Curso de Actualizacion en Hematologia Diagnostica y Terapeutica para Residentes 1.1

El Sistema Hematopoytico
Hctor Mayani Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas Hospital de Oncologa Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS
Las clulas de la sangre

leucocito
neutrfilo
eritrocitos
eritrocito
plaqueta
Clulas Troncales Hematopoyticas

CD34 CD49f
CD90 CD133 CD117
CD38- CD45RA- CD71- HLA-DRLinaje-negativas (CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD41, CD56, CD68, Glicoforina-A)
El Sistema Hematopoytico
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS
T T Nk Nk ELP CLP B B
b e G n GMP M m
b e
LT-HSC
ST-HSC
MPP
m p
CMP MK MkEP E e Mk
Caractersticas biolgicas
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS T T Nk Nk ELP CLP B B
b e G n GMP M m
b e
LT-HSC
ST-HSC
MPP
m p
CMP MK MkEP E e Mk
Auto-renovacin
proliferacin
Diferenciacin
Clulas maduras
SP
MO
Clulas maduras Clulas precursoras
SP
MO
99.8%
Clulas progenitoras 0.2%
SP
MO
99.8%
Clulas troncales 0.01%
Clulas progenitoras 0.2%
SP
MO
99.8%
La Mdula sea
Principal sitio hematopoytico, desde el sexto mes de gestacin y durante toda la vida del individuo.
Microambiente Hematopoytico
Mayani et al, Cancerologa 2 (2007): 95-107
La localizacin de las CTH y las CPH en el MH es especfica

Nicho osteoblstico Nicho Endotelial
Suda T (2004)
Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Sistemas in vitro
Cultivos semislidos
Aspirado de MO Medio de cultivo semislido
Incubacin por 14 das
Obtencin de CMN
Cuantificacin de progenitores
Las clulas progenitoras hematopoyticas forman colonias en cultivos semislidos

Multipotencial (CFU-MIX, CFU-GEMM)
Eritroide temprano (BFU-E)
Bipotencial (CFU-GM)
Eritroide tardo (CFU-E)

Monoctica (CFU-M) Granuloctica (CFU-G)
Niveles de CFC* en mdula sea

Mieloides NORMAL AA CMML CML AML 160 58 28 21 372 126 131 66 64 Eritroides 145 67 8 12 ND 197 96 22 GEMM 63 ND ND 54 ND
* CFC/105 CMN
Sistemas in vitro
Cultivos tipo Dexter

Aspirado de MO Medio de cultivo lquido
Incubacin por 42 das
Obtencin de CMN
Evaluacin semanal de progenitores
Cultivos tipo Dexter

Clulas hematopoyticas no adherentes Clulas hematopoyticas adherentes
Clulas estromales
Cintica de CFC en cultivos tipo Dexter

100000 NORMAL AA CMML CML AML 10000
CFC por cultivo
1000
100
10
1 d0 d7 d21 d35 d49
Sistemas in vitro
Enriquecimiento de clulas Lin- por seleccin negativa
Separacin Anticuerpos CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56 CD66b Glicoforina A
Marcaje
LinCMN son incubadas con un cocktail de anticuerpos contra Ags de linajes especficos Formacin del complejo tetramrico Obtencin de clulas que no expresan antgenos de linajes sanguneos
Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ LinIncremento (veces) en el nmero de clulas nucleadas
1000 NORMAL AA MDS (RA) CML AML
100
10
0.1 d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30
Cintica de CFC mieloides en cultivos tipo Dexter

10000
Normal MM
Myeloid progenitors per well
1000
NORMAL
100
10
MIELOMA MLTIPLE
d0
d7
d14
d21
d28
d35
d42
Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ Lin1000
Fold-increase in total cell number
NORMAL
100
MIELOMA MULTIPLE
10
Normal MM
d0
d5
d10
d15
d20
d25
d30
Produccin anormal de citocinas en clulas mesenquimales de MM

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Normal MM IL-1 TNF
Gracias
Nos vemos en abril en Mazatln!
ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA

DRA SUE CYNTHIA GOMEZ CORTES
HEMATOLOGIA HECMN S.XXI
ANEMIA.
ES EL DESCENSO DE LA MASA ERITROCITARIA HABITUAL DE UNA PERSONA,SIENDO INSUFICIENTE PARA APORTAR EL OXIGENO NECESARIO A LAS CELULAS SIN QUE ACTUEN MECANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
LAS MANIFESTACIONES CLINICAS SON SECUNDARIAS A: 1. HIPOXIA TISULAR 2. MECANISMOS COMPENSADORES 3. ETIOLOGIA
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
1. FATIGA, ASTENIA 2. IRRITABILIDAD, INSOMNIO 3. PALPTACIONES, ANGOR, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. 4. DISNEA, CEFALEA 5. PALIDEZ
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
I. DISMINUCION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO a)EFECTO BOHR. b)AUMENTO DEL 2.3 DFG. II. REDISTRIBUCION DEL FLUJO SANGUINEO III. AUMENTO DEL GASTO CARDIACO IV. INCREMENTO DE ERITROPOYETINA
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
1.-HISTORIA CLNICA: EDAD, ORIGEN ETNICO, ANTECEDENTES FAMILIARES, ANTECEDENTES PERSONALES. 2. EXPLORACIN FSICA. HALLAZGOS ESPECIFICOS.
Pruebas de Laboratorio.
1.! Examen morfolgico de la sangre.
sirve para apreciar alteraciones morfolgicas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
2.!
Volumen Corpuscular medio (VCM)

sirve para apreciar tamao de eritrocitos y orientar etiologa y fisiologa.
3.!
Recuento de Reticulocitos.
Para apreciar caractersticas regenerativas y arregenerativas.
4.!
Velocidad de Sedimentacin Globular.

ayuda a proporcionar diagnsticos de anemias relacionadas con procesos inflamatorios crnicos y reumticos o paraneoplasicos.
EXAMENES OPCIONALES O/Y COMPLEMENTARIOS:
A)! B)!
EXAMEN MORFOLOGICO DE MDULA SEA. BIOPSIA SEA.
CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS
ANEMIA
INDICE ERITROCITARIOS
I. HB
II. HTO III. VCM = HTO / RBC IV. CMHC = HB / HTO V. CMH = HB / RBC VI. RETICULOCITOS VII. RDW
ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA

VCM < 82 FT CMN < 30 GM/DL
HE SERICO<50 MG/ 100ML CTUH>450MG/100ML %SATURACION<15% FERRITINA<12MG/L
ANEMIA
_!BAJA INGESTA
PERFIL DE HIERRO FERRTINA
DEFICIENCIA DE HIERRO
! INFECCIONES
_! ABSORCION ALTERADA _!INCREMENTO REQUIRIMENTO _! PERDIDA DE SANGRE
HE SERICO CTUH FERRITINA
ANEMIA ENFERMEDAD CRONICA ALTERACION SINTESIS HEME
! NEOPLASIAS ! ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS ANORMAL NORMAL BETA- TALASEMIA
FERRITINA NORMAL O ALTA
HE NL O CTUH NL O FERRITINA NL O
ELECTROFORESIS DE HB
MO
SIDEROBLASTOS
ANEMIA SIDENOBLASTICA
ANEMIA
ANEMIA
VCM < 82
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA
RETICULOCITOS INCREMENTO EN LA PRODUCCION > 1.5
MEDULAR( ANEMIA REGENERATIVA )
RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS < 1.5
ANEMIA DILUCIONAL
INADECUADA PRODUCCION POR LA MO ( ANEMIA ARREGENERATIVA )
ANEMIA MACROCITICA ARREGENERATIVA

VCM>98FT RETICULOCITOS<1.5%
ANEMIA
B12<100PG/ML
DEFICIENCIA DE B12 *
NIVELES B12 Y FOLATOS
AC FOLICO<3NG/ML
DEF. AC. FOLICO * NO RESP TX PRUEBA SI RESP
SMD
NORMALES MO:MEGALOBLASTOSIS
ANEMIA
NORMAL
PERDIDA SANGUINEA
ANEMIA MACROCITICA REGENERATIVA VCM>98FT F.S.P

RETIS>1.5% ANORMAL ANEMIA HEMOLITICA
ANEMIA HEMOLITICA
ANEMIA
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE ! MEMBRANA ALTERACIONES INTRINSECAS DEL ERITROCITO
POSITIVO
COOMBS D.
NEGATIVO
! HEMOGLOBINOPATIAS ! DEFICIENCIAS ENZIMATICAS

_! A.H. MICROANGIOPATICA
ALTERACIONES EXTRINSECAS DEL ERITROCITO
_! HIPERESPLENISMO _! PARASITOS ( PALUDISMO ) _! AGENTES FISICOS Y/0 QUIMICOS
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE

COOMBS D .POSITIVO POSITIVO AHA POR AC CALIENTES AH POST RANSFUSION AH ISOINMUNE DEL RN
ANEMIA
_!DROGAS
COOMBS INDIRECTO
NEGATIVO
AHA POR AC CALIENTES
PRIMARIAS SECUNDARIAS
_! ENF. REUMATICAS _!INFECCIONES _! NEOPLASIAS
- AGLUTININAS AHA POR AC FRIOS

- AH PAROXITICA AL FRIO
I. PRIMARIAS II. SECUNDARIAS

A. NEOPLASIAS B. INFECCIONES C. ENF. COLAGENA
ANEMIA
ANEMIA
VCM < 82
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA
RETICULOCITOS > 1.5 ANEMIA HEMOLITICA
RETICULOCITOS (2)
RETICULOCITOS < 1.5 ANEMIA ARREGENERATIVA
ANEMIA
HIPOPLASICA ANORMAL MIELOPTISIS INFILTRACION MEDULAR ANEMIAS DISERITRO PROYECTICAS CONGENITAS
ANEMIA NORMOCITICA
VCM 82-98 RETICULOCITOS <1.5%
MO
NORMAL
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRONICA MO:MEGALOBLASTOSIS
HIPERPLASIA ERITROIDE
ANEMIA.
CLASIFICACION FISIOPATOLOGIA.
I.! ABSOLUTA: A. AUMENTO EN LA DESTRUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA B. FALTA DE PRODUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA II.! RELATIVA: EMBARAZO MACROGLOBULINEMIA
CLASIFICACIN
ANEMIA FERROPNICA
Departamento de Hematologa y Oncologa Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn
CASO CLNICO
Mujer de 33 aos, con ingesta adecuada de crnicos y vegetales, GII, PII, ciclos menstruales normales, quien acude a consulta por referir astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos de 1 mes de evolucin, as como, pagofagia, epigastralgia intermitente y nausea de 3 meses de evolucin. A la exploracin fsica: signos vitales normales en reposo, palidez ++, sin crecimientos ganglionares, hepatomegalia y esplenomegalia. La citometra hemtica con: hemoglobina de 7.7 g/dL, hematocrito 23.1%, VGM 72 fL, HCM 23 pg, ADE 15%, reticulocitos 0.9%, leucocitos 4.9x109/L, diferencial normal, plaquetas 389x109/L, hierro 25 mg/dL, capacidad total de fijacin 450 mg/dL, ndice de saturacin 5.5%, ferritina 5 mg/L, sangre en heces mtodo inmunolgico positivo. Qumica sangunea y pruebas de funcin heptica normales.
CASO CLNICO
En este caso cul estudio solicitara: ! Prueba de aliento con urea ! Anticuerpos IgG, IgM e IgA contra H. Pylori en suero ! H. Pylori en heces ! Panendoscopia con biopsia de mucosa gstrica ! Todas las anteriores
CASO CLNICO
La paciente tiene infeccin por H. Pylori cul sera la estrategia de tratamiento que seguira: ! Iniciar sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H. Pylori seguido de sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H.Pylori junto con hierro intravenoso ! Transfundir un paquete globular e iniciar sulfato ferroso ! Transfundir un paquete globular y dar terapia para erradicacin de H. Pylori
CASO CLNICO
De las siguientes pruebas cul solicitara para evaluar la respuesta durante el tratamiento con hierro: ! Citometra hemtica con reticulocitos ! ndice de saturacin ! Citometra hemtica con reticulocitos e ndice de saturacin ! Ferritina en suero ! Citometra hemtica con reticulocitos y ferritina
Hierro en la Dieta
Hemo Fe2+ reducido
! Hierro No-hemo Fe3+ oxidado
Requerimiento Diario de Fe
Absorcin (mg) Ingesta (mg)
Pre-escolares Nios Mujeres premenopusicas Mujeres embarazadas Hombres y postmenopusicas 1 0.5 2 3 1 10 5 20 30 10
Litchman M. Williams Hematology. 7th Edition
Absorcin del Hierro

