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Hctor Mayani Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas Hospital de Oncologa Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS
neutrfilo
eritrocitos
eritrocito
plaqueta
CD38- CD45RA- CD71- HLA-DRLinaje-negativas (CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD41, CD56, CD68, Glicoforina-A)
El Sistema Hematopoytico
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS
T T Nk Nk ELP CLP B B
b e G n GMP M m
b e
LT-HSC
ST-HSC
MPP
m p
CMP MK MkEP E e Mk
Caractersticas biolgicas
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS T T Nk Nk ELP CLP B B
b e G n GMP M m
b e
LT-HSC
ST-HSC
MPP
m p
CMP MK MkEP E e Mk
Auto-renovacin
proliferacin
Diferenciacin
Clulas maduras
SP
MO
SP
MO
99.8%
SP
MO
99.8%
SP
MO
99.8%
La Mdula sea
Principal sitio hematopoytico, desde el sexto mes de gestacin y durante toda la vida del individuo.
Microambiente Hematopoytico
Suda T (2004)
Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Cultivos semislidos
Aspirado de MO Medio de cultivo semislido
Obtencin de CMN
Cuantificacin de progenitores
Bipotencial (CFU-GM)
Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Obtencin de CMN
Clulas estromales
1000
100
10
Sistemas in vitro
! Cultivos Semislidos ! Cultivos lquidos a largo plazo tipo Dexter ! Cultivos lquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Separacin Anticuerpos CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56 CD66b Glicoforina A
Marcaje
LinCMN son incubadas con un cocktail de anticuerpos contra Ags de linajes especficos Formacin del complejo tetramrico Obtencin de clulas que no expresan antgenos de linajes sanguneos
Proliferacin celular en la poblacin enriquecida en CD34+ LinIncremento (veces) en el nmero de clulas nucleadas
1000 NORMAL AA MDS (RA) CML AML
100
10
Normal MM
1000
NORMAL
100
10
MIELOMA MLTIPLE
d0
d7
d14
d21
d28
d35
d42
NORMAL
100
MIELOMA MULTIPLE
10
Normal MM
d0
d5
d10
d15
d20
d25
d30
Gracias
Nos vemos en abril en Mazatln!
ANEMIA.
ES EL DESCENSO DE LA MASA ERITROCITARIA HABITUAL DE UNA PERSONA,SIENDO INSUFICIENTE PARA APORTAR EL OXIGENO NECESARIO A LAS CELULAS SIN QUE ACTUEN MECANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
LAS MANIFESTACIONES CLINICAS SON SECUNDARIAS A: 1. HIPOXIA TISULAR 2. MECANISMOS COMPENSADORES 3. ETIOLOGIA
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
1. FATIGA, ASTENIA 2. IRRITABILIDAD, INSOMNIO 3. PALPTACIONES, ANGOR, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. 4. DISNEA, CEFALEA 5. PALIDEZ
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
I. DISMINUCION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO a)EFECTO BOHR. b)AUMENTO DEL 2.3 DFG. II. REDISTRIBUCION DEL FLUJO SANGUINEO III. AUMENTO DEL GASTO CARDIACO IV. INCREMENTO DE ERITROPOYETINA
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
1.-HISTORIA CLNICA: EDAD, ORIGEN ETNICO, ANTECEDENTES FAMILIARES, ANTECEDENTES PERSONALES. 2. EXPLORACIN FSICA. HALLAZGOS ESPECIFICOS.
Pruebas de Laboratorio.
1.! Examen morfolgico de la sangre.
sirve para apreciar alteraciones morfolgicas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
2.!
3.!
Recuento de Reticulocitos.
Para apreciar caractersticas regenerativas y arregenerativas.
4.!
A)! B)!
ANEMIA
INDICE ERITROCITARIOS
I. HB
II. HTO III. VCM = HTO / RBC IV. CMHC = HB / HTO V. CMH = HB / RBC VI. RETICULOCITOS VII. RDW
ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA
_!BAJA INGESTA
DEFICIENCIA DE HIERRO
! INFECCIONES
HE NL O CTUH NL O FERRITINA NL O
ELECTROFORESIS DE HB
MO
SIDEROBLASTOS
ANEMIA SIDENOBLASTICA
ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA
RETICULOCITOS INCREMENTO EN LA PRODUCCION > 1.5
RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS < 1.5
ANEMIA DILUCIONAL
ANEMIA
B12<100PG/ML
DEFICIENCIA DE B12 *
AC FOLICO<3NG/ML
SMD
NORMALES MO:MEGALOBLASTOSIS
ANEMIA
NORMAL
PERDIDA SANGUINEA
ANEMIA HEMOLITICA
ANEMIA
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE ! MEMBRANA ALTERACIONES INTRINSECAS DEL ERITROCITO
POSITIVO
COOMBS D.
