ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

11) FRMACOS ANTIPSICTICOS

As psicoses so caracterizadas por uma ou mais das seguintes manifestaes: perda de encadeamento lgico do pensamento, incapacidade de julgamento, percepo incorreta da realidade, alucinaes, iluses, excitao extrema, e comportamento violento. Os tipos mais importantes de psicose so: - a esquizofrenia; - distrbios afetivos (depresso e mania); - psicoses orgnicas (causados por traumatismo, lcool ou outras doenas orgnicas). A esquizofrenia uma doena psictica caracterizada por delrios e distrbio do pensamento (sintomas positivos), juntamente com isolamento social e achatamento das respostas emocionais (sintomas negativos). Atualmente, uma das hipteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinao de hiperfuno da dopamina e hipofuno dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balano entre esses receptores com os receptores dopamnicos (D2). Os frmacos antipsicticos so usados para o tratamento da esquizofrenia. Os principais frmacos antipsicticos tpicos (bloqueiam somente os receptores D2) so: Clorpromazina Levomepromazina Triflupromazina Tioridazina Flufenazina Trifluoperazina Perfenazina Pipotiazina Tiotixeno Haloperidol Droperidol Triperidol. A expresso antipsictico atpico utilizada para descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo so: Clozapina Olanzapina Quetiapina Respiridona, em pequenas doses. Dentre os antipsicticos tradicionais, clorpromazina foi o representante fenotiaznico selecionado como referncia pelo efeito mais sedativo, til no surto psictico, e haloperidol para tratamento de manuteno. A causa da esquizofrenia continua indefinida, porm envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais. A teoria da dopamina, apesar de ser controversa, prev que h uma hiperatividade da dopamina no crebro dos pacientes esquizofrnicos. Por outro lado, a hipoatividade da dopamina nos gnglios da base a principal causa da doena de Parkinson. 1 A teoria envolvendo o glutamato e receptores NMDA, que tambm tenta explicar a etiopatologia da esquizofrenia, baseia-se no fato da fenciclidina (um antagonista dos receptores NMDA) induzir sintomas positivos e negativos da esquizofrenia; enquanto testes realizados com agonistas dos receptores NMDA combatem os sintomas da doena (ver figura 03). Na atualidade so conhecidas cinco vias ou sistemas dopaminrgicos importantes no crebro. A primeira via a mais estreitamente relacionada ao comportamento a via mesolmbico-mesocortical, que se projeta dos corpos celulares prximos da substncia negra para o sistema lmbico e neocrtex. A segunda via a via nigroestriatal consiste em neurnios que se projetam da substncia negra at o caudado e o putame; essa via est envolvida na coordenao dos movimentos voluntrios. A terceira via o sistema tuberoinfundibular liga os ncleos arqueados e neurnios periventriculares ao hipotlamo e hipfise posterior. A dopamina liberada por esses neurnios inibe fisiologicamente a secreo de prolactina. A quarta via dopaminrgica a via medularperiventricular consiste em neurnios no ncleo motor do vago, cujas projees ainda no esto bem definidas. Esse sistema pode estar envolvido no comportamento da alimentao. A quinta via a via incerto-hipotalmica estabelece conexes entre a zona incerta medial e o hipotlamo e a amgdala. Figura 01 Vias dopaminrgicas no SNC:

Acredita-se que a ao antipsictica seja produzida pela capacidade das drogas de bloquear a dopamina nos sistemas mesolmbico e meso-cortical. Alm disso, o antagonismo da dopamina no sistema nigro-estriatal explica o efeito indesejvel do parkinsonismo provocado por esses frmacos.

Marcelo A. Cabral

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA A hiperprolactinemia, que acompanha o tratamento com frmacos antipsicticos, causada pelo bloqueio do efeito inibitrio tnico da dopamina sobre a liberao de prolactina pela hipfise. Por conseguinte, a mesma ao farmacodinmica pode ter consequncias psiquitricas, neurolgicas e endocrinolgicas distintas. As pesquisas atuais so orientadas para a descoberta de compostos antipsicticos atpicos que sejam mais seletivos para o sistema mesolmbico (a fim de reduzir seus efeitos sobre o sistema extrapiramidal).
Via Mesolmbica Corpo Celular Mesencfalo (rea Ventral) Mesencfalo (rea Ventral) Inervao Sistema Lmbico Crtex Frontal Crtex Temporal Hipfise Resposta s Emociona is e Via do prazer Emoo e Cognio Doena Associada Dependncia e Esquizofrenia Esquizofrenia