! !
! Factores dietticos
! ! ! ! ! Hierro hemo / animales Sales Fe2+ Factores luminales pH cido Vit C, azcares
! "
! Factores dietticos
! No Fe hemo /no animales ! Sales Fe3+ ! Alcalis ! Complejos insolubles (tanatos, fitatos, carbonatos, fosfatos, oxidasas) ! Competencia Pb, Cu
! Factores sistmicos
! ! ! ! Deficiencia Fe Eritropoyesis ! Hipoxia Embarazo
! Factores sistmicos
! Procesos inflamatorios
Hoffbrand. Postgraduate Hematology 5a ed. 2005. Pg 31
Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870
DEFICIENCIA DE HIERRO
! Definicin: Reduccin en el hierro corporal total -! Prelatente: Fe reserva disminuido -! Latente: Fe reserva y suero bajos -! Manifiesta: Fe reserva y suero bajos y anemia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
EPIDEMIOLOGA
!! Es la carencia nutricional ms frecuente en el mundo. !! Se estima que entre 10% a 30% de la poblacion mundial est afectada. !! Los nios menores de 2 aos y las mujeres en edad reproductiva son las poblaciones ms susceptibles. !! En pases en desarrollo las poblaciones de alto riesgo tienen una prevalencia del 50%.
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
HISTORIA CLNICA
! Dieta deficiente en Fe ! Uso de AINEs ! Sntomas gastrointestinales ! Caractersticas de la menstruacin
British Society of Gastroenterology: Guidelines for the management of IDA. 2005.
FISIOPATOLOGA
Saturacin de transferrina < 16 % Disminuye el aporte celular de Fe Proliferacin celular disminuida Incremento de la protoporfirina libre Disminuye la produccin de hemoglobina Hiperplasia eritroide relativa Retraso del crecimiento Alteraciones en uas, cabello y mucosas Microcitosis e hipocromia Citocromos, mioglobina, catalasa, peroxidasa, aconitasa, lactoferrina, etc.
Deterioro de la inmunidad
Disminuye la supervivencia de los eritrocitos Fatiga
Anemia por deficiencia de hierro
Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
CUADRO CLNICO
! ! ! ! ! Fatiga, depresin, Intolerancia al ejercicio y al fro Cefalea Disminucin cognitiva Coiloniquia, glositis, clorosis; actualmente infrecuentes. ! Retraso en el crecimiento ! Pica, pagofagia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition,MGH
CAUSAS DE FERROPENIA
Fisiolgicas
Crecimiento Menstruacin
-! Se pierden aproximadamente 35 ml de sangre/ciclo -! Un flujo >80 ml/da causa un balance negativo de Fe
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW. Am Fam Physician 2007;75:671-8.
Patolgicas Origen gastrointestinal
Comunes
-! -! -! -! -! Uso de AINEs Ca de colon Ca gstrico Ulcera gstrica Angiodisplasia 10-15% 5-10% 5% 5% 5% Raras -! Esofagitis -! Ca esofgico -! Ectasia vascular -! Ca de intestino D. -! Ca ampular -! Ancylostoma d. 2-4% 1-2% 1-2% 1-2% <1% <1%
Perdidas sanguneas
Frecuentes ! Menstruacin 20-30% ! Donacin de sangre 5% Raros ! Hematuria 1% ! Epistaxis 1%
CAUSAS DE FERROPENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO !!Enfermedad celiaca !!Gastritis atrfica autoinmune !!Gastritis por Helicobacter pylori
Haematologica 2005; 90:585-595 Extended abstracts ISH 2007: S36-S38
FERROPENIA POR H. PYLORI POSIBLES MECANISMOS

"! Incremento de la captacin y utilizacin del hierro por la bacteria -! Secuestro del Fe por una protena tipo ferritina -! Expresin del receptor de lactoferrina -! Expresin de un transportador de Fe ferroso. "! Absorcin disminuida de hierro -! Disminucin de la concentracin del acido ascrbico del jugo gstrico -! Hiposecrecin de acido clorhdrico "! Perdida oculta de sangre por gastritis crnica erosiva -! Gastritis hemorrgica asociada a H. pylori
Am J Gastroenterol 2005;100;453:453-459 Nutrition 2007;23:603-614
DIAGNSTICO DIFERENCIAL ADH vs AEC

Variable
Ferritina srica Fe serico Transferrina Saturacin de transferrina VCM ndice del RsTf/Log ferritina
ADH
Baja Bajo Alta Baja Bajo Alto (>2)
AEC
Normal a alta Normal o bajo Normal o baja Baja Normal o bajo Bajo (<1)
ADH: Anemia por deficiencia de Fe, AEC: Anemia de la enfermedad crnica, VCM: Volumen corpuscular medio, RsTf: Receptor soluble de transferrina. Nutr Clin Pract 2008;23:128-141 N Engl J Med 2005;352:1011-23.
TRATAMIENTO
! El enfoque principal debe ser la bsqueda y tratamiento de la causa subyacente. ! -! -! -! Hierro oral Sulfato ferroso Acido ascrbico puede incrementar la absorcin La primera medida ante la intolerancia es disminuir la dosis y la segunda es administrarlo con los alimentos. -! Se deben evitar frmacos que disminuyen el pH gstrico. -! El tratamiento se debe prolongar por 3-4 meses despus de corregida la anemia.
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319332. Guidelines in Gastroenterology 2005:1-6
HIERRO PARENTERAL
A.! Requerimientos altos de Fe
-! -! -! -! -! -! -! -! Hemorragia gastrointestinal Menorragia Hemodilisis crnica Ciruga gstrica Gastritis atrfica Enfermedad celiaca Efectos adversos gastrointestinales Pobre apego
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319332.
B.! Mala absorcin
C.! Falla a la terapia oral
CONCLUSIONES 1
! La anemia por deficiencia de Fe es un padecimiento de alta incidencia a nivel mundial. ! La ferritina en suero es la prueba con ms alta especificidad diagnstica. ! El receptor soluble de transferrina es clave en el diagnostico diferencial con la AEC. ! La frecuencia de neoplasias malignas gastrointestinales es alta en pacientes sin causa obvia de ADH.
CONCLUSIONES 2
! La administracin de Fe oral es el tratamiento de eleccin. ! El Fe intravenoso est indicado en situaciones precisas.
Volcanes al amanecer
METABOLISMO DEL CIDO FLICO, DE LA VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

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CIDO FLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
METABOLISMO DEL CIDO FOLICO METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
METABOLISMO DEL CIDO FLICO

GENERALIDADES
El cido flico o pteroilglutamato est constituido por

1)! cido pteroico: a)! Anillo de pteridina b)! c i d o paraaminobenzoico 2)! Una o ms cadenas de cido L-glutmico
Forma activa y ms abundante: tetrahidrofolato

Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
METABOLISMO DEL CIDO FLICO +

FUENTES
Vegetales de hoja verde: a)! Espinaca b)! Lechuga c)! Col Frutas: a)! Pltano b)! Meln c)! Limn Otros: Hgado, granos, cereales, nuez, frijol, naranja.
Destruccin
J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.