NEGATIVO
ANEMIA
_!DROGAS
COOMBS INDIRECTO
NEGATIVO
PRIMARIAS SECUNDARIAS
ANEMIA
CMH < 30 ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
ANEMIA NORMOCITICA
RETICULOCITOS (1)
VCM > 98
ANEMIA MACROCITICA
RETICULOCITOS (2)
ANEMIA
RETICULOCITOS > 1.5 ANEMIA HEMOLITICA
RETICULOCITOS (2)
RETICULOCITOS < 1.5 ANEMIA ARREGENERATIVA
ANEMIA
HIPOPLASICA ANORMAL MIELOPTISIS INFILTRACION MEDULAR ANEMIAS DISERITRO PROYECTICAS CONGENITAS
ANEMIA NORMOCITICA
VCM 82-98 RETICULOCITOS <1.5%
MO
NORMAL
HIPERPLASIA ERITROIDE
ANEMIA.
CLASIFICACION FISIOPATOLOGIA.
I.! ABSOLUTA: A. AUMENTO EN LA DESTRUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA B. FALTA DE PRODUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA II.! RELATIVA: EMBARAZO MACROGLOBULINEMIA
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
CLASIFICACIN
ANEMIA FERROPNICA
Departamento de Hematologa y Oncologa Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn
CASO CLNICO
Mujer de 33 aos, con ingesta adecuada de crnicos y vegetales, GII, PII, ciclos menstruales normales, quien acude a consulta por referir astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos de 1 mes de evolucin, as como, pagofagia, epigastralgia intermitente y nausea de 3 meses de evolucin. A la exploracin fsica: signos vitales normales en reposo, palidez ++, sin crecimientos ganglionares, hepatomegalia y esplenomegalia. La citometra hemtica con: hemoglobina de 7.7 g/dL, hematocrito 23.1%, VGM 72 fL, HCM 23 pg, ADE 15%, reticulocitos 0.9%, leucocitos 4.9x109/L, diferencial normal, plaquetas 389x109/L, hierro 25 mg/dL, capacidad total de fijacin 450 mg/dL, ndice de saturacin 5.5%, ferritina 5 mg/L, sangre en heces mtodo inmunolgico positivo. Qumica sangunea y pruebas de funcin heptica normales.
CASO CLNICO
En este caso cul estudio solicitara: ! Prueba de aliento con urea ! Anticuerpos IgG, IgM e IgA contra H. Pylori en suero ! H. Pylori en heces ! Panendoscopia con biopsia de mucosa gstrica ! Todas las anteriores
CASO CLNICO
La paciente tiene infeccin por H. Pylori cul sera la estrategia de tratamiento que seguira: ! Iniciar sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H. Pylori seguido de sulfato ferroso ! Dar terapia para erradicacin de H.Pylori junto con hierro intravenoso ! Transfundir un paquete globular e iniciar sulfato ferroso ! Transfundir un paquete globular y dar terapia para erradicacin de H. Pylori
CASO CLNICO
De las siguientes pruebas cul solicitara para evaluar la respuesta durante el tratamiento con hierro: ! Citometra hemtica con reticulocitos ! ndice de saturacin ! Citometra hemtica con reticulocitos e ndice de saturacin ! Ferritina en suero ! Citometra hemtica con reticulocitos y ferritina
Hierro en la Dieta
Hemo Fe2+ reducido
Requerimiento Diario de Fe
Absorcin (mg) Ingesta (mg)
Pre-escolares Nios Mujeres premenopusicas Mujeres embarazadas Hombres y postmenopusicas 1 0.5 2 3 1 10 5 20 30 10
! "
! Factores dietticos
! No Fe hemo /no animales ! Sales Fe3+ ! Alcalis ! Complejos insolubles (tanatos, fitatos, carbonatos, fosfatos, oxidasas) ! Competencia Pb, Cu
! Factores sistmicos
! ! ! ! Deficiencia Fe Eritropoyesis ! Hipoxia Embarazo
! Factores sistmicos
! Procesos inflamatorios
Hoffbrand. Postgraduate Hematology 5a ed. 2005. Pg 31
DEFICIENCIA DE HIERRO
! Definicin: Reduccin en el hierro corporal total -! Prelatente: Fe reserva disminuido -! Latente: Fe reserva y suero bajos -! Manifiesta: Fe reserva y suero bajos y anemia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
EPIDEMIOLOGA
!! Es la carencia nutricional ms frecuente en el mundo. !! Se estima que entre 10% a 30% de la poblacion mundial est afectada. !! Los nios menores de 2 aos y las mujeres en edad reproductiva son las poblaciones ms susceptibles. !! En pases en desarrollo las poblaciones de alto riesgo tienen una prevalencia del 50%.
