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12 Stoffwechsel von Triacylglycerinen


und Fettsäuren
Georg Löffler

12.1 Stoffwechsel der Triacylglycerine – 398


12.1.1 Funktionen von Triacylglycerinen – 398
12.1.2 Intrazellulärer Abbau der Triacylglycerine – 398
12.1.3 Abbau von Triacylglycerinen in Lipoproteinen – 400
12.1.4 Triacylglycerin-Biosynthese – 403

12.2 Stoffwechsel der Fettsäuren – 403


12.2.1 Fettsäureabbau – 403
12.2.2 Biosynthese und Abbau der Ketonkörper – 408
12.2.3 Biosynthese gesättigter Fettsäuren – 410

12.3 Regulation des Stoffwechsels von Fettsäuren


und Triacylglycerinen – 414
12.3.1 Regulation der Synthese und des Abbaus von Triacylglycerinen – 414
12.3.2 Regulation von Synthese und Abbau von Fettsäuren – 416

12.4 Ungesättigte Fettsäuren und Eikosanoide – 418


12.4.1 Biosynthese ungesättigter Fettsäuren – 418
12.4.2 Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene – 420

12.5 Pathobiochemie – 425

Literatur – 425
398 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

> > Einleitung

Lipide haben vielfältige und für das Leben unerlässliche Funktionen. Sie bilden die Grundstruktur sämtlicher zellulärer Mem-
branen und ermöglichen auf diese Weise erst die Existenz von Zellen, deren Inneres gegen die Außenwelt abgeschirmt ist. Über
diese entscheidende Funktion hinaus spielen Lipide in Form der Triacylglycerine eine große Rolle als intrazelluläre Energie-
speicher. Sie kommen in nahezu allen Zellen vor, werden jedoch in großen Mengen in einem spezifischen Gewebe, dem Fett-
gewebe gespeichert. Biosynthese und Abbau von Fettsäuren und Triacylglycerinen stehen in ganz engem Zusammenhang mit
dem Energiestoffwechsel des Organismus und werden sehr genau an die jeweiligen energetischen Bedürfnisse der Zellen
angepasst.
Lipide bilden den Ausgangspunkt für die Biosynthese verschiedener Signalmoleküle. Als Gewebshormone sind die Eikosa-
noide als die Derivate ungesättigter Fettsäuren von besonderer Bedeutung.

12.1 Stoffwechsel der Triacylglycerine rungskarenz rasch durch hormonelle Regelkreise mobili-
siert werden, womit die gespeicherte Energie der überwie-
12.1.1 Funktionen von Triacylglycerinen genden Zahl der Gewebe des Organismus zur Verfügung
steht (7 Kap. 16.1).
! Triacylglycerine sind ein wesentlicher Bestandteil der Bei Normalgewichtigen macht das Fettgewebe zwi-
Nahrungslipide. schen 10 und 15% des Körpergewichtes aus, woraus sich
leicht errechnen lässt, dass die hier gespeicherte Energie
Unter den in Europa und Nordamerika vorherrschenden diejenige des Glycogens bei weitem übertrifft.
Ernährungsbedingungen besteht mehr als 40% der zuge-
führten Energie aus Lipiden. Zu diesen gehören:
4 Triacylglycerine 12.1.2 Intrazellulärer Abbau
4 Phospholipide der Triacylglycerine
4 Sphingolipide sowie
4 Cholesterin und Cholesterinester ! Durch Lipolyse entstehen aus Triacylglycerinen Fett-
säuren und Glycerin.
Triacylglycerine machen mengenmäßig den größten An-
teil der Nahrungslipide aus. Vor ihrer Resorption werden Die gespeicherten Triacylglycerine werden durch die in
sie durch die Pankreaslipase gespalten (7 Kap. 32.1.3). . Abb. 12.1 dargestellten drei Reaktionsschritte zu Fett-
Dieses Enzym wird in den Acinuszellen des Pankreas syn- säuren und Glycerin hydrolysiert und diese Spaltproduk-
12 thetisiert und sezerniert. Es dient der Umwandlung von te zur Deckung des Energiebedarfs oxidiert oder im Fall
Triacylglycerinen der Nahrung in ein Gemisch von Fett- des Fettgewebes in die Zirkulation abgegeben. Dieser
säuren, Monoacylglycerinen und Glycerin, welches nach Vorgang wird als Lipolyse bezeichnet und die daran be-
Mizellenbildung mit Gallensäuren durch die Enterozyten teiligten Enzyme als Lipasen. Es handelt sich um Esterasen
resorbiert werden kann (7 Kap. 32.2.2). mit einer hohen Spezifität für die in Acylglycerinen vor-
In den Epithelzellen des Intestinaltrakts erfolgt aus den kommenden Esterbindungen zwischen den Hydroxyl-
resorbierten Produkten der Pankreaslipase eine Resynthese gruppen des Glycerins und der Carboxylgruppe von Fett-
von Triacylglycerinen. Diese werden mit den entsprechen- säuren.
den Apolipoproteinen verpackt und als Chylomikronen in
! An der Lipolyse im Fettgewebe sind drei unterschiedli-
die Lymphgänge abgegeben. Von dort werden sie auf die
che Lipasen beteiligt.
verschiedenen Gewebe verteilt.
Die Behandlung von Fettgewebe mit Katecholaminen löst
! Triacylglycerine sind mengenmäßig der bedeutendste
eine Steigerung der Freisetzung von Fettsäuren und Glyce-
Energiespeicher des Organismus.
rin um bis das Einhundertfache aus. Diese Tatsache hat zu
Die meisten Zellen des Organismus sind imstande, Triacyl- dem Konzept geführt, dass die an der Lipolyse beteiligten
glycerine zu speichern, allerdings überwiegend in relativ Enzyme durch Hormone reguliert werden können. Bis
geringen Mengen. Sie dienen hier, neben dem Glycogen, als heute konnten drei unterschiedliche Lipasen identifiziert
rasch verfügbare Energiespeicher. werden, die an der hormonellen Regulation der Lipolyse
Einen besonders umfangreichen Energiespeicher stel- beteiligt sind:
len die Triacylglycerine des Fettgewebes dar. Fettzellen sind 4 die hormonsensitive Lipase (HSL)
auf die Triacylglycerin-Synthese und -Speicherung spezia- 4 die Triacylglycerin-Lipase des Fettgewebes (adipose
lisierte Zellen; bei ihnen machen Triacylglycerine etwa 95% triglyceride lipase, ATGL)
der Zellmasse aus. Triacylglycerine können v.a. bei Nah- 4 die Monoacylglycerin-Lipase
12.1 · Stoffwechsel der Triacylglycerine
399 12

. Abb. 12.1. Mechanismus der Lipolyse von Triacylglycerinen.


Zur vollständigen Spaltung von Triacylglycerinen in Fettsäuren
und Glycerin sind die Aktivitäten der Fettgewebs-Triacylglycerin-
Lipase, der hormonsensitiven Lipase sowie der Monoacylglycerin-
Lipase notwendig. TG = Triacylglycerin; DG = Diacylglycerin;
MG = Monoacylglycerin

Die hormonsensitive Lipase. Die hormonsensitive Lipase identifiziert. Es handelt sich um die Triacylglycerin-Lipase
(HSL) ist das bis jetzt am besten charakterisierte lipo- des Fettgewebes (adipose tissue triglyceride lipase, ATGL).
lytische Enzym. Sie zeichnet sich durch folgende Eigen- Sie zeichnet sich durch folgende Eigenschaften aus:
schaften aus: 4 Die ATGL kommt in hoher Aktivität im weißen und
4 sie kommt im Fettgewebe, Skelett- und Herzmuskel, braunen Fettgewebe vor, mit wesentlich geringerer
Gehirn, in pankreatischen β-Zellen, der Nebenniere, Aktivität im Skelett- und Herzmuskel sowie in den
den Ovarien, den Testes und Makrophagen vor Testes. Das Enzym spaltet Triacylglycerine mit hoher
4 Die HSL hat eine Molekülmasse von etwa 75 kDa und Aktivität zu Diacylglycerinen, zeigt jedoch nur eine
zeigt eine breite Substratspezifität. Sie katalysiert die sehr geringe Aktivität gegenüber Diacyl- und Mono-
Hydrolyse von Tri-, Di- und Monoacylglycerinen, Cho- acylglycerinen
lesterin- und Retinsäure-Estern 4 Außer der Lipaseaktivität verfügt die ATGL auch über
4 Die HSL gehört in die Gruppe der interkonvertierbaren eine Transacylase-Aktivität. Sie katalysiert dabei fol-
Enzyme. Sie wird durch cAMP-abhängige Phosphory- gende Reaktionen:
lierung aktiviert und durch Dephosphorylierung in-
aktiviert (7 Kap. 4.5.3) Diacylglycerin + Diacylglycerin →
Monacylglycerin + Triacylglycerin
Die Triacylglycerin-Lipase des Fettgewebes. Zunächst war
angenommen worden, dass die HSL das einzige, für die Diacylglycerin + Monoacylglycerin →
Katecholamin-stimulierte Lipolyse verantwortliche Enzym Triacylglycerin + Glycerin
sei. Zweifel an der Richtigkeit dieser Vorstellungen kamen
allerdings auf, als sich zeigte, dass die gentechnische Aus- 4 Überexpression des Enzyms führt zu einer deutlichen
schaltung der HSL (HSL-knock-out) zwar eine Reihe uner- Steigerung der basalen und durch Katecholamine sti-
warteter Nebeneffekte hat (7 Infobox), jedoch nur eine ge- mulierten Lipolyse
ringfügige Reduktion der Lipolyse auslöst, wobei besonders 4 Bei Nahrungskarenz nimmt die Aktivität der ATGL
auffällig war, dass die Diacylglycerin-Konzentration im stark zu
Fettgewebe der Tiere ohne HSL gegenüber den Kontrollen 4 Ein gleichzeitiger knock-out von ATGL und HSL ver-
deutlich erhöht war. Es führte zu der Vermutung, dass die mindert die basale und stimulierte Lipolyse um mehr
HSL bevorzugt Diacylglycerine spaltet und für die Triacyl- als 90%
glycerin-Hydrolyse, den ersten Schritt der Lipolyse, ein an-
deres Enzym verantwortlich ist. Dieses wurde vor Kurzem
400 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

Die Monoacylglycerin-Lipase. Dass im Fettgewebe eine Aus den bisher vorliegenden Daten muss der Schluss ge-
Monoacylglycerin-Lipase-Aktivität vorkommt, ist seit lan- zogen werden, dass für den ersten Schritt der Lipolyse so-
gem bekannt. Es ist jedoch schwierig, dieses Enzym von wohl die ATGL als auch die HSL, für den zweiten Schritt
Esterasen mit breiter Substratspezifität abzutrennen. nur noch die HSL verantwortlich ist. Weitere Einzelheiten
zur Regulation der Lipolyse 7 Kap. 12.3.1.
Infobox
! Bei der Lipolyse freigesetztes Glycerin wird in der Leber
Nicht alles was in Lehrbüchern steht ist richtig oder:
weiter verwertet.
Die gezielte Genausschaltung kann zu überraschen-
den Erkenntnissen führen Die durch Lipolyse freigesetzten Fettsäuren sind für die
Die hormonsensitive Lipase HSL des Fettgewebes wur- meisten Gewebe ein gutes Substrat zur Deckung ihres
de zwischen 1970 und 1980 genauer charakterisiert Energiebedarfes. Eine Ausnahme machen die Zellen des
und ihre Regulation durch Phosphorylierung/Dephos- Zentralnervensystems sowie die ausschließlich auf Glyco-
phorylierung beschrieben. Der damals verwendete Test lyse eingestellten Zellen des Nierenmarks und die Erythro-
beruhte auf der Spaltung von radioaktiv markierten zyten.
Triacylglycerinen und ergab eine hohe Aktivität des Bei der lipolytischen Spaltung von Triacylglycerinen
Enzyms gegenüber Triacylglycerin, sodass man in der entsteht außer Fettsäuren als weiteres Produkt Glycerin.
Folge davon ausging, dass das Enzym eine durch Dieses wird überwiegend von der Leber, in geringerem
cAMP-abhängige Phosphorylierung aktivierbare Tria- Umfang auch von den Mukosazellen des Intestinaltraktes
cylglycerinlipase ist. Diese Erkenntnisse wurden so in verwertet (. Abb. 12.2):
alle Lehrbücher der Biochemie aufgenommen und sind 4 Durch die nur in Leber und intestinalen Mukosazellen
Gegenstand unzähliger Prüfungsfragen gewesen. vorkommende Glycerokinase wird Glycerin ATP-ab-
Mit der Entwicklung gentechnischer Methoden wurde hängig zu α-Glycerophosphat phosphoryliert
natürlich auch das Gen für die HSL isoliert und charak- 4 α-Glycerophosphat wird durch die α-Glycerophos-
terisiert. Seine Überexpression in Mäusen führte erwar- phat-Dehydrogenase zu Dihydroxyacetonphosphat
tungsgemäß zu Tieren mit verminderter Fettmasse und oxidiert und dieses dann in die Glycolyse oder Gluco-
gesteigerter Lipolyse. Gänzlich unerwartet waren je- neogenese eingeschleust
doch Ergebnisse, die mit Hilfe von HSL-Gen knock-out
Tieren (HSL(–/–) zustande kamen:
4 Zwar waren die Adipozyten im weißen Fettgewebe 12.1.3 Abbau von Triacylglycerinen
der Tiere vergrößert, jedoch war die Fettmasse in Lipoproteinen
gegenüber dem Wildtyp nicht verändert
4 Die Fettsäurefreisetzung nach Behandlung von ! Für die Spaltung der im Plasma in Form von Chylomik-
12 Fettgewebe mit Katecholaminen war in den ronen und VLDL transportierten Triacylglycerine ist die
HSL(–/–)-Mäusen nur geringfügig vermindert Lipoproteinlipase verantwortlich.
4 Im Fettgewebe der HSL(–/–)-Mäuse war die Diacyl-
glycerin-Konzentration gegenüber dem Wildtyp Beim Gesunden lassen sich im Serum Triacylglycerine in
um ein Mehrfaches erhöht einer Konzentration zwischen 50–150 mg/100 ml nach-
4 Die männlichen Tiere waren wegen einer Oligo- weisen. Diese stammen überwiegend aus der Triacylgly-
spermie steril cerin-Resorption der Nahrungslipide (7 Kap. 32.2.2) bzw.
aus der Triacylglycerin-Synthese der Leber (7 Kap. 16.1.1).