REQUERIMIENTOS DIARIOS
Requerimiento diario en adulto RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres en edad frtil para evitar defectos en el cierre del tubo neural RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes
50 cg 400 cg 400 cg 600 cg 500 cg 50-200 cg DURACIN: 3 a 4 meses RESERVA: 5 mg
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,

ABSORCIN
Sitio: yeyuno pH: neutro (7.4) Enzimas (desconjugasas): Glutamato carboxipeptidasa Poliglutamato hidroxilasa Forma de absorcin: Monoglutamatos Monoglutamatos reducidos Receptores: Transportador especfico de folato reducido 1 y 2 Protena fijadora de folato Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Activo con gasto de energa (por los receptores) Pasivo (la mayor parte)
METABOLISMO DEL CIDO FLICO ++

METABOLISMO
Enterocito Acta DHFR y lo convierte en MTHF La membrana basolateral lo externaliza a la circulacin sistmica o enteroheptica Sangre: unido a albmina, a PFF o libre Receptores celulares: TEFR 1 y 2 RF 1 o alfa RF 2 o beta Transporte intracelular: Endocitosis por vesculas recubiertas por clatrina. Al interior se desmetila y se convierte en poliglutamato (impermeable a la membrana celular)
METILTETRA HIDROFOLATO
'*+,-./0) &#4")5)6)7) "4)5)8)7)
1.+23)
!44)
DESMETI LACIN POLIGLU TAMATO

UTILIZACIN
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SNTESIS DE TIMIDILATO
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)

GENERALIDADES La cobalamina est constituida por:
1)! Grupo corrina: a)! Cuatro anillos pirrlicos b)! Un tomo central Co Benzimidazol Radical variable
2)! 3)!
Forma activas en ser humano: Adenosilcobalamina Metilcobalamina Cianocobalamina (B12) = radical cianida
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) + Alimentos origen animal: a)! Carne b)! Hgado c)! Pescado Seres que ingieren bacterias que sintetizan cobalamina: a)! Rumiantes b)! Ostras Lcteos Los vegetales no contienen cobalamina
J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.
FUENTES
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REQUERIMIENTOS DIARIOS
RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes
2 cg 2.6 cg 2.6 cg 0.4-1.8 cg
RESERVA: 2-5 mg (50% hgado) DURACIN: 3 a 4 aos
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)+

ABSORCIN
Sitio: leon pH: cido (5.4) Protenas transportadoras: TCI/HC. TCII. TCIII Fases: Gstrica Duodenoyeyunal Ileoclica Forma de absorcin: Complejo cobalamina/FI Receptores: Cubilina (460 kDa) Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Dependiente de calcio
Curr Opin Hematol. 2006;13:119. J Clin Invest. 1997;99:2317. Blood. 2004;103:1573. Blood. 2005;106:1447. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) ++

METABOLISMO
Enterocito Ingresa el complejo cobalamina/FI COMPLEJO FI/COBALAMINA Se degrada enzimticamente el FI La cobalamina es captada por la TCII. La membrana basolateral externaliza al complejo cobalamina/TCII a la circulacin sistmica o enteroheptica Sangre: unida a TCII &JVV) &JV) Receptores celulares: Receptores de TCII &JVV") Megalina B3L0*./0) Transporte intracelular: Endocitosis Al interior se degrada la TCII y deja libre a la cobalamina)
&JVVV)
DEGRA DACIN DE TCII