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
HISTORIA CLNICA
! Dieta deficiente en Fe ! Uso de AINEs ! Sntomas gastrointestinales ! Caractersticas de la menstruacin
FISIOPATOLOGA
Saturacin de transferrina < 16 % Disminuye el aporte celular de Fe Proliferacin celular disminuida Incremento de la protoporfirina libre Disminuye la produccin de hemoglobina Hiperplasia eritroide relativa Retraso del crecimiento Alteraciones en uas, cabello y mucosas Microcitosis e hipocromia Citocromos, mioglobina, catalasa, peroxidasa, aconitasa, lactoferrina, etc.
Deterioro de la inmunidad
CUADRO CLNICO
! ! ! ! ! Fatiga, depresin, Intolerancia al ejercicio y al fro Cefalea Disminucin cognitiva Coiloniquia, glositis, clorosis; actualmente infrecuentes. ! Retraso en el crecimiento ! Pica, pagofagia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition,MGH
CAUSAS DE FERROPENIA
Fisiolgicas
Crecimiento Menstruacin
-! Se pierden aproximadamente 35 ml de sangre/ciclo -! Un flujo >80 ml/da causa un balance negativo de Fe
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW. Am Fam Physician 2007;75:671-8.
CAUSAS DE FERROPENIA
Patolgicas Origen gastrointestinal
Comunes
-! -! -! -! -! Uso de AINEs Ca de colon Ca gstrico Ulcera gstrica Angiodisplasia 10-15% 5-10% 5% 5% 5% Raras -! Esofagitis -! Ca esofgico -! Ectasia vascular -! Ca de intestino D. -! Ca ampular -! Ancylostoma d. 2-4% 1-2% 1-2% 1-2% <1% <1%
CAUSAS DE FERROPENIA
Perdidas sanguneas
Frecuentes ! Menstruacin 20-30% ! Donacin de sangre 5% Raros ! Hematuria 1% ! Epistaxis 1%
CAUSAS DE FERROPENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO !!Enfermedad celiaca !!Gastritis atrfica autoinmune !!Gastritis por Helicobacter pylori
Haematologica 2005; 90:585-595 Extended abstracts ISH 2007: S36-S38
ADH
Baja Bajo Alta Baja Bajo Alto (>2)
AEC
Normal a alta Normal o bajo Normal o baja Baja Normal o bajo Bajo (<1)
ADH: Anemia por deficiencia de Fe, AEC: Anemia de la enfermedad crnica, VCM: Volumen corpuscular medio, RsTf: Receptor soluble de transferrina. Nutr Clin Pract 2008;23:128-141 N Engl J Med 2005;352:1011-23.
TRATAMIENTO
! El enfoque principal debe ser la bsqueda y tratamiento de la causa subyacente. ! -! -! -! Hierro oral Sulfato ferroso Acido ascrbico puede incrementar la absorcin La primera medida ante la intolerancia es disminuir la dosis y la segunda es administrarlo con los alimentos. -! Se deben evitar frmacos que disminuyen el pH gstrico. -! El tratamiento se debe prolongar por 3-4 meses despus de corregida la anemia.
HIERRO PARENTERAL
A.! Requerimientos altos de Fe
-! -! -! -! -! -! -! -! Hemorragia gastrointestinal Menorragia Hemodilisis crnica Ciruga gstrica Gastritis atrfica Enfermedad celiaca Efectos adversos gastrointestinales Pobre apego
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319332.
