29

29 Blut
Petro E. Petrides

29.1 Korpuskuläre Elemente des Bluts – 952

29.2 Erythrozyten – 953

29.2.1 Eigenschaften und Stoffwechsel der Erythrozyten – 953
29.2.2 Hämoglobin – 957
29.2.3 Erythrozyten-Antigene – 965
29.2.4 Pathobiochemie – 967

29.3 Leukozyten – 972

29.3.1 Funktion und Stoffwechsel der Leukozyten – 972
29.3.2 Pathobiochemie – 976

29.4 Thrombozyten – 976

29.5 Blutstillung – 979

29.5.1 Vaskuläre Blutstillung – 979
29.5.2 Zelluläre Blutstillung (Thrombozytenadhäsion) – 980
29.5.3 Plasmatische Vorgänge (Blutgerinnung) – 981
29.5.4 Fibrinolyse – 987
29.5.5 Pathobiochemie – 988

29.6 Plasmaproteine – 991

29.6.1 Konzentration, Biosynthese und Abbau von Plasmaproteinen – 991
29.6.2 Trennung von Plasmaproteinen in Einzelfraktionen – 991
29.6.3 Die einzelnen Proteinfraktionen des Serums – 994
29.6.4 Funktionen der Plasmaproteine – 996
29.6.5 Pathobiochemie – 996

Literatur – 999
 952 Kapitel 29 · Blut

> > Einleitung

Blut ist das Trägermedium für die humorale Kommunikation zwischen den einzelnen Geweben, die durch das Gefäßsystem
ermöglicht wird. Aufgrund seiner ständigen Bewegung eignet sich Blut mit seinen korpuskulären Elementen, Transportprotei-
nen und seiner wässrigen Phase zum Transport der verschiedensten Stoffe. Mit Hilfe der Erythrozyten werden Sauerstoff von
den Lungen zu den Geweben und Kohlendioxid in umgekehrter Richtung transportiert. Blut befördert weiterhin im Magen-
Darm-Trakt resorbierte Nahrungsstoffe in gelöster Form oder in Bindung an Transportproteine über die Pfortader in die Leber
und von dort aus in die peripheren Organe. Von den Organen gelangen Endprodukte des Stoffwechsels zu den Ausscheidungs-
organen (Nieren, Lungen, Haut und Darm). Hormone werden von den endokrinen Drüsen zu den Erfolgsorganen und Metabo-
liten zwischen den verschiedenen Organen (z.B. Lactat und Alanin von der Muskulatur in die Leber, Ketonkörper von der Leber
in die peripheren Organe) befördert. Im intrazellulären Stoffwechsel entstehende und an den Extrazellulärraum abgegebene
Protonen und Kohlendioxid werden vom Blut wirksam abgepuffert und den Ausscheidungsorganen (Lungen und Nieren) zuge-
leitet. Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich das Blut in hervorragender Weise zur Analyse des Funktionszustands verschie-
dener Organe: die Untersuchung von durch Venenpunktion gewonnenem Blut erlaubt schnelle Rückschlüsse auf die Funktion
von Nieren, Herz, Leber, Knochenmark und anderen Geweben. Gegen Viren und Bakterien kann Blut den Organismus durch
den Besitz unspezifischer (Serumproteine wie C-reaktives Protein, Properdin, Faktoren des Komplements, Lysozym) und spezi-
fischer (Antikörperproteine) Abwehrmechanismen schützen. Neutrophile Granulozyten sind durch ihre Fähigkeit, hochaktive
Sauerstoffverbindungen zu erzeugen und Bakterien zu phagozytieren, entscheidender Bestandteil des zellulären Immunsy-
stems. Aufgrund der hohen spezifischen Wärme von Wasser verteilt Blut die in einzelnen Organen gebildete Wärme (z.B. in der
stoffwechselaktiven Leber) auf den Gesamtorganismus. Durch die Wasser anziehende Wirkung seiner Proteine nimmt Blut
Einfluss auf den Austausch von Wasser und Stoffen zwischen der zirkulierenden und der Gewebeflüssigkeit. Zum Schutz vor
dem Verlust dieses wichtigen Gewebes existiert ein komplexes Gerinnungssystem, das bei Gefäßverletzungen sofort aktiv wird.
Eine Aktivierung dieses Systems ohne Verletzungen des Gefäßes kann zu Thrombosen führen.

29
29.1 Korpuskuläre Elemente des Bluts
Blut enthält eine Reihe korpuskulärer Elemente, die vorwie-
gend im Knochenmark gebildet werden und an der Erfül-
lung mehrerer Aufgaben des Bluts (Sauerstofftransport,
Blutstillung, Abwehr) beteiligt sind. Dies sind die Erythro-
zyten, Thrombozyten und Leukozyten. Zu Letzteren ge-
hören neutrophile, eosinophile und basophile Granulo-
zyten sowie Monozyten.
! Die Hämatopoese wird durch Cytokine reguliert.
Ausgangspunkt der Bildung der korpuskulären Elemente im
Knochenmark sind die Stammzellen (wegen des Besitzes
des Oberflächenmarkers CD34 als CD34-positive Zellen
bezeichnet), die die Fähigkeit zur Selbstreplikation mit Bil-
dung von Tochterstammzellen besitzen. CD34+ Zellen sind
in sehr geringen Mengen auch im Blut nachweisbar; dassel-
be gilt für die sog. CD34+/-R2-Stammzellen, aus denen sich
Endothelzellen entwickeln. Stammzellen sind pluripotent,
d.h. sie können zu funktionell verschiedenen Zelltypen dif-
ferenzieren. Dieser Vorgang läuft über mehrere Stufen ab,
die mit einem schrittweisen Verlust der Pluripotenz einher-
gehen (. Abb. 29.1). Die frühesten differenzierten Zellen
werden als determinierte Vorläuferzellen bezeichnet, die in
ihrer weiteren Entwicklung bereits auf ein oder zwei Zell-
typen festgelegt sind. Die Vorläuferzellen besitzen jedoch
ein ausgeprägtes proliferatives Potential und produzieren so
Tochterzellen des entsprechenden reifen Zelltyps. In vitro
überleben oder proliferieren Knochenmarkzellen nur in Ge-
genwart regulatorischer Polypeptide. Da diese Experimente
in Agarkultursystemen durchgeführt werden, in denen die
Zellen unter Bildung von Kolonien wachsen, werden die
entstehenden Kolonien als CFU (colony forming units) und
die Polypeptide mit Hormoncharakter als CSF (colony sti-
mulating factors) bezeichnet (. Abb. 29.1). Den CSF wird
ein Präfix vorangestellt (z.B. GM), das die Zellpopulation
angibt (Granulozyten und Makrophagen), die unter dem
stimulierenden Einfluss des betreffenden Proteins gebildet
wird. T-Lymphozyten, Monozyten (und Makrophagen) und
Stromazellen sind die Hauptquellen von Wachstumsfak-
toren. Ausnahmen sind nur Erythropoietin (Nieren) und
Thrombopoietin (Leber). Viele dieser auch als Cytokine be-
zeichneten Polypeptide stehen heute in rekombinanter Form
für die Therapie beim Menschen zur Verfügung (. Tabel-
le 29.1). Sie finden vor allem bei der Stimulierung der häma-
topoetischen Regeneration (nach Bestrahlung oder zytoto-
xischen Medikamenten), der Rekrutierung von CD34-Zel-
len in das Blut für die Stammzelltransplantation oder zur
Verstärkung der Abwehr bei akuten Infektionen klinische
Anwendung.
Nach Differenzierung im Knochenmark müssen die rei-
fen Blutzellen auf einen adäquaten Reiz hin die Knochen-
mark-Blut-Schranke überwinden, um Anschluss an die
Blutbahn zu gewinnen. Diese Schranke stellt eine dreischich-
tige Struktur dar, die aus Adventitiazellen (einer spezialisier-
ten Fibroblastenart), einer Basalmembran und der Endothel-
schicht besteht (. Abb. 29.2). Die Überwindung der Schranke
wird den reifen Blutzellen wahrscheinlich durch die Freiset-
zung von Proteasen wie Elastase oder MMPs (7 Kap. 9.3.3)
ermöglicht, die dieses Gitter reversibel öffnen können.
29.2 · Erythrozyten
953 29

. Abb. 29.1. Entwicklung der einzelnen Blutzellen aus einer pluripotenten Stammzelle im Knochenmark unter dem Einfluss hämato-
poetischer Wachstumsfaktoren

. Tabelle 29.1. Rekombinante hämatopoietische Wachstumsfaktoren (Cytokine) beim Menschen (Beispiele)

Bezeichnung Synonym Molekulargewicht Produziert von Genetische Information des Glykoproteins
Interleukin-3 Multi-CSF 20–26 kDa T-Lymphozyten cDNA: 133 Aminosäuren enthaltendes Protein
1I-3 Chromosom 5
GM-CSF CSF-D 14–35 kDa T-Lymphozyten cDNA: 127 Aminosäuren enthaltendes Protein
Endothelzellen Genstruktur: 4 Exons
Fibroblasten Chromosom 5
M-CSF CSF-1 70 kDa (Dimer) Monozyten cDNA: 189 Aminosäuren enthaltendes Protein
Fibroblasten Chromosom 5
Endothelzellen
G-CSF CSF-E 20 kDa Monozyten cDNA: 177 Aminosäuren enthaltendes Protein
Fibroblasten Genstruktur: 5 Exons
Chromosom 17
Erythropoietin Epo 34–39 kDa peritubuläre cDNA: 166 Aminosäuren enthaltendes Protein
Nierenzellen Genstruktur: 5 Exons
Chromosom 7
Thrombopoietin Tpo 35 kDa Leber-, Nieren- cDNA: 335 Aminosäuren enthaltendes Protein
zellen Genstruktur: 5 Exons
Chromosom 3q26–27

29.2 Erythrozyten fluss des renalen Hormons Erythropoietin (molekularer

Mechanismus, 7 Kap. 28.1.10) aus pluripotenten Stammzel-
29.2.1 Eigenschaften und Stoffwechsel len und durchlaufen mehrere Zellteilungen. Die dabei ent-
der Erythrozyten stehenden Erythroblasten sind in kleinen Inseln um eine
zentrale Retikulumzelle angeordnet, die die Erythroblasten
! Erythrozyten entstehen aus Erythroblasten durch den während des Reifungsprozesses mit notwendigen Stoffen
Verlust des Zellkerns. versorgt. Während der Teilung der Proerythroblasten setzt
die Biosynthese von Hämoglobin, des mengenmäßig be-
Bei der Erythrozytenbildung (Erythropoiese) im Knochen- deutendsten Proteins des Erythrozyten, ein. Gleichzeitig
mark differenzieren sich Proerythroblasten unter dem Ein- beginnt sich der Zellkern zusammenzuziehen, wird schließ-
 954 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.2. Aufbau der Knochenmark-Blut-Schranke aus Endo-
thelzellschicht, Basalmembran und den Adventitiazellen (grün),
einer spezialisierten Fibroblastenart. Nach Stimulierung durch ein
Signal S (wie z.B. Interleukin-8, grünes Dreieck), das entweder direkt auf
29
lich aus der Zelle ausgestoßen und von der zentralen Reti-
kulumzelle aufgenommen. Nach dem Verlust des Zellkerns
tritt der Erythrozyt, der deshalb nicht mehr als Zelle, son-
dern als korpuskuläres Element bezeichnet wird, in die Zir-
kulation über, in der er als Scheibe mit einer zentralen Del-
le erscheint (. Abb. 29.3).
Von den älteren Erythrozyten, die schon längere Zeit im
Kreislauf zirkulieren, unterscheidet sich der junge Erythro-
zyt durch den Besitz eines mit bestimmten Farbstoffen (z.B.
Brilliantkresylblau) anfärbbaren Retikulums, das aus ribo-
somaler RNA und anderen Zellorganellen besteht und in-
nerhalb der ersten 48 Stunden verloren geht. In diesem
. Abb. 29.3. Rasterelektronenoptische Aufnahme eines in einem
Fibrinnetz liegenden Erythrozyten
den Granulozyten oder indirekt über ein zweites Signal (rotes Viereck)
wirkt, wandern reife Granulozyten über die Schranke in den Knochen-
marksinus
Stadium werden Erythrozyten als Reticulozyten (nicht zu
verwechseln mit den Retikulumzellen) bezeichnet und die-
nen als Indikator der Erythrozytenproduktion. Während
der Reifung verlieren die Erythrozyten auch ihre Mito-
chondrien und damit die mit diesem Zellorganell verbun-
denen Stoffwechselleistungen (z.B. Pyruvatdehydrierung
und oxidative Phosphorylierung). Übrig bleiben ihnen cy-
tosolische Stoffwechselwege wie die Glycolyse und der Pen-
tosephosphatweg.
! Zwischen Erythrozytenauf und -abbau besteht ein
dynamisches Gleichgewicht.
Die Lebenszeit des Erythrozyten, von denen jeder Mikro-
liter Blut 4–6 Millionen enthält, beträgt 110–130 Tage
(. Tabelle 29.2). Warum Erythrozyten nicht länger überle-
ben, ist unbekannt, könnte aber auf die Aktivitätsminde-
rung erythrozytärer Enzyme zurückzuführen sein, da eine
Enzymneusynthese nicht mehr möglich ist. Nach Ablauf
. Tabelle 29.2. Einige Lebensdaten des Erythrozyten
Lebensdauer 120 Tage (110–130 Tage)
Oberfläche aller Erythrozyten 3800 m2
Gesamtmenge 25 000 Milliarden
Täglicher Bedarf 208 Milliarden
Erythrozytenproduktion/s 2,4 Millionen
Zurückgelegter Weg 400 km
während 120 Tagen
Gewicht eines Erythrozyten 3 × 10–11 g (= 30 pg)
29.2 · Erythrozyten
ihrer Lebenszeit werden die Erythrozyten von Zellen des
retikuloendothelialen Systems (in Milz, Knochenmark und
Leber) durch Phagozytose aufgenommen und abgebaut.
Die beim Abbau des Porphyringerüsts entstehenden
Gallenfarbstoffe werden ausgeschieden (7 Kap. 20.3), das
frei werdende Eisen und die beim Globinabbau entstehen-
den Aminosäuren werden erneut für die Biosynthese ver-
wertet.
Die Erythrozytenzahl und damit die Hämoglobinkon-
zentration im Blut werden in engen Grenzen konstant ge-
halten. Beim erwachsenen Mann beträgt die Erythrozyten-
zahl zwischen 4,5 und 6,0 Million/μl und die Hämoglobin-
konzentration zwischen 14 und 18 g/100 ml (140 und
180 g/l entsprechend 8,7 und 11,2 mmol/l, wobei das Mo-
lekulargewicht des Monomers zugrunde liegt), bei der er-
wachsenen Frau zwischen 4,0 und 5,0 Millionen/μl bzw.
12 und 16 g/100 ml Blut. Störungen dieses Gleichgewichts
können durch Änderungen von Abbau und/oder Biosyn-
these verursacht werden. Der prozentuale Anteil der Ery-
throzyten am Gesamtblut wird als Hämatokrit bezeichnet.
Die Anzahl der Erythrozyten im strömenden Blut wird
durch das renale Hormon Erythropoietin (7 u.) reguliert.
Eine vermehrte Erythrozytenmenge im Blut wird als Poly-
zythämie, die Abnahme der Erythrozytenmenge als Anä-
mie bezeichnet. Der Verringerung der Konzentration kann
eine Hämolyse, d.h. ein vermehrter Abbau von Erythro-
zyten vor Erreichen des normalen Lebensalters (hämo-
lytische Anämie) oder eine verringerte Biosynthese auf-
grund eines Eisen- (7 Kap. 22.2.1) oder Vitamin-B12-Man-
gels (7 Kap. 23.3.9) zugrunde liegen. Beim Eisenmangel
sind die Erythrozyten zudem kleiner (mikrozytäre Anä-
mie), beim Vitamin B12-Mangel vergrößert (makrozytäre
Anämie). Ist eine Schädigung der Stammzellen im Kno-
chenmark die Ursache, so liegt eine aplastische Anämie
vor.
! Die Regulation der Erythropoiese erfolgt über das
Cytokin Erythropoietin.
Erythropoietin ist ein 34 kDa-Glycoprotein, das beim Fetus
in der Leber und beim Erwachsenen in den peritubulären
Fibroblasten der Nieren synthetisiert wird. Es expandiert die
Menge unreifer roter Vorläuferzellen im Knochenmark. Re-
zeptoren für Erythropoietin finden sich nicht nur im Kno-
chenmark, sondern auch in nicht-hämatopoietischen Zellen
(ZNS, Endothelzellen, Leber, Uterus). Der Erythropoietinre-
zeptor gehört in die Gruppe der Cytokinrezeptoren (7 Kap.
25.5.2, . Tab. 25.1). Jeder Verlust von Erythrozyten (z.B. durch
Blutverlust oder Hämolyse) reduziert die Versorgung peri-
pherer Gewebe mit Sauerstoff, wodurch es zu einer Stimu-
lierung der Expression des durch Hypoxie induzierbaren
Faktors (hypoxia induced factor, HIF-1) (7 Kap. 28.1.10)
kommt, der die Erythropoietinproduktion reguliert.
Rekombinantes Erythropoietin wird zur Behandlung
der Tumoranämie eingesetzt und von Sportlern als Doping-
mittel verwendet.
955 29
. Abb. 29.4. Entstehung des Signalmetaboliten 2,3-Bisphospho-
glycerat in einem Nebenschritt der Glycolyse des Erythrozyten
! Für den Stoffwechsel des Erythrozyten stellt Glucose
die wesentliche Energiequelle dar.
Nach Phosphorylierung zu Glucose-6-phosphat durch die
Hexokinase beschreitet der weitere Abbau die beiden be-
kannten Wege: Etwa 5–10% werden zur Bildung von
NADPH/H+ dem Pentosephosphatweg zugeführt, die
Hauptmenge (90–95%) wird zur Bildung von ATP in der
Glycolyse herangezogen.
Eine Besonderheit des Erythrozytenstoffwechsels ist
ein Nebenweg der Glycolyse, der bei 1,3-Bisphosphoglyce-
rat abzweigt. Statt in der Phosphoglyceratkinasereaktion
(. Abb. 29.4) ATP zu bilden, werden etwa 20% des 1,3-Bis-
phosphoglycerats durch eine Mutase in 2,3-Bisphospho-
glycerat umgewandelt, das durch Abspaltung des Phospha-
trests am C-Atom 2 (jedoch ohne ATP-Gewinn!) wieder in
die Glycolyse einmünden kann. Sinn dieses – als 2,3-Bis-
phosphoglycerat-Nebenweg bezeichneten – Stoffwechsel-
wegs ist die Bereitstellung von 2,3-Bisphosphoglycerat.
Dieses kann an die E-Ketten des Hämoglobins binden und
damit – als Signalmetabolit – Einfluss auf die Sauerstoff-
aufnahme und -abgabe nehmen (7 Kap. 3.3.5, 29.2.2).
! ATP wird zum Ionentransport und zur Glutathionsyn-
these benötigt.
Das in der Glycolyse gebildete ATP wird für den aktiven
Ionentransport benötigt, durch den der Erythrozyt Natri-
um und Calcium eliminiert (die Natriumkonzentration
beträgt in Erythrozyten etwa 10% des Plasmagehalts) und
Kalium akkumuliert (die Konzentration beträgt etwa das
Dreißigfache des Plasmagehalts).
Außerdem wird ATP für die Aufrechterhaltung der
Form des Erythrozyten und für die Biosynthese von Gluta-
thion benötigt. Dieses Tripeptid wird im Erythrozyten
durch zwei jeweils ATP-abhängige Reaktionen aus Gluta-
mat, Glycin und Cystein synthetisiert. Glutathion, das
im Erythrozyten in hoher Konzentration vorliegt (etwa
2,5 μmol/ml) und dessen Halbwertszeit 3–4 Tage beträgt,
 956 Kapitel 29 · Blut
wird nicht im Erythrozyten abgebaut, sondern ins Plasma
abgegeben. Die Funktion wird durch die Sulfhydrylgruppe
von Cystein bestimmt, die SH-Gruppen von Enzymen (z.B.
Hexokinase, Glycerinaldehydphosphat-Dehydrogenase
und Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase), von Proteinen
der Erythrozytenmembran und von Hämoglobin, das 6
Sulfhydrylgruppen enthält, vor einer Oxidation schützt.
Oxidiertes und reduziertes Glutathion bilden ein Re-
doxsystem, bei dem die reduzierte Form zu 98% vorliegt.
Wegen des kontinuierlichen Verbrauchs von Glutathion
muss das reduzierte Glutathion ständig durch eine Gluta-
thionreduktase, die mit NADPH/H+ aus dem Pentose-
phosphatweg arbeitet, regeneriert werden. Wasserstoffper-
oxid, das im Erythrozyten unter dem Einfluss bestimmter
Medikamente (7 unten) entstehen kann, oder unter Sauer-
stoffeinfluss entstehende Lipidperoxide in Membranlipiden
von Erythrozyten werden durch eine Selen-haltige Peroxi-
dase, die mit Glutathion als Cosubstrat arbeitet, entgiftet.
Oxidiertes Glutathion wird auch aus dem Erythrozyten
heraustransportiert.
Da Erythrozyten dem Blut ständig Glucose für ihren
Stoffwechsel entnehmen, muss Blut zur Glucosebestim-
mung in Röhrchen mit Fluoridzusatz entnommen werden,
da ansonsten der Wert bis zum Eintreffen der Blutprobe im
29 Labor erniedrigt ist.
Von praktischer Bedeutung ist, dass schon eine gering-
gradige Hämolyse, wie sie z.B. bei der langsamen Blutab-
nahme aus einer Vene auftreten kann oder beim Stehen
einer Blutprobe über Nacht, zum Austritt der in den Ery-
throzyten enthaltenen Enzyme und Elektrolyte führt. Diese
kann eine hohe LDH-Aktivität oder Kaliumkonzentra-
tion im Serum verursachen.
! Erythrozyten müssen sich gut verformen können.
Da Erythrozyten einen Durchmesser von etwa 7,5 μm (ihre
Dicke liegt bei etwa 1,5 μm), Kapillaren aber nur eine lichte
Weite von 3 bis 5 μm aufweisen, ist eine Deformierbarkeit
des Erythrozyten Voraussetzung für die ungehinderte Pas-
sage der Kapillaren. Durch den Verlust des Zellkerns und
die Flexibilität der Membran, die durch das veränderte Ver-
hältnis Oberfläche zu Volumen des Erythrozyten erreicht
wird, verformen sich rote Blutkörperchen mit Leichtigkeit
und zwängen sich durch engste Kapillaren (. Abb. 29.5).
Normalerweise müsste die Oberfläche eines Erythrozyten
bei seinem Volumen von 90 μm3 (mittleres korpuskuläres
Volumen, MCV) bei einer Kugelform 95 μm2 betragen; tat-
sächlich ist die Oberfläche durch die bikonkave Scheiben-
form auf 140 μm2 erhöht, was offenbar eine leichtere Defor-
mierbarkeit zur Folge hat. Die in . Abb. 29.3 gezeigte Form
gilt jedoch – das sei ausdrücklich betont – aufgrund der
mechanischen Einflüsse, denen der Erythrozyt ständig aus-
gesetzt ist, nur als Idealform, die intravital selten auftritt.
Die spezielle Erythrozytenform hat außerdem den Vor-
teil, dass durch die Eindellungen die Diffusionsstrecken
für den Sauerstoffaustausch reduziert sind.
. Abb. 29.5. Verformung der Erythrozyten im Kapillarbereich.
1 Erythrozytenstrom; 2 Plasmasaum; 3 Kapillarlumen (etwa 5 μm Ø);
4 Endothelzelle; 5 Basalmembran; 6 kollagene Gitterfasern
! Die Architektur der Erythrozytenmembran wird durch
den mechanischen Stress bestimmt.
Die Membran des Erythrozyten besteht wie die anderer
Zellen aus der typischen Lipiddoppelschicht, in die Pro-
teine eingebaut sind (7 Kap. 2.2.6), weist aber durch den
zusätzlichen Besitz eines Membranskeletts eine Struktur-
besonderheit auf, die auf die speziellen Funktionen des
Erythrozyten zugeschnitten ist. Sie enthält etwa zehn Haupt-
proteine, die durch SDS-Gelelektrophorese getrennt wer-
den können (. Abb. 3.9, 7 Kap. 3.2.2). Die Bezeichnung der
einzelnen Proteine beruht auf ihrer elektrophoretischen
Mobilität in SDS-Gelen. Quantitativ bedeutsam sind Pro-
teine, die Erythrozytenantigene tragen (7 Kap. 29.2.3), Re-
zeptoren (z.B. Glycophorine A und B) oder Transportpro-
teine (z.B. Protein 3, der Anionenkanal oder Aquaporin,
der Wasserkanal). Diese Glycoproteine liegen an der äu-
ßeren Membranoberfläche. Membranproteine ohne
Kohlenhydratanteil befinden sich dagegen an der inneren
Oberfläche. Dieser inneren Oberfläche liegen die sog. peri-
pheren Membranproteine in Form eines zweidimensio-
nalen Netzwerks an (. Abb. 29.6): dazu gehören Enzyme
wie Glycerinaldehydphosphat-Dehydrogenase (Bande 6),
Strukturproteine wie Spectrin (Banden 1 und 2) oder Ak-
tin (Bande 5). Die peripheren Proteine sind mit der Mem-
bran assoziiert, untereinander verbunden oder mit den
eigentlichen Membranproteinen verankert. Die entschei-
denden Komponenten dieses Membranskeletts sind Spec-
trin, Aktin, Protein 4.1, Ankyrin (das aus den Proteinen
2.1, 2.2, 2.3 und 2.6 besteht) und die Bande 4.9. Spectrin
ist ein Dimer aus zwei langen flexiblen Ketten (Protein 1
und 2), die parallel angeordnet und umeinander gewunden
sind. An ihrem Kopfende bilden Spectrindimere durch
Selbstassoziation Tetra- oder Oligomere, an ihrem Schwanz-
ende binden die Spectrinmoleküle an kurze Aktinfila-
mente. Diese Bindung wird durch Protein 4.1 verstärkt.
Da ein Aktinfilament mit mehreren Spectrinmolekülen in
29.2 · Erythrozyten
. Abb. 29.6. Schematische Darstellung der Verteilung und mole-
kularen Wechselwirkungen der wesentlichen Proteine der Ery-
throzytenmembran. Bande 3 ist ein Tetramer und Bestandteil eines
Chlorid-Hydrogencarbonat-Anionenaustauschers, der die Proteine 4,1
4,2 und 4,9 enthält und als Anker für andere Proteine dient. Hierzu
Wechselwirkung tritt, entstehen Spectrinverzweigungen
und damit ein molekulares Netzwerk. Das Membranskelett
ist mit der Lipiddoppelschicht über Ankyrin verbunden,
das im Bereich der Kopfregion des Spectrins bindet und
selbst mit dem cytosolischen Ende von Protein 3 verbun-
den ist.
29.2.2 Hämoglobin
! Hämoglobin macht etwa ein Drittel der Zellmasse des
Erythrozyten aus.
Der rote Farbstoff der Wirbeltiererythrozyten ist das Hä-
moglobin, ein zusammengesetztes Protein, das folgende
Funktionen besitzt:
4 Transport des Sauerstoffs im Blut
4 Beteiligung am Transport des Kohlendioxids und Stick-
oxids im Blut
4 Beteiligung an der Pufferung zur Aufrechterhaltung der
normalen Wasserstoffionenkonzentration im Extrazel-
lulärraum
Der Hämoglobingehalt des einzelnen Erythrozyten kann
aus Hb-Gehalt und Erythrozytenzahl errechnet werden:
Bei einer Hämoglobinkonzentration von 160 g/l Blut, das
5000 Milliarden Erythrozyten enthält, beträgt der Hämo-
globingehalt eines einzelnen Erythrozyten (mittleres kor-
puskuläres Hämoglobin = MCH) 32 pg. Ausgehend von
dem Durchschnittswert von 160 g/l Blut (16 g/100 ml oder
9,9 mmol/l) errechnet sich der Gesamtbestand an Hämo-
957 29
gehören Ankyrin (Bande 2,1), das an die β-Kette von Spectrin (Bande
2) bindet, Protein 4.2 und zahlreiche cytosolische Proteine wie Deso-
xy-Hämoglobin, Glycerinaldehyddehydrogenase (Bande 6) und Aldo-
lase. Protein 4.1 bindet ebenfalls an Spectrin und an Aktinmoleküle
globin bei einem 70 kg schweren »Normalerwachsenen«
mit einem Blutvolumen von 5 Litern zu 800 g. Davon wer-
den pro Tag etwa 6,25 g, das ist rund 1%, synthetisiert und
abgebaut.
Eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration im
Blut (beim Mann unter 14 g/100 ml, bei der Frau unter
12 g/100 ml) wird als Anämie bezeichnet. Hinweise auf
mögliche Ursachen gibt der MCH-Wert:
4 bei einem Abfall des MCH-Werts liegt eine hypo-
chrome Anämie vor: der ursächliche Eisen- (oder
auch Kupfer- oder Vitamin B6-) mangel reduziert die
Hämoglobinsynthese bei gleich bleibender Erythro-
zytenbildung
4 bei einem Anstieg des MCH-Werts eine hyperchrome
Anämien: der ursächliche Vitamin B12- (oder Folsäure)-
Mangel reduziert die Erythrozytenbildung bei gleich
bleibender Hämoglobinsynthese
4 Bei gleichzeitiger Verminderung von Hämoglobinkon-
zentration und Erythrozytenzahl und damit normalem
MCH-Wert liegt eine normochrome Anämie, die z.B.
durch eine Hämolyse (siehe oben) verursacht sein
kann.
! Hämoglobin ist ein Tetramer aus jeweils zwei D- und E-
Ketten.
Hämoglobin ist ein kugelförmiges Molekül, das aus 4 Un-
tereinheiten besteht, von denen jede etwa ein Molekularge-
wicht von etwa 17 kD besitzt (7 Kap. 3.3.5). Jede Unterein-
heit trägt in ihrem Inneren eine Hämgruppe, mit der sie
über eine koordinative Bindung (Histidin) und hydropho-
be Wechselwirkungen verbunden ist. Beim Sauerstofftrans-
 958 Kapitel 29 · Blut
port wird der Sauerstoff reversibel an das Hämeisen an-
gelagert (Oxygenierung), ohne dass Eisen im Schutz der
koordinativen Bindung Fe-N (Histidin) oxidiert wird
(7 Kap. 3.3.5).
Von den vier Polypeptidketten des Hämoglobins, die
insgesamt als sein Globinanteil bezeichnet werden, sind je
zwei identisch. Man unterscheidet zwischen jenen der D-
und der E-Familie: So wird z.B. das normale Erwachsenen-
hämoglobin aus 2D- und 2E-Ketten gebildet und als HbA
(Adult) oder HbD2ß2 bezeichnet.
Die Gene für die Globinketten liegen auf verschiedenen
Chromosomen in der Reihenfolge, in der sie während der
Ontogenie aktiviert werden (. Abb. 29.7). Die D-ähnlichen
Gene auf Chromosom 16 enthalten ein funktionelles em-
bryonales ]-Gen, das die Information für die embryonalen
D-Gene trägt, gefolgt von einem Pseudo-]-Gen, dann \-D-
Genen – die jeweils nicht exprimiert werden – und den ei-
gentlichen D-Genen, die für die D-Kette des fetalen (HbF)
und Erwachsenenhämoglobins (HbA) codieren. Die E-
Globingenfamilie auf Chromosom 11 enthält das embryo-
nale H-Globingen, zwei fetale Globingene (GJ und AJ), ein
\-E-Gen und zwei Erwachsenenglobingene (G und E). Der
prinzipielle Aufbau der einzelnen Gene der beiden Fami-
lien ist praktisch identisch: Jedes Gen besteht aus drei
29 Exons, die von zwei Introns unterbrochen werden. Die Se-
quenz am 5’-Ende enthält die Promotorregion, mit hoch-
. Abb. 29.7. Embryonales, fetales und Erwachsenen-
Stadium der Hämoglobinbiosynthese beim Menschen.
Die embryonalen Globinketten (H und ]) werden in der frühen
Embryonalentwicklung gebildet; zu diesem Zeitpunkt wer-
den auch geringe Mengen der J-Globinketten des Erwachse-
nen synthetisiert. Mit der Anschaltung der J-Globingene wird
fetales Hämoglobin gebildet. Am Ende der Fetalperiode
erfolgt die Umschaltung auf die Produktion des Erwachse-
nenhämoglobins
konservierten Regionen für die Biosynthese der mRNA, am
3’-Ende dienen andere Sequenzen als Signale für die Be-
endigung der Transkription und Polyadenylierung der
mRNA.
! Während der Embryofetalentwicklung sind andere
Hämoglobine aktiv als in der Postnatalperiode.
Beim Embryo werden die Hämoglobine Gower 1 und 2
gebildet, die Tetramere aus jeweils zwei H- und ]- bzw.
D-Ketten darstellen (. Abb. 29.7). Im 3. Schwangerschafts-
monat werden die embryonalen durch die fetalen Hämo-
globine ersetzt. Das fetale Hämoglobin weist besondere
Charakteristika der Sauerstoffanlagerung auf, was für die
Koppelung des fetalen an den mütterlichen Kreislauf er-
forderlich ist. Der Austausch von fetalem Hämoglobin
HbF (F = fetal) gegen HbA (A = adult) beginnt durch Um-
schaltung der Kettenbiosynthese schon vor der Geburt,
sodass bei der Geburt nur noch 60–80% fetales Hämo-
globin im Erythrozyten vorliegen. Der Kind- und Er-
wachsenenerythrozyt enthält HbA (auch als HbA1 be-
zeichnet) und daneben noch etwa 2,5% HbA2, ein Hämo-
globin, bei dem die E-Ketten durch G-Ketten ersetzt sind
(D2G2). Diese Ketten bestehen ebenfalls aus 146 Amino-
säuren, unterscheiden sich aber in 10 Positionen von der
E-Kette, die für seine höhere Sauerstoffaffinität verant-
wortlich sind.
29.2 · Erythrozyten
! Unterschiedlich beladene Hämoglobine werden an-
hand ihres Absorptionsspektrums unterschieden.
Alle Hämoglobine zeigen bei der Spektralanalyse eine cha-
rakteristische Absorptionsbande, die sog. Soret-Bande bei
400 nm, die durch den Porphyrinanteil hervorgerufen
wird. Durch die übrigen Banden können unterschiedliche
Hämoglobinderivate voneinander unterschieden werden
(. Abb. 29.8). Da die Spektralkurven von CO-Hämoglobin
und mit Sauerstoff beladenem Hämoglobin (Oxyhämoglo-
bin) sehr ähnlich sind, behandelt man eine Blutprobe bei
Verdacht auf eine Kohlenmonoxidvergiftung mit einem
leichten Reduktionsmittel (z.B. Natriumdithionit): dadurch
gibt Oxyhämoglobin seinen Sauerstoff ab und zeigt die cha-
rakteristische Absorptionsbande des desoxygenierten Hä-
moglobins, während in Gegenwart von CO-Hb keine Än-
derung der Absorptionsbande eintritt.
! Hämoglobin transportiert den im Blut schlecht lös-
lichen Sauerstoff.
Da Sauerstoff in polaren Lösungsmitteln wie dem Plasma-
wasser viel schlechter löslich ist als in unpolaren (1 l Blut
löst und transportiert bei einem O2-Partialdruck von
100 mmHg gerade 3 ml Sauerstoff) und die Transportstre-
cke von den Lungenalveolen, über die das Sauerstoffgas in
den Organismus eintritt, zu den Gewebezellen sehr lang ist,
könnten die Zellen durch einfache molekulare Diffusion
des Sauerstoffs nicht ausreichend mit diesem lebensnot-
wendigen Gas versorgt werden. Deshalb ist die Anlagerung
an ein spezifisches Transportprotein – das Hämoglobin –
erforderlich, das mit seinem hydrophoben Porphyringerüst
und seiner hydrophilen Oberfläche als Lösungsvermittler
zwischen dem unpolaren Sauerstoff und dem polaren Plas-
mawasser wirkt. Den Vorgang der Anlagerung eines Sauer-
stoffmoleküls an das Porphyrineisen der Hämoglobinun-
. Abb. 29.8. Spektralkurven menschlichen Hämoglobins. Links:
Oxygeniertes Hämoglobin (rot), desoxygeniertes Hämoglobin (grün),
Kohlenmonoxidhämoglobin (blau). Rechts: Oxygeniertes Hämoglobin
(rot), Cyanmethämoglobin (grün) und Methämoglobin (blau)
959 29
tereinheit bezeichnet man als Oxygenierung, die Abgabe
des Sauerstoffs als Desoxygenierung.
Da die Konzentration des Hämoglobins im Vergleich zu
anderen Blutproteinen mit etwa 160 g/l sehr hoch ist (im
Vergleich dazu die Albumine mit 70 g/l), bietet die Verpa-
ckung im Erythrozyten insofern einen Vorteil, als das Pro-
tein dadurch kolloidosmotisch unwirksam wird und damit
nicht den Wasseraustausch im Kapillarbereich beeinträch-
tigen kann.
Durch die Vermittlung des Transportproteins Hämo-
globin kann pro Liter Blut die 70-fache Menge Sauerstoff,
also etwa 200–210 ml (bei einem Hämoglobingehalt von
160 g/l), befördert werden.
! Sauerstoffkapazität und -affinität des Bluts bestimmen
den Sauerstoffaustausch.
Die Sauerstoffmenge, die vom Blut in den Lungen aufge-
nommen und in den Geweben an die Zellen abgegeben
werden kann, wird von der Sauerstoffkapazität und der
Sauerstoffaffinität bestimmt. Unter der Sauerstoffkapazi-
tät des Bluts versteht man seine maximale Aufnahmefähig-
keit pro definierter Volumeneinheit (z.B. Liter). Sie hängt
unter physiologischen O2-Druckbedingungen (also etwa
100 mmHg in den Lungenalveolen) und bei normalen
Temperaturen (also etwa 37°C) nahezu ausschließlich von
der Konzentration des Hämoglobins ab. Dabei ist jedoch
allein das sauerstoffanlagerungsfähige Hämoglobin ent-
scheidend, da z.B. CO-Hämoglobin (Raucher!) und Methä-
moglobin keinen Sauerstoff transportieren können.
Als Sauerstoffaffinität des Bluts wird das Verhältnis
zwischen O2-Druck (sei es im Bereich der Lungen oder der
Gewebe) und der Beladung des Hämoglobinmoleküls (O2-
Sättigung) mit Sauerstoff bezeichnet, d.h. sie gibt an, wie
viel Prozent des Hämoglobins bei einem bestimmten Sau-
erstoffangebot beladen sind. Ein Maß für die Affinität ist
der O2-Druck, der eine Sättigung des Hämoglobins von
50% herbeiführt (Halbsättigungsdruck, P50). Er beträgt bei
pH 7,4 und 37°C bei gesunden Erwachsenen 26,6 mmHg.
Da bei der Sauerstoffanlagerung und -abgabe eine Farbän-
derung des Hämoglobins auftritt (. Abb. 29.8), die für die
unterschiedliche Färbung des Bluts in den Venen (dunkel-
rot) und Arterien (hellrot) verantwortlich ist, lässt sich das
Ausmaß der O2-Anlagerung mit Hilfe eines Spektralphoto-
meters bequem quantitativ verfolgen. Man erhält dabei eine
S-förmige Kurve (7 u.), die typisch für einen kooperativen
Anlagerungsprozess ist. Das bedeutet, dass bei der Anlage-
rung von vier Sauerstoffmolekülen an das Hämoglobinte-
tramer das erste nur sehr langsam, das zweite und dritte
schon wesentlich leichter und das vierte mehrere hundert
Male schneller aufgenommen wird (»Der Appetit kommt
beim Essen«.). Der biologische Vorteil des sigmoid(al)en
Verlaufs der Sauerstoffanlagerungskurve liegt v.a. darin,
dass Hämoglobin den Sauerstoff leicht bei dem im Bereich
der Gewebezellen herrschenden niedrigen O2-Druck (15–
30 mmHg im Kapillarbereich) abgeben kann. Im Fall einer
 960 Kapitel 29 · Blut