. Abb. 12.2. Einschleusung von Glycerin in den Glucosestoffwechsel


12.1 · Stoffwechsel der Triacylglycerine
401 12

. Abb. 12.3. Lipoproteinlipase und die Aufnahme von Fettsäu- erfolgt zu einem großen Teil durch FATP-Transporter (FATP = fatty
ren durch die Plasmamembran. Durch die Lipoproteinlipase (LPL) acid transport protein), zu kleineren Anteilen durch die CD36 Fett-
werden die in Chylomikronen und VLDL transportierten Triacylgly- säuretranslokase sowie durch freie Diffusion. (Weitere Einzelheiten
cerine (TG) gespalten. Die Aufnahme der freigesetzten Fettsäuren 7 Text)

Im Serum werden sie in Form von Triacylglycerin-reichen 4 Die Lipoproteinlipase erlangt ihre Aktivität nach Di-
Lipoproteinen, v.a. Chylomikronen und VLDL (7 Kap. merisierung und Bindung an Heparansulfat-Proteo-
18.5), transportiert und müssen von vielen Geweben, v.a. glykane (7 Kap. 2.1.4) auf der Außenseite der Plasma-
dem Fettgewebe, dem Skelettmuskel und dem Herzmuskel membran vieler Zellen, besonders der Endothelzellen
als Substrate zur Deckung des Energiebedarfs verwertet der Blutkapillaren
oder als Energiespeicher angelegt werden.
Triacylglycerine können nur in einem zweistufigen . Abb. 12.3 stellt die Funktionsweise und die Lokalisation
Vorgang von Zellen aufgenommen werden: der Lipoproteinlipase dar. In der Leber kommt außer der
4 extrazelluläre Spaltung der Triacylglycerine zu Fettsäu- Lipoproteinlipase ein weiteres Enzym ähnlicher Funktion
ren und Glycerin vor, die sog. hepatische Lipase.
4 Aufnahme der auf diese Weise freigesetzten Fettsäuren
! Fettsäuren gelangen durch Diffusion und mit Hilfe
und gegebenenfalls des Glycerins
spezifischer Transportproteine durch die Membran.

Für die Spaltung der Triacylglycerine in Lipoproteinen ist In der extrazellulären Flüssigkeit liegen Fettsäuren zum al-
die Lipoproteinlipase notwendig. Dieses Enzym zeichnet lergrößten Teil als Komplexe mit Albumin vor. Analysiert
sich durch folgende Eigenschaften aus: man die Kinetik ihrer Aufnahme in die Zellen verschie-
4 Die Lipoproteinlipase ist eine Lipase breiter Spezifität, denster Gewebe, so lässt sich neben der Diffusion durch die
die die Triacylglycerine in Lipoproteinen zu Fettsäuren Lipiddoppelschicht eine weitere, Carrier-vermittelte Kom-
und Glycerin spalten kann ponente nachweisen. In . Abbildung 12.3 sind die heutigen
4 Die Lipoproteinlipase wird überwiegend von Fettge- Vorstellungen über die beteiligten Mechanismen skizziert.
webe und Skelettmuskulatur synthetisiert und von die- Eine Diffusion von Fettsäuren durch die Plasmamembran
sen Geweben sezerniert der Zelle ist besonders bei hohen Fettsäurekonzentrationen
402 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

12

. Abb. 12.4. Biosynthese von Triacylglycerinen aus α-Glycerophosphat und Acyl-CoA. (Einzelheiten 7 Text)

wichtig. Für die Carrier-vermittelte Fettsäureaufnahme technische Ausschaltung (knock-out) führt zu einer
stehen verschiedene Transportproteine zur Verfügung: Verminderung der Fettsäureaufnahme, ihre Überex-
4 Das Fettsäuretransportprotein (fatty acid transport pression zu einer entsprechenden Steigerung. Interes-
protein, FATP) wurde ursprünglich aus Adipozyten santerweise sind alle bisher untersuchten FATP’s mit
isoliert und gehört zu einer Familie von bis jetzt sechs Acyl-CoA-Synthetase-Aktivität assoziert. Man nimmt
Mitgliedern (FATP 1-6), die außer bei Säugern auch bei deshalb an, dass diese Proteine nicht nur den Fettsäure-
Invertebraten wie Caenorhabditis Elegans, Drosophila transport durch die Plasmamembran vermitteln, son-
oder der Hefe nachgewiesen werden konnten. FATPs dern bevorzugt deren Aktivierung zum entsprechenden
sind in Säugetiergeweben weit verbreitet, ihre gen- Acyl-CoA-Derivat katalysieren
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
403 12

4 Die Fettsäuretranslokase (fatty acid translocase, FAT) α-Glycerophosphat-Synthese aus Dihydroxyaceton-


wurde ursprünglich als ein Oberflächenprotein von phosphat über die Möglichkeit, Glycerin durch direkte
Thrombozyten isoliert und CD 36 benannt. Es handelt ATP-abhängige Phosphorylierung in α-Glycerophos-
sich um ein integrales Membranprotein, das vor allem phat umzuwandeln. Sie sind hierzu mit einer entspre-
im Herz- und Skelettmuskel, im Fettgewebe, und den chend hohen Aktivität des Enzyms Glycerokinase aus-
Enterozyten des Intestinaltraktes vorkommt. Eine gen- gestattet
technische Ausschaltung des FAT-Gens führte zu einer
drastischen Abnahme der Fettsäureaufnahme in Ske- Die für die Triacylglycerin-Biosynthese verwendeten Fett-
lett- und Herzmuskel, Fettgewebe und Intestinaltrakt, säuren müssen mit Hilfe der ATP-abhängigen Acyl-CoA-
nicht jedoch in der Leber Synthetase (7 Kap. 12.2.1) in Acyl-CoA umgewandelt wer-
4 Das Fettsäurebindeprotein der Plasmamembran (fatty den.
acid binding proteinPM (FABPPM), in . Abb. 12.3 nicht Im ersten Schritt der Biosynthese von Triacylglycerinen
dargestellt) ist ein ebenfalls ubiquitär vorkommendes (. Abb. 12.4) katalysiert das Enzym Glycerophosphat-
Membranprotein, das Fettsäuren mit hoher Affinität Acyltransferase (GPAT) die Verknüpfung von zwei Mole-
bindet. Seine genaue Funktion beim Fettsäuretransport külen Acyl-CoA mit α-Glycerophosphat zu einem zwei-
ist noch unklar fach acylierten Glycerophosphat, der Phosphatidsäure.
Die Acyltransferase zeigt nur eine geringe Kettenlängen-
spezifität, obgleich sie ihre höchsten Umsatzraten für Fett-
12.1.4 Triacylglycerin-Biosynthese säuren mit einer Kettenlänge von 16–18 C-Atomen besitzt.
Aus der Phosphatidsäure wird durch eine Phosphatase, die
Zur Biosynthese von Triacylglycerinen müssen zunächst Phosphatidat-Phosphohydrolase, ein α, β-Diacylglycerin
sowohl die Fettsäuren als auch das Glycerin in ATP-abhän- gebildet. Durch eine Diacylglycerin-Acyltransferase wird
gigen Reaktionen aktiviert werden. Für das Glycerin stehen nun durch Anheftung eines dritten Acyl-CoA die Bildung
hierfür zwei Stoffwechselwege zur Verfügung. des Triacylglycerins abgeschlossen. Die höchsten Aktivi-
4 α-Glycerophosphat kann durch Reduktion von Dihy- täten der Acyl-CoA-Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase
droxyacetonphosphat mit der α-Glycerophosphat-De- sowie der Diacylglycerin-Acyltransferase befinden sich im
hydrogenase gewonnen werden. Seine Verfügbarkeit endoplasmatischen Retikulum.
steht damit in direkter Verbindung zum Glucoseabbau Die ersten Schritte der Triacylglycerin-Biosynthese sind
in der Glycolyse (7 Kap. 11.1.1). In den meisten Gewe- mit denen der Phospholipidbiosynthese (7 Kap. 18.1.1)
ben wird α-Glycerophosphat auf diese Weise gewon- identisch. Wie aus . Abb. 12.4 hervorgeht, ist der Verzwei-
nen gungspunkt der beiden Stoffwechselwege das Diacylgly-
4 Die Leber, die Niere, die Darmmukosa sowie die lak- cerin. Infolgedessen ist die Diacylglycerin-Acyltransferase
tierende Milchdrüse verfügen als Alternativweg zur das für die Triacylglycerinbiosynthese spezifische Enzym.

In Kürze
Mengenmäßig macht die Fraktion der Triacylglycerine, die hormonsensitive Lipase sowie die Monoacylglycerin-
die auch den größten Energiespeicher des Organismus Lipase.
darstellen, den größten Anteil der Lipide aus. Die Triacylglycerin-Biosynthese beginnt durch die Bio-
Durch Lipolyse werden Triacylglycerine zu Fettsäuren synthese von Lysophosphatidat aus α-Glycerophosphat
und Glycerin gespalten. Die hierfür verantwortlichen und Acyl-CoA., gefolgt von der nochmaligen Acylierung
Enzyme sind die Triacylglycerin-Lipase des Fettgewebes, und Phosphatabspaltung, sodass Diacylglycerin entsteht.
Dieses wird zu Triacylglycerin acyliert.

12.2 Stoffwechsel der Fettsäuren tung von Bruchstücken aus zwei C-Atomen erfolgt. Diese
Vorstellung wurde durch die von Friedrich Knoop schon
12.2.1 Fettsäureabbau 1905 durchgeführten Untersuchungen gestützt. Er verfüt-
terte Hunden ω-Phenylfettsäuren mit gerader bzw. un-
! Fettsäuren werden durch β-Oxidation abgebaut. gerader Zahl von Kohlenstoffatomen (. Abb. 12.5). Dabei
war das Endprodukt beim Abbau geradzahliger, ω-pheny-
Der größte Teil der im tierischen Organismus vorkommen- lierter Fettsäuren die Phenylessigsäure, während ungerad-
den Fettsäuren besitzt eine gerade Zahl von C-Atomen. zahlige, ω-phenylierte Fettsäuren auf die Stufe der Benzoe-
Daraus kann geschlossen werden, dass Biosynthese sowie säure abgebaut wurden. Daraus konnte der Schluss gezogen
Abbau von Fettsäuren durch Kondensation bzw. Abspal- werden, dass Fettsäuren durch sukzessiven Abbau am
404 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

. Abb. 12.5. Der Stoffwechsel ω-Phenyl-markierter Fettsäuren.


Verfüttert man Hunden geradzahlige, ω-Phenyl-markierte Fettsäuren,
scheiden sie Phenylessigsäure, bei der Verfütterung ungeradzahliger
ω-phenylierter Fettsäuren dagegen Benzoesäure aus. Dies legt die
Vermutung nahe, dass Fettsäuren durch Oxidation am β-C-Atom
abgebaut werden

β-C-Atom verkürzt werden. Dieser auch als β-Oxidation


bezeichnete Mechanismus des Fettsäureabbaus ist u.a.
durch die Untersuchungen von Feodor Lynen aufgeklärt
worden. Die für die β-Oxidation benötigten Enzyme sind
12 in der mitochondrialen Matrix lokalisiert. Sie befinden sich
so in der Nähe der in der mitochondrialen Innenmembran
gelegenen Enzyme der Atmungskette.
! Fettsäuren können nur als Thioester mit Coenzym A
verstoffwechselt werden.

Da Fettsäuren chemisch relativ reaktionsträge Moleküle . Abb. 12.6. Aktivierung von Fettsäuren zu Acyl-CoA durch die
sind, müssen sie vor ihrem Abbau zunächst in einer ATP- Acyl-CoA-Synthetase
abhängigen Reaktion zu einem aktiven Zwischenprodukt,
dem Acyl-CoA, aktiviert werden.
Für diese Umwandlung zu »aktivierten« Fettsäuren ist Reaktion auf die Seite der Acyladenylat-Bildung. Im zwei-
eine Acyl-CoA-Synthetase (Syn. Thiokinase) notwendig. ten Teil der Reaktion wird das Acyladenylat mit Coenzym
Wie . Abb. 12.6 zeigt, katalysiert diese eine zweistufige A gespalten, sodass Acyl-CoA und AMP entstehen. Auf
Reaktion, in deren ersten Teil die Carboxylgruppe der Fett- diese Weise wird die energiereiche Anhydridbindung des
säure mit ATP unter Bildung eines Acyladenylates (Acyl- Acyladenylates in eine energiereiche Thioesterbindung
AMP) und Freisetzung von anorganischem Pyrophosphat umgewandelt.
aus den β- und γ-Phosphaten des ATP reagiert. Da die Acyl-CoA-Synthetasen finden sich sowohl intra- als
Hydrolyseenergie der Acyladenylat-Bindung ungefähr der- auch extramitochondrial und unterscheiden sich in ihrer
jenigen einer energiereichen Phosphatbindung entspricht, Substratspezifität hinsichtlich der Kettenlänge der zu akti-
liegt das ΔGo’ der Reaktion bei etwa 0. Nur die Tatsache, vierenden Fettsäuren.
dass anorganisches Pyrophosphat durch die in allen Zellen
vorkommenden Pyrophosphatase in zwei anorganische ! Die β-Oxidation der Fettsäuren besteht aus vier Einzel-
Phosphate gespalten wird, verlagert das Gleichgewicht der reaktionen.
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
405 12

. Abb. 12.7. Abbau geradzahliger Fettsäuren durch β-Oxidation. (Einzelheiten 7 Text)

