Son preparaciones para aplicar sobre la piel o ciertas mucosas con el fin de ejercer una accin local, dando

lugar a la penetracin percutnea de principios activos o para ejercer una accin emoliente o protectora. CARACTERSTICAS Tienen buena adherencia (mayor permanencia en la superficie de aplicacin hasta que se eliminen por lavado).

Tienen comportamiento tipo plstico:

Mantienen su forma y se adhieren como una pelcula Cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deforman con facilidad y fluyen (capacidad de extensin).

Las preparaciones semislidas estn constituidas por una base simple o compuesta, en la cual habitualmente se disuelven o se dispersan uno o ms principios activos.

UNGUENTOS Y GELES OFTALMICOS ESTERILES INSERTOS OFTALMICOS SEMISOLIDOS OVULOS Y SUPOSITORIOS NO ESTERILES CREMAS, POMADAS, UNGUENTOS, PASTAS, GELES Y JALEAS

Semislidos Estriles:

Ungentos oftlmicos Geles Insertos oftlmicos

No estriles:

Pomadas Pastas Cremas Geles Ungentos Supositorios vulos

Grupo de preparados farmacuticos:

Una fase Heterogneos Consistencia espesa Untuosa Adherente a la piel y mucosas

Epidrmicas

Drmicas
Subdrmicas

Tomado de: www.portalplanetasedna.com.ar/.../piel.gif

Semislidos que contienen elevadas proporciones de slidos finamente dispersos en el excipiente por lo que son muy consistentes y de bajo flujo, contienen polvos insolubles como xido de zinc, almidn, caoln, talco (silicato de magnesio con trazas de aluminio).

Formas farmacuticas constituidas por dos fases, una lipoflica y otra acuosa, con las cuales forma una EMULSION. Tienen consistencia blanda y flujo newtoniano o pseudoplstico por su alto contenido acuoso.

DIFERENCIAS ENTRE POMADA Y CREMA

Las pomadas son siempre monofsicas.

Las pomadas no fluyen o fluyen con dificultad.

Las cremas son bifsicas.

Las cremas fluyen fcilmente.

Es un sistema semislido de al menos dos componentes, una masa condensada que contiene un lquido encerrado en la misma.

Cuando este sistema es rico en la fase lquida se denomina jalea.

Estas preparaciones estn formadas por lquidos gelificados con ayuda de agentes apropiados.

TIPOS DE GELES
Hidrofbicos (oleogeles):

Constituidos por excipientes como la parafina lquida adicionada de polietileno y aceites grasos gelificados con slice coloidal. Hidroflicos (hidrogeles):
Se elaboran con excipientes hidrfilos como el agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados con sustancias como goma de tragacanto, almidn, derivados de la celulosa, polmeros carboxivinlicos, silicatos de magnesio y aluminio.

1. CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS
Ayudan a determinar el deterioro del producto y su adecuado almacenamiento. 2. ASPECTO:

Uniformidad en su color y textura. No presentar diferencia de fases. Estar libres de partculas extraas o de grumos.

OLOR:

Inodoros o con olor muy tenue. Un olor fuerte y extrao indica un producto deteriorado

Pruebas para cremas, geles, jaleas, lociones, ungentos, pastas, polvos y aerosoles empacados en recipientes que no contienen ms de 150 g 150 mL.

1. Seleccionar una muestra de 10 envases llenos.

2. Retirar etiquetas que puedan interferir con el peso.

3. Limpiar y secar superficies.

4. Pesar individualmente cada envase.

5. Retirar cuantitativamente el contenido de cada envase.

6. Lavar con solvente adecuado, limpiar y secar.

7. Pesar el envase con todas sus partes nuevamente.

La diferencia de pesos es el peso neto o contenido.

1. Seleccionar 10 envases llenos.

2. Verter el contenido en 10 probetas graduadas adecuadamente.

3. Dejar vaciar completamente. 4. Registrar volumen del contenido de cada envase.

Unidades a analizar

10

Criterio Observacin El contenido neto promedio de los 10 recipientes no es menor que la cantidad etiquetada. El contenido neto de cada recipiente es no Cuando la cantidad etiquetada menor del 90% de la cantidad etiquetada. es 60 g mL o menos. El contenido neto de cada recipiente es no menor del 95% de la cantidad etiquetada. Cuando la cantidad etiquetada es mayor de 60 g mL o menor de 150 g o mL

Si cualquiera de los dos criterios anteriores no se cumplen determine el contenido de 20 envases adicionales El contenido neto promedio de los 30 recipientes no debe ser menor que la cantidad etiquetada. El contenido neto de no ms de 1 Cuando la cantidad etiquetada recipiente de los 30 recipientes probados, es 60 g mL o menos +20 puede ser menor de 90% de la cantidad etiquetada El contenido neto de no ms de 1 Cuando la cantidad etiquetada recipiente de los 30 recipientes probados, es mayor de 60 g mL o puede ser menor de 95% de la cantidad menor de 150 g o mL.

