Sie sind auf Seite 1von 7

Annales Nestl

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):3843 DOI: 10.1159/000337363

Por qu la gentica es importante para la nutricin? Lecciones de investigacin epigentica


Frank M. Ruemmele Hlne Garnier-Lenglin
Servicio de Gastroenterologa Peditrica, Hpital Necker-Enfants Malades, INSERM U989, Universit Pars Descartes, Sorbonne Paris Cit, Pars, Francia

Mensajes clave
Las intervenciones nutricionales dirigidas pueden modificar la expresin gnica de manera permanente: esto puede llevarse a cabo mediante modificacin epigentica (es decir, la metilacin de histonas o de DNA dirigido). Uno de los mecanismos reguladores epigenticos muy complejos y no nuevo es a travs de microRNA no codificante. Con base en la comprensin de la regulacin epigentica de la expresin de los genes, ha emergido un nuevo concepto que indica que las intervenciones nutricionales tempranas especficas durante un corto periodo (impronta nutricional) podra establecer el detonante inicial para el desarrollo de enfermedades dcadas despus.

Metilacin del DNA epigentica Cohorte por hambruna Expresin gnica Nutrigentica Nutrigenmica impronta nutricional Nutricin peditrica

Palabras clave

Antecendentes

un impacto sobre la regulacin de los genes y con ello su funcin sin la modificacin del cdigo gentico. Este campo de investigacin nutrigenmica se explota literalmente. Con la comprensin de los mecanismos de control epigentico, como la metilacin del DNA, la acetilacin, metilacin y fosforilacin de histonas, as como la regulacin postranscripcional de la expresin gnica mediante microRNA no codificantes, fueron posibles diversas estrategias experimentales y analticas para elucidar cmo el soporte nutricional variable tiene un impacto sobre funciones especficas, con efectos a corto y es posible que a largo plazo. Esta revisin destaca los principios ms importantes de los mecanismos de control epigentico y su vnculo con influencias nutricionales particulares. Los datos epidemiolgicos, como los estudios de la hambruna holandesa, sugieren que las intervenciones nutricionales dirigidas podran ser causa de efectos a largo plazo sobre la salud, como el riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares y sndrome metablico en esta cohorte. Sin embargo, hasta ahora la mayora del conocimiento proviene de datos experimentales y en animales, lo cual no puede transferirse con facilidad a situaciones en humanos. Se espera que en los siguientes aos, se realicen importantes avances para traducir este conocimiento de intervencin nutricional en la regulacin y expresin de los genes en programas preventivos de salud.

Se han logrado grandes avances durante la ltima dcada al descifrar los mecanismos moleculares sobre cmo los factores nutricionales externos pueden tener

Copyright 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel.

2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel 02506807/12/06070038$38.00/0

Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com

Prof. Frank M. Ruemmle, MD, PhD Pediatric Gastroenterology, Hpital Necker-Enfants Malades INSERM U989, Universit Paris Descartes, Sorbonne Paris Cit 149 Rue de Svres, FR-75015 Paris (Francia) Tel. +33 1 44 49 25 16, E-Mail frank.ruemmle@nck.aphp.fr

La gentica y el conocimiento en gentica son importantes para la nutricin? Hay una respuesta clara: s. Detrs de esta respuesta se encuentran nuevos conceptos interesantes, como la impronta/programacin gentica y los efectos a largo plazo de intervenciones nutricionales particulares, as como la nutricin individualizada. Durante la ltima dcada, se han hecho grandes avances en el campo de la gentica, abriendo nuevas reas de investigacin; se ha logrado una profunda investigacin acerca de los efectos de la nutricin sobre las vas de sealizacin en situaciones tanto fisiolgicas como patolgicas. Una pregunta importante es: las intervenciones nutricionales dirigidas presentan el potencial para prevenir situaciones clnicas adversas, o, en contraste, para reforzar los efectos positivos a corto plazo as como a largo plazo? Si este es el caso, cmo podra lograrse esto y cul es el mejor momento para las intervenciones nutricionales dirigidas? Existe una ventana de oportunidad y un periodo crtico (y quizs tambin vulnerable) en la vida, donde los cambios en el soporte nutricional puedan ocasionar efectos ms all del simple suministro energtico, y, en potencia, a la distancia de una intervencin nutricional (meses o aos despus)? Para evaluar estas interesantes preguntas en este artculo de revisin, se llev a cabo una investigacin de bibliografa enfocada en situaciones particulares en humanos, as como en estudios experimentales y animales representativos. Sin embargo, ser difcil extrapolar las experiencias y conocimientos obtenidos en modelos animales en situaciones particulares en humanos sin alguna crtica. Una estrategia es valorar estas preguntas mediante estudios epidemiolgicos y de cohorte. La informacin sobre la importancia del suministro nutricional durante un periodo crtico sobre resultados a largo plazo se obtuvo de la cohorte de