UTILIZACIN
10:) >;:) M;2-0:) 0NEW0:) >3) N;+0*0-./0):;/() 0C! B 3 E * N ; + 0 * 0 - . / 0 X) J;3/U.-0) >3) -3E;/./0) :./?3?0:0) +C! '>3/;:.*N;+0*0-./0X) J ; 3 / U . - 0 ) > 3 ) * 0) -3E*-0*;/.*)J;') 10) 0/3-.0) -3L0*;+*Y:EN0) N0=:0>0)P;2)*0)>3ZN.3/N.0)>3) N;+0*0-./0) 3:) :3N=/>02.0) 0) >3ZN.3/N.0)>3)M;*0?;:) H06)>;:)K.P[?3:.:() 0C! '?20P0-.3/?;) >3) -3E*G &H4) +C! J023/N.0)>3)M;2-.*G&H4)
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La anemia megaloblstica se acompaa de: SANGRE PERIFRICA a)! Anemia b)! Macroovalocitosis/polisegmentacin de neutrfilos c)! T r a s t o r n o s e n l a maduracin eritroblstica (por alteraciones en la sntesis de DNA) La deficiencia de cido flico habitualmente est dada por deficiencias en la ingesta, la de cobalamina por defectos de absorcin en el aparato digestivo.
MDULA SEA
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La fisiopatogenia de la anemia megaloblstica obedece a: a)! E r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z secundaria a alteraciones dUMP en la sntesis de DNA La cual se debe a la falta de incorporacin de dTMP en el DNA (en lugar de l se incopropora dUMP). La clula al intentar reparar dicho DNA fragmenta primero una y luego sus dos cadenas, inducienciendo finalmente apoptosis.
dTMP
RNA normal-Hb normal
Proc Natl Acad Sci USA. 994;91:4067. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA +
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO ABSORCIN ALTERADA CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO
a) ! Trastornos EN gstricos: anemia perniciosa, gastritis, aclorhidria DEFICIENCIA LA DIETA AUMENTO Helicobacter pylori, gastrectoma total o parcial, sndrome deDE LOS REQUERIMIENTOS a) ! Desnutricin a)! Embarazo y lactancia Zollinger-Ellison. b) ! Ancianos b) ! Anemias hemolticas crnicas b)! c) Trastornos intestinales: regional, ! Ingesta de alcohol reseccin extensa del leon, ileitis c)! Dermatitis exfoliativas crnicas infiltracin por leucemia/linfoma, tuberculosis, enfermedad de d) ! Ingesta de lecha de cabra Crohn, ileitis postradiacin, esprue tropical o no tropical, ABSORCIN ALTERADA esclerode r m i a , a m i l o i d o s i s , s n d r o m e d e aFRMACOS sa ciega, a) ! Trastornos intestinales: esprue tropical y no Diphyllobothrium latum, Giardia lamblia , Strongiloides stercoralis . a)! Trimetoprim. DHFR t r o p i c a l ,pancretica. enfermed ad celac a con c)! Enfermedad Insuficiencia pancretica crnicab)! Pirimetamina. DHFR intolerancia al gluten, enteritis regional, c)! Metotrexate. DHFR d)! Hereditaria: Enfermedad Imerslund-Grsbeck resecciones extensas de intestino delgado, d)! Fenitoina y cido valproico. Disminuye la DEFICIENCIA LA i n f i l EN trac i DIETA n por leucemia/linfoma, absorcin, altera el metabolismo a)! Vegetarianos estrictos enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloidosis, DM. ALTERACIONES EN TRANSPORTE Y DEFECTOS CELULARES ! Malaabsorcin hereditaria. DEFECTOS CELULARES a)! b) Deficiencia de transcobalamina II Muy rara. a)! Enzimticos: deficiencias de DHFR, metilnAutosmica recesiva. oRetraso mental,I b)! Deficiencia de haptocorrina transcobalamina THFR, glutamato formiminotransferasa convulsiones, sndrome atxico-atetsico. c)! Homocistinuria Deficiencia de conjugasa intestinal d)! Aciduria metilmalnica e)! Deficiencia de metiln-THFR
CLNICA
MANIFESTACIONES CLNICAS
DEFICIENCIA DE FOLATOS/COBALAMINA a)! Interrogatorio. Sndrome anmico, ocasionalmente hipoxia tisular b)! Exploracin fsica. Tinte amarillo limn (palidez/ictericia), glositis atrfica de Hunter, hiperpigmentacin ungueal, cambio de color de cabello, esplenomegalia (10-15%) DEFICIENCIA DE COBALAMINA a)! Alteraciones neurolgicas: 1)! Sntomas: prdida de la sensacin de posicin en el segundo dedo del pie, prdida del sentido de vibracin, parestesias, hipoestesias, sensacin de hormigueo, deambulacin inestable, incoordinacin, disminucin de fuerza muscular, espasticidad, neuropata ptica, incontinencia urinaria y fecal, disfuncin erctil, demencia, prdida de la memoria La neuropata es simtrica, de predominio en extremidades inferiores 2)! Signos: Romberg positivo, Lhermitte positivo, hiporreflexia, clonus, Babinski positivo, espasticidad b)! Osteoporosis FISIOPATOLOGA DE LAS ALTERACIONES NEUROLGICAS Degeneracin subaguda combinada (astas laterales y posteriores) por desmielinizacin y gliosis Metinonina = precursor de mielina cido metilmalnico TNF-alfa EGF
J Am Acad Derm. 2009;60:498. Blood. 1990;76:871. Neurology. 2009;72:361.19:70. J Nutr. 2003;133:801. Gastroenterology. 2010;138;1330. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
DIAGNSTICO++
CUADRO HEMATOLGICO HEMATOLGICO CUADRO
BIOQUMICA HEMTICA CITOMETRA Evidencia de eritropoyesis ineficaz: Macrocitosis leve (100-105 fL), moderada aumento de BI y DHL, disminucin de (106-115 fL) e intensa (>116 fL) haptoglobina Aumento de ADE. ASPIRADOo DE MDULA SEA Bicitopenia pancitopenia Cambios megaloblsticos en serie roja y mieloide (mielocitos, metamielocitos y RETICULOCITOPENIA bandas gigantes) Megacariocitos de aspecto hiperdiploide
FROTIS DE SANGRE PERIFRICA OTROS MARCADORES BIOQUMICOS Macroovalocitosis Elevacin de hierro srico, ferritina, Polisegmentacin de neutrfilos: >5% con transferrina > 5 lbulos o > 1 % con > 6 lbulos
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS
FOLATO SRICO < 2ng/mL es diagnstica > 4 ng/mL excluye deficiencia 2-4 ng/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) < 100 a 160 g/L = deficiencia 63% de pacientes con deficiencia de cobalamina tienen folato eritrocitario bajo COBALAMINA SRICA < 200 pg/mL es diagnstica (E: 95-100%) > 300 pg/mL excluye deficiencia en 95% de casos 200-300 pg/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena Variacin intraindividual: 23%
PRUEBAS ESPECFICAS
CIDO METILMALNICO (AMM) Normal: 70-270 nmol/L Variacin intraindividual: 23%
HOMOCISTENA Normal: 5-14 mol/L Variacin intraindividual: 17% Ambos elevados: deficiencia de cobalamina (S:94%, E:99%) Ambos normales: excluyen deficiencias de ambas vitaminas AMM normal y homocistena elevada: deficiencia de folato (S:86%, E: 99%)
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
TRATAMIENTO
CIDO FLICO 1 a 5 mg/da VO 3 a 4 meses ! Recuperacin hematolgica ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) ! Al aporte de folatos en deficiencia de cobalamina, puede exacerbar las alteraciones neurolgicas y corregir parcialmente las hematolgicas
RESPUESTA A LA TERAPUTICA
UNO A DOS DAS. Disminucin de hierro srico, BI, DHL. Hematopoyesis normoblstica TRES A CUATRO DAS. Reticulocitosis UNA SEMANA. Pico de reticulocitosis DIEZ DAS. Inicia el aumento de Hb, disminucin del VGM DIEZ A CATORCE DAS. Desaparicin de neutrfilos polisegmentados DOS MESES. Remisin de la anemia TRES A DOCE MESES. Remisin de la neuropata
CIANOCOBALAMINA 1000 cg IM diarios/1 semana, 1000 cg semanarios por 4 semanas ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) Dosis de cobalamina de 1000 a 2000 cg VO diarios no son completamente efectivas en algunos pacientes debido a la variabilidad de absorcin Actualmente se estudian presentaciones sublingual y nasal
N Engl J Med. 2003;348:2204. JAMA. 1991;265:96. Blood. 2004;103:2863. Arch Intern Med. 2005;165:1167. Fam Pract. 2006;23:279. Lancet. 1999;354:740. Gastroenterology. 1997;113:430. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
FOLATO SRICO Disminucin: Embarazo, alcohol, anticonvulsivantes, dieta deficiente por algunos das (con folato intraeritrocitario normal) Aumento: Una sola ingesta de alimentos ricos en folato FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) No vara por fluctuaciones breves
PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
CIDO METILMALNICO (AMM) Aumento: Insuficiencia renal, aciduria metilmalnica Disminucin: uso de antibiticos HOMOCISTENA Aumento: Hiperhomocistinemia hereditaria: alteraciones en metil-THFR, cistationina beta sintasa, betana sintasa. PRUEBA DE SCHILLING
COBALAMINA SRICA Disminucin: Embarazo, deficiencia de folatos, VIH, anticonvulsivos, MM, tricoleucemia, AA, SMD, HPN, Gaucher, anticonceptivos orales, idioptica, error de laboratorio
Excrecin urinaria de cobalamina marcada con Co ingerida VO tras cobalamina IM < 2%: se da cobalamina y FI y se verifica la diferencia
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
Dra. Io Daiela Castillo Martnez Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez 8 de Febrero de 2013
Caso clnico
!! Masculino de 9 meses hijo de madre de 28 aos y padre de 36 aos, sanos. Un
hermano de 8 aos sano. Previamente sano. Present a los 8 meses un cuadro de astenia, adinamia, tos productiva y evacuaciones diarreicas por lo que acudi a Hospital de Segundo Nivel en donde se encontr con dificultad respiratoria, fiebre 40.5, exantema y hepatomegalia. Se realiz diagnstico de bronquiolitis, sin embargo el paciente evolucion mal requiriendo ventilacin asistida y aminas por lo que se traslad a tercer nivel despus de 3 semanas de hospitalizacin. A su ingreso con FC 158x, FR 40x, T36, TA 94/45, llenado capilar 3. Plido, con sedacin, intubado, estertores bilaterales, hgado 5-6-6, bazo 10cm. Hb 7.3, Hcto 22%, leucos 2000, segmentados 55%, bandas 23%, linfos 14%, plaquetas 8mil, retis 0.2%, glucosa 256, BUN 20, Cr 0.7,Na 123, K3.3, Cl 91, BT 4.27, BD 3.7, ALT 304, AST 220, DHL 3300, Alb 2.1, Col 91, Tg 274, TP 24, TTP NC, Fg 51. Paciente en choque, ingres a terapia con mayor deterioro, requiri alta frecuencia y finalmente present paro cardio-respiratorio y muerte.
Introduccin.
!! Se describi por primera vez en 1952 Reticulosis hemofagoctica
familiar
!! Sndrome letal caracterizado por:

!! Hiperactividad de linfocitos T CD8+ y macrfagos !! Los linfocitos e histiocitos activados proliferan, migran e infiltran
rganos !! Se producen grandes cantidades de citocinas (IFN!, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF!)
Respuesta inmunolgica exagerada pero inefectiva

Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Introduccin
!! El dx es complicado debido a datos clnicos no especficos !! Enfermedad rara, 0.12/100,000 nios !! Tercer nivel 1/3000 ingresos. !! Etapa prenatal hasta los 70 aos !! Sntomas cardinales: fiebre, hepatoesplenomegalia y
citopenias !! Formas: primaria (gentica, familiar) y secundaria (adquirida)

Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Fisiopatologa
!! No est del todo clara !! LHH PRIMARIA
!! Defecto en la terminacin de la respuesta inmune que resulta en una
activacin persistente de los macrfagos y linfocitos T citotxicos !! Falla para remover el antgeno lo cual resulta en una estimulacin persistente de las clulas inmunes efectoras !! Defectos de la va citoltica y transporte de grnulos
!! 20-50% de los genes involucrados se desconocen
!! LHH SECUNDARIA
!! ? !! Polimorfismos
Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Fisiopatologa
Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708
Fisiopatologa
!! IL-1, TNF!, IL-6 !! TNF!, IFN!, subunidad pesada de la
Fiebre Pancitopenia
ferritina, hemofagocitosis
!! TNF! causa de lipoprotein lipasa !! Activador del plasmingeno producido por
Triglicridos Fibringeno Ferritina Hepatoesplenomegalia, transaminasemia, sntomas SNC, etc.
macrfagos
!! Secrecin de macrfagos activados !! Infiltracin de linfocitos e histiocitos
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Clasificacin
LHH PRIMARIA !! Familiar. AR !! Incidencia 1:50,000 RN vivos !! Se presenta en la infancia (80% en <1 ao) !! Sobrevida 2 meses si no se trata !! Desencadenado por infecciones LHH SECUNDARIA
!! No familiar !! Activacin del sistema
inmune: infeccin, cncer, autoinmunidad, enf metablicas, etc !! Sin predominio edad !! Desencadenado por infecciones
La distincin no puede realizarse en el contexto clnico inicial

Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
LHH Primaria
!! Familiar con defectos en genes conocidos
!! !! !! !!
LHHF2. Perforina, gen PRF1, 10q21-22, en 20-40% de los casos LHHF3. MUNC 13-4, secrecin de grnulos citolticos, gen UNC13D, 17q25 LHHF4. Sintaxina 11, movilizacin intracelular, gen STX11, 6q24 LHHF5. Protena de unin de sintaxina. STXBP2 en 19p13
!! Familiar con defectos en genes desconocidos

!! LHHF1 (Dos Familias Pakistanes, cromosoma 9)
!! Inmunodeficiencias
!! Sx linfoproliferativo ligado al X: gen SH2D1A, Xq25, gen BIRC4. Defectos en citotoxicidad
de NK y TCD8+ !! Sx Chdiak-Higashi: gen LYST, 1q42. Movilizacin de vesculas !! Sx Griscelli tipo 2: mutacin en Rab27a y MYO5a, 15q21. Fusin de vesculas !! Sx Hermansky Pudlak tipo II. Gen AP3B1. Movilizacin de vesculas
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708
LHH Secundaria.
!! Infecciones, enfermedades autoinmunes, metablicas, cncer,
inmunosupresin, trasplante de rganos, etc !! Todas las edades !! Puede remitir tratando la causa ciclo corto de terapia LHH !! Si recurre o es persistente hay que pensar en una LHH familiar
!! LHH ASOCIADO A INFECCIONES !! Virus, bacterias, parsitos, hongos !! VEB. Alta prevalencia. LHH persistente y grave
LHH Secundaria. VEB.

!! Cuadro leve a severo. Mortalidad 18-24% !! Aumento de la subpoblacin de LT CD8+ !! Mal pronstico: carga viral alta/persistente, infeccin crnica, cariotipos
alterados, inmunodeficiencias, LHHf, reactivaciones, cuadro clnico grave.
!! El etopsido mejora la sobrevida.

!! Primeras 4 semanas del dx (<3000mg/m2 x LMA)
!! No hay consenso acerca del tratamiento de segunda lnea

!! Rituximab: carga viral es muy alta !! TCPH en LHH-VEB refractaria
Imashuku S. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:35-39
LHH Secundaria. Enf. Autoinmunes

!! Sndrome de Activacin del Macrfago !! 7% en AIJ. LES, Kawasaki. !! Mortalidad 10-20% !! Desencadenarse por infecciones virales, reactivacin de la
enfermedad, medicamentos !! Clnica de LHH o no cumplir criterios al inicio !! Inflamacin: PCR, IL-1 y ferritina elevadas, neutrofilia !! Actividad de linfocitos NK, alteracin en gen de perforina y UNC13D, sCD25 y sCD163 !! Tx menos agresivo, mejor pronstico !! Protocolo LHH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Gupta AA. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:81-84
LHH Secundaria.
!! ASOCIADO A CNCER
!! Leucemias agudas, linfomas !! Desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fngicas. !! Disfuncin inmune por quimioterapia o cncer
!! ASOCIADO A INMUNOSUPRESIN
!! Posterior a quimioterapia !! Despus de trasplantes MO, hgado, rin !! VIH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Criterios Diagnsticos
1 2 de los siguientes: (1) Diagnstico molecular consistente con LHH (2) 5/8: Fiebre !38.5 Esplenomegalia Citopenias 2/3: Hb <9 g/dl (RN <10g/dl), plaquetas <100,000/uL, NT <1000/uL Triglicridos !265mg/dl y/o fibringeno "150mg/dl Hemofagocitosis en MO, bazo, o ganglios linfticos Ausencia o disminucin de la actividad de NK Ferritina !500ug/L (sensibilidad 84%) CD25 soluble (rIL2s) !2400 U/ml (S 93%, E 100%)
Otros datos que apoyan el diagnstico