CONCLUSIONES 1
! La anemia por deficiencia de Fe es un padecimiento de alta incidencia a nivel mundial. ! La ferritina en suero es la prueba con ms alta especificidad diagnstica. ! El receptor soluble de transferrina es clave en el diagnostico diferencial con la AEC. ! La frecuencia de neoplasias malignas gastrointestinales es alta en pacientes sin causa obvia de ADH.
CONCLUSIONES 2
! La administracin de Fe oral es el tratamiento de eleccin. ! El Fe intravenoso est indicado en situaciones precisas.
Volcanes al amanecer
Vegetales de hoja verde: a)! Espinaca b)! Lechuga c)! Col Frutas: a)! Pltano b)! Meln c)! Limn Otros: Hgado, granos, cereales, nuez, frijol, naranja.
Destruccin
Requerimiento diario en adulto RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres en edad frtil para evitar defectos en el cierre del tubo neural RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
1.+23)
!44)
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
2)! 3)!
Forma activas en ser humano: Adenosilcobalamina Metilcobalamina Cianocobalamina (B12) = radical cianida
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) + Alimentos origen animal: a)! Carne b)! Hgado c)! Pescado Seres que ingieren bacterias que sintetizan cobalamina: a)! Rumiantes b)! Ostras Lcteos Los vegetales no contienen cobalamina
J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.
FUENTES
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RDA (racin diettica recomendada) adultos RDA en mujeres embarazadas RDA en mujeres en lactancia RDA en nios-adolescentes
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
&JVVV)
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La anemia megaloblstica se acompaa de: SANGRE PERIFRICA a)! Anemia b)! Macroovalocitosis/polisegmentacin de neutrfilos c)! T r a s t o r n o s e n l a maduracin eritroblstica (por alteraciones en la sntesis de DNA) La deficiencia de cido flico habitualmente est dada por deficiencias en la ingesta, la de cobalamina por defectos de absorcin en el aparato digestivo.
MDULA SEA
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA + La fisiopatogenia de la anemia megaloblstica obedece a: a)! E r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z secundaria a alteraciones dUMP en la sntesis de DNA La cual se debe a la falta de incorporacin de dTMP en el DNA (en lugar de l se incopropora dUMP). La clula al intentar reparar dicho DNA fragmenta primero una y luego sus dos cadenas, inducienciendo finalmente apoptosis.
dTMP
Proc Natl Acad Sci USA. 994;91:4067. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ETIOLOGA/FISIOPATOGENIA +
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO ABSORCIN ALTERADA CAUSAS DE DEFICIENCIA DE CIDO FLICO
a) ! Trastornos EN gstricos: anemia perniciosa, gastritis, aclorhidria DEFICIENCIA LA DIETA AUMENTO Helicobacter pylori, gastrectoma total o parcial, sndrome deDE LOS REQUERIMIENTOS a) ! Desnutricin a)! Embarazo y lactancia Zollinger-Ellison. b) ! Ancianos b) ! Anemias hemolticas crnicas b)! c) Trastornos intestinales: regional, ! Ingesta de alcohol reseccin extensa del leon, ileitis c)! Dermatitis exfoliativas crnicas infiltracin por leucemia/linfoma, tuberculosis, enfermedad de d) ! Ingesta de lecha de cabra Crohn, ileitis postradiacin, esprue tropical o no tropical, ABSORCIN ALTERADA esclerode r m i a , a m i l o i d o s i s , s n d r o m e d e aFRMACOS sa ciega, a) ! Trastornos intestinales: esprue tropical y no Diphyllobothrium latum, Giardia lamblia , Strongiloides stercoralis . a)! Trimetoprim. DHFR t r o p i c a l ,pancretica. enfermed ad celac a con c)! Enfermedad Insuficiencia pancretica crnicab)! Pirimetamina. DHFR intolerancia al gluten, enteritis regional, c)! Metotrexate. DHFR d)! Hereditaria: Enfermedad Imerslund-Grsbeck resecciones extensas de intestino delgado, d)! Fenitoina y cido valproico. Disminuye la DEFICIENCIA LA i n f i l EN trac i DIETA n por leucemia/linfoma, absorcin, altera el metabolismo a)! Vegetarianos estrictos enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloidosis, DM. ALTERACIONES EN TRANSPORTE Y DEFECTOS CELULARES ! Malaabsorcin hereditaria. DEFECTOS CELULARES a)! b) Deficiencia de transcobalamina II Muy rara. a)! Enzimticos: deficiencias de DHFR, metilnAutosmica recesiva. oRetraso mental,I b)! Deficiencia de haptocorrina transcobalamina THFR, glutamato formiminotransferasa convulsiones, sndrome atxico-atetsico. c)! Homocistinuria Deficiencia de conjugasa intestinal d)! Aciduria metilmalnica e)! Deficiencia de metiln-THFR
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
CLNICA
MANIFESTACIONES CLNICAS
DEFICIENCIA DE FOLATOS/COBALAMINA a)! Interrogatorio. Sndrome anmico, ocasionalmente hipoxia tisular b)! Exploracin fsica. Tinte amarillo limn (palidez/ictericia), glositis atrfica de Hunter, hiperpigmentacin ungueal, cambio de color de cabello, esplenomegalia (10-15%) DEFICIENCIA DE COBALAMINA a)! Alteraciones neurolgicas: 1)! Sntomas: prdida de la sensacin de posicin en el segundo dedo del pie, prdida del sentido de vibracin, parestesias, hipoestesias, sensacin de hormigueo, deambulacin inestable, incoordinacin, disminucin de fuerza muscular, espasticidad, neuropata ptica, incontinencia urinaria y fecal, disfuncin erctil, demencia, prdida de la memoria La neuropata es simtrica, de predominio en extremidades inferiores 2)! Signos: Romberg positivo, Lhermitte positivo, hiporreflexia, clonus, Babinski positivo, espasticidad b)! Osteoporosis FISIOPATOLOGA DE LAS ALTERACIONES NEUROLGICAS Degeneracin subaguda combinada (astas laterales y posteriores) por desmielinizacin y gliosis Metinonina = precursor de mielina cido metilmalnico TNF-alfa EGF
J Am Acad Derm. 2009;60:498. Blood. 1990;76:871. Neurology. 2009;72:361.19:70. J Nutr. 2003;133:801. Gastroenterology. 2010;138;1330. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO++
CUADRO HEMATOLGICO HEMATOLGICO CUADRO
BIOQUMICA HEMTICA CITOMETRA Evidencia de eritropoyesis ineficaz: Macrocitosis leve (100-105 fL), moderada aumento de BI y DHL, disminucin de (106-115 fL) e intensa (>116 fL) haptoglobina Aumento de ADE. ASPIRADOo DE MDULA SEA Bicitopenia pancitopenia Cambios megaloblsticos en serie roja y mieloide (mielocitos, metamielocitos y RETICULOCITOPENIA bandas gigantes) Megacariocitos de aspecto hiperdiploide
FROTIS DE SANGRE PERIFRICA OTROS MARCADORES BIOQUMICOS Macroovalocitosis Elevacin de hierro srico, ferritina, Polisegmentacin de neutrfilos: >5% con transferrina > 5 lbulos o > 1 % con > 6 lbulos
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS
FOLATO SRICO < 2ng/mL es diagnstica > 4 ng/mL excluye deficiencia 2-4 ng/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) < 100 a 160 g/L = deficiencia 63% de pacientes con deficiencia de cobalamina tienen folato eritrocitario bajo COBALAMINA SRICA < 200 pg/mL es diagnstica (E: 95-100%) > 300 pg/mL excluye deficiencia en 95% de casos 200-300 pg/mL = realizar niveles de cido metilmalnico y homocistena Variacin intraindividual: 23%
PRUEBAS ESPECFICAS
CIDO METILMALNICO (AMM) Normal: 70-270 nmol/L Variacin intraindividual: 23%
HOMOCISTENA Normal: 5-14 mol/L Variacin intraindividual: 17% Ambos elevados: deficiencia de cobalamina (S:94%, E:99%) Ambos normales: excluyen deficiencias de ambas vitaminas AMM normal y homocistena elevada: deficiencia de folato (S:86%, E: 99%)
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
TRATAMIENTO