La extrusin es un proceso en el que el preparado es forzado a salir por una pequea abertura.

Sobre el tubo colapsible se aplica un peso. El peso se transmite a travs de todo un sistema. Poder de extrusin: peso expresado en gramos que se aplica al tubo para extraer en 10 segundos un cilindro de pomada de 0,5 cm de longitud.

Recurso que permite caracterizar mediante un ndice, las propiedades de los preparados semislidos derivadas de su cualidad blanda. La consistencia se determina mediante el ndice Penetromtrico.

Permite evaluar la consistencia que presenta el semislido, mediante la utilizacin de un penetrmetro.

Se llena preparado superficie.

la cpsula con y se aplana

el la

Se suelta el cono para que penetre verticalmente en la muestra por influencia de su propio peso o con agregados.

Despus de un tiempo determinado se mide la profundidad de penetracin del cono.

Son preparados estriles semislidos que se administran en el globo ocular y/o en la conjuntiva, o bien se inserta en el saco conjuntival.

Establece que el nmero y tamao de partculas metlicas presentes en ungentos oftlmicos no superen el lmite aceptado.

30X

10 tubos en 10 cajas de Petri

85C x 2h fundir

Enfriar a T ambiente

CRITERIO DE ACEPTACIN El producto cumple con la prueba s:

El total de partculas en los 10 tubos no excede de 50 y No ms de un tubo contiene ms de 8 partculas.

El microscopio debe estar equipado con un ocular con micrmetro calibrado con una fuente de luz que tenga un ngulo de incidencia de 45 (reflexin). Contar el # de partculas metlicas iguales o mayores a 50 m (brillo caracterstico).

Si el criterio anterior no se cumple continuar el ensayo con 20 tubos adicionales. CRITERIO DE ACEPTACIN

El nmero total de partculas metlicas iguales o mayores de 50 m no excede de 150 en los 30 tubos y No ms de 3 tubos contienen ms de 8 partculas cada uno.

Aplica a ungento oftlmico y cremas para heridas abiertas. Compreba que el ungento oftlmico (producto terminado) no tiene presencia de microorganismos viables.

Se realiza en condiciones aspticas (cabina de flujo laminar).

No se deben utilizar lmparas germicidas ni aerosoles desinfectantes durante el ensayo. La vestimenta del analista debe hacer sido esterilizada.

Medio tioglicolato lquido: para microorganismos anaerobios aunque tambin crecen aerobios (14 das a 32,52,5C). Medio de hidrolizado de casena-soya: para hongos y bacterias aerbicas (14 das a 22-25 C).

1. TCNICA DE FILTRACIN EN MEMBRANA Se usa un aparato que consiste en un reservorio cerrado con un receptculo, separados por una membrana de porosidad nominal de 0,45 m y un dimetro de 47 mm.

1. MTODO DIRECTO Se inocula cada medio directamente con las muestras.

El ungento oftlmico cumple con la prueba de esterilidad si no aparece crecimiento alguno en ninguno de los recipientes de cultivo, excepto en el control de crecimiento positivo.

Si se observa crecimiento solo se puede repetir el ensayo, s y solo s:

Hubo fallas en las instalaciones. Hubo fallas en el procedimiento. Hubo crecimiento en el control negativo. Despus de determinar el microorganismo aislado se comprueba que es del material o tcnicas usadas durante el procedimiento.

Formas farmacuticas medicadas para insercin en el recto, vagina , orificio uretral en el cuerpo humano.
Presentan diferentes pesos y formas.

1. CARACTERSTICAS FSICAS:

Parte basal plana. La superficie debe ser lisa y brillante El corte longitudinal evala:

La homogeneidad del color y la textura del supositorio Sedimentacin Grietas Cristalizacin

Defectos

2. VARIACIN DE PESO: Permite verificar la homogeneidad del reparto en los moldes. Criterio de aceptacin:

Pesos individuales: peso promedio 5% No ms de 2 pueden estar entre el 5 y el 10% y Ninguno mayor de 10%.