Die β-Oxidation der Fettsäuren beginnt mit Acyl-CoA und 3-Ketoacyl-CoA abgespalten. Die Reaktionsprodukte
läuft in folgenden Schritten ab (. Abb. 12.7): sind Acetyl-CoA und ein um zwei C-Atome verkürztes
4 Durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase wird Acyl-CoA Acyl-CoA. Dieses kann erneut in die β-Oxidation
an den C-Atomen 2 und 3 (α und β) dehydriert, wobei eintreten, sodass auf diese Weise die vollständige Zer-
ein Δ2-trans-Enoyl-CoA entsteht. Der Wasserstoff- legung geradzahliger Fettsäuren zu Acetyl-CoA mög-
akzeptor dieser Reaktion ist FAD. Das entstehende lich ist
FADH2 gibt seine Reduktionsäquivalente an ein an-
deres Flavoprotein weiter, das auch als ETF (electron Alle Enzyme für die β-Oxidation werden von nucleären
transfering flavoprotein) bezeichnet wird. Dieses rea- Genen in Form von Präkursorproteinen exprimiert. Ihre
giert direkt mit dem Ubichinon der Atmungskette N-terminal gelegenen Signalsequenzen erlauben die Trans-
(7 Kap. 15.1.2) lokation in die mitochondriale Matrix, wo sie mit Hilfe ent-
4 Unter Katalyse durch die Enoyl-CoA-Hydratase sprechender Chaperone ihre endgültige Raumstruktur er-
wird an das Δ2-Enoyl-CoA Wasser angelagert, wobei halten.
L-3-Hydroxyacyl-CoA entsteht
! Fettsäuren werden als Carnitinester durch die innere
4 Die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase kataly-
Mitochondrienmembran transportiert.
siert nun die zweite Oxidationsreaktion der β-Oxida-
tion der Fettsäuren. Das Oxidationsmittel ist diesmal Die Enzyme der β-Oxidation der Fettsäuren sind aus-
NAD+, Reaktionsprodukte sind 3-Ketoacyl-CoA und schließlich im mitochondrialen Matrixraum lokalisiert.
NADH/H+ Der weitaus größte Teil des für die β-Oxidation verwen-
4 Im letzten Schritt der β-Oxidation wird unter Kata- deten Acyl-CoA entsteht jedoch im Cytosol, sei es als Folge
lyse der β-Ketothiolase ein Molekül Acetyl-CoA vom der Aufnahme von Fettsäuren aus dem extrazellulären
406 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

der experimentellen Beobachtung hervor, dass die Ge-


schwindigkeit der β-Oxidation in einer Mitochondriensus-
pension, der langkettige Fettsäuren als Substrat angeboten
werden, durch Carnitin beträchtlich beschleunigt werden
kann. Auf der Innenseite der mitochondrialen Innen-
membran findet der umgekehrte Vorgang statt. Der Fett-
säurerest des Acyl-Carnitins wird durch die Carnitin-Acyl-
transferase 2 auf Coenzym A übertragen, wobei Acyl-CoA
entsteht und freies Carnitin regeneriert wird.
Carnitin kommt in den meisten Organen vor. Die Mus-
kelzelle, deren Kapazität zur β-Oxidation beträchtlich ist,
besitzt auch einen besonders hohen Carnitingehalt.
! Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren entsteht
Propionyl-CoA.

Beim Abbau von Fettsäuren mit einer ungeraden Zahl von


C-Atomen erfolgt die β-Oxidation nach demselben Me-
chanismus wie bei geradzahligen Fettsäuren. Dabei bleibt
allerdings beim letzten Durchgang der β-Oxidation an-
stelle eines Acetyl-CoA ein aus drei C-Atomen bestehendes
Acyl-CoA, das Propionyl-CoA, übrig.
. Abb. 12.8. Reversible Bildung von Acylcarnitin aus Acyl-CoA
und Carnitin
Für die Einschleusung dieses Produktes in den Citrat-
zyklus sind insgesamt drei weitere Enzyme notwendig,
Raum, sei es durch intrazelluläre Lipolyse. Da Acyl-CoA die die in . Abb. 12.10 dargestellte Reaktionsfolge kataly-
die mitochondriale Innenmembran nicht passieren kann, sieren.
muss ein Transportsystem eingeschaltet werden: Mit der 4 Zunächst wird Propionyl-CoA durch die biotinab-
Carnitin-Acyltransferase 1 (Synonym: Carnitin-Palmitoyl- hängige Propionyl-CoA-Carboxylase (7 Kap. 23.3.7)
transferase 1, CPT1) wird der Thioester durch Kopplung zum D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert
an L-Carnitin (γ-Trimethylamino-β-hydroxybutyrat) zum 4 Durch eine Racemase erfolgt die Umlagerung zum
Acyl-Carnitin umgeestert und CoA freigesetzt (. Abb. L-Methylmalonyl-CoA. Aus diesem entsteht durch
12.8). Acyl-Carnitin kann im Gegensatz zu Acyl-CoA mit eine Vitamin-B12-katalysierte Umgruppierung (7 Kap.
Hilfe eines entsprechenden Transportsystems, der Car- 23.3.9) der Substituenten am C-Atom 2 das Succinyl-
12 nitin-Acylcarnitin-Translokase, die innere Mitochon- CoA, welches als Zwischenprodukt des Citratzyklus
drienmembran passieren (. Abb. 12.9). Dies geht u.a. aus leicht oxidiert werden kann

. Abb. 12.9. Carnitin als Carrier im


Transport langkettiger Fettsäuren
durch die mitochondriale Innen-
membran
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
407 12

! Für den Abbau ungesättigter Fettsäuren werden


Hilfsenzyme benötigt.

Da in den natürlichen Fettsäuren die Doppelbindung in


der cis-, bei den Zwischenprodukten der β-Oxidation der
Fettsäuren jedoch in der trans-Konfiguration auftreten, er-
geben sich für den Abbau ungesättigter Fettsäuren gewisse
Schwierigkeiten. Sie können durch die Enzyme der β-Oxi-
dation abgebaut werden, bis ein Δ3-cis- oder ein Δ4-cis-
Enoyl-CoA in Abhängigkeit von der jeweiligen Position
der Doppelbindung entsteht. Δ3-cis-Enoyl-CoA wird durch
eine Δ3-cis-Δ2-trans-Enoyl-CoA-Isomerase zu Δ2-trans-
Enoyl-CoA umgelagert (. Abb. 12.11, linker Teil). Da jetzt
eine trans-Konfiguration an den C-Atomen 2 und 3 erzielt
ist, verläuft der weitere Abbau in der β-Oxidation ohne
Schwierigkeiten.
Das Δ4-cis-Enoyl-CoA wird zunächst von der Acyl-
CoA-Dehydrogenase zum Δ2-trans-Δ4-cis-Dienoyl-CoA
oxidiert (. Abb. 12.11, rechter Teil). Dieses wird in einer
NADPH-abhängigen Reaktion zum Δ3-cis-Enoyl-CoA re-
duziert. Durch die oben erwähnte Isomerase entsteht
dann aus Δ3-cis-Enoyl-CoA das Δ2-trans-Enoyl-CoA, das
durch die Enzyme der β-Oxidation weiter abgebaut wer-
den kann.
! Bei der β-Oxidation der Fettsäuren entstehen große
Mengen von NADH/H+ und FADH2.

Vom Stearyl-CoA aus, lässt sich ein einmaliger Durchgang


durch die β-Oxidation nach Gleichung (1) formulieren. Für
die komplette Oxidation von Stearyl-CoA ergibt sich dann
Gleichung (2).

(1) CH3-(CH2)16-CO-S-CoA + FAD + NAD+


+ H2O + CoA-SH →
CH3-(CH2)14-CO-S-CoA
+ CH3-CO-S-CoA + FADH2 + NADH + H+

(2) Stearyl-CoA + 8 FAD + 8 NAD+ + 8 H2O


+ 8 CoA-SH →
. Abb. 12.10. Carboxylierung von Propionyl-CoA zu Methyl- 9 Acetyl-CoA + 8 FADH2 + 8 NADH + 8H+
malonyl-CoA und anschließende Umlagerung zu Succinyl-CoA

. Tabelle 12.1. Maximale Energieausbeute bei der β-Oxidation von 1 mol Stearyl-CoA und der Oxidation des gebildeten Acetyl-CoA im Cit-
ratzyklus (Alle Angaben in mol)
Schritt Gebildete Reduktionäquivalente ATP-Gewinn bei der Reoxidation vona ATP-Gewinn durch
Substratketten-
NADH/H+ FADH2 NADH/H+ FADH2
Phosphorylierungb
Stearyl-CoA o 9 Acetyl-CoA 8 8 18,4 11,2 –
9 Acetyl-CoA o 18 CO2 + 18 H2O 27 9 62,1 12,6 9
c
ATP-Gewinn (Summe) 113.3
a
über die ATP-Ausbeute bei der Reoxidation von NADH/H+ und FADH2 in der oxidativen Phosphorylierung 7 Kap. 15.1.4.
b
energiereiche Phosphate, die zunächst bei der Substratkettenphosphorylierung im Citratzyklus als GTP gebildet werden.
c
Bezogen auf Stearinsäure müssen von diesem Wert noch 2 energiereiche Phosphate abgezogen werden, die bei der Aktivierung von
Stearinsäure zu Stearyl-CoA verbraucht werden.
408 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

So ist die Einschleusung von Acyl-CoA in die Peroxiso-


men offensichtlich nicht Carnitin-abhängig. Die peroxi-
somale Acyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert folgende
Reaktion:

Acyl-CoA + O2 → trans-Δ2-Enoyl-CoA + H2O2

Das Enzym benötigt FAD als Cofaktor. Das entstehende


H2O2 wird durch eine entsprechende peroxisomale Kata-
lase (7 Kap. 15.2.1) eliminiert. Der weitere Verlauf der per-
oxisomalen β-Oxidation entspricht der der Mitochondrien.
Allerdings gibt es in Peroxisomen keinerlei Mechanismen
zur NADH/H+-Reoxidation, sodass dieses über die Abgabe
von Reduktionsäquivalenten in den cytosolischen Raum
reoxidiert werden muss.
Eine weitere Schwierigkeit liegt darin, dass Peroxiso-
men nicht die Enzyme des Citratzyklus enthalten und da-
her Acetyl-CoA nicht zu CO2 abbauen können. Hierzu wird
ein Transfer von Acetyl-Resten in den mitochondrialen
Matrixraum benötigt.
Im Gegensatz zur mitochondrialen β-Oxidation ver-
läuft die peroxisomale nur über zwei bis maximal fünf
Zyklen. Offensichtlich dient sie eher der Verkürzung
langkettiger Fettsäuren als der vollständigen Oxidation
zu Acetyl-CoA. Interessanterweise führt ein erhöhter
Lipidgehalt der Nahrung zu einer Vergrößerung von Per-
oxisomen sowie zu einer vermehrten Biosynthese von
Enzymen der peroxisomalen β-Oxidation der Fettsäu-
. Abb. 12.11. Für die Oxidation ungesättigter Fettsäuren be-
ren. Verbindungen, die die Enzyme der mitochondrialen
nötigte Hilfsmechanismen. Die benötigten Enzyme sind rot hervor-
gehoben. (Einzelheiten 7 Text) β-Oxidation hemmen, sind häufig Induktoren der peroxi-
somalen β-Oxidation. Hierzu gehört eine große Zahl von
Xenobiotica.
12 Bei der vollständigen Oxidation von Stearyl-CoA zu
Acetyl-CoA fallen 8 × 2 [H] als FADH2 sowie 8 × 2 [H] als
NADH+H+ an. Beide Wasserstoff-übertragenden Coen- 12.2.2 Biosynthese und Abbau
zyme werden in der Atmungskette reoxidiert. Da hierbei der Ketonkörper
pro NADH 2,3 ATP und pro FADH2 1,4 ATP gebildet wer-
den (7 Kap. 15.1.4), ist die Energieausbeute der Fettsäure- Schon Ende des 19. Jahrhunderts war bekannt, dass in Blut
oxidation im Vergleich zur Oxidation von Glucose bzw. und Urin von Diabetikern Aceton, β-Hydroxybuttersäure
Aminosäuren beträchtlich. . Tabelle 12.1 gibt eine Über- und Acetessigsäure nachweisbar sind. Wegen ihrer struk-
sicht über die maximal mögliche Energieausbeute bei der turellen Verwandtschaft zum Aceton wurden die letzteren
β-Oxidation der Fettsäuren. Die β-Oxidation kann nur beiden Verbindungen auch als Ketonkörper bezeichnet
unter aeroben Bedingungen erfolgen, da es in den Mito- und die diabetische Hyperketonämie als entscheidendes
chondrien keinerlei Hilfsreaktionen gibt, die FADH2 bzw. Ereignis beim Zustandekommen der diabetischen Stoff-
NADH/H+ in Abwesenheit von Sauerstoff reoxidieren wechselentgleisung erkannt (7 Kap. 26.4). Heute weiß man,
könnten. dass die Biosynthese von Ketonkörpern ein auch unter
physiologischen Bedingungen ablaufender Vorgang ist, der
! In Peroxisomen findet in beträchtlichem Umfang Fett-
in enger Beziehung zum Fettsäurestoffwechsel steht. Auch
säureoxidation statt.
im Blut des Gesunden sind Ketonkörper nachweisbar und
Außer in Mitochondrien können Fettsäuren in den Peroxi- ihre Oxidation in extrahepatischen Geweben, besonders
somen der Leber und wahrscheinlich auch anderer Gewebe in der Muskulatur, kann u.U. beträchtliche Ausmaße an-
oxidiert werden. Im Prinzip laufen dabei die gleichen Reak- nehmen.
tionen wie bei der mitochondrialen β-Oxidation ab, aller-
dings ergeben sich einige Einschränkungen und für ein- ! Ketonkörper werden ausschließlich in der Leber syn-
zelne Enzyme beträchtliche mechanistische Unterschiede. thetisiert.
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
409 12

Die Leber hat als einziges Organ die Fähigkeit zur Keton-
körperbiosynthese, kann Ketonkörper allerdings nicht ver-
werten. Daher besteht ein ständiger Fluss von Ketonkör-
pern von der Leber zu den extrahepatischen Geweben hin.
. Abbildung 12.12 gibt den Ablauf der mitochondrial
lokalisierten Ketonkörperbiosynthese wieder. Sie erfolgt in
einer dreistufigen Reaktion:
4 Durch Umkehr der Reaktion der β-Ketothiolase,
des letzten Enzyms der β-Oxidation der Fettsäuren,
entsteht aus zwei Molekülen Acetyl-CoA Acetacetyl-
CoA
4 Unter Katalyse durch die β-Hydroxy-β-Methylglu-
taryl-CoA-Synthase wird ein weiteres Molekül Acetyl-
CoA an den Carbonyl-Kohlenstoff des Acetacetyl-CoA
geheftet. Hierbei entsteht β-Hydroxy-β-Methylglu-
taryl-CoA (HMG-CoA) (über die Bedeutung des cyto-
solischen HMG-CoA für die Cholesterinbiosynthese
7 Kap. 18.3.1)
4 In einer dritten Reaktion spaltet die HMG-CoA-Lyase
unter Freisetzung von Acetacetat ein Acetyl-CoA ab.
Je zwei der C-Atome des Acetacetates stammen aus dem
Acetyl-CoA bzw. dem Acetacetyl-CoA

Acetacetat wird durch eine NADH/H+-abhängige D-β-


Hydroxybutyrat-Dehydrogenase, die außer in der Leber
auch in vielen anderen Geweben vorkommt, zu D-β-Hy-
droxybutyrat reduziert. Durch spontane nichtenzymati-
sche Decarboxylierung kann aus Acetacetat auch Aceton . Abb. 12.12. Biosynthese der Ketonkörper Acetacetat, β-Hydro-
entstehen. D-β-Hydroxybutyrat macht den Hauptanteil xybutyrat und Aceton aus Acetacetyl-CoA und Acetyl-CoA

der Ketonkörper in Blut und Urin aus.


