ANNEXE I RSUM DES CARACTRISTIQUES DU PRODUIT

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 5 mg comprims 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim contient 5 mg daripiprazole. Excipient: 67 mg lactose par comprim Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim Rectangulaire et bleu, grav "A-007" et "5" sur un ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaques et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes : Schizophrnie : la posologie initiale recommande dABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie dentretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne
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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique : La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs: l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe: aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims est utiliser par voie orale. 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises. Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent

tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte.
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Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et des patients bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Lactose: ABILIFY comprims contient du lactose. Les patients atteints de maladies hrditaires rares telles que : intolrance au galactose, dficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce mdicament. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du
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mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent ( 1/100 < 1/10); peu frquent ( 1/1000 < 1/100). Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie*
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Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans ltude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes: Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo) : somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche,
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augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons (<2 ng/ml). Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie
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Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques:

Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage

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confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte: Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%).

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Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une
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phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Semaine 4 14,9 16,7 Semaine 12 15,1 16,9 Semaine 4 15,2 15,9 Semaine 12 15,6 16,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48)

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

Placebo (n=47)b

6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine.

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Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets
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taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Lactose monohydrat Amidon de mas Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Starate de magnsium (E132) - indigotine (carmin d'indigo) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

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6.5

Nature et contenu de l'emballage extrieur

Plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/001-005 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim contient 10 mg daripiprazole. Excipient: 62,18 mg lactose par comprim Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim Rectangulaire et rose, grav "A-008" et "10" sur un ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaques et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes : Schizophrnie : la posologie initiale recommande dABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie dentretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne
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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique : La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs: l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe: aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims est utiliser par voie orale. 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises. Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent

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tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte.
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Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et des patients bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Lactose: ABILIFY comprims contient du lactose. Les patients atteints de maladies hrditaires rares telles que : intolrance au galactose, dficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce mdicament. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

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Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du
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mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent ( 1/100 < 1/10); peu frquent ( 1/1000 < 1/100). Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie*
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Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans ltude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes: Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo) : somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche,
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augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons (<2 ng/ml). Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie
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Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques:

Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage

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confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte: Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%).

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Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une
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phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Semaine 4 14,9 16,7 Semaine 12 15,1 16,9 Semaine 4 15,2 15,9 Semaine 12 15,6 16,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48)

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

Placebo (n=47)b

6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine.

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Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets
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taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Lactose monohydrat Amidon de mas Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Starate de magnsium Oxyde ferrique rouge (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

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6.5

Nature et contenu de l'emballage extrieur

Plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/006-010 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim contient 15 mg daripiprazole. Excipient: 57 mg lactose par comprim Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim Rond et jaune, grav "A-009" et "15" sur un ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaques et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes : Schizophrnie : la posologie initiale recommande dABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie dentretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne
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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique : La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs: l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe: aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims est utiliser par voie orale. 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises. Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent

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tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte.
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Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et des patients bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Lactose: ABILIFY comprims contient du lactose. Les patients atteints de maladies hrditaires rares telles que : intolrance au galactose, dficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce mdicament. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

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Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du
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mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent ( 1/100 < 1/10); peu frquent ( 1/1000 < 1/100). Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie*
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Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans ltude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes: Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo) : somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche,
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augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons (<2 ng/ml). Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie
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Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques:

Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage

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confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte: Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%).

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Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une
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phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Semaine 4 14,9 16,7 Semaine 12 15,1 16,9 Semaine 4 15,2 15,9 Semaine 12 15,6 16,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48)

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

Placebo (n=47)b

6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine.

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Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets
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taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Lactose monohydrat Amidon de mas Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Starate de magnsium Oxyde ferrique jaune (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

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6.5

Nature et contenu de l'emballage extrieur

Plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/011-015 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim contient 30 mg daripiprazole. Excipient: 186,54 mg lactose par comprim Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim Rond et rose, grav "A-011" et "30" sur un ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaques et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes : Schizophrnie : la posologie initiale recommande dABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie dentretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne
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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique : La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs: l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe: aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims est utiliser par voie orale. 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises. Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent

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tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte.
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Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et des patients bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Lactose: ABILIFY comprims contient du lactose. Les patients atteints de maladies hrditaires rares telles que : intolrance au galactose, dficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce mdicament. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

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Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du
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mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent ( 1/100 < 1/10); peu frquent ( 1/1000 < 1/100). Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie*
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Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans ltude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes: Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo) : somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche,
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augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons (<2 ng/ml). Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie
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Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques:

Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage

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confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte: Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%).

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Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une
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phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Semaine 4 14,9 16,7 Semaine 12 15,1 16,9 Semaine 4 15,2 15,9 Semaine 12 15,6 16,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48)

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

Placebo (n=47)b

6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine.

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Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets
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taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Lactose monohydrat Amidon de mas Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Starate de magnsium Oxyde ferrique rouge (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

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6.5

Nature et contenu de l'emballage extrieur

Plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/016-020 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim orodispersible contient 10 mg daripiprazole. Excipient: 2 mg aspartame (E951) par comprim orodispersible. Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim orodispersible Rond et rose, grav "A" au dessus de "640" sur un cot et "10" sur l'autre ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaque et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir. rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes: Schizophrnie: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne

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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique: La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus: la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux : aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs : l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe : aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme de l'aripiprazole (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims orodispersibles est utilis par voie orale. Le comprim orodispersible doit tre plac dans la bouche, sur la langue, o il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut tre pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprim orodispersible. Le comprim orodispersible tant friable, il doit tre administr immdiatement aprs ouverture de la plaquette. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Les comprims orodispersibles peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims chez les patients ayant des difficults avaler les comprims d'ABILIFY (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certzains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises.

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Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires : dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le
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diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte. Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entrain de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Phnylctonurie: ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se mtabolise en phnylalanine, pouvant tre nocif chez les personnes prsentant une phnylctonurie. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique.

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Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitantedinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des

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mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent (1/100 <1/10) ; peu frquent (1/1000 <1/100). Affections psychiatriques
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Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie* Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long-terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans l tude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes : Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4).
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Population pdiatrique : Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo): somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche, augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons. Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie

Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition:

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Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques: Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire Priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports
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comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte : Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg
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(MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%). Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046 ; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines dose flexible en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans
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caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole a eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit.

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a

Semaine 4 14,9 16,7 7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

Semaine 12 15,1 16,9 8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48) Placebo (n=47)b

Semaine 4 15,2 15,9 6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

Semaine 12 15,6 16,7 7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine b n=46 la 4me semaine Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Le comprim orodispersible d'aripiprazole est bioquivalent au comprim d'aripiprazole, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprims orodispersibles d'aripiprazole peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims.

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Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine. Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination : La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique : L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux : Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques : Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la
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pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Silicate de calcium Croscarmellose sodique Crospovidone Dioxyde de silicone Xylitol Cellulose microcristalline Aspartam (E951) Acsulfame potassique Arme vanille (vanilline et thyle vanilline)
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Acide tartrique Starate de magnsium Oxyde ferrique rouge (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extrieur

Boite de 14 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 28 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 49 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/024-026 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim orodispersible contient 15 mg daripiprazole. Excipient: 3 mg aspartame (E951) par comprim orodispersible. Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim orodispersible Rond et jaune, grav "A" au dessus de "641" sur un cot et "15" sur l'autre ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaque et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir. rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes: Schizophrnie: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne

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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique: La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus: la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux : aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs : l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe : aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme de l'aripiprazole (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims orodispersibles est utilis par voie orale. Le comprim orodispersible doit tre plac dans la bouche, sur la langue, o il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut tre pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprim orodispersible. Le comprim orodispersible tant friable, il doit tre administr immdiatement aprs ouverture de la plaquette. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Les comprims orodispersibles peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims chez les patients ayant des difficults avaler les comprims d'ABILIFY (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certzains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises.

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Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires : dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le
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diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte. Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entrain de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Phnylctonurie: ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se mtabolise en phnylalanine, pouvant tre nocif chez les personnes prsentant une phnylctonurie. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique.

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Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitantedinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des

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mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent (1/100 <1/10) ; peu frquent (1/1000 <1/100). Affections psychiatriques
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Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie* Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long-terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans l tude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes : Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4).
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Population pdiatrique : Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo): somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche, augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons. Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie

Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition:

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Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques: Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire Priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports
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comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte : Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg
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(MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%). Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046 ; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines dose flexible en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans
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caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole a eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit.

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a

Semaine 4 14,9 16,7 7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

Semaine 12 15,1 16,9 8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48) Placebo (n=47)b

Semaine 4 15,2 15,9 6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

Semaine 12 15,6 16,7 7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine b n=46 la 4me semaine Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Le comprim orodispersible d'aripiprazole est bioquivalent au comprim d'aripiprazole, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprims orodispersibles d'aripiprazole peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims.

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Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine. Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination : La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique : L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux : Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques : Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la
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pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Silicate de calcium Croscarmellose sodique Crospovidone Dioxyde de silicone Xylitol Cellulose microcristalline Aspartam (E951) Acsulfame potassique Arme vanille (vanilline et thyle vanilline)
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Acide tartrique Starate de magnsium Oxyde ferrique jaune (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extrieur

Boite de 14 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 28 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 49 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/027-029 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprim orodispersible contient 30 mg daripiprazole. Excipient: 6 mg aspartame (E951) par comprim orodispersible. Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprim orodispersible Rond et rose, grav "A" au dessus de "643" sur un cot et "30" sur l'autre ct. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaque et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir. rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes: Schizophrnie: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne recommande de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne

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peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique: La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus: la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux : aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs : l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

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Sexe : aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme de l'aripiprazole (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY comprims orodispersibles est utilis par voie orale. Le comprim orodispersible doit tre plac dans la bouche, sur la langue, o il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut tre pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprim orodispersible. Le comprim orodispersible tant friable, il doit tre administr immdiatement aprs ouverture de la plaquette. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Les comprims orodispersibles peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims chez les patients ayant des difficults avaler les comprims d'ABILIFY (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certzains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises.

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Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires : dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le
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diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte. Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entrain de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation des traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Phnylctonurie: ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se mtabolise en phnylalanine, pouvant tre nocif chez les personnes prsentant une phnylctonurie. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique.

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Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitantedinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des

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mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent (1/100 <1/10) ; peu frquent (1/1000 <1/100). Affections psychiatriques
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Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie* Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long-terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans l tude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes : Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4).
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Population pdiatrique : Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo): somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche, augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons. Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie

Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition:

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Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques: Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire Priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports
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comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte : Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg
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(MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%). Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046 ; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines dose flexible en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans
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caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole a eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit.

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Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a

Semaine 4 14,9 16,7 7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

Semaine 12 15,1 16,9 8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48) Placebo (n=47)b

Semaine 4 15,2 15,9 6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

Semaine 12 15,6 16,7 7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine b n=46 la 4me semaine Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Le comprim orodispersible d'aripiprazole est bioquivalent au comprim d'aripiprazole, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprims orodispersibles d'aripiprazole peuvent tre utiliss comme une alternative aux comprims.

