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Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen


Bertram Hartmann, David Czock, Frieder Keller

Punkte cme
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ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Etwa 20 Prozent aller Patienten in einer Klinik haben eine eingeschrnkte Nierenfunktion, die oft wegen des Kreatinin-blinden Bereichs, in dem frhe Stadien verborgen bleiben, nicht erkannt wird. Die chronische Nierenerkrankung wird in fnf Stadien eingeteilt (chronic kidney disease, [CKD 1 bis 5]). Methodik: Selektive Literaturrecherche Ergebnisse: Methotrexat, Enoxaparin und Metformin sind Beispiele fr Arzneimittel, die bei einer glomulren Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min nicht mehr eingesetzt werden sollten. Bei Antidiabetika wie Glibenclamid, Antihypertensiva wie Atenolol oder Antikonvulsiva wie Gabapentin ist es sinnvoll, Alternativprparate zu verwenden, deren Pharmakokinetik von der Nierenfunktion unabhngig ist (Gliquidon, Metoprolol, Carbamazepin). Die Notwendigkeit fr eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion ergibt sich bei vielen Antibiotika wie Ampicillin oder Cefazolin, fast allen antiviralen Substanzen wie Aciclovir oder Oseltamivir sowie auch fr die Hlfte der Zytostatika (zum Beispiel: Cisplatin ja, Paclitaxel nein). Schlussfolgerung: Die Pharmakokinetik ist zwar eine notwendige, aber erst mit der Pharmakodynamik zusammen hinreichende Grundlage der Dosisanpassung. Auer der Proportionalittsregel von Luzius Dettli gibt es alternativ die Halbierungsregel von Calvin Kunin zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Letztere fhrt zwar zu hheren Talspiegeln, knnte aber vor allem bei der antiinfektisen Therapie wirkungssicherer sein.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(37): 64756 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0647

hronische Nierenerkrankungen (chronic kidney disease [CKD]) werden in fnf Stadien eingeteilt, so dass der globale Ausdruck kompensierte Niereninsuffizienz nicht mehr verwendet werden sollte (Tabelle 1). Die Klrung, ob eine Niereninsuffizienz vorliegt (CKD-Stadien 2 bis 5) und um welches Stadium der Niereninsuffizienz es sich handelt, ist wichtig, weil etwa 50 Prozent aller Arzneimittel oder deren Metabolite ber die Niere ausgeschieden werden und 30 Prozent aller unerwnschten Arzneimittelwirkungen entweder eine renale Ursache oder eine renale Auswirkung haben (1). Die Prvalenz der Niereninsuffizienz mit einer glomulren Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min wurde in der NHANES-Studie mit 11 bis 13 Prozent angegeben (e1). Eine eingeschrnkte Nierenfunktion haben etwa 20 Prozent aller Krankenhaus-Patienten. Der Kreatinin-blinde Bereich umfasst eine GFR zwischen 120 und 60 mL/min. Bei ber 65-Jhrigen kann die GFR mit Einschrnkungen ber 60 mL/min der CKD-Stadien 1 und 2 noch durchaus einem altersphysiologischen Nierenfunktionsverlust entsprechen. Mit der Modification of Diet in Renal Disease[MDRD]-Formel wird in Umkehrung der Logik von der abhngigen Variablen, dem Kreatinin (SCrea mg/dL), auf die unabhngige Variable, die glomerulre Filtrationsrate (GFR), rckgeschlossen. Die klassische MDRD2-Formel musste fr das neu kalibrierte Kreatinin modifiziert werden (e1). Unter Bercksichtigung der Krperoberflche (m2), der Hautfarbe (schwarz) und des Geschlechts (weiblich) hngt die GFR (mL/min pro 1,73 m2) vor allem vom Alter ab (Alter). Die Koeffizienten 0,742 beziehungsweise 1,212 sind gleich 1,0 fr die Eigenschaft mnnlich beziehungsweise weiss.

Universitt Ulm, Medizinische Fakultt, Nephrologie: Dr. med. Hartmann, Prof. Dr. med. Keller Universittsklinikum Heidelberg, Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie: PD Dr. med. Czock

Prvalenz Die Prvalenz der Niereninsuffizienz mit einer glomulren Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min wurde in der NHANES-Studie mit 11 bis 13 % angegeben.

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TABELLE 1 Grade der Niereninsuffizienz und Stadien der chronischen Nierenerkrankung (CKD) mit Zusatzbefunden wie Mikroalbuminurie*1 CKD-Stadium 1 2 3 4 5 GFR (mL/min) 12090 9060 6030 3015 150 Niereninsuffizienz keine geringgradig mittelgradig hochgradig prterminal und Dialyse
*1 modifiziert nach (e15)

Auch fr die Dosisanpassung kann die MDRD-GFR zugrunde gelegt werden (2). Allerdings sollte eine Umrechnung auf die individuelle Krperoberflche (BSA in m2) beispielsweise ber die Mosteller-Formel erfolgen (3). (www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm)

Lernziele
Der Beitrag soll aufzeigen, dass bei Niereninsuffizienz: bestimmte Arzneimittel besonders ntzlich sind im Prinzip jedes Arzneimittel jedem Patienten unter Bercksichtigung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik angepasst gegeben werden kann.