! Die Verwertung der Ketonkörper erfordert ihre Aktivie-
rung mit Coenzym A.

. Abbildung 12.13 stellt die zur Verwertung von Ketonkör-


pern in extrahepatischen Geweben benötigten Reaktionen
zusammen. D-β-Hydroxybutyrat wird zunächst zu Acet-
acetat oxidiert. Anschließend erfolgt eine Transacylierung,
bei der der Succinylrest eines Succinyl-CoA gegen Acet-
acetat ausgetauscht wird. Das hierfür verantwortliche En-
zym ist die Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferase.
Das dabei gebildete Acetacetyl-CoA kann in die β-Oxida-
tion eingeschleust werden.
Von wesentlich geringerer Bedeutung ist eine direkte,
ATP-abhängige Aktivierung von Acetacetat mit Hilfe der
Acetacetat-Thiokinase:

Acetacetat + ATP + CoA-SH →


Acetacetyl-CoA + AMP + Pyrophosphat

Durch Decarboxylierung von Acetacetat entstandenes


Aceton kann nicht in nennenswertem Umfang verwertet
werden.

. Abb. 12.13. Succinyl-CoA-abhängige Aktivierung von Keton-


körpern zu Acetacetyl-CoA
410 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

12.2.3 Biosynthese gesättigter Fettsäuren

! Die Biosynthese gesättigter Fettsäuren findet im Cyto-


sol statt und benötigt Malonyl-CoA.

In den meisten Zellen können zum Teil in beträchtlichem . Abb. 12.14. Biotinabhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA
Umfang langkettige Fettsäuren mit einer geraden Anzahl zu Malonyl-CoA
von C-Atomen aus Acetylresten synthetisiert werden. Die-
ser Vorgang ist keine Umkehr der β-Oxidation der Fett- durch den dimeren Multienzymkomplex der Fettsäuresyn-
säuren, da bei allen Eukaryoten die Fettsäurebiosynthese im thase (7 u.) katalysiert. Im Fettsäuresynthase-Komplex
Cytosol stattfindet und von der Anwesenheit von CO2 kommen in jedem Monomer zwei für seine Funktion essen-
abhängt. Den Arbeitsgruppen von Feodor Lynen und Roy tielle SH-Gruppen vor, eine sog. zentrale und eine peri-
Vagelos ist die Aufklärung der einzelnen bei der Fettsäure- phere. Die zentrale Sulfhydrylgruppe gehört zu einem
biosynthese beteiligten Reaktionen gelungen. Sie konnten Molekül, das sich auch als Bestandteil des Coenzym A
zeigen, dass die energetisch ungünstige Umkehr des β-Keto- findet. Es handelt sich um das 4ⴕ-Phosphopanthetein
Thiolaseschritts bei der β-Oxidation dadurch bewerk- (. Abb. 12.15). Dieses ist covalent mit einem Serylrest der
stelligt wird, dass für die Kondensation der Acetylreste Acyl-Carrier-Domäne der Fettsäuresynthase verknüpft,
an die wachsende Fettsäurekette nicht Acetyl-CoA son- die gelegentlich auch als Acyl-Carrier-Protein (ACP) be-
dern Malonyl-CoA, also das CoA-Derivat einer aus drei zeichnet wird. Die periphere Sulfhydrylgruppe gehört zu
C-Atomen bestehenden Dicarbonsäure, benutzt wird. Die einem Cysteinylrest im aktiven Zentrum der kondensieren-
bei der zur Kettenverlängerung notwendigen Decarboxy- den Domäne.
lierungen freiwerdende Energie verschiebt dann das Die Fettsäurebiosynthese mit Hilfe der Fettsäuresyn-
Gleichgewicht der Reaktion auf die Seite der Kondensation. thase läuft in folgenden Schritten ab (. Abb. 12.16):
Außerdem fanden sie, dass die Einzelreaktionen der Fett- 4 Ein Acetylrest des Startermoleküls Acetyl-CoA wird
säurebiosynthese an einem Multienzymkomplex ablaufen, an der zentralen Sulfhydrylgruppe gebunden
an den alle Zwischenprodukte covalent gebunden sind. 4 Der Acetylrest wird auf die periphere Sulfhydrylgruppe
Das für die Kondensationsreaktion benötigte Malonyl- übertragen
CoA wird durch eine Carboxylierungsreaktion aus Acetyl- 4 Die jetzt wieder freie zentrale Sulfhydrylgruppe über-
CoA und CO2 unter Katalyse der Biotin-abhängigen Acetyl- nimmt einen Malonylrest vom Malonyl-CoA. Für diese
CoA-Carboxylase bereitgestellt (. Abb. 12.14). Reaktionen ist die Malonyl/Acetyltransferase-Domäne
Der Mechanismus der Acetyl-CoA-Carboxylase ent- (MAT) der Fettsäuresynthase (. Abb. 12.17) verant-
spricht damit dem anderer Biotin-abhängiger Carboxylie- wortlich
12 rungen (7 Kap. 23.3.7). 4 Die Ketoacyl-Synthase-Domäne (kondensierende Do-
mäne) der Fettsäuresynthase katalysiert die Konden-
! Die Fettsäuresynthase katalysiert sämtliche Teilreak-
sation des Acetyl- mit dem Malonylrest, wobei unter
tionen der Fettsäurebiosynthese.
Decarboxylierung ein Acetacetyl-Rest entsteht, der an
Bei der Fettsäurebiosynthese werden an ein als Starter- die zentrale SH-Gruppe gebunden ist. Bei allen weite-
molekül dienendes Acetyl-CoA sukzessive Bruchstücke aus ren Reaktionen bleibt dieser Acylrest als Thioester an
zwei C-Atomen gehängt, die vom Malonyl-CoA abstam- dieser Stelle.
men. Das bedeutet, dass zur Synthese von Palmitat 7 mol, 4 Die erste Reduktion besteht in einer NADPH/H+-ab-
zur Synthese von Stearat 8 mol Malonyl-CoA pro mol syn- hängigen Reaktion zum D-β-Hydroxybutyrylrest. Die
thetisierter Fettsäure verbraucht werden. zugehörige Domäne wird als β-Ketoacylenzym-Reduk-
Die Teilreaktionen der Fettsäuresynthase. Die ver- tase-Domäne (Ketoreduktase, KR) bezeichnet
schiedenen für die Fettsäurebiosynthese aus Acetyl-CoA 4 Durch eine Dehydratase-Domäne (DH) wird ein Δ2-
und Malonyl-CoA notwendigen Reaktionsschritte werden Enoylrest erzeugt

. Abb. 12.15. 4ⴕ-Phosphopantethein


als prostetische Gruppe des Acyl-Carrier-
Proteins
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
411 12

. Abb. 12.16. Einzelreaktionen der Biosynthese langkettiger, geradzahliger Fettsäuren aus Acetyl-CoA. SHp = periphere SH-Gruppe;
SHz = zentrale SH-Gruppe (Einzelheiten 7 Text)

4 Die zweite Reduktion, die wiederum NADPH/H+-abhän- Abspaltung und Aktivierung der synthetisierten Fett-
gig verläuft, wandelt den ungesättigten in einen gesättig- säure. In der Hefe und in einigen Mikroorganismen wird
ten Acylrest um. Dieser wird im folgenden Zyklus von die Palmitin- bzw. Stearinsäure von der zentralen Sulfhy-
der zentralen auf die periphere SH-Gruppe übertragen, drylgruppe direkt auf freies Coenzym A übertragen und
die nun freie zentrale Sulfhydrylgruppe übernimmt den somit als Acyl-CoA aus dem Synthasekomplex entlassen.
nächsten Malonylrest und der Zyklus beginnt erneut Bei der Fettsäurebiosynthese in tierischen Organen wird die
Fettsäure durch Hydrolyse aus dem Enzymkomplex frei-
Die oben beschriebenen Zyklen wiederholen sich, bis der
gesetzt. Danach muss sie zu ihrer weiteren Verwendung im
Acylrest auf eine Länge von 16–18 C-Atomen angewachsen
Stoffwechsel in einer ATP-abhängigen Reaktion durch eine
ist, anschließend wird er durch die Thioesterase-Domäne
Acyl-CoA-Synthetase (7 Kap. 12.2.1) zum Acyl-CoA akti-
abgespalten.
viert werden.
Die Summengleichung dieser in . Abb. 12.16 darge-
Prinzipiell gleichen also die Reaktionsschritte der Fett-
stellten Reaktion beträgt demnach für die Synthese der
säurebiosynthese denen der β-Oxidation, allerdings ist
Palmitinsäure:
die Reihenfolge umgekehrt. Ein Unterschied ist, dass als
CH3-CO-S-CoA + 7 HOOC-CH2-CO-S-CoA Zwischenprodukte die D-Isomeren anstelle der bei der
+ 14 NADPH + 14 H+ → β-Oxidation auftretenden L-Isomeren entstehen und dass
CH3-(CH2)14-COOH + 7 CO2 + 6 H2O die beiden Reduktionsschritte NADPH/H+ als Wasserstoff-
+ 8 CoA-SH + 14 NADP+ donator benutzen.
412 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

die Beladung des dimeren Fettsäuresynthase-Komplexes


für jedes katalytische Zentrum prinzipiell von beiden Seiten
möglich. Nach erfolgter Kondensation kann dann nur noch
das zur jeweiligen Acyl-Carrier-Domäne gehörige aktive
Zentrum benutzt werden. Der Phosphopantheteinrest
der Acyl-Carrier-Domäne jeder Untereinheit dient als
Schwingarm, der die wachsende Fettsäurekette trägt. Inter-
essanterweise ist eine einzelne isolierte Untereinheit nicht
aktiv, wahrscheinlich weil im monomeren Zustand die kor-
rekte Konformation nicht aufrechterhalten werden kann.
Damit stellt der Fettsäuresynthase-Komplex tierischer
Zellen eine vollautomatische biologische Produktionsan-
lage dar, bei der ein größtmöglicher Wirkungsgrad mit der
geringsten Störanfälligkeit durch konkurrierende enzyma-
tische Nebenreaktionen verbunden ist. Der oben dargestell-
te Mechanismus macht verständlich, dass sich der Kohlen-
. Abb. 12.17. Aufbau der tierischen Fettsäuresynthase. Die stoff des Acetyl-CoA, das als Starter für die Fettsäurebio-
tierische Fettsäuresynthase liegt als dimeres Protein vor, wobei jede synthese diente, beispielsweise im Palmitat als die C-Atome
Untereinheit die für die vollständige Synthese von Fettsäuren aus
Acetyl-CoA und Malonyl-CoA benötigten Untereinheiten als funktio-
15 und 16 wiederfindet. Alle anderen Kohlenstoffeinheiten
nelle Domänen trägt. KS Ketoacyl-Synthase; MAT Malonyl/Acetyl- werden über Malonyl-CoA eingebracht. Wirkt dagegen
Transferase; DH Dehydratase; ER Enoylreduktase; KR Ketoreduktase; Propionyl-CoA als Startermolekül, so entsteht eine lang-
ACP Acyl-Carrier-Domäne (-Protein); TE Thioesterase. Das Protein hat kettige Fettsäure mit einer ungeraden Zahl von C-Atomen.
eine Größe von etwa 200 Å u 150 Å. Der Pantetheinrest der zentralen Derartige Fettsäuren werden besonders bei Wiederkäuern
SH-Gruppe ist durch die gezackte Linie angedeutet, die periphere
SH-Gruppe befindet sich in der KS-Domäne. Die blauen Doppelpfeile
gefunden, da in ihrem Magen durch bakteriellen Abbau
geben die möglichen Reaktionspartner des ACP bei der Beladung neben Acetat auch Propionat entsteht.
wieder. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
! Die für die Fettsäurebiosynthese benötigten Substrate
entstammen der Glycolyse oder dem Citratzyklus.