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Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine. Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination : La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe : La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique : L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux : Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques : Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la
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pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Silicate de calcium Croscarmellose sodique Crospovidone Dioxyde de silicone Xylitol Cellulose microcristalline Aspartam (E951) Acsulfame potassique Arme vanille (vanilline et thyle vanilline)
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Acide tartrique Starate de magnsium Oxyde ferrique rouge (E172) 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 3 ans 6.4 Prcautions particulires de conservation Dure de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extrieur

Boite de 14 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 28 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire Boite de 49 x 1 comprims en plaquettes formes froid prdcoupes en dose unitaire. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/030-032 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 1 mg/ml solution buvable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 1 mg daripiprazole. Excipients: 200 mg de fructose par ml 400 mg de glucose par ml 1,8 mg de parahydroxybenzoate de mthyle (E218) par ml 0,2 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) par ml Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable Solution limpide, incolore jaune clair. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY est indiqu dans le traitement de la schizophrnie chez l'adulte et l'adolescent g de 15 ans ou plus. ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I et dans la prvention de rcidives dpisodes maniaques chez l'adulte ayant prsent des pisodes prdominance maniaque et pour qui les pisodes maniaques ont rpondu un traitement par aripiprazole (voir. rubrique 5.1). ABILIFY est indiqu dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie Adultes : Schizophrnie : la posologie initiale recommande d' ABILIFY est de 10 ou 15 mg/jour (soit 10 ou 15 ml de solution/ jour) avec une posologie dentretien recommande de 15 mg/jour administre en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. Un systme doseur gradu et un bouchon doseur gradu 2 ml sont fournis dans la bote. ABILIFY est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 30 mg/jour (soit entre 10 30 ml de solution/jour). Une augmentation de l'efficacit pour des doses suprieures la dose quotidienne de 15 mg n'a pas t dmontre, toutefois certains patients peuvent bnficier d'une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommande pour ABILIFY est de 15 mg (soit 15 ml de solution /jour) une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothrapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus leve. La dose quotidienne maximale ne doit pas dpasser 30 mg (soit 30 ml de solution/jour).
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Prvention des rcidives des pisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la prvention des rcidives dpisodes maniaques chez des patients traits par aripiprazole en monothrapie ou en association, le traitement sera maintenu la mme dose. La posologie quotidienne peut tre adapte, une rduction de dose pourra tre considre en fonction de ltat clinique du patient. Population pdiatrique : La schizophrnie chez l'adolescent g de 15 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr lors d'un schma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titre 5 mg pendant deux jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administres par tranches de 5 mg, sans dpasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1). ABILIFY est efficace entre 10 30 mg/jour. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre, mme si chaque patient peut avoir un bnfice une dose plus leve. L'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients schizophrnes de moins de 15 ans car les donnes disponibles sur la scurit et l'efficacit sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus : la dose recommande de ABILIFY est de 10 mg/jour administr en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie la dose de 2 mg (en utilisant ABILIFY solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titre 5 mg pendant 2 jours supplmentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommande de 10 mg. La dure du traitement doit tre aussi courte que ncessaire afin de contrler les symptmes et ne doit pas dpasser 12 semaines. Une efficacit accrue des doses suprieures la dose quotidienne de 10 mg n'a pas t dmontre et une dose quotidienne de 30 mg a t associe une augmentation substantielle de l'incidence des effets indsirables significatifs incluant les symptmes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par consquent, des doses suprieures 10 mg/jour doivent tre utilises pour des cas exceptionnels et associes une surveillance clinique troite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients plus jeunes prsentent un risque plus lev de dvelopper des vnements indsirables associs l'aripiprazole. Par consquent, l'utilisation de ABILIFY n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1). Irritabilit associe un trouble autistique : la tolrance et l'efficacit de ABILIFY chez les enfants et adolescents gs de moins de 18 ans n'ont pas encore t tablies. Les donnes actuellement disponibles sont dcrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut tre faite. Insuffisants hpatiques : aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2). Insuffisants rnaux : aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs : l'efficacit d'ABILIFY dans le traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires de type I chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus
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grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Sexe : aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubriques 4.4 et 5.2). Fumeurs : aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions : Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY solution buvable est utilis par voie orale. La solution buvable d'ABILIFY peut tre utilise comme une alternative aux comprims chez les patients ayant des difficults avaler les comprims d'ABILIFY (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit au principe actif ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises.

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Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes. Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le
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diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte. Hypersensibilit : comme avec dautres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et bipolaires ayant des pisodes maniaquesen raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation de traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Intolrance: La solution buvable contient du fructose. Les patients prsentant de rares problmes hrditaires d'intolrance au fructose ne doivent pas prendre ce mdicament. La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de mthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent entrainer des ractions allergiques (pouvant tre retardes). La solution buvable contient du glucose. Les patients atteints de rares problmes hrditaires d'intolrance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de dficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre la solution buvable. Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8).
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La prudence simpose en cas dadministration concomitante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de lutilisation concomitante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole.

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Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus. Les nouveaux-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveaux-ns doivent tre troitement surveills. Laripiprazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par laripiprazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont akathisie et nauses, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole par voie orale. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*):

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Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent (1/100 <1/10); peu frquent (1/1000 <1/100). Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie* Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans ltude clinique contrle versus placebo long terme 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes:
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Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus frquemment que sous placebo): somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10), scheresse de la bouche, augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines de traitement taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons (<2 ng/ml). Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique,
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Affections endocrines:

coma diabtique hyperosmolaire Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques: Affections vasculaires: Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires: prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t
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observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte : Schizophrnie: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients adultes schizophrnes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo. Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait
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similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez les patients sous halopridol (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%). Prise de poids : Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques : Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95% : -0,182 ; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95% : -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (<1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95% : -0,046; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95% : -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95% : -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95% : -0,116 ; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine.
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Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole a eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent :

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L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

Semaine 4 14,9 16,7 7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

Semaine 12 15,1 16,9 8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48) Placebo (n=47)b

Semaine 4 15,2 15,9 6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

Semaine 12 15,6 16,7 7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. Irritabilit associe un trouble autistique chez les patients pdiatriques (voir rubrique 4.2): l'aripiprazole a t tudi chez des patients gs de 6 17 ans travers 2 tudes de 8 semaines, contrles versus placebo [l'une dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une tude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale tait de 2 mg/jour, augmente 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmente par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu' atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un ge infrieur 13 ans. L'aripiprazole a dmontr une supriorit statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-chelle "irritabilit" de l'chelle Aberrant Behaviour Checklist. Nanmoins, la pertinence clinique de ces rsultats n'a pas t tablie. Le profil de tolrance incluait l'valuation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La dure de l'tude de tolrance long terme tait limite 52 semaines. Dans les tudes pooles, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml), dans le groupe des patients traits par aripiprazole, tait respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les tudes contrles versus placebo, la prise moyenne de poids tait de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

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LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole est bien absorb avec un pic plasmatique atteint dans les 35 heures aprs administration. L'aripiprazole subit un mtabolisme pr-systmique minime. La biodisponibilit orale absolue du comprim est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine. Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Solution buvable: L'aripiprazole est bien absorb lorsqu'il est administr en solution par voie orale. A doses quivalentes, le pic plasmatique de l'aripiprazole (Cmax) de la solution tait un peu plus lev par rapport aux comprims, mais l'aire sous la courbe (ASC) tait quivalente. Dans une tude de biodisponibilit relative comparant la pharmacocintique de 30 mg d'aripiprazole en solution buvable 30 mg d'aripiprazole en comprim chez des volontaires sains, le rapport des moyennes gomtriques de la Cmax entre la solution et le comprim tait de 122% (N = 30). La pharmacocintique de l'aripiprazole en dose unique tait linaire et proportionnelle la dose. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique : La pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporels. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes.

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Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclu seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose

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maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Edtate de sodium Fructose Glycrine Acide lactique Parahydroxybenzoate de mthyle (E218) Propylne glycol Parahydroxybenzoate de propyle (E216) Hydoxyde de sodium Glucose Eau purifie Arme orange naturel avec d'autres armes naturels. 6.2 Incompatibilits

La solution buvable ne doit pas tre dilue dans d'autres liquides ou mlange avec des aliments avant son administration. 6.3 Dure de conservation

3 ans Aprs premire ouverture: 6 mois. 6.4 Prcautions particulires de conservation

Pas de prcautions particulires de conservation. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extrieur

ABILIFY 1 mg/ml solution buvable se prsente en flacon de 50, 150 ou 480 ml en polythylne trphtalate ferm par un bouchon fermeture de scurit enfant en polypropylne. Chaque bote contient un flacon et contient la fois un systme doseur gradu en polypropylne et un bouchon doseur gradu en polypropylne faible densit en polythylne. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni

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8.

NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/033-035 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament: http://www.ema.europa.eu/

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1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 7,5 mg/ml solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 7,5 mg daripiprazole. Chaque flacon contient 9,75 mg d'aripiprazole. Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable Solution aqueuse claire et incolore. 4. 4.1 DONNEES CLINIQUES Indications thrapeutiques

ABILIFY solution injectable est indiqu pour contrler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrnes ou chez les patients prsentant un pisode maniaque dans le cadre dun trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapt. Le traitement par aripiprazole solution injectable doit tre arrt et remplac par l'aripiprazole par voie orale ds que l'tat clinique du patient le permet. 4.2 Posologie et mode dadministration

Posologie La dose initiale recommande daripiprazole solution injectable est de 9,75 mg (1,3 ml), administre en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace d'aripiprazole solution injectable est de 5,25 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut tre administre en fonction de l'tat clinique du patient et des mdicaments dj administrs en traitement d'entretien ou en traitement aigu (voir rubrique 4.5). Une seconde injection peut tre administre 2 heures aprs la premire en fonction de l'tat clinique du patient. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d'aripiprazole par 24 heures. La dose quotidienne maximale d'aripiprazole est de 30 mg (incluant toutes les formes galniques d'aripiprazole). Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'aripiprazole par voie orale, se reporter au rsum des caractristiques d'ABILIFY comprims, d'ABILIFY comprims orodispersibles ou d'ABILIFY solution buvable. Population pdiatrique: il n'y a pas d'exprience chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Insuffisants hpatiques: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique lgre modre. Chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre, les donnes disponibles sont insuffisantes pour tablir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d'une insuffisance hpatique svre (voir rubrique 5.2).
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Insuffisants rnaux: aucune adaptation posologique nest requise chez les patients atteints d'une insuffisance rnale. Patients gs: l'efficacit d'ABILIFY solution injectable chez les patients gs de 65 ans et plus n'a pas t tablie. En raison d'une sensibilit plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit tre envisage lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Sexe: aucune adaptation posologique nest requise chez la femme par rapport l'homme (voir rubrique 5.2). Fumeurs: aucune adaptation posologique nest requise chez les fumeurs compte-tenu du mtabolisme d'ABILIFY (voir rubrique 4.5). Ajustements posologiques lis aux interactions: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre rduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre augmente (voir rubrique 4.5). Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit tre augmente. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrt, la dose d'aripiprazole doit alors tre ramene la posologie recommande (voir rubrique 4.5). Mode dadministration ABILIFY solution injectable est utilis par voie intramusculaire. Pour augmenter l'absorption et rduire la variabilit, il est recommand de pratiquer l'injection dans le muscle deltode ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en vitant les rgions adipeuses. ABILIFY solution injectable ne doit pas tre administr par voie intraveineuse ou sous-cutane. ABILIFY solution injectable est prt l'emploi et est destin seulement une utilisation de courte dure (voir rubrique 5.1). 4.3 Contre-indications

Hypersensibilit la substance active ou l'un des excipients. 4.4 Mises en garde spciales et prcautions demploi

L'efficacit de l'aripiprazole solution injectable n'a pas t tablie chez les patients agits ou prsentant des troubles du comportement associs des tats autres que la schizophrnie et les pisodes maniaques des troubles bipolaires de type I. Une administration simultane d'antipsychotiques injectables et d'une benzodiazpine parentrale peut tre associe une sdation excessive et une dpression cardiorespiratoire. Si un traitement par une benzodiazpine parentrale s'avre ncessaire en plus de l'aripiprazole solution injectable, les patients devront tre troitement surveills afin de dpister une sdation excessive et une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.5). Les patients recevant de l'aripiprazole solution injectable doivent faire l'objet d'une surveillance vis-vis de l'apparition d'une hypotension orthostatique. La pression artrielle, le pouls, la frquence respiratoire et le niveau de conscience doivent tre surveills rgulirement. La tolrance et l'efficacit de l'aripiprazole solution injectable n'ont pas t tudies chez les patients alcoolodpendants ou pharmacodpendants (que ce soient des mdicaments prescrits ou illicites).
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Lors d'un traitement antipsychotique, l'amlioration de l'tat clinique du patient peut ncessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent tre troitement surveills pendant toute cette priode. La survenue d'un comportement suicidaire est inhrente aux psychoses et aux troubles de lhumeur et dans certains cas a t rapporte rapidement aprs l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapproche des patients haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les rsultats dune tude pidmiologique ont suggr quil ny avait pas daugmentation de risque de comportements suicidaires avec laripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients prsentant une schizophrnie ou un trouble bipolaire. Troubles cardiovasculaires: laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antcdent dinfarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischmique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie crbrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (dshydratation, hypovolmie, et traitement par des mdicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artrielle acclre ou maligne. Des cas dvnements thromboemboliques (ETEV) ont t rapports avec les antipsychotiques. Comme les patients traits par antipsychotiques prsentent souvent des facteurs de risque dETEV, tous les facteurs de risque possibles dETEV doivent tre identifis avant et pendant le traitement par ABILIFY et des mesures prventives doivent tre prises. Troubles de la conduction: dans les tudes cliniques avec laripiprazole, lincidence de lallongement du QT tait comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, laripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients avec des antcdents familiaux dallongement du QT. Dyskinsie tardive: dans les tudes cliniques de dure infrieure ou gale un an, menes pralablement la mise sur le march, les cas rapports de dyskinsie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont t peu frquents. En cas d'apparition de signes et de symptmes de dyskinsie tardive chez un patient trait par ABILIFY, la rduction de la dose voire l'arrt du traitement doivent tre envisags. Ces symptmes peuvent provisoirement saggraver ou mme survenir aprs l'arrt du traitement. Autres symptmes extrapyramidaux: dans les tudes cliniques en pdiatrie avec laripiprazole, des symptmes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont t observs. Si d'autres signes et symptmes extrapyramidaux apparaissent chez un patient trait par ABILIFY, une diminution de la posologie et une surveillance clinique troite doivent tre envisages. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome potentiellement mortel associ aux traitements antipsychotiques. Dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, de rares cas de SMN ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidit musculaire, l'altration des facults mentales et des signes dinstabilit neurovgtative (instabilit du pouls ou de la pression artrielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent sajouter des signes tels que lvation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rnale aigu. Cependant, une lvation des CPK et une rhabdomyolyse, pas ncessairement lies au SMN, ont galement t rapportes. Si un patient prsente des signes ou des symptmes voquant un SMN, ou une hyperthermie inexplique non accompagne dautres signes de SMN, tous les mdicaments antipsychotiques y compris ABILIFY doivent tre arrts. Convulsions: dans les tudes cliniques menes pralablement la mise sur le march, des cas peu frquents de convulsions ont t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole. Par consquent, l'aripiprazole doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des antcdents de convulsions ou prsentant une pathologie comportant des convulsions associes.