Spezielle Aspekte der Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz


Bei einer GFR kleiner 60 mL/min, also ab CKD-Stadium 3, sollten bestimmte Arzneimittel nicht mehr gegeben werden, da sie entweder vermehrt zu Nierenschden oder da nierenabhngig eliminiert akkumulieren und zu anderen toxischen Nebenwirkungen fhren knnen (4). Jodhaltige Rntgenkontrastmittel erfordern bei Niereninsuffizienz eine prophylaktische Wsserung. Zur Vorbeugung der Kontrastmitteltoxizitt verwenden die Autoren zustzlich 1 600 mg MESNA (Methoxy-Ethyl-Sulfonat-Natrium) in 500 mL NaCl 0,9-prozentig als Infusion unmittelbar vor und whrend

der Kontrastmitteluntersuchung (5). Ab CKD-Stadium 4 bietet auch die Kernspinuntersuchung mit Gadolinium keine gefahrlose Alternative zu den jodhaltigen Kontrastmitteln. Gadolinium-Prparate, lineare hufiger als zyklische, knnen ab diesem Stadium zu dem schweren Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose fhren. Bei GFR < 30 mL/min sollte das Gadolinium deshalb durch eine Hmodialyse sofort nach Kernspinuntersuchungen wieder eliminiert werden (6). ACE-Hemmer, AT1-Blocker und auch der Renin-Inhibitor Aliskiren haben eine nierenabhngige Pharmakokinetik, so dass es gengt, die halbnormale Dosis bei Niereninsuffizienz zu geben. Beachten muss man hier insbesondere die Gefahr der Hyperkalimie. Wegen der Hyperkalimie sollte man auch ab einer GFR unter 30 mL/min Spironolacton vermeiden oder nur niedrig dosiert geben (allenfalls 25 mg/Tag) und in Kombination mit einem Thiazid, Furosemid oder beiden Diuretika. Da es von der Nierenfunktion unabhngige Arzneimittel gibt, ist die Suche nach solchen Alternativen ein klinisch bewhrtes Vorgehen (Tabelle 2). Cefepime sollte ab CKD 4, also GFR unter 30 mL/min, nicht mehr angewendet werden, da hierunter bei dialysepflichtigen Patienten nach fnf bis sieben Tagen parenteraler Therapie in acht Fllen tdliche zentralnervse Intoxikationen auftraten (7). Arzneimittel, vor deren Gebrauch schon ab CKD 3 beziehungsweise einer GFR unter 60 mL/min zu warnen ist, sind Methotrexat, Enoxaparin, Metformin und Lithium (Tabelle 3). Methotrexat und Enoxaparin akkumulieren in einem tiefen Kompartiment. Dies kann bei Methotrexat nach vier bis acht Wochen eine lang anhaltende Myelotoxizitt verursachen (8). Bei Enoxaparin knnen im Gegensatz zu Tinzaparin nach acht Tagen Therapie mit einer (trotz Dosisanpassung) tglich zunehmenden Wahrscheinlichkeit Blutungskomplikationen auftreten (9). Lithium wird nierenabhngig ausgeschieden und hat ein toxisches Potenzial mit Athetosen, Diabetes insipidus renalis und Nierenversagen (10), so dass seine Anwendung ab CKD 3 nur bei hoher Expertise erfolgen sollte (e2). Am Beispiel von Lithium wird jedoch auch deutlich, dass das Absetzen eines Medikamentes immer mit Risiken verbunden ist, so dass es nicht ohne Rcksprache mit den verschreibenden rzten im Falle von Lithium also den Psychiatern erfolgen sollte. Nach Abwgung aller Risiken kann es daher sinnvoll sein, ein nierenschdigendes Medikament trotz verminderter GFR beizubehalten.

Rntgenkontrastmittel Jodhaltige Rntgenkontrastmittel erfordern bei Niereninsuffizienz eine prophylaktische Wsserung.

Gadolinium Lineare Gadolinium-Prparate knnen ab einem CKD-Stadium 4 zum Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose fhren.

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Metformin gilt als Insulin-Sensitizer und wird in letzter Zeit wieder zunehmend eingesetzt. Eine Laktatazidose tritt zwar selten auf, zumal in reduzierter Dosis (2 500 mg/Tag), hat aber nach wie vor eine hohe Letalitt (11). Da die Nierenfunktion instabil sein kann, sind bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 60 mL/ Minute weniger gefhrliche Alternativen zu bevorzugen, wie beispielsweise der DPP-IV-Hemmer Sitagliptin (Tabelle 2), bei dem die Dosis ab einer GFR unter 30 mL/min aber halbiert werden sollte. Insulin wird zu 50 Prozent im Nierenparenchym metabolisiert (e3), so dass bei Niereninsuffizienz die Insulinwirkung lnger anhlt und der Insulinbedarf sinkt. Oft kommen Diabetiker mit einer Hypoglykmie, deren Ursache aber eine Nierenfunktionsverschlechterung ist, in die Klinik. Nach wie vor wichtig ist der kritische Gebrauch von Schmerzmitteln bei einer GFR unter 60 mL/min. Kontraindiziert sind aus Sicht der Autoren Mischanalgetika, weil sie eine Abhngigkeit erzeugen knnen. Hauptfeinde der Nieren sind inzwischen die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wie Diclofenac, Ibuprofen und Indomethacin oder selektive COX-2-Inhibitoren, die nur unter Kreatinin-Kontrollen gegeben werden sollten. Bei vorgeschdigten Nieren knnen NSAID auch einen bleibenden Nierenschaden hervorrufen (12). Pethidin sollte als Opioid bei niereninsuffizienten Patienten berhaupt nicht eingesetzt werden weil sein nierenabhngiger Metabolit, Normeperidin, zerebrale Krampfanflle auslsen kann (Tabelle 3). Morphin kann man unter enger klinischer Kontrolle geben, aber der Dosisbedarf von Morphin ist geringer und es ist zu beachten, dass eine Atemdepression durch Akkumulation des aktiven Metaboliten, M6-Glucuronid, mit einer zeitlichen Verzgerung von einigen Tagen auftreten kann. Fentanyl und Levomethadon knnen von Vorteil sein, da diese keine aktiven Metabolite haben und von der GFR unabhngig sind.