Na fase de manuteno, objetiva-se manter o paciente assintomtico ou ainda melhorar o nvel de funcionamento e a qualidade de vida , alm de reduzir as recadas. Em pacientes com pouca adeso ao tratamento, formas intramusculares de depsito - que permitem grande espaamento entre doses constituem alternativa. Quando o paciente no responde a tentativas adequadas (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois antipsicticos, fica caracterizada a refratariedade, indicao para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicao ao emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de olanzapina ou a associao de antipsicticos com ltio, carbamazepina, cido valprico ou benzodiazepnico. Os sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e distrbios do pensamento) so mais passveis de responder terapia com antipsicticos tpicos. J os sintomas negativos (isolamento social e diminuio das respostas emocionais) respondem mais favoravelmente s drogas antipsicticas atpicas. Mecanismo de ao das drogas antipsicticas: Todas as drogas antipsicticas tpicas so antagonistas ao nvel dos receptores D2 ps-sinpticos da dopamina. Os antipisicticos atpicos tambm bloqueiam outros receptores de monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina tambm bloqueia os receptores D4. A ativao pela dopamina dos receptores D2 pssinpticos inibe a produo de adenilato ciclase atravs das protenas Gi, o que impede a converso de ATP em AMPc, e consequentemente, interrompe a ativao da protena cinase C. Alm disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarizao celular) e suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por voltagem, caracterizando um efeito inibitrio (ver figura 02A). A inibio desses receptores pelos frmacos antipsicticos faz com que o ATP passe a ser convertido em AMPc e este aumente a atividade da protena cinase C. A PKC por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu fechamento e a repolarizao sinptica. O resultado desse evento o favorecimento dos processos de despolarizao da membrana com a conseqente inibio dos sintomas positivos da doena (ver figura 02B). Por outro lado, os autoreceptores D2 (pr-sinpticos) suprimem a sntese de dopamina ao reduzir a fosforilao da tirosina-hidroxilase (enzima necessria sntese de dopamina a partir da tirosina). Alm disso, limitam a liberao de dopamina atravs da modulao dos canais de K+ e Ca+. O aumento da abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que hiperpolariza o neurnio, de modo que necessria uma maior despolarizao para atingir o limiar de descarga. A diminuio da abertura dos canais de Ca+ resulta em nveis diminudos de Ca+ intracelular. Como o clcio necessrio para o deslocamento da vescula sinptica e sua fuso com a membrana pr-sinptica, a diminuio das concentraes intracelulares de clcio resulta em liberao diminuda de dopamina. Esses receptores so alvos das pesquisas de novos frmacos para o tratamento da esquizofrenia. Os antipsicticos levam dias ou semanas para exercer seus efeitos. Isto se d devido ao fato de possurem uma meiavida longa, e pelo fato de que um frmaco alcana nveis estveis somente aps aproximadamente 5 tomadas. 2
1

Mesocortical

TberoInfundibular

Hipotlamo

Endcrin as

Patologias endcrinas: Plasil Antiemtico estimulador da lactao inibe PIH. Parkinson