. Abbildung 12.18 stellt die Beziehungen zwischen Fett-


! Die tierische Fettsäuresynthase besteht aus einem
säurebiosynthese und Kohlenhydratstoffwechsel dar. Die-
dimeren Komplex zweier multifunktioneller Proteine.
ser kann sowohl den für die Fettsäurebiosynthese benötig-
Bei vielen Bakterien, Pflanzen und einigen Einzellern fin- ten Wasserstoff als auch den Kohlenstoff liefern.
12 den sich die Teilaktivitäten der Fettsäuresynthase als in-
dividuelle, katalytisch einzeln wirksame Enzymproteine Herkunft des Wasserstoffs. Für die beiden während der
zusammen mit dem Acyl-Carrier-Protein als Multien- Fettsäurebiosynthese ablaufenden Reduktionsschritte wird
zymkomplex, der durch geeignete Behandlung in seine Ein- Wasserstoff in Form von NADPH/H+ benötigt. Dieser
zelkomponenten zerlegt werden kann. Anders ist es dage- stammt zu einem großen Teil aus dem oxidativen Abbau
gen mit der Fettsäuresynthase tierischer Organismen. Diese der Glucose über den Hexosemonophosphatweg (7 Kap.
liegt als dimeres multifunktionelles Protein vor, das sämt- 11.1.2). Bezeichnenderweise sind diejenigen Gewebe, die
liche zu einem vollständigen Reaktionszyklus benötigte über eine beträchtliche Aktivität dieses Stoffwechsel-
Enzymaktivitäten als Domänen auf einer Peptidkette enthält wegs verfügen, auch im Besitz einer besonders aktiven
(. Abb. 12.17). N-terminal befindet sich die Domäne der Lipogenese. Zu ihnen gehören die Leber, das Fettgewebe
Ketoacylsynthase, gefolgt von der Malonyl/Acetyltransferase, und die laktierende Milchdrüse. Da sowohl der Hexosemo-
der Dehydratase, der Enoyl-Reduktase, der Ketoreduktase, nophosphatweg als auch die Fettsäurebiosynthese im Cyto-
des Acyl-Carrier-Proteins sowie schließlich der für die Ab- plasma ablaufen, können beide Prozesse den cytoplasma-
spaltung der fertigen Fettsäure benötigten Thioesterase. tischen NADPH/H+-Pool ohne Behinderung durch Per-
Die beiden das funktionelle Enzym bildenden identi- meabilitätsschranken benutzen.
schen Untereinheiten sind so assoziiert, dass zwei kataly- Läuft die Fettsäurebiosynthese mit maximaler Geschwin-
tische Zentren entstehen (. Abb. 12.17). Diese bestehen digkeit ab, so genügt der aus dem Hexosemonophosphat-
jeweils aus der Dehydratase-, Enoylreduktase-, Ketoreduk- weg zur Verfügung gestellte Wasserstoff nicht mehr. In
tase- und Thioesterasedomäne einer Untereinheit. Die diesem Fall kann NADPH/H+ über die extramitochondri-
Acyl-Carrier-Domäne einer Untereinheit kann mit der ale Isocitratdehydrogenase erzeugt werden (7 Kap. 14.2).
Malonyl/Acetyltransferase- und der Ketoacylsynthase- Wichtiger ist aber die dehydrierende Decarboxylierung
domäne der eigenen und auch der anderen Untereinheit von Malat zu Pyruvat, die durch das ebenfalls im Cytosol
reagieren. Wie aus . Abbildung 12.17 hervorgeht, ist also lokalisierte Malatenzym (7 Kap. 14.4) katalysiert wird. Da
12.2 · Stoffwechsel der Fettsäuren
413 12

. Abb. 12.18. Wechselbeziehungen zwischen Glucoseabbau und len bzw. metabolischen Regulation, die durch die grünen und roten
Fettsäurebiosynthese. Die für die Fettsäurebiosynthese aus Glucose Pfeile dargestellt ist. HMP-Weg = Hexose-Monophosphat-Weg. (Einzel-
wichtigen Zwischenprodukte sind rot gerastert. Geschwindigkeits- heiten 7 Text)
bestimmende Enzyme dieses Prozesses unterliegen einer hormona-

das für diese Reaktion benötigte extramitochondriale Malat Herkunft des Kohlenstoffs. Acetyl-CoA ist die Kohlenstoff-
aus Oxalacetat stammt, ergibt das Zusammenspiel von Ma- quelle für die Biosynthese der Fettsäuren, da es sowohl das
latdehydrogenase ① und Malatenzym ② in der Bilanz eine Startermolekül wie auch die Ausgangssubstanz für die Bio-
Wasserstoffübertragung von NADH/H+ auf NADP+ ③: synthese von Malonyl-CoA darstellt. Ein Teil des Acetyl-
CoA entsteht durch dehydrierende Decarboxylierung von
① Oxalacetat + NADH + H+ Malat + NAD+ Pyruvat durch die Pyruvatdehydrogenase (7 Kap. 14.2).
+
② Malat + NADP Pyruvat + CO2 + NADPH + H+ Pyruvat ist das Endprodukt des glycolytischen Abbaus der
③ Oxalacetat + NADH + H+ + NADP+ Kohlenhydrate unter aeroben Bedingungen. Die für die
Pyruvat + CO2 + NAD+ + NADPH + H+ Glycolyse benötigten Enzyme sind im Cytosol der Zelle
414 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

lokalisiert. Da die Pyruvatdehydrogenase ein mitochon- Auf diese Weise kann Glucosekohlenstoff über den Umweg
driales Enzym ist, muss Pyruvat durch einen entsprechenden der mitochondrialen Citratbildung in Form von Acetyl-
Transporter von Mitochondrien aufgenommen werden. In CoA der cytosolischen Fettsäurebiosynthese zur Verfügung
der mitochondrialen Matrix wird durch die Pyruvatdehydro- gestellt werden. Das dabei entstehende Oxalacetat wird
genase aus Pyruvat Acetyl-CoA erzeugt. Um seinen Kohlen- durch die NADH/H+-abhängige Malatdehydrogenase zu
stoff für die cytosolische Fettsäurebiosynthese nutzbar zu Malat reduziert, welches ohne Schwierigkeit durch den
machen, muss dieses wieder aus dem mitochondrialen Ma- Dicarboxylat-Carrier in den mitochondrialen Raum zu-
trixraum ausgeschleust werden. Da jedoch Acetyl-CoA die rücktransportiert werden kann. Eine weitere Möglichkeit
mitochondriale Innenmembran nicht permeieren kann, wird für das cytosolische Oxalacetat besteht in der oben erwähn-
es durch Reaktion mit Oxalacetat zu Citrat umgewandelt, wo- ten Umwandlung zu Pyruvat und CO2 durch Einschalten
für die Citratsynthase zur Verfügung steht. Citrat kann nun des Malatenzyms.
durch ein spezifisches Transportsystem (7 Kap. 15.1.1) aus Insulin führt in zweifacher Weise zu einer raschen Sti-
dem mitochondrialen in den cytosolischen Raum transpor- mulation der Lipogenese:
tiert werden. Durch die hier lokalisierte ATP-Citratlyase 4 es stimuliert die Glucoseaufnahme und die Glycolyse
wird Citrat in Oxalacetat und Acetyl-CoA umgewandelt: (7 Kap. 11.4, 11.6) und
4 überführt die Pyruvat-Dehydrogenase von der inakti-
Citrat + ATP + CoA-SH → ven in die aktive Form (7 Kap. 14.2)
Oxalacetat + Acetyl-CoA + ADP + Pi

In Kürze
Fettsäuren werden intramitochondrial durch β-Oxidation Derivate von Fettsäuren, die gute Substrate für eine Reihe
zu Acetyl-CoA abgebaut, das dann der Energiegewinnung extrahepatischer Gewebe sind.
oder den verschiedensten Biosynthesen zur Verfügung Auch die Fettsäurebiosynthese geht vom Acetyl-CoA
steht. In den Peroxisomen sind Teilstrecken der β-Oxida- aus. Sie ist im Cytosol lokalisiert und findet an einem Multi-
tion lokalisiert, die v.a. der Fettsäureverkürzung dienen. enzymkomplex, der Fettsäuresynthase, statt. Ihr eigentli-
Bei stark gesteigerter β-Oxidation entstehen in der ches Substrat ist jedoch das durch Carboxylierung von
Leber aus Acetyl-CoA die Ketonkörper als wasserlösliche Acetyl-CoA entstehende Malonyl-CoA.

12.3 Regulation des Stoffwechsels


12 von Fettsäuren
und Triacylglycerinen

12.3.1 Regulation der Synthese und des


Abbaus von Triacylglycerinen

In Anbetracht der Bedeutung von Triacylglycerinen für


den Energiehaushalt des Organismus ist es verständlich,
dass ihr Stoffwechsel sehr genau reguliert werden muss. Die
hierfür bekannten Mechanismen sind in den . Abb. 12.19
und 12.20 zusammengestellt.

! Die hormonsensitive Lipase wird durch Interkonvertie-


rung reguliert.

Obwohl im Fettgewebe eine Reihe von Lipasen vorkommen


(. Abb. 12.1), ist bisher nur für die hormonsensitive Lipase
(HSL) eine hormonelle Regulation beschrieben worden, die
für die Dynamik der Lipolyse unter verschiedenen metabo- . Abb. 12.19. cAMP-abhängige Phosphorylierung von Perilipin
lischen Zuständen verantwortlich sein kann. . Abb. 12.19 und hormonsensitiver Lipase bei der Lipolyse. HSL = Hormonsen-
stellt die beteiligten Mechanismen dar. Im dephosphory- sitive Lipase; PKA = Proteinkinase A. (Einzelheiten 7 Text)
lierten, inaktiven Zustand liegt das Enzym im Cytosol vor.
Die Fetttröpfchen, welche die Substrate für die HSL enthal-
ten (z.B. Triacylglycerine in Adipozyten oder Cholesterin-
12.3 · Regulation des Stoffwechsels von Fettsäuren und Triacylglycerinen
415 12

. Abb. 12.20. Regulation von Lipolyse und Lipogenese. AMP-PK = protein. Dicke Pfeile bedeuten Induktion (grün) bzw. Repression (rot),
AMP-abhängige Proteinkinase; DGAT = Diacylglycerin-Acyltransferase; dünne Pfeile Aktivierung (grün) bzw. Hemmung (rot). Die gestrichelt
DHAP = Dihydroxyacetonphosphat; GPAT = Glycerophosphat-Acyltrans- dargestellte Phosphorylierung von Glycerin kommt nur in der Leber
ferase; HSL = hormonsensitive Lipase; PH = Phosphatidat-Phosphohy- und im Intestinaltrakt vor. (Einzelheiten 7 Text)
drolase; PKA = Proteinkinase A; SREBP = sterol response element binding

ester in der Nebennierenrinde, den Ovarien oder in Testes) Viele experimentelle Daten haben eindeutig gezeigt, dass
sind mit einer »Hülle« aus dem Protein Perilipin umgeben, die Aktivität der Triacylglycerinbiosynthese in vielen Ge-
die die Wechselwirkung zwischen HSL und Substrat ver- weben vom Ernährungszustand abhängig ist. Bei Nah-
hindert. Phosphorylierung des Perilipins durch die cAMP- rungskarenz werden keine Triacylglycerine mehr syntheti-
abhängige Proteinkinase (PKA) führt zu dessen Abdisso- siert. Füttert man jedoch Versuchstiere nach längerer Nah-
ziation vom Lipidtropfen. Gleichzeitig wird die HSL durch rungskarenz für einige Tage mit kohlenhydratreicher Kost,
die PKA phosphoryliert; sie wird aus dem Cytosol zum so steigt die Lipogenese dramatisch an. Da die einzelnen,
Fetttropfen transloziert und beginnt nun mit der Spaltung für die Lipogenese verantwortlichen Enzyme erst seit kur-
ihres jeweiligen Substrates. Sinkt der cAMP-Spiegel, z.B. zer Zeit charakterisiert sind, ist über ihre Regulation im
bei erhöhten Insulinkonzentrationen, so werden Perilipin Gegensatz zur hormonsensitiven Lipase noch relativ wenig
und HSL durch Proteinphosphatase PP1 dephosphoryliert bekannt (. Abb. 12.20):
und damit die Lipolyse abgeschaltet. 4 Die Glycerophosphat-Acyltransferase (GPAT) wird
Über die Regulation der Fettgewebs Triacylglycerin- durch Insulin induziert, wobei die Beteiligung des
lipase ATGL ist zur Zeit noch wenig bekannt, außer dass Transkriptionsfaktors SREBP-1c (7 Kap. 11.6.1) gesi-
ihre Aktivität bei Nahrungsmangel steigt. chert ist. Außerdem wird das Enzym durch Interkon-
vertierung reguliert, es kann durch Proteinkinasen
! Die Enzyme der Lipogenese werden durch den Ernäh- phosphoryliert und damit inaktiviert werden. Gesichert
rungszustand und Hormone reguliert. scheint dies für die Proteinkinase A, darüber hinaus
416 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