hyperbolischen Anlagerungskurve (wie z.B. bei der iso-

lierten E-Kette) würde ein erheblicher Teil des transpor-
tierten Sauerstoffs nicht an die Zellen abgegeben werden
können.
! Temperatur, pH-Wert und CO2-Partial-Druck beeinflus-
sen die Sauerstoffanlagerungskurve.

Die Sauerstoffanlagerungskurve wird durch die Tempera-

tur, den pH-Wert, den CO2-Druck und andere Faktoren
beeinflusst. Unter der Standard-O2-Kurve versteht man den
Kurvenverlauf bei 37 bzw. 38°C (je nach Übereinkunft) und
pH 7,4.
4 Die Linksverlagerung dieser Kurve bedeutet eine Zu-
nahme der Sauerstoffaffinität, d.h. die O2-Aufnahme in
den Lungen wird erleichtert, die O2-Abgabe in den Ge-
weben erschwert
4 Die Rechtsverlagerung bedeutet Abnahme der Sauer-
stoffaffinität, d.h. der Sauerstoff wird schwerer in den
Lungen aufgenommen, aber besser in den Geweben
abgegeben

Unter physiologischen Bedingungen stehen die Wirkungen

von Änderungen des pH-Werts bzw. des CO2-Drucks im
Blut auf die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins im Vor-
29 dergrund. Beide Einflüsse werden nach ihrem Entdecker
Christian Bohr (dem Vater von Niels Bohr) als Bohr-Effekt
zusammengefasst. Ob die nach CO2-Druckabnahme im
Blut zu beobachtende Rechtsverlagerung der Sauerstoffan-
lagerungskurve ausschließlich auf den gleichzeitig damit
einhergehenden Abfall des pH-Werts (Henderson-Hassel-
balch-Gleichung!, 7 Kap. 1.2.6) zurückzuführen ist oder ob
außerdem eine spezifische Wirkung auf die O2-Affinität des
Hämoglobins existiert, ist noch unklar. Die Erleichterung
der O2-Abgabe im sauren und CO2-reichen Gewebebereich
ist biologisch ebenso sinnvoll wie die verbesserte O2-Abga-
be bei erhöhter Temperatur (z.B. beim arbeitenden Mus-
kel). Typische Verlagerungen der O2-Anlagerungskurve
des menschlichen Bluts können auch hervorgerufen wer-
den durch
4 infolge von Genmutationen veränderte Hämoglobine
4 die Art des Hämoglobins (HbF oder HbA)
4 die Hämoglobin- und Kationenkonzentrationen im
einzelnen Erythrozyten
4 intraerythrozytäre Enzymdefekte (7 Kap. 29.2.4) sowie
4 den Gehalt der Erythrozyten an 2,3-Bisphosphogylce-
rat, auf dessen Einfluss genauer eingegangen werden
soll
! 2,3-Bisphosphoglycerat verlagert die Sauerstoffanlage-
rungskurve nach rechts.
Die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins nimmt nach Zu-
satz von 2,3-Bisphosphoglycerat zu Hämoglobinlösungen
zu; ebenso verlagert der Konzentrationsanstieg dieser
Phosphate im Erythrozyten die Sauerstoffanlagerungs-
kurve nach rechts (. Abb. 29.9). Erythrozyten enthalten
. Abb. 29.9. Sauerstoffanlagerungskurven. Von links nach rechts:
Hämoglobin in Abwesenheit von 2,3-Bisphosphoglycerat (BPG);
Hämoglobin in Gegenwart von 40 mmHg CO2; Hämoglobin in Gegen-
wart von 2,3-Bisphosphoglycerat; Hämoglobin in Anwesenheit von
2,3-Bisphosphoglycerat und CO2; Vollblut bei 40 mmHg CO2. Der pH-
Wert der Hb-Lösung betrug 7,22 bei 50% O2-Sättigung. Der pH-Wert
des Blutplasmas betrug 7,40 bei 50% O2-Sättigung, was einem
pH-Wert von 7,22 innerhalb der Erythrozyten entspricht. (1 mmHg
= 133,3 Pa)
wesentlich mehr 2,3-Bisphosphoglycerat als andere Kör-
perzellen. 2,3-Bisphosphoglycerat, das auf einem Neben-
weg der Glycolyse gebildet und abgebaut wird (7 o.), ist
im menschlichen Erythrozyten etwa in der gleichen mo-
laren Konzentration wie Hämoglobin und etwa in der
vierfachen molaren Konzentration von ATP vorhanden.
Durch Anlagerung des 2,3-Bisphosphoglyceratmoleküls
an das desoxygenierte Hämoglobinmolekül wird die
Sauerstoffaffinität von Hämoglobin herabgesetzt. Dies
erleichtert die Sauerstoffabgabe in der peripheren Zirku-
lation und gewährleistet eine bessere Sauerstoffversor-
gung der Gewebe. 2,3-Bisphoglycerat besitzt die Funktion
eines Signals und wird deshalb als Signalmetabolit be-
zeichnet.
Der Erythrozyt besitzt mit diesem System einen Mecha-
nismus zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung
der Gewebe unter veränderten äußeren Bedingungen: so
kommt es beim Aufenthalt in Gebirgshöhen ab 4500 m zu
einer erheblichen Steigerung der 2,3-Bisphosphoglycerat-
konzentration, die sich etwa 50 Stunden nach Rückkehr
ins Flachland wieder normalisiert. Gleichzeitig mit dieser
2,3-Bisphosphoglyceraterhöhung ist der Halbsättigungs-
29.2 · Erythrozyten
druck erhöht, d.h. derjenige Sauerstoffpartialdruck im Blut,
der Hämoglobin bei einem pH von 7,40 und einer Tempe-
ratur von 37 bzw. 38°C zu 50% mit Sauerstoff sättigt (P50).
Dies entspricht einer Rechtsverlagerung der Sauerstoff-
anlagerungskurve. Der Organismus reagiert mit diesem
Kompensationsmechanismus auch auf eine Änderung der
zirkulierenden Erythrozytenmenge. Im Tierexperiment
zeigen Affenerythrozyten bereits 24 Stunden nach Entnah-
me von etwa 40% des Erythrozytenvolumens einen signifi-
kanten 2,3-Bisphosphoglyceratanstieg mit entsprechender
P50-Erhöhung. Die 2,3-Bisphosphoglyceraterhöhung bei
Anämien soll – durch die dadurch bedingte Rechtsverlage-
rung – zu einer Entlastung des Herzens führen, das sein
Minutenvolumen (Lehrbücher der Physiologie) entspre-
chend dem Hämoglobinverlust erhöhen müsste, um die
Sauerstoffversorgung der Gewebe sicherzustellen. Mögli-
cherweise führt aber weniger die Anämie als vielmehr eine
intraerythrozytäre pH-Erhöhung zur 2,3-Bisphosphoglyce-
ratvermehrung.
! Der intraerythrozytäre pH-Wert ist der wichtigste Regu-
lator der 2,3-Bisphosphoglyceratkonzentration.
Bei den Änderungen des 2,3-Bisphosphoglyceratspiegels,
die z.B. während einer Hypoxie (Sauerstoffmangel der Ge-
webe), einer Alkalose (Zunahme des pH-Werts im Extra-
zellulärraum) oder Azidose (Abfall des pH-Werts im Ex-
trazellulärraum) auftreten, spielt der pH-Wert im Erythro-
zyten die Schlüsselrolle (. Abb. 29.10).
Bei der Hypoxie führt der Sauerstoffmangel zu einer
Hyperventilation mit vermehrtem Kohlendioxidverlust,
sodass der pH-Wert des Bluts und der Erythrozyten an-
steigt (Alkalose). Gleichzeitig bedingt die vermehrte Bil-
dung von Desoxyhämoglobin mit der damit verbundenen
Aufnahme von Protonen (7 Kap. 3.3.5) einen Anstieg des
intraerythrozytären pH-Werts. Dies bewirkt die Abnahme
der Konzentration von freiem 2,3-Bisphosphoglycerat, das
bevorzugt an Desoxyhämoglobin bindet. Die Alkalisie-
rung innerhalb des Erythrozyten führt über eine Akti-
vierung der Phosphofructokinase zu einer Erhöhung der
Glycolyserate, wodurch vermehrt 1,3-Bisphosphoglycerat
entsteht. Demzufolge nimmt auch die Produktion von
2,3-Bisphosphoglycerat zu. Da die 2,3-Bisphosphoglycerat-
. Abb. 29.10. Mechanismus des Hypo-
xie-induzierten Anstiegs des Erythro-
zyten-2,3-Bisphosphoglyceratspiegels.
BPG = Bisphosphoglycerat; PFK = Phos-
phofructokinase. (Einzelheiten im Text)
961 29
phosphatase durch einen pH-Anstieg gehemmt wird, tra-
gen Hypoxie und Alkalose auch über eine Hemmung dieses
Enzyms zu einem Konzentrationsanstieg bei. Auf der ande-
ren Seite führt eine Azidose zu einer Erniedrigung der
2,3-Bisphosphoglyceratkonzentration.
Der durch diese Vorgänge vermittelte Anstieg der 2,3-
Bisphosphoglyceratkonzentration während einer Hypoxie
oder Alkalose wird offenbar durch einen Rückkoppelungs-
prozess reguliert. Mit steigender Konzentration des nicht-
permeablen 2,3-Bisphosphoglyceratanions sinkt der intra-
erythrozytäre pH-Wert wieder ab. Der Abfall des pH-Werts
wirkt also dem durch die Hypoxie hervorgerufenen pH-
Anstieg entgegen, d.h. die erhöhte 2,3-Bisphosphoglycerat-
biosyntheserate wird bei hohen 2,3-Bisphosphoglycerat-
spiegeln wieder auf Normalwerte reduziert.
Wie oben dargelegt beeinflusst der Erythrozyten-pH-
Wert nicht nur den 2,3-Bisphosphoglyceratstoffwechsel,
sondern auch die Sauerstoffaffinität von Hämoglobin
(Bohr-Effekt, 7 o., 7 Kap. 3.3.5). Ein Anstieg des pH-Werts
verlagert die Sauerstoff-Anlagerungskurve nach links. Der
gleiche Anstieg des pH-Werts verursacht jedoch einen An-
stieg der 2,3-Bisphosphoglyceratkonzentration, der seiner-
seits eine Verlagerung der Kurve in die Gegenrichtung,
nämlich nach rechts, hervorruft. Es erscheint somit wahr-
scheinlich, dass der 2,3-Bisphosphoglyceratmechanismus
die pH-induzierte Änderung der Sauerstoffaffinität des
Bluts bei chronischen Störungen des Säure-Basen-Haus-
halts (7 Kap. 28.8.6) kompensiert.
! Im Bereich der Gewebekapillaren wird Kohlendioxid im
Erythrozyten in Hydrogencarbonat überführt.
Das im Zellstoffwechsel produzierte Kohlendioxid gelangt
in physikalischer Lösung in den interstitiellen Raum und
diffundiert von dort in das Plasma der Gewebekapillaren.
Unter Verwendung des molaren Löslichkeitskoeffizienten,
der angibt, wie viel Millimol eines Gases sich in 1 Liter Flüs-
sigkeit bei Einwirkung des Partialdrucks von 1 mmHg lö-
sen, errechnet sich die physikalisch gelöste Konzentration
bei einem CO2-Partialdruck im venösen (arteriellen) Be-
reich von etwa 45 (39) mmHg mit 1,4 (1,2) mmol/l. Diese
physikalisch gelöste Menge nimmt mit etwa 10% am Trans-
port teil. Ein geringer Teil (etwa 0,1%) des Kohlendioxids
wird zu Kohlensäure hydratisiert, die in Hydrogencarbonat
 962 Kapitel 29 · Blut
und Protonen dissoziiert, wobei letztere von Plasmapuffern
abgefangen werden. Die übrigen 90% werden in chemischer
Bindung und als Hydrogencarbonat befördert. Aus dem
Plasma diffundiert Kohlendioxid in den Erythrozyten und
wird dort an Aminogruppen des Hämoglobins (wahr-
scheinlich N-terminale Valylreste) in Form der Carbami-
nobindung (10–15% des transportierten Kohlendioxids)
gebunden. Die Reaktion verläuft nichtenzymatisch nach
der Gleichung
Mit protonierten Aminogruppen (NH3+) bildet CO2 keine
Carbaminoverbindungen. Derartige Bindungen können
auch mit Plasmaproteinen zustande kommen.
Der größere Teil des Kohlendioxids, der in die Erythro-
zyten diffundiert ist, wird unter Katalyse der in den Ery-
throzyten vorkommenden Enzyme Carboanhydrase I und
II reversibel hydratisiert. Carboanhydrase II ist eines der
schnellsten Enzyme: Pro Sekunde kann jedes Enzymmole-
kül 106 CO2-Moleküle in Protonen und Hydrogencarbonat
umwandeln. Da dadurch für Hydrogencarbonat ein Kon-
zentrationsgefälle ins Plasma entsteht, diffundiert es aus
dem Erythrozyten ins Plasma. Die frei werdenden Pro-
29 tonen werden vom Hämoglobin aufgenommen, das bei der
Sauerstoffabgabe in den Gewebekapillaren zu einer schwä-
cheren Säure wird (Änderung des pK-Werts der Amino-
gruppe von Valylresten und der Imidazolgruppe von His-
tidylresten, 7 Kap. 3.3.5). Diese Abwanderung der Hydrogen-
carbonatanionen als negative Ladungsträger würde die
elektrische Neutralität zwischen Plasma und Erythrozyten
stören, wenn nicht entweder die gleiche Menge Kationen
ebenfalls aus dem Erythrozyten ins Plasma oder die gleiche
Menge von Anionen aus dem Plasma in den Erythrozyten
diffundieren würde. Da die Erythrozytenmembran für Kat-
ionen im Gegensatz zu Anionen schlecht permeabel ist,
muss ein Anion in den Erythrozyten diffundieren. Dazu
bietet sich das im Plasma in hoher Konzentration vorlie-
gende Chloridanion an. Dieser als Chloridverschiebung
bezeichnete Austausch von Hydrogencarbonat- gegen
Chloridionen erfolgt über den Anionenkanal, ein trans-
membranäres Tetramer des Protein 3 (auch als Chlorid/
Hydrogencarbonat-Anionen-Exchanger AE1 bezeichnet,
. Abb. 29.6), und läuft bis zum Erreichen eines Gleichge-
wichtes ab. Dadurch steigt im Plasma die Konzentration
von Hydrogencarbonat an, das die wesentliche Transport-
form (75–80%) von Kohlendioxid von den Geweben zu
den Lungen darstellt. Die Carboanhydrasen bilden mit AE1
einen Komplex, sodass ein sog. Metabolon entsteht.
! Im Bereich der Lungenkapillaren wird Hydrogencarbo-
nat über Kohlensäure zu Kohlendioxid überführt.
Im venösen Schenkel der Lungenkapillaren gerät das Blut
mit dem CO2-Partialdruck der Alveolarluft in Kontakt, der
durch das Atemzentrum (Lehrbücher der Physiologie) auf
40 mmHg eingestellt wird. Aus dem Blut diffundiert jetzt so
viel CO2 in die Gasphase, bis die CO2-Konzentration wie-
der 1,2 mmol/l beträgt. Das diffundierende Kohlendioxid
stammt aus zwei Quellen: Zum einen werden aus den cova-
lenten Carbaminobindungen der Plasmaproteine und des
Hämoglobins wieder CO2-Moleküle freigesetzt, zum ande-
ren laufen in den Erythrozyten die umgekehrten Vorgänge
wie im Bereich der Gewebekapillaren ab: Die durch die
Sauerstoffaufnahme stärkere Säure Oxyhämoglobin gibt
Protonen ab, die mit Hydrogencarbonat zu Kohlensäure
zusammentreten. Die Carboanhydrase beschleunigt die De-
hydratisierung von Kohlensäure zu Kohlendioxid, das den
Erythrozyten verlässt und durch das Plasma in den Alveo-
larraum diffundiert. Da dadurch der Hydrogencarbonat-
spiegel im Erythrozyten abfällt, diffundiert Hydrogen-
carbonat aus dem Plasma nach, wobei die Erhaltung der
Elektroneutralität wieder durch Chlorid, diesmal durch
Abströmen durch den Anionenkanal ins Plasma, erfolgt.
Der größte Teil des CO2-Transports verläuft also unter
Vermittlung des Erythrozyten, der durch den Besitz der
Carboanhydrase im Bereich der Gewebekapillaren aus dem
CO2 gut lösliches HCO3– für das Plasma bereitstellt und im
Bereich der Lungenkapillaren das Hydrogencarbonat wie-
der in das auszuscheidende, gut diffusible Kohlendioxid
zurückverwandelt. Da die Erythrozyten weniger als 1s in
den Lungenkapillaren verweilen, würde diese Zeit für die
nichtenzymatische Bereitstellung von CO2 nicht ausrei-
chen.
! Täglich werden etwa 12 mol Kohlendioxid über die
Lungen abgeatmet.
Unter Ruhebedingungen beträgt die Gesamtmenge Koh-
lensäure in 1 Liter venösen Bluts 23,21 mmol, in derselben
Menge arteriellen Bluts 21,53 mmol. Die Differenz von
1,68 mmol/l ist die Menge CO2, die in 1 Liter Blut von den
Geweben zu den Lungen transportiert wird und dort aus
dem Blut in die Lungenalveolen diffundiert. Da die Lungen
von 5 Liter Blut/min durchströmt werden, werden in dieser
Zeit 8,4 mmol CO2 abgegeben. Das bedeutet eine tägliche
CO2-Abgabe von 12100 mmol unter Ruhebedingungen.
Wie die Gesamt-CO2-Menge im Blut auf Plasma und
Erythrozyten verteilt ist, zeigt . Tabelle 29.3. Bei einem
Hämatokrit von 40% (Plasma 60%, Erythrozyten 40%)
beträgt die CO2-Konzentration in 600 ml venösen Plasmas
16,99 mmol, in derselben Menge arteriellen Plasmas
15,94 mmol. Die Differenz in Höhe von 1,05 mmol stellt die
im Plasma von den Geweben zu den Lungen transportierte
CO2-Menge dar. Sie beträgt 62% der transportierten Ge-
samt-CO2-Menge (1,68 mmol). Von diesem Betrag werden
nur 0,09 mmol in physikalischer Lösung und 0,96 mmol in
Form von Hydrogencarbonationen transportiert.
Die Erythrozyten (400 ml) transportieren 0,63 mmol
CO2 oder 38% der Gesamtmenge, d.h. der Großteil des
CO2-Transports erfolgt im Plasma. Da aber die Hydrogen-
carbonationen durch die intraerythrozytäre Carboanhy-
29.2 · Erythrozyten
963 29

