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11 Stoffwechsel von Glucose


und Glycogen
Georg Löffler

11.1 Abbau der Glucose – 358


11.1.1 Die Glycolyse und der Stoffwechsel von Fructose – 358
11.1.2 Der Hexosemonophosphat-Weg – 365

11.2 Der Glycogenstoffwechsel – 368


11.2.1 Glycogenbiosynthese – 368
11.2.2 Glycogenabbau – 370

11.3 Die Gluconeogenese – 372

11.4 Regulation von Glucoseaufnahme und -phosphorylierung – 375


11.4.1 Glucosetransportproteine – 375
11.4.2 Bildung und Verwertung von Glucose-6-phosphat – 377

11.5 Regulation des Glycogenstoffwechsels – 380

11.6 Regulation von Glycolyse und Gluconeogenese – 386


11.6.1 Induktion und Repression von Enzymen der Glycolyse
und Gluconeogenese – 386
11.6.2 Allosterische Regulation von Schlüsselenzymen der Glycolyse – 388
11.6.3 Allosterische Regulation der Gluconeogenese – 391

11.7 Pathobiochemie – 393


11.7.1 Erworbene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels – 393
11.7.2 Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels – 394

Literatur – 396
358 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

> > Einleitung

Glucose ist ein Schlüsselmolekül für alle höheren Lebewesen einschließlich des Menschen. Bei ausgeglichener Ernährung wird
mehr als 50% des Energiebedarfs durch den Abbau von Glucose gedeckt. Glucose kann in Form von Glycogen in allen tierischen
Zellen gespeichert werden und dient auf diese Weise als Energiespeicher, um den Kohlenhydratbedarf des Organismus auch
bei längerem Hungern zu decken. Der Abbau und Stoffwechsel von Glucose liefert darüber hinaus Bausteine für die Biosyn-
these einer großen Zahl von organischen Verbindungen.
Wegen der Bedeutung des Glucosemoleküls müssen auch Möglichkeiten der Glucosesynthese vorhanden sein. Substrate
hierfür sind glucogene Aminosäuren, Lactat und Glycerin.
Der Stoffwechsel der Glucose unterliegt einer komplizierten hormonellen Regulation. Diese gewährleistet die Auffüllung
der zellulären Glycogenvorräte bei Kohlenhydratangebot und die Mobilisierung dieser Vorräte bei entsprechendem Energie-
bedarf.

11.1 Abbau der Glucose cose dar, die im Bedarfsfall abgebaut und dem Organis-
mus zur Verfügung gestellt werden kann
Bei ausgeglichener Ernährung machen Kohlenhydrate 4 Die Gluconeogenese dient der Biosynthese von Glucose
mehr als 50% der aufgenommenen Energie aus. Sie be- aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen
stehen zum überwiegenden Teil aus Stärke, daneben aus 4 Aus Glucose werden schließlich alle anderen, vom
Disacchariden wie Saccharose bzw. Lactose. Nach Ver- Organismus für Biosynthesen benötigten Monosaccha-
dauung im Intestinaltrakt entstehen aus ihnen Glucose und ride synthetisiert (7 Kap. 17.1)
in geringeren Mengen Fructose oder Galactose. Diese wer-
den resorbiert und gelangen über die V. portae zur Leber
(. Abb. 11.1). Von den Hepatozyten werden sie aufgenom- 11.1.1 Die Glycolyse und der Stoffwechsel
men und mit Hilfe verschiedener Stoffwechselwege so ver- von Fructose
arbeitet, dass
4 die Leber gerade so viel Glucose in die Blutzirkulation ! Die Glycolyse umfasst eine Reaktionsfolge, in der Glu-
abgibt wie zur Aufrechterhaltung einer konstanten cose zu Lactat abgebaut wird.
Blutglucosekonzentration benötigt wird
11 4 die nicht hierfür benötigte Glucose als Leberglycogen Bei dem unter anaeroben Bedingungen ablaufenden Abbau
gespeichert wird und des Glucosemoleküls in der Glycolyse entsteht Lactat. Es
4 Fructose bzw. Galactose nach Umwandlung in Gluco- handelt sich entwicklungsgeschichtlich wohl um einen sehr
semetabolite in die o.g. Stoffwechselwege eingeschleust alten Stoffwechselweg, da die Reaktionsfolge der Glycolyse
werden können bei allen eukaryoten Zellen sowie den meisten Prokaryoten
identisch ist.
Außerdem benutzt die Leber Glucose für zahlreiche Bio- Die Summengleichung der anaeroben Glycolyse lautet:
synthesen.
Glucose ist Ausgangspunkt bzw. das Ziel zahlreicher
Stoffwechselwege, die außer in der Leber auch in den extra-
hepatischen Geweben ablaufen können: Die Glycolyse wird auch als Milchsäuregärung bezeichnet.
4 In der Glycolyse wird Glucose unter anaeroben Be- Ein sehr ähnlicher Stoffwechselprozess findet in der Hefe
dingungen zu Lactat abgebaut. Unter aeroben Bedin- statt und wird alkoholische Gärung genannt:
gungen sind CO2 und H2O Endprodukte des Glucose-
abbaus, allerdings ist hierbei außer der Glycolyse der
Citratzyklus erforderlich. Zweck der anaeroben bzw.
aeroben Glycolyse ist die Energiegewinnung in Form Wie dem negativen 'Goc beider Reaktionen zu entnehmen
von ATP ist, handelt es sich um exergone Reaktionen. Ein Teil der frei
4 Im Hexosemonophosphatweg (Pentosephosphatweg) werdenden Energie kann aus diesem Grund in Form von
kommt es zur direkten Oxidation und Decarboxylie- ATP konserviert werden.
rung des Glucosemoleküls zu CO2. Dieser Weg dient Bei eukaryoten Zellen sind die Enzyme der Glycolyse
vor allem der Erzeugung von NADPH/H+ sowie des für im Cytosol lokalisiert. Sie umfasst in tierischen Zellen 11,
die Nucleotidbiosynthese benötigten Ribose-5-phos- in der Hefe 13 Einzelschritte.
phats Wie der in . Abb. 11.2 zusammengestellten Reaktions-
4 Das Glycogen tierischer bzw. die Stärke pflanzlicher sequenz der Glycolyse zu entnehmen ist, kann diese in zwei
Zellen stellt eine intrazelluläre Speicherform der Glu- unterschiedliche Abschnitte eingeteilt werden.
11.1 · Abbau der Glucose
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. Abb. 11.1. Übersicht über die Hauptwege des Glucosestoff- glucosekonzentration benötigt wird. Der Rest wird als Glycogen ge-
wechsels. Im Darm resorbierte Monosaccharide, hauptsächlich Glu- speichert, oxidiert oder für andere Biosynthesen verwendet. In den
cose, gelangen über die V. portae zur Leber. Von der aufgenommenen extrahepatischen Geweben dient die Glucoseoxidation der Energie-
Glucose wird so viel freigegeben, wie zur Konstanthaltung der Blut- gewinnung oder für Biosynthesen. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

! Im ersten Abschnitt der Glycolyse wird Glucose zu einem gemeinsamen Vorläufermolekül mit einer Masse
Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyaceton- von 50 kDa entstanden sind
phosphat gespalten.
Um das Glucose-6-phosphat konkurrieren mehrere En-
Der erste Abschnitt der Glycolyse umfasst fünf Schritte: zyme, die zu unterschiedlichen Stoffwechselwegen führen.
Außer der Glycolyse handelt es sich um verschiedene Reak-
ATP-abhängige Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-
tionen der Saccharidsynthese, besonders der Glycogen-
6-phosphat. Diese Reaktion wird durch die Hexokinasen
biosynthese (7 Kap. 11.2.1), sowie des Hexosemonophos-
katalysiert, die in insgesamt vier Isoformen vorkommen und
phatwegs (7 Kap. 11.1.2).
sich aus einem Vorläufer-Gen entwickelt haben:
4 Die gewebsspezifisch exprimierten Hexokinasen I–III Isomerisierung von Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-
(HKI–III) haben eine molekulare Masse von etwa phosphat. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die He-
100 kDa, Michaeliskonstanten für Glucose im Bereich xosephosphat-Isomerase.
von 0,1 mmol/l und werden durch physiologische
ATP-abhängige Phosphorylierung von Fructose-6-phos-
Konzentrationen von Glucose-6-phosphat gehemmt
phat zu Fructose-1,6-bisphosphat. Das hierfür notwendige
4 Die Hexokinase IV (HKIV) wird auch als Glucokinase
Enzym ist die Phosphofructokinase 1 (Fructose-6-phos-
(GK) bezeichnet. Glucokinase wird spezifisch in He-
phat-1-Kinase, PFK-1). Sie ist das geschwindigkeitsbe-
patozyten und den β-Zellen der Langerhans-Inseln des
stimmende Enzym der Glycolyse und wird durch mehrere
Pankreas exprimiert, hat eine Michaeliskonstante für
Faktoren allosterisch beeinflusst (7 Kap. 11.6.2).
Glucose im Bereich von 10 mmol/l und wird nicht
durch Glucose-6-phosphat gehemmt (7 Kap. 11.4.2). Spaltung von Fructose-1,6-bisphosphat in Glycerinal-
Ihre molekulare Masse beträgt 50 kDa. Aufgrund der dehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat. Die
Homologie in den Aminosäuresequenzen liegt die Ver- bisher erfolgte Verschiebung der Carbonylgruppe des Glu-
mutung nahe, dass die vier Hexokinase-Isoformen aus cose-6-phosphats von C-Atom 1 auf das C-Atom 2 unter
360 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

11

a b

. Abb. 11.2. Reaktionsfolge der Glycolyse. a Umwandlung von tion ist in b Fructose-1,6-bisphosphat in der offenkettigen Form
Glucose in die beiden Triosephosphate Dihydroxyacetonphosphat dargestellt. Die beiden energieliefernden Reaktionen sind rot her-
und Glycerinaldehyd-3-phosphat. b Umwandlung von Fructose-1,6- vorgehoben. TIM = Triosephosphatisomerase. (Weitere Einzelheiten
bisphosphat zu Lactat. Zum besseren Verständnis der Aldolasereak- 7 Text)

Bildung von Fructose-1,6-bisphosphat ist die Vorausset- . Abbildung 11.3b zeigt eine räumliche Darstellung der
zung für diese Aldolspaltung, deren Produkte auch als Aldolase des Menschen. Die Bindungstasche mit den bei-
Triosephosphate bezeichnet werden. Der Reaktionsmecha- den Substraten Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydro-
nismus der hierfür verantwortlichen Fructose-1,6-Bis- xyacetonphosphat ist deutlich zu erkennen.
phosphataldolase ist in . Abbildung 11.3a dargestellt: In tierischen Geweben kommen zwei Aldolasen vor,
4 Die Carbonylgruppe des Fructose-1,6-bisphosphats die sich durch ihre Affinität zum Substrat Fructose-1,6-
reagiert mit der H-Aminogruppe eines Lysylrests des bisphosphat unterscheiden. Die Aldolase A wird auch als
Aldolaseenzyms unter Bildung einer Schiff´schen Base muskeltypische Form des Enzyms bezeichnet und findet
4 Diese wird protoniert und destabilisiert damit die sich in den meisten Geweben, während die Aldolase B nur
C-C-Bindung zwischen den C-Atomen 3 und 4 des in Leber und Nieren nachzuweisen ist. Beide Enzyme kön-
Fructose-1,6-bisphosphats sodass die Abspaltung von nen außer Fructose-1,6-bisphosphat auch Fructose-1-phos-
Glycerinaldehyd-3-phosphat erfolgen kann und das phat spalten. Das Verhältnis der Spaltungsgeschwindigkeit
Enzym-gebundene Enolat-Anion des Dihydroxyaceton- von Fructose-1,6-bisphosphat und Fructose-1-phosphat
phosphats übrig bleibt beträgt für das Muskelenzym 50:1, für das Leberenzym je-
4 Dieses wird nach Deprotonierung hydrolytisch vom doch etwa 1:1, was für den Fructosestoffwechsel von Be-
Enzym abgespalten deutung ist (7 u.).
11.1 · Abbau der Glucose
361 11

. Abb. 11.3. Fructose-1,6-bisphosphat-Aldolase. a Reaktions-


mechanismus. Die Carbonylgruppe des Fructose-1,6-bisphosphats
reagiert mit der H-Aminogruppe eines Lysylrests des Aldolaseenzyms
unter Bildung einer Schiff´schen Base. Diese wird protoniert und
labilisiert damit die C-C-Bindung zwischen den C-Atomen 3 und 4 des
Fructose-1,6-bisphosphats. Glycerinaldehyd-3-phosphat wird abge-
spalten, sodass das enzymgebundene Enolat-Anion des Dihydroxy-
acetonphosphats übrig bleibt. Dieses wird nach Deprotonierung
hydrolytisch vom Enzym abgelöst. b Raumstruktur der humanen
Fructose-1,6-bisphosphat-Aldolase. Man erkennt die Substratbin-
dungstasche mit den beiden Substraten Glycerinaldehyd-3-phosphat
und Dihydroxyacetonphosphat. (Aufnahme von SWISS-3DIMAGE)

aldehyd-3-phosphat zweimal dehydriert, wobei als Endpro-


dukt Pyruvat entsteht, welches in Lactat überführt wird:

Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 1,3-Bis-


phosphoglycerat1. Diese Reaktion ist der energiekonser-
vierende Schritt der Glycolyse, da mit ihr die Bildung eines
Carbonsäure-Phosphorsäure-Anhydrids einhergeht. We-
gen der Triosephosphatisomerase beschreitet Dihydroxy-
acetonphosphat ebenfalls diesen Weg, da es mit der Triose-
phosphat-Isomerase zu Glycerinaldehyd-3-Phosphat iso-
merisiert werden kann.
Die für die Reaktion verantwortliche Glycerinaldehyd-
3-phosphat-Dehydrogenase ist ein Tetramer aus vier
identischen Polypeptidketten. Im aktiven Zentrum jeder mo-
a nomeren Peptidkette befindet sich ein Cysteinylrest, dessen
SH-Gruppe an der enzymatischen Reaktion teilnimmt. Au-
ßerdem ist NAD+ in einer spezifischen Tasche des Enzyms
Isomerisierung von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu Dihy- nichtcovalent gebunden. Der molekulare Mechanismus der
droxyacetonphosphat. Diese Reaktion wird durch die Tri- Energiekonservierung ist in . Abbildung 11.4 dargestellt:
osephosphatisomerase katalysiert. Durch sie können die 4 Die Carbonylgruppe des Glycerinaldehyd-3-phos-
beiden Triosephosphate ineinander überführt werden. phats reagiert mit der SH-Gruppe im aktiven Zentrum
des Enzyms, wobei ein Thiohalbacetal gebildet wird
! Im zweiten Abschnitt der Glycolyse finden zwei Energie-
liefernde Reaktionen statt. 1
Die Bezeichnung 1,3-Bisphosphoglycerat ist, obwohl allgemein
eingeführt, streng genommen nicht korrekt. Da es sich um das
In den sich nun anschließenden energieliefernden Reak- Phosphorsäureanhydrid der 3-Phosphoglycerinsäure handelt,
tionen des zweiten Abschnitts der Glycolyse wird Glycerin- müsste es eigentlich 3-Phosphoglyceroylphosphat heißen.
362 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

4 Die Energiekonservierung beruht darauf, dass der durch


Oxidation des Phosphoglycerinaldehyds entstandene
Thioester nicht hydrolytisch, sondern phosphorolytisch
gespalten wird. Dabei entsteht 1,3-Bisphosphoglycerat
und die SH-Gruppe des Enzyms wird regeneriert

Die beiden im 1,3-Bisphosphoglycerat vorliegenden Phos-


phatgruppen unterscheiden sich grundsätzlich. Diejenige
in Position 3 ist ein einfacher Phosphorsäureester, dagegen
handelt es sich bei dem Phosphat in Position 1 um ein
gemischtes Phosphorsäureanhydrid. Phosphorsäurean-
hydride gehören wie Thioester in die Gruppe energiereicher
Verbindungen.
Damit wird durch die phosphorolytische Spaltung das
hohe Gruppenübertragungspotential des Thioesters in
Form eines gemischten Phosphorsäureanhydrids erhalten,
was insgesamt einer Konservierung der durch die Redox-
reaktion freigewordenen Energie entspricht.

Erste ATP-Bildung. Übertragung des energiereichen Phos-


phats des 1,3-Bisphosphoglycerats auf ADP unter Bildung
von ATP und 3-Phosphoglycerat. Das für die Reaktion
verantwortliche Enzym ist die Phosphoglyceratkinase
(7 Kap. 29.2.1). Von ihr sind eine Reihe genetischer Defekte
bekannt, die zu Störungen der Glycolyse führen. Da in der
Glycolyse aus einem Glucosemolekül zwei Moleküle Triose-
phosphat gebildet werden, werden auch zwei Moleküle ATP
erzeugt. Dieser Vorgang wird als Substratkettenphos-
phorylierung bezeichnet.
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Bildung von 2-Phosphoglycerat aus 3-Phosphoglycerat.
Das hierfür verantwortliche Enzym ist die Phosphogly-
ceratmutase. Für die Übertragung des Phosphatrests von
Position 3 nach Position 2 des Phosphoglycerats wird
2,3-Bisphosphoglycerat benötigt (. Abb. 11.5).

Bildung von Phosphoenolpyruvat aus 2-Phosphoglycerat.