3. DISOLUCIN
4. VALORACIN

5. TIEMPO DE FUSIN (supositorios oleosolubles)

Tiempo que tarda completamente.

Criterio de aceptacin

el

supositorio

en

fundirse

Tiempo de fusin aceptable entre 30-40 minutos.

6. PRUEBA DE DESINTEGRACIN (supositorios hidrosolubles)

Capacidad de un supositorio de reblandecerse o desagregarse en un medio a una temperatura determinada en un tiempo establecido. La solucin o disgregacin debe producirse a una temperatura de 37 C en no ms de 40 minutos.

Esta prueba se cumple en el plazo cuando se colocan los supositorios en un medio lquido, en las condiciones experimentales que se asemejen a las condiciones del recto.

INTERPRETACIN DE LA PRUEBA DE DESINTEGRACIN La desintegracin se cumple cuando se presenta uno de los siguientes casos: 1. La fusin sea completa. 2. Los componentes de los supositorios se han separado las sustancias grasas derretidas se recogen en la superficie del lquido.

los polvos insolubles caen a la parte inferior. los componentes solubles se disuelven.

3. Hay ablandamiento del supositorio que podr ir acompaado de un cambio de forma sin separacin completa de los componentes, de tal manera que el supositorio ya no tiene un ncleo slido.

4. La ruptura de las cubiertas de cpsulas de gelatina rectal o vaginal se da para permitir la liberacin de los contenidos. 5. No quedan residuos en el disco perforado o si quedan que slo sea una masa blanda o espumosa, que no tenga un ncleo slido, que ofrezca resistencia a la presin de una varilla de vidrio.

Resumen de interpretacin de resultados de la desintegracin Se alcanza la desintegracin cuando: La disolucin es completa o Hay separacin de los compuestos o Hay reblandecimiento del ncleo duro

Criterios de aceptacin de la prueba de desintegracin segn la BP: Para los supositorios lipoflicos la desintegracin ocurre en menos de 30 minutos.

Para los supositorios lipofbicos la desintegracin ocurre en menos de 60 minutos.

Para cpsulas rectales, comprimidos y cpsulas vaginales la desintegracin ocurre en menos de 30 minutos.

7. RESISTENCIA AL APLASTAMIENTO El supositorio se somete a una presin creciente por medio de discos calibrados, hasta que este es aplastado.

Lmite: 3 Kgf
El supositorio debe ser lo suficientemente duro a temperatura ambiente para su fcil manipulacin. 8. pH en los vulos

9. UNIFORMIDAD DE DOSIS
Cuando el promedio de los lmites especificados en la definicin de potencia en la monografa es igual o menor de 100.0% Ejemplo 1: Contenido de indometacina por supositorio entre el 90.0 - 110.0% de lo rotulado. Promedio de los lmites = = 100%

Resultados de la uniformidad de dosis:

98.2% 99.7% Hallar: 95.7% 97.2% 99.5% 100.1% 98.8% 99.9% 97.3% 96.7% S = 1,53 X = 98,31 RSD = S/X * 100 = 1,56

Criterio de aceptacin A El contenido de principio activo (determinado por el mtodo de uniformidad de contenido) en cada uno de los 10 supositorios est entre el 85.0%-115.0% de la cantidad etiquetada y la RSD 6,0. Nota: Si una unidad est fuera del rango de 85,0% a 115,0% de la cantidad etiquetada, y ninguna unidad est fuera del rango de 75.0% a 125.0% de la cantidad etiquetada, o si la RSD es mayor que 6.0%, o si ambas condiciones prevalecen
Si

Continuar la prueba con 20 unidades adicionales

Criterio de aceptacin:
El producto cumple la uniformidad de dosis s:

No ms de una de las 30 unidades ensayadas est fuera del rango del 85.0% - 115.0% de la cantidad etiquetada y Ninguna est fuera del rango 75.0% - al 125.0% de la cantidad etiquetada y
RSD de las 30 unidades no es mayor de 7,8%.

Cuando el promedio de los lmites especificados en la definicin de potencia en la monografa es mayor de 100.0%
Ejemplo 2: Para nistatina vulos: cada vulo contiene entre el 90.0% y el 120.0% de la cantidad etiquetada.