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Patients gs prsentant un tat psychotique associ une dmence: Augmentation de la mortalit: dans trois tudes cliniques aripiprazole contrles versus placebo (n=938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56-99 ans), chez des patients gs prsentant un tat psychotique associ une maladie d'Alzheimer, les patients traits par aripiprazole ont eu un risque de mortalit plus lev comparativement au placebo. L'incidence des dcs dans le groupe des patients traits par aripiprazole a t de 3,5% compar 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de dcs taient varies, la plupart de ces dcs semblaient tre soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Effets indsirables crbrovasculaires: dans ces mmes tudes cliniques, des effets indsirables crbrovasculaires (par exemple accident vasculaire crbral, accident ischmique transitoire), dont certains d'volution fatale, ont t rapports chez ces patients (age moyen: 84 ans; intervalle: 78-88 ans). Dans ces tudes, les effets indsirables crbrovasculaires ont t rapports chez 1,3% des patients traits par aripiprazole comparativement 0,6% des patients traits par placebo. Cette diffrence n'tait pas statistiquement significative. Nanmoins, dans l'tude dose fixe, un effet dosedpendant significatif a t observ dans la survenue des effets indsirables crbrovasculaires chez les patients traits par aripiprazole. ABILIFY n'est pas indiqu dans le traitement des tats psychotiques associs une dmence. Hyperglycmie et diabte: des cas d'hyperglycmie, parfois graves et associs une acidoctose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont t rapports chez les patients traits par les mdicaments antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Lobsit et les antcdents familiaux de diabte sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les tudes cliniques menes avec aripiprazole, il n'a pas t observ de diffrence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indsirables lis une hyperglycmie (dont le diabte), ou concernant des valeurs anormales de la glycmie. Les donnes ncessaires une estimation prcise du risque de survenue d'effets indsirables lis une hyperglycmie chez les patients traits par ABILIFY et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptmes d'hyperglycmie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent tre recherchs chez les patients traits par antipsychotiques atypiques, y compris ABILIFY. Une surveillance rgulire est recommande afin de dtecter toute anomalie de la glycmie chez les patients diabtiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le dveloppement d'un diabte. Hypersensibilit: comme avec les autres mdicaments, des ractions dhypersensibilit type de symptmes allergiques peuvent survenir avec laripiprazole (voir rubrique 4.8). Prise de poids: la prise de poids est souvent observe chez les patients schizophrnes et les patients bipolaires ayant des pisodes maniaques en raison de comorbidits, de lutilisation dantipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et dune mauvaise hygine de vie, pouvant conduire des complications graves. La prise de poids a t rapporte chez les patients traits par laripiprazole aprs sa commercialisation. Lorsquune prise de poids a t observe, il sagissait gnralement de patients qui prsentaient des facteurs de risque significatifs tels quun antcdent de diabte, un trouble thyrodien ou un adnome hypophysaire. Dans les tudes cliniques, laripiprazole na pas entran de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des tudes cliniques chez des patients adolescents bipolaires au dcours d'un pisode maniaque, une prise de poids a t associe l'utilisation d'aripiprazole aprs 4 semaines de traitement. La prise de poids doit tre surveille chez les patients adolescents bipolaires lors d'pisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit tre envisage (voir rubrique 4.8). Dysphagie: des troubles de la motilit sophagienne et des aspirations ont t associs lutilisation de traitements antipsychotiques, y compris ABILIFY. Laripiprazole et les autres principes actifs antipsychotiques doivent tre utiliss avec prudence chez les patients risque de pneumonie de dglutition. Jeu pathologique : des cas de jeux pathologiques ont t rapports chez des patients traits par ABILIFY aprs sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antcdents de jeux

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pathologiques. Les patients ayant des antcdents de jeux pathologiques peuvent prsenter un risque plus lev et doivent tre troitement surveills (voir rubrique 4.8). Patient prsentant un TDAH associ : malgr la frquence leve des troubles bipolaires de type I associs un TDAH, les donnes cliniques de scurit sont trs limits concernant l'utilisation concomitante d'ABILIFY et de psychostimulants ; ainsi, une extrme prudence doit tre exerce lorsque ces mdicaments sont co-administrs. 4.5 Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteraction

Du fait de son activit antagoniste des rcepteurs 1-adrnergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs. Compte-tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le systme nerveux central, la prudence est recommande lors de l'association avec l'alcool ou d'autres mdicaments action centrale ayant des effets indsirables qui se surajoutent ceux de l'aripiprazole, telle que la sdation (voir rubrique 4.8). La prudence simpose en cas dadministration concomittante de laripiprazole avec des mdicaments connus pour entraner un allongement du QT ou un dsquilibre lectrolytique. Interactions potentielles ayant un effet sur ABILIFY: L'administration de lorazpam solution injectable de manire concomittante l'aripiprazole solution injectable n'a pas eu d'effet sur la pharmacocintique de l'aripiprazole solution injectable. Toutefois, dans une tude dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazpam (2 mg), administrs de manire concomittante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'intensit de la somnolence observe lors de l'association a t augmente par rapport celle observe avec l'aripiprazole seul. La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la scrtion d'acide gastrique, rduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considr comme cliniquement significatif. Laripiprazole est mtabolis par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par consquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augment l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax tait inchange. L'ASC et la Cmax du mtabolite actif, le dhydro-aripiprazole, ont t diminues respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxtine et la paroxtine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose s'appliquent. Dans une tude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le ktoconazole) a augment l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du dhydro-aripiprazole ont t augmentes respectivement de 77% et 43%. Chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire des concentrations plasmatiques plus leves d'aripiprazole, comparativement aux mtaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de ktoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec ABILIFY n'est envisage que si les bnfices escompts sont suprieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'ABILIFY doit tre rduite de moiti environ lors de l'administration concomitante d'ABILIFY avec le ktoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes rductions de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie utilise avant l'initiation du traitement concomitant.
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Lors de lutilisation concomittante dinhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou lescitalopram) ou du CYP2D6 avec ABILIFY, des augmentations modres des concentrations de laripiprazole peuvent tre attendues. Lors de l'administration concomitante de carbamazpine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminues respectivement de 68% et 73%, comparativement l'aripiprazole (30 mg) administr seul. De la mme faon, les moyennes gomtriques de la Cmax et de l'ASC du dhydro-aripiprazole sont diminues respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazpine, comparativement l'aripiprazole administr seul. La dose dABILIFY doit tre multiplie par deux lorsqu'ABILIFY est co-administr avec la carbamazpine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phnytone, phnobarbital, primidone, efavirenz, nvirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par consquent, les mmes augmentations de dose sont recommandes. A l'arrt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'ABILIFY doit tre ramene la posologie recommande. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium tait administr de manire concomitante l'aripiprazole. Syndrome srotoninergique : des cas de syndrome srotoninergique ont t rapports chez des patients traits par l'aripiprazole et des signes et des symptmes pouvant tre lis un syndrome srotoninergique peuvent survenir notamment en cas dadministration concomitante avec des mdicaments srotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des mdicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8). Effets potentiels dABILIFY sur les autres mdicaments: L'administration d'aripiprazole solution injectable de manire concomittante au lorazpam solution injectable n'a pas eu d'effet sur la pharmacocintique du lorazpam solution injectable. Toutefois, dans une tude dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazpam (2 mg), administrs de manire concomittante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'hypotension orthostatique observe lors de l'association a t augmente par rapport celle observe avec le lorazpam seul. Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole des doses allant de 10 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le mtabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9 (warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole nont pas dmontr de potentiel d'altration du mtabolisme dpendant du CYP1A2 in vitro. Par consquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit l'origine dinteractions mdicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas t observ de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole tait administr de manire concomitante au valproate, au lithium ou la lamotrigine. 4.6 Fcondit, grossesse et allaitement

Aucune tude contrle spcifique na t ralise avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congnitales ont t rapportes ; cependant, une relation de causalit avec laripiprazole na pas pu tre tablie. Les tudes chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicit potentielle sur le dveloppement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent tre averties de la ncessit dinformer leur mdecin de toute grossesse ou dsir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolrance chez l'homme et des interrogations suscites par les tudes de reproduction chez l'animal, le mdicament ne doit pas tre administr pendant la grossesse, sauf si le bnfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le ftus.
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Les nouveau-ns exposs aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisime trimestre de la grossesse, prsentent un risque de ractions indsirables incluant des symptmes extrapyramidaux et/ou des symptmes de sevrage, pouvant varier en terme de svrit et de dure aprs laccouchement. Les ractions suivantes ont t rapportes : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, dtresse respiratoire, trouble de lalimentation. En consquence, les nouveau-ns doivent tre troitement surveills. L'aripirazole est excrt dans le lait maternel. L'allaitement doit donc tre dconseill aux patientes en cours de traitement par l'aripirazole. 4.7 Effets sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines

Comme avec dautres antipsychotiques, les patients doivent tre mis en garde quant l'utilisation de machines, y compris la conduite de vhicules moteur, et ce, jusquau moment o il apparat raisonnablement certain que l'aripiprazole nentrane pas ce type deffet indsirable. Certains patients pdiatriques atteints de troubles bipolaires de type I prsentent une incidence plus leve de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indsirables