Introduccin

ocurrieron durante el periodo de hambruna y las consecuencias de la desnutricin materna masiva en su descendencia a largo plazo. Se recolectaron numerosos datos con el seguimiento a largo plazo de esta cohorte:13 se encontr un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares cuatro o cinco dcadas despus en aquellos nios nacidos de madres que experimentaron desnutricin grave en extremo durante el primer trimestre del embarazo.4 La incidencia de enfermedades cardiovasculares fue dos veces mayor en este grupo en comparacin con la cohorte de control.4 Sin embargo, no slo se increment el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta cohorte particular, dicha alteracin nutricional tambin increment el riesgo de afecciones metablicas, incluidos obesidad y cncer de mama durante dcadas despus.57 Sin embargo, dependiendo del momento de inanicin (etapas tempranas vs. tardas del embarazo, y desnutricin preconcepcional o despus del nacimiento), se observaron diferencias marcadas que indican que el primer trimestre del embarazo es un periodo particularmente vulnerable. Cul puede ser la base molecular que explique estas observaciones? En aos recientes, a partir de excelentes modelos experimentales, hemos aprendido que existe una maquinaria compleja que controla de manera estrecha la regulacin de la expresin gnica y la funcin de los genes y sus productos. De hecho, los datos experimentales han mostrado a qu grado esta maquinaria es influenciada por factores endgenos y exgenos y por lo tanto est predispuesta en particular a la impronta nutricional.811 La interaccin entre nutricin y genes puede separarse en dos dimensiones: el impacto de los factores nutricionales en la regulacin y expresin de los genes, que se resume por el trmino nutrigenmica, y el hecho de que las variantes genticas predefinen los requerimientos y tolerancia nutricionales bajo situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas particulares. Esta intervencin ahora se denomina nutrigentica. Este segundo tpico no se desarrolla en este artculo de revisin, pero se ha cubierto en varias revisiones sobresalientes.1215

Nutrigenmica y Nutrigentica

Una pregunta importante es: las intervenciones nutricionales dirigidas tienen el potencial para prevenir resultados adversos en salud o para reforzar efectos positivos tanto a corto como a largo plazo?
hambruna holandesa. Durante la ocupacin Nazi en el invierno de 1944, el suministro de alimentos se redujo en extremo en algunas zonas de los Pases Bajos, un desastre humanitario real. Esta escasez extrema de alimentos ocurri durante un periodo corto y mostr un elocuente impacto en situaciones particulares, como los embarazos en proceso. Los estudios en la cohorte holandesa analizaron el resultado de embarazos que

Los anlisis moleculares revelaron que la regulacin de los genes est controlada por tres mecanismos: modificacin de las histonas, metilacin de DNA y microRNA. La modificacin de las histonas se refiere a la manera en que el DNA est empaquetado alrededor de complejos proteicos, las denominadas histonas. Este empaquetamiento del DNA no slo es una manera mecnica para almacenar y proteger al DNA, sino adems una manera muy eficiente de activar o desactivar genes segn su localizacin geomtrica, lo que permite el acceso estereomtrico de factores de transcripcin a las regiones promotoras correspondientes. Cualquier modificacin de