. Tabelle 29.3. Blutwerte des Probanden A.V.B. Konzentration des Hämoglobins = 8,93 mmol/l Blut (dieser Angabe liegt das Molekular-
gewicht des Monomers mit 16,7 kD zugrunde), Hämatokrit = 40 %
Venös Artriell Differenz
Gesamt-CO2 [mmol/Blut] 23,21 21,53 + 1,68
Gesamt-CO2 im Plasma von 1 l Blut (= 600 ml) 16,99 15,94 + 1,05
davon: als gelöstes CO2 0,80 0,71 + 0,09
als HCO3–-Ionen 16,19 15,23 + 0,96
pH 7,429 7,455 – 0,026
Netto-negative Ladungen an Plasmaproteinen 7,80 7,89 – 0,09
Chloridionen 58,72 59,59 – 0,87
Gesamt-CO2 in der Erythrozyten von 1 l Blut (= 400 ml) 6,22 5,59 + 0,63
davon: als gelöstes CO2 0,39 0,34 + 0,05
als Carbamino- CO2 1,42 0,97 + 0,45
als HCO3–-Ionen 4,41 4,28 + 0,13
Netto-negative Ladungen am Hämoglobin 21,15 22,60 – 1,45
Chloridionen 18,98 18,11 + 0,87
Alle Angaben – mit Ausnahme des pH-Wertes (ohne Dimension) – in mmol/l.

drase gebildet und die entstehenden Protonen durch Hä- Von den in . Tabelle 29.3 angegebenen Messgrößen
moglobin abgepuffert werden, ist der Erythrozyt Vorausset- sind nur der pH-Wert, die Gesamtmenge CO2 und der
zung für den CO2-Transport. pCO2 messbar, während für die Bestimmung von Hydro-
Wie aus . Tabelle 29.3 weiterhin hervorgeht, ändert sich gencarbonationen und gelöstem CO2 keine direkten Mess-
die negative Ladung der Plasmaproteine, da sie 0,09 mmol methoden existieren.
Protonen aufnehmen, die aus der im Plasma gebildeten Sind die Gesamtmenge CO2 und der pH-Wert bekannt,
Kohlensäure stammen. Die dabei gebildeten 0,09 mmol so können nach der Gleichung von Henderson und Hassel-
Hydrogencarbonationen verbleiben im Plasma. Weil die balch (7 Kap. 1.2.6) die Hydrogencarbonatkonzentration
gesamte transportierte Hydrogencarbonationenmenge und der CO2-Partialdruck berechnet werden:
0,96 mmol beträgt, müssen 0,87 mmol (0,96–0,09) aus den
Erythrozyten ins Plasma übergetreten sein.
Die Bedeutung des Hämoglobins für den CO2-Trans-
port ist aus dem unteren Teil von . Tabelle 29.3 zu ersehen:
Da Hämoglobin 1,45 Einheiten negative Ladungen verliert, Da die Konzentration des gelösten CO2, die in der Glei-
müssen in Erythrozyten 1,45 mmol Protonen gebildet und chung für die Summe aus CO2 und H2CO3 steht, dem CO2-
von Hämoglobinmolekülen aufgenommen worden sein. Partialdruck direkt proportional ist, kann unter Verwen-
Davon entstehen 0,45 mmol bei der Bildung von Carbami- dung des molaren Löslichkeitskoeffizienten für CO2 in der
noverbindungen (R–NHCOO–+H+), der Rest bei der Hy- Gleichung statt [CO2]=[S·pCO2] gesetzt werden:
dratisierung von 1 mmol CO2 zu HCO3– und Protonen. Die
Protonen beider Gruppen werden von Hämoglobinmole-
külen abgepuffert.
Da sich die Chloridkonzentration um 0,87 mmol än-
dert, müssen von den 1 mmol entstandenen Hydrogencar-
bonationen (7 oben) 87% ins Plasma übergetreten sein. Da die Gesamtmenge CO2 im Plasma die Summe aus ge-
Das Entscheidende beim CO2-Transport ist, dass jedes löstem CO2 und Hydrogencarbonationen darstellt, kann
CO2-Molekül, das zum Transport nicht physikalisch gelöst bei bekannter Gesamt-CO2-Konzentration die Hydrogen-
wird, nur unter Freisetzung von Protonen (durch Bildung carbonatkonzentration folgendermaßen errechnet wer-
von Hydrogencarbonationen und Carbaminoverbin- den:
dungen) befördert werden kann. Die Funktion des Hämo-
globins beim CO2-Transport liegt darin, dass es den we-
sentlichen Teil der freigesetzten Protonen (1,45 mmol von
1,54 mmol; die restlichen 0,09 mmol werden von den Plas-
maproteinen abgepuffert) aufnimmt.
 964 Kapitel 29 · Blut

Setzt man diesen Ausdruck für HCO3– in die obige Hender-

son-Hasselbalch-Gleichung ein, so entsteht:

Der pK-Wert, der von Bestimmungsmethode, Temperatur

und pH-Wert abhängt, beträgt i. Allg. 6,10, der molare Lös-
lichkeitskoeffizient für Plasma bei 37°C 0,0304.

Diese Gleichung enthält drei Unbekannte: den pH-Wert,

die Gesamt-CO2-Konzentration im Plasma und den CO2-
Partialdruck. Sind zwei dieser Größen bekannt, so kann die
dritte berechnet werden. Da die Gesamtmenge CO2 im
Plasma oft in Volumenprozent angegeben wird, muss sie
unter Verwendung eines Umrechnungsfaktors vor Einset-
zen in die Gleichung noch in mmol/l umgerechnet werden.
Zur Berechnung der CO2-Verteilung im Plasma werden
also in Plasmaproben arteriellen und venösen Bluts der
pH-Wert und die Gesamtmenge CO2 bestimmt (. Tabel-
le 29.4).
29 Nach der Umrechnung der Volumenprozente in mmol/l
Gesamtmenge CO2 lassen sich aus der Henderson-Hassel-
. Abb. 29.11. Nomogramm zur Ermittlung des CO2-Partial-
balch-Gleichung der CO2-Partialdruck und damit auch die
drucks, des pH-Werts und der Plasmahydrogencarbonatkonzen-
Konzentration des gelösten Kohlendioxids sowie die Hy- tration. Sind zwei dieser drei Größen bekannt, so kann die dritte
drogencarbonatkonzentration errechnen oder aus speziel- abgelesen werden
len Nomogrammen (. Abb. 29.11) ablesen.
Da die Erythrozyten einen wesentlichen Anteil am
CO2-Transport haben, kann auch die Verteilung des Koh- Blut, was auf die hohe Konzentration und die Histidylreste
lendioxids im Gesamtblut, d.h. Plasma und Erythrozyten, mit den günstigen pK-Werten (. Abb. 3.2, 7 Kap. 3.1.3) zu-
durch einfache – an dieser Stelle nicht erwähnte – Berech- rückzuführen ist. Wie bereits erwähnt (7 Kap. 3.3.5), führt
nungen ermittelt werden. die Oxygenierung des Hämoglobins zur Abgabe von Pro-
tonen, die Desoxygenierung zu deren Aufnahme. Norma-
! Hämoglobin ist aufgrund seiner hohen Konzentration
lerweise kann das Hämoglobinprotein pro Mol abgege-
ein wichtiges Puffersystem im Blutplasma.
benen Sauerstoff 0,7 mol Protonen aufnehmen. Das be-
Nach dem Hydrogencarbonatpuffersystem (7 Kap. 1.2.6) ist deutet, dass bei einem respiratorischen Quotienten (RQ,
das Hämoglobinprotein das wichtigste Puffersystem im 7 Kap. 21.1.4) von 0,7 (Fettoxidation) alle durch den CO2-
Abtransport anfallenden Protonen von Hämoglobinmole-
. Tabelle 29.4. Berechnung von pCO2, [CO2]P und [HCO3–]P nach külen aufgenommen werden können. Bei einem RQ von 1,0
Bestimmung des pH-Wertes und der Gesamtmenge CO2 in Plasma- (Kohlenhydratoxidation) können nur 70% gepuffert wer-
proben arteriellen und venösen Blutes den. Deshalb weist das venöse Blut bei normalem Stoff-
Werte Venös Arteriell wechsel (RQ>0,7) einen geringeren pH-Wert (= höhere
Gemessen Protonenkonzentration) als das arterielle auf.
pH-Wert 7,39 7,44 ! Hämoglobin kann auch mit Stickoxid reagieren.
Gesamt-CO2 [Vol%] 62,0 59,4
Hämoglobin kann Stickoxid (NO) sowohl durch Bindung
Errechnet an das Hämeisen inaktivieren (unter Bildung von Methä-
Gesamt-COs [mmol/l] 27,8 26,7 moglobin, siehe unten und Nitrat) oder reversibel an das
pCO2 [mm Hg] 45 39 Cystein in Position 93 der ß-Kette binden. Es wurde die
[CO2]P [mmol/l] 1,4 1,2
Hypothese aufgestellt, dass NO bei fallender Sauerstoff-
–
spannung in der Mikrozirkulation aus der Hämoglobin-
[HCO3 ] [mmol/l] 26,4 25,5
bindung freigesetzt wird und die dadurch hervorgerufene
29.2 · Erythrozyten
Vasodilatation den Blutfluss in die Region des örtlichen
Sauerstoffbedarfs dirigiert.
29.2.3 Erythrozyten-Antigene
! Die AB0- und Rhesussysteme sind die für Transfusionen
wichtigsten Blutgruppenantigene.
Die Blutgruppenunterteilungen innerhalb einer Species
kommen dadurch zustande, dass bestimmte Mitglieder
der Species auf ihrer Erythrozytenoberfläche Antigene
(7 Kap. 34.2.1) besitzen, die auf den Erythrozyten anderer
Mitglieder derselben Species fehlen. Diese Antigene wer-
den durch Serumantikörper entdeckt, die die Erythrozyten
zur Agglutination (Zusammenballung) bringen. Die Blut-
gruppenantigene kommen nicht nur auf Erythrozyten,
sondern auch auf sehr vielen anderen Zelloberflächen und
in Körperflüssigkeiten vor. Aber sie beschränken sich nicht
nur auf den Menschen: Blutgruppen und blutgruppenähn-
liche Verbindungen kommen bei allen Tieren und vielen
Mikroorganismen vor. Deshalb werden diese Antigene als
heterophile Antigene bezeichnet, d.h. es handelt sich um
Antigene, die Affinität zu Antikörpern besitzen, die auf-
grund ihrer Herkunft eigentlich nichts mehr mit dem be-
treffenden Antigen zu tun haben dürften. So entwickeln
z.B. Kaninchen, die mit Meerschweinchenniere immuni-
siert wurden, hämolysierende Antikörper gegen Schafs-
erythrozyten. Die Blutgruppenantigene heißen also nur
deshalb so, weil sie zuerst an Erythrozyten entdeckt wor-
den sind.
Beim Menschen sind vierzehn Blutgruppensysteme be-
kannt, die aus mehr als hundert verschiedenen Blutgrup-
penantigenen bestehen. Die am längsten bekannten sind
das AB0-System (vor hundert Jahren entdeckt) und das
Rhesussystem (vor fünfzig Jahren entdeckt).
Beim AB0-System werden Träger der Blutgruppe A, B
oder AB unterschieden, in deren Serum die Antikörper
Anti-B (E), Anti-A (D) bzw. keine Antikörper vorkommen.
Bei Menschen mit der Blutgruppe 0 finden sich im Serum
die Antikörper Anti-A und Anti-B (. Tabelle 29.5). Es
gibt kein 0-Antigen: Gruppe-0-Erythrozyten besitzen das
H-Antigen, die Bezeichnung Blutgruppe 0 wurde nur aus
historischen Gründen beibehalten.
. Tabelle 29.5. Das ABO-System (die prozentuale Verteilung in
Mitteleuropa)
Blutgruppe Antigen auf Antikörper
Erythrozyten im Serum
A (40 %) A Anti-B (β)
B (16 %) B Anti-A (α)
AB (4 %) A und B –
0 (40 %) H Anti-A und Anti-B
965 29
Die Produktion dieser Antikörper (Isoagglutinine) wird
durch blutgruppensubstanzhaltige Bakterien der Darmflora
stimuliert. Genetisch bedingt ist nur die Fähigkeit, Antikör-
per mit einer derartigen Spezifität zu bilden. Die mensch-
lichen Isoagglutinine sind also heterophile Antikörper. Das
eigentliche antigene Stimulans, das bakterielle »Blutgrup-
penantigen«, hat mit Erythrozyten der menschlichen Popu-
lation nur zufällig die determinante Gruppe gemeinsam.
Isoagglutinine kommen außer im Blut auch in der Tränen-
flüssigkeit, im Vaginalsekret und im Speichel vor.
Klinische Bedeutung kommt den Blutgruppeneigen-
schaften bei Erythrozytentransfusionen (Gefahr der hä-
molytischen Reaktion infolge Transfusionen gruppenun-
gleichen Bluts) und bei Unverträglichkeitserscheinungen
(Inkompatibilität) der Blutgruppen von Mutter und Kind
(fetale Erythroblastose) zu.
A- und/oder B-Antigene bzw. das H-Antigen kommen
auf der Oberfläche wahrscheinlich aller Endothel- und vie-
ler Epithelzellen sowie auf Erythrozyten, Thrombozyten,
Leukozyten und Spermatozoen vor.
Bei diesen zellgebundenen Antigenen handelt es sich
um Kohlenhydrate. Zusätzlich scheiden als Sekretoren be-
zeichnete Individuen (etwa 80% der Population) wasserlös-
liche Blutgruppensubstanzen aus, die in Urin, Speichel,
Magensaft, Amnionflüssigkeit, Samenflüssigkeit, Cervical-
schleim, in Ovarialzysten und im Meconium, dem ersten
Stuhl des Neugeborenen, nachweisbar sind.
! Für die Biosynthese der ABH- Antigene sind Glycosyl-
transferasen erforderlich.
Beim chemischen Aufbau der Blutgruppenantigene unter-
scheidet man das Trägermolekül und die antigene Deter-
minante (7 Kap. 34.2.1). Letztere wird entweder durch ein
Oligosaccharid – an dessen Aufbau vier verschiedene Sac-
charide teilnehmen können (Fucose, Galactose, N-Acetyl-D-
Galactosamin, N-Acetyl-D-Glucosamin) – oder ein Protein
gebildet. Die Kohlenhydrat-Antigene (ABH) sind covalent
an Proteine und/oder Sphingolipide gebunden. Protein-An-
tigene (z.B. das Rhesussystem) werden von Proteinen, Gly-
coproteinen oder Proteinen mit GPI-Anker gebildet. Bei den
Sphingolipiden besteht das Trägermolekül aus Ceramid
(7 Kap. 2.2.4). Die primäre Alkoholgruppe stellt die Bin-
dungsstelle für den Oligosaccharidanteil dar. Glycoproteine
weisen einen Kohlenhydratanteil von bis zu 85% auf.
Die Biosynthese der oligosaccharidhaltigen Antigene
erfolgt durch Glycosyltransferasen, durch die schrittweise
Monosaccharide (. Abb. 29.12) an eine aus D-Galactose
und N-Acetyl-D-Glucosamin bestehende Disaccharid-
grundstruktur gehängt werden. Je nachdem, ob die beiden
Zucker (1.3)-E-glycosidisch oder (1.4)-E-glycosidisch mit-
einander verbunden sind, wird zwischen Typ-1- und Typ-
2-Ketten unterschieden.
Wird an das Galactosemolekül der Grundstruktur ein
Fucosylrest (1.2)-D-glycosidisch durch eine D-L-Fucosyl-
transferase gebunden, so entsteht eine Struktur mit H-Spe-
 966 Kapitel 29 · Blut
29
. Abb. 29.12. Biosynthese der antigenen Determinanten der
Blutgruppensubstanzen durch Glycosyltransferasen. Endständige
Zuckersequenzen der Polysaccharidketten der Glycoproteine, die die
zifität (. Abb. 29.12). Wird an diese H-Struktur N-Acetyl-
galactosamin bzw. Galactose gekoppelt, so entstehen die
A- und B-determinanten Gruppen.
! Wenige Basensubstitutionen ändern die Spezifität der
A- und B-Glycosyltransferasen.
Spezifitäten »H«, »A« und »B« bestimmen (7 Text). GP = Glycoprotein;
Gal = D-Galactose; GNAc = N-Acetyl-D-glucosamin; GalNAc = N-Ace-
tyl-D-galactosamin; Fuc = L-Fucose
Die Gene der A- und B-Antigene unterscheiden sich nur
um einige Basensubstitutionen unterscheiden, die zur Än-
derung von vier Aminosäureresten führen. Dies ruft die
Unterschiede in der Spezifität dieser beiden Transferasen
hervor (. Abb. 29.13). Im H-Gen findet sich die Deletion
einer Base, die zu einem vollständig unterschiedlichen,
29.2 · Erythrozyten
. Abb. 29.13. Struktureller Aufbau der Membran verankerten A-
und B-Glycosyltransferasen. Die Gene beider Enzyme unterscheiden
sich durch Codons für vier Aminosäuren, von denen zwei (266 und
268) die Substratspezifität bestimmen. Eine Deletion im Codon für die
Aminosäure 87 führt zu einem Rasterschub und damit Verlust der
Enzymaktivität, was die 0-Spezifität bedingt
inaktiven Enzym führt, die das H-Antigen nicht mehr
modifizieren kann. Dass diese Mutation Verbreitung fand,
ist darauf zurückzuführen, dass sie für die betreffende Be-
völkerung einen Selektionsvorteil brachte. Wahrschein-
lich haben die seuchenhaften Infektionserkrankungen, wie
z.B. die Pest, eine besondere Rolle dabei gespielt. Bei Popula-
tionen, die mehrfach von Pestepidemien heimgesucht
wurden, ist die Blutgruppe 0 zurückgegangen, während die
Blutgruppe A offenbar einen Selektionsvorteil darstellte.
Dies beruht wahrscheinlich darauf, dass die Pestbazillen
über H-Antigene verfügen, die einen Nachteil für Blut-
träger der Blutgruppe 0 darstellen, da bei der Bildung von
Antikörpern gegen die Pestbazillen diese auch gegen die
eigenen Blutgruppenantigene gerichtet sind. Überall dort,
. Abb. 29.14. Codierung der Antigene des Rhesussystems durch
das Rh D-Gen und das Rh CcEe-Gen. Beide Gene codieren für struk-
turell verwandte Membranproteine mit jeweils 417 Aminosäuren,
wobei beim Rh CcEe-Gen durch alternierendes Spleißen ein zweites
verkürztes Protein mit 267 Aminosäuren entsteht. Vier Aminosäure-
967 29
wo die Pestzüge nur selten hinkamen (Alpen- und Pyre-
näentäler, britische Inseln), überwiegt bei weitem die Blut-
gruppe 0.
! Die Rhesusantigene werden von zwei Genen auf Chro-
mosom 1 codiert.
Die Rhesusantigene werden nicht durch Kohlenhydrate,
sondern durch Proteine codiert. Für die drei Antigene
(CDE bzw. cde) werden nur zwei Gene benötigt. Das Rhe-
sus D-Gen codiert für das D-Antigen mit 417 Aminosäu-
ren, das für die rhesuspositive Blutgruppe verantwortlich
ist. Rhesusnegative Individuen (dd) sind für eine Deletion
der Rhesus D-Gensequenz homozygot. Das Rhesus CcEe-
Gen ist mit dem Rhesus D-Gen homolog und unterscheidet
sich in etwa 30 Aminosäurepositionen. Aus dem primären
präRNA-Transkript entsteht durch alternierendes Spleißen
entweder das normale Transkript mit 417 Aminosäuren,
das für das Rhesus E/e-Antigen codiert, oder ein Protein
mit 267 Aminosäuren, welches für das C/c-Antigen codiert.
Rhesus E und Rhesus e unterscheiden sich durch eine Ami-
nosäuresubstitution in Position 226 voneinander, Rhesus C
und Rhesus c durch vier Aminosäuren (. Abb. 29.14). Rhe-
susantigen-ähnliche Proteine sind in der Niere, Leber, Ge-
hirn und Haut nachweisbar.
29.2.4 Pathobiochemie
Ein erhöhter Umsatz der Erythrozyten, der zu einer ver-
kürzten Erythrozytenlebenszeit führt, wird als Hämolyse
substitutionen (16, 60, 68 und 103) sind für die Unterschiede zwischen
C und c verantwortlich, eine (226) für den Unterschied zwischen E und
e. Bei rhesusnegativen Personen wird das Rh D-Gen durch eine Muta-
tion nicht exprimiert
 968 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.15. Rasterelektronenmikrosko-
pische Aufnahmen von Erythrozyten.
Hereditäre Elliptozytose (oben), Sphärozytose
(unten)
bezeichnet. Der Hämolyse können Störungen des Enzym-
stoffwechsels, der Membran oder des Hämoglobins zu-
29 grunde liegen.
! Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel schützt
vor Malaria.
Von allen Enzymen des Erythrozytenstoffwechsels sind
kongenitale Anomalien bekannt, von denen die wichtigste
der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Defekt
ist. Als Folge dieser Störung des Pentosephosphatwegs, von
der weltweit ca. 400 Millionen Menschen betroffen sind,
kann es zu einer Beeinträchtigung der Produktion von Glu-
tathion kommen, das zum Schutz des Hämoglobins vor
einer Oxidation benötigt wird. Heute sind über 400 G6PD-
Varianten bekannt, von denen aber nur wenige eine Hämo-
lyse verursachen. Die meisten Betroffenen haben deshalb
keine klinischen oder biochemischen Zeichen einer Hämo-
lyse; erst wenn auslösende Mechanismen wie eine Infek-
tion, bestimmte Medikamente (wie z.B. das Sulfonamid
Cotrimoxazol oder das Antiandrogen Flutamid) oder der
Genuss von Acker- oder Saubohnen einen oxidativen Stress
verursachen, werden die Genträger symptomatisch. Boh-
nen enthalten Glycoside, deren Abbauprodukte freie Sauer-
stoffradikale generieren. Diese führen zur Oxidation von
SH-Gruppen im Hämoglobin, das in Monomere dissoziiert
und in den Erythrozyten präzipitiert. Entstehende Ein-
schlüsse in den Erythrozyten sind im Blutausstrich erkenn-
bar. Genträger der G6PD-Mutationen haben einen Schutz
vor Malaria, was die weite Verbreitung der Mutationen in
Malariagebieten erklärt.
! Auch angeborene Membrandefekte können eine Hä-
molyse verursachen.
Die hereditäre Elliptozytose ist eine heterogene Gruppe
von Erkrankungen, die morphologisch durch ovalgeformte
Erythrozyten gekennzeichnet ist (. Abb. 29.15). Ursache ist
das Fehlen des Proteins 4.1, das zu einer Störung der Mem-
branintegrität des Erythrozyten und damit zur Hämolyse
führt. Bei der häufigen hereditären Sphärozytose (1 auf
2500 Menschen in Nordeuropa) liegt ebenfalls eine Störung
der Architektur des Erythrozytenmembranskeletts vor [De-
fekt im Spectrinmolekül, Ankyrin, Bande 3 oder Protein
4.2]. Dadurch ist die Assoziation mit den anderen Membran-
skelettproteinen gestört, sodass der Erythrozyt Kugelform
annimmt und deshalb Sphärozyt heißt (. Abb. 29.15). Die-
se veränderten Erythrozyten werden bereits nach zehntä-
giger (!) Lebensdauer durch Phagozytose in der Milz aus
dem Blut entfernt. Kann das Knochenmark den schnellen
Abbau durch eine vermehrte Erythrozytenbildung ausglei-
chen, so liegt eine kompensierte Hämolyse vor. Erleidet
dagegen ein Betroffener zusätzlich einen Infekt, so kann das
Knochenmark diese Kompensation nicht mehr bewerkstel-
ligen, sodass der Erythozytenwert abfällt (dekompensierte
hämolytische Anämie). Bei dauerhafter Dekompensation
besteht die Therapie in einer Entfernung der Milz, wodurch
die Lebensdauer der Sphärozyten bis auf 80 Tage erhöht
werden kann.
! Bei der erworbenen paroxysmalen nächtlichen Hämo-
globinurie liegt eine somatische Mutation in dem Gen
für die Synthese eines GPI-Ankerproteins vor.
Patienten mit dieser erworbenen Stammzellerkrankung lei-
den an häufig nachts auftretenden hämolytischen Attacken,
die immer wieder ein Ausmaß annehmen, dass sich der
Urin dunkel verfärbt. Die Verfärbung ist auf freies Hämo-
globin zurückzuführen, das in so großen Mengen anfällt,
29.2 · Erythrozyten
dass es durch Haptoglobin nicht mehr gebunden werden
kann und deshalb in den Urin übertritt.
Ursache der Hämolyse der von der Mutation (siehe un-
ten) betroffenen Erythrozyten ist eine besondere Empfind-
lichkeit gegenüber dem Angriff durch das Komplement-
system (7 Kap. 34.4). Bereits normale Erythrozyten sind
ständig durch die zellzerstörenden Komplementfaktoren
bedroht, die sich auf der Erythrozytenoberfläche ansam-
meln, wenn sie durch Antikörper und Bakterienprodukte
aktiviert worden sind.
Zur Abwehr dieses lytischen Angriffs besitzen Erythro-
zyten drei membranverankerte Proteine:
4 den zerfallbeschleunigenden Faktor (Decay-accelera-
ting-factor, DAF),
4 den Membraninhibitor der reaktiven Lyse (CD59)
und
4 ein C8-bindendes Protein.
Die von der Erkrankung betroffenen Erythrozyten sind ex-
trem empfindlich gegenüber dem Komplementsystem, da
ihnen diese drei schützenden Proteine fehlen. Allen drei
Proteinen ist gemeinsam, dass sie nicht mit Hilfe einer
transmembranären Proteindomäne, sondern über einen
Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol-Anker in der Membran
verankert sind. Bei der PNH erwirbt eine Stammzelle im
Knochenmark eine Mutation im Gen für die Synthese eines
Glycosyl-Phosphatidyl-Inositolankers. Bei der PNH liegen
verschiedene Mutationen im GPI-A-Gen vor, welches für
das erste Enzym der GPI-Synthese codiert. Damit fehlt den
drei oben genannten Proteinen ihr Membrananker. Im Ge-
gensatz zu Keimbahnmutationen, die für die angeborenen
Enzym- und Membrandefekte des Erythrozyten verant-
wortlich sind, liegt bei der PNH eine erworbene, gene-
tische Störung vor. Sie kommt durch eine somatische Mu-
tation in einer Knochenmarksstammzelle zustande. Der
betroffene Zellklon übergibt diese Mutation an all seine Ab-
kömmlinge, d.h. Erythrozyten, Leukozyten und Thrombo-
zyten. Diese mutierten Zellen existieren gleichzeitig mit
den normalen Blutelementen, wodurch ein hämatolo-
gisches Mosaik entsteht, bei dem das Verhältnis von ge-
störten zu normalen Erythrozyten im Blut den Schweregrad
der Krankheit bestimmt.
! Durch die ständige Gegenwart von Glucose entsteht
Glycohämoglobin auf nichtenzymatischem Weg.
Ein Glucose enthaltendes Hämoglobin (HbA1c) ist in einer
Konzentration von 4–6% im Erythrozyten nachweisbar.
Dieses Glycohämoglobin ist bei Diabetikern häufig erhöht
und dient zur Bewertung der Einstellung des Diabetes mel-
litus (7 Kap. 26.4).
! Verschiedene Medikamente begünstigen die Bildung
von Methämoglobin.
Wird das zweiwertige Eisen im Hämoglobin zu dreiwer-
tigem oxidiert, so kann das entstandene Methämoglobin
969 29
(Hämiglobin) keinen Sauerstoff mehr transportieren. In
vivo wie in vitro kann Methämoglobin durch Einwirkung
von Oxidationsmitteln wie Kaliumferricyanid, Wasserstoff-
peroxid oder aromatische Nitro- und Aminverbindungen
(Nitroglycerin, Anilin) entstehen. Im Erythrozyten entsteht
Methämoglobin ständig durch die Anlagerung des Sauer-
stoffs an Hämoglobin. Bei diesem als Autoxidation bezeich-
neten Vorgang führt die Übernahme eines Elektrons von
Eisen zur Bildung von Methämoglobin und dem Super-
oxidanion (O2–). Dass die Methämoglobinkonzentration
i. Allg. 1–2% nicht überschreitet, ist auf eine intraerythrozy-
täre NADH-abhängige Methämoglobinreduktase zurück-
zuführen. Das Superoxidanion wird durch eine Superoxid-
dismutase zu H2O2 reduziert und anschließend durch die in
Kapitel 15.3 erwähnte Peroxidase zu H2O und O2 entgiftet.
Ist die Aktivität der Methämoglobinreduktase – wie bei der
familiären Methämoglobinämie – stark vermindert, so kann
das ständig gebildete Methämoglobin nicht mehr ausrei-
chend reduziert werden, sodass die Konzentration bis auf
30% ansteigt. Folge der dadurch verursachten mangelnden
Sauerstoffversorgung der Gewebe ist eine Vermehrung der
Erythrozyten im Blut (reaktive Polyzythämie). Bestimmte
Medikamente mit Anilinderivatcharakter (siehe oben) wie
Dapson, ein Lepramittel, sind Methämoglobinbildner. Bei
Vergiftungen (Met-Hb>40%) wird ein Reduktionsmittel
(Toloniumchlorid) als Antidot intravenös verabreicht, in
schweren Fällen sind Austauschtransfusionen erforderlich.
! Hämoglobin besitzt eine 300-fach höhere Affinität zu
Kohlenmonoxid als zu Sauerstoff.
Kohlenmonoxid (CO) ist ein giftiges Gas, das durch unvoll-
ständige Verbrennung organischer Verbindungen entsteht.
Die Toxizität dieses farb- und geruchlosen Gases kommt
dadurch zustande, dass es sich an Stelle des Sauerstoffs an
das Hämoglobinmolekül anlagert und so den Sauerstoff-
transport blockiert. Da die Affinität des Hämoglobinmole-
küls zu Kohlenmonoxid rund 300mal so hoch ist wie zu
Sauerstoff (. Abb. 29.16), führen schon geringe Mengen
dieses Gases zu einer starken Reduktion der Sauerstoff-
transportfähigkeit des Bluts. Die daraus resultierende Hy-
poxie (Sauerstoffmangel der Gewebe) wird noch dadurch
verstärkt, dass Kohlenmonoxid eine Linksverlagerung der
Sauerstoffanlagerungskurve (7 o.) bewirkt, sodass die Ab-
gabe des noch transportierten Sauerstoffs im Bereich der
Gewebe erschwert ist. Erst durch diesen Umstand wird es
verständlich, dass eine CO-Vergiftung, die mit 60% CO-
Hämoglobin einhergeht, eine tödliche Bedrohung darstellt,
während eine Anämie mit 40% des normalen Hämoglobin-
gehalts durchaus mit dem Leben vereinbar ist. Daneben
blockiert Kohlenmonoxid auch Myoglobin und andere ei-
senhaltige Proteine. Wegen der reversiblen Anlagerung des
Kohlenmonoxids an den Porphyrinanteil des Hämoglobins
kann das CO-Hämoglobin durch hohe Sauerstoffdrucke in
O2-Hb überführt werden. Vergiftete sind deshalb schnell
aus dem Kohlenmonoxid-haltigen Milieu (z.B. Abgasen in
 970 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.16. Bindung von Kohlenmonoxyd bzw. Sauerstoff an
Hämoglobin. Die Kurven zeigen, zu welchem Prozentsatz das Hämo-
globin bei einem bestimmten Gasangebot (Sauerstoff bzw. Kohlen-
monoxid) mit dem betreffenden Gas beladen ist. Aufgrund der hohen
Affinität des Hämoglobins zu Kohlenmonoxid führen schon sehr
geringe CO-Drucke zu einer 100%igen Sättigung des Hämoglobins,
die beim Sauerstoff erst bei Drucken von etwa 120 mmHg erreicht
wird. (1 mmHg = 133,3 Pa)
Garagen) zu bringen und mit Sauerstoff zu beatmen. Bei
Zigarettenrauchern findet man im Durchschnitt 4–9%, bei
29 stärkeren Rauchern auch Werte bis zu 15% CO-Hämo-
globin (!).
! Die Thalassämien kommen durch quantitative Stö-
rungen der Globinkettenproduktion zustande.
Bei den Thalassämien ist die Biosynthese eines der beiden
Kettentypen des Hämoglobins in den Erythroblasten des
Knochenmarks gestört. Die homozygote Form (Thalassä-
mia major) hat früher bereits im Kindesalter zum Tode ge-
führt, heute hat die Lebenserwartung der Patienten auf-
grund verbesserter Kenntnisse über die Erkrankung deut-
lich zugenommen. Genträger, also Individuen, die die
heterozygote Form (Thalassämia minor) aufweisen, haben
eine mikrozytäre Anämie, die keine Symptome verursacht.
Aus diesem Grunde besitzen die Identifizierung von Gen-
trägern und genetische Beratung für die Familienplanung
von Betroffenen eine große Bedeutung.
α-Thalassämien. Deletionen treten häufiger in der D-
Globinfamilie auf, da der gesamte Komplex Sequenzhomo-
logien aufweist und die Verdoppelung der E- und D-Gene
(. Abb. 29.17) die Wahrscheinlichkeit der Fehlanlagerung
während der Meiose erhöhen kann. Eine ungleiche Über-
kreuzung kann zu Chromosomen mit einer Überzahl oder
verringerten Anzahl von D-Genen führen. Die Tatsache,
dass vier D-Gene (jeweils zwei auf jedem Chromosom 16)
existieren, erklärt, warum D-Thalassämien i. Allg. weniger
dramatisch verlaufen als E-Thalassämien (. Abb. 29.17).
Die homozygote D-Thalassämie, die zum Hydrops fetalis
(Morbus haemolyticus neonatorum) und zum Tod in utero
führt, beruht auf einer Deletion aller vier Globingene. Die
Hämoglobin-H-Erkrankung, eine milde, hypochrome, hä-
. Abb. 29.17. Erscheinungsformen der α-Thalassämien. Alle vier
Genloci werden gleich stark exprimiert. Die Existenz von vier a-Genen
erklärt, warum die a-Thalassämien i. Allg. – mit Ausnahme der homo-
zygoten Form – klinisch weniger dramatisch verlaufen als die E-Tha-
lassämien. Der Verlust von 1, 2 oder 3 Genen wird zumindest teilweise
durch die übrigen kompensiert
molytische Anämie, ist in vielen Fällen auf die Deletion von
drei D-Genen zurückzuführen. Die beiden heterozygoten
Zustände werden durch die Deletion von einem oder zwei
D-Genen verursacht. Durch die Störung der Biosynthese der
D-Ketten ist nicht nur die Produktion von HbA1, sondern
auch von HbA2 und HbF verringert. Beim Embryo treten
die überschüssigen J-Ketten wegen der eingeschränkten D-
Kettenbiosynthese zu γ4-Tetrameren (Hb J4 oder HbBart)
zusammen. Da nach der Geburt die J-Ketten durch E-Ket-
ten ersetzt werden, bilden E-Ketten, die keine D-Ketten zur
Bildung des normalen D2E2-Hämoglobins finden, β4-Te-
tramere (HbH). HbBart und HbH zeigen keinen Bohr-Ef-
fekt mehr, sind unstabil und neigen zu Verklumpungen,
wodurch die normale Lebensdauer der Erythrozyten, die
bizarre Formen aufweisen können, herabgesetzt wird.
β-Thalassämien. Im Gegensatz zur D-Thalassämie
wird die E-Thalassämie erst einige Wochen oder Monate
nach der Geburt manifest, wenn die J-Ketten durch E-Ket-
ten ersetzt werden. Da die Biosynthese dieser Ketten jedoch
reduziert ist (E+) oder überhaupt nicht stattfindet (E°), tre-
ten überschüssige D-Ketten mit – auch im Erwachsenenal-
ter bei der E-Thalassämie weiter synthetisierten – J- oder
29.2 · Erythrozyten
971 29