gibt es Hinweise dafür, dass auch die AMP-abhängige Die in die mitochondriale Matrix translozierten Fettsäuren
Proteinkinase (AMP-PK, 7 Kap. 16.1.4) zur Inaktivie- werden überwiegend von den dort lokalisierten Enzymen
rung der GPAT imstande ist. Die Funktion der AMP- der β-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut, das in den Citrat-
PK besteht darin, anabole Stoffwechselwege durch zyklus eingeschleust wird. Es gibt experimentelle Hinweise
Phosphorylierung der entsprechenden Schlüsselen- dafür, dass auch einige der Enzyme der β-Oxidation durch
zyme dann zu inaktivieren, wenn die Energieversor- PPARα induziert werden.
gung von Zellen danieder liegt und deswegen die AMP-
! Die Fettsäurebiosynthese wird auf der Stufe der Pyru-
Konzentration ansteigt
vatdehydrogenase, der Acetyl-CoA-Carboxylase und
4 Die Phosphatidat-Phosphohydrolase (PH) wird durch
der Fettsäuresynthase reguliert.
Acyl-CoA aktiviert
4 Da Diacylglycerin an einer Verzweigungsstelle der Pyruvatdehydrogenase. Bei fettarmer Ernährung findet
Lipidbiosynthese steht, muss angenommen werden, in beträchtlichem Umfang eine Fettsäurebiosynthese aus
dass auch die Diacylglycerin-Acyltransferase (DGAT) Glucose statt. Dabei muss das durch Glycolyse erzeugte
reguliert wird Pyruvat intramitochondrial durch dehydrierende De-
carboxylierung in Acetyl-CoA umgewandelt werden,
wonach der Acetylkohlenstoff in Form von Citrat aus
12.3.2 Regulation von Synthese den Mitochondrien ausgeschleust werden kann (7 Kap.
und Abbau von Fettsäuren 12.2.3). Der reaktionsgeschwindigkeitsbestimmende
Schritt in dieser Reaktionsfolge ist die Pyruvatdehydro-
! Die Geschwindigkeit der β-Oxidation der Fettsäuren genase, die in einer phosphorylierten inaktiven und einer
wird hauptsächlich durch die Aktivität der Carnitin- dephosphorylierten aktiven Form vorkommt (7 Kap.
Acyltransferase reguliert. 14.2). In Geweben, die eine aktive Lipogenese betreiben,
besteht eine direkte Proportionalität zwischen dem ak-
Intrazelluläre Fettsäuren liegen, unabhängig davon ob sie tiven Anteil der Pyruvatdehydrogenase sowie der Ge-
durch die Plasmamembran aufgenommen bzw. durch Lipo- schwindigkeit der Fettsäurebiosynthese. Am besten un-
lyse oder Biosynthese erzeugt wurden, zunächst im Cyto- tersucht ist in dieser Beziehung das Fettgewebe, wo eine
plasma vor. Sie werden dort durch die Acyl-CoA-Synthetase lebhafte Lipogenese aus Kohlenhydraten stattfinden
in Acyl-CoA umgewandelt und verschiedenen Stoffwech- kann. Hier spielt Insulin (7 Kap. 26.1.6) eine entschei-
selwegen zugeführt. Für ihre Oxidation ist der Transfer in dende Rolle:
die mitochondriale Matrix erforderlich, da dort die Enzyme 4 Es beschleunigt den Glucosetransport in die Fettzelle
der β-Oxidation der Fettsäuren lokalisiert sind. Hierfür ist und erhöht dadurch das Pyruvatangebot als Substrat
eine Umesterung auf Carnitin unter Bildung von Acyl- für die mitochondriale Pyruvatdehydrogenase
12 carnitin mit der Carnitin-Acyltransferase-1 (7 Kap. 12.2.1) 4 Unter dem Einfluss von Insulin wird die Pyruvat-
notwendig. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende dehydrogenase aus der inaktiven in die aktive Form
Schritt der β-Oxidation der Fettsäuren. Das Enzym wird überführt. Ohne Insulin, also im Hunger oder bei
durch folgende Mechanismen reguliert (. Abb. 12.21): Diabetes mellitus, liegen weniger als 10% der Pyru-
4 Malonyl-CoA ist ein Inhibitor der Carnitin-Acyltrans- vatdehydrogenase des Fettgewebes in der aktiven Form
ferase-1. Hohe Spiegel von Malonyl-CoA treten immer vor
bei gesteigerter Fettsäurebiosynthese auf (7 Kap. 12.2.3).
Unter diesen Umständen wäre es sinnlos, die synthe- Außer dieser hormonellen findet sich auch eine meta-
tisierten Fettsäuren der Oxidation zuzuführen bolische Regulation der Pyruvatdehydrogenase. Die im
4 Langkettige Fettsäuren steigern die Expression der Hunger und bei Insulinmangel auftretende Lipolyse
Carnitin-Acyltransferase-1. Hierfür ist der Transkrip- (7 Kap. 16.1.4) führt zu einer Beschleunigung der β-
tionsfaktor PPARα (peroxisome proliferator activated Oxidation mit Erhöhung der intramitochondrialen Quo-
receptor) verantwortlich, der möglicherweise durch tienten Acetyl-CoA/CoA-SH sowie NADH/NAD+. Ände-
Metaboliten von langkettigen Fettsäuren aktiviert wird. rungen dieser Quotienten führen zu einer Hemmung der
PPARα wird außerdem durch eine als Fibrate be- Aktivität des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes (7 Kap.
zeichnete Gruppe von Arzneimitteln aktiviert, die zur 14.2).
Bekämpfung von Hyperlipidämien (7 Kap. 18.6.2) ein-
gesetzt werden Acetyl-CoA-Carboxylase. Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist
4 Schilddrüsenhormone induzieren die Expression der das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Fettsäure-
Carnitin-Acyltransferase. Dies dient dazu, den unter biosynthese aus Acetyl-CoA. Es unterliegt einer komple-
dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen erhöhten xen Regulation durch allosterische Effektoren, covalente
Energiebedarf durch Steigerung der β-Oxidation der Modifikation und Beeinflussung seiner Genexpression
Fettsäure zu decken (. Abb. 12.21):
12.3 · Regulation des Stoffwechsels von Fettsäuren und Triacylglycerinen
417 12

. Abb. 12.21. Regulation der β-Oxidation der Fettsäuren sowie kettige Fettsäuren; PDH = Pyruvatdehydrogenase. Dicke Pfeile bedeu-
der Fettsäurebiosynthese. AMP-PK = AMP-abhängige Proteinkinase; ten Induktion (grün) bzw. Repression (rot), dünne Pfeile Aktivierung
SREBP = sterol response element binding protein; PPAR = Peroxisomen (grün) bzw. Hemmung (rot). (Einzelheiten 7 Text)
Proliferator Aktivator Rezeptor; PUFA = mehrfach ungesättigte lang-

4 Die Acetyl-CoA-Carboxylase kommt in einer inakti- 4 Schließlich wird die Acetyl-CoA-Carboxylase durch
ven monomeren Form und einer aktiven polymeren Glucose und Insulin induziert und durch Acyl-CoA
Form vor. Das aktive polymere Enzym setzt sich aus reprimiert. Diese Regulation gewährleistet, dass bei
10–20 Protomeren zusammen und erscheint im überschüssiger Zufuhr von Nahrungsstoffen, insbe-
Elektronenmikroskop als filamentöse Struktur. Der sondere von Kohlenhydraten, eine Speicherung dieser
Übergang in die aktive, polymere Form wird in vitro Nahrungsstoffe in Form von Fettsäuren und Triacyl-
durch Tricarboxylatanionen, besonders Citrat, stimu- glycerinen erfolgen kann
liert
4 Acyl-CoA ist ein Inhibitor der Acetyl-CoA-Carboxylase. Fettsäuresynthase. Anders als bei der Pyruvatdehydroge-
Das Auftreten dieses Metaboliten bedeutet, dass der nase und der Acetyl-CoA-Carboxylase ist für die Fettsäure-
Acyl-CoA-Pool aufgefüllt ist und eine weitere Fettsäure- synthase keine Regulation durch allosterische Effektoren
synthese nicht notwendig ist oder Interkonvertierung bekannt. Das Enzym wird aber
4 Die Acetyl-CoA-Carboxylase kann durch die AMP- durch eine Reihe unterschiedlicher Faktoren induziert oder
abhängige Proteinkinase (7 Kap. 16.1.4) phosphory- reprimiert (. Abb. 12.21):
liert und inaktiviert werden. Damit wird verhindert, 4 Insulin ist zusammen mit Glucose ein starker Induktor
dass bei einem zellulären Energiemangel mit Er- der Fettsäuresynthase, wobei wiederum der Transkrip-
höhung der AMP-Spiegel Fettsäuren synthetisiert tionsfaktor SREBP-1c beteiligt ist. Dies erklärt die starke
werden Zunahme der Fettsäurebiosynthese bei kohlenhydrat-
reicher Ernährung
418 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

4 Hormone, die zu einer Steigerung der cAMP-Konzen- Diese Regulationsmechanismen erlauben eine wirkungs-
tration führen, z.B. Katecholamine oder Glucagon, volle Anpassung der Fettsäurebiosynthese und damit der
reprimieren die Fettsäuresynthase Lipogenese an das Nahrungsmittelangebot und gewähr-
4 Langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind leisten eine Hemmung der Fettsäuresynthese bei Nahrungs-
starke Repressoren der Fettsäuresynthase karenz.

In Kürze
Substratzufuhr bzw. Substratmangel bestimmen das Ver- stimmenden Schritt der β-Oxidation der Fettsäuren dar.
hältnis von Lipogenese bzw. Lipolyse. Nahrungskarenz Die hierfür verantwortliche Carnitin-Acyltransferase-1
führt zu einer Inaktivierung der lipogenetischen Enzyme wird durch Malonyl-CoA gehemmt und durch Schilddrü-
und zu einem Überwiegen der lipolytischen. senhormone und Aktivatoren des Transkriptionsfaktors
Die cAMP-abhängige Proteinkinase A phosphoryliert PPARα induziert.
und aktiviert die hormonsensitive Lipase und stimuliert Die Acetyl-CoA-Carboxylase ist das geschwindigkeits-
die Lipolyse. Für die Lipogenese ist das Insulin als Aktiva- bestimmende Enzym der Fettsäuresynthese. Sie wird
tor der α-Glycerophosphat-Acyltransferase wichtig. Dieses durch Acyl-CoA gehemmt und durch Citrat aktiviert.
Enzym wird außerdem durch Phosphorylierung inakti- Reversible Phosphorylierung durch die AMP-abhängige
viert, wofür die Proteinkinase A sowie die AMP-aktivierte Proteinkinase führt zur Inaktivierung. Insulin und Glucose
Proteinkinase verantwortlich sind. Die Phosphatidat- sind starke Induktoren, Acyl-CoA ist ein Repressor des
Phosphohydrolase wird durch Acyl-CoA aktiviert, über die Enzyms.
Regulation der Diacylglycerin-Acyltransferase ist wenig Insulin und Glucose induzieren die Fettsäuresynthase,
bekannt. cAMP und mehrfach ungesättigte Fettsäuren reprimieren
Die Translokation von Acylresten durch die innere sie.
Mitochondrienmembran stellt den geschwindigkeitsbe-

12.4 Ungesättigte Fettsäuren ordentlich wichtige Funktion ist, die im Tier- und Pflanzen-
und Eikosanoide reich sowie bei Mikroorganismen vorkommt.
Die für den Stoffwechsel des Säugerorganismus wich-
12.4.1 Biosynthese ungesättigter tigen ungesättigten Fettsäuren sind in . Tabelle 12.2 zu-
Fettsäuren sammengestellt. Wegen der spezifischen Eigenschaften der
tierischen Fettsäuredesaturasen (7 u.) können lediglich
12 Sowohl der Schmelzpunkt von Triacylglycerinen als auch Palmitolein- und Ölsäure in tierischen Zellen synthetisiert
die Membranfluidität (7 Kap. 2) hängen vom Anteil ein- werden. Linol- und Linolensäure müssen dagegen mit der
oder mehrfach ungesättigter Fettsäuren in den entsprechen- Nahrung zugeführt werden, sind also essentielle Fett-
den Lipiden ab. Ungesättigte Fettsäuren sind darüber hinaus säuren. Die in . Tabelle 12.2 angeführte Arachidonsäure,
Vorläufer essentieller Signalmoleküle wie beispielsweise der die für die Biosynthese von Eikosanoiden von besonderer
Eikosanoide. Aus diesem Grund überrascht es nicht, dass Bedeutung ist, kann zwar durch Kettenverlängerung und
die Einführung von Doppelbindungen in die durch die Fett- Desaturierung synthetisiert werden, benötigt jedoch Linol-
säuresynthase gebildeten gesättigten Fettsäuren eine außer- säure als Ausgangsmaterial.

. Tabelle 12.2. Für den Säuger wichtige ungesättigte Fettsäuren (Auswahl)


Einfach ungesättigte Fettsäuren: Summenformel CnH2n–1COOH
Trivialname Chemischer Name Formel Mol.-Gew. Vorkommen
9
Palmitoleinsäure cis-Δ -Hexadecensäure C16H30O2 254,42 In Milchfett und Depotfett, Bestandteil der Pflanzenöle
Ölsäure cis-Δ9-Octadecensäure C18H34O2 282,47 Hauptbestandteil aller Fette und Öle
Nervonsäure cis-Δ15-Tetracosensäure C24H46O2 366,63 In Cerebrosiden
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren
Trivialname Chemischer Name Formel Mol.-Gew. Vorkommen
9, 12
Linolsäure Δ -Octadecadiensäure C18H32O2 280,45 In Pflanzenölen und Depotfett
Linolensäure Δ9, 12, 15-Octadecatriensäure C18H30O2 278,44 In Pflanzenölen
Arachidonsäure Δ5, 8, 11, 14-Eicosatetraensäure C20H32O2 304,48 In Fischölen, Bestandteil vieler Phosphoglyceride
12.4 · Ungesättigte Fettsäuren und Eikosanoide
419 12

. Abb. 12.22. Mechanismus der


durch Desaturasen katalysierten
Biosynthese ungesättigter Fett-
säuren aus gesättigten Fettsäuren.
Die dargestellte Reaktionsfolge findet
unter Katalyse eines Membran-gebun-
denen Enzymkomplexes aus NADPH-
Cytochrom b5-Reduktase, Cytochrom
b5 und Desaturase statt. (Weitere
Einzelheiten 7 Text)

