Gaceta Mdica de Mxico

Volumen Volume

140

Nmero Number

Enero-Febrero January-February

2004

Artculo:

Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del Metamizol (Dipirona)

Derechos reservados, Copyright 2004: Academia Nacional de Medicina de Mxico, A.C.

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ACTUALIDADES TERAPUTICAS
Coordinador: Jose Antonio Palma-Aguirre Mara G. Campos Lara

Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del Metamizol (Dipirona)

Heriberto Arcila-Herrera,* Sergio Barragn-Padilla,** Jos Rafael Borbolla-Escoboza,*** Antonio Canto-Sols,**** Gilberto Castaeda-Hernndez,***** Maximiliano de Len-Gonzlez,****** Miguel ngel Genis-Rondero,******* Vinicio Granados-Soto,******** Jos Luis Gutirrez-Garca,********* Sonia Hernndez-Hernndez,********** Alicia Kassian-Rank,*********** Vctor Lara-Perera,************ Jorge Bernardo Vargas-Correa*************

Antecedentes El metamizol, tambin conocido como dipirona, es un agente analgsico y antipirtico utilizado en Mxico y otros pases desde hace ms de siete dcadas. Una de las principales ventajas del metamizol es que permite un adecuado control del dolor y/o la fiebre a un costo reducido. Sin embargo, en pases como los Estados Unidos, el metamizol no est disponible debido a algunos reportes que sobre su seguridad se publicaron en el pasado. En algunas ocasiones los medios masivos de comunicacin han retomado estos reportes dando informacin, frecuentemente anecdtica y sin el debido apoyo cientfico, que puede inducir a confusiones. Por lo tanto, se form un grupo de trabajo, con mdicos de distintas especialidades e investigadores bsicos de diversas ciudades del pas, cuyo propsito fue generar y difundir informacin cientficamente vlida sobre el metamizol en Mxico. El grupo se ha reunido en varias ocasiones, la ltima en agosto de 2002, cuando lleg al consenso, que se presenta a continuacin.

Mecanismo de accin
El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgsico y antiinflamatorio de la mayora de los AINEs son debidos a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel perifrico. Sin embargo, se ha demostrado que para el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol tambin activa la va xido ntrico-GMP cclicocanales de potasio a nivel perifrico.1 La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarizacin de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su desensibilizacin. Es decir que un estmulo que normalmente activara al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta en un efecto analgsico. Por otro lado, existe evidencia de que la activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio tambin interviene en la relajacin del msculo liso, lo que podra explicar el efecto antiespasmdico que se observa con el metamizol.

* Mdico Investigador del Centro de Investigaciones Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autnoma de Yucatn. ** Pediatra, Adscrito al Servicio de Urgencias del Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE. *** Hematlogo, Director Asociado de Investigacin Clnica del Instituto Tecnolgico y de Estudios Superiores de Monterrey. **** Internista, Coordinador de la Divisin de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mrida, Yucatn. ***** Farmaclogo, Investigador Titular del CINVESTAV-IPN. ****** Pediatra, Jefe del Servicio de Urgencias Peditricas del Hospital Jurez de Mxico. ******* Anestesilogo, Hospital de Ortopedia Magdalena de las Salinas, IMSS; Jefe de la Clnica del Dolor del Hospital General de Tlalnepantla Valle Ceyln. ******** Farmaclogo, Investigador Titular del Departamento de Farmacobiologa del CINVESTAV-IPN. ********* Anestesilogo, Alglogo, Adscrito a al Clnica del Dolor del Hospital General de Mxico. ********** Anestesiloga, Algesiloga Pediatra, Jefe de Medicina del Dolor del Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. *********** Anestesiloga, Algloga, Jefa de Servicio de la Clnica del Dolor del Hospital General de Mxico. ************ Internista, Adscrito al Hospital General Ohoram de Mrida, Yucatn. ************* Internista, Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mrida, Yucatn. Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Gilberto Castaeda-Hernndez Seccin Externa de Farmacologa, CINVESTAV-IPN Av. Instituto Politcnico Nacional 2508, Colonia San Pedro Zacatenco 07360 Mxico, D.F. email: gcastane@mail.cinvestav.mx

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Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel perifrico por dos mecanismos diferentes: la inhibicin de la sntesis de PGs y la activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio. Adems, existe evidencia de que el metamizol acta a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibicin de la sntesis de PGs, como por la activacin de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidrgicos.1 Estos mecanismos producen analgesia independientemente de su accin antiinflamatoria. Para el efecto antipirtico, la inhibicin de la sntesis de PGs a nivel central es el principal mecanismo de accin del metamizol. Por otro lado, se ha observado que el efecto antiinflamatorio del metamizol no es significativo a las dosis usadas en humanos.