G-Ketten zusammen, wodurch bei der heterozygoten Form

. Tabelle 29.6. Genetische Störung der Aminosäuresequenz von
der Prozentsatz von HbA2 (D2G2) auf 4–6% (normal 2–3%) Hämoglobinen (Auswahl aus über 250 bekannten Varianten)
und von HbF (D2J2) auf 0,5–6% (normal nicht vorhanden)
Hämoglobin Substitution Resultierende Störung
erhöht ist. Es werden keine D4-Tetramere gebildet.
HbS E6 Glu o Val Sichelzellbildung
Die Instabilität der Erythrozyten von Patienten mit
Thalassämien ist zumindest teilweise dadurch bedingt, dass Chesapeake D92 Arg o Leu O2-Affinität erhöht
freie D- und E-Ketten wesentlich rascher als im Tetramer- Seattle E70 Ala o Asp O2-Affinität reduziert
verband des normalen Hämoglobins autoxidieren. Dadurch Nagoya E97 His o Pro instabil mit Hämolyse
wird entsprechend mehr Superoxidanion gebildet und die Barcelona E94 Asp o His Erythrozytose
Kapazität des Dismutasesystems überschritten, sodass (Polyzythämie)
Schäden an der Erythrozytenmembran durch die Peroxida- Iwate D87 His o Tyr Methämoglobinbildung
tion von Membranlipiden und SH-Gruppen von Proteinen mit Zyanose
resultieren. Die vermehrte Produktion von HbA2 und HbF
reicht jedoch nicht zur Kompensation der verringerten E-
Globinsynthese aus. Gleichzeitig wird die Erythropoiese
erheblich gesteigert (bis zum Faktor 10), aufgrund des mit den großen Buchstaben des Alphabets oder mit dem
Überschusses an D-Ketten ist sie jedoch ineffektiv, d.h. die Klinik-, Ortschafts- oder Patientennamen bezeichnet, der
erythrozytären Vorläufer gehen im Knochenmark durch mit ihrer erstmaligen Beschreibung in Zusammenhang
Apoptose (7 Kap. 7.1.5) zugrunde. Als wesentliche Kom- steht (. Tabelle 29.6). Die Mutation wird entweder auf
plikation der homozygoten bzw. gemischt-heterozygoten DNA-Ebene (z.B. GAG o GTG) oder Proteinebene
schweren Form der Thalassämie tritt aufgrund der ineffek- (E6Glu o Val oder Glu6Val) beschrieben, d.h. in diesem
tiven Erythropoiese eine Überladung des Organismus mit Fall ist der Glutamylrest in Stellung 6 der E-Ketten durch
Eisen (sekundäre Eisenüberladung) auf: der bei den Pa- einen Valylrest ersetzt.
tienten zu beobachtende Abfall des Hepcidinspiegels führt
dazu, dass im Gastrointestinaltrakt vermehrt Eisen resor- ! Das Sichelzellgen schützt heterozygote Träger vor einer
biert wird. Dadurch kommt es zu einer Eisenakkumula- Malariainfektion.
tion mit konsekutiver Funktionsstörung von Herz, Leber
und endokrinen Organen. Bei der homozygoten Form der Sichelzellkrankheit (HbS/
HbS) kommt es im peripheren, d.h. sauerstoffarmen Blut
! Punktmutationen in Exonbereichen der Globingene zum Auftreten sichelförmiger Erythrozyten. Ursache ist
führen zu qualitativ veränderten Hämoglobinen. eine Polymerbildung des desoxygenierten HbS, die durch
die Substitution des hydrophilen Glutamats durch das hy-
Abweichungen der normalen Sequenz der Globinketten drophobe Valin in Position 6 an der Oberfläche der ß-Kette
werden bei etwa jedem 600sten Menschen beobachtet. In- zustande kommt (HbS = D2E26Glu o Val). Die Sichel-Ery-
wieweit der Austausch einer Aminosäure Einfluss auf die throzyten adhärieren in der postkapillären Venule der Mi-
Struktur und Funktion des Hämoglobins besitzt, hängt da- krozirkulation und führen dort zu einem (schmerzhaften)
von ab, welcher Art die Substitution ist (z.B. Austausch ei- Gefäßverschluss. Weiterhin werden die irreversibel geschä-
ner hydrophoben durch eine hydrophile Aminosäure), und digten Erythrozyten rasch abgebaut, sodass eine Anämie
ob die ausgetauschte Aminosäure an der Oberfläche oder entsteht.
im Inneren des Moleküls liegt. Hämoglobinanomalien wer- Der Selektionsvorteil heterozygoter Träger der HbS-An-
den autosomal-rezessiv vererbt. Bei heterozygoten Trägern, lage beruht darauf, dass Erythrozyten, die den Malariapara-
die zur Hälfte ein normales und ein pathologisches Hämo- siten enthalten, sehr viel leichter als nicht infizierte Zellen
globin besitzen, reicht die Menge des normalen Hämoglo- sicheln, da sie einen niedrigeren pH-Wert aufweisen. Mit
bins zur Sauerstoffversorgung der Gewebe aus, während bei dem Sicheln im sauerstoffarmen Blut ist die Aktivierung des
homozygoten Trägern schwere Anämien und in vielen Fäl- Kalium-Efflux-Kanals verbunden, der zum Verlust von Ka-
len der Tod eintreten. Die anomalen Hämoglobine werden liumionen und dadurch zum Tod des Parasiten führt.