!! LCR: pleocitosis, hiperproteinorraquia, signos menngeos,
convulsiones, ataxia, irritabilidad, parlisis de nervios craneales, HIC, hipo/hipertona
!! Adenomegalias, exantema, edema !! Ictericia, transaminasemia, hipoproteinemia, hiponatremia,
VLDL , HDL !! Histopatologa que semeja hepatitis crnica persistente
Consideraciones clnicas
!! HISTORIA FAMILIAR
!! Consanguinidad, muertes en la infancia, abortos !! Infecciones e inmunizaciones recientes !! Brotes previos o sntomas similares: fiebre, alt. neurolgicas,
edema, ictericia, exantema, etc
!! EXPLORACIN CLNICA
!! Signos vitales, peso, talla !! Exantema, ictericia, prpura, edema, linfadenopatas, disnea,
hepatoesplenomegalia, ascitis, examen neurolgico completo (30% tienen afeccin neurolgica)
Estudios de laboratorio y gabinete

!! BHc, ferritina, PFH, PFR, QS, TP, TTP, fibringeno, Perfil de lpidos !! sCD25, actividad clulas NK !! AMO, biopsia de ganglio, bazo o hgado !! Estudio molecular y HLA !! Inmunoglobulinas !! LCR, Ultrasonido, Tele de trax, RMN crneo !! CMV, VEB, HIV, herpes, rubeola, varicela, PVB19, adenovirus !! Leishmania, brucella, Tb, mycoplasma, sfilis !! OTROS: sCD163 (actividad macrfago), CD107 (defecto
desgranulacin), expresin de perforina
Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Consideraciones clnicas
Aspirado de mdula sea

!! Normocelular, hipercelular !! Si LHH persistente: aplasia medular !! Eritropoyesis ineficaz !! En 30% no se identifica hemofagocitosis en
el primer AMO !! Se recomienda repetir pero no es diagnstico, es un criterio de varios

!! Hemofagocitosis en trasfusiones,
infecciones, cncer, autoinmunidad, etc
Consideraciones diagnsticas
!! No todos los pacientes cumplen todos los criterios al mismo
tiempo, adems muchos datos son inespecficos.

que el dao sea irreversible
!! La terapia debe iniciarse ante la sospecha clnica, antes de
!! Actividad hemofagoctica puede no estar al inicio: repetir AMO,
biopsia de otros rganos
!! De forma clnica y/o histolgica no se puede distinguir la forma
primaria de la secundaria
!! La presencia de una infeccin viral, no descarta LHHf
Niveles de Ferritina. Admisin
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35
Niveles de Ferritina Mximos
Ferritina >10,000 ug/L
S: 90%
E: 96%
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35
Metas del Tratamiento

!! Suprimir el estado de hiperinflamacin que causa la alta
mortalidad !! Erradicar las clulas presentadoras de antgenos que activan a los linfocitos citotxicos !! Detener la enfermedad antes de que haya dao tisular !! Si se identifica el agente desencadenante: tratarlo !! TCPH: cambiar el sistema inmune inefectivo !! Apoyo intensivo, antibiticos amplio espectro
Tratamiento. Protocolo HLH-94

!! El pronstico mejor con este protocolo
Publicacin Janka et al. 1983 Arico et al. 1996 HLH-94. 2002 Pacientes 121 122 113 Sobrevida 5% a 1 ao 22% a 5 aos 559% a 3 aos
!! Inicial. 113 nios, "15 aos, de 21 pases. Julio 1994-Junio
1998 con un hermano afectado y/o dx LHH (a 3 aos)
Henter JI et al. Blood 2002;100:2367-2373
Protocolo HLH-94
Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
Protocolo HLH-94
!! Etopsido: iniciador de apoptosis !! Dexametasona: propiedades antiinflamatorias y pro-
apoptticas. Penetra SNC. !! Ciclosporina: Reduce la actividad de los linfocitos T !! IT: El dao a SNC es grave e irreversible
!! Slo en pacientes con afeccin a SNC
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Protocolo HLH-94
!! Factores de mal pronstico !! Alteracin neurolgica o LCR alterado !! Sobrevida a 5 aos: 4014% vs 6711% !! La principal secuela fue neurolgica !! Edad menor 6 meses. !! Sobrevida a 5 aos: 419% vs 658% !! El VEB fue el desencadenante en 74% de los virus identificados !! Sobrevida global: 546% a 5 aos
Protocolo HLH-94
!! Causa de muerte ( pacientes sin TCPH)
!! La mortalidad por LHH en el primer ao apoy las
intensificaciones del protocolo HLH-2004
Protocolo HLH-94. TCPH

!! Remisin de la enfermedad y cura !! Buscar al donador desde el dx !! Sobrevida global: 546% a 5 aos !! TCPH: 668% a 5 aos !! MRD 7416% !! MUD 7612% !! MMUD 6123% !! Haplo 4321% !! Con actividad 5815%, sin actividad
7210%
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052 Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
PROTOCOLO HLH-2004
Protocolo HLH-2004
!! Diseado para LHHf, pero benfico en LHHs !! Etopsido + dexametasona + CSA(inicio) + IT + TCPH !! Objetivo: estabilizacin de la enfermedad para lograr el TCPH y
la cura
Terapia inicial Terapia de mantenimiento TCPH
Mantener al paciente vivo Reducir el nmero de complicaciones Lograr la remisin de la LHH Continuar la remisin Intensificar si es necesario Cuando se tenga un donador disponible Preferible cuando la enfermedad est en remisin Lograr la curacin HLH-2004
Protocolo HLH-2004
Tratamiento inicial 8 semanas Enfermedad Familiar, dx molecular Terapia de continuacin hasta lograr TCPH
EVALUAR
Enfermedad persistente, no familiar o no molecular Enfermedad no familiar, no molecular RESUELTA
Reactivacin
Suspender TX
Protocolo HLH-2004
Protocolo HLH-2004. Puntos clave.