! Für die Biosynthese ungesättigter Fettsäuren aus ge- von tierischen Organismen nicht synthetisiert werden
sättigten Fettsäuren werden Desaturasen benötigt. können und deshalb als essentielle Fettsäuren bezeichnet
werden, fügen die Δ6- und Δ5-Desaturasen weitere Doppel-
Desaturasen sind an das endoplasmatische Retikulum ge- bindungen ein, sodass weitere mehrfach ungesättigte Fett-
bundene Enzymkomplexe aus einer NADPH/H+-Cyto- säuren (polyunsaturated fatty acids, PUFA) entstehen. Auch
chrom b5-Reduktase, Cytochrom b5 und der eigentlichen diese werden in Phospholipide eingebaut, denen jedoch v.a.
Desaturase (. Abb. 12.22). Ihr Reaktionsmechanismus der Biosynthese einer wichtigen Gruppe von Signalmole-
entspricht dem mischfunktioneller Oxygenasen. Zunächst külen, der Eikosanoide
werden Elektronen von NADPH/H+ auf FAD übertragen,
! Mehrfach ungesättigte Fettsäuren entstehen durch
das als Coenzym der NADPH-Cytochrom b5-Reduktase
Kettenverlängerung und Desaturierung.
dient. Das Hämeisen des Cytochrom b5 wird dadurch zur
zweiwertigen Form reduziert. Von ihm werden Elektronen Durch Kombination von Desaturierung und Kettenver-
auf ein binucleäres Eisenzentrum der Desaturase übertra- längerung können mehrfach ungesättigte Fettsäuren syn-
gen. Zwei Elektronen reagieren danach mit dem Sauerstoff thetisiert werden. Die hierfür benötigten Linolsäure und
und dem gesättigten Acyl-CoA. Dabei entsteht eine Dop- Linolensäure stammen v.a. aus dem Pflanzenreich, wo
pelbindung und zwei Moleküle Wasser werden freigesetzt. entsprechende Desaturasen vorkommen. In tierischen Or-
Zwei der Elektronen entstammen dem NADPH/H+, zwei ganismen können sie nicht synthetisiert werden und ge-
weitere der Einfachbindung des Acyl-CoA. hören damit zu den essentiellen Fettsäuren. Diese liefern
die für die Biosynthese der sog. Eikosanoide benötigten
! In tierischen Zellen kommen nur Δ9-, Δ6- und Δ5-Desa-
Substrate, v. a. die Arachidonsäure, deren Biosynthese
turasen vor.
aus Linolsäure in . Abb. 12.23 dargestellt ist. In einem
Die Desaturasen tierischer Zellen zeichnen sich dadurch ersten Schritt wird dabei in Linoleyl-CoA durch die
aus, dass sie nur Doppelbindungen erzeugen können, die Δ6-Desaturase eine neue Doppelbindung eingeführt, wo-
nicht weiter als 9 C-Atome von der Carboxylgruppe ent- bei ein Δ6,9,12-Octadecatrienoyl-CoA gebildet wird. Dieses
fernt sind. Man unterscheidet im Einzelnen: kann nun um zwei C-Atome verlängert werden. Hierfür ist
ein im endoplasmatischen Retikulum lokalisiertes Ketten-
Δ9-Desaturasen. Sie bilden eine Gruppe von Enzymen, die verlängerungssystem notwendig. Es benutzt Malonyl-CoA
als Substrate Palmityl- und v.a. Stearyl-CoA verwerten, als Substrat, der Mechanismus entspricht demjenigen der
weswegen sie auch als Stearyl-CoA-Desaturasen bezeich- Fettsäurebiosynthese, allerdings befinden sich die ein-
net werden. Wie ihr Name sagt, führen sie eine Doppelbin- zelnen hierfür notwendigen Enzyme im endoplasma-
dung am C-Atom 9 dieser Fettsäuren ein, sodass als Reak- tischen Retikulum und die Substrate liegen als Thioester
tionsprodukte Palmitoleyl-CoA bzw. Oleyl-CoA entste- mit Coenzym A vor. Das Reduktionsmittel ist jedoch
hen. Beide Fettsäuren werden in Triacylglycerine und die NADPH/H+. Auf diese Weise entsteht aus der dreifach un-
verschiedenen Membranlipide eingebaut. Man kennt in- gesättigten C 18-Fettsäure das Δ8,11,14-Eikosatrienoyl-CoA
zwischen vier Isoformen der Δ9-Desaturasen, die sich durch mit 20 C-Atomen. In diese Verbindung wird durch die
unterschiedliche Organverteilungen auszeichnen. Δ5-Desaturase eine weitere Doppelbindung eingeführt,
sodass das Δ5,8,11,14-Eikosatetraenoyl-CoA, das Arachido-
Δ6- und Δ5-Desaturasen. Diese Gruppe von Enzymen führt nyl-CoA, entsteht.
Doppelbindungen an den C-Atomen 5 bzw. 6 von ungesät- Mit Hilfe ähnlicher Reaktionen gelingt auch die Bio-
tigten Fettsäuren ein. Bevorzugte Substrate sind Linoleyl- synthese anderer, mehrfach ungesättigter Fettsäuren. Aller-
CoA (Δ9,12-Octadecadienoyl-CoA) bzw. Linolenyl-CoA dings kann im tierischen Organismus jede neue Doppel-
(Δ9,12,15-Octadecatrienoyl-CoA). In diese Fettsäuren, die bindung nur zwischen bereits vorhandenen Doppelbin-
420 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

. Abb. 12.24 zeigt die einzelnen Schritte der Biosynthese


von Prostanoiden:
4 Das wichtigste Substrat für die Prostanoidsynthese ist
Arachidonat. Dieses ist häufig mit der OH-Gruppe 2
des Glycerinteils von Membran-Phosphoglyceriden
(z.B. Phosphatidyl-Cholin, Phosphatidyl-Serin) ver-
estert. Für seine Freisetzung wird deshalb eine Phos-
pholipase A2 (7 Kap. 18.1.2) benötigt
4 In einer sauerstoffabhängigen Reaktion entsteht unter
Katalyse der Prostaglandin H-Synthase (PGHS) das
Prostaglandin H2 (PGH2) als Muttersubstanz der Pros-
taglandine (PG) I2, E2 und F2 sowie des Thromboxans
A2 (aus Eikosatriensäure entstehen die Prostaglandine
der Serie 1 (PG1), aus Eikosapentaensäure diejenigen
der Serie 3 (PG3))
4 Es gibt zwei Isoformen der Prostaglandin H-Synthase,
die als PGHS-1 und PGHS-2 bezeichnet werden
4 Beide PGHS-Isoformen enthalten eine Cyclooxygenase-
sowie eine Peroxidaseaktivität. Erstere ist für die Um-
wandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin G2
verantwortlich, letztere für die anschließende Reduk-
tion der 15-Hydroperoxylgruppe des Prostaglandins G2
zur 15-Hydroxylgruppe des Prostaglandins H2
4 PGHS-1 wird konstitutiv in vielen Zellen exprimiert,
PGHS-2 unterliegt dagegen einer vielfältigen Regula-
tion. Als allgemeine Regel gilt, dass die Aktivität der
PGHS-2 durch Wachstumsfaktoren und Entzündungs-
mediatoren wie Interleukin-1 oder TNFα induziert
wird. Dagegen reprimieren Glucocorticoide und anti-
inflamatorische Cytokine die PGHS-2-Expression
4 Jeweils spezifische Prostaglandin-Synthasen führen
zu den weiteren Prostaglandinen (PGD2, PGE2, PGF2α,
12 PGI2) sowie zum Thromboxan A2
. Abb. 12.23. Biosynthese von Arachidonyl-CoA aus Linoleoyl- ! Prostaglandine und Thromboxane haben vielfältige
CoA
Wirkungen als Signalmoleküle.

dungen und der Carboxylgruppe der Fettsäure eingeführt Die Gewebsverteilung der PGHS sowie der Prostaglandin-
werden (7 o.). Synthasen, die an der Biosynthese der anderen Prostaglan-

. Tabelle 12.3. Überblick über die biologischen Effekte von


12.4.2 Prostaglandine, Thromboxane Prostaglandinen und Thromboxanen
und Leukotriene Verbindung Wichtigste biologische Aktivität
Prostaglandin E2 Bronchodilatation, Vasodilatation,
Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene sind Hemmung der Cl–-Sekretion im Magen, An-
Derivate mehrfach ungesättigter Fettsäuren, insbesondere tilipolyse im Fettgewebe, Erzeugung von
Fieber, Entzündungsreaktion, Entzündungs-
der Arachidonsäure. Sie entstehen in den meisten tierischen
schmerz, Aktivierung von Osteoklasten
Geweben, wo sie eine große Zahl hormoneller und anderer
Prostaglandin D2 Bronchokonstriktion, Schlaferzeugung
Stimuli modulieren. Darüber hinaus spielen sie eine wich-
tige Rolle bei Überempfindlichkeits- und Entzündungs- Prostaglandin F2α Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion,
Konstriktion der glatten Muskulatur
reaktionen. Sie werden unter der Summenbezeichnung
Eikosanoide zusammengefasst. Thromboxane und Prosta- Thromboxan A2 Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion,
Plättchenaggregation
glandine werden auch als Prostanoide bezeichnet.
Prostaglandin I2 Vasodilatation, Zunahme der Gefäßper-
(Prostacyclin) meabilität, Hemmung der Plättchenaggre-
! Prostaglandin H-Synthasen sind die geschwindigkeits-
gation, Entzündungsreaktion
bestimmenden Enzyme für die Prostanoidsynthese.
12.4 · Ungesättigte Fettsäuren und Eikosanoide
421 12

. Abb. 12.24. Biosynthese der Prostaglan-


dine und Thromboxane aus Arachidonat.
Durch eine Phospholipase A2 wird Arachidonat
aus Phospholipiden abgespalten. Die Prostag-
landin H-Synthase (PGH-Synthase) führt zum
Prostaglandin H2 als Muttersubstanz der
weiteren Prostaglandine und des Thromboxans
A2. PG = Prostaglandin; Tx = Thromboxan

dine beteiligt sind, zeigt, dass nahezu alle Gewebe zur Pros- Prostaglandineffekte sind außerordentlich vielfältig
taglandin-Biosynthese befähigt sind. Allerdings haben die und schwer unter dem Aspekt eines einheitlichen Wir-
sezernierten Prostaglandine Halbwertszeiten zwischen kungsmechanismus zu verstehen (. Tabelle 12.3)
einigen Sekunden und wenigen Minuten. Man geht infol- 4 Prostaglandin D2 führt zu einer Bronchokonstriktion
gedessen davon aus, dass sie im Wesentlichen para- bzw. und ist, wie andere Prostaglandine auch, mit der Ent-
autokrin wirken und damit eine Funktion als Gewebshor- stehung von Asthma bronchiale in Verbindung gebracht
mone haben. Ihr Wirkungsprofil hängt dabei entscheidend worden
davon ab, welche Prostaglandinrezeptoren (7 u.) in der 4 In vielen, allerdings nicht allen bis jetzt untersuchten
unmittelbaren Nachbarschaft der Prostaglandin-syntheti- Geweben führt Prostaglandin E2 zu einer Zunahme
sierenden Zellen exprimiert werden. des cAMP-Gehalts, was z.B. eine Relaxierung der glatten
422 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

