que se requiera para determinar la adecuabilidad del sistema se debe asegurar contar con suficiente cantidad de ella.. por ejemplo una impureza purificada. En ocasiones no es fcil contar a largo plazo con las impurezas.

224

ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

Si la impureza es un producto de degradacin, se puede generar la sustancia insitu degradando artificialmente el activo, en este caso es necesario generar los parmetros crticos que deben controlarse para asegurar el proceso de degradacin es reproducible.

225

ESTABLECIMIENTO DE LMITES
Valores recomendados por la gua de la FDA Validation of Cromatographic methods
Son una referencia para establecer la adecuabilidad del sistema inicial
Parmetro Factor de capacidad Precisin de injeccin (CV de soluciones de referencia) SR1 Resolucin Factor de coleo Platos tericos Lmites K > 2 CV < 1 % para n =5

R>2 T<2 N > 2000

226

ESTABLECIMIENTO DE LMITES DE ADECUABILIDAD DEL SISTEMA

Resultados de validacin del mtodo: Emplear los resultados de la prueba de Tolerancia y Robustez donde se simulan las posibles variaciones que pueden presentarse en la variacin da a da

227

PREGUNTA
Indique los parmetros de adecuabilidad del sistema que propondra en un mtodo para determinar productos de degradacin.

228

PREGUNTA
Usted acaba de implementar un nuevo mtodo para el ensayo de una tabletas, los lotes de validacin / estabilidad fueron manufacturados sin problemas obteniendo buenos resultados de aproximadamente 100 %, estos lotes se sometieron a estabilidad y despus de 1 mes usted obtiene en los 3 lotes valores alrededor de 96 %, sin embargo no se presenta ningn otro pico que pudiera indicar que el producto se esta degradando, adems se cuenta con informacin de la casa matriz de que el producto es muy estable. La validacin del mtodo analtico estuvo mal realizada? Qu puede estar pasando?

229

RESPUESTA

230

TEMA 8
Requerimientos de mtodos analticos indicativos de estabilidad

231

VALIDACIN DE MTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDAD

Norma SSA-073- 2005 4.1.3.2. Protocolo de estabilidad. Diseo del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptacin, caractersticas del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, mtodos analticos y materiales de envase

232

VALIDACIN DE MTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDAD

Norma SSA-073- 2005. 5.3. Parmetros a evaluar y metodologa analtica. Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad validados.

233

VALIDACIN DE MTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDAD Asegurarnos de que: El mtodo puede separar a la(s) sustancia (s) de inters de los otros componentes que estn presentes. (Especificidad a toda prueba). El rango de la validacin incluye la especificacin de estabilidad.

234

ANNIMO
La mejor manera de resolver problemas es no tener que hacerlo

235

TEMA 9
VERIFICACIN DE MTODOS FARMACOPEICOS

236

NOM 059 - 2013

9.11.2 Cuando se utilizan mtodos farmacopeicos, se debe demostrar la verificacin del sistema y su aplicabilidad al producto e instalaciones.

237

MTODOS FARMACOPEICOS
Su adecuabilidad debe de ser verificada. Qu significa ? Debe cumplir la adecuabilidad del sistema. Dependiendo del mtodo: Probar especificidad, precisin intermedia y probablemente exactitud.

238

<1226> VERIFICACIN DE MTODOS COMPENDIALES

Los usuarios de los procedimientos analticos USP, no les es requerido validarlos, antes de implementarlos, sin embargo debe generarse evidencia documentada bajo las condiciones actuales de uso.

239

<1226> VERIFICACIN DE MTODOS COMPENDIALES

Los usuarios de los mtodos USP deben tener la experiencia, conocimiento y entrenamiento adecuado para entender y llevar a acabo los procedimientos analticos tal como estn escritos. La verificacin debe proveer la confianza de que el mtodo funciona adecuadamente.

240

<1226> VERIFICACIN DE MTODOS COMPENDIALES

No aplica para mtodos implementados exitosamente. Si la verificacin no es exitosa y si el experto de la USP no logr resolver el problema, se puede concluir que el mtodo no es adecuado. Qu hacemos en ste caso? No es requerida para procedimientos compendiales bsicos como prdida al secado y pH.

241

<1226> VERIFICACIN DE MTODOS COMPENDIALES

La verificacin consiste en seleccionar unas caractersticas de desempeo (experimentos de validacin), para generar datos que soporten el desempeo adecuado del mtodo, en lugar de repetir toda la validacin.

242

TEMA 10
DOCUMENTACIN PROTOCOLO Y REPORTE

243

PROTOCOLO DE VALIDACIN
Ttulo Objetivo Responsabilidades Alcance Equipo e instrumentos. Composicin del placebo. Determinaciones a realizar. Criterios de aceptacin. Desviaciones Bibliografa

244

TTULO

245

OBJETIVO
Demostrar que la metodologa analtica por cromatografa de lquidos de alta resolucin para determinar Rifamicina fosfato y alcohol benclico en la prueba de valoracin, es adecuada y cumple con los criterios de aceptacin predeterminados para los parmetros analticos establecidos en el plan de prueba.