Eficacia
La eficacia analgsica y antipirtica del metamizol se encuentra muy bien documentada por numerosos estudios y por la experiencia en millones de pacientes, nios y adultos, alrededor de todo el mundo. Por lo tanto, este punto no requiere de mayor discusin. Los mltiples mecanismos de accin arriba referidos explican el potente efecto analgsico que se observa con metamizol en la prctica clnica, aun en ausencia de una accin antiinflamatoria. La activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio da la base para el efecto antiespasmdico del metamizol.

Seguridad
Durante dcadas ha llamado la atencin el hecho de que el metamizol sea capaz de producir un efecto analgsico y antipirtico provocando un dao significativamente menor que otros AINEs. En la actualidad es posible explicar estas observaciones. Se sabe que el dao gastrointestinal por AINEs se debe a la inhibicin de la sntesis de PGs gastroprotectoras. El metamizol inhibe la sntesis de PGs preferentemente a nivel central,1 lo que explica por qu se logra un efecto antipirtico sin provocar dao gastrointestinal. Por otro lado, el metamizol produce analgesia por mltiples mecanismos de accin. Por lo tanto, controla el dolor adecuadamente con un menor grado de inhibicin de la la sntesis de PGs a nivel perifrico que otros AINEs y, por ende, produciendo menos dao gastrointestinal. Se ha observado que el uso del metamizol por la va intravenosa puede producir un descenso abrupto de la presin arterial. Este descenso puede ser explicado porque la activacin de la va xido ntrico-GMP cclicocanales de potasio produce vasodilatacin. Debe 100

recordarse que la presin arterial est regulada por una serie de procesos fisiolgicos de tipo homeosttico, y que estos procesos requieren de cierto tiempo para activarse. Por lo tanto, un bolo intravenoso de metamizol puede ocasionar una cada brusca de la presin. Sin embargo, si el metamizol se administra diluido y lentamente, se dar el tiempo necesario para la activacin de los procesos homeostticos y se evitar esta reaccin adversa. La mayor preocupacin con el uso de metamizol son algunos reportes en la literatura mdica sobre casos de agranulocitosis y otras discracias sanguneas asociados con el uso de este medicamento. Se ha demostrado que el metamizol y su metabolito activo MAA, al igual que la aspirina y el diclofenaco, no afectan el proceso de diferenciacin de los granulocitos ni inducen apoptosis de los granulocitos ya diferenciados.2 Estos resultados sugieren que la agranuclocitosis no es debida a un efecto txico del metamizol o de sus metabolitos, sino que tiene un origen inmunoalrgico.2 De hecho, se ha reportado que la agranuclocitosis puede ser ocasionada por una variedad de medicamentos, incluyendo a las penicilinas, la carbamazepina el trimetoprim-sulfametoxazol, el diclofenaco y la clorpromazina, entre muchos otros. Debe tenerse en cuenta que el nmero de casos de una cierta reaccin adversa a un medicamento aumenta con el nmero de individuos expuestos. El metamizol es un medicamento que ha sido ampliamente usado en numerosos pases por ms de siete dcadas. Por lo tanto, un nmero de individuos del orden de cientos de millones, ha sido tratado con este medicamento.3 En consecuencia, no es de sorprender que existan varios reportes de caso de una reaccin de tipo inmunoalrgico, como es la agranulocitosis. En las primeras dcadas del siglo XX aparecieron en Estados Unidos algunos reportes aislados de observaciones anecdticas sobre agranulocitosis asociada a metamizol. Las conclusiones de estos reportes, sin embargo, no son aceptables desde el punto de vista de Medicina Basada en Evidencia debido a la falta de rigor cientfico en la metodologa usada. En 1986 se public el estudio epidemiolgico ms grande sobre metamizol, el llamado Estudio Boston o International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study.4 Este estudio arroj una incidencia de 1.2 casos de agranulocitosis por un milln de personas expuestas al metamizol hasta por una semana. El Estudio Boston tambin demostr variaciones geogrficas en la incidencia de agranulocitosis asociada con la exposicin a metamizol. En nuestra experiencia, la incidencia de agranulocitosis debida al metamizol en Mxico es muy baja. En la Clnica del Dolor del Hospital General de Mxico, a la que acuden de ms de 1,000 pacientes al mes y donde el metamizol es frecuentemente usado, slo se ha observado un caso Gac Md Mx Vol. 140 No. 1, 2004