Adultes : Les effets indsirables les plus frquemment rapports durant les tudes cliniques contrles versus placebo sont nauses, tourdissement et somnolence, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traits avec laripiprazole solution injectable. Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*) dans les tudes cliniques avec l'aripiprazole solution injectable (voir rubrique 5.1): Les frquences ci-dessous sont dfinies en utilisant la convention suivante : frquent ( 1/100 < 1/10) et peu frquent ( 1/1000 < 1/100). Affections du systme nerveux Frquent: somnolence, tourdissement, cphale, akathisie Affections cardiaques Peu frquent : tachycardie* Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique*, augmentation de la pression artrielle diastolique* Affections gastro-intestinales Frquent: nauses, vomissements Peu frquent: bouche sche* Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Peu frquent: fatigue* Les effets indsirables suivants ont t rapports plus frquemment ( 1/100) que sous placebo, ou ont t identifis comme des effets indsirables pouvant tre cliniquement significatifs (*) dans les tudes cliniques avec l'aripiprazole sous forme orale (voir rubrique 5.1): Affections psychiatriques Frquent: agitation, insomnie, anxit Peu frquent: dpression* Affections du systme nerveux Frquent: troubles extrapyramidaux, akathisie, tremblement, tourdissement, somnolence, sdation, cphale Affections oculaires Frquent: trouble de la vision Affections cardiaques Peu frquent: tachycardie*
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Affections vasculaires Peu frquent: hypotension orthostatique* Affections gastro-intestinales Frquent: dyspepsie, vomissements, nauses, constipation, hyperscrtion salivaire Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Frquent: fatigue Symptmes extrapyramidaux: Schizophrnie : dans une tude clinique contrle long-terme de 52 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinsie, a t globalement plus faible chez les patients traits par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux patients traits par l'halopridol (57,3%). Dans une tude clinique long terme de 26 semaines contrle versus placebo, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 19% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traits par le placebo. Dans une autre tude clinique contrle long terme de 26 semaines, l'incidence des symptmes extrapyramidaux tait de 14,8% chez les patients traits par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traits par l'olanzapine. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I dans une tude clinique contrle de 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 23,5% chez les patients traits par aripiprazole et de 53,3% chez les patients traits par halopridol. Dans une autre tude clinique de 12 semaines, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 26,6% chez les patients traits par aripiprazole et 17,6% chez les patients traits par lithium. Dans l tude clinique contrle versus placebo long terme de 26 semaines de phase de maintenance, lincidence des symptmes extrapyramidaux tait de 18,2% chez les patients traits par aripiprazole et de 15,7% chez les patients traits par le placebo. Dans les tudes cliniques contrles versus placebo, lincidence dakathisie chez les patients bipolaires tait de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrnes, lincidence dakathisie tait de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo. Dystonie : Effet de classe : des symptmes de dystonie, contractions anormales prolonges dun groupe musculaire ont t rapports chez des patients prdisposs durant les premiers jours de traitement. Les symptmes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficult avaler, une difficult respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptmes peuvent survenir faibles doses, ils ont t rapports plus frquemment et avec une plus grande svrit avec des antipsychotiques de premire gnration de forte puissance et plus fortes doses. Un risque lev de dystonie aige a t observ dans des groupes dhommes et de jeunes. Parmi les patients ayant prsent des variations des paramtres biologiques standards et lipidiques pouvant tre cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas t observ de diffrence importante de leur tat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des lvations des CPK (cratine-phosphokinase), gnralement transitoires et asymptomatiques, ont t observes chez 3,5% des patients traits par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traits par le placebo. Autres donnes: Des effets indsirables connus pour tre associs aux traitements antipsychotiques ont galement t rapports au cours du traitement par l'aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinsies tardives, convulsions, effets indsirables crbrovasculaires et augmentation de la mortalit chez les patients gs souffrant de dmence, hyperglycmie et diabte) (voir rubrique 4.4). Population pdiatrique: Schizophrnie chez les adolescents gs de 15 ans et plus : Dans un essai clinique court terme contre placebo men chez 302 adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), la frquence et la nature des effets indsirables taient similaires celles des adultes, lexception des ractions suivantes qui ont t rapportes plus frquemment chez les adolescents sous aripiprazole par voie orale que chez les adultes sous aripiprazole par voie orale (et plus frquemment que sous placebo): somnolence/sdation et trouble extrapyramidal ont t trs frquents ( 1/10),
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scheresse de la bouche, augmentation de l'apptit et hypotension orthostatique ont t frquemment rapports ( 1/100, < 1/10). Le profil de tolrance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines tait similaire celui observ lors de l'essai court terme contre placebo. L'analyse poole d'une population d'adolescents (gs de 13 17 ans) atteints de schizophrnie, expose au produit sur des priodes allant jusqu' 2 ans, rvle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans et plus : La frquence et la nature des effets indsirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I taient similaires celles observes chez les adultes, lexception des ractions suivantes : trs frquemment ( 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et fatigue (11,8%) ; frquemment ( 1/100, < 1/10) douleur abdominale suprieure, augmentation de la frquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'apptit, contractions musculaires et dyskinsie. Les effets indsirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence tait de 9,1% une posologie de 10 mg, 28,8% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence tait de 12,1% une posologie de 10 mg, 20,3% une posologie de 30 mg et 1,7% pour le placebo). Les variations moyennes de poids chez l'adolescent prsentant des troubles bipolaires de type I aprs 12 et 30 semaines taient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo. Dans la population pdiatrique, une somnolence et une fatigue ont t observs plus frquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport ceux atteints de schizophrnie. Dans la population pdiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients gs de 10 17 ans), expose au produit sur des priodes allant jusqu' 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine tait de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garons. Effets indsirables rapports aprs la commercialisation: Les effets indsirables suivants ont t rapports, aprs la commercialisation. La frquence de ces effets est considre inconnue (ne peut pas tre estime partir des donnes disponibles). Affections hmatologiques et du systme lymphatique: Affections du systme immunitaire: leucopnie, neutropnie, thrombocytopnie ractions allergiques (par exemple raction anaphylactique, dme de Quincke comprenant gonflement de la langue, dme de la langue, dme de la face, prurit ou urticaire) hyperglycmie, diabte mellitus, diabte acidoctosique, coma diabtique hyperosmolaire prise de poids, perte de poids, anorexie, hyponatrmie agitation, nervosit, jeu pathologique ; tentative de suicide, ides suicidaires, suicide accompli (voir. rubrique 4.4.) troubles de llocution, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), grand mal pileptique, syndrome srotoninergique allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite inexplique, arrt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie
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Affections endocrines: Troubles du mtabolisme et de la nutrition: Affections psychiatriques: Affections du systme nerveux: Affections cardiaques:

Affections vasculaires:

syncope, hypertension, vnement thromboembolique (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) spasmes oropharyng, spasme laryng, pneumonie de dglutition pancratite, dysphagie, gne au niveau de labdomen, gne au niveau de lestomac, diarrhe insuffisance hpatique, ictre, hpatite, augmentation de lalanine aminotransfrase (ALAT), augmentation de laspartate aminotransfrase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transfrase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines rash, raction de photosensibilit, alopcie, hyperhidrose rhabdomyolyse, myalgie, raideur syndrome de sevrage mdicamenteux nonatal (voir section 4.6) incontinence urinaire, rtention urinaire Priapisme trouble de la rgulation de la temprature (par exemple hypothermie, fivre), douleur thoracique, dme priphrique augmentation de la Cratinine Phosphokinase, augmentation de la glycmie, variation de la glycmie, augmentation de lhmoglobine glycosyle

Affections respiratoires, thoraciques et mdiastinal: Affections gastro-intestinales: Affections hpatobiliaires:

Affections de la peau et du tissu sous-cutan: Affections musculo-squelettiques et systmiques: Affections gravidiques, puerprales et prinatales: Affections du rein et des voies urinaires: Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles gnraux et anomalies au site d'administration: Investigations:

4.9

Surdosage

Dans les tudes cliniques et aprs la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul des doses allant jusqu' 1260 mg ont t rapports chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptmes potentiellement importants qui ont t observs comprenaient une lthargie, une augmentation de la pression artrielle, une somnolence, une tachycardie, des nauses et vomissements et la diarrhe. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul ( des doses allant jusqu' 195 mg) ont t rapports chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptmes cliniques potentiellement graves qui ont t rapports comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptmes extrapyramidaux. La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygnation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptmes. La possibilit d'une intoxication polymdicamenteuse doit tre envisage. Par consquent, une surveillance cardiovasculaire doit tre instaure immdiatement et doit comprendre un enregistrement de l'lectrocardiogramme en continu pour dceler d'ventuelles arythmies. Aprs tout surdosage
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confirm ou suspect avec l'aripiprazole, une surveillance mdicale troite et cardiovasculaire doivent tre poursuivies jusqu' la gurison du patient. Ladministration de 50 g de charbon activ, une heure aprs l'administration daripiprazole, a diminu la Cmax de l'aripiprazole denviron 41% et l'ASC denviron 51%, ce qui suggre que le charbon peut tre efficace pour le traitement du surdosage. Bien quil ny ait pas dinformation concernant l'intrt de l'hmodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hmodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement li aux protines plasmatiques. 5. 5.1 PROPRITS PHARMACOLOGIQUES Proprits pharmacodynamiques

Classe pharmacothrapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12 L'efficacit de l'aripiprazole dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait tre due l'association de son activit agoniste partiel sur le rcepteur dopaminergique D2 et srotoninergique 5-HT1a et de son activit antagoniste sur le rcepteur srotoninergique 5-HT2a. L'aripiprazole a montr des proprits antagonistes dans des modles animaux dhyperactivit dopaminergique et des proprits agonistes dans des modles animaux dhypoactivit dopaminergique. L'aripiprazole a montr une grande affinit in vitro pour les rcepteurs dopaminergiques D2 et D3, srotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinit modre pour les rcepteurs dopaminergiques D4, srotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, 1-adrnergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a galement montr une affinit modre pour le site de recapture de la srotonine et pas daffinit notable pour les rcepteurs muscariniques. Une interaction avec des rcepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et srotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole. Dans une tude de tomographie par mission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 30 mg administres en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entran une rduction dose-dpendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du rcepteur D2/D3) au niveau du noyau caud et du putamen. Informations complmentaires sur les tudes cliniques chez l'adulte: Agitation dans la schizophrnie et dans les troubles bipolaires de type I avec l'aripiprazole solution injectable : dans deux tudes court terme (24 heures) contrles versus placebo portant sur 554 patients schizophrnes adultes prsentant une agitation et des troubles du comportement, l'aripiprazole solution injectable a t associ une amlioration des symptmes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire l'halopridol. Dans une tude court terme (24 heures) contrle versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I prsentant une agitation et des troubles du comportement, l'aripiprazole solution injectable a t associ une amlioration des symptmes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire au lorazpam. Lamlioration versus baseline du score moyen lchelle PANSS Excitated Component observe 2 heures, utilise comme critre principal, tait de 5,8% pour le placebo, 9,6% pour le lorazpam et 8,7% pour laripiprazole. Dans des sous-groupes de patients psentant des pisodes bipolaires mixtes ou une agitation svre, des rsultats similaires ceux observs sur la population totale de ltude ont t observs mais aucune diffrence significative na pu tre tablie en raison dun faible nombre de patients. Schizophrnie avec l'aripiprazole par voie orale: Dans trois tudes court terme (4 6 semaines) contrles versus placebo portant sur 1.228 patients schizophrnes adultes prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole par voie orale a montr une amlioration significativement plus importante des symptmes psychotiques comparativement au placebo.
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Chez les patients adultes ayant initialement rpondu au traitement, ABILIFY a dmontr son efficacit maintenir cette amlioration clinique au long cours. Dans une tude contrle versus halopridol, le pourcentage de patients rpondeurs avec maintien de la rponse au traitement 52 semaines tait similaire dans les deux groupes (aripiprazole par voie orale 77% et halopridol 73%). Le pourcentage total de patients ayant termins l'tude tait significativement plus lev chez les patients sous aripiprazole par voie orale (43%) que chez les patients sous halopridol par voie orale (30%). Les scores des chelles utilises comme critres secondaires, comprenant l'chelle PANSS et l'chelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montr une amlioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopridol. Dans une tude contrle versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrnes stabiliss, la rduction du taux de rechute a t significativement plus importante dans le groupe aripiprazole par voie orale (34%) par rapport au groupe placebo (57%). Prise de poids: Dans les tudes cliniques, l'aripiprazole par voie orale n'a pas provoqu de prise de poids cliniquement significative. Dans une tude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrle versus olanzapine, ayant port sur 314 patients adultes schizophrnes et dont le critre principal tait la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen l'inclusion d'environ 80,5 kg) taient significativement moins nombreux sous aripiprazole par voie orale (N= 18, ou 13% des patients valuables), comparativement l'olanzapine par voie orale (N= 45, ou 33% des patients valuables). Paramtres lipidiques: Dans une analyse poole des tudes cliniques contrles versus placebo chez ladulte sur les paramtres lipidiques, il na pas t dmontr que laripiprazole entranait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestrol total, de triglycrides, dHDL et de LDL. - Cholestrol total : lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 5,18 mmol/l) un niveau lev ( 6,22 mmol/l) tait de 2,5% pour laripiprazole et de 2,8% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,15 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,115) pour laripiprazole et de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; -0,066) pour le placebo. - Triglycrides jeun: lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 1,69 mmol/l) un niveau lev ( 2,26 mmol/l) tait de 7,4% pour aripiprazole et de 7,0% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,11 mmol/l (IC 95%: -0,182 ; -0,046) pour laripiprazole et de -0,07 mmol/l (IC 95%: -0,148 ; 0,007) pour le placebo. - HDL: lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal ( 1,04 mmol/l) un niveau bas (< 1,04 mmol/l) tait de 11,4% pour laripiprazole et de 12,5% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de-0,03 mmol/l (IC 95%: -0,046 ; -0,017) pour laripiprazole et de -0,04 mmol/l (IC 95%: -0,056 ; -0,022) pour le placebo. - LDL jeun: lincidence des modifications des taux variant dun niveau normal (< 2,59 mmol/l) un niveau lev ( 4,14 mmol/l) tait de 0,6% pour laripiprazole et de 0,7% pour le placebo. La modification moyenne par rapport la valeur initiale tait de -0,09 mmol/l (IC 95%: -0,139; -0,047) pour laripiprazole et de -0,06 mmol/l (IC 95%: -0,116; -0,012) pour le placebo. Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans deux tudes cliniques de 3 semaines doses flexibles en monothrapie, contrles versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole a montr une efficacit suprieure au placebo dans la rduction des symptmes maniaques sur 3 semaines. Ces tudes cliniques incluaient des patients avec ou sans caractristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide. Dans une tude clinique de 3 semaines dose fixe en monothrapie, contrle versus placebo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, laripiprazole na pas russi dmontrer une efficacit suprieure au placebo. Dans deux tudes cliniques de 12 semaines en monothrapie contrles versus placebo et versus substance active chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractristiques psychotiques, laripiprazole a montr une
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efficacit suprieure au placebo la 3me semaine et un maintien de lefficacit comparable au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Laripiprazole a galement montr une proportion comparable de patients en rmission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou lhalopridol la 12me semaine. Dans une tude clinique de 6 semaines contrle versus placbo, incluant des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractristiques psychotiques qui taient partiellement non rpondeurs au lithium ou au valproate en monothrapie pendant 2 semaines des taux sriques thrapeutiques, lassociation daripiprazole a eu pour effet une efficacit suprieure au lithium ou au valproate en monothrapie sur la rduction des symptmes maniaques. Dans une tude clinique de 26 semaines contrle versus placbo, suivie dune phase dextension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivs au stade de rmission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montr une supriorit par rapport au placbo dans la prvention des rcurrence bipolaires, principalement en prvenant les rcidives dpisodes maniaques mais na pas russi montrer une supriorit sur le placbo dans la prvention des rcidives des pisodes dpressifs. Lors d'un essai contrl versus placebo, sur 52 semaines, men chez des patients prsentant des pisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rmission prolonge (scores totaux Y-MRS and MADRS 12) sous aripiprazole (10 mg/jour 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines conscutives, l'association laripiprazole a dmontr une supriorit sur le placebo avec une diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prvention des rcidives bipolaires et une diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prvention des rcidives d'pisodes maniaques compar au placebo en association. L'aripiprazole en association a dmontr une supriorit sur le placebo sur le score CGI-BP de svrit de la maladie (manie), critre dvaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assign aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothrapie, afin de dterminer une non-rponse partielle. Les patients taient stabiliss pendant au moins 12 semaines conscutives avec lassociation aripiprazole et le mme thymorgulateur. Les patients stabiliss ont ensuite t randomiss afin de continuer le mme thymorgulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorgulateurs ont t valus pendant la phase randomise : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la rcidive de tout pisode d'humeur dans le bras des traitements en association taient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate compars 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate. Population pdiatrique: Schizophrnie chez l'adolescent (aripiprazole forme orale) : Dans un essai de 6 semaines contre placebo men chez 302 patients adolescents schizophrnes (gs de 13 17 ans), prsentant des symptmes positifs ou ngatifs, l'aripiprazole a t associ une amlioration statistiquement significative des symptmes psychotiques suprieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents gs de 15 17 ans, reprsentant 74% de la population totale incluse, le maintien de l'effet a t observ sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent : L'aripiprazole a t tudi lors d'un essai de 30 semaines contrl versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (gs de 10 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des pisodes maniaques ou mixtes accompagns ou non de caractristiques psychotiques selon les critres du DSMIV, et prsentant un score YMRS initial 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacit, 139 patients prsentaient un diagnostic de TDAH associ. L'aripiprazole a montr une supriorit dans l'volution du score total YMRS aux 4me et 12me semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amlioration par rapport au placebo a
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t plus marque chez les patients prsentant une comorbidit de TDAH compar au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de diffrence avec le placebo. L'effet sur la prvention des rcidives n'a pas t tablit. Tableau 1 : Amlioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associe Avec pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=48) Abilify 30 mg (n=51) Placebo (n=52)a Sans pathologie psychiatrique associe Abilify 10 mg (n=27) Abilify 30 mg (n=25) Placebo (n=18)
a b