Diese durch das Enzym Enolase katalysierte Reaktion
. Abb. 11.4. Reaktionsmechanismus der Glycerinaldehyd-3-phos-
schließt die Dehydratation und Umverteilung von Energie
phat-Dehydrogenase. An die funktionelle SH-Gruppe des Enzympro-
teins addiert sich der Carbonyl-Kohlenstoff des 3-Phosphoglycerinal- innerhalb des Phosphoglycerats ein. Der Phosphatrest in
dehyds. Das entstehende Thiohalbacetal wird zum Thioester reduziert, Position 2 des Phosphoenolpyruvats gehört zu den ener-
der phosphorolytisch vom Enzymprotein unter Bildung von 1,3-Bis- giereichen Phosphaten (7 Kap. 4.1.2).
phosphoglycerat (3-Phosphoglyceroylphosphat) abgespalten wird

Zweite ATP-Bildung. Übertragung des energiereichen Enol-


phosphats des Phosphoenolpyruvats auf ADP unter Bil-
4 Dieses wird mit dem enzymgebundenen NAD+ oxi- dung von ATP und Pyruvat. Das für die Reaktion verant-
diert, sodass ein Thioester entsteht. Im Gegensatz zu wortliche Enzym ist die Pyruvatkinase. In der Bilanz
Thiohalbacetalen haben Thioester ein hohes Gruppen- werden also pro Mol Glucose noch einmal durch Substrat-
übertragungspotential und gehören somit zu den ener- kettenphosphorylierung zwei Mol ATP gebildet.
giereichen Verbindungen (7 Kap. 4.1.2). Würde man den
Thioester durch Hydrolyse unter Bildung von 3-Phos- Reduktion von Pyruvat zu L-Lactat. Die hierfür verant-
phoglycerat vom Enzym abspalten, so würde die Reak- wortliche Lactatdehydrogenase ist ein tetrameres Enzym,
tion mit einem 'Goc von 48 kJ/mol ablaufen. Dieser das in Form von fünf verschiedenen Isoenzymen vor-
Betrag liegt nur wenig unter dem 'Goc von 67 kJ/mol, kommt, die sich durch ihre Kinetik bei niedrigen Pyruvat-
der der Oxidation eines Aldehyds zur Säure entspricht konzentrationen sowie ihre Substratspezifität unterschei-
11.1 · Abbau der Glucose
363 11

. Abb. 11.5. Reaktionsmechanismus der Phosphoglyceratmutase. auf den Histidylrest der Mutase übertragen, sodass das phosphory-
Das Enzym verfügt über einen Histidylrest, der phosphoryliert sein lierte Enzym und 2-Phosphoglycerat entstehen. Da das Histidylphos-
kann. Der Katalysezyklus startet mit der Übertragung dieses Phosphat- phat auch hydrolytisch abgespalten werden kann, kann 2,3-Bisphos-
restes auf 3-Phosphoglycerat, wobei 2,3-Bisphosphoglycerat entsteht. phoglycerat auch durch eine spezifische Kinase aus 3-Phosphoglyce-
Im zweiten Schritt wird das 3-Phosphat des 2,3-Bisphosphoglycerats rat gebildet werden. E = Phosphoglyceratmutase

den (7 Kap. 4.2.3). Als Reduktionsmittel dient NADH, das zunächst durch Decarboxylierung in Acetaldehyd umge-
dabei zu NAD+ reoxidiert wird. Da damit das für die Gly- wandelt, welches dann analog der Lactatdehydrogenase
cerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase benötigte NAD+ durch die Alkoholdehydrogenase in einer NADH-abhän-
regeneriert wird, kann die Glycolyse auch bei vollstän- gigen Reaktion zu Ethanol reduziert wird. Damit wird auch
digem Sauerstoffmangel ablaufen. hier das für die Glycolyse benötigte NAD+ regeneriert:
In den Erythrozyten der Säugetiere, einiger Vögel und
Reptilien sowie vieler Amphibien kann der durch Phos-
phoglyceratkinase katalysierte Schritt umgangen werden
(7 Kap. 29.2.1). Mit Hilfe der Bisphosphoglyceromutase
wird 1,3-Bisphosphoglycerat unter Verlust der energie-
reichen Bindung in 2,3-Bisphosphoglycerat umgewandelt. Die Decarboxylierung des Pyruvats zum Acetaldehyd
Dieses wirkt am Hämoglobin als allosterischer Effektor, ähnelt der Anfangsreaktion des Pyruvatdehydrogenase-
durch den die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins Komplexes (7 Kap. 14.2). Wie dort benötigt die Pyruvatde-
nach rechts verschoben wird. In Anwesenheit von 2,3-Bis- carboxylase der Hefe das Vitamin Thiamin in Form des
phosphoglycerat wird damit den Erythrozyten die Abgabe Thiaminpyrophosphats als Cofaktor. An diesem Cofaktor
des Sauerstoffs an die Gewebe erleichtert (7 Kap. 29.2.1). wird Pyruvat unter Bildung von Hydroxyethylthiamin-
Ein Abbau von 2,3-Bisphosphoglycerat erfolgt durch die pyrophosphat decarboxyliert, welches dann zu Thiamin-
2,3-Bisphosphoglyceratphosphatase, wobei 3-Phospho- pyrophosphat und Acetaldehyd gespalten wird.
glycerat und anorganisches Phosphat entsteht. Die anaerobe Glycolyse stellt einen Stoffwechselweg
Die meisten Reaktionen der Glycolyse sind grundsätz- dar, welcher der ATP-Erzeugung in Abwesenheit von Sauer-
lich reversibel. Dies trifft jedoch nicht zu für die durch: stoff dient. Bei ihr werden 2 mol Glucose zu 2 mol Lactat
4 Hexokinase (Glucokinase) nach folgender Gleichung zerlegt:
4 Phosphofructokinase sowie
4 Pyruvatkinase
'Goc
katalysierten Reaktionen.
Diese sind unter physiologischen Bedingungen irre- Die eigentliche, zur ATP-Erzeugung führende »energie-
versibel und werden umgangen, wenn Glucose aus Nicht- konservierende« Reaktion ist die der Glycerinaldehyd-3-
Kohlenhydrat-Vorstufen synthetisiert werden muss. Die phosphat-Dehydrogenase.
Umgehungsreaktionen werden ausführlich im Abschnitt
! Der anaerobe Abbau von Glucose in der Glycolyse liefert
Gluconeogenese (7 Kap. 11.3) besprochen.
2 ATP, die vollständige Oxidation wesentlich mehr.
! In Hefezellen endet die Glycolyse mit der Erzeugung
In . Tabelle 11.1 ist die Energiebilanz der Glycolyse zusam-
von Ethanol.
mengefasst. Unter anaeroben Bedingungen werden pro mol
In der Hefezelle endet unter anaeroben Bedingungen die Glucose 2 mol ATP benötigt, um das Fructose-1,6-bisphos-
Glycolyse nicht beim Lactat. Hier wird vielmehr Pyruvat phat zu bilden. Die beiden energieliefernden Reaktionen
364 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Tabelle 11.1. Energiebilanz der anaeroben Glycolyse


Enzym Reaktion ATP-Ausbeute
Hexokinase/ Glucose + ATP o – 1 ATP
Glucokinase Glucose-6-P + ADP
Phosphofructokinase Fructose-6-P + ATP o – 1 ATP
Fructose-1,6-P2 + ADP
Phosphoglyceratkinase 1,3 Bisphosphoglycerat + ADP o + 2 ATP, aus Glucose entstehen
3-Phosphoglycerat + ATP zwei 1,3-Bisphosphoglycerat
Pyruvatkinase Phosphoenolpyruvat + ADP o + 2 ATP, aus Glucose entstehen
Pyruvat + ATP zwei Phosphoenolpyruvat
Zusammen + 2 ATP

der Glycolyse führen zur Bildung von zusammen 4 mol Saccharose durch die dort lokalisierten Disaccharidasen
ATP, sodass in der Endbilanz pro mol abgebauter Glucose (7 Kap. 32.2.1) gespalten und die dabei freigesetzte Fructose
ein Energiegewinn von 2 mol ATP erzielt wird. nach Resorption über die Pfortader zur Leber transportiert.
Unter aeroben Bedingungen wird das in der Glycolyse Sie ist das einzige Organ, das Fructose abbauen kann
gebildete Pyruvat in die mitochondriale Matrix transloziert (. Abb. 11.6):
und dort durch den Pyruvatdehydrogenase-Komplex zu 4 ATP-abhängige Phosphorylierung von Fructose durch
Acetyl-Coenzym A umgesetzt (7 Kap. 14.2) und im Citrat- die Fructokinase zu Fructose-1-phosphat
zyklus zu CO2 und H2O abgebaut. Dies führt zu einer im 4 Spaltung von Fructose-1-phosphat durch die in der
Vergleich zur anaeroben Glycolyse wesentlich günstigeren Leber und den Nieren vorkommende Aldolase B. Die
Energiebilanz: Reaktionsprodukte sind D-Glycerinaldehyd und Di-
4 Das im Zug der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehy- hydroxyacetonphosphat
drogenase anfallende NADH kann in der Atmungsket- 4 D-Glycerinaldehyd wird durch das Enzym Triosekinase
te oxidiert werden. Hierzu ist allerdings sein Transport zu Glycerinaldehyd-3-phosphat phosphoryliert und
vom cytosolischen in den mitochondrialen Raum er- so in die Glycolyse eingeschleust
forderlich. Da NADH nicht die innere Mitochondrien-
membran passieren kann, stehen für diesen Prozess der Die für den Fructoseabbau benötigten Reaktionen laufen
11 Malatzyklus sowie der D-Glycerophosphatzyklus zur schneller als die Glycolyse ab. Wahrscheinlich ist dies
Verfügung (7 Kap. 15.1.1, 15.1.2). Der Erstere, der im darauf zurückzuführen, dass die durch Glucokinase, Phos-
Wesentlichen in der Leberzelle abläuft, führt zur Bil- phohexose-Isomerase und Phosphofructokinase kataly-
dung von mitochondrialem NADH auf Kosten von sierten Reaktionen umgangen werden.
cytosolischem NADH. Der in manchen Geweben ab-
! In extrahepatischen Geweben kann Fructose aus
laufende D-Glycerophosphatzyklus liefert aus cyto-
Glucose gebildet werden.
solischem NADH intramitochondriales FADH2
4 Das in der mitochondrialen Matrix aus Pyruvat ent- In extrahepatischen Geweben findet nur ein außerordent-
stehende Acetyl-CoA kann im Citratzyklus zu CO2 ab- lich langsamer Fructoseabbau statt. Fructose kann jedoch
gebaut werden. Hierbei entstehen pro Pyruvat insge- durch die Enzyme des sog. Polyolwegs aus Glucose gebildet
samt vier NADH/H+, ein FADH2 sowie ein GTP durch werden (. Abb. 11.7). Dabei katalysiert zunächst das Enzym
Substratkettenphosphorylierung (7 Kap. 4.1.2). Über Polyoldehydrogenase (Aldosereduktase) die NADPH/H+-
die ATP-Ausbeute bei der Reoxidation von NADH/H+ abhängige Reduktion von Glucose zu Sorbitol. Dieses
bzw. FADH2 durch Atmungskettenphosphorylierung kann seinerseits durch das Enzym Sorbitoldehydrogenase
in 7 Kapitel 15.1.3. (Ketosereduktase) in einer NAD+-abhängigen Reaktion zu
Fructose oxidiert werden.
Außerdem kann Pyruvat durch Transaminierung in Alanin In den Samenblasen läuft diese Reaktion mit beson-
überführt werden (7 Kap. 13.3.1), das dann verschiedenen ders hoher Geschwindigkeit ab und liefert die dort in be-
Reaktionen des Aminosäurestoffwechsels zur Verfügung trächtlichen Mengen produzierte Fructose. Sie ist das
steht (7 Kap. 13). wichtigste Substrat zur Deckung des Energieverbrauchs
der Spermien. Da die Biosynthese der beiden Enzyme des
! Die Leber ist das wichtigste Organ für den Fructose-
Polyolwegs in den Samenblasen unter der Kontrolle von
Abbau.
Testosteron steht, erlaubt die Bestimmung der Fructose-
Fructose wird in z.T. beträchtlichen Mengen mit der Nah- konzentration in der Spermaflüssigkeit Rückschlüsse auf
rung zugeführt, im Wesentlichen in Form des Disaccharids die Testosteronproduktion der Testes bzw. die Funktion
Saccharose (Speisezucker, Obst). Im Intestinaltrakt wird der Samenblasen.
11.1 · Abbau der Glucose
365 11
11.1.2 Der Hexosemonophosphat-Weg

! Im Hexosemonophosphatweg findet eine oxidative


Decarboxylierung von Glucose statt.

Im Hexosemonophosphat-Weg (Synonyme: Pentosephos-


phat-Weg, Pentosephosphat-Zyklus) wird im Cytosol aus
Glucose-6-phosphat durch Oxidation und Decarboxylie-
rung des C-Atom 1 Ribulose-5-phosphat gebildet. Dieses
kann zu Ribose-5-phosphat isomerisiert und als essentieller
Baustein für die Nucleotidbiosynthese benutzt werden.
Alternativ wird es in einem zyklischen Prozess in Fructose-
6-phosphat und 3-Phosphoglycerinaldehyd umgewan-
delt. In der Bilanz kann auf diese Weise Glucose im Hexose-
monophosphat-Weg durch mehrfaches Zyklisieren voll-
ständig zu CO2 oxidiert werden. Ein wichtiger Unterschied
zur Glycolyse ist, dass der bei den Dehydrierungsreaktionen
entstehende Wasserstoff auf NADP+ und nicht auf NAD+
übertragen wird. NADPH ist u.a. das Wasserstoff-über-
tragende Coenzym für reduktive, hydrierende Biosynthe-
sen, beispielsweise die Fettsäure- oder Steroidhormonbio-
synthese (7 Kap. 12.2.3, 27).
Formal kann man die Reaktionsfolge des Hexosemono-
phosphat-Wegs in zwei Phasen einteilen:
4 Die oxidative Phase beinhaltet die Dehydrierung und
Decarboxylierung von Glucose-6-phosphat, wobei die
Pentose Ribulose-5-phosphat entsteht
4 die nicht oxidative Phase führt zur Bildung von Fruc-
tose-6-phosphat aus Ribulose-5-phosphat
! In der ersten Phase des Hexosemonophosphat-Wegs
entstehen NADPH/H und Pentosephosphate.

Das Enzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase kataly-


siert die Dehydrierung von Glucose-6-phosphat zu 6-Phos-
phogluconolacton, wobei NADPH/H+ entsteht (. Abb.
11.8). 6-Phosphogluconolacton wird durch eine spezifische
Lactonase zu 6-Phosphogluconat hydrolysiert. Der sich
anschließende Schritt ist ebenfalls oxidativ und wird durch
die 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase katalysiert. Auch
dieses Enzym benötigt NADP+ als Wasserstoffakzeptor. Das
. Abb. 11.6. Fructosestoffwechsel der Leber. Die für die Leberzelle bei der Reaktion intermediär entstehende 3-Keto-6-Phos-
typischen Reaktionen des Fructosestoffwechsels sind die durch Fructo-
kinase, Aldolase B und Triosekinase katalysierten Reaktionen. Der rote
phogluconat trägt die Konfiguration einer E-Ketosäure und
Balken gibt den bei hereditärer Fructoseintoleranz vorliegenden decarboxyliert sehr rasch spontan, wobei neben CO2 die
Enzymdefekt wieder Pentose Ribulose-5-phosphat entsteht (. Abb. 11.8).

. Abb. 11.7. Extrahepatische


Synthese von Fructose aus Glu-
cose mit Hilfe der Polyoldehy-
drogenase sowie der Sorbitol-
dehydrogenase
366 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

ist allerdings kein Substrat dieser Enzyme. Es muss durch


zwei weitere Enzyme umgelagert werden. Die Reaktions-
folge läuft folgendermaßen ab:
4 Die Ribulose-5-phosphat-Epimerase führt zu einer
Änderung der Konfiguration am C-Atom 3 der Ribu-
lose, wobei Xylulose-5-phosphat entsteht
4 Durch die Ribulose-5-phosphat-Ketoisomerase kann
die entsprechende Aldopentose, nämlich Ribose-5-
phosphat, gebildet werden. Diese Reaktion gleicht der
Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Fructose-6-
phosphat in der Glycolyse. Ribose-5-phosphat dient
als Baustein für die Biosynthese von Nucleosiden und
Nucleotiden (7 Kap. 19.1.1)
4 Die Transketolase katalysiert die Übertragung der
C-Atome 1 und 2 (blau in . Abb. 11.9) der Ketose
Xylulose-5-phosphat auf den Carbonyl-Kohlenstoff
der Aldose Ribose-5-phosphat. Damit entsteht aus
Xylulose-5-phosphat und Ribose-5-phosphat der aus 7
C-Atomen bestehende Ketozucker Sedoheptulose-7-
phosphat sowie die Aldose Glycerinaldehyd-3-phos-
phat. Ein Cofaktor der Transketolase ist Thiaminpyro-
phosphat (7 Kap. 23.3.2). Der Ketozucker wird dabei an
Thiaminpyrophosphat addiert, nach Aufspaltung des
Moleküls bleibt ein Rest aus 2 C-Atomen als aktiver
Glykolaldehyd am Thiaminpyrophosphat gebunden
und wird so übertragen
4 Sedoheptulose-7-phosphat und Glycerinaldehyd-3-
phosphat reagieren mit dem Enzym Transaldolase.
Dies führt zur Übertragung eines Dihydroxyaceton-
11 Rests aus den C-Atomen 1 bis 3 des Sedoheptulose-7-
phosphats (blauer Kasten in . Abb. 11.9) auf die Aldose
Glycerinaldehyd-3-phosphat. Dabei entstehen Fruc-
tose-6-phosphat und die Aldose Erythrose-4-phos-
phat mit 4 C-Atomen
4 Ein weiteres Molekül Xylulose-5-phosphat dient unter
Katalyse der Transketolase als Donor eines aktiven
Glykolaldehydes, der auf Erythrose-4-phosphat über-
tragen wird. Dabei entsteht noch einmal ein Molekül
Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phos-
phat

Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat


können mit Reaktionen der Gluconeogenese wieder in
Glucose-6-phosphat umgewandelt werden. Wenn man die
dargestellten Reaktionen also mit 6 Molekülen Glucose-6-
. Abb. 11.8. Oxidation und Decarboxylierung von Glucose-6- phosphat beginnt, endet man in der Bilanz bei 6 CO2 und
phosphat zu Ribulose-5-phosphat im Hexosemonophosphatweg 5 Glucose-6-phosphat. Ein Glucosemolekül ist also voll-
ständig zu CO2 abgebaut worden.
! Die Bilanz des nichtoxidativen Teils des Hexosemono- ! Der Hexosemonophosphat-Weg dient der Erzeugung
phosphat-Wegs ergibt eine Rückgewinnung von Hexo- von NADPH und Ribose-5-phosphat.
sen aus Pentosen.
Betrachtet man lediglich die Bilanz des Hexosemonophos-
Für die zweite Phase des Hexosemonophosphat-Wegs sind phat-Wegs in seiner zyklischen Form, so besteht er in einem
die beiden Enzyme Transketolase und Transaldolase von oxidativen Abbau von Glucose zu CO2 und NADPH. Im
besonderer Bedeutung (. Abb. 11.9). Ribulose-5-phosphat Gegensatz zur Glycolyse enthält er jedoch keine Reaktion,
11.1 · Abbau der Glucose
367 11

. Abb. 11.9. Bildung von Fructose-6-phosphat und Glycerin- phosphat-Ketoisomerase, Transketolase und Transaldolase beteiligt.
aldehyd-3-phosphat aus Ribulose-5-phosphat. An dieser Reaktions- (Einzelheiten 7 Text)
folge sind die Enzyme Ribulose-5-phosphat-Epimerase, Ribulose-5-
368 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

die eine Reoxidation des gebildeten NADPH ermöglichen gruppen oxidiert. Dies kann durch die im Erythrozyten
würde. Diese erfolgt vielmehr in anderen Stoffwechsel- vorliegenden hohen Glutathionkonzentrationen verhindert
wegen, beispielsweise der Fettsäure- bzw. der Steroidbio- werden, allerdings entsteht dabei Glutathiondisulfid. Dieses
synthese, die unter anaeroben Bedingungen nicht mehr wird durch das Enzym Glutathion-Reduktase reduziert,
stattfinden, sodass dann auch der Hexosemonophosphat- wobei NADPH als Wasserstoff-Donor dient (7 Kap. 29.2.1).
Weg aus Mangel an NADP+ zum Stillstand kommt. Der Darüber hinaus ist Glutathion für die Peroxydeliminierung
Hexosemonophosphat-Weg spielt quantitativ eine beson- von großer Bedeutung (7 Kap. 15.3).
dere Rolle in den Geweben, in denen NADPH-abhängige In Skelettmuskeln und im Herzmuskel ist die Aktivität
reduktive Biosynthesen in größerem Umfang ablaufen. des Hexosemonophosphat-Wegs dagegen außerordentlich
Hierzu gehören: gering.
4 die Leber, das Fettgewebe und die laktierende Brust- Da nur geringe Mengen von Pentosen über die Nah-
drüse wegen ihrer sehr aktiven Fettsäurebiosynthese rung aufgenommen werden, ist der Hexosemonophosphat-
sowie Weg für die Nucleotid- und Nucleinsäure-Biosynthese
4 die Nebennierenrinde, die Ovarien und die Testes we- wichtig (7 Kap. 19.1.1). Dies trifft auch für diejenigen Ge-
gen der Cholesterin- und Steroidhormonbiosynthese webe zu, die nur geringe Aktivitäten an Glucose-6-phos-
phat- und 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase aufweisen.
Für Erythrozyten ist die Bildung von NADPH im Hexose- Hier laufen die Reaktionen des Hexosemonophosphat-
monophosphat-Weg von besonderer Bedeutung. Wegen Wegs ausgehend von Fructose-6-phosphat und Glycerin-
der in ihnen besonders hohen O2-Konzentration werden aldehyd-3-phosphat unter Zuhilfenahme der Enzyme
die Thiolgruppen wichtiger Proteine (z.B. Glcerinaldehyd- Transketolase und Transaldolase bis auf die Stufe der Pen-
3-phosphat-Dehydrogenase) durch Oxidation zu Disulfid- tosephosphate rückwärts.