TABELLE 2 Nierenfunktionsabhngige und -unabhngige Arzneimittel (e2) Gruppe Analgetika Antiarrhythmika Antibiotika Antidiabetika Nierenfunktionsabhngig Morphin (M6-Glucuronid), Pethidin (Norpethidin) Sotalol Ciprofloxacin, Levofloxacin Glibenclamid, Glimeprid (Hydroxymetabolit) Nateglinid Sitagliptin Antikonvulsiva Antihypertensiva Cholesterinsenker Gicht- und Rheumamittel Gabapentin, Pregabalin, Lamotrigin, Levetiracetam Atenolol Bezafibrat, Fenofibrat Methotrexat Carbamazepin, Phenytoin, Valproat Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Propranolol Simvastatin, Niazin Colchicin, Hydroxychloroquin, Leflunomid Digitoxin Amitriptylin, Citalopram (Metabolite?), Haloperidol, Risperidon Brivudin Anastrozole, Docetaxel, Doxorubicin-peg-liposomal, Erlotinib, Fluorouracil, Gefitinib, Leuprorelin, Megestrol, Paclitaxel, Tamoxifene, Terozol, Vincristin, Trastuzumab Nierenfunktionsunabhngig Fentanyl, Levomethadon Amiodaron Moxifloxacin Gliquidon, Gliclacid Pioglitazon

Herz-Kreislauf-Mittel Psychopharmaka

Digoxin Lithium, Mirtazapin

Virustatika Zytostatika (20)

Aciclovir Actinomycin D, Bleomycin, Capecitabin, Carboplatin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Epirubicin, Etoposide, Gemcitabine (dFdU), Ifosfamid, Irinotecan, Melphalan, Methotrexat, Oxaliplatin, Topotecan

Therapie der Ko-Morbiditt bei CKD


Sptestens im CKD-Stadium 4 mit einer GFR unter 30 mL/min wird die Therapie der Ko-Morbiditt bedeutsam. Aus Cochrane Reviews und publizierten Metaanalysen lassen sich Evidenzgrad und Empfehlungsstrke der einzelnen Therapieoptionen herleiten (Tabelle 4). Da die Niereninsuffizienz mit Natriumretention einhergeht (13), wird in der Regel eine Diuretikatherapie, am besten als sequenzielle Nephronblockade mit Furosemid und Hydrochlorothiazid, erforderlich. Studien wie TREAT, CREATE und CHOIR haben bei Prdialyse-Patienten gezeigt, dass hohe Dosierungen von Erythropoese-stimulierenden Prparaten zu Schlaganfall und Tumorprogress fhren knnen, ohne die Nieren zu schtzen (e4e6). Als neuer Ziel-Hmoglobinwert wird deshalb 10 mg/dL empfohlen (14). Bevor man Blutbildungshormone gibt, sollte man Eisen geben. Eisen wird aber bei Nierenpatienten wegen der erhhten Hepcidinspiegel enteral schlecht aufgenommen (15), weshalb intravens gegebenenes Eisen Vorteile haben kann. Groe Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass die zustzliche Gabe von aktivem Vitamin D (zum Beispiel

Hauptfeinde der Niere sind: nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen und Indomethacin selektive COX-2-Inhibitoren

Opioide Pethidin sollte als Opioid bei Niereninsuffizienz berhaupt nicht eingesetzt werden, weil sein nierenabhngiger Metabolit, Normeperidin, zerebrale Krampfanflle auslsen kann.

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TABELLE 3 Die wichtigsten bei Niereninsuffizienz absolut oder relativ kontraindizierten beziehungsweise aus klinisch-nephrologischer Sicht problematischen Arzneimittel*1 Gruppe Analgetika Antibiotika PhasenProphylaktika Antidiabetika Arzneimittel Pethidin Cefepime Lithium Glibenclamid, Gimepirid Metformin Diuretika Immunsuppressiva Kontrastmittel LMW Heparin Spironolacton, Eplerenon Methotrexat Gadolinium Enoxaparin kontraindiziert oder vermeiden GFR < 60 GFR < 30 GFR < 60 GFR < 60 GFR < 60 GFR < 30 GFR < 60 GFR < 30 GFR < 60 Grund Konvulsionen ZNS-Toxizitt Nephro- und Neurotoxizitt Hypoglykmie Laktatazidose Hyperkalimie Myelotoxizitt nephrogene systemische Fibrose Blutungsrisiko
*1 nach (4)

Calcitriol) in der Prdialysephase mit einer geringeren Sterblichkeit einhergeht (16). Wichtig ist die berwachung der Kalzium-Spiegel und des Kalzium-PhosphatProduktes (Ca PO4). Paricalcitol und Cinacalcet sollten Reservearzneimittel bei schwerem Hyperparathyreoidismus mit klinischen Symptomen bleiben. Der orale Azidoseausgleich in der Prdialysephase mit Bikarbonat schtzt nicht nur die Knochen, sondern vermindert die Malnutrition und verlangsamt den progressiven Verlust der Nierenfunktion (17). Bei den Phosphatbindern gibt es ein Stufenschema (e7). Man beginnt mit Calciumacetat. Bei Unwirksamkeit oder Unvertrglichkeit muss Sevelamer gegebenenfalls das neue Sevelamer-Carbonat als Pulver geben werden. Aluminiumhaltige Phosphatbinder oder Lanthan geben die Autoren zeitlich befristet und in therapierefraktren Fllen.