In Kürze
Erythrozyten sind für den Transport von Sauerstoff und
Kohlendioxid im Blut verantwortlich. Die Nieren messen
den peripheren Sauerstoffgehalt über den Hypoxie indu-
zierbaren Faktor (HIF) und regulieren die Erythrozytenpro-
duktion im Knochenmark über Erythropoietin. Der Ery-
throzyt bezieht seine Energie aus der ausschließlichen Ver-
stoffwechselung von Glucose. Diese Energie wird zur
Aufrechterhaltung von Ionengradienten und zum Schutz
vor oxidativem Stress benötigt. Erythrozyten sind formflexi-
bel und besitzen eine komplex aufgebaute Membran. Ver-
6
 972 Kapitel 29 · Blut
schiedene angeborene Enzym- oder Membrandefekte
führen zum frühzeitigen Abbau (Hämolyse), der bei unzu-
reichender Kompensation durch eine Steigerung der Ery-
thopoiese eine Anämie hervorrufen kann.
Bei der erworbenen paroxysmalen nächtlichen Hä-
moglobinurie wird ein GPI-Ankerprotein nicht mehr ge-
bildet, sodass die Erythrozyten besonders empfindlich
gegenüber Komplementfaktoren werden.
Hämoglobin transportiert Sauerstoff, Kohlendioxid,
Protonen und möglicherweise auch Stickoxid.
Bei der Geburt erfolgt eine Umschaltung vom fetalen
auf das Erwachsenen-Hämoglobin mit veränderten funk-
tionellen Eigenschaften.
Die Sauerstoffanlagerungskurve wird durch Tempera-
tur, pH-Wert, CO2-Druck und 2,3-Bisphosphoglycerat be-
einflusst.
Hämoglobin stellt aufgrund seiner hohen Konzentra-
tion ein wichtiges Puffersystem dar. Längerfristige Erhö-
29.3 Leukozyten
29 29.3.1 Funktion und Stoffwechsel
der Leukozyten
Je nach Gestalt, Funktion und Biosyntheseort unterscheidet
man Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten. Da nur
1% der Lymphozyten in der Blutbahn kreist, ist der Lym-
phozyt streng genommen eine Gewebezelle und wird des-
halb im Kap. Immungewebe (7 Kap. 34) besprochen.
! Die Granula neutrophiler Granulozyten enthalten eine
Vielzahl verschiedener Enzyme.
Unter den Granulozyten (neutrophile, eosinophile und ba-
sophile) kommt den Neutrophilen eine Schlüsselstellung
bei der Infektabwehr zu. Die neutrophilen Granulozyten
– auch als polymorphkernige Leukozyten bezeichnet – pha-
gozytieren stark, sind reich an in Granula (Name!) ver-
packten Hydrolasen [Proteasen wie Elastase (7 Kap. 6.2.7),
Kollagenase oder Kathepsin G; Lysozym (Muraminidase,
7 Kap. 4.3)] und können mit diesen und anderen Enzymen
Bakterien auflösen. Bei der Reifung im Knochenmark
macht der Granulozyt mehrere Phasen durch, wobei ab der
zweiten Phase (also mit Ausnahme der Myeloblasten, die
noch keine Granula besitzen) das Enzym Myeloperoxidase
(7 u.) nachgewiesen werden kann. Während des Reifungs-
prozesses nimmt die Anzahl der Mitochondrien ab, wäh-
rend Glycogenspeicherung und Glycolyserate zunehmen.
Der Energiegewinn durch Glycolyse bietet dem Granulo-
zyten insofern einen Vorteil, als mit Hilfe dieses Stoffwech-
selwegs Energie auch unter anaeroben Bedingungen wie
im hypoxischen, entzündeten Gewebe gewonnen werden
kann.
hungen des Plasma-Glucosespiegels erhöhen die Glyco-
hämoglobinkonzentration im Erythrozyten.
Letale CO-Vergiftungen beruhen auf der extrem hohen
Affinität von Kohlenmonoxid zu Hämoglobin.
Die Thalassämien kommen durch quantitative Stö-
rungen der Globinkettenproduktion zustande.
Punktmutationen in Exonbereichen der Hämoglobin-
ketten führen zu Hämoglobinopathien: die häufigste ist die
Sichelzellanämie, die im heterozygoten Zustand vor Malaria
schützt und im homozygoten Zustand zu Gefäßverschlüs-
sen und Anämie führt.
Die unterschiedlichen Blutgruppenantigene A, B und 0
(auch als H bezeichnet) werden durch die individuell unter-
schiedliche Ausstattung mit Glycosyltransferasen ver-
ursacht. Die Rhesusantigene werden nicht durch Kohlen-
hydrate, sondern durch Proteine codiert.
! Neutrophile Granulozyten müssen an das Endothel
adhärieren, bevor sie die Zirkulation verlassen.
Die Adhäsion und die sich daran anschließende Wande-
rung durch das Endothel finden vor allem in den postka-
pillären Venolen statt. Dieser Prozess ist mit charakteris-
tischen Änderungen der Granulozytenmorphologie ver-
bunden. Der schwimmende Granulozyt gerät zuerst in
kurzen Kontakt mit der Gefäßwand, verlangsamt darauf-
hin seine Bewegung und rollt sich am Endothel entlang.
Einige Zellen lösen sich wieder von der Gefäßwandober-
fläche, wohingegen andere zu einem Stillstand kommen
und ihre Gestalt innerhalb von Sekunden ändern, indem
sie eine abgeflachte, adhärente Struktur annehmen. Inner-
halb der nächsten Minuten wandern die Zellen zwischen
den Endothelzellen hindurch in das Gewebe (. Abb. 29.18).
Der entscheidende Faktor für die Rekrutierung dieser Gra-
nulozyten sind Wechselwirkungen zwischen den Zellen
und dem Endothelium. Für das Andocken an die Endo-
theloberfläche sind lektinähnliche, Kohlenhydrat-bin-
dende Proteine, die sog. Selectine (7 Kap. 6.2.6) verant-
wortlich.
4 L-Selectin findet sich auf den meisten Leukozyten
4 wohingegen E-Selectin von Endothelzellen nach Akti-
vierung durch Cytokine synthetisiert und exprimiert
wird
4 P-Selectin wird vom aktivierten Endothel und von
Thrombozyten (Plättchen) exprimiert
Jedes dieser Selectine erkennt spezifische Kohlenhydratse-
quenzen auf Leukozyten (so z.B. E-Selectin das sLex-Mole-
kül) oder dem Endothel. Selectine sind für diese Ando-
ckungsfunktion gut geeignet, da sie lang ausgestreckt sind,
sodass Leukozyten, die den entsprechenden Rezeptor auf-
29.3 · Leukozyten
. Abb. 29.18. Prozesse, die zur Auswanderung von neutrophilen
Granulozyten aus dem Blutgefäßsystem bei Entzündungen füh-
ren. Im ersten Schritt kommt es zu einer lockeren Anhaftung, die über
ICAM-1 und E-Selectin auf Endothelzellen vermittelt wird. Im zweiten
Schritt wird diese Adhäsion durch zusätzliche Adhäsionsmoleküle, wie
sLe auf Endothelzellen oder die L-Selectine auf Granulozyten, intensi-
weisen, eingefangen werden können. Die vorübergehende
Natur dieser Wechselwirkung ist wichtig, da Leukozyten
das Endothel auf spezifische Auslösefaktoren absuchen
können, welche zu einer Aktivierung der Leukozyten und
damit zu einer Auswanderung in entzündete Gewebe füh-
ren. Fehlen solche Faktoren, so führt die nur leichte Bin-
dung an Selectine zu einer schnellen Lösung, sodass die
Leukozyten im Blut weiterschwimmen können. Die feste
Anhaftung an das Endothel wird durch Adhäsionsmoleküle
vermittelt, die als Integrine bezeichnet werden (7 Kap.
6.2.6, 24.5.3). Dazu gehören die E2-Integrine LFA-1 (Lym-
phozytenfunktion assoziiertes Antigen, CDLFA/CD 18),
MAC-1 (Leukozyten-Adhäsionsrezeptor, CD 11 B/CD 18)
und das E1-Integrin VLA-4, die am CAM-Molekül (7 Kap.
6.2.6) wie ICAM-1 oder 2 an Endothelzellen binden (. Abb.
29.18). Diese Integrine auf zirkulierenden Leukozyten bin-
den nur dann gut an Endothelien, wenn ihre Bindungsak-
tivität durch Aktivierung erhöht wird. Diese Aktivierung
erfolgt durch Signale, die vorwiegend von Endothelzellen
freigesetzt werden und als chemotaktisch aktive Cytokine
(Chemokine wie z.B. Interleukin-8) bezeichnet werden.
Nach Adhäsion an das Endothel wandern Leukozyten
unter dem Einfluss von Chemokinen in das Gewebe. Dazu
gehören auch Fragmente des Komplementsystems wie C5a
(7 Kap. 34.4) oder das Leukotrien B4. Unter dem Einfluss
lokal gebildeter Entzündungsfaktoren, wie z.B. Tumor-
973 29
viert. Dies ist die Voraussetzung für die Wanderung der Granulozyten
zwischen zwei Endothelzellen hindurch durch die Gefäßwand. Von
Makrophagen freigesetzte Mediatoren wie Interleukine, chemotak-
tische Substanzen des Komplementsystems oder Leukotriene fördern
die gerichtete Wanderung der durchgetretenen Granulozyten in den
Entzündungsbereich
nekrosefaktor D (7 Kap. 25.8.2) oder Interleukin-1 werden
interzelluläre Adhäsionsmoleküle (wie z.B. ICAM-1) auf
Endothelzellen verstärkt exprimiert, sodass noch mehr
Leukozyten aus dem Blutstrom rekrutiert werden kön-
nen.
Auf chemotaktische Reize ändern die Neutrophilen
nach Einwanderung in das Gewebe ihre Gestalt, richten
sich nach dem Gradienten aus und bewegen sich kontinu-
ierlich auf den Ausgangspunkt der chemoattraktiven Sub-
stanz zu. Nach Kontakt mit dem Fremdkörper wird dieser
von Cytosolausläufern (Pseudopodien) des Granulozyten
umgeben und in den Zell-Leib aufgenommen. Dadurch,
dass die Pseudopodien an der distalen Seite des Mikroorga-
nismus fusionieren, entsteht eine von der Zellmembran
umschlossene Phagozytosevakuole (als Phagosom bezeich-
net), in die das Bakterium eingekapselt ist. Dieses Phago-
som löst sich von der Zellperipherie und wandert zellein-
wärts. Die Aufnahme eines Fremdkörpers stellt einen ener-
gieabhängigen Vorgang dar, der mit einer Aktivitätserhöhung
ATP-produzierender Prozesse einhergeht.
! Degranulierung und Erzeugung hochaktiver Sauer-
stoffverbindungen ermöglichen die Vernichtung von
Bakterien.
Die Aktivierung des Granulozyten bewirkt die Bildung von
zwei intrazellulären Botenstoffen, des Inositol-1,4,5-tris-
 974 Kapitel 29 · Blut
phosphats und des Diacylglycerins. Während Inositoltris-
phosphat Calcium aus intrazellulären Speichern mobili-
siert, aktiviert Diacylglycerin Protein C-Kinasen, die ihrer-
seits Cytoskelett-Proteine wie Aktin, Aktin bindende
Proteine, Profilin, Acumentin oder Gelsolin phosphorylie-
ren. Das von Filamenten dieser Proteine gebildete Netz-
werk bestimmt den physikalischen Zustand des Cytosols
und damit die Bewegung der Pseudopodien und die Pha-
gozytose.
Anschließend verschmelzen die Granula des Granulo-
zyten mit dem Phagosom und verschwinden aus dem Cy-
tosol (Degranulierung). Dabei ergießen sich die Enzyme
der primären und sekundären Granula wie
4 Lysozym zur Zerstörung der Bakterienwand (osmo-
tischer Schock!)
4 neutrale und saure Hydrolasen sowie
4 Lactoferrin, das Eisen cheliert und damit den Mikroor-
ganismen dieses für ihr Wachstum wichtige Metall ent-
zieht
in die Vakuole, ohne jedoch in das Cytosol der Zelle zu ge-
langen. Gleichzeitig nimmt der nicht-mitochondriale Sauer-
stoffverbrauch des Granulozyten innerhalb von Sekunden
auf das hundertfache (sog. respiratory burst) zu, da durch
29 eine in der Plasmamembran lokalisierte NADPH- Oxidase
Sauerstoff nach Reaktion
zum Superoxidanion (O2–) reduziert wird.
Die NADPH-Oxidase ist ein Proteinkomplex aus kata-
lytisch aktiven und regulatorischen Komponenten (. Abb.
29.19). In der Membran trägt die Untereinheit p91 die kata-
lytische Aktivität. Sie ist ein Flavoprotein und verfügt au-
ßerdem über zwei Cytochrom b558 -Gruppen, die für den
Elektronentransport zum Sauerstoff verantwortlich sind.
Die regulatorische Untereinheit p22 ist ebenfalls membran-
gebunden. Sie bindet eine Reihe von Faktoren, die bei der
. Abb. 29.19. Aufbau des NADPH/H+-Oxidase-Systems in der
Plasmamembran des Granulozyten. Der membrangebundene
Komplex aus den Proteinen p91 und p22 wird durch Rekrutierung
cytoplasmatischer Proteine aktiviert. Die aktivierenden Signale lösen
Aktivierung aus dem Cytosol rekrutiert werden. Im Einzel-
nen handelt es sich um
4 Einen trimeren Proteinkomplex aus den Proteinen p47,
p40 und p67. Diese werden nach Phosphorylierung
durch die Proteinkinase C an p22 gebunden und sind
eine Voraussetzung für die Aktivität der NADPH-Oxi-
dase
4 Das kleine G-Protein Rac-2. Aktivierende Signale lösen
den Austausch von GDP gegen GTP aus, was ebenfalls
von der Bindung an p22 gefolgt ist und die Aktivierung
der Oxidase auslöst
Das Superoxidanion wird durch die Superoxiddismutase
(7 Kap. 15.3) zu Wasserstoffperoxid reduziert oder kann mit
bereits gebildetem Wasserstoffperoxid unter Bildung hoch-
aktiver Hydroxylradikale (OH) reagieren:
Unter dem Einfluss des bereits erwähnten Enzyms Myelo-
peroxidase werden Chloridionen (oder auch Jodid) durch
Wasserstoffperoxid unter Bildung von Hypochloritionen
oxidiert:
Diese Sauerstoffverbindungen verursachen die Peroxida-
tion von Membranlipiden (Radikalreaktionen, 7 Kap. 15.3)
des Bakteriums. Wasserstoffperoxid wird auch durch eine
D-Aminosäureoxidase (7 Kap. 13.3.4) erzeugt, die bei der
Vereinigung eines bakterienhaltigen Phagosoms mit einem
Peroxisom die Oxidation von D-Aminosäuren der Bakte-
rienwand katalysiert. Da H2O2 biologische Membranen
relativ gut permeieren kann und dadurch aus dem Phago-
som ins Cytosol gelangt, muss der Granulozyt sich durch
Katalase (in Peroxisomen, 7 Kap. 6.2.10) und Glutathion-
abhängige Enzymsysteme (7 Kap. 15.3) vor H2O2 schützen.
die Phosphorylierung der p67 Untereinheit des p47/p40/p67-Kom-
plexes und dessen Bindung an p22 aus. Außerdem führen sie zur
Aktivierung von Rac-2 und dessen Bindung an p22. Erst dann ist die
Oxidase aktiv. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
29.3 · Leukozyten
Das durch H2O2 oder Lipidperoxide oxidierte Glutathion
wird durch mit dem Pentosephosphatweg gekoppelte En-
zyme regeneriert.
Sauerstoffradikale können auch mit D1-Antitrypsin rea-
gieren und diesen Proteaseinhibitor durch Oxidation eines
entscheidenden Methionylrests inaktivieren. Während die-
se Reaktion für die Bakterienabtötung keine Rolle spielt,
kann sie bei Gewebeschädigungen durch Entzündungen
mit Granulozytenaktivierung von Bedeutung sein.
Das Schicksal des neutrophilen Granulozyten ist mit
dem der abgetöteten Bakterien unlösbar verbunden: Die
mit den Enzymen angefüllte Phagozytenvakuole kann nicht
mehr aus der Zelle entfernt werden; nach einigen Stunden
wird ihre Wand durchlässig, der Inhalt ergießt sich in die
Zelle und zerstört sie. Man bezeichnet das Phagosom des-
halb auch als »suicide bag«. In neutrophilen Granulozyten
übt das Cytoskelett-assoziierte Protein Pyrin (auch als Ma-
renostrin bezeichnet) eine hemmende Wirkung auf die Sti-
mulationskaskade der Granulozyten aus, sodass nur starke
proinflammatorische Stimuli eine Aktivierung bewirken
können. Gleichzeitig fördert Pyrin die Bildung antiin-
flammatorischer Inhibitoren, z.B. des C5a-Inhibitors, wo-
durch die Entzündungsreaktion reguliert wird. Mutationen
im Pyringen beim familiären Mittelmeerfieber verursa-
chen eine überschießende Aktivierung und Migration von
Neutrophilen, die sich klinisch durch Fieber, Bauch- und
Rippenfell- sowie Gelenkentzündungen manifestiert.
Auch eosinophile und basophile Granulozyten besitzen
die Fähigkeit zur Phagozytose. Dadurch sind diese Zellen
ebenfalls an Abwehrreaktionen (z.B. Wurminfektionen)
beteiligt.
! Makrophagen besitzen eine Funktion als Antigen prä-
sentierende Zellen.
Aus den Monozyten, die ebenfalls im Knochenmark gebil-
det werden, differenzieren sich die Gewebemakrophagen.
Dabei nehmen sie unter Änderung ihrer Morphologie und
ihres Stoffwechsels Eigenschaften an, die für das betreffen-
de Gewebe charakteristisch sind. So gewinnen die Makro-
phagen in den Lungenalveolen ihre Energie vorwiegend
durch oxidative Phosphorylierung, während Makrophagen
im Peritoneum sie aus der Glycolyse beziehen. Der Ersatz
von Gewebemakrophagen wird hauptsächlich durch den
Zustrom von Blutmonozyten bestimmt, von einigen Aus-
nahmen – wie z.B. den Kupffer-Zellen – abgesehen, die sich
in situ reduplizieren können. Monozyten enthalten wie die
neutrophilen Granulozyten cytosolische Granula, in denen
sich Peroxidase und lysosomale Enzyme befinden. Nach
Aufnahme in die Gewebe und Differenzierung zum Makro-
phagen verschwinden die Peroxidase-haltigen Granula, wo-
hingegen die lysosomalen Enzyme weiterhin synthetisiert
werden, dann aber in kleineren Vesikeln verpackt sind.
Makrophagen nehmen durch ihre Fähigkeit zur Erken-
nung, Phagozytose, Prozessierung und Präsentation von
Antigenen eine Schlüsselfunktion im Immunsystem ein
975 29
(7 Kap. 34). Sie interagieren dabei v.a. mit T-Lymphozyten.
Durch die Existenz von membranständigen Fc-Rezeptoren
(die den Fc-Anteil von IgG-Antikörpern binden, 7 Kap.
34.3.4) und Rezeptoren für Komplementfaktoren werden
v.a. die Antigene von Makrophagen leicht aufgenommen,
die opsoniert worden sind, d.h. mit Antikörper und Kom-
plement beladen sind. Im Rahmen der Phagozytose wird
das Antigen internalisiert und durch proteolytische En-
zyme zu Aminosäuren abgebaut. Ein kleiner Anteil des auf-
genommenen Antigens entgeht jedoch dem vollständigen
Abbau durch Proteasen, sodass Antigenfragmente zusam-
men mit MHC-II (HLH-)-Proteinen (7 Kap. 34.2.2) in die
Plasmamembran verlagert werden (Antigenpräsentation).
Dieser bimolekulare Komplex wird jetzt von T-Lympho-
zyten erkannt, die natives, frei zirkulierendes Antigen nicht
erkennen können. Die Erkennung führt zu einem direkten
Zell-Zell-Kontakt zwischen T-Lymphozyten und Makro-
phagen, infolge dessen Interleukin-1, ein Polypeptid mit
einem Molekulargewicht von etwa 17 kD, vom Makropha-
gen sezerniert wird. Dieses Lymphokin bindet an Inter-
leukin 1-Rezeptoren des T-Lymphozyten und stimuliert
diesen zur Sekretion von Interleukin-2 (7 Kap. 25.5.2) und
Immun- oder J-Interferon (7 Kap. 25.8.4), das weitere Ma-
krophagen aktiviert. T-Lymphozyten erkennen somit – im
Gegensatz zu B-Lymphozyten – antigene Determinanten
(Epitope, 7 Kap. 34.2.1) nicht an nativen Polypeptiden, son-
dern nur in denaturierten Proteinfragmenten.
! Cytokine aktivieren die Akutphase-Antwort.
Verschiedene Cytokine wie Interleukin-6, Interleukin-1,
Tumornekrose-Faktor-D, Interferon-J, TGF-ß oder Inter-
leukin-8 werden während entzündlicher Vorgänge gebildet
und stellen die Haupt-Stimulatoren der sog. Akutphase-
Antwort dar. Diese Cytokine werden von einer Vielzahl
verschiedener Zellen gebildet (Hepatozyten, Endothelzel-
len, Keratinozyten etc.), die wichtigsten sind aber die Ma-
krophagen und Monozyten in Entzündungsregionen.
Die Akutphase-Antwort stellt eine koordinierte Reak-
tion des Organismus auf Infektionen oder Gewebeverlet-
zungen dar. Zu dieser Reaktion (. Abb. 29.20) gehören:
4 Ein Anstieg der Biosynthese von etwa 30 Plasmaprote-
inen, den sog. Akutphase-Proteinen. Unter diesen stellt
das C-reaktive Protein (CRP) das klinisch wichtigste
dar (7 Kap. 29.6.4)
4 ein Anstieg der neutrophilen Granulozyten
4 ein Abfall der Eisen- und Zinkkonzentration im Plas-
ma, der eine vermehrte Freisetzung von Lactoferrin
(7 Kap. 29.3.1) aus neutrophilen Granulozyten mit an-
schließender Sequestrierung als Eisen-Lactoferrin-
Komplex zugrunde liegt
4 eine Steigerung der Proteolyse im Muskel mit Freiset-
zung von Aminosäuren sowie
4 eine Temperaturverstellung im Wärmeregulationszen-
trum des Hypothalamus (Fieber als physiologische
Antwort auf Infektionen)
 976 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.20. Die Akutphase-Antwort. (Einzelheiten 7 Text)
Darüber hinaus stimuliert Interleukin-1 die ACTH- und
Cortisolsekretion (7 Kap. 27.3).
Die Aktivierung durch J-Interferon führt u.a. zur Frei-
29 setzung eines für Tumorzellen zytotoxischen Polypeptids
(Molekularmasse 17,3 kD) aus dem Makrophagen, das als
Tumornekrosefaktor-D (TNF-D, 7 Kap. 25.8.2) oder auch
Kachektin bezeichnet wird. Das Polypeptid tötet in vitro
Tumorzellen ab und verursacht bei Versuchstieren Nekro-
sen in transplantierten Tumoren. Es unterdrückt auch die
Expression der Lipoproteinlipase (7 Kap. 12.1.3) und verhin-
dert dadurch die Aufnahme und Speicherung von Triacyl-
glycerinen durch das Fettgewebe. Bei Versuchstieren führt
rekombinanter TNF-D zu Appetit- und Gewichtsverlust,
daher auch das Synonym Kachektin für dieses Molekül.
29.3.2 Pathobiochemie
! Bei der septischen Granulomatose können die NADPH/
H+-Oxidase oder deren Aktivierung gestört sein.
Von den zahlreichen bekannten Störungen der Funktion
polymorphkerniger Leukozyten ist die chronische granu-
lomatose Erkrankung (septische Granulomatose) am be-
sten untersucht. Klinisch stellt sie die wichtigste der ver-
schiedenen Defekte des oxidativen Stoffwechsels des Gra-
nulozyten dar. Die Krankheit ist durch das Fehlen eines
vermehrten Sauerstoffverbrauchs bei der oben diskutierten
Reaktion auf Phagozytosestimuli gekennzeichnet. Die Leu-
kozyten phagozytieren zwar die Mikroorganismen, können
sie aber nicht abtöten. Die Patienten leiden deshalb an im-
mer wieder auftretenden Infektionen mit Pilzen und Bak-
terien. Als Folge der chronischen Entzündung treten die für
die Krankheit charakteristischen Granulome auf. In 60%
der Fälle wird die chronische Granulomatose X-chromoso-
mal, in den übrigen 40% autosomal-rezessiv vererbt. Die
Diagnose wird durch einen funktionellen Test gestellt, der
die respiratorische Aktivität misst: Normalerweise wird der
NBT-Test verwendet, dem die Reduktion des Farbstoffs
Nitroblautetrazolium (NBT) zu einem violetten, unlös-
lichen Präzipitat durch das unter der Einwirkung der akti-
vierten NADPH/H+-Oxidase gebildeten Wasserstoffper-
oxids zugrunde liegt. Da bei der chronischen Granulo-
matose keine NBT-Reduktion nachweisbar ist, muss die
NADPH/H+-Oxidaseaktivität gestört sein. Biochemisch
kann diese fehlende Aktivität durch ein defektes Enzym-
protein oder auch durch einen gestörten Aktivierungs-
mechanismus verursacht werden. Dies wird durch den
oben erwähnten unterschiedlichen Vererbungsmechanis-
mus unterstrichen. So sind Mutationen als Ursache der
septischen Granulomatose bei Patienten nicht nur im Gen
für die 91 kD- und 22 kD-Untereinheiten des Enzyms
beschrieben worden, sondern auch in den Genen für
die 47 und 67 kD-Untereinheiten des Aktivatorproteins
(. Abb. 29.19).
In Kürze
Neutrophile Granulozyten müssen unter Vermittlung
von Selectinen an das Gefäßendothel adhärieren, be-
vor sie das Gefäßsystem verlassen können. Die Granula
der Granulozyten enthalten Enzyme, mit denen sie Bak-
terien vernichten können. Dazu ist auch die Erzeugung
reaktiver Sauerstoffverbindungen erforderlich, die un-
ter dem Einfluss der Enzymsysteme NADPH/H+-Oxidase
und Myeloperoxidase erfolgt. Makrophagen besitzen
eine Schlüsselfunktion im Immunsystem als Antigen
präsentierende Zellen.
29.4 Thrombozyten
! Thrombozyten sind für die Blutstillung zuständig.
Thrombozyten (Plättchen) entstehen durch Abschnürung
aus dem Cytosol von Megakaryozyten des Knochenmarks.
Dabei verformen sich diese Zellen und bilden Ausläufer,
die sich zunehmend verlängern und den Megakaryozyten
ein tintenfischartiges Aussehen verleihen. Aus diesen Aus-
läufern werden die Blutplättchen abgeschnürt. Das peri-
phere Blut enthält 150.000–450.000 Thrombozyten pro
Mikroliter. Die Regulation der Thrombozytenbildung
unterliegt vor allem dem in Leber und Nieren gebildeten
Thrombopoietin, das an den c-MPL-Rezeptor der Mega-
karyozyten bindet. Thrombozyten besitzen die im Cytosol
lokalisierten Enzyme der Glycolyse und des Pentosephos-
phatwegs sowie Mitochondrien, die sie zur Ausführung
der enzymatischen Schritte des Citratzyklus und der Elek-
tronentransportphosphorylierung befähigen. Da sie noch
29.4 · Thrombozyten
. Tabelle 29.7. In Thrombocytengranula gespeicherte Moleküle
Dichte Granula Nucleotide
(proaggregierende Faktoren)
Amine
divalente Kationen
α-Granula Proteoglykane
(adhäsive u. heilende Faktoren)
adhäsive Glycoproteine
Gerinnungsfaktoren
Wachstumsfaktoren
Protease-Inhibitoren
Lysosomen saure Proteasen
(abbauende Faktoren)
Glycohydrolasen
(mitochondriale) DNA und stabile RNA besitzen, können
Blutplättchen in geringem Maß Proteine, wie z.B. den Fi-
brin-stabilisierenden Faktor (Faktor XIII, 7 Kap. 29.6.4),
synthetisieren. Die Glycolyse wird teilweise durch Gluco-
seaufnahme aus der Umgebung, zum überwiegenden Teil
aber durch eigene Glycogenvorräte gespeist. Die aus dem
Glucose- und auch Fettsäureabbau gewonnene Energie
dient
4 der Erhaltung der Thrombozytenstruktur (Lebensdauer
8–11 Tage)
4 den plasmatischen Vorgängen der Blutstillung, der
Hauptfunktion der Blutplättchen (Aktivierung des
Plättchens) und
4 der Speicherung verschiedener Substanzen, zu denen
biogene Amine (Serotonin), Prostaglandine, Plasma-
proteine, Polypeptid-Wachstumsfaktoren und lysoso-
male Enzyme gehören
In den Thrombozyten werden diese Substanzen in den
dichten Granula, D-Granula oder Lysosomen gespeichert
(. Abb. 29.21). Jede der Granulapopulationen speichert be-
stimmte Moleküle (. Tabelle 29.7): Die dichten Granula
enthalten kleine Nichtprotein-Moleküle, die bei der Plätt-
chenaggregation der Rekrutierung weiterer Plättchen die-
nen, die D-Granula enthalten große Proteine mit adhäsiver
oder mitogener Aktivität. Lysosomen besitzen wie in ande-
ren Zellen Hydrolasen. Neben den Granula enthalten
Thrombozyten ein Cytoskelett (Aktinfilamente und Mikro-
tubuli) sowie komplexe Membransysteme: das sog. offene
kanikuläre System schafft die Verbindung zwischen Cyto-
sol und dem umgebenden Medium und das dichte Tubu-
lussystem (DTS) enthält eine Reihe wichtiger Enzyme. So
wird hier unter dem Einfluss der Enzyme Cyclooxygenase
977 29
Adenin: ATP, ADP
Guanin, GTP, GDP
Serotonin, Histamin
Calcium, Magnesium
E-Thromboglobulin,
Plättchenfaktor 4,
histidinreiches Glycoprotein
Fibronektin, Vitronektin,
von-Willebrand-Faktor,
Thrombospondin
Fibrinogen, Faktor V, VII, XI, XII,
Protein S, Plasminogen
PDGF, TGF-E, EGF, VEGF
D2-Antitrypsin,
D2-Makroglobulin
Cathepsine, Carboxypeptidasen,
Collagenase
Heparinase, E-Glucoronidase etc.
und Thromboxan-Synthetase Thromboxan gebildet. Bei
der Thrombozytenaggregation wird Thromboxan freige-
setzt und bindet an den Thromboxan-Rezeptor der Plätt-
chenmembran, was über eine autokrine Stimulation zu
einer Verstärkung der Plättchenaktivierung führt. Das DTS
speichert auch Calcium und cycloAMP, die für die Plätt-
chenaktivierung ebenfalls von entscheidender Bedeutung
sind (7 Kap. 29.5.2).
Ruhende Thrombozyten transportieren diese Substan-
zen ständig durch das Gefäßsystem (. Abb. 29.21). Als Re-
aktion auf verschiedene Stimuli (siehe unten) werden sie
aktiviert, ändern durch Rearrangement des Cytoskeletts
ihre Morphologie (. Abb. 29.21), setzen die Materialien
aus den Granula frei und aggregieren untereinander (»Sy-
napsenbildung«). Diese Freisetzungsreaktion, die große
Ähnlichkeit mit der Exozytose in Neuronen aufweist
(7 Kap. 31.2.2), stellt einen wichtigen Schritt bei der im Fol-
genden beschriebenen Blutstillung dar (7 Kap. 29.5).
Die Membran des Thrombozyten enthält eine Reihe
von Glycoproteinen (GPI bis IX in absteigendem Moleku-
largewicht), die Rezeptoren bilden: Glycoprotein Ib-V-IX
ist ein konstitutiv aktiver Rezeptor für den von Willebrand-
Faktor, Glycoprotein Ia-IIa ein konstitutiv aktiver Kolla-
gen-Rezeptor und Glycoprotein IIb-IIIa ist ein Rezeptor,
der erst nach Aktivierung des Thrombozyten durch Kon-
formationsänderung Fibrinogen erkennt.
Aus Thrombozyten können Mikropartikel (auch als
»Plättchenstaub« bezeichnet) abgeschnürt werden, die
Wechselwirkungen von Leukozyten untereinander und
von Leukozyten und Gefäßendothelien vermitteln können.
! Die partielle Hemmung der Thrombozytenfunktion
stellt ein wichtiges therapeutisches Prinzip dar.
 978 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.21. Elektronenmikroskopische Aufnahmen ruhender
und aktivierender Thrombozyten. Oben: Rasterelektronenoptische
Aufnahmen normaler zirkulierender Plättchen in Scheibenform
(links × 20000) und aktivierter Thrombozyten, die viele lange Pseudo-
podien ausgebildet haben (rechts × 20000). Unten links: Schematische
Darstellung der subzellulären Strukturen; Mitte dazugehörige elektro-
29
Zur Prophylaxe von Thrombosen (z.B. Herz- oder Hirn-
infarkt), d.h. Thrombozytenaggregaten innerhalb der nicht
eröffneten Strombahn, finden Acetylsalicylsäure (das die
Thromboxansynthese durch irreversible Hemmung der
Cyclooxygenase blockiert) sowie Hemmstoffe der throm-
bozytären ADP-Rezeptoren und Glycoprotein IIb-IIIA-
Blocker Anwendung (7 Kap.29.5.2).
In Kürze
Thrombozyten, die durch cytosolische Abspaltung aus
Megakaryozyten entstehen, besitzen eine überragende
Bedeutung für die normale Hämostase und für die Ent-
stehung von Thrombosen. Die Bildung von Thrombo-
zyten wird durch Thrombopoietin reguliert, das an den
c-MPL-Rezeptor von Megakaryozyten bindet. Bei Ge-
fäßverletzungen vermitteln thrombozytäre Glycoprote-
in-Rezeptoren die Bindung an das subendotheliale Ge-
webe, was zu einer Aktivierung mit nachfolgender Ag-
gregation der Thrombozyten führt.
Medikamente, die die Thrombozytenfunktion hem-
men, sind deshalb wichtig für die Therapie cardio- und
cerebrovaskulärer Erkrankungen.
nenoptische Aufnahme (× 21000). Rechts: Darstellung eines akti-
vierten Plättchens mit einem Mikrotubulusring um die zentral ange-
ordneten Granula und Ausbildung von Pseudopodien (× 30000).
1 kanikuläres System; 2 Mikrotubuli; 3 a-Granulum; 4 dichtes Granu-
lum; 5 Glycogen; 6 Mitochondrium. (Aufnahmen von JG White, Uni-
versity of Minnesota)
Infobox
Automatisierte Bestimmung korpuskulärer
Elemente des Blutes.
Mit modernen Hämatologie-Analyzern können heute
innerhalb von 5 Minuten komplette Blutzellzählungen
durchgeführt werden: diese umfassen die Erythro-
zytenzahl (red blood cell count: RBC), die Leukozyten-
zahl (white blood cell count: WBC), die Thrombozyten-
zahl (PlateLeT count: PLT), den Hämatokrit (HCT), das
mittlere Zellvolumen des Erythrozyten (MCV), den
mittleren zellulären Hämoglobingehalt (MCHC) und die
differenzierte Leukozytenzählung (Lymphozyten, Mo-
nozyten und Granulozyten). Daneben werden auch das
mittlere Plättchenvolumen (MPV), die Größenvertei-
lung der Erythrozyten (red cell distribution width: RDW)
und die mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration
(MCHC) ermittelt. Bei einzelnen Geräten ist auch die
Bestimmung des C-reaktiven Proteins (CRP) integriert.
Damit ist in der Praxis eine einfache und rasche Diagno-
se von Blutbildveränderungen und deren möglichen
Ursachen sowie von akuten Entzündungen und deren
Verlauf unter Therapie möglich.
29.5 · Blutstillung
29.5 Blutstillung
Mit dem Mechanismus der Blutstillung (Hämostase) besitzt
der Organismus ein Werkzeug, mit dem er sich bei Gewe-
beverletzungen, bei denen auch kleine oberflächliche Ge-
fäße eröffnet werden, wirksam gegen den Verlust des le-
benswichtigen Organs Blut schützen kann.
Der komplexe Vorgang der Blutstillung ist ein Zusam-
menspiel von
4 vaskulären (dem verletzten Blutgefäß)
4 zellulären (insbesondere den Thrombozyten) und
4 plasmatischen (auf die Blutstillung spezialisierten Plas-
maproteinen) Vorgängen
Die plasmatischen Vorgänge werden auch als endgültige
Blutstillung oder Blutgerinnung (Prokoagulation) bezeich-
net. An die Blutstillung schließt sich die langsame Auflö-
sung des Gerinnsels durch das fibrinolytische System (An-
tikoagulation) an, die Voraussetzung für die Rekanalisie-
rung von Gefäßen und Heilung des geschädigten Gewebes
ist. Daneben besitzt die Fibrinolyse die Aufgabe, das Blut in
flüssigem Zustand zu erhalten, um Störungen der Hämo-
dynamik zu verhindern.
. Abb. 29.22. Adhäsion von Thrombozyten an die subendo-
theliale Matrix unter Vermittlung des von-Willebrand-Faktor-
979 29
Blutgerinnung und Fibrinolyse sind enzymatisch regu-
lierte Vorgänge, die ständig nebeneinander im strömenden
Blut ablaufen (latente Gerinnung und Fibrinolyse). Nor-
malerweise stehen beide Vorgänge miteinander im Gleich-
gewicht.
Bei einer Störung dieses Gleichgewichts kann es einer-
seits zur Blutungsneigung, die durch mangelnde Gerinnung
oder/und gesteigerte Fibrinolyse gekennzeichnet ist, und
andererseits zur Thromboseneigung, die durch eine gestei-
gerte Gerinnung oder/und verminderte Fibrinolyse her-
vorgerufen wird, kommen.
29.5.1 Vaskuläre Blutstillung
Als Folge einer Verletzung kommt es zu einer reflekto-
rischen Gefäßkontraktion. Die Gefäßkontraktion durch die
Reizung glatter Muskulaturen dauert etwa 60 Sekunden. Sie
wird durch die Freisetzung vasokonstriktorischer Substan-
zen (Serotonin, Katecholamine) aus Thrombozyten und
der verletzten Gefäßwand unterstützt. Die Folge davon ist
eine Verlangsamung des Blutstroms, die die zelluläre und
plasmatische Blutstillung begünstigt.
Rezeptors und des Fibrinogenrezeptors auf der Thrombozyten-
membran
 980 Kapitel 29 · Blut

29.5.2 Zelluläre Blutstillung

(Thrombozytenadhäsion)