In Kürze
Für alle Zellen des menschlichen Organismus ist Glucose die physiologischerweise in allen Geweben außer Erythro-
der wichtigste Energielieferant. Die zwei wesentlichsten zyten und Nierenmark stattfindende aerobe Glycolyse,
Stoffwechselwege für ihren Abbau sind: wobei aus Glucose CO2 und H2O gebildet wird. Dies setzt
4 die Glycolyse sowie das Einschleusen des in der Glycolyse entstehenden Pyru-
4 der Hexosemonophosphatweg vats in den Citratzyklus voraus. Fructose wird über einen
11 nur in der Leber vorkommenden Nebenweg der Glycolyse
Läuft die Glycolyse unter anaeroben Bedingungen ab, so in den Stoffwechsel eingeschleust.
ist Lactat (in der Hefe Ethanol) das Endprodukt der Glyco- Ein alternativer Stoffwechselweg der Glucose ist der
lyse. Pro mol Glucose werden 2 mol ATP gebildet. Vom Hexosemonophosphat-Weg, der zur Bildung von NADPH
energetischen Standpunkt aus wesentlich ergiebiger ist und Ribose-5-phosphat führt.

11.2 Der Glycogenstoffwechsel 4 Nach Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-


phosphat (Hexokinase, Glucokinase) wird dieses durch
11.2.1 Glycogenbiosynthese das Enzym Phosphoglucomutase in Glucose-1-phos-
phat überführt. Der Mechanismus des Enzyms ent-
! Der wichtigste Vorgang für die Glycogenbiosynthese ist spricht dabei dem der Phosphoglyceratmutase (7 Kap.
die Verlängerung bereits vorhandener Glycogenmole- 11.1.1). Glucose-1,6-bisphosphat ist ein Zwischenpro-
küle mit UDP-Glucose. dukt der Reaktion

Glycogen lässt sich außer in Erythrozyten in z.T. relativ ge- . Tabelle 11.2. Kohlenhydratspeicher in verschiedenen
ringen Mengen in allen Zellen des Organismus nachweisen. Geweben des Menschen (maximale Werte)
Die Hauptmasse findet sich jedoch in Leber und Muskula- Gewebe Konzentration Gesamtmenge
tur (. Tabelle 11.2). Kurz nach einer kohlenhydratreichen [g/100 g Gewebe] [g]
Mahlzeit kann die Leber 5–10% Glycogen enthalten, nach Leberglycogen 10 150
12–18-stündigem Fasten ist sie dagegen praktisch glyco- Muskelglycogen 1 250
genfrei. Der Glycogengehalt der Muskulatur steigt norma-
Extrazelluläre Glu- 0,1 15
lerweise nicht über 1%. cose
Die Biosynthese von Glycogen aus Glucose erfolgt in
Zusammen 415
folgenden Schritten:
11.2 · Der Glucogenstoffwechsel
369 11

4 Für den Einbau von Glucose in Glycogen muss Gluco-


se-1-phosphat aktiviert werden. Hierfür reagiert es mit
Uridintriphosphat (UTP) unter Bildung von Uridindi-
phosphat-Glucose (UDP-Glucose) (. Abb. 11.10). Das
für diese Reaktion verantwortliche Enzym ist die Glu-
cose-1-phosphat-UTP-Transferase oder UDP-Glu-
cose-Pyrophosphorylase. Es katalysiert die Knüpfung
einer Phosphorsäureanhydridbindung zwischen dem
1-Phosphat der Glucose und dem D-Phosphat des UTP,
wobei dessen E- und J-Phosphate als Pyrophosphat ab-
gespalten werden. Da Pyrophosphatasen in jeder Zelle
in hoher Aktivität vorkommen, wird dieses rasch in an-
organisches Phosphat gespalten, was das Gleichgewicht
der UDP-Glucose-Biosynthese in Richtung der UDP-
Glucose verschiebt
4 Unter Einwirkung des Enzyms UDP-Glycogen-Trans-
glucosylase oder Glycogensynthase wird das auf
diese Weise aktivierte Glucosemolekül auf ein Starter-
Glycogen (primer-glycogen) übertragen (. Abb. 11.11).
Hierbei wird eine glycosidische Bindung zwischen dem
C-Atom 1 der aktivierten Glucose und dem C-Atom 4
des terminalen Glucosylrests am Starter Glycogen
geknüpft. Uridindiphosphat wird frei und in einer
ATP-abhängigen Reaktion zum Uridintriphosphat
rephosphoryliert (Nucleosiddiphosphat-Kinase, 7 Kap. . Abb. 11.11. Mechanismus der Kettenverlängerung im Glyco-
19.1.1). Auf diese Weise werden die Zweige des Glyco- gen durch die Glycogen-Synthase. Der Glucoserest der UDP-Glucose
wird auf die terminale 4-OH-Gruppe eines Starter-Glycogens übertra-
genbaums durch α1,4-glycosidische Bindungen ver-
gen, wobei UDP freigesetzt und das Glycogen um eine Glycosyleinheit
längert verlängert wird. Als Starter-Glycogen dient normalerweise schon vor-
handenes zelluläres Glycogen. Glycogenin wird nur bei der de novo
Synthese eines Glycogen-Makromoleküls verwendet

4 Hat die Kette eine Länge von 6–11 Glucoseresten er-


reicht, so tritt als weiteres Enzym das branching enzyme
oder die Amylo-1,4o1,6-Transglucosylase in Aktion.
Dieses Enzym überträgt einen aus wenigstens 6 Glu-
coseresten bestehenden Teil der 1,4-glycosidisch ver-
knüpften Kette auf einen Glucoserest dieser oder einer
benachbarten Kette, wobei eine 1,6-glycosidische Bin-
dung entsteht (. Abb. 11.12). Durch diesen Vorgang
kommt es zu den für Glycogen (und Stärke) typischen
Verzweigungsstellen
! Für die de novo Synthese von Glycogen ist das Protein
Glycogenin erforderlich.

Der oben dargestellte Mechanismus erklärt nicht die Neuent-


stehung von Glycogenmolekülen. Hierfür wird das Protein
Glycogenin benötigt:
4 Glycogenin ist ein cytosolisches Protein, welches eine
Glycosyltransferase-Aktivität aufweist
4 Dank dieser Aktivität ist Glycogenin imstande, sich
selbst an einem Tyrosylrest zu glycosylieren. Insge-
. Abb. 11.10. Bildung von UDP-Glucose aus Glucose-6-phosphat. samt werden bis zu 8 Glucosylreste autokatalytisch
Glucose-6-phosphat wird durch die Phosphoglucomutase in Glucose- angefügt. Der Donor der Glycosylgruppe ist UDP-
1-phosphat überführt, welches mit UTP zu UDP-Glucose reagiert Glucose
370 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Abb. 11.12. Biosynthese der Verzweigungsstellen in Glycogen- fachung wurden die Hydroxylgruppen weggelassen. (Einzelheiten
molekülen durch die Amylo-1,4o1,6-Transglucosylase. Zur Verein- 7 Text)

4 An das glycosylierte Glycogenin lagert sich die Glyco- digkeitsbestimmend. Die aus zwei identischen Unter-
gensynthase an und beginnt mit der Anheftung wei- einheiten bestehende Glycogen-Phosphorylase trägt an
terer Glucosereste wie oben beschrieben jeder Untereinheit ein covalent gebundenes Pyridoxal-
4 Die anderen Enzyme der Glycogensynthese vervoll- phosphat (7 Kap. 23.3.5). Anders als bei den Enzymen
ständigen dann das Glycogenmolekül des Aminosäurestoffwechsels ist hier die Phosphat-
gruppe des Pyridoxalphosphats in die Katalyse einge-
schaltet
11.2.2 Glycogenabbau 4 Die Phosphorylase baut Glycogen so lange ab, bis die
äußeren Ketten des Glycogenmoleküls eine Länge von
Der Abbau des Glycogens erfolgt nicht, wie eigentlich nach etwa 4 Glucoseeinheiten, gerechnet von einer 1,6-gly-
seiner Struktur anzunehmen wäre, durch eine hydrolytische cosidischen Verzweigungsstelle erreicht haben
11 Abspaltung der einzelnen Glucosereste. Vielmehr entsteht 4 Jetzt wird unter Einwirkung des debranching enzyme
bei der Glycogenolyse aus Glycogen Glucose-1-phosphat (»Entzweigungsenzym«) durch dessen α(1,4)α(1,4)-
und nach Isomerisierung Glucose-6-phosphat: Glucantransferaseaktivität eine Trisaccharideinheit
4 Das erste Produkt des Glycogenabbaus ist Glucose-1- auf eine andere Kette übertragen, wobei die Verzwei-
phosphat. Es entsteht durch phosphorolytische Spal- gungspunkte freigelegt werden. Die Spaltung der 1,6-
tung der 1,4-glycosidischen Bindungen im Glycogen. glycosidischen Bindung erfolgt hydrolytisch durch die
Das hierfür verantwortliche Enzym ist die Glycogen- Amylo-1,6-Glucosidaseaktivität des debranching en-
Phosphorylase (. Abb. 11.13). Dieses Enzym ist für zyme (. Abb. 11.14). Nur die 1,6-glycosidischen Bin-
den Glycogenabbau (Glycogenolyse) reaktionsgeschwin- dungen werden somit hydrolytisch gespalten, was im

. Abb. 11.13. Phosphorolytische


Spaltung des Glycogens zu Glucose-
1-phosphat unter Katalyse der Glyco-
gen-Phosphorylase
11.2 · Der Glucogenstoffwechsel
371 11

. Abb. 11.14. Abbau der Verzweigungsstellen im Glycogenmole- 1,6-Glucosidaseaktivität des debranching enzyme. Zur Vereinfa-
kül durch die α (1,4)oα (1,4)-Glucantransferase- sowie die Amylo- chung sind die Hydroxylgruppen weggelassen. (Einzelheiten 7 Text)

Gegensatz zur phosphorolytischen Spaltung durch die wandelt. Zur Glucosefreisetzung muss Glucose-6-phosphat
Phosphorylase zur Bildung von freier Glucose führt. unter Katalyse der Glucose-6-Phosphatase zu Glucose und
Durch die gemeinsame Wirkung des debranching en- Pi gespalten werden. Dieses Enzym ist in hohen Aktivitäten
zyme sowie der Phosphorylase wird Glycogen zu Glu- nicht in der Muskulatur wohl aber in Leber und Nieren
cose-1-phosphat und Glucose abgebaut vorhanden. Aus diesem Grund nehmen auch nur diese bei-
den Organe an der Aufrechterhaltung der Blutglucosekon-
Wegen der Reversibilität der Phosphoglucomutase wird zentration teil.
Glucose-1-phosphat leicht in Glucose-6-phosphat umge-

In Kürze
Glycogen ist das wichtigste Speicherkohlenhydrat tieri- Glucoseeinheiten an bereits bestehendes Glycogen oder
scher Gewebe. Es kommt in unterschiedlichen Konzen- an das Glycoprotein Glycogenin. Das branching enzyme
trationen in allen Zelltypen außer den Erythrozyten vor. führt die Verzweigungen im Glycogenmolekül ein.
Mengenmäßig am bedeutendsten sind die Glycogen- Für den Glycogenabbau ist die Glycogenphosphorylase
vorräte in verantwortlich, die eine phosphorolytische Spaltung der
4 Leber (maximal 10 g/100 g Gewebe) sowie glycosidischen Bindungen im Glycogen unter Bildung von
4 Skelettmuskulatur (maximal 1 g/100 g Gewebe) Glucose-1-phosphat ermöglicht. Für die Entfernung von
Verzweigungsstellen ist das debranching enzyme notwen-
Glycogen wird bei ausreichendem Kohlenhydratangebot dig. Glucose-1-phosphat kann zu Glucose-6-phosphat und
synthetisiert. Hierzu ist die Aktivierung von Glucose zu – in der Leber und in den Nieren – in Glucose umgewandelt
UDP-Glucose notwendig. Die Glycogensynthase knüpft werden.
372 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

11.3 Die Gluconeogenese

! Drei Schlüsselreaktionen unterscheiden Gluconeo-


genese und Glycolyse.

Die Glucosebiosynthese aus Nicht-Kohlenhydratvorstufen


wird als Gluconeogenese bezeichnet. Sie stellt die Versor-
gung des Organismus mit Glucose dann sicher, wenn diese
nicht mit der Nahrung aufgenommen wird. Dies ist von
besonderer Bedeutung für die Erythrozyten (7 Kap. 29.2)
und das Nierenmark (7 Kap. 28.1), die Glucose als einzige
Energiequelle benutzen. Auch das Nervensystem ist auf die
Verwertung von Glucose angewiesen. Erst nach mehrtä-
gigem Fasten erlangt es die Fähigkeit zur Oxidation von
Ketonkörpern (7 Kap. 31.1.1). Glucose ist darüber hinaus
der einzige Brennstoff, der vom Skelettmuskel unter anae-
roben Bedingungen verbraucht werden kann. Glucose dient
schließlich als Substrat der verschiedenen Saccharidbio-
synthesen, z.B. der Lactosesynthese in der Milchdrüse
(7 Kap. 17.1.3) oder der Bausteine, die für die Heteropoly-
saccharid-Biosynthese benötigt werden.
Bei Säugern und damit beim Menschen ist die enzyma-
tische Ausstattung zur vollständigen Synthese von Glucose
nur in Leber und Nieren vorhanden.
Als Ausgangspunkt für die Gluconeogenese dient das
von Muskulatur und Erythrozyten produzierte Lactat, sowie
das Glycerin, das durch das Fettgewebe freigesetzt wird
(7 Kap. 16.1.2). Von besonderer Bedeutung sind außerdem die
verschiedenen glucogenen Aminosäuren, die vor allem in
11 der Muskulatur durch Proteolyse entstehen (7 Kap. 16.1.2).
Die Reaktionen der Gluconeogenese sind überwiegend
eine Umkehr der Glycolyse. Allerdings müssen die drei
irreversiblen Reaktionen, die Glucokinase (Hexokinase),
die Phosphofructokinase sowie die Pyruvatkinase aus
thermodynamischen Gründen umgangen werden (. Abb.
11.15). Das 'Goc aller drei Reaktionen ist so negativ, dass
ein nennenswerter Substratdurchsatz bei den in der Zelle
vorkommenden Metabolitkonzentrationen in der für die
Gluconeogenese notwendigen Richtung unmöglich ist.

Umgehung der Pyruvatkinase. Betrachtet man die Gluco-


neogenese aus Lactat oder Alanin, so ist nach Umwandlung
dieser Verbindungen in Pyruvat die erste für die Glucone-
ogenese typische Reaktionssequenz die Bildung von Phos-
phoenolpyruvat (. Abb. 11.16).
. Abb. 11.15. Einzelreaktionen von Glycolyse und Gluconeoge-
Die Umgehung der Pyruvatkinase kommt durch fol- nese. Die Reaktionsfolge der Gluconeogenese ist rot hervorgehoben.
gende Reaktionen zustande: Es wird ersichtlich, dass die Bildung von Phosphoenolpyruvat aus
4 Durch das mitochondriale Enzym Pyruvatcarboxylase Pyruvat, von Fructose-6-phosphat aus Fructose-1,6-bisphosphat
wird Pyruvat zu Oxalacetat carboxyliert. Diese Reaktion sowie von Glucose aus Glucose-6-phosphat eine andere enzymatische
Ausstattung benötigt als die Glycolyse. Enzyme, durch die sich Gly-
ist auch eine der sog. anaplerotischen Reaktionen des
colyse und Gluconeogenese unterscheiden, sind rot hervorgehoben.
Citratzyklus und dient somit der Wiederauffüllung des HK = Hexokinase; GK = Glucokinase; G-6Pase = Glucose-6-Phospha-
Zyklus mit Verbindungen aus vier C-Atomen, wenn die- tase; PFK-1 = Phosphofructokinase-1; F-1,6-P2ase = Fructose-1,6-
se durch etwaige Biosynthesen verbraucht werden (7 Kap. Bisphosphatase; PK = Pyruvatkinase; PC = Pyruvatcarboxylase;
14.4). Die Pyruvatcarboxylase gehört in die Gruppe der PEPCK = Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase. (Weitere Einzelheiten
7 Text)
biotinabhängigen Carboxylasen (7 Kap. 23.3.7)
11.3 · Die Gluconeogenese
373 11

Umgehung der Phosphofructokinase-1. Die Umwandlung


von Fructose-1,6-bisphosphat zu Fructose-6-phosphat, die
durch die Phosphofructokinase nicht katalysiert werden
kann, erfolgt durch eine Fructose-1,6-Bisphosphatase.
Das Enzym kommt in der Leber und in den Nieren sowie
in geringer Aktivität auch im quer gestreiften Muskel vor.