CIDO FLICO 1 a 5 mg/da VO 3 a 4 meses ! Recuperacin hematolgica ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) ! Al aporte de folatos en deficiencia de cobalamina, puede exacerbar las alteraciones neurolgicas y corregir parcialmente las hematolgicas
RESPUESTA A LA TERAPUTICA
UNO A DOS DAS. Disminucin de hierro srico, BI, DHL. Hematopoyesis normoblstica TRES A CUATRO DAS. Reticulocitosis UNA SEMANA. Pico de reticulocitosis DIEZ DAS. Inicia el aumento de Hb, disminucin del VGM DIEZ A CATORCE DAS. Desaparicin de neutrfilos polisegmentados DOS MESES. Remisin de la anemia TRES A DOCE MESES. Remisin de la neuropata
CIANOCOBALAMINA 1000 cg IM diarios/1 semana, 1000 cg semanarios por 4 semanas ! Remisin de condicin subyacente (si no existe: de forma indefinida) Dosis de cobalamina de 1000 a 2000 cg VO diarios no son completamente efectivas en algunos pacientes debido a la variabilidad de absorcin Actualmente se estudian presentaciones sublingual y nasal
N Engl J Med. 2003;348:2204. JAMA. 1991;265:96. Blood. 2004;103:2863. Arch Intern Med. 2005;165:1167. Fam Pract. 2006;23:279. Lancet. 1999;354:740. Gastroenterology. 1997;113:430. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
DIAGNSTICO
PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
FOLATO SRICO Disminucin: Embarazo, alcohol, anticonvulsivantes, dieta deficiente por algunos das (con folato intraeritrocitario normal) Aumento: Una sola ingesta de alimentos ricos en folato FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) No vara por fluctuaciones breves
PRUEBAS ESPECFICAS-ALTERACIONES
CIDO METILMALNICO (AMM) Aumento: Insuficiencia renal, aciduria metilmalnica Disminucin: uso de antibiticos HOMOCISTENA Aumento: Hiperhomocistinemia hereditaria: alteraciones en metil-THFR, cistationina beta sintasa, betana sintasa. PRUEBA DE SCHILLING
COBALAMINA SRICA Disminucin: Embarazo, deficiencia de folatos, VIH, anticonvulsivos, MM, tricoleucemia, AA, SMD, HPN, Gaucher, anticonceptivos orales, idioptica, error de laboratorio
Excrecin urinaria de cobalamina marcada con Co ingerida VO tras cobalamina IM < 2%: se da cobalamina y FI y se verifica la diferencia
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: Williams Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobes Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblstica y otras causas de macrocitosis. En: Hematologa Clnica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
Dra. Io Daiela Castillo Martnez Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez 8 de Febrero de 2013
Caso clnico
!! Masculino de 9 meses hijo de madre de 28 aos y padre de 36 aos, sanos. Un
hermano de 8 aos sano. Previamente sano. Present a los 8 meses un cuadro de astenia, adinamia, tos productiva y evacuaciones diarreicas por lo que acudi a Hospital de Segundo Nivel en donde se encontr con dificultad respiratoria, fiebre 40.5, exantema y hepatomegalia. Se realiz diagnstico de bronquiolitis, sin embargo el paciente evolucion mal requiriendo ventilacin asistida y aminas por lo que se traslad a tercer nivel despus de 3 semanas de hospitalizacin. A su ingreso con FC 158x, FR 40x, T36, TA 94/45, llenado capilar 3. Plido, con sedacin, intubado, estertores bilaterales, hgado 5-6-6, bazo 10cm. Hb 7.3, Hcto 22%, leucos 2000, segmentados 55%, bandas 23%, linfos 14%, plaquetas 8mil, retis 0.2%, glucosa 256, BUN 20, Cr 0.7,Na 123, K3.3, Cl 91, BT 4.27, BD 3.7, ALT 304, AST 220, DHL 3300, Alb 2.1, Col 91, Tg 274, TP 24, TTP NC, Fg 51. Paciente en choque, ingres a terapia con mayor deterioro, requiri alta frecuencia y finalmente present paro cardio-respiratorio y muerte.
Introduccin.
!! Se describi por primera vez en 1952 Reticulosis hemofagoctica
familiar
rganos !! Se producen grandes cantidades de citocinas (IFN!, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF!)