Pharmakokinetik
Calvin Kunin hat in den 1950er-Jahren als erster systematisch untersucht, wie sich bei zunehmender Niereninsuffizienz die Halbwertszeit von Arzneimitteln verlngert (e8). Da solche Arzneimittel bei Niereninsuffizienz langsamer ausgeschieden werden, kommt es bei wiederholter Gabe zur exzessiven Akkumulation und der Gefahr toxischer Nebenwirkungen. Diese Arzneimittel mssen der Nierenfunktion angepasst werden. Nicht nur jeder Patient ist anders, sondern auch jedes Arzneimittel. Trotzdem gelten einfache Gesetze nicht nur fr jeden Patienten, sondern auch fr jedes Arzneimittel. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik formulieren solche Gesetze. Mit diesen kann die Dosis eines jeden Arzneimittels fr jeden Patienten angepasst werden. Schon Friedrich Hartmut Dost hat auf die praktischen Vorteile der Halbwertszeit (T) gegenber der Arzneimittel-Clearance hingewiesen (e9). Die dominante Halbwertszeit reprsentiert den wirkwichtigsten Teil der Konzentrations-Zeitkurve (Luzius Dettli). Ein Schlssel zur Vorhersage der Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renal eliminierte Fraktion eines Arzneimittels (fren). Diese wird bei gesunden Probanden entweder anhand der mit dem Urin eliminierten Menge (Murin) und der Dosis nach intravenser Gabe (D) oder aus der der Halbwertszeit bei Patienten mit normaler (Tnorm) und fehlender Nierenfunktion (Tfail) berechnet.

TABELLE 4 Evidenzgrade (1, hoch, bis 5, gering) und Empfehlungsstrke (A, sehr gut, bis C, schwach) fr die Therapie der Komorbiditt bei chronischer Niereinsuffizienz*1 Grund Na-Retention Ziel-Hb 10 statt 1213 g/dL Fe-Resorptionsstrung 1a-Hydroxylase-Mangel Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Azidoseausgleich Ca PO4-Produkt Ca PO4-Produkt Therapie Diuretika Epo Eisen i.v. Calcitriol Paricalcitol Cinacalcet Bicarbonat Sevelamer Lanthan Evidenzgrad und Empfehlungsstrke 3A 1A 1A 2C 3C 1B 3B 2B 3C Literatur (13, e17) (14, e4e6, e18) (15, e19) (16, e20) (e7, e20) (e7, e21) (17, e22) (e7, e23) (e7, e23)

*1 Einige der Cochrane-Reviews und -Metaanalysen (e18, e20, e22) bercksichtigen allerdings noch nicht die neuen Studien (e4e6, 16, 17).

Nephrologisch absolut oder relativ kontraindizierte, problematische Arzneimittel sind: Pethidin, Cefepime, Lithium, Gilbenclamid, Gimepirid, Metformin, Spironolacton, Eplerenon, Methotrexat, Gadolinium, Enoxaparin.

Pharmakokinetik Ein Schlssel zur Vorhersage der Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renal eliminierte Fraktion eines Arzneimittels.

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Es war die Knigsidee von Luzius Dettli (e10), die zum Kehrwert der Halbwertszeit proportionale Eliminationskonstante (ke = 0,693 / T) linear mit der Nierenfunktion zu korrelieren (Grafik 1). Um bei einem Patienten die fr seine individuelle GFR zu erwartende Halbwertszeit zu schtzen, bentigt man die Extreme der Halbwertszeit (Tnorm und Tfail), also die renal eliminierte Fraktion des Arzneimittels (fren):

GRAFIK 1

Die renal eliminierte Fraktion kann auch aus seiner Ergnzung, der nichtrenal-eliminierten Fraktion Q0 abgeleitet (fren = 1 Q0) und online erfragt werden (www. dosing.de). hnlich wie fr das Serum-Kreatinin besteht eine hyperbole Abhngigkeit der Halbwertszeit von der Nierenfunktion (Grafik 2). Analog zum kreatininblinden Bereich kann man einen fr die Halbwertszeit unkritischen Bereich der Niereninsuffizienz fr eine GFR ber 60 mL/min definieren (18).

Arzneimittel-Elimination und Nierenfunktion. Nach Luzius Dettli ist die Eliminationskonstante (ke = 0,693/T1/2) linear von der glomerulren Filtrationsrate (GFR) abhngig (e10). Die nichtrenale Eliminationskonstante (kenonren) ergibt sich als Differenz der normalen und der renalen Eliminationskonstante (kenonren = ke keren). Die Anpassung der Arzneimitteldosis (D) an die Nierenfunktion erfolgt proportional zur Eliminationskonstanten also umgekehrt proportional zur Halbwertszeit (e10). D % norm, Vernderung der Dosis in Prozent der normalen Dosis

Dosisanpassung
Ab einem CKD-Stadium 3 mit GFR kleiner 60 mL/min mssen viele Arzneimittel an die Nierenfunktion angepasst werden. Andernfalls gehen beispielsweise Aciclovir und Valaciclovir mit Neurotoxizitt, Ganciclovir und Valganciclovir mit Myelotoxizitt, Foscavir mit Nephrotoxizitt oder Cidofovir mit Myelo- und Nephrotoxizitt einher. Bei diesen vital indizierten Arzneimitteln hat sich die Dosisanpassung hervorragend bewhrt. Auch die gegen das H1N1-Virus wirkenden Arzneimittel Oseltamivir und bei intravenser Applikation Zanamivir muss man der Nierenfunktion angepasst dosieren. Beispiele fr Arzneimittel, deren Dosisanpassung oft vergessen werden, sind neuere Antiepileptika wie Gabapentin (19), Pregabalin, Lamotrigin und Levetiracetam, bei denen oft die halbnormale oder sogar eine noch geringere Dosis ausreicht (Tabelle 2). Die Therapie mit Zytostatika und anderen Chemotherapeutika erfolgt zunehmend auch bei Tumorpatienten mit Niereninsuffizienz. Hilfreich ist die Unterscheidung zwischen nierenfunktionsabhngigen und -unabhngigen Zytostatika (20). Die nierenfunktionsabhngigen Zytostatika mssen bei Dialysepatienten im Durchschnitt auf 40 bis 80 Prozent der Standarddosis reduziert werden (21). Auch die nierenfunktionsunabhngigen Zytostatika mssen
GRAFIK 2

Halbwertszeit und Nierenfunktion. Die Halbwertszeit (T1/2) steht in einer hyperbolen Abhngigkeit zur glomerulren Filtrationsrate (GFR). Die Abhngigkeit ist umso deutlicher, je grer die renal eliminierte Fraktion ist (fren). Analog zum Kreatinin-blinden Bereich kann man jedoch einen fr die Halbwertszeit unkritischen Bereich mit einer GFR ber 60 mL/min ausmachen (18).