Umgehung der Glucokinase (Hexokinase). Die Glucose-


bildung aus Glucose-6-phosphat ist nur in Gegenwart einer
weiteren spezifischen Phosphatase, der Glucose-6-Phos-
phatase, möglich. Dieses Enzym ist in der intestinalen
Mukosa, in der Leber und in den Nieren nachgewiesen wor-
den. Somit können diese Gewebe Glucose in das zirkulie-
rende Blut abgeben. Das Enzym ist in der quer gestreiften
. Abb. 11.16. Biotinabhängige Carboxylierung von Pyruvat Muskulatur und im Fettgewebe nicht nachweisbar.
zu Oxalacetat und Decarboxylierung und Phosphorylierung von Die Gluconeogenese aus Pyruvat benötigt beträchtliche
Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat Energiemengen. Vom Pyruvat bis auf die Stufe der Triose-
phosphate werden 3 mol ATP pro mol Triosephosphat,
also 6 mol ATP pro mol Glucose verbraucht. Davon werden
4 Durch die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase je eines für die Bildung von Oxalacetat aus Pyruvat, von
(PEPCK) wird nun das durch die Pyruvatcarboxylase Phosphoenolpyruvat aus Oxalacetat (GTP kann energe-
gebildete Oxalacetat decarboxyliert und gleichzeitig tisch ATP äquivalent gesetzt werden) sowie von 1,3-Bis-
phosphoryliert. Die Triebkraft für die Bildung des Phos- phosphoglycerat aus 3-Phosphoglycerat benötigt.
phoenolpyruvats liegt in der Decarboxylierung des
! Die Gluconeogenese hat enge Beziehungen zum Lipid-
Oxalacetats, wobei gleichzeitig die Einführung einer
und Aminosäurestoffwechsel.
energiereichen Enolphosphat-Bindung durch Ver-
brauch von GTP möglich ist. Formal gehört die Reak- Während der Lipolyse gibt das Fettgewebe nicht nur Fett-
tion ebenfalls in die Gruppe der CO2-fixierenden Reak- säuren, sondern auch Glycerin in beträchtlichen Mengen ab
tionen, da sie reversibel ist. Im Gegensatz zur Pyruvat- (7 Kap. 16.1.2). Glycerin wird besonders in der Leber, und
carboxylase ist hier jedoch Biotin nicht als Coenzym den Nieren in den Stoffwechsel eingeschleust. Diese Ge-
beteiligt webe verfügen über das hierzu notwendige Enzym Glycero-
kinase:
Die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase ist überwie-
gend cytosolisch lokalisiert. Da Oxalacetat mangels eines
entsprechenden Transportsystems nicht durch die mito-
chondriale Innenmembran gelangen kann, müssen die in Glycerophosphat kann durch die Glycerophosphat-Dehy-
. Abb. 11.17 dargestellten Transportzyklen eingeschaltet drogenase leicht in Dihydroxyacetonphosphat umgewan-
werden: delt und der Gluconeogenese zugeführt werden:
4 Intramitochondriale Reduktion von Oxalacetat zu
Malat (mitochondriale Malatdehydrogenase)
4 Export von Malat ins Cytosol durch den Dicarboxylat-
Carrier (7 Kap. 15.1.1)
4 Oxidation des Malates durch die cytosolische Malat- Auch in den Mukosazellen des Intestinaltrakts lässt sich
dehydrogenase eine beträchtliche Glycerokinaseaktivität nachweisen. Das
dabei gebildete α-Glycerophosphat wird allerdings nicht
Eine Alternative dazu ist die mitochondriale Reaktion von für die Gluconeogenese, sondern für die Lipogenese ver-
Oxalacetat mit Acetyl-CoA unter Bildung von Citrat. Das wendet.
Citrat wird durch den Tricarboxylatcarrier aus den Mito- Mengenmäßig noch bedeutender für die Gluconeoge-
chondrien exportiert und durch die cytosolische ATP- nese sind die glucogenen Aminosäuren (7 Kap. 13.4.3). Sie
Citrat-Lyase zu Oxalacetat und Acetyl-CoA gespalten. werden bevorzugt in der Skelettmuskulatur, daneben natür-
Dieser Weg ist allerdings nur dann möglich, wenn das da- lich auch in jedem anderen Gewebe, freigesetzt. Nach
mit ebenfalls in das Cytosol transportierte Acetyl-CoA ver- Transaminierung (7 Kap. 13.3.1) liefern sie entweder Pyru-
wertet werden kann, z.B. durch Fettsäure- oder Choleste- vat oder Zwischenprodukte des Citratzyklus mit vier oder
rinbiosynthese. mehr C-Atomen.
374 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

11

. Abb. 11.17. Verteilung der Reaktionen zur Bildung von Phos- wieder in Oxalacetat umgewandelt wird. PEP = Phosphoenolpyruvat;
phoenolpyruvat aus Pyruvat auf das mitochondriale und cytoplas- PDH = Pyruvatdehydrogenase; MDHm = mitochondriale Malatdehy-
matische Kompartiment. Infolge der Impermeabilität der inneren drogenase; MDHc = cytosolische Malatdehydrogenase; (1) = Pyruvat-
Mitochondrienmembran für Oxalacetat muss dieses in Malat oder Carrier; (2) = Dicarboxylat-Carrier; (3) = Tricarboxylat-Carrier. (Weitere
Citrat umgewandelt werden, welches mit Hilfe der mitochondrialen Einzelheiten 7 Text)
Anionen-Carrier (7 Kap. 15.1.1) ins Cytosol transportiert und dort

Auch Propionat kann zur Gluconeogenese beitragen, für die Gluconeogenese notwendigen Reaktionen bestehen
was besonders für den Glucosestoffwechsel von Wiederkäu- in einer Carboxylierung von Propionat mit anschließender
ern wichtig ist, bei denen es während der mikrobiellen Fer- Umlagerung zu Succinyl-CoA, welches über den Citrat-
mentierung von Nahrungsstoffen im Pansen entsteht. Die zyklus in die Gluconeogenese eintreten kann (7 Kap. 12.2.1).

In Kürze
Die Gluconeogenese findet überwiegend in der Leber Die Einzelreaktionen der Gluconeogenese sind im Wesentli-
und den Nieren statt und dient der Neusynthese von chen eine Umkehr der Glycolyse. Allerdings müssen aus ener-
Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen. Hierfür kom- getischen Gründen folgende Reaktionen umgangen werden:
men in Frage: 4 die Pyruvatkinase durch Pyruvatcarboxylase und Phos-
4 Lactat phoenolpyruvat-Carboxykinase
4 Glycerin sowie 4 die Phosphofructokinase-1 durch die Fructose-1,6-
4 glucogene Aminosäuren Bisphosphatase sowie
4 die Glucokinase (Hexokinase) durch die Glucose-
6-Phosphatase
11.4 · Regulation von Glucoseaufnahme und -phosphorylierung
375 11
11.4 Regulation von Glucoseauf- 4 GLUT 2 wird in Hepatozyten, den β-Zellen der Pan-
nahme und -phosphorylierung kreasinseln und auf der apicalen Seite der Epithelzel-
len der intestinalen Mukosa und der Nieren expri-
11.4.1 Glucosetransportproteine miert. Auffallend ist seine KM für Glucose. Sie beträgt
42 mmol/l und ist damit etwa doppelt so hoch wie die
Nahezu alle Zelltypen von den einfachsten Bakterien bis des GLUT 1-Transporters mit 18–21 mmol/l. In der
hin zu den komplexesten Neuronen des menschlichen Leber und den β-Zellen der Langerhansschen Inseln
Zentralnervensystems müssen Glucose mit Hilfe entspre- (7 Kap. 26.1.3) bildet das GLUT 2-Transportprotein
chender Transportsysteme durch ihre Plasmamembranen zusammen mit der nur in diesen Geweben vorkom-
transportieren. Beim Säuger und damit auch beim Men- menden Glucokinase (Hexokinase IV) ein System, das
schen kommen im Prinzip zwei mechanistisch unterschied- schon auf geringe Änderungen der Blutglucose-Kon-
liche Glucosetransportsysteme vor (7 Kap. 6.1.5): zentration mit entsprechenden Änderungen von Glu-
4 der sekundär aktive, natriumabhängige Glucosetrans- coseaufnahme und Glucosestoffwechsel reagiert, wes-
port an der luminalen Seite der Epithelien des Intes- wegen es auch als Teil eines Glucosesensors dient
tinaltrakts und der Nieren (7 Kap. 11.4.2). Da die Transportkapazität über GLUT 2
4 die Glucoseaufnahme durch erleichterte Diffusion in die Glucokinase-Aktivität bei weitem übertrifft, wird
allen Zellen des Organismus die Letztere geschwindigkeitsbestimmend für die Glu-
coseaufnahme in diese Zellen. In den Epithelzellen
Das Phänomen der erleichterten Diffusion von Glucose be- des Intestinaltrakts und der Nieren wird das GLUT 2-
ruht auf der Funktion spezifischer als Glucosetransporter Transportsystem für die Bewältigung der hohen trans-
dienender Carrier in der Plasmamembran, da freie Glucose die epithelialen Substratflüsse nach kohlenhydratreichen
Lipiddoppelschicht der Membranen nicht passieren kann. Mahlzeiten benötigt
Insgesamt sind bis jetzt 14 Glucosetransporter für die 4 GLUT 3 findet sich bevorzugt in den Neuronen des
erleichterte Diffusion von Glucose beschrieben worden, die Gehirns. Die Glucosekonzentration in der intersti-
sich drei Klassen zuordnen lassen. Sie weisen untereinander tiellen Flüssigkeit des Gehirns ist niedriger als im Se-
beträchtliche Ähnlichkeiten auf, werden gewebs- bzw. zell- rum, da Glucose zunächst mit Hilfe von GLUT 1 durch
spezifisch exprimiert und zum Teil durch externe Stimuli die Kapillarendothelien des Gehirns transportiert wer-
reguliert. den muss (Blut-Hirn-Schranke, 7 Kap. 31.1.2). Es ist
Die aus der cDNA abgeleitete Aminosäuresequenz aller daher sinnvoll, dass GLUT 3 sich durch eine beson-
Glucosetransporter zeigt, dass sie sich jeweils mit insgesamt ders niedrige KM für Glucose auszeichnet, die eine aus-
12 hydrophoben Transmembrandomänen in der Plasma- reichende Glucoseaufnahme im Nervensystem auch
membran anordnen (. Abb. 11.18a). bei den niedrigen Glucosekonzentrationen gewähr-
Die . Abb. 11.18b und c geben die derzeitigen Vorstel- leistet
lungen über die Raumstruktur von Glucosetransportern 4 Der GLUT 4 kommt ausschließlich in Adipozyten,
am Beispiel von GLUT1 wieder. Die 12 Transmembran- Skelettmuskel- und Herzmuskelzellen vor. GLUT 4 ist
helices sind so angeordnet, dass eine zentrale Pore entsteht, für die Regulierbarkeit der Glucoseaufnahme durch In-
in die die Helix H 7 hineinragt, die möglicherweise für die sulin verantwortlich. Diese Tatsache ist von beträcht-
Spezifität des Transporters verantwortlich ist. licher Bedeutung, da im Nüchternzustand 20%, bei
Die Glucoseaufnahme ist für den Glucosestoffwechsel erhöhten Insulinkonzentrationen jedoch 75–95% des
von ausschlaggebender Bedeutung. Die Ausstattung der Glucoseumsatzes des Organismus auf die Skelettmus-
verschiedenen Gewebe bzw. Zellen mit unterschiedlichen kulatur fallen, in der die vermehrt aufgenommene
Isoformen der Glucosetransporter legt nahe, dass dies Glucose nahezu vollständig in Glycogen umgewandelt
etwas mit den jeweils spezifischen Anforderungen der Ge- wird. Der zellbiologische Mechanismus des Insulin-
webe an den Glucosetransport zu tun haben muss. Am bes- effekts auf den Glucosetransport ist in . Abb. 11.19a–d
ten strukturell und funktionell charakterisiert sind die Glu- dargestellt. GLUT 4-Transporter befinden sich sowohl
cosetransporter der Klasse I. Es handelt sich um GLUT 1, 2, in der Plasmamembran als auch in spezifischen, vesiku-
3, 4 und 14. lären Kompartimenten im Cytosol. Durch Fusionie-
4 GLUT 1 ist am weitesten verbreitet. Er kommt beson- rung der Vesikel mit der Plasmamembran kann in die-
ders in fetalen, aber auch in vielen adulten Säugerzel- ser die Zahl der Glucosetransporter erhöht oder durch
len vor, häufig allerdings in Verbindung mit anderen Endozytose entsprechender Vesikel erniedrigt werden
gewebsspezifischeren Transporterisoformen. Offenbar (7 Kap. 6.2.4). Bei niedrigen Insulinkonzentrationen
hat GLUT 1 eine besondere Bedeutung für die Glucose- wird der Clathrin-abhängige endozytotische Weg be-
versorgung der Zellen des Zentralnervensystems, da es vorzugt, sodass nur wenig funktionelle Transporter in
in den Kapillaren des Zentralnervensystems, die die der Plasmamembran vorhanden sind. Insulin ist im
Blut-Hirn-Schranke bilden, sehr stark exprimiert wird Stande, das Gleichgewicht in Richtung der Fusionie-
376 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

11

. Abb. 11.18a–c. Membrantopologie von Glucosetransportern räumlichen Beziehungen der 12 Transmembranhelices zueinander in
am Beispiel des GLUT1. a GLUT1 ist mit den Transmembranhelices der Seitenansicht. c Aufsicht auf die Struktur der 12 Transmembran-
1–12 in der Membran verankert. Die Aminosäureposition des N-glyco- helices von der Außenseite der Membran. H1–H12 = Helix 1–Helix 12.
sidisch verknüpften Oligosaccharids ist markiert. b Rekonstruktion der (mit freundlicher Genehmigung von J. Fischbarg, New York)

rung der Vesikel mit der Plasmamembran zu verschie- Die GLUT-Transporter der Klassen II und III werden in
ben, sodass die Zahl der funktionellen Transportmole- unterschiedlichem Umfang in verschiedenen Geweben und
küle in der Plasmamembran deutlich zunimmt. Die Zelltypen exprimiert. Die Vorstellungen über ihre Funktion
dabei ablaufenden Signaltransduktionsvorgänge sind sind mit wenigen Ausnahmen noch unklar.
in 7 Kap. 26.1.7 beschrieben 4 GLUT 5 und möglicherweise auch GLUT 11 sind Fruc-
4 GLUT 14 hat strukturell große Ähnlichkeit mit tose-Transporter und kommen in hoher Konzentra-
GLUT 3, wird jedoch ausschließlich in den Testes ex- tion in den apikalen Membranen der intestinalen En-
primiert terozyten und der Plasmamembran reifer Spermato-
4 GLUT 1, GLUT 2 und GLUT 3 transportieren neben zyten vor
Glucose auch Dehydroascorbat (7 Kap. 23.3.1)
11.4 · Regulation von Glucoseaufnahme und -phosphorylierung
377 11

c d

. Abb. 11.19a–d. Beeinflussung der Verteilung von GLUT4-Trans- von Insulin. Messgröße ist die in der jeweiligen Fraktion gemessene
portern zwischen Plasmamembran und intrazellulären Vesikeln Transportaktivität für Glucose. c,d In Adipozyten wurde das GLUT4-
durch Insulin. a Ohne Insulin liegen die Transporter bevorzugt an Protein mit Immunhistochemie unter Verwendung eines Anti-GLUT4-
intrazelluläre Vesikel gebunden vor. Die Bindung von Insulin an seinen sowie eines fluoreszierenden (FITC) Anti-IgA-Antikörpers nachgewie-
Rezeptor (7 Kap. 26.1.7) löst die Translokation der intrazellulären sen. In Abwesenheit von Insulin sind die meisten Transportmoleküle
Vesikel in die Plasmamembran aus. b Da intrazelluläre Vesikel durch in einem Kompartiment zwischen der Plasmamembran und dem
Zentrifugation von der Plasmamembran abgetrennt werden können, Fetttröpfchen lokalisiert (c). Nach Zugabe von Insulin zeigt sich, dass
lässt sich die Kinetik der durch Insulin stimulierten Umverteilung der ein großer Teil der GLUT4-Transporter innerhalb weniger Minuten in
GLUT4-Transporter experimentell verfolgen. Die Abbildung zeigt die die Plasmamembran verlagert wird (d). (Mit freundlicher Genehmi-
Kinetik des Auftauchens bzw. Verschwindens von GLUT4-Transportern gung von J.E. Pessin und © The Endocrine Society, copyright 2004)
aus der Plasmamembran von Adipozyten in An- bzw. Abwesenheit

4 Der zur GLUT-Klasse III zählende Transporter HMIT punkt sämtlicher von Glucose ausgehender Stoffwechsel-
(H+-coupled myo-inositol transporter) kommt bevor- wege. Seine intrazelluläre Konzentration signalisiert der
zugt im Gehirn vor und ist für den Transport von Myo- Zelle die Menge der aufgenommenen Glucose und be-
Inositol verantwortlich. Glucose wird von HMIT nicht stimmt darüber, welcher der verschiedenen Stoffwechsel-
transportiert wege der Glucose benutzt wird.
! In extrahepatischen, insulinabhängigen Geweben wird
11.4.2 Bildung und Verwertung von die Glucose-6-phosphat-Konzentration durch die Hexo-
Glucose-6-phosphat kinase II reguliert.

. Abb. 11.20 stellt die Bildung und Verwertung von Glu-


Mit Ausnahme der direkten Umwandlung von Glucose cose-6-phosphat in extrahepatischen, insulinabhängigen
in Fructose (7 Kap. 11.1.1) ist Glucose-6-phosphat Ausgangs- Geweben, also vor allem in der Skelettmuskulatur und dem
378 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

! Das Gleichgewicht zwischen Glucokinase und Glucose-


6-Phosphatase ist für den Glucose-6-phosphat-Spiegel
der Hepatozyten entscheidend.

Prinzipiell sind die ersten Schritte des Glucosestoffwechsels


in der Leber die gleichen wie in den oben dargestellten in-
sulinabhängigen extrahepatischen Geweben. Glucose wird
durch das in der Leber vorherrschende Glucosetransport-
protein GLUT 2 aufgenommen und zu Glucose-6-phosphat
phosphoryliert, von dem die verschiedenen weiteren Stoff-
wechselwege der Glucose ausgehen. Die Regulation der
Glucose-6-phosphat-Konzentration in den Hepatozyten ist
jedoch wesentlich komplexer als in extrahepatischen Gewe-
ben. Das beruht vor allem auf der Existenz der Glucose-6-
Phosphatase in der Leber. Dieses Enzym kommt nur in den
zur Gluconeogenese fähigen Geweben vor und spaltet Glu-
cose-6-phosphat zu Glucose und anorganischem Phosphat.
. Abb. 11.21 stellt die in der Leber vorliegenden Verhält-
. Abb. 11.20. Bildung und Verwertung von Glucose-6-phosphat
in extrahepatischen, insulinabhängigen Geweben. (Weitere Einzel- nisse dar:
heiten 7 Text) 4 Glucose wird in Abhängigkeit von der extrazellulären
Konzentration durch den Transporter GLUT 2 in die
Hepatozyten transportiert
Fettgewebe, dar. Nach dem Transport von Glucose in die 4 Das für die Glucose-Phosphorylierung in den Hepa-
Zelle unter Katalyse des GLUT 4-Transporters wird Glu- tozyten verantwortliche Enzym ist die Glucokinase (He-
cose durch die Hexokinase II zu Glucose-6-phosphat phos- xokinase IV). Dieses Enzym hat eine hohe Michaelis-
phoryliert. Dieses bildet den Startpunkt für die Biosynthese Konstante für Glucose. Dies führt dazu, dass die Ge-
von Glycogen sowie einer Reihe von Monosacchariden, schwindigkeit der Glucose-6-phosphat-Bildung pro-
die für die Biosynthese komplexer Kohlenhydrate gebraucht portional zur extrazellulären Glucosekonzentration ist.
werden (7 Kap. 17.1). Außerdem startet von Glucose-6- Glucokinase dient infolge dessen als »Glucosesensor«
11 phosphat der Abbau über die Glycolyse bzw. den Hexose- 4 Bei niedrigen Glucosekonzentrationen bildet die Glu-
monophosphatweg. Bei der Regulation des Glucose-6- cokinase einen Komplex mit einem als Glucokinase-
phosphat-Spiegels spielt Insulin eine wichtige Rolle: Regulatorprotein (GKRP) bezeichneten Protein. Die-
4 Insulin ist ein Induktor des Glucosetransportproteins ses bindet die Glucokinase, inaktiviert sie dadurch und
GLUT 4 sowie der Hexokinase II transloziert sie in den Zellkern. Hohe intrazelluläre
4 Insulin stimuliert die Glucoseaufnahme durch Trans- Glucosekonzentrationen führen zu einer Lösung der
lokation von GLUT 4 in die Plasmamembran (7 Kap. Bindung von Glucokinase an GKRP. Da die Glucokina-
11.4.1) se ein nucleäres Exportsignal (7 Kap. 6.2.1) trägt, gelangt
sie ins Cytosol und steht zur Phosphorylierung von
Auch Glucose-6-phosphat hat regulatorische Funktionen: Glucose zur Verfügung
4 Es ist ein Inhibitor der Hexokinase II 4 Insulin hat zwar keinen Einfluss auf die Aktivität des
4 Es stimuliert die Glycogenbiosynthese (7 Kap. 11.5) Glucosetransporters GLUT 2, ist jedoch ein starker In-
duktor der Glucokinase. Die Aktivität der Fructokinase
Diese Regulationsmechanismen kommen in Gang, sobald wird im Gegensatz zu Glucokinase nicht durch Insulin
die extrazelluläre Glucosekonzentration ansteigt, z.B. nach induziert. Deshalb wird Fructose auch aus dem Blut
einer kohlenhydratreichen Mahlzeit. Das unter diesen Be- diabetischer Patienten mit normaler Geschwindigkeit
dingungen vermehrt freigesetzte Insulin (7 Kap. 26.1.3) in- in die Leber aufgenommen
duziert die für die Glucoseverwertung wichtigen Proteine 4 Im Leber- und Nierengewebe, das zur Gluconeo-
GLUT 4 und Hexokinase II und sorgt darüber hinaus für genese befähigt ist, ist Glucose-6-phosphat nicht nur
die vermehrte Glucoseaufnahme. Die aktivierende Wir- Ausgangsprodukt für den Stoffwechsel der aufgenom-
kung von Glucose-6-phosphat auf die Glycogenbiosynthese menen Glucose, sondern auch ein Zwischenprodukt
bewirkt, dass die aufgenommene Glucose zur Auffüllung der Gluconeogenese (7 Kap. 11.3) und des Glycogen-
der Glycogenvorräte benutzt wird. Eine Überschwemmung stoffwechsels (7 Kap. 11.2). Durch die Glucose-6-Phos-
der Zelle mit Glucose-6-phosphat wird durch die Hemm- phatase wird Glucose-6-phosphat in Glucose und an-
wirkung dieses Metaboliten auf die Hexokinase II verhin- organisches Phosphat gespalten und Glucose dann
dert (feedback Hemmung). von den Hepatozyten abgegeben
11.4 · Regulation von Glucoseaufnahme und -phosphorylierung
379 11