Nigro-Estriatal

Substncia Negra

Corpo Estriado

Controle motor fino

Vrios outros transmissores, particularmente a 5-HT que exerce um efeito modulador sobre as vias da dopamina -, a noradrenalina e o glutamato, interagem fortemente com as vias da dopamina e podem ser importantes em relao s aes das drogas antipsicticas e, possivelmente tambm, na etiologia da esquizofrenia. Apesar dos neurolpticos tradicionais bloquearem receptores adrenrgicos, serotoninrgicos, colinrgicos e histaminrgicos, todos eles tm em comum a ao farmacolgica de bloquear os receptores dopaminrgicos. em relao a estes ltimos que os estudos tm demonstrado os efeitos clnicos dos neurolpticos. O bloqueio dos outros receptores, alm dos dopaminrgicos, estaria relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos teraputicos. A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e fase de manuteno. Na fase aguda (surto psictico), o objetivo do tratamento o alvio e reduo dos sintomas, com melhora do funcionamento social do indivduo. O tratamento visa evitar danos advindos da agressividade e permitir rpido retorno a melhor nvel de funcionamento. Medicamentos antipsicticos (principalmente os mais sedativos) so indicados em quase todos os episdios psicticos agudos. Os benzodiazepnicos podem ser administrados juntamente com antipsicticos para evitar os efeitos colaterais nesta fase. Embora seja importante que o paciente participe da deciso quanto ao uso de medicamentos, no surto psictico sua administrao costuma ser feita independentemente do desejo do paciente. Do ponto de vista de eficcia e segurana, os antipsicticos convencionais e alguns dos novos, como a risperidona, so opes para tratamento inicial da esquizofrenia.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA No homem, o efeito das drogas antipsicticas consiste em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivduo mostra menos emoes, demora a responder a estmulos externos e tende a adormecer. Entretanto, facilmente despertado e pode responder com preciso a eventuais perguntas, no havendo nenhuma perda acentuada da funo intelectual. As tendncias agressivas so fortemente inibidas. Efeitos colaterais dos antipsicticos: Muitos dos efeitos adversos dos antipsicticos so provavelmente mediados pela ligao desses frmacos aos receptores D2 nos ncleos da base e na hipfise. Os efeitos colaterais comuns maioria das drogas antipsicticas consistem em distrbios motores extrapiramidais e os distrbios endcrinos. O sistema extrapiramidal constitudo pelas vias motoras que conectam o crtex cerebral com as vias dos nervos espinhais. Quando estimulados produzem sndrome Parkinsoniptica, acatisia (inquietao incontrolvel) e reaes distnicas agudas. As distonias agudas consistem em movimentos involuntrios, tremor e rigidez que provavelmente so conseqentes ao bloqueio dos receptores de dopamina nigroestriais. A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por movimentos involuntrios da face dos membros, aparecendo dentro de vrios meses ou anos depois do tratamento antipsictico. Pode estar associada proliferao de receptores de dopamina no corpo estriado. A incidncia das distonias agudas e da discinesia tardia menor com os agentes antipsicticos atpicos, sendo particularmente baixa com a clozapina Os distrbios endcrinos consistem no aumento da liberao de prolactina, com consequente amnorria, galactorria, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e diminuio da libido nos homens. A sedao, a hipotenso e o aumento do peso corporal tambm so comuns. Esses efeitos so secundrios ao bloqueio dos receptores da dopamina. Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, viso turva e hipotenso, so devido ao bloqueio de outros receptores, particularmente dos alfa-adrenrgicos e dos receptores muscarnicos de acetilcolina. A sndrome maligna antipsictica uma reao idiossincrsica rara, porm potencialmente perigosa. Clinicamente se observa um grave distrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distrbios autonmicos. Leva a bito numa proporo de 10% dos casos. Como os tecidos adiposos liberam lentamente os metablitos fenotiazdicos acumulados no plasma, as fenotiazidas podem produzir efeitos por um perodo de at trs meses aps sua interrupo. Observaes: muitos frmacos antagonistas da dopamina (fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemtica pois existem receptores D2 na rea do bulbo (zona do gatilho quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vmito.

Figura 02 - Mecanismo e ao dos receptores D2 da dopamina:

A) - Ativao dos receptores D2: em condies normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade alfa da protena G que se desloca e liga-se adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a converso do ATP em AMPc e a sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantm os canais de K+ abertos, do que resulta a hiperpolarizao da membrana celular. O incremento da funo dopaminrgica promove os sintomas caractersticos da esquizofrenia. B) - Bloqueio de receptores D2: neste caso, no ocorre a ativao da protena G e ligao da subunidade alfa adenilciclase. O ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de ons K+, determinando seu fechamento e a repolarizao da membrana sinptica. O resultado destes eventos o favorecimento dos processos de despolarizao da membrana com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena. Figura 03 Circuitos neuronais e neurotransmissores envolvidos na esquizofrenia: 3

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Esquema representativo dos circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gnese da esquizofrenia. Projees glutamatrgicas corticais (excitatrias) ativam as vias dopaminrgicas na rea tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado ventral e este o tlamo, estrutura que transmite as informaes sensoriais para o crtex. Se um excesso da transmisso tlamocortical ocorrer, devido diminuio da atividade glutamatrgica e aumento da funo dopaminrgica (desinibio da via dopaminrgica mesolmbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinpses excitatrias e sinal sinpses inibitrias. DA- dopamina; glu- glutamato e GABA- cido gama-aminobutrico. Figura 04 representao da hipofuno cortical dos receptores glutamatrgicos tipo NMDA:

Representao hipottica associando a hipofuno cortical (reduo da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da esquizofrenia. A hipofuno cortical repercute sobre o sistema dopaminrgico mesolmbico determinando a desinibio do sistema mesolmbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurnios mesolmbicos depende da estimulao de vias descendentes corticais de forma que a hipofuno cortical (associada aos dficits cognitivos) determina o predomnio da atividade dopaminrgica no sistema lmbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e negativos no curso da esquizofrenia.

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