!! Tratar a todos con dx de LHH: con o sin evidencia de enfermedad !! !! !! !! !! !!
gentica o familiar IT: con alteraciones neurolgicas o LCR alterado Tratar a pesar de sospecha o documentacin de enfermedad viral Si hay una enfermedad de base, tratar, pero puede no ser suficiente Si la LHH persiste o recurre hay que considerar que sea familiar La LHH tiene reactivaciones (infecciones, vacunas, etc) Si ocurre una reactivacin hay que intensificar y priorizar el TCPH
Protocolo HLH-2004. Definiciones

!! RESPUESTA CLNICA (Durante la induccin)
!! No fiebre !! Reduccin de la esplenomegalia !! Plaquetas >100 mil !! Fibringeno normal !! Disminucin de la ferritina en un 25%
!! ENFERMEDAD INACTIVA (remisin a las 8 semanas)

!! No fiebre !! No esplenomegalia !! No citopenias, !! Tg<265mg/dl !! Ferritina <500ug/L !! LCR normal !! Disminucin sCD25
HLH-2004
Protocolo HLH-2004. Definiciones

!! ENFERMEDAD ACTIVA: Sin criterios de inactividad !! REACTIVACIN. Despus de remisin, desarrollen 3/8:
!! Fiebre !! Esplenomegalia !! Plaquetas <100,000/uL !! Triglicridos !265mg/dl !! Fibringeno "150mg/dL !! Hemofagocitosis !! Ferritina elevada !! sCD25 !2400 U/ml
Sntomas en SNC se consideran reactivacin

HLH-2004
TCPH
!! En LHHf es la nica terapia curativa
!! Encontrar un donador adecuado !! Mantener al paciente vivo y sin secuelas antes del TCPH !! Mortalidad por rechazo, toxicidad heptica y afeccin pulmonar (30%)
!! En LHHs: si la enfermedad es grave, persistente o se reactiva !! Se prefiere realizar en enfermedad inactiva !! En HLA compatibles, no depletar linfocitos T !! Mejores resultados: respuesta a induccin, sin afeccin SNC
HLH-2004
TCPH
!! OPCIONES
!! 1 HLA compatible relacionado (los hermanos deben realizarse
pruebas moleculares o evaluar la actividad de NK) !! 2 HLA compatible no relacionado !! 3 Haploidntico o cordn
!! ACONDICIONAMIENTO
!! Da -8 a -5: Busulfn 2mgkg VO 1.6mgkg IV, cada 12 horas !! Da -4: Etopsido 30mgkg IV en 6h (mx 1800mg) !! Da -3, -2: CFM 60mgkg IV en 1h !! Da 0: Infusin de MO (!3x108 clulas nucleadas/kg)
TCPH. Profilaxis de injerto contra hospedero

!! 1. Ciclosporina infusin continua da -1, a 3mgkgd hasta tener
nutricin enteral completa
!! CSA 12.5mgkgd VO !! Suspender inmunosupresin 6-12 meses si es posible.
!! 2. MTX
!! Da +1: 15mgm2 IV !! Da +3: 10mgm2 IV !! Da +6: 10mgm2 IV
!! Globulina Antitimocito
!! En donadores no relacionados, da -3, -2 y -1
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 HLH-2004
Cesaro S. Haematologica 2008;93:1694-1701
TCPH intensidad reducida

!! Protocolo HLH-94
!! Alta morbilidad previo al TCPH !! Mortalidad asociada a TCPH: 30% (toxicidad pulmonar, enfermedad
venooclusiva) !! Los pacientes con quimerismo mixto estaban libres de enfermedad

!! TCPH IR
!! Sobrevida 75-84% (slo 12 pacientes con LHHf)
!! ESQUEMA
!! Fludarabina 30mgm2, da -7 a -3 !! Melfaln 140mgm2, da -2 !! Alemtuzumab 0.2mgkg, da -8 a -4
Cooper N. et al. Blood 2006;107:1233-6
TCPH. MA vs IR
Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 40 pacientes abril 2003 abril 2009 con LHH 14 mieloablativo (MA) vs 26 intensidad reducida (IR) Las muertes en MA fueron <180 das (sepsis, FOM, hemorragia pulmonar, neumonitis) !! IR: no hubo EVO, ni muertes por falla respiratoria.
!! !! !! !!
Sobrevida a 3 aos. IR: 9211% MA: 4326%
Marsh RA et al. Blood 2010;116:5824-31
GRACIAS

Curso de Actualizacion en Hematologia Diagnostica y Terapeutica para Residentes 1.1

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El Sistema Hematopoytico

Las clulas de la sangre

Clulas Troncales Hematopoyticas

CD90 CD133 CD117

Clulas maduras Clulas precursoras

Clulas progenitoras 0.2%

Clulas maduras Clulas precursoras

Clulas troncales 0.01%

Clulas progenitoras 0.2%

Clulas maduras Clulas precursoras

Mayani et al, Cancerologa 2 (2007): 95-107

La localizacin de las CTH y las CPH en el MH es especfica

Incubacin por 14 das

Las clulas progenitoras hematopoyticas forman colonias en cultivos semislidos

Eritroide temprano (BFU-E)

Eritroide tardo (CFU-E)

Niveles de CFC* en mdula sea

Cultivos tipo Dexter

Incubacin por 42 das

Evaluacin semanal de progenitores

Cultivos tipo Dexter

Cintica de CFC en cultivos tipo Dexter

CFC por cultivo

1 d0 d7 d21 d35 d49

Enriquecimiento de clulas Lin- por seleccin negativa

0.1 d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30

Cintica de CFC mieloides en cultivos tipo Dexter

Myeloid progenitors per well

Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ Lin1000

Fold-increase in total cell number

Produccin anormal de citocinas en clulas mesenquimales de MM

ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.

Volumen Corpuscular medio (VCM)

Velocidad de Sedimentacin Globular.

EXAMENES OPCIONALES O/Y COMPLEMENTARIOS:

EXAMEN MORFOLOGICO DE MDULA SEA. BIOPSIA SEA.

CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS

ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30

ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA

PERFIL DE HIERRO FERRTINA

_! ABSORCION ALTERADA _!INCREMENTO REQUIRIMENTO _! PERDIDA DE SANGRE

HE SERICO CTUH FERRITINA

ANEMIA ENFERMEDAD CRONICA ALTERACION SINTESIS HEME

! NEOPLASIAS ! ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS ANORMAL NORMAL BETA- TALASEMIA

FERRITINA NORMAL O ALTA

ANEMIA CMH MICROCITICA CMH > 30

MEDULAR( ANEMIA REGENERATIVA )

INADECUADA PRODUCCION POR LA MO ( ANEMIA ARREGENERATIVA )

ANEMIA MACROCITICA ARREGENERATIVA

NIVELES B12 Y FOLATOS

DEF. AC. FOLICO * NO RESP TX PRUEBA SI RESP

ANEMIA MACROCITICA REGENERATIVA VCM>98FT F.S.P

! HEMOGLOBINOPATIAS ! DEFICIENCIAS ENZIMATICAS

ALTERACIONES EXTRINSECAS DEL ERITROCITO

_! HIPERESPLENISMO _! PARASITOS ( PALUDISMO ) _! AGENTES FISICOS Y/0 QUIMICOS

ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE

AHA POR AC CALIENTES

_! ENF. REUMATICAS _!INFECCIONES _! NEOPLASIAS

- AGLUTININAS AHA POR AC FRIOS

I. PRIMARIAS II. SECUNDARIAS

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