Introduccin
!! El dx es complicado debido a datos clnicos no especficos !! Enfermedad rara, 0.12/100,000 nios !! Tercer nivel 1/3000 ingresos. !! Etapa prenatal hasta los 70 aos !! Sntomas cardinales: fiebre, hepatoesplenomegalia y
Fisiopatologa
!! No est del todo clara !! LHH PRIMARIA
!! Defecto en la terminacin de la respuesta inmune que resulta en una
activacin persistente de los macrfagos y linfocitos T citotxicos !! Falla para remover el antgeno lo cual resulta en una estimulacin persistente de las clulas inmunes efectoras !! Defectos de la va citoltica y transporte de grnulos
!! 20-50% de los genes involucrados se desconocen
!! LHH SECUNDARIA
!! ? !! Polimorfismos
Fisiopatologa
Fisiopatologa
!! IL-1, TNF!, IL-6 !! TNF!, IFN!, subunidad pesada de la
Fiebre Pancitopenia
ferritina, hemofagocitosis
!! TNF! causa de lipoprotein lipasa !! Activador del plasmingeno producido por
macrfagos
!! Secrecin de macrfagos activados !! Infiltracin de linfocitos e histiocitos
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Clasificacin
LHH PRIMARIA !! Familiar. AR !! Incidencia 1:50,000 RN vivos !! Se presenta en la infancia (80% en <1 ao) !! Sobrevida 2 meses si no se trata !! Desencadenado por infecciones LHH SECUNDARIA
!! No familiar !! Activacin del sistema
inmune: infeccin, cncer, autoinmunidad, enf metablicas, etc !! Sin predominio edad !! Desencadenado por infecciones
LHH Primaria
!! Familiar con defectos en genes conocidos
!! !! !! !!
LHHF2. Perforina, gen PRF1, 10q21-22, en 20-40% de los casos LHHF3. MUNC 13-4, secrecin de grnulos citolticos, gen UNC13D, 17q25 LHHF4. Sintaxina 11, movilizacin intracelular, gen STX11, 6q24 LHHF5. Protena de unin de sintaxina. STXBP2 en 19p13
!! Inmunodeficiencias
de NK y TCD8+ !! Sx Chdiak-Higashi: gen LYST, 1q42. Movilizacin de vesculas !! Sx Griscelli tipo 2: mutacin en Rab27a y MYO5a, 15q21. Fusin de vesculas !! Sx Hermansky Pudlak tipo II. Gen AP3B1. Movilizacin de vesculas
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131
LHH Secundaria.
!! Infecciones, enfermedades autoinmunes, metablicas, cncer,
inmunosupresin, trasplante de rganos, etc !! Todas las edades !! Puede remitir tratando la causa ciclo corto de terapia LHH !! Si recurre o es persistente hay que pensar en una LHH familiar
!! LHH ASOCIADO A INFECCIONES !! Virus, bacterias, parsitos, hongos !! VEB. Alta prevalencia. LHH persistente y grave
enfermedad, medicamentos !! Clnica de LHH o no cumplir criterios al inicio !! Inflamacin: PCR, IL-1 y ferritina elevadas, neutrofilia !! Actividad de linfocitos NK, alteracin en gen de perforina y UNC13D, sCD25 y sCD163 !! Tx menos agresivo, mejor pronstico !! Protocolo LHH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Gupta AA. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:81-84
LHH Secundaria.
!! ASOCIADO A CNCER
!! Leucemias agudas, linfomas !! Desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fngicas. !! Disfuncin inmune por quimioterapia o cncer
!! ASOCIADO A INMUNOSUPRESIN
!! Posterior a quimioterapia !! Despus de trasplantes MO, hgado, rin !! VIH
Criterios Diagnsticos
1 2 de los siguientes: (1) Diagnstico molecular consistente con LHH (2) 5/8: Fiebre !38.5 Esplenomegalia Citopenias 2/3: Hb <9 g/dl (RN <10g/dl), plaquetas <100,000/uL, NT <1000/uL Triglicridos !265mg/dl y/o fibringeno "150mg/dl Hemofagocitosis en MO, bazo, o ganglios linfticos Ausencia o disminucin de la actividad de NK Ferritina !500ug/L (sensibilidad 84%) CD25 soluble (rIL2s) !2400 U/ml (S 93%, E 100%)
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
Consideraciones clnicas
!! HISTORIA FAMILIAR
!! Consanguinidad, muertes en la infancia, abortos !! Infecciones e inmunizaciones recientes !! Brotes previos o sntomas similares: fiebre, alt. neurolgicas,