Regulaciones epigenticas: mecanismos moleculares

Lecciones sobre epigentica

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):3843

39

este empaquetamiento del DNA podra dar paso a cambios en la accesibilidad de diferentes genes para transcripcin lo cual tiene un impacto directo sobre las funciones genticas. Est bien establecido que las estructuras de las histonas puede modificarse por metilacin, acetilacin o simple fosforilacin activa,1619 un sistema muy eficiente para controlar la expresin gnica. La metilacin del DNA se refiere al hecho de que el DNA humano contiene numerosas reas ricas en elementos CpG, denominados islotes CpG, que se caracterizan por un residuo de citosina seguido de guanina en direccin 5 a 3.20, 21 Estos islotes se metilan con facilidad. El estado de metilacin de los islotes CpG en las regiones promotoras de genes especfico interfiere con eficiencia en la transcripcin del gen correspondiente (Figura 1). Una metilacin elevada significa un acceso reducido de los factores de transcripcin especficos a la regin promotora, mientras una metilacin baja o ausente ocasiona una accesibilidad transcripcional reforzada.22,23 Por lo general, los residuos CpG estn metilados, mientras las regiones promotoras de gen de housekeeping se encuentran sin metilar por completo. Este proceso de metilacin del DNA est regulado de modo estrecho por una compleja maquinaria enzimtica. Es comprensible que dependiendo de la presencia o ausencia de elementos CH3, el grado de metilacin est posibilitado o no. Los microRNA son molculas pequeas de RNA no codificantes. Es una familia de molculas que ha crecido con rapidez y, hasta ahora, se han descrito ms de 1,000 microRNA.2426 La intensa investigacin en aos recientes ha identificado que alrededor de un tercio de los genes codificantes estn regulados por microRNA. Este proceso es regulador descendiente a partir de la regulacin transcripcional y escapa bien a la complejidad de controlar la expresin y funcin de genes y sus productos finales.

Factor de transcripcin FT Regin promotora Protena de unin a metilo CH3 H NH2 FT Gen

Expresin gnica

Sin expresin gnica

HN O Elementos CpG N

HN O N

CH3 NH2

Citosina ACTIVADA

5-metilcitosina DESACTIVADA

Figura 1. Modificacin epigentica de la expresin gnica. A travs de la metilacin de islotes ricos en CpG en las regiones promotoras de un gen especfico, este puede desactivarse (o activarse) con gran potencia (y de manera permanente).

Se cuenta con excelente evidencia de que una manera eficiente para silenciar un gen es la metilacin de los residuos de lisina en la histona H3 en la posicin K9 o K27, mientras que la desmetilacin en los mismos sitios provoca la activacin del gen relacionado.

eficiente para silenciar un gen es la metilacin de residuos de lisina en la histona H3 en la posicin K9 o K27, mientras la desmetilacin en los mismos sitios ocasiona la activacin del gen relacionado. Adems, la acetilacin de histonas tambin demostr provocar la activacin gnica.27, 28 Estas modificaciones epigenticas son mecanismos importantes implicados en la diferenciacin de clulas y tejidos durante el desarrollo y tambin para adaptarse a influencias internas o externas que requieren funciones diferenciadas.23 Es importante notar que las modificaciones epigenticas pueden ser permanentes y se heredan por mitosis.

Estas modificaciones complementarias en diferentes niveles tienen un impacto sobre la expresin y funcin de los genes sin modificacin del cdigo gentico se resume ahora en el trmino epigentica o modificacin epigentica que significa que la regulacin se encuentra a nivel posDNA. Se cuenta con excelente evidencia acerca de que una manera

El potencial de la modificacin nutricional sobre el fenotipo se ha demostrado en modelos experimentales, como en ratones agouti.29 Dependiendo de la dieta materna (una dieta con alto o bajo contenido de CH3) antes o durante el embarazo as como durante el periodo de lactancia materna, el fenotipo de los cachorros difiere de manera marcada. Esto se conoce bien, pero el fenmeno inexplicado por largo tiempo se elucid en fecha reciente a nivel molecular debido a la comprensin creciente de la regulacin epigentica. De hecho, la variacin de la dieta materna es capaz de influir sobre la expresin gnica durante el desarrollo, como se demostr para el gen agouti en estos

Lecciones de modelos animales: cmo las modificaciones nutricionales pueden tener un impacto sobre el fenotipo y las condiciones de salud

40

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 2):3843

Ruemmele/Garnier-Lenglin

Figura 2. Fotografas que destacan el concepto de una intervencin nutricional temprana durante una ventana de oportunidad (impronta nutricional) en un resultado de salud a largo plazo.