Muskulatur hervorruft (7 Kap. 26.3.4). Dies zeigt sich


. Tabelle 12.4. Rezeptoren für Prostaglandine
besonders deutlich an der Uterusmuskulatur, an einer
Rezeptor für Effekt Nachgewiesen in
allgemeinen Vasodilatation sowie einer Erweiterung
des Bronchialsystems. Im Magen hat Prostaglandin E2 PG D2 Anstieg von cAMP Ileum
einen cytoprotektiven Effekt, da es die Mucinsekretion PG E2
stimuliert. Am Fettgewebe ist Prostaglandin E2 nach Subtyp EP 1 Zunahme von IP3 Nieren
Insulin die am stärksten wirksame antilipolytische Ver- Subtyp EP 2 Zunahme von cAMP Thymus, Lunge,
bindung, da es hier eine Senkung des cAMP-Spiegels Myokard, Milz,
auslöst Ileum, Uterus
4 Prostaglandin F2α hat in vielen Aspekten einen zum Subtyp EP 3 Abfall von cAMP Fettgewebe, Magen,
Prostaglandin E2 antagonistischen Effekt. So führt es zu Nieren, Uterus
einer Bronchokonstriktion und Vasokonstriktion sowie PG F2D Zunahme von IP3 Nieren, Uterus
zu einer auch klinisch ausgenützten Kontraktion der Thromboxan A2 Abfall von cAMP Thrombozyten,
Uterusmuskulatur Thymus, Lunge,
4 Von besonderem Interesse sind die Beziehungen zwi- Nieren, Myokard
schen dem Prostaglandin I2 (Syn. Prostacyclin) und Prostaglandin I2 Zunahme von cAMP Thrombozyten,
Thromboxan A. Das Letztere entsteht bevorzugt in Thymus, Myokard,
Blutplättchen aus Prostaglandin H2. Es induziert die Milz
Plättchenaggregation sowie die damit verbundene Frei-
setzungsreaktion (7 Kap. 29.5.2) und spielt somit eine werden können. Allerdings zeigen unterschiedliche Zellen
wichtige Rolle bei der Blutstillung. Seine Wirkung wird ausgeprägte Unterschiede bezüglich ihrer Fähigkeit zur
über einen Abfall der cAMP-Konzentration in Throm- Synthese spezifischer Prostaglandine und, was noch wich-
bozyten vermittelt. Ein Thromboxanantagonist ist das tiger ist, zur Spezifität ihrer Prostaglandinrezeptoren. Hier
Prostaglandin I2, das in Gefäßendothelzellen aus zeichnet sich ein besonders fein differenziertes Bild ab. So
Prostaglandin F2α entsteht. Es ist ein Aktivator der konnte z.B. durch in situ-Hybridisierung gezeigt werden,
Adenylatcyclase in vielen Geweben und damit auch dass in der Niere der Subtyp EP3 der Prostaglandin-E-
in Blutplättchen und hemmt somit die Plättchenag- Rezeptoren vornehmlich in den medullären Tubulusepithe-
gregation lien lokalisiert ist, der Subtyp EP1 in den Sammelrohren der
Papille und der Subtyp EP2 in den Glomeruli. Man nimmt
Störungen im Verhältnis von Thromboxan A2 und Prosta- an, dass diese Verteilung die durch Prostaglandin E2 ermit-
glandin I2 scheinen bei einer Reihe von pathologischen Zu- telten Regulationen von Ionentransport, Wasserreabsorp-
ständen eine wichtige Rolle zu spielen. So findet sich bei tion und glomerulärer Filtrationsrate ermöglicht. Bei der
12 Diabetes mellitus mit Gefäßkomplikationen eine Hem- Analyse der Prostaglandin E2-Rezeptoren des Nervensys-
mung der Prostaglandin I2-Bildung und eine Steigerung der tems hat sich gezeigt, dass der Subtyp EP3 des Prostaglandin
Thromboxan-Biosynthese. Auch für die Entstehung der E-Rezeptors in kleinen Neuronen der Ganglien der dorsa-
Arteriosklerose wird eine Störung des Gleichgewichts zwi- len Wurzel besonders hoch exprimiert ist. Man spekuliert,
schen Thromboxanen und Prostaglandin I2 verantwortlich dass sich hierin die durch Prostaglandin E2 vermittelte Hy-
gemacht. Auf jeden Fall muss angenommen werden, dass peralgesie (Schmerzempfindlichkeit) widerspiegelt.
das arteriosklerotisch geschädigte Gefäßendothel eine ver-
! Für die Erzeugung von Leukotrienen aus Arachidon-
ringerte Kapazität zur Prostaglandin I2-Synthese hat, wes-
säure sind Lipoxygenasen verantwortlich.
wegen allein schon die Plättchen-aggregierende Wirkung
der Thromboxane überwiegt. Dies ist die Basis für die durch Eine alternative Modifikation der Arachidonsäure wird
zahlreiche Studien bekräftigte Therapie der Coronarsklerose durch Lipoxygenasen erzeugt. Die 5-Lipoxygenase führt
mit Hemmstoffen der Cyclooxygenase (7 u.). zur Bildung einer Hydroperoxydstruktur am C-Atom 5 der
In . Tabelle 12.4 sind die bis heute bekannten Prosta- Arachidonsäure, aus der durch Umlagerung der Doppel-
glandin-Rezeptoren zusammengefasst. Es handelt sich in bindungen eine Verbindung mit drei konjugierten Doppel-
jedem Falle um Rezeptoren mit sieben Transmembran- bindungen, das Leukotrien A4 entsteht (. Abb. 12.25, Re-
domänen, die an große, heterotrimere G-Proteine gekop- aktion (2)). Dieses ist der Ausgangspunkt für die Biosyn-
pelt sind (7 Kap. 25.6). Sie führen je nach Typ zu einer these der anderen Leukotriene. Durch die Leukotrien
Stimulierung bzw. Hemmung der Adenylatcyclase mit A4-Epoxyd-Hydrolase entsteht Leukotrien B4 (. Abb. 12.25,
entsprechenden Veränderungen der cAMP-Konzentration Reaktion (3)). Alternativ heftet die Leukotrien C4-Synthase
oder beeinflussen die zelluläre Calciumkonzentration über über eine Thioetherbrücke Glutathion an das Leukotrien
den Phosphatidylinositol-Zyklus (7 Kap. 25.6.3). A4, wodurch Leukotrien C4 entsteht (. Abb. 12.25, Reaktion
Prostaglandine sind eine vielfältige Gruppe von Ge- (4)). Durch schrittweise Abtrennung von Glutamat und
webshormonen, die von sehr vielen Zellen synthetisiert Glycin entstehen aus dem Leukotrien C4 die Leukotriene
12.4 · Ungesättigte Fettsäuren und Eikosanoide
423 12

. Abb. 12.25. Biosynthese der Leukotriene aus Arachidonat.


Aus Arachidonat entsteht durch die Lipoxygenase das 5-Hydroper-
oxyeikosatetraenoat (5-HPTE), das durch Umlagerung das Leukotrien
A4 liefert. Durch eine Epoxyd-Hydrolase entsteht das Leukotrien B4,
durch Anlagerung von Glutation das Leukotrien C4. Die Leukotriene
D4 und E4 werden durch schrittweise Abspaltung von Glutamat und
Glycin gebildet. 1 Phospholipase A2; 2 5-Lipoxygenase; 3 Leukotrien-
A4-Epoxydhydrolase; 4 Leukotrien-C4-Synthase; 5 J-Glutamyl-Trans-
peptidase; 6 Cysteinyl-Glycin-Dipeptidase; GSH = Glutathion

D4 und E4 (. Abb. 12.25, Reaktionen (5) und (6)). Außer der ! Leukotriene sind Mediatoren der Entzündungsreaktion.
5-Lipoxygenase ist in verschiedenen Geweben eine 12- bzw.
15-Lipoxygenase nachgewiesen worden. Sie ist für die Bil- Schon Mitte des letzten Jahrhunderts wurde beobachtet,
dung von 12- bzw. 15-Hydroperoxyeikosatetraen-Säuren dass aus mit Kobragift behandelter Lunge eine Substanz
(12-, 15-HPETE) verantwortlich. Über die biologische freigesetzt wird, die die glatte Muskulatur zur Kontraktion
Bedeutung dieser Arachidonsäurederivate ist noch relativ bringt. Später ergab sich, dass diese als slow reacting sub-
wenig bekannt. stance (SRS) bezeichnete Verbindung zusammen mit an-
424 Kapitel 12 · Stoffwechsel von Triacylglycerinen und Fettsäuren

deren Mediatoren bei durch Immunglobulin E vermittelten


Überempfindlichkeitsreaktionen entsteht und dass es sich
bei ihr um ein Gemisch aus den Leukotrienen C4, D4 und
E4 handelt. Sie gehören zu den stärksten Constrictoren der
Bronchialmuskulatur. Das Leukotrien C4 ist beispielsweise
100–1000 mal wirksamer als Histamin und spielt bei der
Entstehung von Asthmaanfällen eine entscheidende Rolle.
Auch in eine Reihe von entzündlichen Phänomenen
sind Leukotriene eingeschaltet. Sie erhöhen die Kapillar-
permeabilität und führen zu Ödemen. Das Leukotrien B4
hat dagegen einen chemotaktischen Effekt auf Leukozyten.
Man vermutet aus diesem Grund, dass es an der Wanderung
von weißen Blutzellen in Entzündungsgebiete beteiligt ist.
Die eigentliche physiologische Funktion der Leuko-
triene ist allerdings nach wie vor ungeklärt. Knockout- . Abb. 12.26. Pharmakologische Hemmung der Eikosanoid-
Mäuse (7 Kap. 7.4.5), bei denen das 5-Lipoxygenase-Gen biosynthese. Glucocorticoide führen zu einer Hemmung der cytoso-
lischen Phospholipase A2, die auch durch Hemmung der intrazellu-
ausgeschaltet wurde, waren erwartungsgemäß nicht mehr lären Calciumakkumulation negativ beeinflusst werden kann. Nichts-
zur Leukotrienbiosynthese imstande, entwickelten sich je- teroidale Entzündungshemmer (Aspirin, Indomethazin) sind dagegen
doch normal und überstanden eine Reihe von experimentell Hemmstoffe der Cyclooxygenasen
ausgelösten Entzündungs- und Schockreaktionen besser als
die Wildtypmäuse.
Coronarsklerose einhergehenden coronaren Herzer-
! Natürliche und pharmakologische Hemmstoffe von
krankung, bei der eine Störung des Gleichgewichts
Eikosanoiden haben vielfältige Wirkungen.
zwischen Thromboxanen und Prostaglandin I2 vorliegt.
Die Bedeutung von Arachidonsäuremetaboliten besonders Eine allen nicht-steroidalen Entzündungshemmern ge-
für die Vermittlung von Entzündungs- und Überempfind- meinsame Nebenwirkung betrifft die Mucinproduktion
lichkeitsreaktionen, aber auch für die Schmerzperzep- des Magens, die durch Prostaglandin E2 gesteigert wird
tion, geht aus dem Wirkungsspektrum spezifischer Hemm- (7 Kap. 32.1.6). Jede Hemmung der Prostaglandinsyn-
stoffe, ihrer Biosynthese bzw. der von Rezeptorantagonis- these führt also zu einer verminderten Mucinsynthese
ten hervor. und damit zum Wegfall eines wichtigen Faktors, der die
. Abb. 12.26 fasst die verschiedenen Angriffspunkte Magenmukosa vor der Selbstverdauung v.a. durch die
derartiger Medikamente zusammen: Salzsäure schützt. Immerhin erkranken etwa 1% der
12 4 Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs, non Patienten, die diese Arzneimittel in Dauermedikation
steroidal antiinflammatory drugs). Unter dieser Be- nehmen, an Magengeschwüren und anderen schweren
zeichnung fasst man Wirkstoffe zusammen, die die gastrointestinalen Komplikationen
Prostaglandinbiosynthese durch Hemmung der PGHS 4 COX 2-Inhibitoren. Eine neue Gruppe von Inhibitoren
vermindern. Dieser Gruppe von Arzneimitteln ist ge- der Prostaglandinbiosynthese sind die sog. COX 2-In-
meinsam, dass beide Isoformen des Enzyms in gleicher hibitoren. Diese Verbindungen hemmen spezifisch die
Weise in ihrer Aktivität reduziert werden. Das be- Cyclooxygenaseaktivität der PGHS-2. Da dieses Enzym
kannteste derartige Arzneimittel ist das Aspirin (Ace- in der Magenschleimhaut nicht vorkommt, fällt bei
tylsalicylsäure), das die beiden PGHS-Isoformen an Verwendung von COX 2-Inhibitoren die oben beschrie-
einem Serylrest acetyliert und damit die Bindung des bene Nebenwirkung weg, während die erwünschten
Substrats Arachidonsäure hemmt. Ein anderer Wirk- Wirkungen weitgehend erhalten bleiben
stoff aus dieser Gruppe ist das Indomethacin, das als 4 Phospholipase A2-Inhibitoren. Die sog. nicht-steroi-
kompetitiver Hemmstoff an der Arachidonsäure-Bin- dalen Entzündungshemmer beeinflussen aufgrund
dungsstelle wirkt. Nichtsteroidale Entzündungshem- ihres Wirkungsspektrums nicht die Leukotrienbiosyn-
mer haben vielfältige Effekte. Sie wirken vermutlich these. Für die Hemmung der Biosynthese aller Eikosa-
durch eine Hemmung der Biosynthese von Prostaglan- noide muss die durch die cytosolische Phospholipase
din E2 schmerzstillend und dämpfen Entzündungs- A2 (cPLA2) ausgelöste Arachidonsäurefreisetzung ge-
reaktionen. Außerdem hemmen sie die Thromboxan- hemmt werden.
biosynthese und vermindern damit die Plättchenag- Hier spielen Glucocorticoide eine wichtige Rolle:
gregation, während die ebenfalls ausgelöste Hemmung Sie reprimieren die cPLA2 und induzieren Lipo-
der Prostaglandin I2-Synthese demgegenüber weniger cortin-1. Dieses zur Annexin-Familie gehörende Pro-
ins Gewicht fällt. Dies ist die Grundlage der Aspirin- tein hemmt die durch Phospholipase A2 katalysierte
dauerbehandlung bei der Bekämpfung der mit einer Arachidonsäurefreisetzung.
Literatur
425 12

Eine weitere Möglichkeit zur Beeinflussung der Versucht man im Tierexperiment durch Weglassen essen-
Phospholipase A2-Aktivität, außer der Verwendung tieller Fettsäuren in der Nahrung Mangelerscheinungen
direkter Hemmstoffe für das Enzym, beruht auf der zu erzeugen, so beobachtet man
Tatsache, dass es in einer inaktiven Form im Cytosol 4 eine Wachstumsverlangsamung
lokalisiert ist. Sämtliche Signale, die zu einer Erhöhung 4 Schäden des Hautepithels und der Nieren sowie
der intrazellulären Calciumkonzentration führen, kata- 4 Fertilitätsstörungen
lysieren die Translokation der cPLA2 an die Plasma-
membran, wo es zu seiner Aktivierung kommt. Außer- Alle diese Änderungen bilden sich nach Zusatz von essen-
dem wird das Enzym durch Phosphorylierung aktiviert. tiellen Fettsäuren wieder zurück.
Wirkstoffe, die in diese Vorgänge eingreifen, beeinflus- Beim Menschen lassen sich Ausfallerscheinungen, die
sen die Eikosanoidproduktion, jedoch sind die bisher auf einen Mangel an essentiellen Fettsäuren zurückzufüh-
entwickelten Verbindungen zu unspezifisch und eignen ren sind, nicht so deutlich nachweisen. Man hat jedoch
sich nicht für den klinischen Einsatz beobachtet, dass Hautveränderungen bei Kleinkindern,
die mit einer speziell fettarmen Diät ernährt wurden, nach
! Mangel an essentiellen Fettsäuren löst ein unspezifi-
Zugabe von Linolsäure verschwinden.
sches Krankheitsbild aus.

In Kürze
In gesättigte Fettsäuren können Doppelbindungen ein- Diese bilden eine Gruppe sehr wirkungsvoller Gewebs-
gefügt werden, allerdings nicht weiter als 9 C-Atome von hormone, die Prostanoide und Leukotriene. Prostanoide
der Carboxylgruppe entfernt. Aus essentiellen Fettsäuren wirken über heptahelicale Rezeptoren und beeinflussen
wird durch Einführung neuer Doppelbindungen und u.a. die Entzündungs- und Schmerzreaktion sowie die
Kettenverlängerung die Arachidonsäure synthetisiert. Sie Kontraktion der glatten Muskulatur.
ist Ausgangspunkt für die Biosynthese der Eikosanoide.

12.5 Pathobiochemie . Tabelle 12.5. Hinweise zur Pathobiochemie


Erkrankung Siehe
Störungen des Stoffwechsels von Triacylglycerinen und
Adipositas Kap. 21.1
Fettsäuren sind häufige Begleiterscheinungen oder Folgen
Fettleber Kap. 33.6.1
von unterschiedlichsten Erkrankungen. Diese werden in
anderen Kapiteln besprochen (. Tabelle 12.5) Diabetes mellitus Kap. 26.4
Dyslipidämie Kap. 18.6.2

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