K K
K
K

. Abb. 11.21. Bildung und Verwertung von Glucose-6-phosphat membran; TL = Glucose-6-phosphat Translocase; Dicke Pfeile = Induk-
in Hepatozyten. ER = endoplasmatisches Retikulum; G-6-Pase = Glu- tion (grün) bzw. Repression (rot), dünne Pfeile = Aktivierung (grün) bzw.
cose-6-Phosphatase; GK = Glucokinase; GKRP = Glucokinase-Regula- Hemmung (rot). (Einzelheiten 7 Text)
torprotein; Glc = Glucose; Glc-6-P = Glucose-6-phosphat; PM = Plasma-

4 Die Glucose-6-Phosphatase ist ein Teil des im endoplas- Erhöhtes Glucoseangebot. Bei erhöhtem Glucoseangebot,
matischen Retikulum lokalisierten Glucose-6-Phos- z.B. nach kohlenhydratreicher Nahrung, steigt der Insulin-
phatase-Systems. Dieses besteht aus der eigentlichen spiegel, was zu einer Induktion der Glucokinase sowie
Glucose-6-Phosphatase, einer Glucose-6-phosphat- einer Repression der Glucose-6-Phosphatase führt. Die
Translocase sowie noch nicht endgültig charakterisier- durch den Glucosetransporter GLUT 2 vermehrt aufge-
ten Transportern für Glucose und Phosphat. Es ist noch nommene Glucose führt zu einer Aktivierung der Gluco-
nicht klar, auf welche Weise die vom endoplasmatischen kinase, da sie aus ihrem Komplex mit dem GKRP gelöst
Retikulum abgegebene Glucose aus den Hepatozyten wird. Als Folge steigt die Glucose-6-phosphat-Konzen-
transportiert wird. Insulin ist ein Repressor der Glu- tration an, was zu einer Stimulierung der Glycogenbio-
cose-6-Phosphatase, cAMP und Glucocorticoide sind synthese führt.
Induktoren. Glucose und ungesättigte Fettsäuren hem-
men das Enzym, obgleich die physiologische Bedeu- Nahrungskarenz. Eine Steigerung der Gluconeogenese und
tung dieses Befunds noch unklar ist Glycogenolyse ist immer dann notwendig, wenn die Gluco-
4 Ähnlich wie in den extrahepatischen Geweben ist auch sekonzentration in der extrazellulären Flüssigkeit absinkt,
in der Leber Glucose-6-phosphat ein wichtiger Stimu- z.B. bei Nahrungskarenz. In diesem Fall ist die Insulin-
lator der Glycogenbiosynthese konzentration niedrig, was zu einer Hemmung der Gluco-
kinase-Expression und einer Derepression der Glucose-6-
Die besondere Problematik im Glucosestoffwechsel der Phosphatase führt. Durch die Glucosetransporter GLUT 2
Hepatozyten beruht darauf, dass sie die enzymatische Aus- wird wenig Glucose in die Hepatozyten transportiert, was
stattung sowohl für die Glycolyse als auch für die Glucone- eine Inaktivierung der Glucokinase durch Assoziation mit
ogenese enthalten. Aus energetischen Gründen muss je- GKRP auslöst. Glucose-6-phosphat, das durch Glycoge-
doch verhindert werden, dass beide Vorgänge gleichzeitig nolyse oder Gluconeogenese entsteht, wird bevorzugt ge-
ablaufen. Die unten geschilderten Regulationsmechanis- spalten und aus den Hepatozyten ausgeschleust.
men dienen diesem Ziel:
380 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

In Kürze
Glucose muss mit Hilfe Carrier-vermittelter Transportsys- Von besonderer Bedeutung sind:
teme von den Zellen aufgenommen werden. Auf der lu- 4 Hexokinase II in insulinabhängigen Geweben. Das En-
minalen Seite der Epithelien des Intestinaltrakts und der zym wird durch Insulin induziert und durch ihr Produkt
Nierentubuli findet die Glucoseaufnahme durch sekundär Glucose-6-phosphat gehemmt sowie
aktiven Transport, in allen übrigen Geweben durch er- 4 Glucokinase (Hexokinase IV) in der Leber und in den β-
leichterte Diffusion statt. Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas. Sie wird eben-
Für die erleichterte Diffusion sind Transportproteine falls durch Insulin induziert. Bei niedrigen Glucosekonzen-
der GLUT-Familie verantwortlich, von denen insgesamt trationen assoziiert die Glucokinase an ein spezifisches
14 Mitglieder beschrieben worden sind. Es handelt Bindungsprotein und wird dadurch inaktiviert. Erhöhung
sich um Membranproteine mit 12 Transmembrando- der zellulären Glucosekonzentration führt zur Lösung
mänen, die eine zentrale Pore für den Glucosetransport dieser Bindung und zur Aktivierung der Glucokinase
bilden.
In allen Geweben wird Glucose nach der Aufnahme In der Leber wird Glucose-6-phosphat außer durch die Glu-
durch Enzyme aus der Familie der Hexokinasen zu Glu- cokinase auch in der Gluconeogenese gebildet und dann
cose-6-phosphat phosphoryliert. mit der Glucose-6-Phosphatase gespalten und als Glucose
freigesetzt. Insulin ist ein Induktor der Glucokinase und ein
Repressor der Glucose-6-Phosphatase.

11.5 Regulation des Glycogen- durch allosterische Regulation als auch durch covalente
stoffwechsels Modifikation reguliert werden kann.

Für den Organismus ist die Aufrechterhaltung seiner Gly- Allosterische Regulation. In der Muskulatur liegt die Gly-
cogenvorräte von entscheidender Bedeutung: cogenphosphorylase als dimeres Enzym vor, das als Phos-
4 Glycogen stellt für jede Zelle einen leicht mobilisier- phorylase b bezeichnet wird und als Sensor für die Ener-
baren Energiespeicher dar, der in wenigen Schritten in gieladung einer Zelle wirkt (. Abb. 11.22). Wie bei vielen
11 ATP-liefernde Reaktionswege eingeschleust werden allosterischen Enzymen überwiegt im Gleichgewicht die
kann und schließlich noch bei Hypoxie bzw. Anoxie gering aktive T-Form vor der aktiveren R-Form. Bei nied-
einen gewissen Energiebeitrag zu liefern vermag riger Energieladung, d.h. wenn ATP-verbrauchende Vor-
4 Aus dem Glycogen der Leber und in gewissem Umfang gänge die Geschwindigkeit der ATP-Bildung übertreffen,
auch der Muskulatur (Cori-Zyklus, 7 Kap. 16.2.3) kann kommt es zu einem Konzentrationsanstieg von AMP. Dieses
Glucose zur Aufrechterhaltung der Blutglucosekonzen- wirkt als allosterischer Aktivator, der die Überführung der
tration während kürzerer Fastenperioden entnommen Phosphorylase b in die enzymatisch aktivere R-Form stimu-
werden, was vor allem für die Aufrechterhaltung der liert. Die damit verbundene Zunahme der Aktivität führt zu
Funktion des Zentralnervensystems von ausschlag- einer Steigerung der Substratzufuhr in die Glycolyse und
gebender Bedeutung ist (7 Kap. 31.1.1) damit zu einer vermehrten ATP-Bildung. Diese Regulation
ist von besonderer Bedeutung bei Hypoxie oder Anoxie
Deswegen unterliegt der Glycogenstoffwechsel einer sehr (z.B. Myokardinfarkt; 7 Infobox). ATP und Glucose-6-
genauen Regulation. Diese gewährleistet die rasche Frei- phosphat zeigen eine ausreichende Energie- und Substrat-
setzung von Glucose-6-phosphat bzw. Glucose aus Glyco- versorgung an. Sie sind deswegen allosterische Inhibitoren,
gen bei gesteigertem Energiebedarf und bei Kohlenhydrat- die die inaktive T-Form der Phosphorylase b stabilisieren.
mangel und, sobald Nahrungskohlenhydrate zur Verfügung Auch die Glycogenphosphorylase der Leber liegt als dimeres
stehen, die schnelle Wiederauffüllung der Glycogen- Enzym vor. Hier ist die Glycogenphosphorylase b jedoch
speicher. inaktiv und eine Regulation durch allosterische Effektoren
tritt nicht auf. Allerdings kann das Enzym durch covalente
! Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glycoge-
Serin-Phosphorylierung (Interkonvertierung) aktiviert
nolyse ist die Glycogenphosphorylase, die durch allos-
werden. Diese Form des Enzyms wird durch Glucose als
terische Effektoren und durch covalente Modifikation
allosterischem Inhibitor gehemmt (7 u.).
reguliert wird.

Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die Glyco- Covalente Modifikation. Schon 1938 fand Carl Cori, dass
genolyse (Glycogenabbau) ist die Glycogenphosphorylase. es in allen Geweben eine zweite Form der Glycogen-Phos-
Dieses Enzym ist insofern bemerkenswert, als es sowohl phorylase gibt, die auch in Abwesenheit von allosterischen
11.5 · Regulation des Glycogenstoffwechsels
381 11

R-Form. Für die Inaktivierung der Glycogen-Phosphory-


lase ist die Phosphoprotein-Phosphatase-1 verantwort-
lich (7 u.).
Die Phosphorylase a der Leber wird durch Glucose als
allosterischem Liganden inaktiviert. Damit ist die Leber-
phosphorylase eine Art Glucosesensor. Bei hohen Glucose-
konzentrationen, z.B. nach kohlenhydratreichen Mahl-
zeiten, ist ein Glycogenabbau wenig sinnvoll, anders ist es
jedoch bei geringeren Glucosekonzentrationen, z.B. bei
Nahrungskarenz.
Wie später durch Earl Sutherland und Edwin Krebs
gefunden wurde, vermittelt die Glycogenphosphorylase
durch covalente enzymkatalysierte Modifikation ihre Regu-
lierbarkeit durch Hormone (. Abb. 11.23):
4 Für die Phosphorylierung der Glycogen-Phosphory-
lase b zur aktiven Glycogen-Phosphorylase a ist eine
Proteinkinase verantwortlich, die als Phosphorylase-
. Abb. 11.22. Regulation der Glycogen-Phosphorylase durch
allosterische Liganden und covalente Modifikation. (Einzelheiten kinase bezeichnet wird. Auch dieses Enzym kommt in
7 Text) einer aktiven und einer inaktiven Form vor, hier beruht
der Unterschied ebenfalls zwischen den beiden Formen
Effektoren aktiv ist. Er nannte diese Form Phosphorylase a auf der Phosphorylierung eines spezifischen Serylrests
und Jahre später konnten Edwin Krebs und Edmund 4 Für diese Phosphorylierung ist die Proteinkinase A ver-
Fischer zeigen, dass diese aus der inaktiven T-Form der antwortlich, die durch 3ⴕ, 5ⴕ-cyclo-AMP (cAMP) akti-
Phosphorylase b durch ATP-abhängige Phosphorylie- viert wird (7 Kap. 25.4.5)
rung mit Hilfe der Phosphorylasekinase entsteht. Die 4 Für die Erzeugung von cAMP aus ATP ist die Adeny-
Phosphorylierung, die am Serylrest 14 des Phosphorylase- latcyclase verantwortlich, die über die in den 7 Kapi-
proteins stattfindet, verschiebt das Gleichgewicht zwischen teln 25 und 26 geschilderten Mechanismen durch Adre-
T- und R-Form vollständig und in Abwesenheit alloste- nalin, Noradrenalin und in der Leber durch Glucagon
rischer Liganden auf die Seite der enzymatisch aktiven aktiviert wird

. Abb. 11.23. Mechanismus der hormonell induzierten Aktivie- lierung aktiviert wird. Die Aktivität der Proteinkinase A hängt davon
rung der Glycogen-Phosphorylase. Für die Phosphorylierung der ab, ob cAMP an ihre regulatorische Untereinheit bindet. PP-1 = Phos-
Glycogen-Phosphorylase ist eine Phosphorylase-Kinase verantwort- phoprotein-Phosphatase-1. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
lich, die ihrerseits durch eine Proteinkinase A-vermittelte Phosphory-
382 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Tabelle 11.3. Phosphorylierung der Glycogensynthase durch


verschiedene Proteinkinasen (Auswahl) CaM = Calcium-Calmodulin
Kinase Zahl der Hemmung
phosphory-
lierten
Serylreste
cAMP-abhängige Proteinkinase 3 +
cGMP-abhängige Proteinkinase 2 +
Glycogensynthasekinase 3 4 +++
CaM-Kinase 2 +
Caseinkinase 1 9 +++
Proteinkinase C 2 +

durch physiologische Konzentrationen von Adenin-


nucleotiden zusätzlich allosterisch gehemmt
4 In . Tabelle 11.3 sind andere Proteinkinasen zusam-
mengestellt, die ebenfalls die Glycogensynthase phos-
. Abb. 11.24. Regulation der Glycogensynthase durch covalente
phorylieren können. Da jede von ihnen andere Phos-
Modifikation und allosterische Liganden. (Einzelheiten 7 Text)
phorylierungsstellen auf der Glycogensynthase erkennt
und modifiziert, kann damit insgesamt der Aktivitäts-
4 Insulin als Antagonist dieser Hormone stimuliert den zustand der Glycogensynthase ganz besonders fein auf
Abbau von cAMP durch Aktivierung einer entspre- die Bedürfnisse der Zelle abgestimmt werden
chenden Phosphodiesterase (7 Kap. 26.1.6) 4 Von besonderer Bedeutung ist die Glycogensynthase-
kinase-3. Sie phosphoryliert 4 spezifische Serylreste
Die Phosphorylasekinase ist ein Hexadekamer der Zu- und bewirkt dadurch eine dramatische Aktivitätsab-
sammensetzung (D4E4J4G4) mit einer Molekülmasse von nahme des Enzyms. Da die Glycogensynthasekinase-3
1300 kDa. Die G-Untereinheiten sind interessanterweise auch andere regulatorische Proteine wie Protoonko-
11 Calmodulin. Bindung von Calcium führt zu einer Aktivie- gene und Transkriptionsfaktoren modifiziert, nimmt
rung der Phosphorylasekinase unabhängig von der Akti- man an, dass dieses Enzym eine wichtige Rolle bei der
vierung durch Phosphorylierung. Diese Art der Aktivie- Embryogenese und bei Differenzierungsvorgängen
rung spielt für Muskelzellen eine große Rolle. Die mit der spielt
Kontraktion einhergehende Erhöhung der Calciumkon-
zentration (7 Kap. 30.3.2) führt auch zu einer Aktivierung Allosterische Regulation. Die inaktive phosphorylierte
des Glycogenabbaus und stellt sicher, dass das für die Kon- Glycogensynthase kann zwar durch supraphysiologische
traktion benötigte ATP bereitgestellt werden kann. Konzentrationen von Glucose-6-phosphat reaktiviert wer-
den, unter physiologischen Bedingungen ist jedoch nur
! Die Glycogensynthese wird auf der Stufe der Glycogen-
die dephosphorylierte Form der Glycogensynthase voll-
synthase reguliert.
ständig aktiv.
Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glycogen-
! Die Glycogensynthasekinase-3 wird durch Insulin in-
biosynthese in allen tierischen Zellen ist die Glycogensyn-
aktiviert.
thase. Auch dieses Enzym kann allosterisch und durch
covalente Modifikation reguliert werden, allerdings in Es ist schon sehr lange bekannt, dass die Behandlung von
reziprokem Sinn zur Phosphorylase (. Abb. 11.24): Zellen mit Insulin in Anwesenheit von Glucose zu einer
Steigerung der Glycogenbiosynthese führt. Einen wesent-
Covalente Modifikation. Die enzymatisch aktive Form der lichen Anteil hieran hat die Inaktivierung der Glycogen-
als Homodimer vorliegenden Glycogensynthase ist die de- synthasekinase-3 durch Insulin. Der Mechanismus dieses
phosphorylierte. Die Glycogensynthase besitzt insgesamt Vorgangs ist in . Abb. 11.25 dargestellt:
neun Serylreste, die durch verschiedene Proteinkinasen 4 Über die in 7 Kap. 25.7.1 und 26.1.7 dargestellten
phosphoryliert werden können, was zur Inaktivierung des Signaltransduktionsvorgänge löst Insulin eine Aktivie-
Enzyms führt: rung der Proteinkinase PDK1 und anschließend der
4 Die cAMP-abhängige Proteinkinase phosphoryliert Proteinkinase B (PKB) aus
spezifisch drei der neun Serylreste. Die dadurch entste- 4 Die PKB phosphoryliert die Glycogensynthasekinase-3,
hende Glycogensynthase b ist weniger aktiv und wird was zu einer Hemmung dieses Enzyms führt
11.5 · Regulation des Glycogenstoffwechsels
383 11

! Spezifische Phosphoprotein-Phosphatasen sind für


die Dephosphorylierung von Glycogensynthase, Phos-
phorylase und Phosphorylasekinase verantwortlich.