Semaine 4 14,9 16,7 7,0 Semaine 4 12,8 15,3 9,4

Semaine 12 15,1 16,9 8,2 Semaine 12 15,9 14,7 9,7

TDAH Abilify 10 mg (n=44) Abilify 30 mg (n=48) Placebo (n=47)b

Semaine 4 15,2 15,9 6,3 Semaine 4 12,7 14,6 9,9

Semaine 12 15,6 16,7 7,0 Semaine 12 15,7 13,4 10,0

Sans TDAH Abilify 10 mg (n=37) Abilify 30 mg (n=30) Placebo (n=25)

n=51 la 4me semaine n=46 la 4me semaine

Les vnements indsirables les plus frquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole taient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les cphales (23,2%) et les nauses (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines tait de 2,9 kg compar 0,98 kg chez les patients traits par le placebo. LAgence europenne des mdicaments a diffr lobligation de soumettre les rsultats dtudes ralises avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pdiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrnie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pdiatrique). 5.2 Proprits pharmacocintiques

Absorption: L'aripiprazole solution injectable administr par voie intramusculaire en dose unique chez des sujets sains est bien absorb et sa biodisponibilit absolue est de 100 %. L'aire sous la courbe de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire tait plus leve de 90 % par rapport l'aire sous la courbe obtenue aprs la mme dose administre sous forme de comprim; l'exposition systmique tait gnralement similaire entre les 2 formes galniques. Dans deux tudes chez les sujets sains, les temps mdians des pics de concentrations plasmatiques taient 1 et 3 heures aprs administration. Distribution: Laripiprazole est largement distribu dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thrapeutiques, l'aripiprazole et le dhydro-aripiprazole sont lis plus de 99% aux protines plasmatiques, et principalement l'albumine.

152

Mtabolisme: Laripiprazole est largement mtabolis par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la dhydrognation, l'hydroxylation et la N-dalkylation. D'aprs les tudes in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dhydrognation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-dalkylation tant catalyse par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entit prsente dans la circulation systmique. A l'tat dquilibre, le mtabolite actif, le dhydroaripiprazole, reprsente environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma. Elimination: La demi-vie moyenne d'limination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les mtaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les mtaboliseurs lents du CYP2D6. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hpatique. Aprs administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivit administre a t retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% daripiprazole inchang a t limin dans les urines et approximativement 18% a t retrouv inchang dans les selles. Pharmacocintique dans les populations particulires Population pdiatrique: La pharmacocintique de l'aripiprazole et de dhydro-aripiprazole chez les patients pdiatriques gs de 10 17 ans tait similaire celle des adultes aprs correction des diffrences de poids corporel. Patients gs: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets gs sains et les sujets adultes plus jeunes. De mme, aucun effet dtectable li l'ge na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Sexe: La pharmacocintique de l'aripiprazole n'est pas diffrente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe fminin. De mme, aucun effet dtectable li au sexe na t trouv lors dune analyse pharmacocintique de population chez des patients schizophrnes. Fumeurs et origine ethnique: L'analyse de population na pas rvl de diffrence cliniquement significative lie l'origine ethnique ou d'effet li au tabac sur la pharmacocintique de l'aripiprazole. Insuffisants rnaux: Les caractristiques pharmacocintiques de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients prsentant une insuffisance rnale svre et chez les sujets sains jeunes. Insuffisants hpatiques: Une tude en dose unique chez des sujets prsentant une cirrhose hpatique de diffrents degrs (Child-Pugh Classes A, B, et C) na pas montr d'effet significatif de l'insuffisance hpatique sur la pharmacocintique de l'aripiprazole et du dhydro-aripiprazole. Toutefois, cette tude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacit mtabolique. 5.3 Donnes de scurit prclinique

L'administration d'aripiprazole solution injectable a t bien tolre et n'a pas entrain de toxicit directe sur les organes chez les rats et les singes aprs administration rpte des expositions systmiques (ASC), qui taient respectivement 15 et 5 fois plus leves que la dose maximale recommande chez l'homme de 30 mg par voie intramusculaire. Dans les tudes de toxicit sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau effet de tolrance n'a t observ aprs des

153

expositions maternelles des doses allant jusqu' 15 (rat) et 29 (lapin) fois la dose chez l'homme de 30 mg. Les donnes non cliniques avec l'aripiprazole par voie orale issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, cancrognse, et de toxicit pour les fonctions de reproduction et de dveloppement, nont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont t observs seulement des doses ou des expositions largement suprieures la dose ou l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets taient limits ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicit corticosurrnalienne dose-dpendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat aprs 104 semaines pour des doses allant de 20 60 mg/kg/jour (3 10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrnaliens et des complexes adnomes/carcinomes corticosurrnaliens chez la rate pour une dose de 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme). La plus haute exposition non oncogne chez la rate a t 7 fois l'exposition chez l'homme la dose recommande. De plus, il a t observ une lithiase du choldoque suite la prcipitation des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe aprs administration orale rpte de doses allant de 25 125 mg/kg/jour (1 3 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme ou 16 81 fois la dose maximale recommande chez l'homme exprime en mg/m). Toutefois, les concentrations des drivs sulfoconjugus des mtabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine la dose la plus forte propose, 30 mg par jour, taient infrieurs ou gales 6% des concentrations biliaires retrouves chez les singes inclus dans l'tude de 39 semaines et taient bien en de (6%) de leurs limites de solubilit in vitro. Dans des tudes dose rpte menes chez le rat et le chien juvniles, le profil toxicologique de l'aripprazole tait comparable celui observ chez l'animal adulte et aucune neurotoxicit ou aucun effet indsirable sur le dveloppement n'a t observ. Laripiprazole a t considr non gnotoxique sur la base des rsultats dune batterie d'tudes standards de gnotoxicit. L'aripiprazole na pas altr la fertilit dans les tudes de toxicit de la reproduction. Une toxicit sur le dveloppement, comprenant un retard dose-dpendant de l'ossification ftale et d'ventuels effets tratognes, a t observe chez les rats pour des doses correspondant une exposition infra-thrapeutique (base sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant une exposition gale 3 et 11 fois l'ASC moyenne l'tat d'quilibre la dose maximale recommande chez l'homme. Une toxicit maternelle a t observe des doses similaires celles responsables de la toxicit sur le dveloppement. 6. 6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients

Sulfobutylther-bta-cyclodextrine, Acide tartrique, Hydroxyde de sodium Eau pour prparations injectables. 6.2 Incompatibilits

Sans objet. 6.3 Dure de conservation

154

18 mois Aprs ouverture : utiliser le produit immdiatement. 6.4 Prcautions particulires de conservation

A conserver dans l'emballage extrieur l'abri de la lumire. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extrieur

Chaque carton contient un flacon de verre de type I pour usage unique avec un bouchon en bromobutyl et une capsule Flipp-off en aluminium. 6.6 Prcautions particulires d'limination

Tout produit non utilis ou dchet doit tre limin conformment la rglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/036 9. DATE DE PREMIRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de premire autorisation: 4 juin 2004 Date du dernier renouvellement: 4 juin 2009 10. DATE DE MISE JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA} Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

155

ANNEXE II A. B. C. D. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBRATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DLIVRANCE ET DUTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DUNE UTILISATION SRE ET EFFICACE DU MDICAMENT

156

A.