Ventana de oportunidad Periodo vulnerable: desarrollo, crecimiento Inicio de la enfermedad

ratones, que provoca un fenotipo particular al nacimiento, es decir, pelaje amarillento.30 Este gen particular se expresa en los folculos pilosos de ratones durante una etapa breve del desarrollo y crecimiento del pelaje y codifica una molcula de sealizacin paracrina responsable de la produccin de un pigmento amarillo. En ratones normales y silvestres, aparece una banda amarilla en el pelaje de otro modo marrn. Una insercin espontnea intracisternal A parcial (IAP) en el gene agouti, un retrotransposon comn en el genoma del ratn, da lugar a un agouti amarillo viables (Aav).29 Debido a un promotor crptico dentro de IAP, ocurre una expresin permanente y constitutiva de agouti en todos los tejidos de los ratones Aav, que brinda una capa amarilla. Por otra parte, estos ratones son en extremo obesos, debido a la expresin ectpica de agouti en el hipotlamo. La protena agouti se une de manera antagnica con el receptor de melanocortina-4 en el hipotlamo, que es responsable de hiperfagia masiva observada en estos cachorros. La insercin de un IAP en el gen agouti ocasiona variabilidad interindividual espontnea en la metilacin de CpG en el locus Aav. Por ello, dentro de una sola camada de ratones Avy/a genticamente idnticos, debido a diferentes estados de metilacin, los cachorros pueden presentar todas las variantes posibles del fenotipo desde amarillos y obesos por completo a marrones y delgados (el fenotipo agouti normal). El fenotipo agouti normal refleja un estado de metilacin elevada que provoca la represin completa del gen agouti. Por otro lado, se hace comprensible con facilidad cmo la suplementacin de colina y vitaminas (B12 y cido flico) antes y durante el embarazo influye sobre el fenotipo de la descendencia. Waterland y colaboradores30 demostraron a nivel molecular que las diferencias en la suplementacin alimenticia materna producen diferencias en el estado de metilacin de Aav. Se observ una correlacin clara entre el grado de metilacin y el fenotipo adulto definitivo de la descendencia.30 Este es uno de los

modelos experimentales mejor estudiados, haciendo una coneccin molecular entre la modificacin (alimentaria) externa (de la madre) durante un periodo particular (embarazo temprano) y un cambio definitivo de un parmetro a largo plazo (color del pelo y tamao de cuerpo). Otros tantos modelos experimentales han confirmado estas observaciones, como el efecto de la ingesta materna de donadores de metilos en el aspecto de la cola (rizado de la cola) de su descendencia debido al alto grado de plasticidad epigentica del epialelo fusionado de axina que puede producir metstasis [Axin(Fu)]29, 31 o el efecto de una dieta con bajo contenido de protena durante el embarazo sobre el estado de metilacin del receptor activado por proliferacin de peroxisomas hepticos- y la expresin de receptores glucocorticoides en ratas.32 Sin embargo, adems de la calidad de estos datos moleculares, el resultado funcional de las modificaciones epigenticas no siempre es claro e, incluso ms importante, una extrapolacin de esta situacin a humanos todava no es posible aun si los datos epidemiolgicos citados lo sugirieran. No obstante, se cuenta con evidencia creciente para considerar que estas complejas enfermedades, como la aterosclerosis y la cardiopata coronaria, el sndrome metablico y la obesidad, as como los cnceres, se relacionan con cambios importantes en el estilo de vida y la dieta, adems del tabaquismo y otros factores ambientales.10, 3336 Con base en la evidencia de estudios experimentales y animales, es muy probable que esto pudiera tener un impacto sobre las funciones celulares y su regulacin epigentica. En el campo de inters se encuentra el concepto actual de que los cambios en la dieta, el estilo de vida, la actividad fsica y los factores ambientales crean un estrs crnico en la clula nica, pero adems a nivel tisular, lo que sobrecarga de manera significativa la maquinaria de reparacin de los tejidos con el riesgo de lesiones permanentes. Este concepto podra cambiar por completo la visin de cmo pre-