246

EQUIPO E INSTRUMENTOS

247

REACTIVOS
Pantoprazol sustancia de referencia. Lote: 007124, Potencia 99.0% B.S. Anlisis 05-2010 Agua Grado CLAR JT Baker. Acetonitrilo Grado CLAR JT Baker Metanol Grado CLAR JT Baker. Fosfato de Potasio Monobsico (RA) JT Baker. cido fosfrico (RA) JT Baker
.

248

PLAN DE PRUEBA

249

SECUENCIA DE INYECCIN

250

FORMULAS
Donde:

CA = Cantidad adicionada del analito de inters g (g /25cm2) . CR = Cantidad recuperada del analito de inters en g (g /25cm2) AMtra = rea del analito de inters en la solucin muestra. ASR1 = rea promedio del analito en la solucin de referencia 1 P = Pureza en % de la sustancia de referencia PNifSS= Peso de la sustancia de referencia en mg, para preparar la solucin stock del activo PSR1 = Peso de la sustancia de referencia en mg en la solucin de referencia 1.

251

RESULTADOS, DESVIACIONES Y CONCLUSIONES

RESULTADOS Y ANLISIS DE RESULTADOS Documentar los resultados en el reporte de validacin de mtodos analticos correspondiente. DESVIACIONES Documentar cualquier desviacin al protocolo en el reporte de validacin de mtodos analticos correspondiente. CONCLUSIONES Documentarlas en el reporte de validacin de mtodos analticos correspondiente.

252

REPORTE DE VALIDACIN
El reporte de validacin debe estar con un grado de detalle tal, que sea posible reproducir el trabajo realizado. El reporte de validacin debe de contar con las referencias para recolectar todos los datos y para verificar los clculos.

253

REPORTE DE VALIDACIN
Ttulo Objetivo Resultados obtenidos de cada parmetro. Resumen de anlisis de resultados. Desviaciones Conclusiones Bibliografa

254

RESULTADOS OBTENIDOS

255

MTODO ANALTICO
El mtodo debe tener el detalle suficiente para correr la prueba sin problema, incluyendo cualquier software o hardware usado en la validacin.

256

TEMA 11
REVALIDACIN

257

REVALIDACIN
Se requiere cuando hay: Cambios en el proceso de sntesis de la sustancia activa. Cambios en la composicin del producto terminado Cambios en el mtodo analtico. Cuando le mtodo es transferido de un laboratorio a otro laboratorio (WHO)

258

REVALIDACIN
El grado de revalidacin (nmero de pruebas), depende de la naturaleza del cambio

259

REVALIDACIN.
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL MTODO Cambio a un sistema automatizado: Todos los pasos cuantitativos idnticos al del procedimiento manual. Requerimiento de Validacin: Adecuabilidad del sistema. Verificar la cantidad remanente de residuos en el equipo automatizado y la estabilidad de la muestra en solucin.

260

REVALIDACIN MODIFICACIN DE LAS DILUCIONES

Relacin de dilucin proporcionales, concentracin de las muestras idnticas. Requerimiento de Validacin: Precisin intermedia. Nota: tener cuidado con los cambios que originan una mayor concentracin en la primera dilucin, ya que se puede ver afectada la extraccin.

261

REVALIDACIN CAMBIO EN EL TIPO DE MUESTRA

Cambio en la preparacin de las muestra. Analizar las tabletas enteras en lugar de las tabletas molidas. Cambio en las condiciones de extraccin. Cambio de filtracin a centrifugacin. Requerimiento de Validacin: Segn el caso: Selectividad, Exactitud, Precisin intermedia y estabilidad de la solucin.

. 262

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON LOS EQUIPOS

Cambios en algunas partes de los equipos o instrumentos, mantenimiento, cambio de aparatos: Requerimiento de validacin: No se requiere una revalidacin, solamente una evaluacin completa de la adecuabilidad del sistema. (Se realiza la calificacin del equipo).

. 263

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL PRODUCTO Cambios del proveedor o cambio del proceso de manufactura del proveedor. Requerimiento de validacin: Especificidad: si hay cambio en el perfil de impurezas del activo, deben considerarse los nuevos componentes.

. 264

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL PRODUCTO Cambios al proceso de manufactura del producto terminado, cambio del proceso de granulacin. Requerimiento de validacin. Si hay ocurre una descomposicin adicional, debe realizarse, selectividad, exactitud, precisin intermedia.

. 265

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL PRODUCTO

Formulacin del producto terminado.

Series homlogas. (Misma proporcin de ingredientes activo/excipiente). Requerimiento de validacin: Ninguno.

. 266

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL PRODUCTO Cambio en la proporcin de ingrediente activo. Requerimiento de validacin: Selectividad, Exactitud: En caso que no se obtenga un recobro equivalente al obtenido antes del cambio, debe realizarse la optimizacin de la muestra y su correspondiente validacin.

. 267

REVALIDACIN
CAMBIOS RELACIONADOS CON EL PRODUCTO

Cambio del componente del la frmula. Requerimiento de validacin: Selectividad: Adaptacin del mtodo a los dems componentes. Exactitud, Linealidad del mtodo y precisin intermedia.

268

BIBLIOGRAFA
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