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libration des lots Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Brecon Pharmaceuticals Limited Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye Hereford - Herefordshire HR3 5PG - Royaume-Uni Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libration du lot concern doivent figurer sur la notice du mdicament. B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DLIVRANCE ET DUTILISATION

Mdicament soumis prescription mdicale. C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Rapports priodiques actualiss de scurit (PSUR)

Le titulaire de lautorisation de mise sur le march soumettra des rapports priodiques actualiss de scurit pour ce produit conformment aux exigences dfinies dans la liste des dates de rfrence pour lUnion Europenne (liste EURD) prvue larticle 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publie sur le portail web europen des mdicaments. D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE DUNE UTILISATION SRE ET EFFICACE DU MDICAMENT Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le titulaire de lautorisation de mise sur le march ralisera les activits de pharmacovigilance requises et les interventions dcrites dans le PGR adopt et prsent dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le march, ainsi que toutes actualisations ultrieures adoptes du PGR. Un PGR actualis sera soumis annuellement. Lorsque la soumission dun PSUR concide avec lactualisation dun PGR, les deux documents doivent tre soumis en mme temps. De plus, un PGR actualis doit tre soumis : la demande de lAgence europenne des mdicaments ; ds lors que le systme de gestion des risques est modifi, notamment en cas de rception de nouvelles informations pouvant entraner un changement significatif du profil bnfice/risque, ou lorsquune tape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. Mesures additionnelles de minimisation du risque

Dans chaque Etat membre o la nouvelle indication relative l'utilisation d'ABILIFY dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines est lance, le titulaire de
157

lautorisation de mise sur le march (AMM) devra convenir d'un programme ducatif avec l'autorit nationale comptente. Le titulaire de l'AMM devra s'assurer que, suite aux discussions et accords avec l'autorit nationale comptente dans chaque Etat membre o la nouvelle indication relative l'utilisation d'ABILIFY dans le traitement des pisodes maniaques modrs svres des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent g de 13 ans ou plus pour une dure allant jusque 12 semaines est lance, tous les professionnels de sant susceptibles de prescrire ABILIFY recoivent un kit d'information contenant les lements suivants : Le rsum des caractriques du produit (RCP) et la notice Le matriel ducatif destin aux professionnels de sant Le matriel ducatif destin aux patients, aidants et personnels soignants Points cls de la brochure ralise sous forme de questions/rponses destine aux professionnels de sant prenant en charge des patients adolescents atteints de trouble bipolaire avec pisode maniaque : Brve introduction sur l'indication d'aripiprazole et l'objectif du document Instructions rappelant que la population cible est l'adolescent de 13 17 ans et que l'utilisation d'aripiprazole n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans pour des raisons de scurit Instruction rappelant que la dose recommande est de 10 mg/jour et qu'une augmentation de lefficacit aux doses suprieures n'a pas t dmontre Informations relatives au profil de scurit et de tolrance de l'aripiprazole, en particulier par rapport aux ventuels risques d'effets indsirables des doses suprieures 10 mg/jour notamment en ce qui concerne : o La prise de poids, incluant une recommandation de suivre les patients o Les symptmes extrapyramidaux o La somnolence o La fatigue Rappel de la ncessit d'instruire les patients, les aidants et le personnel soignant et de distribuer la brochure d'information leur tant destine. Points cls de la brochure d'information patient, aidants et personnels soignants : Brve introduction sur l'indication d'aripiprazole et l'objectif du document Information indiquant que la population cible est l'adolescent g de 13 17 ans et que l'utilisation d'aripiprazole n'est pas recommande chez les patients de moins de 13 ans. Information notifiant que l'aripiprazole peut causer des effets indsirables des doses suprieures 10 mg/jour, notamment en ce qui concerne : o La prise de poids, incluant une recommandation de suivre les patients o Les symptmes extrapyramidaux o La somnolence o La fatigue Demander au patient de bien informer son mdecin de tout problme mdical avant le traitement Importance de ne pas tenter de traiter soi-mme un symptme, quel quil soit, sans avoir consult au pralable son mdecin

158

ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE

159

A. TIQUETAGE

160

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 5 mg comprims aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 5 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient galement: lactose monohydrat. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims 28 x 1 comprims 49 x 1 comprims 56 x 1 comprims 98 x 1 comprims 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. 6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PREMPTION

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

161

10.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/001 14 x 1 comprims EU/1/04/276/002 28 x 1 comprims EU/1/04/276/003 49 x 1 comprims EU/1/04/276/004 56 x 1 comprims EU/1/04/276/005 98 x 1 comprims 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 5 mg

162

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 5 mg comprims aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

163

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 10 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient galement: lactose monohydrat. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims 28 x 1 comprims 49 x 1 comprims 56 x 1 comprims 98 x 1 comprims 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. 6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PREMPTION

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

164

10.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/006 14 x 1 comprims EU/1/04/276/007 28 x 1 comprims EU/1/04/276/008 49 x 1 comprims EU/1/04/276/009 56 x 1 comprims EU/1/04/276/010 98 x 1 comprims 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 10 mg

165

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

166

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 15 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient galement: lactose monohydrat. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims 28 x 1 comprims 49 x 1 comprims 56 x 1 comprims 98 x 1 comprims 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. 6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PREMPTION

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

167

10.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/011 14 x 1 comprims EU/1/04/276/012 28 x 1 comprims EU/1/04/276/013 49 x 1 comprims EU/1/04/276/014 56 x 1 comprims EU/1/04/276/015 98 x 1 comprims 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 15 mg

168

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

169

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 30 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient galement: lactose monohydrat. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims 28 x 1 comprims 49 x 1 comprims 56 x 1 comprims 98 x 1 comprims 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. 6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PREMPTION

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit.

170

10.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/016 14 x 1 comprims EU/1/04/276/017 28 x 1 comprims EU/1/04/276/018 49 x 1 comprims EU/1/04/276/019 56 x 1 comprims EU/1/04/276/020 98 x 1 comprims 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 30 mg

171

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

172

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 10 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims orodispersibles 28 x 1 comprims orodispersibles 49 x 1 comprims orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

Contient de l'aspartam. Lire la notice pour plus d'information. 8. EXP DATE DE PREMPTION

173

9.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 10. PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/024 14 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/025 28 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/026 49 x 1 comprims orodispersibles 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 10 mg

174

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 10 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

175

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 15 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims orodispersibles 28 x 1 comprims orodispersibles 49 x 1 comprims orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

Contient de l'aspartam. Lire la notice pour plus d'information. 8. EXP DATE DE PREMPTION

176

9.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 10. PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/027 14 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/028 28 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/029 49 x 1 comprims orodispersibles 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 15 mg

177

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 15 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

178

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprim contient 30 mg daripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 x 1 comprims orodispersibles 28 x 1 comprims orodispersibles 49 x 1 comprims orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPCIALE INDIQUANT QUE LE MDICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORTE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPCIALE(S), SI NCESSAIRE

Contient de l'aspartam. Lire la notice pour plus d'information. 8. EXP DATE DE PREMPTION

179

9.

PRCAUTIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. 10. PRCAUTIONS PARTICULIRES DLIMINATION DES MDICAMENTS NON UTILISS OU DES DCHETS PROVENANT DE CES MDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMRO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/04/276/030 14 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/031 28 x 1 comprims orodispersibles EU/1/04/276/032 49 x 1 comprims orodispersibles 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DLIVRANCE NUMRO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

ABILIFY 30 mg

180

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMES OU LES FILMS THERMOSOUDS PLAQUETTES THERMOFORMES

1.

DNOMINATION DU MDICAMENT

ABILIFY 30 mg comprims orodispersibles aripiprazole 2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. AUTRES NUMRO DU LOT DATE DE PREMPTION

181

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETIQUETAGE DE LA BOITE ET DU FLACON

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 1 mg/ml solution buvable aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque ml contient 1 mg d'aripiprazole. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du fructose, glucose, E218 et E216. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

50 ml en solution buvable 150 ml en solution buvable 480 ml en solution buvable 5. MODE ET VOIE(S) DADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8.

DATE DE PEREMPTION

EXP A utiliser dans les 6 mois aprs premire ouverture. 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

182

10.

PRECAUTIONS PARTICULIERES DELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Carton d'emballage: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/033 - Flacon de 50 ml EU/1/04/276/034 - Flacon de 150 ml EU/1/04/276/035 - Flacon de 480 ml 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE NUMERO DU LOT

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Carton d'emballage: ABILIFY 1 mg/ml

183

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1.

DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABILIFY 7,5 mg/ml solution injectable aripiprazole 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque ml contient 7,5 mg d'aripiprazole. Un flacon de 1,3 ml contient 9,75 mg. 3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient galement: sulfobutylether-bta-cyclodextrine, acide tartrique, hydroxyde de sodium et eau pour prparations injectables. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 flacon 9,75 mg / 1,3 ml 5. MODE ET VOIE(S) DADMINISTRATION

Voie intramusculaire Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. EXP 9.

DATE DE PEREMPTION

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver dans l'emballage extrieur l'abri de la lumire.

184

10.

PRECAUTIONS PARTICULIERES DELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SIL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni 12. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/276/036 13. Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE NUMERO DU LOT DE FABRICATION

Mdicament soumis prescription mdicale. 15. INDICATIONS DUTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure linformation en Braille accepte.

185

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETAGE DU FLACON

1.

DENOMINATION DU MDICAMENT ET VOIE(S) DADMINISTRATION

ABILIFY 7,5 mg/ml solution injectable aripiprazole Voie IM 2. MODE DADMINISTRATION

3. EXP 4. Lot 5.

DATE DE PEREMPTION

NUMERO DU LOT

CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

9,75 mg / 1,3 ml 6. AUTRES

186

B. NOTICE

187

NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 5 mg comprims Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale. Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
188

Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'auto-agression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

189

Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Information importante concernant certains composants de ABILIFY Si votre mdecin vous a inform que vous tes intolrant certains sucres, contactez-le avant de prendre ce mdicament. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin datteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. Prenez toujours le comprim avec de l'eau, en l'avalant tel quel. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde.

190

La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100).

191

Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim contient 5 mg daripiprazole. Les autres composants sont le lactose monohydrat, l'amidon de mas, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, le starate de magnsium, l'(E132) - indigotine (carmin d'indigo). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims d'ABILIFY 5 mg sont rectangulaires et bleus, gravs A-007 et 5 sur un ct. Ils sont disponibles en plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28, 49, 56 ou 98 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Brecon Pharmaceuticals Limited Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye Hereford - Herefordshire HR3 5PG - Royaume-Uni Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

192

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700 Te.: + 359 800 12 400 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

193

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

194

NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 10 mg comprims Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale. Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'auto-agression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Information importante concernant certains composants de ABILIFY Si votre mdecin vous a inform que vous tes intolrant certains sucres, contactez-le avant de prendre ce mdicament. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin datteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. Prenez toujours le comprim avec de l'eau, en l'avalant tel quel. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde.

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La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100).

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Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim contient 10 mg daripiprazole. Les autres composants sont le lactose monohydrat, l'amidon de mas, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique rouge (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims d'ABILIFY 10 mg sont rectangulaires et roses, gravs A-008 et 10 sur un ct. Ils sont disponibles en plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28, 49, 56 ou 98 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Brecon Pharmaceuticals Limited Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye Hereford - Herefordshire HR3 5PG - Royaume-Uni Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

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Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700 Te.: + 359 800 12 400 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

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La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 15 mg comprims Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale. Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'auto-agression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Information importante concernant certains composants de ABILIFY Si votre mdecin vous a inform que vous tes intolrant certains sucres, contactez-le avant de prendre ce mdicament. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin datteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. Prenez toujours le comprim avec de l'eau, en l'avalant tel quel. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde.

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La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100).

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Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim contient 15 mg daripiprazole. Les autres composants sont le lactose monohydrat, l'amidon de mas, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique jaune (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims d'ABILIFY 15 mg sont ronds et jaunes, gravs A-009 et 15 sur un ct. Ils sont disponibles en plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28, 49, 56 ou 98 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Brecon Pharmaceuticals Limited Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye Hereford - Herefordshire HR3 5PG - Royaume-Uni Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

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Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700 Te.: + 359 800 12 400 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

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La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 30 mg comprims Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale. Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'auto-agression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Information importante concernant certains composants de ABILIFY Si votre mdecin vous a inform que vous tes intolrant certains sucres, contactez-le avant de prendre ce mdicament. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin datteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. Prenez toujours le comprim avec de l'eau, en l'avalant tel quel. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde.

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La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100).

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Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim contient 30 mg daripiprazole. Les autres composants sont le lactose monohydrat, l'amidon de mas, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique rouge (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims d'ABILIFY 30 mg sont ronds et roses, gravs A-011 et 30 sur un ct. Ils sont disponibles en plaquettes thermoformes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28, 49, 56 ou 98 comprims. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Brecon Pharmaceuticals Limited Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye Hereford - Herefordshire HR3 5PG - Royaume-Uni Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

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Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700 Te.: + 359 800 12 400 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

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La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 10 mg comprims orodispersibles Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'autoagression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Informations importantes concernant certains composants d'ABILIFY Il convient de noter pour les patients qui ne peuvent pas prendre de phnylalanine qu'ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se transforme en phnylalanine. Cela peut tre nocif chez les patients prsentant une phnylctonurie. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin d'atteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim orodispersible d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. N'ouvrir la plaquette qu'au moment de l'administration. Pour retirer un comprim, ouvrir le carton et retirer l'aluminium de la plaquette pour voir apparatre le comprim. Ne pas pousser le comprim travers l'aluminium car cela pourrait endommager le comprim. Immdiatement aprs avoir ouvert la plaquette, retirer le comprim, aprs s'tre assur d'avoir les mains sches, et placer le comprim orodispersible sur la langue. Le comprim se dissout rapidement dans la salive. Le comprim orodispersible peut tre pris avec ou sans liquide. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour.

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Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance , pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds.