Dosisanpassung Ab einem CKD-Stadium 3 mit einer GFR < 60mL/ min mssen viele Arzneimittel an die Nierenfunktion angepasst werden.

Nierenfunktionsabhngige Zytostatika Mssen bei Dialysepatienten im Durchschnitt auf 40 bis 80 % der Standarddosis reduziert werden.

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GRAFIK 3

Die zweite Knigsidee von Luzius Dettli war die Erkenntnis (e10), dass man proportional zur vernderten Eliminationsrate (somit reziprok zur Halbwertszeit) die notwendige Dosisanpassung berechnen kann (Grafik 1). Die Dosis (D) eines Arzneimittels muss entweder umgekehrt proportional zur Halbwertszeit (T1/2) reduziert (Dettli-1-Regel) oder das Intervall (Tau) proportional zur Halbwertszeit (T1/2) verlngert werden (Dettli-2-Regel). Beide Regeln knnen auch kombiniert werden.

Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (e16). Die Kunin-Regel (e12) mit Halbierung der Startdosis fhrt zu hheren Talspiegeln und hufigeren Spitzenspiegeln als die Dettli-2-Regel mit gleicher Dosis, aber verlngertem Dosierungsintervall (e10). Die Dettli-1-Regel mit reduzierter Dosis und konstantem Intervall produziert geringere Spitzenspiegel, aber hhere Talspiegel als normal (e10).

zwar nicht wie letztere an die Nierenfunktion, wohl aber an den Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Im Unterschied zu den Autoren des im Jahr 2007 erschienenen Beitrags (20) halten die Autoren dieses Beitrag Gemcitabin wegen seines aktiven Metaboliten dFdU fr nierenfunktionsabhngig (Tabelle 2). Beim Gemcitabin und beim Cyclophosphamid muss die Dosis nicht reduziert werden, wenn ein bis zwlf Stunden nach Gabe dieser dialysierbaren Arzneimittel jeweils eine Hmodialyse an drei aufeinander folgenden Tagen durchgefhrt wird. Bei Carboplatin und Cisplatin muss eine Dialyse ein bis zwei Stunden nach Infusion beginnen, um effektiv zu sein. Nicht dialysierbar sind aber Etoposid und Epirubicin. Aus der Kumulationskinetik ergibt sich die Notwendigkeit, zwischen Startdosis und Erhaltungsdosis zu unterscheiden, wie schon Augsberger bei Digitalisglykosiden erkannt hat (e11). Wenn es darum geht, dass ein Effekt schnell eintreten soll, muss man die Therapie mit einer normalen Startdosis beginnen, um unmittelbar wirksame Konzentrationen herzustellen. Insbesondere bei Antibiotika darf bei niereninsuffizienten Patienten nie der kapitale Fehler gemacht werden, die Startdosis zu vergessen. Man beginnt immer mit der Normaldosis, gleich Startdosis. Erst die Erhaltungsdosis wird abhngig von der Halbwertszeit an die Nierenfunktion angepasst.

Wenn beispielsweise bei fehlender Nierenfunktion die Halbwertszeit sich verfnffacht, muss die Dosis auf 20 Prozent reduziert werden (1/5 entspricht 0,20). Wenn die Dosis reziprok reduziert und das Intervall belassen wird, bleibt zwar die Flche unter der Kurve unverndert; es kommt aber zu hheren Talspiegeln (Grafik 3), die gewhnlich beim Drug-Monitoring gemessen werden. Hier werden bei Unkenntnis leicht falsche Schlsse gezogen und die Dosis von Vancomycin oder Gentamicin noch weiter reduziert. Um bei Patienten mit Nierenversagen wirksame Spiegel zu erreichen, sollten die Talspiegel von Vancomycin bei 1015 mg/L und die Talspiegel von Gentamicin bei 24 mg/L liegen. Die Proportionalittsregel von Dettli suggeriert bei Patienten mit Nierenversagen auf Intensivstation oft absurd niedrige oder viel zu seltene Dosierungen. Beispielsweise msste man dann Ampicillin von 1 000 mg alle acht Stunden auf 100 mg alle acht Stunden oder 1 000 mg nur noch alle 80 Stunden reduzieren. Es ist deshalb von groer Bedeutung, auf die zweite Dosierungsregel hinzuweisen: die Halbierungsregel von Calvin Kunin (e12), die grundstzlich zu hheren Dosierungen fhrt und deshalb bei schwerkranken Patienten als wirkungssicherer erscheint (Grafik 3). Die Halbierungsregel von Kunin besagt, dass man zu Therapiebeginn die normale Startdosis gibt (Dstart entspricht Dnorm) und dann jeweils nach einer Halbwertszeit (T1/2 entspricht Tau) die halbe Startdosis nachgeben muss, um vor allem wirksame Spitzenspiegel zu erhalten.

Die Halbierungsregel von Kunin macht sofort deutlich, dass bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten eine Dosisanpassung in der Regel nicht erforderlich ist, wenn die Halbwertszeit krzer als das Dosierungsintervall ist.