Normalerweise bleiben Thrombozyten weder am Gefäßen-

dothel hängen noch verkleben sie untereinander. Gerät der
Thrombozyt jedoch mit geschädigten venösen Gefäßen in
Kontakt, deren Endothel zerrissen ist, so kann eine Wech-
selwirkung mit den darunter liegenden Matrixproteinen
wie Kollagen, Fibronektin oder Laminin eintreten. Für
jedes dieser Matrixproteine besitzt der Thrombozyt spe-
zifische Membranrezeptoren, die den Integrinen (7 Kap.
24.5.3) ähnlich sind. So besteht der Lamininrezeptor aus
einer D6-Untereinheit, die mit dem Glycoprotein IIa (GPIIa)
assoziiert ist. Der Fibronektinrezeptor besteht aus einem
Dimer aus den Thrombozytenglycoproteinen GPIc und
GPIIa. Für die Wechselwirkung mit Kollagen Typ III sind
verschiedene Membranproteinrezeptoren verantwortlich
(GPIa/IIa, GPVI und möglicherweise GPIV und GPIIb).
Unter den Bedingungen hoher Scherkräfte, wie sie in
Arteriolen und in der Mikrozirkulation vorherrschen, rei-
chen die genannten Wechselwirkungen für diesen als Plätt-
chenadhäsion bezeichneten Vorgang nicht aus. In diesem
Bereich sind Wechselwirkungen zwischen dem von-Wil-
lebrand-Faktor (vWF) und seinem Thrombozytenrezep-
29 tor, dem Glycoprotein Ib/V/IX, erforderlich. Der von-Wil-
lebrand-Faktor ist ein multimeres Glycoprotein, das im
Plasma im Komplex mit Faktor VIII (7 Kap. 29.5.5) zirku-
liert. Der vWF wird von Endothelzellen synthetisiert, die
ihn in der subendothelialen Matrix deponieren und in das
Plasma sezernieren, wie auch von Megakaryozyten (den . Abb. 29.23. Aktivierung des Thrombozyten durch Bindung
Vorläufern der Thrombozyten), die es in D-Granula spei- des von-Willebrand-Faktor-VIII-Komplexes. Nach Aktivierung bildet
chern. Für die optimale Plättchenadhäsion sind sowohl der der Thrombozyt Pseudopodien aus und verändert die Struktur des
GP-IIb/IIIa-Rezeptors, sodass unter Vermittlung von Fibrinogen Brücken
subendotheliale als auch der lösliche vWF erforderlich. Der
zwischen den einzelnen Thrombozyten gebildet werden können
von-Willebrand-Faktor interagiert mit Kollagen und mit
heparinähnlichen Glycosaminoglykanen im Subendotheli-
um und schafft über den Glycoprotein Ib/V/IX-Komplex
(. Abb. 29.22) die Brücke zwischen Thrombozyt und Ge- (. Abb. 29.23) bindet und damit benachbarte Thrombo-
fäßsubendothel. Im Zuge der Anheftung an die Proteine der zyten miteinander verknüpft. Dieser Rezeptor kann Fibri-
subendothelialen Matrix werden die genannten Membran- nogen erst nach Aktivierung durch die erwähnten intrazel-
rezeptoren aktiviert, was über intrazelluläre Botenstoffe zu lulären Botenstoffe erkennen; die Erkennung erfolgt über
einer Reihe von Folgereaktionen der Plättchen führt, die eine Region in der J-Kette und über die sog. RGD-Domä-
nach einer beträchtlichen Formveränderung unter Ausbil- ne, d.h. eine Sequenz von Arginin, Glycin und Glutamat,
dung von Pseudopodien ihren Abschluss in einer über die in der D-Kette des Fibrinogens (und in vielen anderen
mehrere Stufen verlaufenden Aggregation findet (. Abb. Proteinen der extrazellulären Matrix) vorkommen. Im
29.21). Zunächst kommt es zur Ausschüttung von ADP aus Rahmen der Thrombozytenaggregation kann auch die
den dichten Granula, das nach Bindung an den thrombozy- plasmatische Gerinnung beschleunigt werden. Diese Be-
tären ADP-P2Y1-Rezeptor eine vorerst noch reversible Ag- schleunigung kommt dadurch zustande, dass der Blutge-
gregation der Thrombozyten bewirkt. Sie geht dann in ei- rinnungsfaktor V an die Thrombozytenmembran bindet
nen irreversiblen Zustand über, wenn weiteres ADP an den und dadurch aktiviert wird. Der aus Thrombozyten gebil-
zweiten ADP-Rezeptor-Typ (P2Y12) bindet, wobei das vaso- dete Pfropf oder Thrombus kann das Gefäß jedoch nur
konstriktorische Thromboxan A2 (TXA2, 7 Kap. 12.4.2) dann dauerhaft verschließen, wenn ihm durch die anschlie-
und Serotonin sowie Adrenalin freigesetzt werden, die wei- ßenden plasmatischen Vorgänge (Einbau von Fibrin in den
tere Plättchen zur Aggregation veranlassen. Die Aggrega- Thrombus) eine ausreichende Festigkeit verliehen wird.
tion wird durch das Gerinnungsprotein Fibrinogen geför- Das Endothel besitzt eine Reihe von Abwehrmechanis-
dert, welches an den Fibrinogen (GP IIb/GPIIIa)-Rezeptor men, die der Prävention und der Rückbildung unerwünsch-
29.5 · Blutstillung
ter Aggregationen dienen. So setzen die Endothelzellen
Prostacyclin (PGI2) und den endothelzellproduzierten, re-
laxierenden Faktor (EDRF oder Stickstoffmonoxid) frei, die
die Thrombozytenadhäsion, -aktivierung und -aggregation
hemmen.
29.5.3 Plasmatische Vorgänge
(Blutgerinnung)
! Die klassische Theorie zum Ablauf der Blutgerinnung
wurde von Paul Morawitz entwickelt.
An diesem Konzept sind vier Gerinnungsfaktoren beteiligt,
von denen drei, nämlich Calciumionen (Faktor IV) und
die beiden in Leberparenchymzellen gebildeten Plasma-
proteine Fibrinogen (Faktor I) und Prothrombin (Faktor
II), ständig im Blut zirkulieren. Diese Faktoren können eine
Gerinnung jedoch nur dann in Gang setzen, wenn bei Ge-
webeverletzung der als Gewebethromboplastin (tissue fac-
tor, TF) bezeichnete Faktor III ins Blut übertritt. Dieser
Faktor führt in Gegenwart von Calciumionen das Proen-
zym Prothrombin in Thrombin über, eine hochaktive Pro-
tease, die in kurzer Zeit große Mengen Fibrinogen in Fibrin
umwandelt (. Abb. 29.24). Die Bindung von Calciumionen
an Prothrombin erfolgt dabei an N-terminal gelegene J-
Carboxyglutamylseitenketten (7 Kap. 23.2.4). Der von Paul
Morawitz beschriebene Weg der Thrombinaktivierung
wird heute als extravaskuläres (exogenes) System der Blut-
gerinnung bezeichnet, weil ein extravaskulärer, d.h. nicht
im Blut vorhandener Faktor die Gerinnung in Gang setzt.
Zusätzlich besteht noch eine weitere Möglichkeit der Akti-
vierung über das intravaskuläre (endogene) System, auf
dessen Existenz die Beobachtung hinweist, dass Blut auch
beim Kontakt mit Glasoberflächen gerinnt. Es müssen also
auch im Blut vorhandene Faktoren die Thrombinbildung in
Gang setzen können.
Obwohl das klassische Konzept nach wie vor seine Gül-
tigkeit besitzt, ist das gegenwärtige Bild vom Gerinnungs-
vorgang wesentlich differenzierter geworden, da erkannt
worden ist, dass eine Reihe weiterer, meist mit römischen
Ziffern benannter Faktoren beteiligt ist. Dabei handelt es
sich vorwiegend um Proteinasen, die ihre Substrate durch
limitierte Proteolyse aktivieren.
! Die Faktor X und V stellen die gemeinsame Endstrecke
des intra- und extravaskulären Systems dar.
Entscheidend für die Thrombinbildung ist die Überfüh-
rung des Faktors X in eine aktive Form (Xa), die mit
dem Faktor V, Calcium und Phospholipiden einen Kom-
plex mit enzymatischer Aktivität bildet, der – als Pro-
thrombinase bezeichnet – die Umwandlung von Pro-
thrombin in Thrombin katalysiert. Da der Faktor X durch
das intra- und extravaskuläre System aktiviert wird,
bilden die Faktoren X und V die gemeinsame Endstrecke
981 29
. Abb. 29.24. Klassisches Schema der Blutgerinnung
beider Systeme (. Abb. 29.25). Gewebsverletzungen bil-
den die Grundlage der Aktivierung des Faktor X durch
das extravaskuläre System. Die Verletzung des Gewebes
verursacht dabei die Freisetzung von Gewebethrombo-
plastin (tissue factor, TF). Dieses stellt ein Membran-
protein dar, das konstitutiv auf nichtvaskulären Zellen
exprimiert wird. Der extrazelluläre Anteil des Moleküls
ist der Faktor VII-Rezeptor, der mit dem Faktor VII,
Phospholipiden und Calcium einen Komplex bildet, der
den Faktor X zu Xa aktiviert (. Abb. 29.25). Daneben
wird auch der Faktor IX zu IXa aktiviert. Im Gegensatz
zum extravaskulären System, das in Sekundenschnelle
zur Aktivierung von Thrombin führt, läuft das endogene
(= intravaskuläre) System erst nach einigen Minuten an.
Die Aktivierung geschieht nach Art eines Wasserfalls
(Kaskadensystem): zur Einleitung der Reaktion ist die
Aktivierung von Faktor XII (des Hageman-Faktors) zu
XIIa notwendig, die an Proteinen der extrazellulären (sub-
endothelialen) Matrix oder auch Phospholipiden, die
während der Plättchenaktivierung von der Innenschicht
der Plasmamembran in die Außenschicht transloziert
werden, erfolgt, der seinerseits den Faktor XI in die aktive
Form XIa überführt. Faktor XIa wiederum aktiviert den
Faktor IX, der an eine Zellmembranoberfläche bindet, bis
er den dort ebenfalls gebundenen, bereits durch Throm-
bin aktivierten Faktor VIIIa (. Abb. 29.25) trifft und mit
diesem einen, als Tenase bezeichneten Komplex bildet
(. Abb. 29.25). Dieser Komplex verbleibt an der Mem-
bran, bis er auf den Faktor X trifft, den er zum Faktor Xa
(wie beim extravaskulären System) aktiviert.
! Durch Aktivierung von Prothrombin entsteht Throm-
bin, dessen Substrat Fibrinogen ist.
Fibrinogen ist ein längliches Protein (Molekulargewicht
340 kD), das sich aus zwei identischen Untereinheiten mit
je drei Polypeptidketten (D, E und J) aus je 400–700 Ami-
nosäuren (. Abb. 29.26) zusammensetzt. Die Gene für die
D, E- und J-Ketten des Fibrinogens liegen in einem 50 kb-
Segment auf dem langen Arm von Chromosom 4. Die
DNA-Sequenz weist erhebliche Homologien auf, sodass
man davon ausgehen kann, dass die Gene durch Duplika-
tion und anschließende Diversifikation eines gemeinsamen
Vorläufergens entstanden sind. Von je zwei der Peptidket-
ten (D, E) werden durch Thrombin kleine Bruchstücke (Fi-
 982 Kapitel 29 · Blut
29
. Abb. 29.25. Aktivierung der plasmatischen Gerinnung über
das extravaskuläre und intravaskuläre System. Für beide Systeme
ist die Aktivierung einzelner Faktoren an der Oberfläche von Zellmem-
. Abb. 29.26. Modell des Fibrinogendimers, das aus zwei Sätzen
von drei (α, β und γ) Ketten besteht. Die Ketten sind untereinander
über 29 Disulfidbrücken (-S-S-) verbunden, davon 13 in jeder Dimer-
hälfte und 3, die die beiden Hälften miteinander verbinden. Jeder
Disulfidring enthält drei Disulfidbrücken (D>E, E>J, a>J). Zwischen
den Disulfidringen liegen Tripel-a-Helices. An den Enden sind die
branen von entscheidender Bedeutung, da nur so eine Beschränkung
der Gerinnung auf den Ort der Gewebeverletzung möglich ist.
GT = Gewebethromboplastin oder tissue faktor
E- und J-Ketten hydrophob und relativ kompakt aufgebaut, wohin-
gegen die a-Kette hydrophil ist und frei in der wassrigen Umgebung
flottiert. An jedem Monomer befinden sich zwei Kohlenhydratseiten-
ketten (Sechsecke). An den Bereichen, an denen die Freisetzung der
Fibrinopeptide zu a- bzw. b-»Knöpfen« führt, sind die Aminosäuren
angegeben
29.5 · Blutstillung
. Abb. 29.27a–e. Schematische Darstellung der Polymerisation
von Fibrinogen zu Fibrin. a Fibrinogen wird durch Abspaltung der
Fibrinopeptide A und B (an den N-Termini) in ein Fibrinmonomer
überführt. b Die jetzt exponierten Enden dienen als »Knöpfe«, die mit
brinopeptide A und B) abgespalten, deren Molekularge-
wicht insgesamt rund 2% des Fibrinogens beträgt. Dadurch
werden im Fibrinogenmolekül Bezirke freigelegt, die eine
Zusammenlagerung der entstandenen Fibrinmonomeren
zu Polymeren erlauben (. Abb. 29.27). Da die einzelnen
Bestandteile des frisch gebildeten Fibringerinnsels nur über
nichtcovalente Bindungen (hydrophobe Wechselwir-
kungen und Wasserstoffbrücken) verbunden sind, ist es
mechanisch noch recht unstabil und kann durch Verbin-
dungen, die diese Bindungen schwächen (in vitro durch
983 29
Löchern in den terminalen Domänen in Wechselwirkung treten.
c Dadurch kommt es zu einer Seit-zu-Seit-Anlagerung der Monomere.
d,e Diese Anordnung wird zu einem langen Polymer verlängert, das
durch die Ausbildung covalenter Quervernetzung stabilisiert wird
Harnstoff), wieder aufgelöst werden [lösliches (solubles)
Fibrin].
Erst durch die Wirkung des Faktors XIII, der durch
Thrombin zu XIIIa aktiviert wird und Fibrinmonomere
durch Ausbildung von Peptidbindungen zwischen den H-
Aminogruppen von Lysylresten und Carboxylgruppen von
Glutaminylresten (im Bereich antiparallel zueinander ange-
ordneter J-Ketten) covalent verknüpft, wird dem Fibrinpo-
lymer die notwendige Festigkeit [jetzt unlöslich (insoluble)]
verliehen (. Abb. 29.28). Das Gerinnsel zieht sich zusam-
 984 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.28. Knüpfung einer covalenten Bindung zwischen Lysyl- und Glutaminylresten verschiedener Fibrinmonomere durch den
aktiven Faktor VIIIa
men und presst dabei eine Flüssigkeit ab, die im Gegensatz
zum Plasma kein Fibrinogen mehr besitzt (da dies ja ver-
braucht worden ist) und als Serum bezeichnet wird. Durch
die Retraktion, bei der das Thrombosthenin noch intakter
Thrombozyten eine wesentliche Rolle spielt, nähern sich
die Wundränder stark an, was entscheidend zum Wundver-
schluss beiträgt.
Mit Hilfe der Intravitalmikroskopie kann die Throm-
busbildung heute am Tiermodel visualisiert werden (Video-
clips siehe unter www.lehrbuch-medizin.de)
! Die Blutgerinnungsfaktoren haben sich offenbar aus
29 einem gemeinsamen Vorläufergen entwickelt.
Die Enzyme, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, sind
enge Verwandte der Verdauungsproteasen Trypsin und
Chymotrypsin (7 Kap. 4.5.3, 32.1.3). Da die Blutgerinnungs-
. Abb. 29.29. Struktureller Aufbau
der Proenzyme und Profaktoren der
plasmatischen Gerinnung und
Proteinen, die das System durch
eine Hemmung regulieren. Die
große Ähnlichkeit zwischen den
Proteinen legt einen gemeinsamen
Ursprung nahe
enzyme ihre Funktion im Gefäßsystem ausüben, ist eine
präzise Regulation erforderlich, um diese potenten, proko-
agulatorischen Aktivitäten in der Region der Gewebeverlet-
zung zu halten.
Prothrombin und die Faktoren VII, IX und X weisen
große Ähnlichkeiten auf (. Abb. 29.29). Sie enthalten J-Car-
boxyglutamat- oder Gla-Domänen, EGF-ähnliche Domä-
nen und die drei Disulfidbrücken enthaltenden Kringle-Do-
mänen, die für die Bildung von Proteinkomplexen von Be-
deutung sind. Die Cofaktoren V und VIII sind mit den
Proenzymen nicht strukturverwandt, zeigen aber unterei-
nander eine erhebliche Homologie. Tissue factor unterschei-
det sich von allen anderen Faktoren dadurch, dass es ein
integrales Membranprotein mit einer cytosolischen, einer
transmembranären und einer extrazellulären Domäne (Fak-
tor VII-Rezeptor) darstellt. Die regulatorischen Proteine
(7 u.), Protein C und Protein S, weisen ebenfalls strukturelle
29.5 · Blutstillung
985 29

. Tabelle 29.8. Blutgerinnungsfaktoren (die Existenz eines Faktors VI wird heute nicht mehr angenommen)
Faktor Bezeichnungen Biologische Biosynthese Angeborene Koagulopathien
Halbwertszeit Vitamin K-ab- (mit Angabe der Häufigkeit)
(Stunden bzw. Tage) hängig
I Fibrinogen ca. 5 Tage – Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie,
A-, Hypo- bzw. Dysfibrinogenämie (1:1 Mio)
II Prothrombin 2–3 Tage + Hypoprothrombinämie (1:2 Mio)
III Gewebethromboplastin
IV Calcium
V Accelerin, Acceleratorglobulin, ca. 1 Tag – Hypoaccelerinämie (Parahämophilie)
labiler Faktor (1:1 Mio)
VII Proconvertin, stabiler Faktor 5h + Hypoproconvertinämie (1: 500 000)
VIII Antihämophiler Faktor A 15 h – Hämophilie A (1: 10 000)
IX Antihämophiler Faktor B, 20 h + Hämophilie B (1: 60 000)
Christmas-Faktor
X Stuart-Power-Faktor 2 Tage + Stuart-Power-Faktor-Mangel (1:1 Mio)
XI Plasma thromboplastin 2 Tage – PTA-Mangel (1:1 Mio)
antecedent (PTA)
XII Hageman-Faktor 2 Tage – Hageman-Faktor-Mangel
XIII Fibrin-stabilisierender ca. 5 Tage – FSF-Mangel (1:1 Mio)
Faktor (FSF), Loki-Lorand-Faktor

Ähnlichkeiten mit den Proenzym-Gerinnungsfaktoren auf.

Fast alle Gerinnungsfaktoren werden im Hepatozyten der
Leber gebildet, ihre Halbwertszeit ist relativ kurz, sie liegt
zwischen Stunden und wenigen Tagen (. Tabelle 29.8).
! Antithrombotische Mechanismen sorgen dafür, dass
die lokale Gerinnung sich nicht generalisiert.

Neben den prokoagulatorischen Blutgerinnungsfaktoren

enthält das Blut Inhibitoren, die die Fibrinbildung verzögern
und damit eine Schutzfunktion zur Aufrechterhaltung der
Zirkulation und zur Vermeidung der Generalisierung der
Gerinnung ausüben (. Abb. 29.30). Zu diesen gehören
4 Antithrombin III, das die aktivierten Faktoren XIIa,
XIa, IXa, Xa und Thrombin durch Bildung eines sta-
bilen Enzym-Inhibitor-Komplexes hemmt
4 Protein C und S, die die Faktoren Va und IVa inakti-
vieren
4 Plasminogenaktivator, der die Fibrinolyse durch Akti-
vierung von Plasminogen zu Plasmin fördert, und
4 der Gewebethromboplastin-Inhibitor (tissue factor path-
way inhibitor, TFPI)

Auch Endothelzellen sind an der Antikoagulation beteiligt:

zum einen durch gebundene, heparinähnliche Glycosami-
noglykane (7 Kap. 2.1.4), die die Inaktivierung von Koagu-
lationsproteasen durch Antithrombin III beschleunigen,
. Abb. 29.30. Hemmung der Blutgerinnung. Wichtige Faktoren
zum anderen durch die Biosynthese von Prostaglandin I2
sind der Gewebethromboplastininhibitor (GTI, auch als TFPI = tissue
(7 Kap. 12.4.2) und durch die Sekretion von Plasminogen- factor pathway inhibitor bezeichnet), das ProteinC/Protein S-System,
aktivator und Thrombomodulin, ein Thrombin bindendes Antithrombin III und der Plasminogenaktivator. PC = Protein C;
Protein, das die Spezifität von Thrombin ändert, indem es PS = Protein S; PT = Prothrombin; Th = Thrombin; Pl = Plasmin
 986 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.31. Indirekte Hemmung von Thrombin
durch Heparin. 1 schwache Bindung von Antithrombin
an Thrombin; 2, 3 Bindung von Heparin an Lysylseiten-
ketten von Antithrombin mit konsekutiver irreversibler
Konformationsänderung von Antithrombin und damit
hoher Affinität zu Thrombin
dieses in einen wirksamen Protein C-Aktivator umwan-
delt.
Die medikamentöse Behandlung mit gerinnungshem-
menden Mitteln (sog. Antikoagulantien) ist dann angezeigt,
wenn der Bildung von Thromben, d.h. Blutgerinnseln in-
nerhalb der nicht-eröffneten Gefäßbahn vorgebeugt wer-
den soll (z.B. nach Operationen oder Herzinfarkten). Dazu
haben sich Heparine und Vitamin K-Antagonisten be-
währt.
! Heparine hemmen Thrombin indirekt über eine Bin-
dung an Antithrombin III.
29 Heparine werden in den basophilen Granula von Mastzel-
len im perikapillären Gewebe, in Lungen oder Leber
(Name) und von Granulozyten des Bluts gebildet. Es han-
delt sich um ein Gemisch aus Molekülen mit unterschied-
licher Kettenlänge (Molekularmassen von 5–30 kDa, 7 Kap.
2.1.4). Heparine, die nur parenteral verabreicht werden
können, wirken über eine Bindung an Antithrombin III,
die zu dessen Aktivierung führt (. Abb. 29.31). Die Wir-
kung hängt vom Sulfatierungsgrad ab. Ein wesentlicher
Vorteil des Heparins ist das schlagartige Einsetzen seiner
Wirkung, die durch Verabreichung von organischen Prote-
inkationen (wie Protamin), die Heparin binden, ebenso
schnell wieder aufgehoben werden kann. Der Abbau von
Heparin erfolgt durch Heparinasen in der Leber.
! Protein C und Protein S inaktivieren die Faktoren Va und
VIIIa.
Die Protease Protein C [so genannt, weil es bei den ersten
Untersuchungen auf einer Ionenaustauschersäule (7 Kap.
2.3.4) als 3. Peak (nach A und B) eluierte] stellt ein Poly-
peptid aus zwei Ketten mit Molekularmassen von 41 kDa
und 21 kDa dar. Sie wird als inaktives Proenzym in der Le-
ber synthetisiert. Dabei werden – ähnlich wie bei den Blut-
gerinnungsfaktoren – 10 Glutamylreste Vitamin K-abhän-
gig carboxyliert. Bei einer Behandlung mit Vitamin K-An-
tagonisten (7 u.) sinkt deshalb auch die Aktivität dieses
Proenzyms ab. Für seine enzymatische Wirkung muss Pro-
tein C aktiviert werden (aktiviertes Protein C, APC). Das
Proenzym wird zwar durch Thrombin aktiviert, der Vor-
gang läuft aber zu langsam ab, um physiologische Bedeu-
tung zu besitzen. Eine wesentlich schnellere Aktivierung
erfolgt unter Vermittlung von Thrombomodulin, einem
Rezeptorprotein an der Endothelzelloberfläche (. Abb.
29.32). Durch die Bindung von Thrombin (das ja eigentlich
Teil der Prokoagulation ist) an Thrombomodulin wird Pro-
tein C in die aktive Form überführt. Das aktivierte Protein
C kann mit Thrombozyten oder Endothelzelloberflächen
in Wechselwirkung treten, optimal ist diese Interaktion je-
doch nur in Gegenwart von Protein S (nach der Stadt Seattle,
in der es entdeckt worden war).
Protein S wird ebenfalls Vitamin K-abhängig in der Le-
ber synthetisiert. Im Blut zirkuliert es entweder in freier
Form (. Abb. 29.32), als Komplex mit dem C4b-Bindungs-
protein (einem Inhibitor des Komplementsystems, 7 Kap.
34.4) oder als Komplex mit einem Protein S-Bindungspro-
tein. Der Komplex aus aktiviertem Protein C und Protein S
inaktiviert die aktivierten Faktoren Va und VIIIa und wirkt
dadurch antikoagulierend. Gleichzeitig inaktiviert das En-
zym einen Inhibitor des Gewebe-Plasminogenaktivators,
sodass es indirekt auch als Stimulator der Fibrinolyse
(7 Kap. 34.4) wirkt.
! Vitamin K-Antagonisten wirken über eine Hemmung
der J-Carboxylierung von Blutgerinnungsfaktoren.
Die in der Praxis häufig verwendeten Derivate von 4-Hy-
droxycumarin und Indan-1,3-dion (. Abb. 29.33) wirken
indirekt über eine kompetitive Verdrängung von Vitamin K
bei der posttranslationalen Modifikation der Faktoren II,
VII, IX und X sowie von Protein C und Protein S in der
Leber. Vitamin K ist Cofaktor einer Carboxylase, die Gluta-
mylreste in den genannten Proteinen posttranslational in
J-Stellung carboxyliert (7 Kap. 23.2.4); dabei entstehen J-
Carboxylglutamylreste, deren benachbarte Carboxylgrup-
pen leicht Calcium binden können. Man nimmt an, dass
alle Glutamylseitenketten in den Vitamin K-abhängig syn-
thetisierten Faktoren carboxyliert werden. Vitamin K-An-
tagonisten verhindern die Carboxylierung durch Verdrän-
gung des Vitamins K an der Carboxylase, sodass Faktoren
entstehen, deren Glutamylreste nicht mehr verändert sind
und die demnach nicht mehr Calcium und Phospholipide
binden können. Sie verlieren dadurch ihre Aktivierbarkeit.
Daraus wird verständlich, dass Vitamin K-Antagonisten
nicht in vitro wirken und dass eine Wirkung erst nach einer
29.5 · Blutstillung
. Abb. 29.32. Schematische Darstellung der Proteine und Zello-
berflächen, die am Protein-C-Stoffwechsel beteiligt sind.
TM = Thrombomodulin; Th = Thrombin; PC = Protein C; PS = Protein S;
ausreichenden Senkung (in der Regel nach 2–3 Tagen) des
Blutspiegels der Faktoren II, VII, IX und X eintritt. Eine
Überdosierung mit diesen Medikamenten wird durch Gabe
von Vitamin K behandelt.
! Heparin, EDTA oder Citrat hemmen die Blutgerinnung
in vitro.
Soll bei Blutuntersuchungen die Gerinnung verhindert
werden, so kann durch Punktion gewonnenes Blut in hepa-
rinisierten Röhrchen gesammelt werden. Andere Möglich-
keiten sind entweder der Zusatz von EDTA, das mit dem für
die Gerinnung notwendigen Calcium einen Komplex bildet
oder von Citrat, das mit Calcium ebenfalls einen Komplex
bildet. Citrat wird auch zur Bereitung von Transfusionsblut
verwendet.
29.5.4 Fibrinolyse
! Die Fibrinolyse ist ein wichtiger Gegenspieler der Blut-
gerinnung.
Mit Hilfe des fibrinolytischen Systems, das eine auffallende
Ähnlichkeit mit dem Blutgerinnungssystem aufweist, wer-
. Abb. 29.33. Struktur von 4-Hydroxycumarin (links) und Indan-
1,3-dion (rechts). Derivate dieser Verbindungen verdrängen Vitamin
K kompetitiv bei der Biosynthese der Faktoren II, VII, IX sowie Protein C
und Protein S in der Leber
987 29
C4BP = C4-Bindungsprotein; PSBP Protein = PS-Bindungsprotein;
SR = endothelialer Protein S-Rezeptor, APC = aktiviertes Protein C
den Thromben lysiert, die sich im intakten Gefäßsystem
gebildet haben. Auch in diesem System wird eine Endopep-
tidase, das Plasmin, aus der inaktiven Vorstufe Plasmino-
gen durch limitierte Proteolyse gebildet. Die Aktivierung
erfolgt über sog. Plasminogenaktivatoren. Es wird zwi-
schen körpereigenen wie Urokinase und Gewebeplasmino-
genaktivator [auch t-(für tissue)PA] und externen wie
Streptokinase (aus Streptokokken) unterschieden. t-PA ist
ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 70 kD
(527 Aminosäuren) und einem Kohlenhydratanteil von
rund 10%. Es kommt in den meisten Geweben vor, wenn
auch in unterschiedlichen Konzentrationen. In Blutgefäßen
ist es an Endothelzellen gebunden und kann durch Throm-
bin freigesetzt werden. In der Blutbahn komplexiert t-PA
als (Serin-)Protease schnell mit Proteaseinhibitoren und
wird dadurch inaktiviert. t-PA wird schnell in der Leber
abgebaut, sodass die Halbwertszeit nur 3 min beträgt. Auf-
grund seiner hohen Affinität zu Fibrin wird t-PA selektiv
dort, wo Fibrin abgelagert ist oder wo sich Thromben ge-
bildet haben, aus dem Endothelspeicher freigesetzt. Im
Gegensatz zu allen anderen bekannten Serinproteasen
(7 Kap. 9.3) entfaltet t-PA bereits in der Proform proteoly-
tische Aktivität. Unter dem Einfluss von Plasmin wird das
einkettige Polypeptid an der Peptidbindung Arg275-Ile276
gespalten, sodass ein Molekül mit einer schweren und einer
leichteren Kette entsteht, die über Disulfidbrücken verbun-
den sind. Damit geht eine deutliche Erhöhung der Enzym-
aktivität einher. In Anwesenheit von Fibrin binden t-PA
und Plasminogen an den Thrombus, sodass ein Komplex
entsteht, der die Plasminogenaktivierung und damit die
Fibrinauflösung bewirkt (lokale Lyse).
Beim Abbau von Fibrin entstehen Fibrinspaltprodukte,
die auch als D-Dimere bezeichnet werden. Eine Erhöhung
der D-Dimere zeigt eine reaktive Fibrinolyse bei vermehr-
 988 Kapitel 29 · Blut
ter Fibrinbildung an und dient deshalb als empfindlicher
Indikator einer Gerinnselbildung (Thrombose).
Plasmin baut nicht nur Fibrin ab, sondern greift auch
Fibrinogen und die Faktoren V und VIII an. Die beim Fi-
brinogenabbau entstehenden Produkte (Fibrinogenspalt-
produkte) hemmen die Thrombinbildung und die Polyme-
risation von Fibrinmonomeren. Damit wird die gesteigerte
Fibrinolyse durch die gleichzeitige Hemmung der Gerin-
nung unterstützt.
Streptokinase, ein Protein ohne enzymatische Eigen-
schaften, wirkt nicht direkt auf Plasminogen, sondern bil-
det mit diesem erst einen durch hydrophobe Wechselwir-
kungen bedingten Komplex, der dann weitere Plasmino-
genmoleküle in Plasmin umwandelt. Ein Nachteil der
Streptokinase, die bei der Auflösung intravasaler Gerinnsel
Anwendung findet, ist, dass bei Patienten, die eine Strepto-
kokkeninfektion durchgemacht haben, Antikörper gegen
Streptokinase auftreten können, die die therapeutisch zuge-
führte Streptokinase inaktivieren.
Während Streptokinase und Urokinase (ein aus mensch-
lichem Urin gewonnener Aktivator, der Plasminogen ohne
vorherigen Kontakt mit Fibrin aktiviert) schon seit Jahrzehn-
ten zur Thrombolysetherapie eingesetzt werden, wird re-
kombinantes t-PA erst seit einigen Jahren bei arteriellen Ver-
29 schlüssen (Herzinfarkt) und Lungenembolien angewendet.
! Die Fibrinolyse kann durch Medikamente gehemmt
werden.
Die Bildung zu hoher Mengen freien Plasmins im Blut wird
durch Protein mit Antiplasminaktivität wie D2-Makroglo-
bulin, Antithrombin III und D1-Antitrypsin (. Tabelle 29.9)
verhindert. Eine pathologisch gesteigerte Fibrinolyse (z.B.
bei Leukämien, Operationen an Fibrinolyseaktivator-rei-
chen Organen wie Uterus, Prostata oder Lungen sowie
beim Einbruch von Fruchtwasser in die Blutbahn) kann
medikamentös durch Antifibrinolytica wie die Aminosäure
H-Aminocapronsäure, p-Aminomethylbenzoesäure oder
Aprotinin unterbrochen werden, die außer Plasmin auch
Trypsin, Chymotrypsin und die in erster Linie für die
Kininfreisetzung verantwortlichen Kallikreine hemmen.
29.5.5 Pathobiochemie
Keimbahnmutationen in den Genen (auf Chromosom 17
q21 o 23) für den Komplex GP IIb/IIIa (den Fibrinogen-
rezeptor) führen zu einer seltenen, autosomal rezessiven
Blutungserkrankung, die durch eine verlängerte Blutungs-
zeit, normale Thrombozytenwerte und das vollständige
Fehlen der Plättchenaggregation charakterisiert ist und als
Thrombasthenie Glanzmann bezeichnet wird. Bei den
Plättchen ist die Gerinnselretraktion herabgesetzt oder
vollständig fehlend, da die Thrombozyten offenbar die
Kraft der cytoskelettalen Kontraktion nicht auf das Fi-
brinnetzwerk übertragen können.
Synthese- oder Strukturänderungen des von-Wille-
brand-Faktors bedingen ebenfalls eine Thrombozyten-
funktionsstörung. Da der von-Willebrand-Faktor für die
Plättchenadhäsion von großer Bedeutung ist, fallen Pa-
tienten mit einem Mangel an diesem Faktor durch ver-
mehrte Blutergüsse, Nasenbluten oder Monatsblutungen
bzw. starke Blutungen nach Verletzungen oder operativen
Eingriffen auf.
! Die Hämophilien (A und B) werden durch Fehlen der
Faktoren VIII bzw. IX verursacht.
Angeborene Mangelzustände sind für alle Faktoren be-
schrieben worden (. Tabelle 29.8). Die bekannteste und
häufigste Krankheit ist die Hämophilie A, die durch den
Mangel des Faktors VIII zustande kommt. Dadurch ist die
Aktivierung von Faktor X durch das intravaskuläre System
gestört, sodass die Aktivierung von Prothrombin verlangs-
amt oder ganz verhindert wird. Die Krankheit ist durch eine
erhöhte Blutungsneigung charakterisiert, wobei v.a. Blu-
tungen nach geringfügigen Verletzungen unstillbar sind.
Eine Therapie erfolgt mit aus Plasma isoliertem oder gen-
technologisch hergestellten Faktor VIII-Konzentrationen,
die wegen der kurzen Halbwertszeit (6–20 h) häufig verab-
reicht werden müssen.
Das Gen für Faktor VIII macht etwa 0,1% des gesamten
X-Chromosoms aus. Es enthält 186.000 Basenpaare mit 26
Exons, zwischen denen die Introns liegen, die etwa 95% des
gesamten Gens ausmachen (. Abb. 29.34). Die Exons co-
dieren in ihrer Gesamtheit für das Protein mit 2351 Amino-
säuren und einer Molekularmasse von 400 kDa (ohne die
Kohlenhydratseitenketten). Da die Krankheit klinisch sehr
heterogen ist, ist zu erwarten, dass – auch bedingt durch die
Größe des Gens – viele verschiedene Mutationen als Ursa-
che in Frage kommen: tatsächlich sind bisher 943 (!) ver-
schiedene Missense-Mutationen und Deletionen (des ge-
samten Gens oder auch einer einzigen Base) beschrieben
worden. Auf der anderen Seite zeigt die Analyse großer Pa-
tientenkollektive, dass bestimmte Punktmutationen, so z.B.
CG o TG-Transition mit Bildung eines Nonsensecodons
in den Exons 18 und 22 gehäuft auftreten (mutational hot-
spots, 7 u.). Außerdem müssen bei dieser Erkrankung zur
Aufrechterhaltung ihrer Häufigkeit in der Population de
novo-Mutationen auftreten (7 Kap. 7.3). Die Hämophilie A
tritt mit einer Häufigkeit von 1:10.000 beim männlichen
Geschlecht auf und ist damit die häufigste, schwere Blut-
gerinnungsstörung des Menschen. Sie manifestiert sich
klinisch nur bei Männern, heterozygote Frauen bleiben
aufgrund ihres zweiten intakten X-Chromosoms ohne
Symptome. Die Hämophilie A zeigt kein einheitliches
Krankheitsbild. Dieses reicht von schwersten, sich bereits
bei der Geburt oder im Säuglingsalter manifestierenden
(Restaktivität <2%) Blutungsneigungen über mittlere (Rest-
aktivität 2–5%) bis hin zu subklinischen Verlaufsformen
(Restaktivität 6–30%), die oft erst im Erwachsenenalter
erkannt werden.
29.5 · Blutstillung
. Abb. 29.34. Aufbau des humanen Faktor VIII. Oben: Struktur des
menschlichen Faktor-VIII-Gens. Das aus 186000 Basenpaaren mit 26
Exons besteht. Mitte: Das Faktor VIII-Protein besitzt 6 Domänen. Durch
intrazelluäre limitierte Proteolyse zwischen den B- und A3-Domänen
entsteht ein Protein, dessen schwere und leichte Ketten durch nicht-
covalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Bei der
Etwa ein Drittel aller entdeckten Punktmutationen fin-
den sich im CG-Basendinucleotid. Dieses Nucleotid ist ein
Hotspot für C/T- und G/A-Mutationen (7 Kap. 7.3). Das in
dieser Kombination vorliegende Cytosin ist häufig methy-
liert, sodass nur ein Desaminierungsschritt nötig ist, um das
Cytosin durch Thymin zu ersetzen. Auf dem codierenden
Strang bewirkt die Mutation den Austausch eines Arginin-
Codons (CGA) durch ein Stopcodon (TGA); auf dem nicht-
codierenden Strang führt dieselbe Mutation zum Austausch
989 29
proteolytischen Aktivierung durch Thrombin werden 3 Peptidbin-
dungen gespalten (Positionen 372, 740 und 1689): die entstehenden
Fragmente werden durch nichtcovalente Bindungen zusammenge-
halten. Unten: Mutationen, die zur Hämophilie führen: zwei der ge-
zeigten Mutationen führen dazu, dass das Protein durch Thrombin
nicht aktiviert werden kann
der Aminosäure Arginin (CGA) durch Glutamin (CAA). Zu-
sätzlich zu gerinnungsphysiologischen Untersuchungen wer-
den heute Hämophilien durch molekularbiologische Analy-
sen (z.B. Restriktions-Analyse PCR-amplifizierter DNA)
untersucht. Diese methodischen Ansätze werden auch zur
pränatalen Diagnostik der Hämophilien verwendet.
Die Mutationen haben z.T. auch erlaubt, Struktur-
Funktions-Beziehungen des Faktor VIII-Gens besser zu
verstehen. So führen z.B. Mutationen der Aminosäuren 372
 990 Kapitel 29 · Blut
bzw. 1689 zur Beeinträchtigung von Regionen, in denen
die Aktivierung durch Thrombin stattfindet. Eine Muta-
tion in Position 1709 hat Einfluss auf die Bindung des
von-Willebrand-Faktors, eine andere Mutation in Position
1680 führt zum Verlust eines Tyrosylrests, dessen Sulfatie-
rung ebenfalls an der Wechselwirkung mit dem von-Wil-
lebrand-Faktor beteiligt ist. Die Mutation von Arginin zu
Glutamin in Position 2209 hat eine unterschiedliche Aus-
prägung zur Folge (von einer milden bis schweren Blu-
tungsneigung), was dafür spricht, dass die Schwere der
Erkrankung möglicherweise durch eine zweite Mutation
oder durch Mutationen in anderen Proteinen, die mit der
Faktor VIII-Funktion vergesellschaftet sind, bestimmt
wird.
Das Fehlen bzw. der funktionelle Mangel des Faktors
IX verursacht die als Hämophilie B bezeichnete Bluter-
krankheit. Das Gen für diesen Faktor liegt ebenfalls auf dem
X-Chromosom (Xq27) und besteht aus acht Exons mit ei-
ner Gesamtlänge von 40 kb. Die Expression des Gens in der
Leber führt zur Bildung eines Prä-Profaktors IX, aus dem
– nach Abspaltung eines Signalpeptids und einer Vorse-
quenz von 18Aminosäuren – das reife Protein mit 415 Ami-
nosäuren entsteht. Während der Biosynthese finden Glyco-
sylierungen und J-Carboxylierungen statt. Auch hier exis-
29 tiert eine erhebliche molekulare Heterogenität, die seit der
Klonierung des Gens genau analysiert werden kann. Zur
Aktivierung des Faktors wird ein Peptid durch Spaltungen
der Peptidbindungen Arg145-Ala146 und Arg180-Val181
entfernt. Bei der Mutation, bei der der Arginylrest in Posi-
tion 145 durch einen Histidylrest ersetzt wird, ist die Kon-
zentration des Profaktors im Plasma zwar normal, seine
Aktivierung jedoch gestört. Dies führt nur zu einer milden
Hämophilie, wohingegen die Mutation des Arginylrests 180
ein schweres Krankheitsbild bedingt. Dies spricht für eine
unterschiedliche Bedeutung der beiden zu spaltenden Pep-
tidbindungen für die Aktivierung von Faktor IX. Bei einer
anderen Mutation führt die Substitution eines Arginyl-
durch einen Serylrest im Proenzym dazu, dass die post-
In Kürze
Die Hämostase kommt durch das koordinierte Zusammen-
spiel vaskulärer, thrombozytärer und plasmatischer Vor-
gänge zustande.
Bei der zellulären Blutstillung adhärieren Thrombo-
zyten an die Matrix von Endothelzellen. Der Kontakt führt
zur Aktivierung der Plättchen mit konsekutiver Änderung
der Morphologie, Aggregatbildung und Verschluss des
verletzten Gefäßes.
Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche für Lami-
nin, Fibrinogen oder Fibronektin spielen eine Schlüsselrol-
le bei diesen Vorgängen.
An der Aktivierung des Thrombozyten sind die plätt-
cheneigenen Thromboxane und ADP beteiligt, die über
translationale Prozessierung zum Enzym nicht stattfinden
kann. Dadurch entsteht ein am N-terminalen Ende um 18
Aminosäuren verlängertes Polypeptid, das nicht als Sub-
strat für die Vitamin K-abhängige Carboxylierung dienen
kann, sodass J-Glutamylreste nicht carboxyliert werden.
Ein geringer Prozentsatz der Patienten (1%) bildet Antikör-
per gegen therapeutisch substituierten Faktor IX, was
wahrscheinlich durch Deletionen des Gens bedingt ist (so-
dass das Protein als körperfremd angesehen wird).
Eine interessante Variante der Hämophilie B, die eine Stö-
rung der Regulation der Genexpression anzeigt, ist der
Leyden-Phänotyp. Normalerweise wird die Faktor IX-Gen-
expression im dritten Trimester angeschaltet. Bei Patienten
mit der Leyden-Variante erfolgt dies jedoch erst zu Beginn
der Pubertät. Dies bedeutet, dass sich die Faktor IX-Spiegel
bei Kindern mit einer milden bis schweren Hämophilie nach
der Kindheit normalisieren. Alle bisher untersuchten Fami-
lien mit dieser Konstellation weisen unterschiedliche Punkt-
mutationen in einer kleinen Gruppe, der sog. Leyden-spezi-
fischen Region, im 5´-nichttranslatierten Anteil des Faktor
IX-Gens auf. Diese Region ist offenbar für die altersabhän-
gige Regulation der Transkription dieses Gens von Bedeu-
tung.
! Mangel an Hemmstoffen der Blutgerinnung begünstigt
die Entstehung von Thrombosen.
Die Entstehung von Thrombosen, d.h. die Bildung von
Blutgerinnseln innerhalb der nicht-eröffneten Strombahn,
wird durch den partiellen Mangel an Hemmstoffen der
Blutgerinnung begünstigt. Dazu gehören vererbbare Prote-
in C-, Protein S- oder Antithrombin III-Mangelzustände.
Deshalb ist bei einer familiären Häufung von Thrombosen
immer nach derartigen Mangelzuständen zu suchen. Die
häufigste Ursache für thrombotische Geschehen ist aller-
dings die sog. APC-Resistenz, d.h. das aktivierte Protein C
kann sein Substrat, den Faktor V, nicht spalten, da durch
eine Mutation im Faktor V-Gen die Spaltstelle verändert
wird.
entsprechende Rezeptoren zu einer Autostimulation des
Thrombozyten führen.
Prothrombinase und Tenase sind die wichtigsten Be-
standteile der plasmatischen Gerinnungskaskade. Dabei
entsteht aus Prothrombin Thrombin, welches Fibrinogen in
Fibrin überführt.
Antithrombotische (oder fibrinolytische) Faktoren sor-
gen dafür, dass die Hämostase lokal begrenzt bleibt.
Die plasmatische Gerinnung kann therapeutisch durch
die Gabe von Vitamin K-Antagonisten gehemmt werden, die
die J-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren blockieren.
Die häufigsten genetischen Defekte der Blutgerin-
nungsfaktoren sind die Hämophilie A und B. Über 600 ver-
6
29.6 · Plasmaproteine
schiedene Mutationen können die klinisch unterschied-
lichen Formen der Hämophilie A verursachen. Da die Fak-
toren VIII und IX in rekombinanter Form verfügbar sind,
können sie zur Substitutionstherapie verwendet werden.
Genetische Störungen antithrombotischer Proteine
wie Protein S, Protein C, Antithrombin III oder die APC-Re-
sistenz können zur Entstehung von Thrombosen führen.
29.6 Plasmaproteine
29.6.1 Konzentration, Biosynthese
und Abbau von Plasmaproteinen
! Im gesamten menschlichen Blutvolumen zirkulieren
zwischen 180 und 240 g Proteine.
Die Proteine des Plasmas stellen ein heterogenes Gemisch
von wahrscheinlich über 100000 Proteinen (Proteom),
meist Glycoproteinen dar, die zum überwiegenden Teil
in der Leber und im Lymphgewebe synthetisiert werden.
Viele von ihnen konnten aufgereinigt werden (. Tab. 29.9).
Der Gesamtproteingehalt des Plasmas (oder auch Serums)
liegt zwischen 60 und 80 g/l (6 und 8 g Protein/100 ml). Bei
einem Gesamtblutvolumen von 5 Litern beträgt das Plas-
mavolumen bei einem Hämatokrit (7 Kap. 29.2.1) von 40%
3 Liter, die darin enthaltene Proteinmenge zwischen 180
und 240 g. Darüber hinaus befinden sich Albumine auch
im extravasalen Raum (15 l) in einer Konzentration von
etwa 10 g/l (1 g/100 ml); sie stehen mit den intravasalen
Plasmaproteinen im Gleichgewicht. Unter Einbeziehung
der extravasalen Proteinmenge mit etwa 150 g ergibt sich
eine Gesamtmenge des extrazellulären Proteins von rund
400 g, das sind 4% des Gesamtbestandes des Organismus
von etwa 10 kg. Zwischen Biosynthese und Abbau der Plas-
maproteine, der u.a. durch Ausscheidung in den Gastroin-
testinaltrakt und Verstoffwechselung in den peripheren
Organen erfolgt, besteht ein dynamisches Gleichgewicht.
Störungen dieses Gleichgewichts z.B. durch verringerte
Biosynthese bei vermindertem Aminosäureangebot bei
Nahrungskarenz oder infolge von Leberparenchym-Schä-
digungen, durch vermehrte Ausscheidung in den Gastro-
intestinaltrakt (exsudative Gastroenteropathie) und bei
Nierenschädigungen (Proteinurie, 7 Kap. 28.2.3) führen
zum Absinken des Plasmaproteinspiegels (Hypoproteinä-
mie). Andererseits kann eine vermehrte Biosynthese, z.B.
aufgrund der klonalen Expansion von J-Globulin produ-
zierenden Plasmazellen (7 Kap. 29.6.5) zu einer Erhöhung
der Konzentration im Blut führen (Hyperproteinämie).
Da bei den Proteinbestimmungen nur die Konzentra-
tion, d.h. die Menge der Proteine pro Volumeneinheit,
ermittelt wird, täuschen auch Vermehrungen oder Ver-
minderungen des extrazellulären Wassers entsprechende
Änderungen des Plasmaproteingehalts vor. So können bei-
991 29
Thrombosen können durch Heparine, Acetylsalicylsäure
oder Antagonisten bestimmter Thrombozytenrezeptoren
behandelt oder vorgebeugt werden.
Die Bestimmung der Fibrin D-Dimere erlaubt eine Diag-
nose von Thrombosen.
spielsweise Wasserverluste infolge von Diarrhöen eine Ein-
dickung des Bluts (Hämokonzentration) und damit eine
scheinbare Erhöhung der Proteinkonzentration verursa-
chen. Deshalb sollte zur Unterscheidung von Störungen des
Proteinstoffwechsels und Wasserhaushalts gleichzeitig der
Hämatokrit ermittelt werden.
Die Bestimmung der Gesamtproteinkonzentration be-
sitzt nur eine beschränkte Aussagekraft, da sie keine Infor-
mation über die qualitative und quantitative Änderung
einzelner Proteinfaktoren liefern kann. Deshalb ist man
bestrebt, zusätzlich die große Zahl der Plasmaproteine in
einzelne Fraktionen aufzutrennen, deren quantitative Ver-
änderungen wertvolle diagnostische Hinweise geben kön-
nen.
Von den zahlreichen in der Praxis angewendeten blut-
chemischen Untersuchungsmethoden nimmt die Trennung
der Plasmaproteine in Einzelfraktionen eine wichtige Stel-
lung ein.
29.6.2 Trennung von Plasmaproteinen
in Einzelfraktionen
Zur analytischen Auftrennung der Plasmaproteine stehen
die Trägerelektrophorese und die Immunelektrophorese
zur Verfügung, bei der die Trägerelektrophorese mit einer
Immunpräzipitation kombiniert wird.
! Bei der Elektrophorese werden Folien aus acetylierter
Cellulose als Träger verwendet.
Bei der Untersuchung trägt man die Serumprobe nahe der
Kathode auf dem Trägerstreifen auf, der dann in die Elek-
trophoresekammer eingelegt wird. Durch Anlegung einer
definierten Gleichspannung beginnen die Proteine nach
Ladung und Teilchengröße (je größer das Proteinmolekül,
desto mehr Widerstand muss bei der Wanderung im wäss-
rigen Medium überwunden werden) unterschiedlich
schnell in Richtung Anode zu wandern. Nach Beendigung
des Laufs entnimmt man den Trägerstreifen aus der Kam-
mer und legt ihn in ein Färbebad, in dem die Proteine ge-
färbt und durch Denaturierung an die Folie fixiert werden.
Anschließend erfolgt die photometrische Messung der ent-
standenen Farbbänder. Im gleichen Arbeitsgang wird durch
Integration der Flächen unter den einzelnen Gipfeln der
 992 Kapitel 29 · Blut

. Tabelle 29.9. Proteine des menschlichen Blutplasmas (Auswahl)

Proteine Molekular- Proteinanteil Normalbereich Funktion Pathobiochemie
gewicht (kD) [%] im Serum des
Erwachsenen [g/l]
Albumine 61 99 0,1–0,4 Thyroxinbindung p bei schweren Leberleiden
Präalbumin 69 100 35–55 Transportfunktion, kolloid- p bei Leberzirrhose,
Albumin osmotischer Druck Nephrose

α1-Globuline 44 62 0,55–1,40 Unklar n bei entzündlichen Prozes-

Saures α1-Glykoprotein sen, die mit Gewebezerfall
(Orosomucoid) einhergehen (Akutphase-Re-
aktion)

α1-Antitrypsin 54 86 2–4 Proteaseinhibitor n bei entzündlichen Prozes-

(α1-Antiprotease) (Trypsin, Chymotrypsin, sen (Akutphase-Reaktion);
Plasmin, Elastase) genetisch bedingter Mangel
führt zum Lungenemphysem

α1-Lipoprotein 200 45 2,90–7,70 Transport von Lipiden, p bei Lebererkrankungen

(high density lipoprotein) Hormonen

Prothrombin 60 0,05–0,1 Proenzym des Thrombins p bei Lebererkrankungen

(Gerinnungsfaktor) (Plasma) (Gerinnung) Anticoagulantentherapie

Transcortin 45 86 Cortisolbindung

Thyroxin-bindendes 45 Thyroxinbindung
Globulin

α1-Antichymotrypsin 68 73 0,3–0,6 Chymotrypsininhibitor n bei entzündlichen Prozes-

29 sen (Akutphase-Reaktion)

α1-Fetoprotein 68 < 15 × 10–6 Nur beim Fetus und Neuge-

borenen nachweisbar; bei Er-
wachsenen mit Lebercarci-
nom oder Hodentumoren

Gc-Globulin 50 96 0,2--0,55 Vitamin D-Bindung p bei schwerem Leberleiden

(group-specific component)

α2-Globuline

α2-Caeruloplasmin 160 89 0,2--0,6 Enzymatische Eisen- n bei Schwangerschaft

(Ferrooxidase I) oxidation p bei Morbus Wilson

α2-Antithrombin III 65 85 0,17–0,3 Thrombininhibitor p genetisch bedingter Man-

gel, Verbrauchscoagulopathie

α2-Haptoglobin 100 81 0,8–3,0 Hämoglobinbindung p Leberleiden und hämo-

lytische Anämien
n bei Entzündungen (Akut-
phase-Reaktion)

α2-Makroglobulin 820 92 Plasmininhibitor

Serumcholinesterase 348 76 3000–8000 p bei schweren Leberleiden

(Pseudocholinesterese) E/l (z.B. Leberzirrhose)

Plasminogen 143 91 0,06–0,25 Proenzym des Plasmins n bei entzündlichen Prozes-

(Profibrinolysin) (Fibrinolysins) sen (Akutphase-Reaktion)

β-Globuline

β-Lipoprotein 3200 19 2,5–8 Transport von Lipiden n Nephrose

(low density lipoprotein)

β1C-Globulin 185 97 0,8–1,4 Komplementfaktor

(Cc3-Komponente)

Hämopexin 80 77 0,5–1,15 Häminbindung p bei hämolytischen

(β1B-Globulin) Anämien
29.6 · Plasmaproteine
993 29

. Tabelle 29.9 (Fortsetzung)

Proteine Molekular- Proteinanteil Normalbereich Funktion Pathobiochemie
gewicht (kD) [%] im Serum des
Erwachsenen [g/l]
Transferin 90 95 2–4 Bindung und Transport n in der Schwangerschaft
(Siderophilin) von Eisen und bei Einnahme von Ovula-
tionshemmern
n Anämien,
Leberkrankheiten, Infekte
Fibrinogen 340 97 2–4,5 Blutgerinnung n bei Leberparenchymschä-
(Gerinnungsfaktor 1) (Plasma) den, Hyperfibrinolyse, bei
Entzündungen (Akutphase-
Reaktion)
C-reaktives Protein 140 100 < 0,012 Phagozytoseförderung n bei akut entzündlichen Pro-
zessen (Akutphase-Reaktion)
γ-Globuline
IgG 150 97 8–18 Antikörper n bei Leberleiden, chro-
(γG, γ2, 7S-γ-Globulin) nischen Infekten
p bei Antikörpermangel-
syndrom
IgA 160 92 0,9–4,5 Antikörper Wie oben
(γA, γ1A, β2A-Globulin) sowie Aggre- (bes. in Sekreten)
gate
IgM (γM, β2M, 900 sowie 89 0,6–2,5 Antikörper Wie oben
19S-γ-Globulin) Aggregate 0,7–2,8 (Isoagglutinine u.a.) n Makroglobulinämie
Waldenström
IgD (γD-Globulin) 170 88 < 0,15 Antikörper? n bei Plasmozytom
IgE (γE-Globulin) 190 89 < 6 × 10–4 Antikörper (Reagine) n bei Plasmocytom und Aller-
gien
Lysozym 15 100 5–15 × 10–3 Bakterienauflösung n beim Zerfall leukämischer
(Muraminidase) Varianten von Monocyten/
Granulozyten