Promedio de los lmites =

Resultado de la uniformidad de dosis: 110.5% 112.6% Hallar: 113.4% 115.8% S = 6,23 108.7% 114.3% X = 111,34 98.0% 104.6% 116.8% 118.7% RSD = S/X * 100 = 5,6

= 105.0%

Resultado de la uniformidad de dosis:

110.5% 112.6% Hallar: 113.4% 115.8% S = 6,23 108.7% 114.3% X = 111,34 98.0% 104.6% 116.8% 118.7% RSD = S/X * 100

Criterio de aceptacin B 1. S el promedio de las unidades de dosificacin ensayadas es 100.0% o menos los requisitos son como Criterio de aceptacin A. 2. S el promedio de las unidades de dosificacin ensayadas es mayor o igual al promedio de los lmites especificados en la definicin de potencia de la monografa individual, los requisitos son como Criterio de aceptacin A, excepto que las palabras cantidad etiquetada se reemplazan por las palabras cantidad etiquetada multiplicada el promedio de los limites especificados en la definicin de potencia de la monografa individual y dividido por 100. 3. S el promedio de las unidades de dosificacin ensayadas esta entre 100.0% y el promedio de los limites especificados en la definicin de potencia, los requisitos son como Criterio de aceptacin A, excepto que las palabras cantidad etiquetada se reemplazan por las palabras cantidad etiquetada multiplicada por el promedio de las unidades ensayadas (expresado como porcentaje de la cantidad etiquetada) y dividido por 100.

Son ensayos en los que se emplean animales para la evaluacin de las posibles reacciones que pueda presentar un medicamento.

Los estudios de irritabilidad: drmica u oftlmica.

Se realizan en conejos para determinar segn estudio la seguridad de los ungentos oftlmicos.

Se analizan las diferentes estructuras involucradas para detectar las lesiones que puede producir la sustancia en los conejos de experimentacin.

2. PRUEBAS DE SENSIBILIDAD CUTNEA

 Skintex

Mtodo in-Vitro para estimar la irritacin de la piel que usa la corteza de la calabaza.
Se usa para imitar la reaccin de una sustancia extraa en la piel humana (Tanto Eytex como Skintex pueden medir 5.000 materiales diferentes). EpiPack Usa tejidos humanos clonados para analizar sustancias potencialmente dainas.

Neutral Red Bioassay

Consiste en clulas humanas cultivadas que son usadas para calcular la absorcin de un tinte soluble en agua para medir la toxicidad relativa.

Testskin

Usa piel humana cultivada en una bolsa plstica estril y puede ser usada para medir el grado de irritacin, etc. (Este mtodo es usado por Avon, Amway y Estee Lauder).

Eytex Prueba completamente in-Vitro que mide la irritacin del ojo a travs de un sistema de alteracin de protenas. Una protena vegetal de frijoles de Jack imita la reaccin de la crnea a una sustancia extraa (Esta opcin la usa Avon en vez de la cruel prueba de irritacin del ojo Draize). Para los semislidos no estriles se realizan pruebas microbiolgicas como parte de las pruebas de inocuidad y porque determinan la calidad microbiolgica del producto terminado o intermedio, o la calidad de las materias primas.

Se siguen los procedimientos generales presentados en la USP. Mtodos Generales <61> y <62>:

Recuento de mesfilos aerobios. Recuento total combinado de hongos y levaduras. Prueba para S. aureus y Pseudomonas aeruginosa. Clostridium Candida albicans

SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA 1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genrico 1.2 Nmero del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Nmero de lote 1.5 Fecha de expiracin 1.6 Forma farmacutica 1.7 Cantidad rotulada del producto 1.8 Formulacin del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Va de administracin 1.11 Contraindicaciones 1.12 Leyenda venta bajo frmula mdica u odontolgica o venta libre segn el caso 1.13 Precio mximo de venta al pblico 1.14 Leyenda mantngase fuera del alcance de los nios

SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA

2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA

3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Caractersticas organolpticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variacin de peso 3.4 Partculas metlicas (si se requiere) 3.5 pH 3.6 Salida por extrusin 3.7 Uniformidad y tamao de partculas (si se requiere) 3.8 Homogeneidad (si se requiere) 3.9 Acidez y alcalinidad (si se requiere) 3.10 Contenido de agua (si se requiere) 3.11 Anlisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.12 Anlisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.13 Productos de degradacin (si se requiere) 3.14 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.15 Impurezas (si se requiere)

SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA

4. ENSAYOS BIOLOGICOS 4.1. Esterilidad 4.2. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere) 4.3. Valoracin biolgica (si se requiere)