Startdosis/Erhaltungsdosis bei Antibiotika Bei niereninsuffizienten Patienten nicht die hhere Startdosis vergessen! Mit der Normaldosis beginnen. Die Erhaltungsdosis wird abhngig von der Halbwertszeit an die Nierenfunktion angepasst.

Halbierungsregel nach Kunin Ist die Halbwertszeit krzer als das Dosierungsintervall, ist in der Regel eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

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Mit der Halbierungsregel von Kunin erhlt man gleiche Spitzenspiegel wie bei normaler Nierenfunktion, aber deutlich hhere Talspiegel und auch eine grere Flche unter der Kurve als mit der Dettli-Regel (Grafik 3). Mit einer greren Flche kann es aber zu mehr Nebenwirkungen kommen. Auf Intensivstationen wrden die Autoren aus pharmakodynamischen Grnden die Kunin-Regel vorziehen (4) und haben entsprechende Dosierungsvorschlge in Tabellenform ausgearbeitet (www.uni-ulm.de/ nephrologie/). Im Vergleich zur berdosierung kann bei Sepsis die Unterdosierung von Antibiotika nmlich noch viel schlimmere, potenziell tdliche Auswirkungen haben. Die Bedeutung der Pharmakodynamik wird auch bei der Anwendung von Schleifendiuretika wie Furosemid und Torasemid deutlich. Beide mssen bei CKD 5, also einer GFR unter 15 mL/min, nicht geringer, sondern hher dosiert werden, um wirksam zu sein.

GRAFIK 4

Sigmoide EffektKonzentrationsBeziehung. Je hher der Hill-Koeffizient (H > 1,5), desto nher zur Konzentration des halbmaximalen Effektes (CE50) liegen die Schwellenkonzentration (threshold; CE05) und die Deckenkonzentration (ceiling; CE95).

Pharmakodynamik
Die Dosisanpassung ist keine Frage der Pharmakokinetik allein, sondern auch der Pharmakodynamik also eine Frage nach dem zu erreichenden Effekt. Die Pharmakodynamik formuliert den Zusammenhang zwischen Effekt und Konzentration, der am hufigsten mit dem sogenannten sigmoiden Emax-Modell beschrieben wird. Der Effekt ist dabei eine nichtlineare Funktion der Konzentration am Wirkort (C) und der Konzentration, die den halbmaximalen Effekt hervorruft (CE50). Der Parameter Emax beschreibt den maximalen Effekt und der Hill-Koeffizient (H) zeigt das Ausma der Sigmoidizitt (S-frmigkeit) dieser Beziehung an. Fr einen HillKoeffizienten von H=1 entspricht das Emax-Modell der Michaelis-Menten-Gleichung.

Die Deckenkonzentration (ceiling, CE95) erzielt 95 Prozent des Maximaleffektes (E95 entspricht 0,95Emax).

Die Beispiele Furosemid und Torasemid zeigen, dass sich bei Niereninsuffizienz auch die pharmakodynamischen Parameter ndern knnen. Die erforderliche Konzentration des halbmaximalen Effektes muss hier hher sein (CE50fail > CE50norm), weil Furosemid und Torasemid oftmals 10-fach hher dosiert werden mssen, um noch einen ausreichenden diuretischen Effekt zu erzielen. Mit dem sigmoiden Emax-Modell (Grafik 4) lsst sich eine Schwellenkonzentration (threshold, CE05) definieren (18), bei der nur noch 5 Prozent des Maximaleffektes erzielt werden (E05 entspricht 0,05 Emax).

Fr einen Hill-Koeffizienten von 1,0 betrgt die Schwellenkonzentration nur 1/19 der Konzentration des halbmaximalen Effektes und die Deckenkonzentration immerhin das 19-fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4). Dagegen ist fr einen Hill-Koeffizienten von beispielsweise 4,25 die Schwellenkonzentration immerhin das -fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes, aber die Deckenkonzentration nur das zweifache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4). Der therapeutisch wirksame Zielbereich eines Arzneimittels hngt also vom Hill-Koeffizienten ab. Je hher der Hill-Koeffizient, desto schmaler ist und desto nher zur CE50 liegt der erwnschte Bereich. Antibiotika sind gute Beispiele fr die Erklrungskraft der Pharmakodynamik. Man unterscheidet konzentrationsabhngig von zeitabhngig wirkenden Antibiotika (22). Aminoglykoside wie Gentamicin und Fluorochinolone wie Levofloxacin sind Beispiele fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika, bei denen die Deckenkonzentration (ceiling; CE95) durchaus erreicht

Pharmakodynamik Der therapeutisch wirksame Zielbereich eines Arzneimittels hngt vom Hill-Koeffizienten ab.

Antibiotikawirkung Konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5; zeitabhngig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H >1,5.

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GRAFIK 5

Dosisanpassung von konzentrationsabhngig wirkendem Ciprofloxacin im mechanistischen Modell (23). Wenn die Halbwertszeit sich bei Niereninsuffizienz von vier auf acht Stunden verdoppelt, sollte nicht die Dosis halbiert (Bild oben), sondern das Intervall verdoppelt werden (Bild unten). Mit der halben Dosis dauert es 168 Stunden bis der E. coli Keim eliminiert ist (oben), aber bei Verdopplung des Intervalls wird der Infektionserreger schon nach 96 Stunden eliminiert, wie bei normaler Nierenfunktion (unten). log CFU, logarithm of colony forming units