!! EXPLORACIN CLNICA
!! Signos vitales, peso, talla !! Exantema, ictericia, prpura, edema, linfadenopatas, disnea,
Consideraciones clnicas
Consideraciones diagnsticas
!! No todos los pacientes cumplen todos los criterios al mismo
primaria de la secundaria
S: 90%
E: 96%
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35
mortalidad !! Erradicar las clulas presentadoras de antgenos que activan a los linfocitos citotxicos !! Detener la enfermedad antes de que haya dao tisular !! Si se identifica el agente desencadenante: tratarlo !! TCPH: cambiar el sistema inmune inefectivo !! Apoyo intensivo, antibiticos amplio espectro
Protocolo HLH-94
Protocolo HLH-94
!! Etopsido: iniciador de apoptosis !! Dexametasona: propiedades antiinflamatorias y pro-
apoptticas. Penetra SNC. !! Ciclosporina: Reduce la actividad de los linfocitos T !! IT: El dao a SNC es grave e irreversible
!! Slo en pacientes con afeccin a SNC
Protocolo HLH-94
!! Factores de mal pronstico !! Alteracin neurolgica o LCR alterado !! Sobrevida a 5 aos: 4014% vs 6711% !! La principal secuela fue neurolgica !! Edad menor 6 meses. !! Sobrevida a 5 aos: 419% vs 658% !! El VEB fue el desencadenante en 74% de los virus identificados !! Sobrevida global: 546% a 5 aos
Protocolo HLH-94
!! Causa de muerte ( pacientes sin TCPH)
7210%
PROTOCOLO HLH-2004
Protocolo HLH-2004
!! Diseado para LHHf, pero benfico en LHHs !! Etopsido + dexametasona + CSA(inicio) + IT + TCPH !! Objetivo: estabilizacin de la enfermedad para lograr el TCPH y
la cura
Mantener al paciente vivo Reducir el nmero de complicaciones Lograr la remisin de la LHH Continuar la remisin Intensificar si es necesario Cuando se tenga un donador disponible Preferible cuando la enfermedad est en remisin Lograr la curacin HLH-2004
Protocolo HLH-2004
Tratamiento inicial 8 semanas Enfermedad Familiar, dx molecular Terapia de continuacin hasta lograr TCPH
EVALUAR
Reactivacin
Suspender TX
Protocolo HLH-2004
gentica o familiar IT: con alteraciones neurolgicas o LCR alterado Tratar a pesar de sospecha o documentacin de enfermedad viral Si hay una enfermedad de base, tratar, pero puede no ser suficiente Si la LHH persiste o recurre hay que considerar que sea familiar La LHH tiene reactivaciones (infecciones, vacunas, etc) Si ocurre una reactivacin hay que intensificar y priorizar el TCPH
HLH-2004
TCPH
!! En LHHf es la nica terapia curativa
!! Encontrar un donador adecuado !! Mantener al paciente vivo y sin secuelas antes del TCPH !! Mortalidad por rechazo, toxicidad heptica y afeccin pulmonar (30%)
!! En LHHs: si la enfermedad es grave, persistente o se reactiva !! Se prefiere realizar en enfermedad inactiva !! En HLA compatibles, no depletar linfocitos T !! Mejores resultados: respuesta a induccin, sin afeccin SNC
HLH-2004
TCPH
!! OPCIONES
!! 1 HLA compatible relacionado (los hermanos deben realizarse
pruebas moleculares o evaluar la actividad de NK) !! 2 HLA compatible no relacionado !! 3 Haploidntico o cordn
!! ACONDICIONAMIENTO
!! Da -8 a -5: Busulfn 2mgkg VO 1.6mgkg IV, cada 12 horas !! Da -4: Etopsido 30mgkg IV en 6h (mx 1800mg) !! Da -3, -2: CFM 60mgkg IV en 1h !! Da 0: Infusin de MO (!3x108 clulas nucleadas/kg)
!! 2. MTX
!! Globulina Antitimocito
!! ESQUEMA
!! Fludarabina 30mgm2, da -7 a -3 !! Melfaln 140mgm2, da -2 !! Alemtuzumab 0.2mgkg, da -8 a -4
TCPH. MA vs IR
Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 40 pacientes abril 2003 abril 2009 con LHH 14 mieloablativo (MA) vs 26 intensidad reducida (IR) Las muertes en MA fueron <180 das (sepsis, FOM, hemorragia pulmonar, neumonitis) !! IR: no hubo EVO, ni muertes por falla respiratoria.
!! !! !! !!
GRACIAS