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

OVULOS Y SUPOSITORIOS
VERIFICAR 1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genrico 1.2 Nmero del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Nmero de lote 1.5 Fecha de expiracin 1.6 Forma farmacutica 1.7 Cantidad rotulada del productos en unidades 1.8 Formulacin del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Va de administracin 1.11 Leyenda venta bajo frmula mdica u odontolgica o venta libre segn el caso 1.12 Precio mximo de venta al pblico 1.13 Leyenda mantngase fuera del alcance de los nios

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

OVULOS Y SUPOSITORIOS
2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

OVULOS Y SUPOSITORIOS 3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Caractersticas organolpticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variacin de peso 3.4 Intervalo de fusin (si se requiere) 3.5 Forma y dimensiones 3.6 Resistencia a la ruptura (si se requiere) 3.7 Tiempo de desintegracin 3.8 Anlisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.9 Anlisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.10 Productos de degradacin (si se requiere) 3.11 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.12 Impurezas (si se requiere) 3.13 Ensayo de disolucin (si se requiere) 3.14 Uniformidad de contenido

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

OVULOS Y SUPOSITORIOS ENSAYOS BIOLOGICOS 4.1 Valoracin biolgica (si se requiere) 4.2 Calidad microbiolgica 4.3 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere) NOTA. En los rtulos y etiquetas de los envases, que por sus caractersticas no pueden llevar la informacin establecida, debern declarar como mnimo el nombre del producto, formulacin del producto, nmero de registro sanitario, nmero de lote, fecha de vencimiento, va de administracin y leyenda agtese antes de usar para suspensiones.

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

CREMAS, GELES, UNGENTOS, PASTAS Y JALEAS VERIFICAR 1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genrico 1.2 Nmero del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Nmero de lote 1.5 Fecha de expiracin 1.6 Forma farmacutica 1.7 Cantidad rotulada del producto 1.8 Formulacin del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Va de administracin 1.11 Contraindicaciones 1.12 Leyenda venta bajo frmula mdica u odontolgica o venta libre segn el caso 1.13 Precio mximo de venta al pblico 1.14 Leyenda mantngase fuera del alcance de los nios

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

CREMAS, GELES, UNGENTOS, PASTAS Y JALEAS VERIFICAR 2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

CREMAS, GELES, UNGENTOS, PASTAS Y JALEAS 3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Caractersticas organolpticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variacin de peso 3.4 Salida por extrusin (si se requiere) 3.5 Partculas extraas 3.6 pH (si se requiere) 3.7 Densidad (si se requiere) 3.8 Viscosidad y/o consistencia 3.9 Uniformidad y tamao de partculas en sistemas heterodispersos 3.10 Contenido de agua (si se requiere) 3.11 Extensibilidad (si se requiere) 3.12 Anlisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.13 Anlisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.14 Productos de degradacin (si se requiere) 3.15 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.16 Impurezas (si se requiere) 3.17 Uniformidad de contenido

SEMISOLIDOS NO ESTERILES

CREMAS, GELES, UNGENTOS, PASTAS Y JALEAS 4. ENSAYOS BIOLOGICOS 4.1 Valoracin biolgica (si se requiere) 4.2 Calidad microbiolgica 4.3 Inocuidad o toxicidad (si se requiere) 4.4 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere)

United States Pharmacopeial Convention, Inc. The official compendia of standards USP 29 NF 24 U.S. Pharmacopeia National Formulary. U.S. Pharmacopeia. The standard of Quality . United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. 2006. 2710 p. United States Pharmacopeial Convention, Inc. The official compendia of standards USP 30 NF 25 US Pharmacopeia & National Formulary. U.S. Pharmacopeia. The Standard of QualityTM. United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2007. Vol. 1 Pginas 89, 585. BERMUDEZ CAMPS ISIS y otros. Evaluacin de la irritabilidad drmica, oftlmica y el efecto sensibilizante de la crema ULCEPROL. Anuario de toxicologa. Universidad de la Habana Cuba. Edicin 1. 2001 pg 93-97. VELEZ MARIA TERESA, CUADRADO C. BERNARDA. Control Microbiolgico a Medicamentos, Cosmticos, y Desinfectantes. Universidad de Cartagena. 2005 pg 25-26, 34-36. HELMAN, Jos. Farmacotecnia terica y prctica. Editorial Continental S.A. Mxico. 1982. Pginas 2046-2048. BRITISH PHARMACOPEIA HMSO. Primera publicacin Volumen 2. Londres. Reino unido.1993. pag A 159.