Die Startdosis ist fr beide, konzentrations- und zeitabhngige Antibiotika wichtig. Nachfolgend ist fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika jeweils der Beginn des Dosierungsintervalls wichtiger, fr zeitabhngige dessen Ende. Fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin ist es also weniger sinnvoll, die Dosis zu reduzieren (23). Besser erscheint es, bei Niereninsuffizienz das Intervall zu verlngern und die Einzeldosis unverndert zu lassen (Grafik 5). Beispiele fr konzentrationsabhngig wirkende Substanzen sind auch viele Zytostatika wie Cyclophosphamid, Melphalan und Daunoblastin (18). Im Falle von Zytostatika mit enger therapeutischer Breite ist jedoch eine genaue Abwgung notwendig, da Nebenwirkungen eventuell mit der Flche unter der Kurve korrelieren und schon nach einmaliger Gabe auftreten knnen. Bei zeitabhngig wirkenden Antibiotika wie dem Betalaktam Ceftazidim und den Virustatika ist es dagegen nicht so wichtig, Spitzenspiegel zu erzielen, die wesentlich hher als die CE50 sind. Aber es ist absolut notwendig, dafr zu sorgen, dass die Talspiegel zum Ende des Dosierungsintervalls nicht die Schwellenkonzentration unterschreiten (CE05), weil dann der antimikrobielle Effekt verloren gehen kann. Eine kontinuierliche Infusion knnte fr Betalaktamantibiotika somit besser sein, wie auch fr Oxacillin gezeigt (24). Das ist auch bei der antiviralen HIV-Therapie eine hufig gemachte Erfahrung: Die Talspiegel drfen nicht die therapeutisch wirksamen Konzentrationen unterschreiten, da sonst eine Replikation der Erreger stattfindet und Resistenzentwicklung droht (25). Im Gegensatz zu Ciprofloxacin oder Daptomycin ist es also bei zeitabhngig wirkenden Antiinfektiva wie Cefotaxim oder Aciclovir also sinnvoller, zur Dosisanpassung nicht das Intervall zu verlngern, sondern die Dosis zu reduzieren.

Schlussfolgerung
werden sollte auch wenn man die CE95 oder die CE50 oft gar nicht genau kennt. Betalaktame wie Cefazolin und antivirale Substanzen wie Valganciclovir sind Beispiele fr zeitabhngig wirkende Antiinfektiva, bei denen die Schwellenkonzentration (threshold; CE05) nicht unterschritten werden sollte. Die beiden Klassen der Antibiotikawirkung unterscheiden sich in der Hhe des Hill-Koeffizienten (Grafik 4). Konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5, zeitabhngig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5 (22). In der Geronto-Pharmakologie gibt es den Grundsatz start low go slow, der von Jerry Gurwitz vor allem fr Arzneimittel formuliert wurde, die im zentralen Nervensystem wirken (e13). Nicht neu, aber etwas in Vergessenheit geraten ist jedoch der Grundsatz sofort und hoch dosieren, den Paul Ehrlich im Jahr 1913 fr die antiinfektive Therapie formuliert hat (e14). Dieser Grundsatz gilt auch in der Nephropharmakologie besonders fr Antibiotika und fr antivirale Arzneimittel, aber auch fr Zytostatika bei Tumorpatienten. Sofort und hoch dosieren heit die Devise nicht nur auf Intensivstation, sondern auch in der Allgemeinmedizin. Vor allem darf man bei Antiinfektiva und Zytostatika nicht den Fehler machen, anfangs zu niedrig zu dosieren oder die Startdosis zu vergessen auch nicht bei Niereninsuffizienz.
Interessenkonflikt Dr. Hartmann und Prof. Keller erklren, dass sie Reisekosten und Forschungsuntersttzung von Wyeth und Novartis erhielten. PD Czock erklrt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Grundsatz Fr die Nephropharmakologie gilt der Grundsatz sofort und hoch dosiert, den Paul Ehrlich formuliert hat, insbesondere fr Antibiotika, aber auch fr Zytostatika bei Tumorpatienten.

Manuskriptdaten eingereicht: 6. 4. 2010, revidierte Fassung angenommen: 5. 7. 2010

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Anschrift fr die Verfasser Prof. Dr. med. Frieder Keller Sektion Nephrologie, Klinik fr Innere Medizin I, Zentrum fr Innere Medizin Universittsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

SUMMARY Drug Therapy in Patients With Chronic Renal Failure Background: Roughly 20% of patients in hospital have impaired kidney function. This is frequently overlooked because of the creatinine-blind range in which early stages of renal failure are often hidden Chronic kidney disease is divided into 5 stages (CKD 1 to 5). Methods: Selective literature search. Results: Methotrexate, enoxaparin and metformin are examples of drugs that should no longer be prescribed if the glomerular filtration rate (GFR) is 60 mL/min or less. With antidiabetic (e.g. glibenclamide), cardiovascular (e.g. atenolol) or anticonvulsive (e.g. gabapentin) drugs, the advice is to use alternative preparations such as gliquidone, metoprolol or carbamazepine which are independent of kidney function. Drug dose adjustment should be considered with antimicrobial (e.g. ampicillin, cefazolin), antiviral (e.g. aciclovir, oseltamivir) and, most recently, also for half of all chemotherapeutic and cytotoxic drugs in patients with impaired kidney function (with e.g. cisplatin, for instance, but not with paclitaxel). Conclusion: Decisions concerning drug dose adjustment must be based on the pharmacokinetics but this is an adequate prerequisite only in conjunction with the pharmacodynamics. There are two different dose adjustment rules: proportional dose reduction according to Luzius Dettli, and the half dosage rule according to Calvin Kunin. The latter leads to higher trough concentrations but is probably more efficient for anti-infective therapy.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(37): 64756 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0647

Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit3710 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Kasuistik unter:www.aerzteblatt.de/10m0647

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Bitte beantworten Sie folgende Fragen fr die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort mglich. Bitte entscheiden Sie sich fr die am ehesten zutreffende Antwort.