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Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100). Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim orodispersible contient 10 mg daripiprazole. Les autres composants sont le silicate de calcium, la croscarmellose sodique, la crospovidone, le dioxyde de silicone, le xylitol, la cellulose microcristalline, l'aspartam, l'acsulfame potassique, l'arme vanille, l'acide tartrique, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique rouge (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims orodispersibles d'ABILIFY 10 mg sont ronds et roses, gravs "A" au dessus de "640" sur un cot et 10 sur l'autre ct. Ils sont disponibles en plaquettes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28 ou 49 comprims orodispersibles. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie
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Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Te.: + 359 800 12 400 Tel.: + 36 1 301 9700 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

Eesti sterreich Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 372 6827 400 Tel: + 43 1 331 070 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

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United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 15 mg comprims orodispersibles Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'autoagression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Informations importantes concernant certains composants d'ABILIFY Il convient de noter pour les patients qui ne peuvent pas prendre de phnylalanine qu'ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se transforme en phnylalanine. Cela peut tre nocif chez les patients prsentant une phnylctonurie. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin d'atteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim orodispersible d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. N'ouvrir la plaquette qu'au moment de l'administration. Pour retirer un comprim, ouvrir le carton et retirer l'aluminium de la plaquette pour voir apparatre le comprim. Ne pas pousser le comprim travers l'aluminium car cela pourrait endommager le comprim. Immdiatement aprs avoir ouvert la plaquette, retirer le comprim, aprs s'tre assur d'avoir les mains sches, et placer le comprim orodispersible sur la langue. Le comprim se dissout rapidement dans la salive. Le comprim orodispersible peut tre pris avec ou sans liquide. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour.

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Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance , pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds.

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Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100). Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim orodispersible contient 15 mg daripiprazole. Les autres composants sont le silicate de calcium, la croscarmellose sodique, la crospovidone, le dioxyde de silicone, le xylitol, la cellulose microcristalline, l'aspartam, l'acsulfame potassique, l'arme vanille, l'acide tartrique, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique jaune (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims orodispersibles d'ABILIFY 15 mg sont ronds et jaunes, gravs "A" au dessus de "641" sur un cot et 15 sur l'autre ct. Ils sont disponibles en plaquettes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28 ou 49 comprims orodispersibles. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie
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Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Te.: + 359 800 12 400 Tel.: + 36 1 301 9700 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

Eesti sterreich Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 372 6827 400 Tel: + 43 1 331 070 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

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United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 30 mg comprims orodispersibles Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez ladulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'autoagression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.

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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Informations importantes concernant certains composants d'ABILIFY Il convient de noter pour les patients qui ne peuvent pas prendre de phnylalanine qu'ABILIFY comprims orodispersibles contient de l'aspartam, qui se transforme en phnylalanine. Cela peut tre nocif chez les patients prsentant une phnylctonurie. 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin d'atteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre le comprim orodispersible d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprim avant, pendant ou aprs les repas. N'ouvrir la plaquette qu'au moment de l'administration. Pour retirer un comprim, ouvrir le carton et retirer l'aluminium de la plaquette pour voir apparatre le comprim. Ne pas pousser le comprim travers l'aluminium car cela pourrait endommager le comprim. Immdiatement aprs avoir ouvert la plaquette, retirer le comprim, aprs s'tre assur d'avoir les mains sches, et placer le comprim orodispersible sur la langue. Le comprim se dissout rapidement dans la salive. Le comprim orodispersible peut tre pris avec ou sans liquide. Vous pouvez galement dissoudre le comprim dans l'eau et boire la suspension. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprims d'ABILIFY que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris quelques-uns de vos comprims d'ABILIFY), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour.

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Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance , pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds.

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Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100). Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur la plaquette thermoforme. Ce mdicament ne ncessite pas de prcaution particulire de conservation. A conserver dans l'emballage extrieur d'origine l'abri de l'humidit. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque comprim orodispersible contient 30 mg daripiprazole. Les autres composants sont le silicate de calcium, la croscarmellose sodique, la crospovidone, le dioxyde de silicone, le xylitol, la cellulose microcristalline, l'aspartam, l'acsulfame potassique, l'arme vanille, l'acide tartrique, le starate de magnsium, l'oxyde ferrique rouge (E172). Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur Les comprims orodispersibles d'ABILIFY 30 mg sont ronds et roses, gravs "A" au dessus de "643" sur un cot et 30 sur l'autre ct. Ils sont disponibles en plaquettes prdcoupes en dose unitaire dans des tuis de 14, 28 ou 49 comprims orodispersibles. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie
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Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Te.: + 359 800 12 400 Tel.: + 36 1 301 9700 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

Eesti sterreich Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 372 6827 400 Tel: + 43 1 331 070 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

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United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 1 mg/ml solution buvable Aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant de prendre ABILIFY 3. Comment prendre ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. Il est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractrise par des symptmes tels que le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. ABILIFY est utilis chez les adultes et les adolescents gs de 13 ans ou plus pour traiter des symptmes de type sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. Chez l'adulte, il prvient galement la survenue de ces symptmes chez les patients ayant rpondu au traitement par ABILIFY. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

Ne prenez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins
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Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'autoagression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY ne doit pas tre utilis chez lenfant et ladolescent gs de moins de 13 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin. Aliments et boissons ABILIFY peut se prendre pendant ou en dehors des repas. Toutefois, la solution buvable ne doit pas tre dilue dans d'autres liquides ni mlange avec d'autres aliments avant de la prendre. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin.
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Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines avant de connatre l'effet qu'ABILIFY a sur vous. Informations importantes concernant certains composants d'ABILIFY Chaque ml d'ABILIFY solution buvable contient 200 mg de fructose et 400 mg de glucose. Si vous avez une intolrance certains sucres, contactez votre docteur avant de prendre ce mdicament. Parahydroxybenzoates: ils peuvent entraner des ractions allergiques (pouvant tre retardes). 3. COMMENT PRENDRE ABILIFY

Respectez toujours la posologie indique par votre mdecin. En cas de doute, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Adultes : La dose habituelle pour ladulte est de 15 ml de solution par jour (correspondant 15 mg d'aripiprazole) en une seule prise. Toutefois, votre mdecin peut diminuer la dose ou l'augmenter jusqu' 30 mg par jour maximum (soit 30 ml) en une seule prise. Utilisation chez les enfants et les adolescents : ABILIFY peut tre dbut une faible dose avec la forme solution buvable (liquide). La dose peut tre augmente graduellement afin d'atteindre pour les adolescents la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Cependant, votre mdecin peut prescrire une dose plus faible ou plus leve jusquau maximum de 30 mg une fois par jour. La dose de solution buvable d'ABILIFY doit tre mesure en utilisant le systme doseur gradu ou le bouchon doseur gradu 2 ml fourni dans la boite. Si vous avez l'impression que l'effet d'ABILIFY est trop fort ou trop faible, consultez votre mdecin ou votre pharmacien. Efforcez-vous de prendre la solution buvable d'ABILIFY au mme moment chaque jour. Vous pouvez la prendre avant, pendant ou aprs les repas. Toutefois, vous ne devez pas la diluer dans d'autres liquides ni la mlanger avec d'autres aliments avant de prendre la solution buvable d'ABILIFY. Mme si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou narrtez pas de prendre votre traitement par ABILIFY sans avoir pralablement consult votre mdecin. Si vous avez pris plus d'ABILIFY que vous nauriez d Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus d'ABILIFY solution buvable que ce que votre mdecin vous a prescrit (ou si quelquun dautre a pris votre traitement par ABILIFY solution buvable), contactez immdiatement votre mdecin. Si vous narrivez pas joindre votre mdecin, allez l'hpital le plus proche et apportez la bote avec vous. Si vous oubliez de prendre ABILIFY Si vous avez oubli une dose, prenez-la aussitt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le mme jour. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien.

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4.

QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, sensation de fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation ; sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide, trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque, perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse
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de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100). Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur le flacon et sur la bote. Pas de prcautions particulires de conservation. A utiliser dans les 6 mois aprs premire ouverture. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque ml contient 1 mg daripiprazole. Les autres composants sont l'dtate de sodium, le fructose, la glycrine, l'acide lactique, le parahydroxybenzoate de mthyle (E218), le propylne glycol, le parahydroxybenzoate de propyle (E216), l'hydroxyde de sodium, le glucose, l'eau purifie et un arme orange naturel avec d'autres armes naturels. Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur ABILIFY 1 mg/ml solution buvable est une solution limpide, incolore jaune claire, conditionn en flacon de 50, 150 ou 480 ml ferm par un bouchon fermeture de scurit enfant en polypropylne. Chaque bote contient un flacon et contient la fois un systme doseur gradu en polypropylne et un bouchon doseur gradu en polypropylne faible densit en polythylne. Toutes les prsentations peuvent ne pas tre commercialises. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march.

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Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Te.: + 359 800 12 400 Tel.: + 36 1 301 9700 esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0 Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85

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Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est Une information dtaille sur ce mdicament est disponible sur le site internet de l'Agence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/

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NOTICE: INFORMATION DE L'UTILISATEUR ABILIFY 7,5 mg/ml solution injectable aripiprazole Veuillez lire attentivement l'intgralit de cette notice avant de prendre ce mdicament. Garder cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations votre mdecin ou votre pharmacien. Ce mdicament vous a t personnellement prescrit. Ne le donnez jamais quelquun dautre, mme en cas de symptmes identiques, cela pourrait lui tre nocif. Si l'un des effets indsirables devient grave ou si vous remarquez un effet indsirable non mentionn dans cette notice, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que ABILIFY et dans quel cas est-il utilis 2. Quelles sont les informations connatre avant d'utiliser ABILIFY 3. Comment utiliser ABILIFY 4. Quels sont les effets indsirables ventuels 5. Comment conserver ABILIFY 6. Informations complmentaires 1. QU'EST-CE QUE ABILIFY ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE

ABILIFY appartient une famille de mdicaments appels antipsychotiques. ABILIFY solution injectable est utilis pour traiter rapidement les symptmes d'agitation et l'angoisse qui peuvent survenir dans une maladie caractrise par des symptmes tels que : le fait d'entendre, de voir ou de sentir des choses qui nexistent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle, des croyances errones, un discours et un comportement incohrents et un retrait affectif et social. Les personnes qui prsentent cette maladie peuvent galement se sentir dprimes, coupables, anxieuses ou tendues. un sentiment deuphorie, une nergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une acclration des ides et parfois une irritabilit svre. ABILIFY solution injectable est administr lorsque le traitement par des formes galniques orales d'ABILIFY ne sont pas adaptes. Votre mdecin remplacera votre traitement par ABILIFY comprims, ABILIFY comprims orodispersibles ou ABILIFY solution buvable ds que ce sera appropri. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ABILIFY

N'utilisez jamais ABILIFY si vous tes allergique (hypersensible) l'aripiprazole ou l'un des autres composants contenus dans ABILIFY. Faites attention avec ABILIFY Avant de prendre ABILIFY, prvenez votre mdecin si vous souffrez de Taux lev de sucre dans le sang (se manifestant par des symptmes tels que soif excessive, urines abondantes, augmentation de l'apptit et sensation de faiblesse) ou antcdents familiaux de diabte Epilepsie Mouvements musculaires involontaires, irrguliers, en particulier au niveau de la face

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Maladies cardiovasculaires, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire, accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), pression artrielle anormale Caillots sanguins, ou antcdents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont t associs la formation de caillots sanguins Antcdent de jeux d'argent excessifs

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gnant votre activit quotidienne habituelle, si vous rencontrez des difficults pour avaler ou si vous prsentez des symptmes allergiques, prvenez votre mdecin. Si vous tes une personne ge souffrant de dmence (perte de la mmoire et d'autres capacits mentales) et si vous avez dj eu un accident vasculaire crbral ou accident ischmique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre mdecin. Informez le mdecin ou l'infirmire si vous prouvez des vertiges ou tes pris d'un malaise aprs l'injection. Vous aurez probablement besoin de vous allonger jusqu' ce que vous vous sentiez mieux. Le mdecin peut vouloir galement vous prendre votre tension artrielle et votre pouls. Informez immdiatement votre mdecin si vous avez des penses suicidaires ou d'autoagression. Des ides et des comportements suicidaires ont t rapports pendant le traitement par aripiprazole. Informez immdiatement votre mdecin si vous souffrez de raideur musculaire ou dinflexibilit avec une forte fivre, sueurs, altration des facults mentales, ou battements du cur trs rapides ou irrguliers. Enfants et adolescents ABILIFY solution injectable ne doit pas tre utilis chez l'enfant et l'adolescent gs de moins de 18 ans. Demandez conseil votre mdecin ou votre pharmacien avant de prendre ABILIFY. Prise d'autres mdicaments Si vous prenez ou avez pris rcemment un autre mdicament, y compris un mdicament obtenu sans ordonnance, parlez-en votre mdecin ou votre pharmacien. Mdicaments rduisant la pression artrielle: ABILIFY peut augmenter l'effet des mdicaments utiliss pour rduire la pression artrielle. Vous devez informer votre mdecin si vous prenez un mdicament contre l'hypertension artrielle. La prise dABILIFY avec certains autres mdicaments peut ncessiter un changement de votre dose dABILIFY. Il est particulirement important dinformer votre mdecin si vous prenez les mdicaments suivants : Mdicaments correcteurs du rythme cardiaque Antidpresseurs ou mdicaments base de plantes utiliss pour traiter la dpression et lanxit Mdicaments antifongiques Certains mdicaments utiliss pour traiter linfection par le VIH Anticonvulsivants utiliss pour traiter lpilepsie. L'association d'ABILIFY solution injectable avec des mdicaments utiliss pour traiter l'anxit peut entrainer une somnolence ou des tourdissements. Pendant le traitement par ABILIFY, vous ne devez prendre dautres mdicaments que si votre mdecin vous y autorise. Mdicaments augmentant le niveau de srotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane, les ISRS (comme la paroxtine et la fluoxtine), les antidpresseurs tricycliques (comme la clomipramine, l'amitriptyline), la pthidine, le millepertuis et la venlafaxine. Ces mdicaments augmentent le risque deffets indsirables ; si vous prsentez des symptmes inhabituels en prenant lun de ces mdicaments en mme temps que ABILIFY, vous devez consulter votre mdecin.