Extinktionskurve der relative Anteil der einzelnen Proteine Antigen-Antikörper-Reaktion, die in Form einer halb-
errechnet (. Abb. 29.35). kreisförmigen bis länglichen Präzipitationslinie sichtbar
Bei Kenntnis der Gesamtserumproteinkonzentration wird (. Abb. 29.36).
können die Relativwerte in Absolutkonzentrationen umge- Mit Hilfe der Immunelektrophorese können bis zu 40
rechnet werden. Bei der allgemein üblichen Technik wer- Präzipitationslinien und damit Proteine im Serum nachge-
den fünf Fraktionen beobachtet, in denen sich Proteine mit wiesen werden (. Abb. 29.37 und . Tabelle 29.9). Die bei
ähnlicher Ladung und Teilchengröße angesammelt haben der einfachen Trägerelektrophorese homogen erschei-
(. Tabelle 29.10): Albumine und Globuline mit den Unter- nenden Fraktionen, in denen sich Proteine ähnlicher La-
gruppen D1, D2, E und J. Die klinische Bedeutung der Trä- dung und Teilchengröße ansammeln, können so in ihre
gerelektrophorese ist die Erfassung von Dysproteinämien verschiedenen Einzelbestandteile zerlegt werden. Die Im-
(7 Kap. 29.6.5), d.h. Verschiebungen der Proportion der ein- munelektrophorese gestattet jedoch nur eine qualitative
zelnen Plasmaproteinfraktionen.
! Bei der Immunelektrophorese wird die Elektrophorese . Tabelle 29.10. Normalwerte der Plasmaproteinfraktionen
mit einer anschließenden Immunfällung kombiniert.
Proteinfraktion Relativprozent Absolutkonzentration [g/dl]
Dabei wird die Serumprobe zuerst in einem Agarosegel bei einer Konzentration von
7 g Protein/dl Serum
elektrophoretisch getrennt. Anschließend wird eine Rinne
ausgestanzt, in die ein z.B. durch Immunisierung von Ka- Albumine 55–70 (60) 3,85–4,90
ninchen gewonnenes Humanantiserum (7 Kap. 34.3.4) ge- α1-Globuline 2–5 (4) 0,14–0,35
geben wird. Das Antiserum diffundiert nun gegen die Pro- α2-Globuline 5–10 (8) 0,35–0,7
teine des Serums. Beim Zusammentreffen eines Serumpro- β-Globuline 10–15 (12) 0,7–1,05
teins mit seinem entsprechenden Antikörper aus dem
γ-Globuline 12–20 (16) 0,84–1,4
Antiserum kommt es im Verlauf mehrerer Stunden zu einer
 994 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.35. Trennung der Proteine eines normalen Serums auf
Celluloseacetatfolie. Rechts: Trägermaterial nach Beendigung der
Elektrophorese. Links: Die bei der photometrischen Auswertung der
Färbebänder entstandene Extinktionskurve; die Zahlen geben die
Werte an, die bei der Integration der Flächen unter den einzelnen
29 Gipfeln der Extinktionskurve ermittelt werden (Relativprozente). Bei
bekanntem Gesamteiweißwert kann daraus die absolute Menge (g/dl)
der einzelnen Fraktionen berechnet werden
und keine quantitative Bestimmung der verschiedenen Se-
rumproteine. Soll die Konzentration eines bestimmten Se-
rumproteins ermittelt werden, so kann dies unter Anwen-
dung eines spezifischen Antikörperproteins, das durch
Immunisierung von Versuchstieren gewonnen wird und
im Handel erhältlich ist, erfolgen (ELISA, RIA etc., 7 Kap.
25.2.4). Die Domäne der Immunelektrophorese ist die Dia-
gnostik der sog. monoklonalen Gammopathien oder Pa-
raproteinämien (7 Kap. 29.6.5).
29.6.3 Die einzelnen Proteinfraktionen
des Serums
! Die Albumine stellen mit 50–60% die Hauptfraktion der
Serumproteine.
Vor den Albuminen wandern in der Elektrophorese die
Präalbumine, die in beschränktem Umfang Thyroxin bin-
den können. Die Albumine (Halbwertszeit 17–27 Tage)
transportieren nicht-veresterte Fettsäuren, Tryptophan,
Pharmaka, Vitamine, Kationen (Magnesium und Calcium),
Spurenelemente sowie Abbau- und toxische Produkte und
besitzen eine hohe Wasserbindungsfähigkeit. Sie sollen
auch eine Aminosäurereserve für den Organismus darstel-
len. Die Albuminkonzentration des Serums gilt seit langem
als Parameter für die Funktion der Leber, da die Albumine
einen wesentlichen Teil der Proteine, die von der Leberzel-
b + –
c
d
. Abb. 29.36a–d. Prinzip der Immunelektrophorese. a Auftra-
gung der Antigenmischung in das Probenloch. b Elektrophoretische
Auftrennung. c Auftragung des Antiserums in die nach Abschluss der
Elektrophorese ausgestanzte Rinne. d Bildung von Präzipitationslinien
bei der Diffusion
le synthetisiert und in den Extrazellulärraum sezerniert
werden, ausmachen. Es darf jedoch nicht vergessen werden,
dass der Serumalbuminspiegel nur die Resultante von Bio-
synthese im Hepatozyten, Verteilung im Organismus und
Abbau ist und dass über diese Prozesse, insbesondere die
Regulation der Biosynthese – die durch die Ernährung, ein-
zelne Aminosäuren, Hormone und den kolloidosmotischen
Druck beeinflusst wird –, nur wenig bekannt ist. Bei einem
Plasmaspiegel von 3,5–4,5 g/dl beträgt die täglich syntheti-
sierte Albuminmenge beim erwachsenen Mann (Frau)
120–200 (120–150)mg/kg Körpergewicht. Nur etwa 40%
des gesamten Albumins im menschlichen Organismus be-
finden sich im Plasma. Die Hauptmenge der restlichen 60%
ist im Extrazellulärraum des Hautgewebes lokalisiert. Albu-
mine können in der Tränenflüssigkeit, in Schweiß, Speichel,
Magensaft und Ödemen nachgewiesen werden und kom-
men wahrscheinlich in jeder Körperflüssigkeit vor. Die
Konzentrationen reichen dabei von weniger als 1 g/l bei
Ödemen bis zu 20–30 g/l bei Exsudaten (durch Entzün-
dung bedingter Austritt von Flüssigkeit aus den Blutge-
fäßen).
29.6 · Plasmaproteine
995 29

! Die Globuline stellen eine äußerst heterogene Gruppe

von Proteinen dar.

Globuline unterscheiden sich von den Albuminen durch

ihre schlechtere Wasserlöslichkeit und ihr höheres Mole-
kulargewicht. Mit Ausnahme der Proteine, die an anderer
Stelle besprochen werden, wie z.B. die Lipoproteine (7 Kap.
18.5.1), die Blutgerinnungsfaktoren (7 Kap. 29.5.3), Caeru-
loplasmin (Ferrooxidase) und Transferrin (7 Kap. 22.2.1),
Enzyme (z.B. Pseudocholinesterase, Amylase), Hormone
(z.B. Insulin und Hypophysenhormone) sowie die Immun-
(J-)Globuline (7 Kap. 34.3.4), wird im Folgenden auf einige
Globuline hingewiesen.

α1-Globuline. Mit einem Kohlenhydratanteil von 38% ist

das saure α1-Glycoprotein das kohlenhydratreichste Se-
rumprotein. Die Konzentration dieses Proteins, das als
Akutphase-Protein (7 Kap. 29.6.4) an der Immunmodula-
tion beteiligt ist, ist bei akuten und chronischen Infekten,
bei Karzinomen und während der Schwangerschaft erhöht.
Zur D1-Fraktion gehören auch die Proteaseinhibitoren D1-
Antitrypsin und D1-Antichymotrypsin, Hormon bindende
Proteine (Transcortin und Thyroxin-bindendes Globulin)
und das α1-Fetoprotein. Letzteres ist im fetalen Plasma in
höherer Konzentration vorhanden (Bildungsort: Leber und
Dottersack), beim gesunden Erwachsenen jedoch nur noch
in geringen Konzentrationen. Es besitzt die Fähigkeit zur
Östrogenbindung und könnte somit den Fetus vor einem
Überschuss mütterlicher Östrogene schützen. Bei Patienten
mit Leberzellkarzinomen und Hodentumoren findet eine . Abb. 29.37. Schematische Darstellung der immunelektropho-
Biosynthese dieses Proteins in den Tumorzellen statt, von retisch nachweisbaren Präzipitationslinien der wichtigsten Serum-
proteine. Darüber das Nativpräparat einer Immunelektrophorese
denen es ins Plasma abgegeben wird und dort nachgewie-
sen werden kann (7 Kap. 35.10).
verursachen) gemeinsam ist. Das C-reaktive Protein kommt
α2-Globuline. Haptoglobin kann das bei Hämolysen frei beim Gesunden nur in sehr geringer Konzentration vor
im Serum auftretende Hämoglobin binden, sodass dieses (<0,5 mg/100 ml). Es ist bei Prozessen erhöht, die mit Ge-
nicht in den Urin übertreten kann und ein Eisen- und Ami- webeläsionen (bakterielle Infektionen, Entzündungen, bös-
nosäureverlust verhindert wird. Haptoglobin und Hämo- artige Tumoren) einhergehen (7 u.).
globin bilden einen Komplex, der schnell von der Leber
aufgenommen wird. Bei Hämolysen ist deshalb der Serum- β2-Mikroglobulin. Dieses Protein weist eine strukturelle
Haptoglobin-Spiegel erniedrigt. Ähnlichkeit mit einem Abschnitt des Immunglobulins G
auf und kann in Zellmembranen Teil des Histokompatibi-
β-Globuline. Zu diesen Globulinen gehören litäts-Antigens (Klasse I-Antigene, 7 Kap. 34.2.2) sein. Da
4 Hämopexin, das Hämin bindet das Protein ständig von Zellmembranen abgegeben wird,
4 Transferrin, das Eisen bindet ist es in verschiedenen Körperflüssigkeiten nachweisbar
4 Properdin, das in unspezifischer Weise zur Abwehr bei- (Liquor cerebrospinalis, Speichel, Colostrum, Spermaflüs-
trägt sigkeit, Amnionflüssigkeit, Serum und Urin). Die Serum-
4 Faktoren des Komplementsystems, das im Zusam- werte sind bei Krankheiten mit verändertem Zellumsatz,
menspiel mit Antikörpern bei der Immunabwehr wirkt wie z.B. neoplastischen, entzündlichen oder immunolo-
(7 Kap. 34.4), und gischen Prozessen, erhöht.
4 das C-reaktive Protein (CRP)
γ-Globuline. Bei den Proteinen, die bei der Elektrophorese
Letzteres Protein hat diesen Namen erhalten, weil es in vitro im J-Bereich wandern, handelt es sich um die Antikörper,
mit dem C-Kohlenhydrat reagiert, das der Polysaccharid- die mit Hilfe der Immunelektrophorese in fünf Immunglo-
kapsel aller Pneumokokken (die z.B. Lungenentzündungen bulinklassen (. Abb. 29.37) getrennt und quantifiziert wer-
 996 Kapitel 29 · Blut
den können (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). Ihre Struktur und
Funktion wird ausführlich in 7 Kapitel 34.3.4 diskutiert.
In diesem Bereich findet sich auch Lysozym, das die
Mukopeptidschicht der Bakterienwand (7 Kap. 2.1.4) spal-
tet und somit unspezifisch zur Immunabwehr beiträgt.
Außer im Blut (als Produkt von Monozyten) wird dieses
Enzym in den meisten Körpersekreten (Nasenschleim,
Cervicalschleim, Haut, Tränenflüssigkeit) gefunden.
29.6.4 Funktionen der Plasmaproteine
Die Plasmaproteine tragen zur Erfüllung der genannten
Aufgaben des Bluts bei. Ihre wichtigste Funktion, die insbe-
sondere von den Albuminen ausgeführt wird, ist die Auf-
rechterhaltung eines konstanten Plasmavolumens. Wei-
terhin transportieren die Plasmaproteine (. Tabelle 29.9)
wasserunlösliche Substanzen (Pharmaka, Fettsäuren, Cho-
lesterin, Bilirubin), Metalle (Eisen, Kupfer), Hormone
(Thyroxin, Cortisol) und Vitamine (Vitamin B12) und lei-
sten einen entscheidenden Beitrag bei der Blutgerinnung
(Prothrombin und Fibrinogen) und Fibrinolyse (Plasmi-
nogen) sowie bei der Abwehr von Infektionen (J-Globu-
line, Lysozym, C-reaktives Protein, Faktoren des Komple-
29 ments). In beschränktem Umfang können Plasmaproteine
auch als Puffer wirken.
! Plasmaproteine sind im Rahmen der Akutphase-Reak-
tion an Entzündungen beteiligt.
Die meisten Gewebeverletzungen (z.B. Trauma, Operation
oder Infektion) gehen mit einer Reihe entzündungsty-
pischer, zellbiologischer Veränderungen einher. Bei dieser
unspezifischen Reaktion steigt die Plasmakonzentration
mehrerer, meist im Hepatozyten gebildeten Proteine an
(. Abb. 29.38). Von den etwa 30 beteiligten und als Proteine
der akuten Phase (7 Kap. 33.2.3) bezeichneten Moleküle ist
das C-reaktive Protein (CRP) am besten für diagnostische
Zwecke geeignet, da es leicht bestimmt werden kann. Die
Synthese der Akutphase-Proteine unterliegt der Regulation
durch verschiedene Cytokine (Interleukin-1, Interleukin-6,
TNFD, Interferon-J, TGFE, epidermaler Wachstumsfaktor
(EGF), Leukämie inhibierender Faktor (LIF)), die von Ma-
krophagen und anderen Entzündungszellen auf die Verlet-
zung hin gebildet werden (. Abb. 29.39).
! Plasmaproteine sind an der Aufrechterhaltung eines
konstanten Plasmavolumens beteiligt.
Im Bereich der Kapillaren findet der Austausch von Stoffen
zwischen intra- und extravasalem Raum statt. Pro Minute
werden im Kapillarbereich etwa 70% des Plasmawassers
ausgetauscht. Mit dem Wasser gelangen Nährsubstrate vom
Blutplasma durch die Kapillarmembran ins Gewebe und
Abfallprodukte von den Geweben ins Blut. Dabei ist die
Entfernung von Stoffwechselmetaboliten ebenso wichtig
wie die Bereitstellung von Sauerstoff und Nährsubstraten.
. Abb. 29.38. Reaktion der Akutphase-Proteine nach Gallenbla-
senentfernung
Treibende Kraft für den Flüssigkeitsaustausch durch die
Kapillaren ist der hydrostatische Druck, der in den Kapilla-
ren höher als außerhalb ist. Auf der anderen Seite verhin-
dert die Wasser anziehende Kraft der Plasmaproteine, die
als kolloidosmotischer (onkotischer) Druck bezeichnet
wird, dass das Plasmawasser vollständig in den intersti-
tiellen Raum abgepresst wird. Unterschiede in diesen bei-
den Drucken im arteriellen und venösen Schenkel der Ka-
pillare (Starling-Mechanismus, Einzelheiten 7 Lehrbücher
der Physiologie) sorgen dafür, dass die Zelle stets in einem
nährsubstratreichen Milieu gebadet wird, da mit der Flüs-
sigkeit Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren, Sauerstoff und
andere lebenswichtige Stoffe an die Zelle herangeschwemmt
werden. Auf dem gleichen Wege werden die Stoffwechsel-
produkte abtransportiert. Daraus wird verständlich, warum
eine Reduktion des Plasmaproteinspiegels (Hypoproteinä-
mie) Störungen des Wasseraustauschs im Kapillarbereich
verursacht.
29.6.5 Pathobiochemie
! Homozygoter Mangel an D1-Antitrypsin führt zum
Lungenemphysem.
D1-Antitrypsin (D1-AT), das ein breites Spektrum von Pro-
teasen hemmt, darunter auch die Elastasen neutrophiler
Granulozyten, und deshalb besser als D1-Antiprotease be-
zeichnet werden sollte, schützt die Lungen vor der Wirkung
von Proteasen, die von Leukozyten und phagozytierenden
Zellen freigesetzt werden. Normalerweise sind diese Pro-
teasen für den Abbau beschädigter Lungenzellen und ein-
gedrungener Bakterien erforderlich. Bei Patienten mit D1-
Antiproteasenmangel wird die protektive Funktion der
Proteasen nicht durch Gegenspieler, d.h. Antiproteasen
reguliert, sodass sie sich gegen intakte, körpereigene Sub-
stanzen, in diesem Fall das Elastin, und andere Proteine der
extrazellulären Matrix wendet, die das architektonische
29.6 · Plasmaproteine
. Abb. 29.39. Bildung der Proteine der Akutphase-Antwort. Nach
Gewebeverletzung werden Entzündungszellen (Monozyten, Fibro-
blasten, Makrophagen) aktiviert, woraufhin sie Cytokine wie Interleu-
kin-1, Interleukin-6 oder TNFα freisetzen, die in der Leber zur Synthese
Rückgrat der dünnen Alveolarwände darstellen. Da die
Lungenzellen postmitotisch sind, führt die kontinuierliche
Zerstörung der Alveoli zum Emphysem.
D1-Antitrypsin (394 Aminosäuren), das zu den sog.
Akutphase-Proteinen (7 Kap. 29.3.1, 33.2.3) gehört, wird
hauptsächlich von Hepatozyten und in geringerem Maße
von Monozyten und Neutrophilen gebildet. Das verant-
wortliche 12 kb-Gen liegt auf Chromosom 14q31 und be-
steht aus sieben Exons (. Abb. 29.40). Die ersten drei
Exons (1a–c) codieren für den Genpromotor, der wichtig
für die Änderung der Genexpression im Rahmen der
Akutphase-Antwort ist. Die anderen vier Exons enthalten
die Information für das D1-Antitrypsinprotein. Der nor-
997 29
und Freisetzung von Akutphase-Proteinen führen. Die in Stresssitua-
tionen freigesetzten Corticosteroide wirken als Cofaktoren der Genex-
pression der Akutphase-Proteine
male Phänotyp wird als Pi-(Proteaseinhibitor)-Typ be-
zeichnet. Insgesamt sind nahezu 75 Allele für den Pi-Lo-
cus bekannt. Mindestens 20 von ihnen können zu Mangel-
zuständen führen.
! 95% der Mutationen führen zur Bildung des Z-Allels.
Die Nomenklatur für die D1-Antitrypsin-Allele gründet
sich auf der Wanderung des Proteins im elektrischen Feld,
d.h. Varianten, die am schnellsten in Richtung Anode wan-
dern, werden mit Buchstaben zu Beginn des Alphabets ver-
sehen. Die häufigen, normalen Varianten (M1 [Ala213], M1
[Val213], M2 und M3) wandern in der Mitte (daher »M«).
Die häufige, mutierte Z-Variante ist positiv geladen und
 998 Kapitel 29 · Blut
. Abb. 29.40. α1-Antitrypsin. a Struktur des menschlichen a1-
Antitrypsin-Gens mit der Mutation in Position 342 (Glu o Lys), die zur
Z-Variante führt b Vererbung der M1, M2 und Z-Allele bei gemischt-
heterozygoten Personen. Eine Erniedrigung unter 11 μmol/Liter α1-
Antitrypsin-Plasmagehalt bei der homozygoten ZZ-Konstellation führt
zu klinischen Folgen des α1-Antitrypsinmangels
29 wandert deshalb zur Kathode. Von beiden Elternteilen kön-
nen unterschiedliche Allele ererbt werden. Die Vererbung
von zwei normalen Allelen ist mit normalen D1-Antitryp-
sin-Plasmaspiegeln verbunden, die eines normalen und
eines mutierten Gens mit mittleren Spiegeln und die zweier
mutierter Gene mit einem D-Antitrypsin-Mangel (. Abb.
29.40). Nur bei einem Abfall der Serumspiegel unter etwa
11 μmol/Liter steigt das Risiko, ein Lungenemphysem zu
entwickeln. Dies bedeutet, dass ein Individuum zwei mu-
tierte D1-Antitrypsingene geerbt haben muss (entweder
homozygot oder gemischt heterozygot). Darüber hinaus
bedingen nur bestimmte, mutierte Allele das Risiko einer
Manifestation der Erkrankung in der Leber. Normalerweise
wird die D1-Antitrypsin-mRNA am rauen endoplasma-
tischen Retikulum translatiert, das neu synthetisierte Mole-
kül in die Zisternen sezerniert, Kohlenhydrate hinzufügt
und das Molekül schließlich in das Blutplasma sezerniert.
Im Falle der Z-Mutation führt die heteropolare Substitution
von einem negativ geladenen Glutamyl- zu einem positiv
geladenen Lysylrest zu einer Veränderung der dreidimen-
sionalen Struktur des Moleküls, sodass es teilweise im rauen
endoplasmatischen Retikulum aggregiert (. Abb. 29.40).
Als Folge wird nur etwa 15% der Z-Typ-D1-Antitrypsinmo-
leküle sezerniert. Möglicherweise führt das aggregierte D1-
Antitrypsin Z zu einer Schädigung der Hepatozyten mit
einer Entzündungsantwort, die bei einzelnen Patienten zur
Leberzirrhose führt.
Das Emphysem entwickelt sich bei den Patienten i. Allg.
gegen Ende des 3. Lebensjahrzehnts. Die Krankheit wird
durch Substitution mit D1-Antitrypsin behandelt. D1-Anti-
trypsin besitzt im aktiven Zentrum einen Methionylrest,
dessen Oxidation zur Inaktivierung des Moleküls führt.
Diese Oxidation kann auch durch von Neutrophilen freige-
setzte Sauerstoffradikale erfolgen (7 Kap. 15.3). Eine gen-
technologisch hergestellte Variante des Enzymhemmstoffs
besitzt deshalb einen Valyl- anstelle des Methionylrests in
Position 358, der die enzymatische Aktivität nicht beein-
trächtigt, das Protein aber gegen Sauerstoffradikale unemp-
findlich macht. Die Oxidation des Methionylrests kann
auch durch Zigarettenrauch und die durch die Inhalation
bei Rauchern auftretenden Reaktionen in der Lunge begün-
stigt werden. Deshalb kommt es bei Patienten mit D1-Anti-
trypsinmangel, die rauchen, zu einer schnelleren Ausbil-
dung des Emphysem.
! Dysproteinämien sind Verschiebungen des quantitativen
Verhältnisses der einzelnen Proteinfraktionen zueinander.
In Abhängigkeit davon, welche Globulinfraktion erhöht ist,
werden folgende Typen unterschieden:
α-Typ. Bei deutlicher Verminderung der Albumine (Hypal-
buminämie) sind die D1-Globuline vermehrt, die D2-Glo-
buline stark (bis 25 Relativprozent) erhöht. Die J-Globu-
linfraktion ist häufig erhöht oder aber auch normal. Der
D-Typ ist Ausdruck akut entzündlicher Prozesse (Akut-
phase-Proteine gehören zu den D1- und D2-Globulinen
(. Tabelle 29.9).
α2-β-Typ. Bei deutlicher Verminderung der Albumine sind
die D2-Globuline sehr stark, die J-Globuline deutlich ver-
mehrt. Die J-Globuline sind meist vermindert, können aber
auch normal oder vermehrt sein. Meist besteht eine Hypo-
proteinämie. Der D2-E-Typ kommt z.B. beim nephro-
tischen Syndrom (degenerative Veränderungen der Glome-
rulumkapillaren, 7 Kap. 28.2.3) vor.
β-Typ. Die isolierte Vermehrung der E-Fraktion kommt sel-
ten vor.
γ-Typ. Bei Verminderung der Albumine sind die J-Glo-
buline vermehrt. Die Hyperglobulinämie ist heterogen,
d.h. breitbasig (polyklonale Gammopathie). Immunelek-
trophoretisch besteht meist eine starke Vermehrung der
IgG-, aber auch der IgA- und IgM-Globuline. Die Immun-
globulinlinien zeigen eine allgemeine Verstärkung, jedoch
keine Deformierung wie bei den Paraproteinämien (7 u.).
Der J-Typ ist Ausdruck chronisch entzündlicher Erkran-
kungen, der schweren Hepatitis und der Leberzirrhose
(. Abb. 29.41).
! Defektproteinämien sind durch den genetischen Man-
gel einzelner Proteine gekennzeichnet.
Beispiele sind die – seltenen – Krankheiten Analbuminämie,
Afibrinogenämie, A-E-Lipoproteinämie und die Agamma-
globulinämie (Antikörpermangelsyndrom, 7 Kap. 34.7.1).
Patienten mit Analbuminämie sind klinisch unauffällig; die
Literatur
. Abb. 29.41. Elektrophoresediagramm einer Dysproteinämie
vom γ-Typ (Beispiel schwere Hepatitis; 7 auch Abb. 29.35)
Laboratoriumsbefunde zeigen eine ausgeprägte Hypopro-
teinämie, die auf dem fast vollständigen Fehlen der Albu-
mine beruht. Gleichzeitig sind sämtliche Globulinfraktionen
stark vermehrt. Dieser kompensatorische Anstieg ist offen-
bar der Grund dafür, dass bei den betroffenen Patienten
hypoproteinämische Ödeme (7 o.) nicht obligat sind.
! Bei Paraproteinämien werden monoklonale Immunglo-
buline gebildet.
In Kürze
Albumine stellen die Hauptfraktion der Serumproteine.
Sie besitzen Transportfunktion. Die Globuline stellen
eine äußerst heterogene Gruppe von Proteinen mit
unterschiedlichsten Aufgaben dar. Das C-reaktive Pro-
tein (CRP) ist der wichtigste Parameter akuter Entzün-
dungen. Es kann schnell und einfach quantitativ be-
stimmt werden und hat deshalb für die klinische Praxis
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Es handelt sich hierbei um einheitliche Immunglobuline,
d.h. von einem Zellstamm (Klon, 7 Kap. 34.3.4) gebildete
Antikörper (monoklonale Gammopathien). Diese Im-
munglobuline werden exzessiv von Plasmazellen (Plasmo-
zytom oder Myelom) gebildet. Die Einheitlichkeit der Im-
munglobuline äußert sich in der Serum- und Urinelektro-
phorese in Form einer schmalbasigen, hochaufstrebenden
Zacke. Da diese immer beim Myelom (Plasmozytom) und
beim Morbus Waldenström (Makroglobulinämie) auftritt,
wird dieser diagnostisch wichtige Hinweis auf das Vorlie-
gen einer Paraproteinämie als M-Gradient bezeichnet. Der
sichere Nachweis und die weitere Differenzierung sind je-
doch nur durch die immunelektrophoretische Untersu-
chung möglich, wobei die entsprechende Immunglobulin-
linie nicht nur eine Verstärkung wie bei der heterogenen
polyklonalen Vermehrung der Immunglobuline (z.B. bei
Patienten mit Leberzirrhose) zeigt, sondern auch eine pa-
thologische Form. Bei den Plasmozytomen werden entwe-
der IgG-, IgA-, IgD- oder IgE-Proteine, beim Morbus Wal-
denström IgM-Proteine (Makroglobulinämie) vermehrt
gebildet.
eine große Bedeutung erlangt. Durch die Serumelektro-
phorese können Dys- und Defektproteinämien erkannt
werden. Bei Paraproteinämien kommt es zur Überproduk-
tion monoklonaler Immunglobuline.
D-1-Antitrypsinmangel kann – je nach Genotyp – zum
Lungenemphysem oder zur Leberzirrhose führen.
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