Frage Nr. 1
In wie viele CKD-Stadien wird die chronische Niereninsuffizienz eingeteilt? a) 1 Stadium b) 2 Stadien c) 3 Stadien d) 4 Stadien e) 5 Stadien

Frage Nr. 6
Zu welchem Parameter besteht eine gute lineare Korrelation mit der GFR? a) Serum Kreatinin b) Eliminationskonstante c) Halbwertszeit d) nichtrenal eliminierte Fraktion Q0 e) Schwellenkonzentration CE05

Frage Nr. 2
Was ist die Prvalenz der Niereninsuffizienz mit GFR < 60 mL/min in epidemiologischen Studien? a) 510 % b) 1015 % c) 1520 % d) 2025 % e) 2530 %

Frage Nr. 7
Welches Medikament ist ein zeitabhngig wirkendes Antiinfektivum? a) Gentamicin b) Cefazolin c) Fluorochinolone d) Levofloxacin e) Ciprofloxacin

Frage Nr. 3
Die Anpassung der Arzneimitteldosis an die Nierenfunktion wird in der Regel ab welcher glomulren Filtrationsrate erforderlich? a) GFR < 15 mL/min b) GFR < 30 mL/min c) GFR < 60 mL/min d) GFR < 90 mL/min e) GFR < 120 mL/min

Frage Nr. 8
Welches Arzneimittel muss bei Niereninsuffizienz hher dosiert werden als normal? a) Atenolol b) Enoxaparin c) Etoposid d) Furosemid e) Gabapentin

Frage Nr. 4
Welches Arzneimittel kann bei bestehender Niereninsuffizienz vier bis acht Wochen nach Einnahme eine lang anhaltende Myelotoxizitt verursachen? a) Methotrexat b) Hydroxychloroquin c) Colchizin d) Leflunomide e) Levomethadon

Frage Nr. 9
Wie viel Prozent des Maximaleffektes produziert die Schwellenkonzentration? a) 5 % b) 20 % c) 35 % d) 50 % e) 75 %

Frage Nr. 10 Frage Nr. 5


Welches Arzneimittel ist fr Therapie der Ko-Morbiditt niereninsuffizienter Patienten ungeeignet? a) Captropril b) Bicarbonat c) Calcitriol d) Diclofenac e) Phosphatbinder Wie muss bei Niereninsuffizienz die Ciprofloxacin-Dosierung angepasst werden, wenn sich die Halbwertszeit des Medikaments verdoppelt? a) Halbierung der Dosis b) Verdopplung des Intervalls c) Durchfhrung eines Drugmonitoring d) einschleichende Erhhung der Dosis e) Verdopplung der Therapiedauer

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Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen


Bertram Hartmann, David Czock, Frieder Keller
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Punkte cme
Teilnahme nur im Internet mglich: aerzteblatt.de/cme

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Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen


Bertram Hartmann, David Czock, Frieder Keller

Punkte cme
Teilnahme nur im Internet mglich: aerzteblatt.de/cme

Kasuistik
Eine 33-jhrige Patientin wird stationr aufgenommen zur Vorbereitung fr die Bauchfelldialyse und Implantation eines Tenckhoff-Katheters. Sie hat ein chronisches Transplantat-Versagen, nachdem sie vor 12 Jahren nierentransplantiert wurde. Sie wurde wegen einer Fokal segmentalen Glomerulosklerose im Alter von 19 Jahren terminal niereninsuffizient. Bei der Patientin war vor 10 Monaten bioptisch eine interstitielle Fibrose mit tubulrer Atrophie und Calcineurin-Hemmer-Schaden diagnostiziert worden. Das Serum-Kreatinin betrgt 1 220 mcmoL/L, entsprechend einer GFR von 5,7 mL/min. Es bestehen aber sonst keine bedrohlichen Laborabweichungen. Die Patientin lehnt die Hmodialyse berhaupt sowie die Anlage einer Dialysefistel oder eines Shaldon-Katheters kategorisch ab.

Der Allgemeinzustand der Patienten ist erstaunlich gut und sie hat keine Beschwerden bis auf einen Herpes labialis (Abbildung). Gewicht 59 kg bei 170 cm Krpergre, Blutdruck 130 systolisch, Puls 72. Lunge, Herz, Abdomen und Extremitten sind ohne pathologische Befunde. Die Medikation besteht aus Prednisolon, Mycophenolat und Sirolimus. Chirurgen und Ansthesisten sind zur operativen Implantation eines Tenckhoff-Katheters bereit aber der Herpes labialis muss zuvor antiviral therapiert sein. Die Patientin lehnt eine intravense Behandlung ab und bekommt deshalb Valaciclovir per os. Die normale Dosierung betrgt 500 mg 3 2 Filmtabletten tglich.
Welche Dosis htten Sie gegeben ? Die Autoren haben Valganciclovir in reduzierter Dosis mit 500 mg 2 1 tglich gegeben. Diese angepasste Dosis war aber immer noch doppelt so hoch wie die in den Tabellen empfohlene Dosierung von hchstens 500 mg 1 tglich (4). Heute wrden die Autoren brigens Brivudin 1 125 mg geben, das nierenunabhngig zu Bromovinyluracil, einem inaktiven Metaboliten abgebaut wird. Der Herpes labialis geht nach 48 Stunden komplett zurck, die Patientin wird in die Chirurgie verlegt und in Kurznarkose anderntags operiert. Zwei Tage nach der Operation werden wir zu der Patientin gerufen, da sie inzwischen nicht mehr sprechen und sich nur noch mit Hilfe aufrichten kann. Wir vermuten eine neurotoxische Nebenwirkung von Aciclovir und versprechen der Patientin, dass sich die Symptome innerhalb von 24 Stunden bessern werden. Valaciclovir wird abgesetzt und die Neurotoxizitt bessert sich auch prompt.

Abbildung: Herpes labialis

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Foto: picture-alliance

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