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Aliments et boissons ABILIFY peut tre administr pendant ou en dehors des repas. L'alcool doit tre vit lors de la prise d'ABILIFY. Grossesse et allaitement Ne prenez pas ABILIFY si vous tes enceinte, sauf si vous en avez parl votre mdecin. Vous devez informer votre mdecin le plus rapidement possible si vous tes enceinte, si vous pensez que vous l'tes ou si vous avez un dsir de grossesse. Les symptmes suivants peuvent apparatre chez les nouveau-ns dont les mres ont utilis ABILIFY durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problme de respiration et difficult salimenter. Si votre bb dveloppe lun de ces symptmes, vous devez contacter votre mdecin. Vous devez informer immdiatement votre mdecin si vous allaitez. Si vous prenez ABILIFY, vous ne devez pas allaiter. Conduite de vhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou nutilisez pas certains outils ou machines si vous prouvez des vertiges aprs avoir reu ABILIFY solution injectable. 3. COMMENT UTILISER ABILIFY

Votre mdecin dcidera de la dose dont vous avez besoin et de la dure du traitement par ABILIFY. La dose usuelle est de 9,75 mg (1,3 ml) la premire injection. Jusqu' 3 injections par 24 heures peuvent tre administrs. La dose totale d'ABILIFY (toutes formes galniques comprises) ne doit pas dpasser 30 mg par jour. ABILIFY solution injectable est une solution prte l'emploi. Le volume exact de la solution vous sera inject par voie intramusculaire par votre mdecin ou votre infirmire. Si vous pensez quon vous a administr plus d'ABILIFY solution injectable que ncessaire, veuillez faire part votre mdecin ou votre infirmire de votre inquitude. Seules quelques doses d'ABILIFY solution injectable sont ncessaires. Votre mdecin jugera si vous avez besoin d'une autre dose d'ABILIFY solution injectable. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce mdicament, demandez plus d'informations votre mdecin ou votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS

Comme tous les mdicaments, ABILIFY peut provoquer des effets indsirables, mais ils ne surviennent pas systmatiquement chez tout le monde. La frquence des ventuels effets indsirables lists ci-dessous est dfinie selon la convention suivante : trs frquent : affecte plus de 1 patient sur 10 frquent : peu frquent : rare : trs rare : pas connue : affecte 1 10 patients sur 100 affecte 1 10 patients sur 1000 affecte 1 10 patients sur 10 000 affecte moins de 1 patient sur 10 000 la frquence ne peut pas tre connue partir des donnes disponibles

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Les effets indsirables frquents d'ABILIFY solution injectable sont la somnolence, les tourdissements, les cphales, l'agitation, les nauses et vomissements. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent avoir des changements de la pression artrielle, prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque, la bouche sche ou la fatigue. Par ailleurs, les effets indsirables suivants ont t observs chez des patients prenant ABILIFY par voie orale : Effets indsirables frquents : mouvements brefs et saccads involontaires, maux de tte, fatigue, nauses, vomissements, sensation de gne au niveau de l'estomac, constipation, augmentation de production de salive, tourdissements, troubles du sommeil, agitation, sensations danxit, somnolence, tremblement et troubles de la vue. Effets indsirables peu frquents : certaines personnes peuvent prouver une sensation de vertige, en particulier en passant dune position assise ou allonge la position debout, ou peuvent ressentir une acclration du rythme cardiaque. Certains patients peuvent se sentir dprims. Les effets indsirables suivants ont t rapports depuis la mise sur le march dABILIFY mais leur frquence de survenue nest pas connue : Modifications du taux de certaines cellules sanguines ; battements de cur anormaux, mort subite inexplique, attaque cardiaque ; raction allergique (par exemple gonflement des lvres, de la langue, de la face et de la gorge, dmangeaisons, ruption cutane) ; taux de sucre dans le sang lev, lapparition ou laggravation dun diabte, acidoctose (ctone dans le sang et les urines) ou coma, taux de sodium sanguin faible ; prise ou perte de poids, anorexie ; nervosit, agitation, sensations danxit, jeux d'argent excessifs ; penses suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; trouble de l'locution, convulsions, syndrome srotoninergique (raction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation dbrit, une fivre, des sueurs ou des contractures musculaires), association de fivre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression artrielle et du rythme cardiaque ; perte de connaissance, pression artrielle leve, caillots sanguins dans les veines en particulier au niveau des jambes (les symptmes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficults respiratoires (si vous constatez un de ces symptmes, demandez immdiatement un conseil mdical) ; spasme des muscles du larynx, inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie, difficults avaler ; inflammation du pancras ; insuffisance hpatique, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et du blanc de lil, anomalie des paramtres biologiques hpatiques, gne au niveau de labdomen et de lestomac, diarrhe ; rash cutan et sensibilit la lumire, perte inhabituelle des cheveux, sudation excessive ; raideurs ou crampes, douleur musculaire, faiblesse ; fuite urinaire involontaire, difficult uriner ; rection prolonge et/ou douloureuse ; difficult contrler la temprature corporelle ou temprature excessive, douleur dans la poitrine et gonflement des mains, des chevilles ou des pieds. Des adolescents gs de 13 ans ou plus ont eu des effets indsirables qui taient similaires en termes de frquence et de nature ceux des adultes, lexception de la somnolence, des tremblements incontrls et des mouvements saccads, de l'agitation, et de la fatigue, qui taient trs frquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie suprieure de l'abdomen, de la scheresse de la bouche, de laugmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de l'augmentation de lapptit, des contractions musculaires, de mouvements incontrls des membres, et des sensations dtourdissement qui taient frquents, en particulier quand le patient se levait dune position allonge ou assise (plus de 1 patient sur 100).

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Chez des personnes ges souffrant de dmence, des cas de dcs ont t rapports plus frquemment lors de la prise d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire crbral ou d'accident ischmique transitoire ("attaque") ont t rapports. Si vous ressentez un des effets mentionns comme graves ou si vous prsentez des effets indsirables non mentionns dans cette notice, veuillez en informer votre mdecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ABILIFY

Tenir hors de la porte et de la vue des enfants. Ne pas utiliser ABILIFY aprs la date de premption mentionne sur la bote ou sur le flacon. Conserver le flacon dans l'emballage extrieur l'abri de la lumire. Les mdicaments ne doivent pas tre jets au tout l'gout ou avec les ordures mnagres. Demandez votre pharmacien ce qu'il faut faire des mdicaments inutiliss. Ces mesures permettront de protger l'environnement. 6. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

Que contient ABILIFY La substance active est l'aripiprazole. Chaque ml contient 7,5 mg daripiprazole. Un flacon contient 9,75 mg (1,3 ml) d'aripiprazole. Les autres composants sont le sulfobutylther-bta-cyclodextrine, l'acide tartrique, l'hydroxyde de sodium, l'eau pour prparations injectables. Qu'est-ce qu'ABILIFY et contenu de l'emballage extrieur ABILIFY solution injectable est une solution aqueuse claire et incolore. Chaque carton contient un flacon de verre de type I pour usage unique avec un bouchon en bromobutyl et une capsule Flipp-off en aluminium. Titulaire de L'autorisation de mise sur le march Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House, Highbridge Estate, Oxford Road Uxbridge - Middlesex UB8 1LX - Royaume-Uni Fabricant Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso I-03012 Anagni-Frosinone - Italie Pour toute information complmentaire concernant ce mdicament, veuillez prendre contact avec le reprsentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le march. Belgi/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tl/Tel: + 32 2 340 2828 Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tl/Tel: + 32 2 352 76 11

Magyarorszg Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Te.: + 359 800 12 400 Tel.: + 36 1 301 9700

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esk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: + 49 (0)69 170086-0

Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61 Nederland Lundbeck B.V. Tel: + 31 20 697 1901 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: + 46 854 528 660

sterreich Eesti Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Lundbeck Austria GmbH Tel: + 43 1 331 070 Tel: + 372 6827 400 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 30 210 6074300 Espaa OTSUKA PHARMACEUTICAL, S.A. Tel: + 34 93 550 01 00 France OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS Tl: + 33 (0)811 740 400 Ireland Lundbeck (Ireland) Ltd Tel: + 353 1 468 9800 sland Vistor hf. Smi: + 354 535 7000 Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: + 39 02 00 63 27 10 BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. : + 357 800 92666 Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: + 48 22 626 93 00 Portugal Lundbeck Portugal Lda Tel: + 351 21 00 45 900 Romnia Lundbeck Export A/S Reprezentana din Romnia Tel: + 40 21319 88 26 Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00 Slovensk republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: + 46 854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: + 46 854 528 660

United Kingdom Latvija Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: + 44 (0)20 8756 3100 Tel: + 371 67 50 21 85 Lietuva Bristol-Myers Squibb Gygyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

La dernire date laquelle cette notice a t approuve est

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Des informations dtailles sur ce mdicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europenne du Mdicament : http://www.ema.europa.eu/.

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ANNEXE IV CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS RECOMMANDANT LA MODIFICATION DES TERMES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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Conclusions scientifiques Compte tenu du rapport d'valuation du PRAC relatif au PSUR d'Abilify, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes : Au vu de l'incidence des lsions hpatiques et des vnements indsirables lis, le PRAC a recommand l'inclusion de l'insuffisance hpatique en tant qu'effet indsirable. Dans certains cas de syndrome srotoninergique comportant des critres de diagnostic (critre de Sternbach et/ou de Hunter), il n'est pas possible d'exclure un lien de causalit avec l'exposition l'aripiprazole du fait d'une temporalit positive, d'un effet positif l'arrt du mdicament, de la plausibilit biologique et mme d'un effet positif la r-administration du mdicament. Reconnaissant la possibilit que d'autres mdicaments puissent avoir contribu d'une certaine manire l'mergence d'vnements indsirables, le PRAC a considr pertinent d'inclure, dans le Rsum des Caractristiques du Produit, le syndrome srotoninergique comme un effet indsirable et d'ajouter une information relative l'ventuel risque d'interaction lors de la prise concomitante d'autres mdicaments pouvant interfrer avec les inhibiteurs de la capture et la recapture de la srotonine tels que les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine. Le PSUR a dcrit 3 cas de dtection documente daripiprazole dans le lait maternel. Aucun effet secondaire li une exposition laripiprazole par exposition au lait maternel na t rapport dans les 3 cas. Linformation relative lexcrtion daripiprazole dans le lait maternel est galement incluse. Nanmoins, une valuation plus pousse des implications de la prsence daripiprazole dans le lait maternel est ncessaire, et il est donc demand au titulaire de lAutorisation de Mise sur le March de prsenter davantage de donnes relatives aux implications cliniques de lexposition des nouveau-ns laripiprazole par le lait maternel.

Le CHMP approuve les conclusions scientifiques du PRAC. Motifs recommandant la modification des termes de l'Autorisation de Mise sur le March Sur la base des conclusions scientifiques relatives Abilify, le CHMP estime que le rapport bnfice/risque du mdicament contenant pour substance active l'aripiprazole est favorable sous rserve des modifications proposes de l'information sur le produit. Le CHMP recommande que les termes de l'Autorisation de Mise sur le March soient modifis.

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