Lecciones sobre epigentica

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):3843

41

venir la cardiopata coronaria o la aparicin de un sndrome metablico. Desde la valoracin inicial hasta la susceptibilidad a enfermedades podran transcurrir aos sino dcadas antes del inicio de los primeros sntomas (Figura 2). Con la comprensin de los mecanismos moleculares y epigenticos, este concepto es cada vez ms plausible. Durante la ltima dcada, se han realizado avances importantes respecto a la comprensin de la expresin gnica y la regulacin de las funciones de los genes. Un hallazgo casi inesperado fue que los factores externos pueden tener un impacto marcado sobre la expresin de los genes, en potencia con consecuencias a largo plazo, aunque sin modificar el cdigo gentico del DNA. Este mecanismo de regulacin gnica se denomina ahora epigentica y este concepto se ha validado en mltiples modelos experimentales. En particular, las interven-

ciones nutricionales son modificadores muy potentes a travs de la modificacin epigentica de la expresin gnica y, con ello, contribuir a los efectos de larga duracin. Se han diseado varios modelos experimentales durante los ltimos aos; no obstante, se requiere investigacin sustancial antes que sea posible extrapolarla a humanos. Este es un excitante campo de investigacin: y durante los siguientes aos es probable que los cientficos traduzcan estos descubrimientos a la clnica, y con esperanza, tambin a situaciones de la vida diaria. Ninguno de los autores inform contar con conflictos de inters en relacin con el contenido de este artculo. La redaccin de este artculo recibi fondos de Nestl Nutrition Institute.

Declaracin de conflictos de inters

Referencias
1 Roseboom TJ, Painter RC, van Abeelen AF, Veenendaal MV, de Rooij SR: Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine. Maturitas 2011; 70: 141145. 2 Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ: Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG 2008; 115: 1243 1249. 3 Roseboom T, de Rooij S, Painter R: The Dutch famine and its long-term consequences for adult health. Early Hum Dev 2006; 82: 485 491. 4 Painter RC, de Rooij SR, Bossuyt PM, Simmers TA, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP, Roseboom TJ: Early onset of coronary artery disease after prenatal exposure to the Dutch famine. Am J Clin Nutr 2006; 84: 322327. 5 de Rooij SR, Painter RC, Roseboom TJ, Phillips DI, Osmond C, Barker DJ, Tanck MW, Michels RP, Bossuyt PM, Bleker OP: Glucose tolerance at age 58 and the decline of glucose tolerance in comparison with age 50 in people prenatally exposed to the Dutch famine. Diabetologia 2006; 49: 637643. 6 Painter RC, De Rooij SR, Bossuyt PM, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP, Roseboom TJ: A possible link between prenatal exposure to 7 famine and breast cancer: a preliminary study. Am J Hum Biol 2006; 18: 853856. de Rooij SR, Painter RC, Holleman F, Bossuyt PM, Roseboom TJ: The metabolic syndrome in adults prenatally exposed to the Dutch famine. Am J Clin Nutr 2007; 86: 12191224. Calkins K, Devaskar SU: Fetal origins of adult disease. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2011; 41: 158176. Gabory A, Attig L, Junien C: Developmental programming and epigenetics. Am J Clin Nutr 2011; 94(6 suppl):1943S1952S. Ordovs JM, Smith CE: Epigenetics and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 510519. Reik W: Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature 2007; 447: 425432. Fenech M, El-Sohemy A, Cahill L, Ferguson LR, French TA, Tai ES, Milner J, Koh WP, Xie L, Zucker M, Buckley M, Cosgrove L, Lockett T, Fung KY, Head R: Nutrigenetics and nutrigenomics: viewpoints on the current status and applications in nutrition research and practice. J Nutrigenet Nutrigenomics 2011; 4: 6989. Zeisel SH: Nutritional genomics: defining the dietary requirement and effects of choline. J Nutr 2011; 141: 531534. German JB, Zivkovic AM, Dallas DC, Smilowitz JT: Nutrigenomics and personalized diets: what will they mean for food? Annu Rev Food Sci Technol 2011; 2: 97123. 15 Ruemmele F: Molecular mechanisms of pediatric nutrition. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2010; 66: 5564. 16 Kouzarides T: Chromatin modifications and their function. Cell 2007; 128: 693705. 17 Jaenisch R, Bird A: Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet 2003; 33(suppl):245254. 18 Jenuwein T, Allis CD: Translating the histone code. Science 2001; 293: 10741080. 19 Ho E, Dashwood RH: Dietary manipulation of histone structure and function. World Rev Nutr Diet 2010; 101: 95102. 20 Jones PA, Liang G: Rethinking how DNA methylation patterns are maintained. Nat Rev Genet 2009; 10: 805811. 21 Robertson KD, Wolffe AP: DNA methylation in health and disease. Nat Rev Genet 2000; 1: 1119. 22 Ollikainen M, Smith KR, Joo EJ, Ng HK, Andronikos R, Novakovic B, Abdul Aziz NK, Carlin JB, Morley R, Saffery R, Craig JM: DNA methylation analysis of multiple tissues from newborn twins reveals both genetic and intrauterine components to variation in the human neonatal epigenome. Hum Mol Genet 2010; 19: 41764188.