de agranulocitosis en los ltimos 25 aos. Vargas Correa y colaboradores5 realizaron un estudio sobre la incidencia de agranulocitosis en el Hospital Regional Mrida del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (ISSSTE), de 1994 a 1996. En este perodo se estudiaron 547,432 pacientes. Se detectaron tres casos de agranulocitosis, pero ninguno estuvo relacionado con el uso de metamizol. De los 82,803 pacientes que recibieron metamizol en este perodo, ninguno present agranulocitosis u otra discracia sangunea. De esta forma, se concluye que el metamizol es un medicamento seguro para su uso en Mxico. En el caso especfico de pacientes peditricos, en los que el metamizol es frecuentemente usado, nuestra experiencia revela que este medicamento es eficaz y de muy bajo riesgo, por lo que se justifica su uso en esta poblacin en nuestro medio. Los casos de efectos secundarios importantes en pediatra generalmente se deben a mala administracin del medicamento, especialmente por medicacin equivocada por parte de los padres. El panorama completo de la seguridad del metamizol no puede tenerse sin compararlo con otros medicamentos del grupo de los AINEs, utilizados para indicaciones clnicas similares. Andrade y colaboradores3 examinaron todos los reportes de la literatura publicados en ingls sobre la mortalidad producida por efectos adversos gastrointestinales, renales, hematolgicos, alrgicos, u otros. Este estudio incluye cientos de millones de casos y los resultados muestran que el incremento en el riesgo de mortalidad con diclofenaco y aspirina es de 525 y 185 muertes por 100 millones de usuarios, respectivamente. Que se deben fundamentalmente a hemorragias gastrointestinales. En cambio, el metamizol slo causa un incremento en el riesgo de mortalidad de 25 muertes por 100 millones de usuarios, debido a anafilaxia, agranulocitosis y anemia aplstica. Dentro de esta perspectiva, puede decirse que a pesar de tener un cierto

potencial, si bien muy bajo, de producir discrasias sanguneas, su prcticamente nulo potencial de producir dao gastrointestinal hace del metamizol uno de los medicamentos ms seguros dentro del grupo de los AINEs.

Conclusiones El consenso al que lleg el presente grupo de trabajo es que el metamizol o dipirona es un medicamento eficaz para el tratamiento sintomtico del dolor y/o de la fiebre con un perfil costo/beneficio y riesgo/beneficio muy favorable. Si bien existen reportes sobre agranuclocitosis asociada al metamizol, el hecho es que la incidencia en Mxico es tan baja, que no aparece en las estadsticas nacionales. La eficacia y seguridad del metamizol estn apoyadas sobre bases cientficas con respecto a sus mecanismos de accin y grandes estudios epidemiolgicos adecuados desde el punto de vista de Medicina Basada en Evidencia. Por lo tanto, se considera al metamizol como un medicamento con una relacin riesgo/beneficio adecuada para su uso en nuestro medio.

Referencias
1. Ortiz MI, Castaeda-Hernndez G, Granados-Soto V. Possible involvement of potassium channels in peripheral antinociception induced by metamizol: lack of participation of ATP-sensitive K+ channels. Pharmacol Biochem Behav 2003;74:465-470. Garca-Martnez JM, Fresno-Vara JA, Lastres P, Bernabu C, Ortiz Bets P, Marn-Prez J. Effect of metamizol on promyelocytic and terminally differentiated granulocytic cells. Comparative analysis with acetylsalicylic acid and diclofenac. Biochem Pharmacol 2003;65:209-217. Andrade SE, Martnez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1997;51:1357-1365. IAAAS. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. J Am Med Assoc 1986;256:1749-157. Vargas Correa JB, Canto Sols A, Arcila Herrera H, Morales Adrin J, Vidal Len JM, Valle Acevedo LJ. Metamizol. Evaluacin del riesgo para agranulocitosis y anemia aplstica. Med Int Mex 1999;15(1):6-10.

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