Generell löst die Phosphorylierung der am Glycogenstoff-


wechsel beteiligten Enzyme Glycogensynthase und Phos-
phorylase eine Hemmung der Biosynthese des Glycogens
und eine Steigerung der Glycogenolyse aus (. Abb. 11.23).
Die Umkehr dieser Effekte erfordert eine Reihe enzyma-
tischer Mechanismen:
Sie beginnen mit der Inaktivierung des Adenylatcyc-
lase-Systems durch die GTPase-Aktivität der G-Proteine
(7 Kap. 25.4.4). cAMP wird durch eine cAMP-spezifische
Phosphodiesterase abgebaut, die durch Insulin aktiviert
werden kann (7 Kap. 26.1.7). Bei niedrigen cAMP-Konzen-
trationen wird die Bildung des inaktiven Proteinkinase A-
. Abb. 11.25. Mechanismus der Aktivierung der Glycogen-Syn- Tetramers bevorzugt. Damit wird die weitere Phosphory-
thase durch Insulin. IR = Insulinrezeptor; PDK1 = phospholipidabhän- lierung von Glycogensynthase, Phosphorylasekinase und
gige Proteinkinase; PKB = Proteinkinase B; GSK-3 = Glycogensynthase- Phosphorylase verhindert.
kinase-3; PP-1 = Phosphoprotein-Phosphatase 1. (Einzelheiten 7 Text)
Für die Dephosphorylierung der genannten Enzyme
und damit das Umschalten von Glycogenolyse auf Glyco-
4 Infolge der Anwesenheit von Phosphoproteinphos- gensynthese ist außerdem die Aktivierung entsprechender
phatasen (7 u.) wird der Phosphorylierungszustand der Phosphoprotein-Phosphatasen notwendig. Für die Regu-
Glycogensynthase vermindert und das Enzym in die lation des Glycogenstoffwechsels ist von den acht bis
aktive Form überführt heute bekannten Phosphoproteinphosphatasen die Serin/

. Abb. 11.26. Regulation der Aktivität der Phosphoprotein- Abdissoziation von der G-Untereinheit und damit zur Hemmung des
Phosphatase PP-1. Das Enzym wird durch Assoziation an seine Enzyms. PP-1 = Phosphoprotein-Phosphatase-1; PP-2B = Phospho-
G-Untereinheit am Glycogen fixiert und dadurch aktiviert. Phosphory- protein-Phosphatase-2B. (Einzelheiten 7 Text)
lierung der G-Untereinheit durch die Proteinkinase A führt zu einer
384 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Abb. 11.27. Regulation des Glycogenstoffwechsels der Leber durch allosterische Mechanismen und covalente Modifikation.
11 Dicke Pfeile = Induktion (grün) bzw. Repression (rot), dünne Pfeile = Aktivierung (grün) bzw. Hemmung (rot). (Einzelheiten 7 Text)

Threonin-spezifische Phosphoprotein-Phosphatase PP1 4 Durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A wird die


verantwortlich. Es handelt sich hierbei um ein in vielen Ge- G-Untereinheit phosphoryliert, was zur Abdissoziation
weben vorkommendes Enzym mit je einer katalytischen der katalytischen Untereinheit und damit zur Inakti-
und einer regulatorischen Untereinheit. Die katalytische vierung der PP-1 führt
Untereinheit ist lediglich imstande, Seryl- bzw. Threonyl- 4 Wahrscheinlich ist die Phosphoprotein-Phosphatase-
phosphatreste in Proteinen zu spalten. Ihre Spezifität für ein 2B für die Dephosphorylierung der G-Untereinheit
bestimmtes Phosphoprotein erlangt sie erst nach Bindung verantwortlich
an die jeweilige regulatorische Untereinheit. Bis heute sind
mehr als 50 regulatorische Untereinheiten beschrieben, von Besonders in Hepatozyten kommt zusätzlich ein cytosoli-
denen vier als G-Untereinheiten bezeichnete für die Re- scher Phosphoproteinphosphatase-1-Inhibitor vor, der das
gulation des Glycogenstoffwechsels verantwortlich sind. Enzym bindet und inaktiviert. cAMP-abhängige Phosphory-
Sie unterscheiden sich lediglich durch ihre Gewebsvertei- lierung dieses Inhibitors führt zur Aufhebung der Bindung
lung. Die Aktivierung der glycogenspezifischen PP1 ist in und zur Aktivierung der Phosphoproteinphosphatase.
. Abb. 11.26 dargestellt: Die . Abb. 11.27 gibt einen Überblick über die Mecha-
4 Die G-Untereinheit ist ein Glycogen-bindendes Pro- nismen, die Speicherung und Abbau des Glycogens der
tein, welches eine PP-1-bindende Domäne hat und auf Leber regulieren. Seine Bedeutung als einziges Reservekoh-
diese Weise die Phosphoproteinphosphatase 1 in unmit- lenhydrat tierischer Zellen wird durch die vielfältigen Re-
telbare Nachbarschaft zu den ebenfalls an Glycogen gulationsmöglichkeiten unterstrichen, die eine genaue An-
bindenden Enzymen Phosphorylase und Glycogensyn- passung von Glycogensynthese und -abbau an die jewei-
thase bringt ligen zellulären Bedürfnisse ermöglichen.
4 Ein wichtiger allosterischer Aktivator der Phospho- 4 Ein erhöhtes Glucoseangebot geht immer mit erhöhten
proteinphosphatase 1 ist Glucose-6-phosphat in physio- Insulinspiegeln bei gleichzeitig erniedrigten Konzen-
logischen Konzentrationen. Das erklärt seine stimu- trationen der Insulinantagonisten Glucagon bzw. Kate-
lierende Wirkung auf die Glycogenbiosynthese cholaminen einher. Dies führt zur Induktion der Glu-
11.5 · Regulation des Glycogenstoffwechsels
385 11

Infobox
Eine Aktivierung der Glycogenolyse verzögert das Abfall des myokardialen ATP etwas zu verlangsamen, so-
Auftreten der durch einen Herzinfarkt ausgelösten dass erst nach 30–40 Minuten nur noch 10% des Normal-
Myokard-Nekrose. Pathophysiologisch beruht jeder werts vorliegen. Akkumuliertes AMP wird durch die
Myokardinfarkt darauf, dass ein vollständiger oder par- 5‘-Nucleotidase zu Adenosin und später zu Inosin und
tieller Verschluss einer der Koronararterien bzw. ihrer Hypoxanthin abgebaut. Wegen des herabgesetzten Blut-
Äste zu einer Minderdurchblutung des Myokards führt. flusses akkumulieren diese Metabolite ebenso wie das
Da im menschlichen Herzmuskel keine oder nur sehr durch die Glycolyse entstehende Lactat in der Herzmuskel-
wenig kollaterale Blutgefäße vorhanden sind, kommt es zelle. Diese Störungen führen zu Änderungen der Ionenver-
sehr rasch zu einer schwerwiegenden, häufig zur Nekrose teilung im Myokard und damit auch zu frühen elektrokar-
führenden Stoffwechselstörung des Myokards. Dafür diographischen Veränderungen. Etwa 20 Minuten nach dem
sind prinzipiell zwei Mechanismen verantwortlich: Einmal Ende der Sauerstoffversorgung beginnen die ersten Car-
führt das Sistieren der Sauerstoffversorgung zur Unter- diomyozyten zugrunde zu gehen, nach 60 Minuten ist ein
brechung der energieliefernden mitochondrialen Vor- großer Teil von ihnen abgestorben. Bei einem unvollstän-
gänge (Atmungskette und oxidative Phosphorylierung), digen Verschluss kann sich dieses Ereignis um einige Stun-
zum anderen verhindert die sich durch den Gefäßver- den verzögern. Es kommt zu einer Auflösung der Mem-
schluss ergebende Minderdurchblutung den Abtransport branstruktur und zum Austritt der in den Cardiomyozyten
der sich unter diesen Bedingungen anhäufenden Stoff- vorhandenen Makromoleküle, besonders der Enzyme (z.B.
wechselprodukte. Kreatinkinase, Aspartat-Aminotransferase), welche dann
Die Energiespeicher des Myokards sind ziemlich spär- diagnostisch im Serum nachgewiesen werden können.
lich. Die vorhandenen Vorräte an Phosphokreatin und Durch eine frühzeitig eingeleitete fibrinolytische Thera-
ATP genügen gerade für drei bis vier effektive Kontrakti- pie (7 Kap. 29.5.4) oder durch Koronarangioplastie wird ver-
onsvorgänge. Aus diesem Grund hören beim kompletten sucht, den Gefäßverschluss zu beheben und das hypoxi-
Gefäßverschluss sehr schnell die Kontraktionsvorgänge sche Gewebe zu reperfundieren. Dies kann dann zu einer
im nicht durchbluteten Gebiet auf, was zunächst den Ausheilung des Schadens führen, wenn die betroffenen
Substratbedarf der betroffenen Cardiomyozyten vermin- Cardiomyozyten noch nicht irreversibel geschädigt oder
dert. Da die Sauerstoffzufuhr weiter sistiert, kommen abgestorben sind. Allerdings ist auch die Reperfusion nicht
Atmungskette und oxidative Phosphorylierung zum Erlie- unproblematisch. Es kommt nämlich rasch zum Aus-
gen. Reduzierte wasserstoffübertragende Coenzyme, vor schwemmen der verschiedenen schädlichen Stoffwech-
allem NADH/H+ können nicht mehr reoxidiert werden, selzwischenprodukte aus dem infarzierten Gewebe. Wegen
weswegen zunächst die mitochondriale NADH-Konzentra- des zum Teil beträchtlichen Abbaus kann es Tage dauern,
tion ansteigt. Durch Umkehr der in 7 Kap. 15.1.1 geschil- bis der Adeninnucleotidpool wieder vollständig durch
derten Transportzyklen kommt es auch zum Anstau von de novo Synthese aufgefüllt und die Kontraktionskraft der
cytoplasmatischem NADH/H+. Außerdem sinkt die ATP- Herzmuskelzellen hergestellt ist. Eine der möglichen Ursa-
Konzentration in den Cardiomyozyten ab. Die ADP-Kon- chen für weitere Schädigungen ist, dass durch die Oxyge-
zentration steigt zunächst entsprechend dem ATP-Abbau nierung während der Reperfusion Sauerstoffradikale ent-
an, durch die Nucleosiddiphosphat-Kinase (Adenylatki- stehen, deren Auswirkungen auf die verschiedenen Struk-
nase; 7 Kap. 15.1.1), wird ADP in ATP und AMP umgewan- turen des Myokards des geschädigten Herzmuskels schwer
delt. AMP ist ein Signal für die Aktivierung der Glycogen- zu beheben sind. Eine Reihe von Untersuchungen hat
Phosphorylase. Das durch die gesteigerte Glycogenolyse jedenfalls Anhaltspunkte dafür gegeben, dass Antioxidan-
entstehende Glucose-1-phosphat wird nach Umwand- tien die Erholungsphase des Myokards verkürzen können.
lung in Glucose-6-phosphat in die anaerobe Glycolyse Gelegentlich führt erst eine erfolgreiche Reperfusion zur
eingeschleust, wo AMP auch als allosterischer Aktivator raschen Entwicklung nekrotischer Stellen im Myokard mit
der PFK-1 dient. Da die hohe NADH-Konzentration jedoch einer charakteristischen massiven Zellschwellung und
die Glycerinaldehydphosphat-Dehydrogenase (7 Kap. Calciumüberladung. Dabei lagert sich Calcium in Form
11.1.1) hemmt, wird leider nur etwa ein Viertel der norma- von Calciumphosphat in den Mitochondrien ab. Die Myo-
len unter aeroben Bedingungen auftretenden Glycolyse- fibrillen kontrahieren und bilden große Aggregate ohne
geschwindigkeit erreicht. Immerhin genügt das, um den Funktion.
386 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

cokinase und Repression der Glucose-6-Phospatase. aminspiegel gekennzeichnet. Dies löst zunächst eine
Die dadurch erhöhten Konzentrationen von Glucose Erhöhung der zellulären cAMP-Konzentration aus. Da-
und v.a. Glucose-6-phosphat bewirken über verschie- durch kommt es über die geschilderten Mechanismen
dene Mechanismen eine Aktivierung der Glycogensyn- zur Hemmung von Glycogensynthase und Aktivierung
thase, die zusätzlich durch die Hemmung der GSK-3 der Glycogenphosphorylase. Da cAMP ein Induktor
durch Insulin verstärkt wird. Außerdem wird die Gly- der Glucose-6-Phosphatase ist und die Repression
cogen-Phosphorylase gehemmt durch Insulin wegfällt, wird das durch Glycogenolyse
4 Ein Glucosemangel (Nahrungskarenz) ist durch ernied- gebildete Glucose-6-phosphat zu Glucose gespalten,
rigte Insulin- und erhöhte Glucagon- und Katechol- die in das Blut abgegeben wird (. Abb. 11.21)

In Kürze
Für jede Zelle ist ihr Glycogenvorrat der wichtigste Ener- Phosphorylase aktiviert. cAMP wird vor allem unter dem
giespeicher, weil er kurzfristig und auch unter anaeroben Einfluss von Katecholaminen und Glucagon vermehrt ge-
Bedingungen mobilisierbar ist. Glycogensynthese und bildet.
Glycogenolyse werden daher sowohl durch allosterische Die Glycogensynthase als geschwindigkeitsbestim-
Mechanismen als auch durch covalente Modifikation der mendes Enzym der Glycogenbiosynthese wird durch rever-
beteiligten Enzyme reguliert: sible Phosphorylierung/Dephosphorylierung reguliert.
Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glyco- Besonders wichtige Proteinkinasen, die die Glycogen-
genolyse ist die Glycogenphosphorylase. In extrahepa- synthase phosphorylieren und dann inaktivieren, sind die
tischen Geweben wird dieses Enzym durch hohe AMP- Proteinkinase A und die Glycogensynthasekinase 3. Die
Konzentrationen aktiviert und erlaubt deshalb eine ge- Letztere wird durch Insulin inaktiviert, was die durch dieses
steigerte Glycogenolyse und damit einen gesteigerten Hormon ausgelöste Stimulierung der Glycogenbiosynthese
Glucosedurchsatz unter anaeroben Bedingungen. erklärt.
In der Leber und allen anderen Geweben wird darüber Glucose-6-phosphat ist ein wichtiger Aktivator der
hinaus die Glycogenolyse durch cAMP-induzierte Glycogensynthese, Glucose ein Inhibitor der Glycogeno-
covalente Modifikation von Phosphorylasekinase und lyse.

11 11.6 Regulation von Glycolyse phat-2-Kinase (7 u.), der Phosphofructokinase 1 (Fruc-


und Gluconeogenese tose-6-phosphat-1-Kinase) sowie der Pyruvatkinase. Bei
den genannten Enzymen ist für die Induktion die gleichzei-
11.6.1 Induktion und Repression tige Anwesenheit von Insulin und Glucose notwendig. Aus
von Enzymen der Glycolyse dieser Tatsache ist die Vorstellung abgeleitet worden, dass
und Gluconeogenese die Hauptfunktion des Insulins bei der Induktion von En-
zymen der Glycolyse zumindest in der Leber auf der Induk-
! Die Biosynthese von Schlüsselenzymen der Glycolyse tion der Glucokinase beruht (. Abb. 11.28). Liegt dieses
wird durch Insulin und Glucose reguliert. Enzym in hohen Konzentrationen vor, kann so viel Glucose
in den Stoffwechsel eingeschleust werden, dass ein noch
In . Tabelle 11.4 sind diejenigen Enzyme von Glycolyse und unbekannter Metabolit der Glucose, der für die Induktion
Gluconeogenese zusammengestellt, von denen man weiß, der genannten anderen Enzyme der Glycolyse notwendig
dass ihre Biosynthesegeschwindigkeit durch hormonelle ist, akkumulieren kann.
oder nutritive Faktoren reguliert wird. Da es sich überwie- In der Abbildung 11.28 sind die heutigen Kenntnisse
gend um Schlüsselenzyme handelt, wird durch Stimulie- über die Beziehungen von Insulin bzw. Glucose zur Expres-
rung (Induktion) bzw. Hemmung (Repression) der Biosyn- sion der oben genannten Gene dargestellt:
these dieser Schlüsselenzyme nicht nur die Menge des be- 4 Der durch Insulin aktivierte Transkriptionsfaktor wird
treffenden Enzyms vermehrt oder vermindert, sondern als SREBP-1c (sterol response element binding protein)
auch die maximal mögliche Umsatzgeschwindigkeit in bezeichnet. Im Gegensatz zu den anderen Transkrip-
Glycolyse bzw. Gluconeogenese. tionsfaktoren der SREBP-Familie (7 Kap. 18.3.3) ist
Von besonderer Bedeutung für die Enzyme der Glyco- SREBP-1c nicht vom Cholesterinstoffwechsel abhängig.
lyse sind Insulin und Glucose. So ist Insulin ein direkter In der inaktiven Form ist dieser Transkriptionsfaktor
Induktor der Glucokinase, wobei sein Effekt unabhängig ein integrales Membranprotein des endoplasmatischen
von der gleichzeitigen Anwesenheit von Glucose ist (7 Kap. Retikulums mit einer großen zum Cytosol ausgerichte-
11.4.2). Für weitere Insulin-sensitive Gene der Glycolyse ten Domäne. Auf noch unbekannte Weise führt die Be-
trifft das nicht zu, besonders für die der Fructose-6-phos- handlung von Zellen mit Insulin zu einer Abspaltung
11.6 · Regulation von Glycolyse und Gluconeogenese
387 11

wichtig für die Umschaltung des Stoffwechsels auf


Lipogenese aus Kohlenhydraten
4 Die anderen in . Tabelle 11.4 zusammengestellten Enzy-
me verfügen in den Promotoren ihrer Gene über eine
Enhancer-Sequenz, an die der Transkriptionsfaktor
ChREBP (carbohydrate response element binding protein)
bindet. In seiner inaktiven Form liegt der Transkriptions-
faktor im Cytosol vor und ist an zwei spezifischen
Serylresten phosphoryliert. Das hierfür verantwortliche
Enzym ist die cAMP-abhängige PKA. Ein noch unbe-
kannter Glucosemetabolit aktiviert vermutlich die Phos-
phoproteinphosphatase PP-2A, was zu einer Dephospho-
rylierung des ChREBP und zur Translokation in den Zell-
kern führt. Der aktivierte ChREBP gehört in die Familie
der Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktoren (7 Kap. 8.5.2)

Neben seiner aktivierenden Wirkung auf die Induktion von


Enzymen der Glycolyse hat Insulin einen stark reprimie-
renden Effekt auf Enzyme der Gluconeogenese. Das betrifft
vor allem die PEP-Carboxykinase, die Pyruvatcarboxy-
lase, die Fructose-1,6-Bisphosphatase und die Glucose-6-
Phosphatase. Über den molekularen Mechanismus der
Insulinwirkung auf die Transkription der genannten Gene
ist noch wenig bekannt.
! Die durch Insulin bzw. Glucose/Insulin reprimierten
Gene von Enzymen der Gluconeogenese werden durch
. Abb. 11.28. Einfluss von Insulin und Glucose auf die Expression Glucagon oder Katecholamine induziert.
der Glycolyseenzyme der Leber. ChREBP = carbohydrate response
element binding protein; PFK-1 = Phosphofructokinase-1; PFKFBP =
Der molekulare Mechanismus zur Erklärung dieses Be-
Fructose-6-phosphat-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase; funds ist besonders gut an den Genen für Pyruvatkinase
PKA = Proteinkinase A; PP-2 A = Phosphoprotein Phosphatase-2 A; sowie PEP-Carboxykinase gezeigt worden. Beide werden
SREBP-1c = sterol response element binding protein; Dicke grüne durch eine Glucagon- bzw. Katecholamin-vermittelte Er-
Pfeile = Steigerung der Genexpression; dünne grüne Pfeile = Aktivie- höhung von cAMP reguliert, die Pyruvatkinase wird repri-
rung. (Einzelheiten 7 Text)
miert, die PEP-Carboxykinase dagegen induziert. In ihrer
Promotorregion findet sich ein cAMP-response-element,
dieser Domäne, die anschließend in den Zellkern trans- das auch als CRE bezeichnet wird. Das zugehörige Bin-
loziert wird und dort als Transkriptionsfaktor, vor allem dungsprotein CREB hat eine Leucin-Zipper-Struktur. Es
für die Glucokinase dient. SREBP-1c stimuliert außer wird durch die cAMP-abhängige Proteinkinase phos-
der Glucokinase die Expression der Gene wichtiger phoryliert und damit aktiviert. Für die Inaktivierung ist
Enzyme der Lipogenese wie der Acetyl-CoA-Carboxy- eine Dephosphorylierung durch die Phosphoprotein-Phos-
lase oder der Fettsäuresynthase. Offenbar ist SREBP-1c phatasen PP-1A bzw. PP-2A1 verantwortlich.