8 9 10 11 12

13 14

42

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 2):3843

Ruemmele/Garnier-Lenglin

23 McKay JA, Mathers JC: Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta Physiol (Oxf) 2011; 202: 103118. 24 Esteller M: Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 12: 861874. 25 Griffiths-Jones S, Saini HK, van Dongen S, Enright AJ: miRBase: tools for microRNA genomics. Nucleic Acids Res 2008; 36:D154 D158. 26 Esquela-Kerscher A, Slack FJ: Oncomirs microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6: 259269. 27 Delage B, Dashwood RH: Dietary manipulation of histone structure and function. Annu Rev Nutr 2008; 28: 347366. 28 Zaidi SK, Young DW, Montecino M, Lian JB, Stein JL, van Wijnen AJ, Stein GS: Architectural epigenetics: mitotic retention of mam-

malian transcriptional regulatory information. Mol Cell Biol 2010; 30: 47584766. 29 Waterland RA, Dolinoy DC, Lin JR, Smith CA, Shi X, Tahiliani KG: Maternal methyl supplements increase offspring DNA methylation at Axin Fused. Genesis 2006; 44: 401 406. 30 Waterland RA, Lin JR, Smith CA, Jirtle RL: Post-weaning diet affects genomic imprinting at the insulin-like growth factor 2 (Igf2) locus. Hum Mol Genet 2006; 15: 705716. 31 Waterland RA, Jirtle RL: Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Mol Cell Biol 2003; 23: 52935300. 32 Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC: Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folic acid

supplementation prevents epigenetic modification of hepatic gene expression in the offspring. J Nutr 2005; 135: 13821386. 33 Johnson IT, Belshaw NJ: Environment, diet and CpG island methylation: epigenetic signals in gastrointestinal neoplasia. Food Chem Toxicol 2008; 46: 13461359. 34 Johnstone SE, Baylin SB: Stress and the epigenetic landscape: a link to the pathobiology of human diseases? Nat Rev Genet 2010; 11: 806812. 35 Petronis A: Epigenetics as a unifying principle in the aetiology of complex traits and diseases. Nature 2010; 465: 721727. 36 Mathers JC, Strathdee G, Relton CL: Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet 2010; 71: 339.

Lecciones sobre epigentica

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):3843

43