. Tabelle 11.4. Schlüsselenzyme der Glycolyse und Gluconeogenese, deren Transkription durch Hormone oder Glucose reguliert wird
Glycolyse Gluconeogenese
Enzym Induktor Repressor Enzym Induktor Repressor
Glucokinase Insulin cAMP Pyruvat- cAMP, Insulin
Carboxylase Glucocorticoide
Phosphofructokinase 1 Insulin + Glucose cAMP PEP-Carboxykinase cAMP, Insulin
Glucocorticoide
Fructose-6- Insulin + Glucose cAMP Fructose-1,6-Bisphosphatase Glucocorticoide Insulin
phosphat-2-Kinase Glucocorticoide cAMP
Pyruvatkinase Insulin + Glucose cAMP Glucose-6-Phosphatase Glucocorticoide Insulin
cAMP
388 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Abb. 11.29. Aufbau des PEP-Carboxykinase-Promotors. Ober- responsive element; TRE = T3-response-element; Elemente für die Regu-
halb der TATA-Box befinden sich die Elemente, die – zum Teil überlap- lation durch Vitamine und die gewebsspezifische Expression sind
pend – die Regulierbarkeit durch Hormone gewährleisten. CRE = cAMP- nicht eingetragen
response-element; GRE glucocorticoid-response-element; IRE = insulin

Für die Enzyme der Gluconeogenese sind Glucocor- Gens demonstriert. Dieser Promotor ist weitgehend cha-
ticoide weitere wichtige Induktoren. Die Pyruvatcarboxy- rakterisiert worden. Er enthält zahlreiche Elemente, an die
lase, PEP-Carboxykinase, Fructose-1,6-Bisphosphatase allgemeine, aber auch Liganden-aktivierte Transkriptions-
und Glucose-6-Phosphatase enthalten ein Glucocorti- faktoren binden können. Die aktuelle Transkriptionsrate
coid-response-element, das durch den Glucocorticoid- dieses Gens ergibt sich damit aus dem komplexen Zusam-
Rezeptor (7 Kap. 25.3.1) aktiviert wird und die gesteigerte menspiel der einzelnen, den Promotor aktivierenden bzw.
Transkription der entsprechenden Gene vermittelt. inhibierenden Faktoren.
Eine große Zahl weiterer Untersuchungen hat gezeigt, Ungeachtet der Komplexität der Regulation einzelner
dass die Schlüsselenzyme von Glycolyse und Gluconeo- für Glycolyse bzw. Gluconeogenese verantwortlicher En-
genese nicht nur durch Insulin, cAMP und Glucocorticoide, zyme ergibt sich doch ein Bild, das auf eine koordinierte
sondern durch weitere Hormone und Vitamine reguliert transkriptionelle Regulation von Glycolyse und Glucone-
werden. Es ist demnach klar, dass der Aufbau ihrer Promo- ogenese durch Insulin, Glucose und cAMP schließen lässt
torstruktur sehr komplex sein muss. Das wird in . Abb. 11.29 (. Abb. 11.30). Insulin stimuliert die Expression der Gene
am Beispiel der Promotorstruktur des PEP-Carboxykinase- für die Schlüsselenzyme der Glycolyse und hemmt die der
Gene für die Gluconeogenese. cAMP ist dagegen ein Ant-
agonist des Insulins, da im Allgemeinen Insulin-stimulierte
Gene durch cAMP reprimiert, Insulin-reprimierte dagegen
durch cAMP induziert werden.
11
11.6.2 Allosterische Regulation von
Schlüsselenzymen der Glycolyse

Wie in . Abb. 11.31 zu sehen ist, werden außer den in


7 Kap. 11.4.2 besprochenen Enzymen für die Bildung und
den Abbau von Glucose-6-phosphat viele Schlüsselenzyme
von Glycolyse und Gluconeogenese allosterisch reguliert.
! Die Phosphofructokinase-1 ist ein Sensor für den ener-
getischen Zustand der Zelle.

Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glycolyse


in allen Geweben ist die Phosphofructokinase-1 (PFK1).
Dieses Enzym unterliegt den allosterischen Regulationen
durch die in . Tabelle 11.5 zusammengestellten Faktoren.
Durch diese wird sichergestellt, dass bei hohen Konzen-
trationen von den der Glycolyse nachgeschalteten Meta-
. Abb. 11.30. Koordinierte transkriptionelle Regulation von
Glycolyse und Gluconeogenese durch Insulin, Glucose und cAMP. . Tabelle 11.5. Allosterische Aktivatoren und Inhibitoren der
Die durch Insulin reprimierten und durch cAMP induzierten Enzyme Phosphofructokinase (PFK-1)
sind grün hervorgehoben, die durch Insulin oder Insulin und Glucose
Inhibitor Aktivator
induzierten und durch cAMP reprimierten orange. G-6-Pase = Gluco-
se-6-Phosphatase; GK = Glucokinase; F-1,6-P2ase = Fructose-1,6- ATP ADP, AMP
Bisphosphatase; PFK = Phosphofructokinase-1; PC = Pyruvatcarboxy- Citrat Fructose-6-phosphat
lase; PEP-CK = Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase; PK = Pyruvat- Fructose-2,6-bisphosphat
kinase. (Einzelheiten 7 Text)
11.6 · Regulation von Glycolyse und Gluconeogenese
389 11

. Abb. 11.32. Bedeutung von Fructose-2,6-bisphosphat für die


Regulation von Glycolyse und Gluconeogenese in der Leber.
Fructose-2,6-bisphosphat ist der wirksamste allosterische Aktivator
der Phosphofructokinase-1 und gleichzeitig ein Inhibitor der Fructose-
1,6-Bisphosphatase. Jede Aktivierung der Phosphofructokinase führt
zu einer Konzentrationszunahme von Fructose-1,6-bisphosphat.
Dieses Glycolyse-Intermediat ist ein allosterischer Aktivator der Pyruvat-
. Abb. 11.31. Allosterische Regulation von Schlüsselenzymen kinase. Glc = Glucose; Fru = Fructose; PEP = Phosphoenolpyruvat;
von Glycolyse und Gluconeogenese. Aktivatoren der Glycolyse und PK = Pyruvatkinase; Pyr = Pyruvat; OA = Oxalacetat
der Gluconeogenese sind grün, Inhibitoren der Gluconeogenese und
der Glycolyse rot hervorgehoben. PDH = Pyruvat-Dehydrogenase;
PC = Pyruvatcarboxylase; weitere Abkürzungen . Abb. 11.30 (Einzel- Glycolyse mit Konzentrationsänderungen von ATP, Citrat,
heiten 7 Text) Fructose-6-phosphat und ADP bzw. AMP zu erklären. In
der Leber wird beispielsweise unter Zugrundelegung der be-
boliten (z.B. Citrat) bzw. bei hoher ATP-Konzentration der kannten gemessenen Konzentrationen der Adeninnucleo-
Substratdurchfluss durch die Glycolyse gebremst wird. tide und des Citrats eigentlich nie eine Konstellation er-
Beim Anstau der oberhalb der Phosphofructokinase ge- reicht, bei der die Phosphofructokinase aktiv ist. Dies
legenen Glycolysemetaboliten oder aber bei hohen Kon- weist auf das Vorhandensein eines weiteren allosterischen
zentrationen von ADP und AMP setzt dagegen eine Akti- Aktivators des Enzyms hin. Es handelt sich um das 1980
vierung des Flusses durch die Glycolyse ein. von Henry-Geri Hers entdeckte Fructose-2,6-bisphosphat
Von besonderer Bedeutung ist diese Art der Regulation (. Abb. 11.32). Liegt es in hoher Konzentration vor, wird
der Glycolyse für den von Louis Pasteur erstmalig beschrie- wegen seiner aktivierenden Wirkung auf die PFK-1 der
benen und nach ihm benannten Pasteur-Effekt. Wie ur- Substratdurchsatz der Glycolyse beschleunigt.
sprünglich an der Hefe beobachtet, zeigen viele Gewebe . Abb. 11.33 zeigt die Mechanismen für die Biosynthe-
beim Übergang von Normoxie zu Hypoxie/Anoxie eine se und den Abbau von Fructose-2,6-bisphosphat, das mit
deutliche Zunahme der Glycolyserate. Das ist auf die durch Hilfe der Fructose-6-phosphat-2-Kinase aus Fructose-
den Sauerstoffmangel ausgelöste Zunahme der AMP-Kon- 6-phosphat entsteht. Der Abbau des Fructose-2,6-bis-
zentration und die damit einhergehende Aktivierung der phosphats erfolgt durch eine hydrolytische Phosphatab-
PFK-1 zurückzuführen. Für das Überleben von Geweben spaltung, wobei wieder Fructose-6-phosphat entsteht. Kata-
bei Sauerstoffmangel, z.B. bei Blutgefäßverschlüssen, ist die- lysiert wird diese Reaktion durch die Fructose-2,6-Bis-
ser Mechanismus von besonderer Bedeutung (7 Infobox). phosphatase.
Da die Geschwindigkeit der Glycolyse in vielen Gewe-
! Fructose-2,6-bisphosphat ist ein allosterischer Aktivator
ben proportional der Konzentration an Fructose-2,6-bis-
der PFK-1, der für die hormonelle Regulation der Glyco-
phosphat ist, muss die enzymkatalysierte Geschwindigkeit
lyse verantwortlich ist.
der Bildung und/oder des Abbaus dieser Verbindung regu-
Es ist nicht möglich, unter physiologischen Bedingungen liert werden. Die genaue Untersuchung dieses Vorgangs hat
die Regulation der Phosphofructokinase und damit der gezeigt, dass beide Enzymaktivitäten, die Fructose-6-phos-
390 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Abb. 11.33. Bildung und Abbau von Fructose-2,6-bisphosphat. . Abb. 11.34. Hormonelle Regulation der Bildung und des Ver-
Man beachte, dass es sich bei der Fructose-6-phosphat-2-Kinase sowie brauchs von Fructose-2,6-bisphosphat in der Leber. Die Markie-
der Fructose-2,6-Bisphosphatase um dasselbe Enzymprotein handelt, rung mit * gibt die jeweils aktive Enzymaktivität an. (Einzelheiten
dessen katalytische Eigenschaften durch covalente Modifizierung 7 Text)
geändert werden (. Abb. 11.34)

phat-2-Kinase sowie die Fructose-2,6-Bisphosphatase auf vierung von Phosphodiesterasen zu einer Erniedrigung der
einer Peptidkette existieren, die deswegen auch als PFK- cAMP-Spiegel führt. Dies löst eine Dephosphorylierung
FBP bezeichnet wird. Es gibt gewebsspezifisch exprimierte der PFKFBP aus. Durch Katalyse der jetzt aktiven Fructose-
11 Isoformen des Enzyms. 6-phosphat-2-Kinaseaktivität wird vermehrt Fructose-2,6-
Unter Einwirkung der cAMP-abhängigen Protein- bisphosphat gebildet. Dieses aktiviert die PFK-1, womit die
kinase A kann dieses Enzym an einem Serylrest phospho- Glycolyse stimuliert wird.
ryliert werden. Das hat unterschiedliche Folgen für die je-
weiligen Enzyme aus der Leber und dem Herzmuskel: Herzmuskel. Ganz anders verläuft die Regulation der PFK-
FBP im Herzmuskel. Die Phosphorylierung der hier vor-
Leber. In der Leber wirkt die PFKFBP in phosphorylierter liegenden Isoform des Enzyms erfolgt durch die Proteinki-
Form ausschließlich als Fructose-2,6-Bisphosphatase, nase A an einem anderen Serylrest. Damit wird – anders als
baut also Fructose-2,6-bisphosphat zu Fructose-6-phos- in der Leber – nicht die Phosphatase- sondern die Kinase-
phat ab (. Abb. 11.34). Nach Dephosphorylierung unter aktivität stimuliert. Dies führt zu einer Beschleunigung der
Katalyse der Phosphoprotein-Phosphatase-1 verschwindet Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat. In diesem Gewebe
die Phosphataseaktivität, dafür gewinnt das Enzym die führt also eine Erhöhung der cAMP-Konzentration zu ei-
Fructose-6-phosphat-2-Kinase-Aktivität, die es befähigt, ner Beschleunigung der Glycolyse. Das erscheint auch sinn-
aus Fructose-6-phosphat Fructose-2,6-bisphosphat zu voll, wenn man bedenkt, dass Katecholamine aufgrund
bilden. ihres Wirkungsspektrums in der Leber eine Mobilisierung
Damit rückt, wie im Fall des Glycogenstoffwechsels, von Glucose und Stimulierung der Gluconeogenese, im
auch bei der Glycolyse das cAMP als wichtiger Regulator in Herzmuskel jedoch eine Beschleunigung des Glucoseab-
den Vordergrund. In Anwesenheit hoher Konzentrationen baus infolge des erhöhten Energiebedarfs auslösen müssen
von Glucagon oder Katecholaminen steigt seine Konzentra- (7 Kap. 26.3.3).
tion, die dadurch aktivierte Proteinkinase phosphoryliert
! Die Steigerung der PFK-1 Aktivität löst eine Aktivierung
die PFKFBP und favorisiert damit die Fructose-2,6-Bis-
von Pyruvatkinase und Pyruvatdehydrogenase aus.
phosphatase-Aktivität. In der Folge sinkt der Fructose-2,6-
bisphosphat-Spiegel der Hepatozyten ab. Damit fällt ein Das nächste regulierte Glycolyse-Enzym ist die Pyruvat-
wesentlicher allosterischer Aktivator der Phosphofructo- kinase. Fructose-1,6-bisphosphat wirkt als allosterischer
kinase fort und die Glycolyse verlangsamt sich. Anders ist Aktivator, sodass ein verstärkter Glycolysefluss bei Anhäu-
es dagegen in Anwesenheit von Insulin, welches durch Akti- fung dieses Substrats gewährleistet ist (. Abb. 11.31). Ein
11.6 · Regulation von Glycolyse und Gluconeogenese
391 11

hoher ATP-Spiegel bewirkt dagegen eine Hemmung dieses Stimulierung der Gluconeogenese. Dies dient ebenfalls
Enzyms (. Abb. 11.32). Alanin ist ein allosterischer Inhi- einer vermehrten Glucoseabgabe durch die Leber.
bitor, allerdings nur in unphysiologisch hohen Konzentra- Von ihrer enzymatischen Ausstattung her sind lediglich
tionen. die Leber und die Nieren zur Gluconeogenese aus Lactat
Auch die Pyruvatkinase der Leber kann durch die Pro- bzw. Pyruvat oder glucogenen Aminosäuren befähigt.
teinkinase A phosphoryliert und durch die Phosphopro- Trotzdem sind die verschiedensten Gewebe mit den En-
tein-Phosphatase-1 dephosphoryliert werden. Durch Phos- zymen ausgerüstet, die für Teilstrecken des Gluconeo-
phorylierung nimmt die Affinität des Enzyms für das genesewegs zuständig sind. So finden sich beispielsweise
Substrat Phosphoenolpyruvat sowie den allosterischen Ak- relativ hohe Aktivitäten des ersten Enzyms der Gluconeo-
tivator Fructose-1,6-bisphosphat ab. Dagegen nimmt die genese, der Pyruvatcarboxylase, außer in Leber und Nie-
Affinität für allosterische Inhibitoren wie ATP und Alanin ren auch in der Nebenniere, der laktierenden Milchdrüse
zu. Insgesamt bewirken die durch Phosphorylierung des und im Fettgewebe. Das Enzym wird hier v.a. für die
Enzyms hervorgerufenen Änderungen seiner kinetischen anaplerotische Synthese von Oxalacetat benötigt.
Eigenschaften eine deutliche Aktivitätsverminderung un- Im Fettgewebe findet aus Lactat eine beträchtliche Neu-
ter physiologischen Bedingungen. synthese von D-Glycerophosphat statt (Glyceroneogenese),
Der Eintritt von Glucosekohlenstoff in den Citratzyklus das für die Triacylglycerinsynthese gebraucht wird. Auch
in Form von Acetyl-CoA wird durch die Pyruvatdehydro- hierfür ist die Pyruvatcarboxylase notwendig, die nach Re-
genase reguliert. Dieses Enzym, welches die Geschwindig- duktion von Lactat zu Pyruvat Oxalacetat erzeugt. Ebenso
keit des Umbaus von Glucosekohlenstoff in Zwischenpro- wie das zweite, für Gluconeogenese und Glyceroneogenese
dukte des Citratzyklus, in Fettsäuren und auch in Amino- typische Enzym, die PEP-Carboxykinase, wird sie durch
säuren vermittelt, wird auf komplizierte Weise reguliert cAMP und Glucocorticoide reguliert, wobei jedoch der
(7 Kap. 14.2). Neben seiner reversiblen Inaktivierung durch Einfluss der genannten Verbindung auf die Expression bei-
covalente Phosphorylierung wird die aktive Form des der Gene im Vordergrund steht (7 o.). Das dabei entstehen-
Enzyms durch Pyruvat aktiviert und durch Acetyl-CoA de Phosphoenolpyruvat wird durch Umkehr der Glycolyse-
und NADH in physiologischen Konzentrationen gehemmt. reaktionen bis auf die Stufe der Triosephosphate gebracht,
Auf diese Weise ist gewährleistet, dass nur der wirklich die zu D-Glycerophosphat reduziert werden.
benötigte Anteil von Glucosekohlenstoff in den Citrat-
! Das Zusammenspiel allosterischer Aktivatoren und
zyklus und in die mit ihm verbundenen Stoffwechselwege
Inhibitoren ermöglicht das Umschalten des Leberstoff-
eintreten kann.
wechsels von Kohlenhydratzufuhr auf Nahrungskarenz
und umgekehrt.
11.6.3 Allosterische Regulation Das geschilderte Wechselspiel zwischen Enzymaktivierung
der Gluconeogenese bzw. -inaktivierung durch Metabolite ermöglicht ein sinn-
volles Reagieren des Kohlenhydratstoffwechsels auf Koh-
! Die Gluconeogenese der Leber wird allosterisch durch lenhydratangebot bzw. -mangel. Das wird besonders deut-
Fructose-2,6-bisphosphat gehemmt. lich in der Leber. Bei einem Überschuss an Kohlenhydraten
kommt es in der Leber zu einem gesteigerten Fluss durch
Ähnlich wie die Phosphofructokinase ist auch die Fruc- die Glycolysekette, weil vermehrt gebildetes Fructose-6-
tose-1,6-Bisphosphatase ein vielfach reguliertes Enzym. phosphat über Fructose-2,6-bisphosphat die Phospho-
AMP ist ein potenter allosterischer Hemmstoff, was aller- fructokinase und Fructose-1,6-bisphosphat die Pyruvat-
dings nur bei Hypoxie/Anoxie von Bedeutung ist. Wich- kinase stimulieren. Das vermehrt gebildete Pyruvat akti-
tiger ist jedoch die allosterische Hemmung der Fructose- viert schließlich die Pyruvatdehydrogenase. Das dadurch
1,6-Bisphosphatase in der Leber durch das Fructose-2,6- gesteigerte Angebot an Acetyl-CoA kann für die Lipogenese
bisphosphat, das schon als allosterischer Aktivator der bzw. zur Energiegewinnung durch Oxidation verwendet
Phosphofructokinase beschrieben wurde (. Abb. 11.32). werden.
Damit ergibt sich eine bemerkenswerte Analogie zur Regu- Ganz anders ist die Regulation bei Kohlenhydratman-
lation des Glycogenstoffwechsels. Hier ist cAMP der wich- gel. Hier muss der Organismus danach trachten, Glucose
tigste unter hormoneller Kontrolle stehende intrazelluläre für die Gewebe zu sparen und gegebenenfalls aus Nicht-
Effektor für eine Hemmung der Glycogenbiosynthese und Kohlenhydrat-Vorstufen zu synthetisieren, die auf die Glu-
eine Aktivierung der Glycogenolyse (7 Kap. 11.5). Dies coseoxidation zur Energiegewinnung angewiesen sind. Die
führt in der Leber zu einer vermehrten Bereitstellung und nur fakultativ Glucose-oxidierenden Gewebe wie Leber,
Abgabe von Glucose führt. Beim Wechselspiel zwischen Muskulatur und Fettgewebe können auf die Oxidation an-
Glycolyse und Gluconeogenese führt derselbe Effektor, derer Energiequellen, v.a. von Fettsäuren zurückgreifen. In
nämlich cAMP, unter Zwischenschaltung des Fructose- der Leber hat eine gesteigerte β-Oxidation einen Anstieg
2,6-bisphosphats zu einer Hemmung der Glycolyse und der Konzentrationen von Citrat und Acetyl-CoA zur
392 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

. Abb. 11.35. Regulation der Glycolyse in der Muskulatur. Bei Inhibitor der Phosphofructokinase-1. Das sich daraufhin anstauende
niedrigem Fettsäureangebot wird der Energiebedarf der Muskelzelle Glucose-6-phosphat hemmt die Hexokinase. Diese allosterischen
hauptsächlich durch aerobe Glycolyse gedeckt. Steigt das Fettsäure- Regulationsmechanismen führen zu einer Hemmung der Glycolyse
angebot, so nehmen die Konzentrationen von Acetyl-CoA und Citrat bei hohem Fettsäureangebot
zu. Acetyl-CoA ist ein Inhibitor der Pyruvatdehydrogenase, Citrat ein

11
Folge, die auf zweifache Weise in das Wechselspiel zwischen Hemmung der Phosphofructokinase aus. Auf diese Weise
Glycolyse und Gluconeogenese eingreifen. Acetyl-CoA werden Schlüsselenzyme der Glycolyse blockiert, sodass
dient als Hemmstoff der Pyruvatdehydrogenase, Citrat diese v.a. bei stark gesteigerter Fettsäureoxidation nahezu
hemmt die Phosphofructokinase. Außerdem kommt es vollständig zum Erliegen kommt.
durch die während des Hungerzustands vorherrschenden In ähnlicher Weise wie in der Leber wird auch in der
Hormone Glucagon und Katecholamine zu einer ver- Muskelzelle der Glucosedurchsatz durch die Geschwin-
mehrten cAMP-Produktion. Dies löst ein Absinken der digkeit der Fettsäureoxidation und damit Konzentra-
Fructose-2,6-bisphosphat-Konzentration und damit eine tionsänderungen von Acetyl-CoA und Citrat gesteuert
Stimulierung der Fructose-1,6-Bisphosphatase und eine (. Abb. 11.35).

In Kürze
Für die Genexpression von Enzymen der Glycolyse sind aktiviert die Phosphofructokinase und inhibiert die Fruc-
Insulin und Glucose als Induktoren von großer Bedeu- tose-1,6-Bisphosphatase. Umgekehrt führen hohe cAMP-
tung. Insulin ist darüber hinaus ein Repressor von Schlüs- Konzentrationen zu einem Abbau des Fructose-2,6-bis-
selenzymen der Gluconeogenese. Eine umgekehrte Funk- phosphats, was eine Hemmung der Glycolyse und eine
tion haben Hormone wie Katecholamine oder Glucagon, Aktivierung der Gluconeogenese auslöst.
die zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration führen. Über das Fructose-2,6-bisphosphat als allosterischem
Sie reprimieren die Enzyme der Glycolyse und induzie- Aktivator hinaus hängt die Geschwindigkeit der Glycolyse
ren die Enzyme der Gluconeogenese. Die letzteren wer- in allen untersuchten Geweben von der Energieladung der
den darüber hinaus noch durch Glucocorticoide indu- Zellen ab:
ziert. 4 hohe ATP- oder Citratkonzentrationen sind allosteri-
Für die Glycolyse der Leber ist der wichtigste allos- sche Inhibitoren der Phosphofructokinase
terische Regulator das Fructose-2,6-bisphosphat, das bei 4 hohe AMP- und ADP-Konzentrationen aktivieren dage-
niedrigen cAMP-Konzentrationen synthetisiert wird. Es gen die Phosphofructokinase
11.7 · Pathobiochemie
393 11
11.7 Pathobiochemie Eine durch Tumoren der β-Zellen der Langerhans-
schen-Inseln ausgelöste gesteigerte und nicht regulierte
11.7.1 Erworbene Störungen des Kohlen- Insulinsekretion kann zu schweren Hypoglykämien führen.
hydratstoffwechsels Bei insulinpflichtigen Diabetikern kommt es gelegentlich
infolge eines Missverhältnisses des zugeführten Insulins
! Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels sind die und der aufgenommenen Nahrung zu Hypoglykämien.
Ursache der verschiedensten Erkrankungen. Ein sehr ernst zu nehmendes Krankheitsbild ist die
Lactatazidose, von der man spricht, wenn die Lactatkon-
Erworbene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels kön- zentration im Blut über den oberen Grenzwert von 1,2–
nen in den vielfältigsten Formen auftreten und führen häu- 1,5 mmol/l steigt. Sie findet sich als Symptom von Störun-
fig zu klassischen Stoffwechselkrankheiten (. Tabelle 11.6). gen des aeroben Glucoseabbaus bei Patienten mit Schock-
Beispiele hierfür sind der Diabetes mellitus, Hyperinsu- syndrom oder generalisierten Krampfanfällen, aber auch
linismus oder die Kohlenhydratmalabsorption, die an nach bestimmten Arzneimitteln, z.B. nach Gabe des früher
anderer Stelle besprochen werden. als Antidiabetikum verwendeten Phenformins. Das Krank-
Hypoglykämien, d.h. Zustände, bei denen die Blut- heitsbild der Lactatazidose ist von der Symptomatik einer
glucosekonzentration unter 4 mmol/l absinkt, kommen bei schweren metabolischen Azidose begleitet und muss ent-
einer Reihe von Erkrankungen vor. Diese Situation ist inso- sprechend behandelt werden (7 Kap. 28.8.6).
fern bedrohlich, als das Zentralnervensystem zur Deckung
! Die nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen ist
seines Energiebedarfs auf eine kontinuierliche Glucose-
die Ursache vieler zellulärer Dysfunktionen.
zufuhr angewiesen ist. Der Körper versucht infolgedessen,
Glycogenolyse und Gluconeogenese zu aktivieren, wozu die Aldehyde bilden spontan Schiff ’sche-Basen mit Verbin-
Katecholaminsekretion stimuliert wird. Dies macht die dungen, die Aminogruppen enthalten. Dies trifft naturge-
Symptomatik verständlich: Es kommt zum Heißhunger, zu mäß auch für Aldosen und damit in besonderem Maße für
Schweißausbrüchen und Herzklopfen. Bei weiterem Ab- Glucose zu. Wie aus . Abb. 11.36 hervorgeht, kann Glucose
sinken der Blutglucosekonzentration treten mehr und mehr mit Aminogruppen in Proteinen, aber auch Lipiden oder
die Symptome der Funktionsstörungen des Zentralnerven- Nucleinsäuren nicht-enzymatisch unter Bildung einer
systems auf: Tremor, neurologische Störungen, Bewusst- Schiff ’schen Base reagieren. Diese Reaktion ist reversibel,
seinstrübung bis hin zum Coma hypoglycämicum. ihr Ausmaß hängt von der Dauer und der Höhe der Glu-
Hypoglykämien können die verschiedensten Ursachen cosekonzentration ab. In einer folgenden, ebenfalls nicht-
haben. Besonders empfindlich sind nicht ausreichend mit enzymatischen Amadori-Umlagerung bildet sich aus der
Kohlenhydraten versorgte Frühgeborene, da bei ihnen die Schiff´schen Base ein Ketoamin, welches vom Organis-
für die Gluconeogenese verantwortlichen Enzyme noch nicht mus nicht mehr gespalten werden kann. Die Menge des auf
in ausreichender Aktivität vorhanden sind. Akute Alkohol- diese Weise glykierten Proteins hängt von der Höhe und
intoxikation kann ebenfalls zu Hypoglykämien führen, da Dauer der Glucoseexposition, der biologischen Lebens-
Ethanol die Gluconeogenese hemmt. Wahrscheinlich wird dauer des Proteins, der Zahl der freien Aminogruppen,
dieser Effekt durch das beim Ethanolabbau entstehende dem pK der Aminogruppen, der Zugänglichkeit der Amino-
NADH/H+ verursacht, das die Verhältnisse von Lactat/ gruppen für Glucose und dem Vorhandensein benachbarter
Pyruvat sowie Malat/Oxalacetat zugunsten der reduzierten protonierter Aminogruppen wie Histidin oder Arginin ab.
Reaktionspartner verschiebt. Die Folge ist ein Konzentra- Hämoglobin gehört zu den Proteinen, die aufgrund
tionsabfall der Gluconeogenesesubstrate Pyruvat und Oxal- ihrer nur von der Lebensdauer des Erythrozyten abhän-
acetat. genden Halbwertszeit in besonderem Umfang glykiert wer-

. Tabelle 11.6. Erworbene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels


Bezeichnung Ursache Besprochen in Kap.
Diabetes mellitus Absoluter oder relativer Insulinmangel 26.4
Hyperinsulinismus Inselzelltumoren des Pankreas; 11.7.1
Fehlen von Insulinantagonisten
Kohlenhydrat-Malabsorption Gestörte intestinale Resorption von Monosacchariden 32.2.7
Hypoglykämien »Unreife« der Gluconeogenese bei Frühgeborenen; Alkoholintoxikation; 11.7.1
Insulinüberdosierung, Insulinüberproduktion
Lactatacidose Störung des aeroben Glucoseabbaus bei Schocksyndrom, Krampfanfällen, 28.8.6
unter Arzneimitteln (Phenformin)
Frühgeborenen-Ikterus Mangel an Glucuronyltransferase-Aktivität 20.4.1
394 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

Werden sehr langlebige Proteine, z.B. Bestandteile der


Bindegewebsproteine glykiert, so erfolgen innerhalb von
Wochen weitere Umlagerungen der primären Amadori-
Produkte zu sog. Glykierungsendprodukten, die englisch
als advanced glycation endproducts (AGE) bezeichnet wer-
den (. Abb. 11.37a). Die zugrunde liegenden Reaktionen
sind aus der Lebensmittelchemie als Maillard-Reaktion
bekannt. Unter diesem Begriff werden nicht-enzymatische
Bräunungsreaktionen von Lebensmitteln bezeichnet, die
auf Reaktionen zwischen Aminen und Carbonylgruppen
beruhen. Die Bildung der AGE wird mit einer Reihe phy-
siologischer aber auch pathophysiologischer Vorgänge in
Verbindung gebracht. So nimmt man an, dass sie etwas
mit den physiologischen Alterungsvorgängen zu tun haben
und möglicherweise bei der Entstehung von Angiopathien
. Abb. 11.36. Mechanismus der nicht-enzymatischen Glykierung
eine Rolle spielen. Jedenfalls nimmt mit zunehmendem
von Proteinen. Die Carbonylgruppe von Aldosen, besonders von Alter die Menge an AGE im Bindegewebe linear zu, wie in
Glucose, reagiert reversibel mit Aminogruppen in Proteinen. Die dabei . Abb. 11.37b anhand des Pentosidinspiegels im Kollagen
entstehenden Schiff’sche Basen erfahren eine Amadori-Umlagerung, der Dura mater, aber auch in der Haut und in den Nieren
für deren Spaltung keine Enzyme vorliegen
des Menschen nachgewiesen wurde. AGE finden sich in
endothelialen Proteinen, Linsenkristallinen (Proteine der
den. Tatsächlich liegen schon beim Gesunden etwa 4–6% Augenlinse), Hautkollagenen und treten bei Patienten mit
des Hämoglobins in glykierter Form, d.h. als HbA1c vor. Diabetes mellitus gehäuft auf. Auf Makrophagen und
Bei Patienten mit Hyperglykämien, z.B. einem Diabetes Endothelzellen sind in letzter Zeit spezifische Rezeptoren
mellitus, steigt die Konzentration des glykierten Hämo- für AGE gefunden worden, die als RAGE (receptors for
globins an. Infolge seiner langen Halbwertszeit erlaubt die AGE) bezeichnet werden und zur Superfamilie der Immun-
Bestimmung des glykierten HbA1c bei Diabetikern eine globuline (7 Kap. 34.3.4) gehören. Sie sind möglicherweise
Abschätzung der qualitativen Diabeteseinstellung während für Reaktionen verantwortlich, die zu Arteriosklerose und
der vergangenen Wochen. anderen Gefäßveränderungen führen.
11 Außer Hämoglobin werden eine Reihe weiterer Pro-
teine glykiert. Sie finden sich entweder in der extrazellu-
lären Flüssigkeit oder in Geweben mit hoher intrazellulärer 11.7.2 Angeborene Störungen
Konzentration von Glucose sowie anderen Aldosen. Glykier- des Kohlenhydratstoffwechsels
te Anteile lassen sich im Albumin, in den Apoproteinen der
LDL, im Kollagen, Myelin, in Basalmembran-Proteinen, Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels
in Linsenproteinen und in Proteinen der Erythrozyten- betreffen Enzymdefekte, die bei homozygoten Trägern zu
membran nachweisen. Sehr häufig gehen mit der Protein- schweren, meist lebensbedrohlichen und lebensverkür-
glykierung Änderungen der Proteinstruktur, der Halb- zenden Erkrankungen führen.
wertszeit oder auch der Funktion einher.

. Abb. 11.37. Bildung von advanced glycosylation endproducts führt, welches Quervernetzungen von Peptidketten auslöst. b Zunah-
(AGE). a Durch Maillard-Reaktionen erfahren die als Ketoamine gebun- me der Pentosidinmenge im Kollagen menschlicher Dura mater in
denen Zuckerreste auf Proteinen komplizierte Umlagerungen, die u.a. Abhängigkeit vom Lebensalter. (Abbildung freundlicherweise zur
zu dem dargestellten Endprodukt Pentosidin (rot hervorgehoben) Verfügung gestellt von VM Monnier, Cleveland)
11.7 · Pathobiochemie
395 11

. Tabelle 11.7. Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Auswahl)


Bezeichnung Defektes Enzym Hauptsymptom Häufigkeit
Galactosämie Galactose-1-phosphat- Hypoglykämien, Leberfunktionsstörung, Leberzirrhose, 1 : 55 000
Uridyltransfersase geistige Retardierung
Galactokinase Galactosämie, Katarakte 1 : 50 000
Fructoseintoleranz Aldolase B Hypoglykämien, Leberzirrhose 1 : 130 000
Glycogenose Typ I Glucose-6-Phosphatase Hypoglykämie, Lebervergrößerung 1 : 100 000
Glycogenose Typ III Amylo-1,6-Glucosidase Hypoglykämie, Lebervergrößerung, Muskelschwäche 1 : 45 000
Glycogenose Typ VI Leberphosphorylase Hypoglykämie, Lebervergrößerung 1 : 45 000
angeborene hämolytische Pyruvatkinase Beschleunigter Abbau von Erythrozyten 1 : 30 000
Anämie

Prinzipiell können derartige Defekte natürlich jedes Mahlzeiten. Die einzige Therapie besteht in der Vermei-
Enzym der beschriebenen Wege des Kohlenhydratstoff- dung saccharosehaltiger Nahrungsmittel.
wechsels betreffen. In . Tabelle 11.7 ist eine Auswahl sol- Bis heute sind insgesamt 12 Defekte im Glycogenstoff-
cher angeborenen Störungen des Kohlenhydratstoffwech- wechsel beschrieben worden. Sie betreffen immer einzelne
sels zusammengestellt. Wie man sieht, handelt es sich um Enzyme von Glycogenbiosynthese, Glycogenabbau oder
seltene Erkrankungen. Über diese genannten Defekte hi- Regulation des Glycogenstoffwechsels. Generell handelt es
naus sind in Einzelfällen Defekte von Enzymen der Gluco- sich auch hier um seltene Erkrankungen. In . Tabelle 11.7
neogenese, des Glucuronsäurestoffwechsels, des Pentose- sind drei Beispiele genannt. Bei der Glycogenose Typ I liegt
phosphatwegs und der Enzyme für die Biosynthese von ein Defekt der Glucose-6-Phosphatase vor, der dazu führt,
Glycoproteinen beschrieben worden. Etwas häufiger sind dass die Leber nicht mehr zur Glucosefreisetzung aus Glu-
lysosomale Defekte, die den Abbau von Proteoglykanen, cose-6-phosphat imstande ist. Da dies zu einem Anstau von
Glycoproteinen und Glycolipiden betreffen (7 Kap. 17.8 Glucose-1-phosphat führt, ergibt sich eine Hemmung der
und 7 Kap. 18.6.1). Glycogenphosphorylase und damit eine Störungen des
Der angeborene Defekt der Galactose-1-phosphat- Abbaus von Glycogen. Die Patienten leiden an einer Leber-
Uridyltransferase führt zu Störungen der Gluconeogenese, vergrößerung infolge massiver Glycogenablagerungen und
damit zu Hypoglykämien und Leberfunktionsstörungen Hypoglykämien. Die Glycogenosen Typ III und Typ VI
(7 Kap. 17.1.4). Außerdem tritt eine geistige Retardierung betreffen Enzyme des Glycogenabbaus. Auch sie sind durch
auf, deren Ursache noch nicht bekannt ist. Wesentlich sel- Hypoglykämien und Lebervergrößerung gekennzeichnet.
tener ist die hereditäre Fructoseintoleranz mit einer In- Die häufigste Ursache der sog. angeborenen hämo-
zidenz von 1:130000. Bei ihr kommt in Leber und Nieren lytischen Anämie (7 Kap. 29.2.4) ist ein Defekt der Pyruvat-
Aldolase A statt Aldolase B vor. Diese Aldolase-Isoform kinase der Erythrozyten. Meist ist bei den Patienten die Ak-
spaltet Fructose-1-phosphat wesentlich langsamer als Fruc- tivität des Enzyms auf etwa 20% der Norm reduziert. Die
tose-1,6-bisphosphat. Nach alimentärer Fructosezufuhr Vorstufen der Erythrozyten entwickeln sich normal, da ihr
häuft sich infolgedessen in der Leber neben Fructose auch Energiebedarf mit der geringen Aktivität der Pyruvatkinase
Fructose-1-phosphat an. Dieses hemmt sowohl die Fruc- gedeckt werden kann und sie über intakte Mitochondrien
tose-1,6-Bisphosphatase als auch die Aldolase A, weswegen verfügen. Nach Verlust der Mitochondrien bei den reifen
sowohl der Abbau von Glucose wie auch die Gluconeo- Erythrozyten reicht die Pyruvatkinase-Aktivität jedoch nicht
genese blockiert werden. Außerdem sinkt, wie bei der klas- mehr aus, um durch die jetzt notwendige anaerobe Glycolyse
sischen Galactosämie, der zelluläre Phosphatgehalt stark genügend ATP für die Aufrechterhaltung der Erythrozyten-
ab. Die Patienten leiden infolgedessen an protrahierten funktion zu synthetisieren. Aus diesem Grunde kommt es
hypoglykämischen Zuständen, vor allem nach obsthaltigen zum vorzeitigen Altern der Erythrozyten und zu ihrer Lyse.

In Kürze
Störungen des Glucosestoffwechsels führen je nach ihrer Hyper- bzw. zu Hypoglykämien mit entsprechender Symp-
Lokalisation zu unterschiedlichsten Erkrankungen: tomatik.
Von den erworbenen Erkrankungen ist der Diabetes Schwere Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels wer-
mellitus die bedeutendste. Zustände, die mit einem den durch Malabsorption von Monosacchariden ausgelöst.
Missverhältnis zwischen Kohlenhydratangebot und Andere Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels
Insulinkonzentration im Serum einhergehen, führen zu führen beispielsweise zur Lactatazidose.
6
396 Kapitel 11 · Stoffwechsel von Glucose und Glycogen

Die während des ganzen Lebens stattfindende Faktor bei der Entstehung der bei diesen Patienten häufi-
nicht-enzymatische Glykierung verändert Proteine struk- gen Angiopathien eine wichtige Rolle.
turell und funktionell und wird mit den Alterungsvor- Hereditäre Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwech-
gängen in Beziehung gebracht. Bei Patienten mit durch sels können jedes Enzym des Kohlenhydratstoffwechsels
einen Diabetes mellitus ausgelösten Hyperglykämien betreffen. Im Allgemeinen handelt es sich um außeror-
findet diese nicht-enzymatische durch Glucose ausge- dentlich seltene Erkrankungen, die jedoch immer mit ei-
löste Modifikation von Proteinen in verstärktem Umfang ner schweren lebensbedrohlichen Symptomatik einher-
statt. Sie spielt möglicherweise als pathogenetischer gehen.

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