ASPECTOS GERAIS E IMPORTNCIA DA REAO ALDLICA

Wurtz 1872

Borodin 1872

HCl

Antonio Carlos Bender Burtoloso IQSC - USP

1. Breve histrico da reao aldlica e sua importncia na indstria 2. Enolatos de Li, B, Ti, Sn e Mg -Modelo de Ireland e geometria de enolatos -Seletividade syn e anti e o Modelo de Zimmerman-Traxler -Dupla Estereodiferenciao -Exemplos de aplicao na indstria 3. A reao de Mukaiyama 4. Avanos da reao aldlica - Comprehensive Organic Synthesis - Angew. Chim. Int. Ed. 2006, 45, 7506 - Modern Organic Synthesis - Lecture Notes, Dale Boger - Advanced Organic Chemistry - Lecture Notes, David Evans - QP322 DQO UNICAMP - Snteses Orgnicas, Ronaldo Pilli - Advanced organic chemistry, Partes A e B, Carey e Sandberg

Wurtz 1872
HCl

Borodin 1872

- Wurtz, Bull. Soc. Chim. Fr. 1872, 17, 436. - "Sur un aldhyde-alcool". Wurtz, 1872, Comp. Rend. 74, 1361. - Filgueiras, C. A. L. Quim. Nova, 2002, 25, 1040.

Wurtz 1872
HCl

Borodin 1872

redutor de colesterol

Matria prima para a preparao de explosivos, resinas e vernizes antibitico

reduo da rejeio em transplantes

Fluvastatina redutor do colesterol e preveno de doenas cardiovasculares

Discodermoldeo- anti-cncer

Potente anti-inflamatrio

antibitico

Thursday, August 16, 2007 . Lipitor is the best-selling drug in the world, with $12.9 billion in sales last year.

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS-CASOS INTERESSANTES

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS-CASOS INTERESSANTES

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS-CASOS INTERESSANTES

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS-CASOS INTERESSANTES

ACIDEZ DE COMPOSTOS CARBONLICOS-CASOS INTERESSANTES

ENOLATOS DE LTIO

ENOLATOS DE LTIO

Enolato cintico: -Temperatura baixa -Tempo de reao curto -Base em quantidade estequimtrica ou em excesso -Base forte -Solvente aprtico -Carter inico O-Metal no to elevado

Enolato termodinmico: -Temperatura elevada -Tempo de reao longo -Base em quantidade limitada -Base fraca -Solvente prtico -carter inico O-Metal elevado

Ha

ENOLATOS DE LTIO-MODELO DE IRELAND

R Hc C O Hb

* C-O

J. Am. Chem. Soc. 1976, 113, 9571

O MODELO DE ZIMMERMAN-TRAXLER

J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1920

O MODELO DE ZIMMERMAN-TRAXLER

ERITROMICINA

Erythromycinlooks at present time quite and hopelessly complex, particularly in the view of its plethora of asymmetric centers --Woodward (1956) Eritromicinase mostra no momento bastante e desesperanosamente complexa, particularmente em relao ao seu excesso de centros assimtricos --Woodward (1956)

Woodward 1981 Masamune 1981 Paterson 1983 Deslongchamps 1985 Heathcock 1985 Agami 1987 Oishi 1988 Chamberlin 1989 Danishefsky 1990 Kochetkov 1991 Martin 1994 Evans 1997 Woerpel 2003

Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506

ERITROMICINA Woodward - 1981

J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3213 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3215

ERITROMICINA Woodward - 1981

J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3213 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3215

O MODELO DE FELKIN-ANH DE ADIO ALDEDOS

Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199 (Felkin) J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6146 (Anh)

O MODELO DE FELKIN-ANH DE ADIO ALDEDOS

f ace Re do aldedo
R2 Me O C R2 H H Me O OH H R1 O O Li R1 R2 Me Me

Me

ET anti-Felkin
f ace Si do aldedo
R1 H H H Me Me O R2 O Li R1

1,2-syn-2,3-anti majoritrio

Nu

f ace Si do aldedo

Me

Me

R2 O OH

1,2-syn-2,3-syn aldol anti-Felkin aldol Felkin

ET Felkin MODELO DE ROUSH enolato Z enolato E

ERITROMICINA Woodward - 1981

R2 H Me Me H

H St-Bu O O Li

ET Felkin
Me t-BuS R2 O OH Me

1,2-anti-2,3-syn
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3213 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3215

EPOTILONAS Novartis - 1996

Chem. Eur. J. 1996, 2, 1477. US PATENT: 6.043.372, 2000. www.freepatentsonline.com

R2 Me H H

H R1 O O Li R1

Me

Me

R2 O OH

Me

ET anti-Felkin

1,2-syn-2,3-anti

O MODELO DE FELKIN-ANH

Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199 (Felkin) J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6146 (Anh)

f ace Re do aldedo
R2 Me O C R2 H H Me O OH H R1 O O Li R1 R2 Me Me

Me

ET anti-Felkin
f ace Si do aldedo
R1 H H H Me Me O R2 O Li R1

1,2-syn-2,3-anti majoritrio

Nu

f ace Si do aldedo

Me

Me

R2 O OH

1,2-syn-2,3-syn aldol anti-Felkin aldol Felkin

ET Felkin MODELO DE ROUSH enolato Z enolato E

Me Rq

Me Rq R2

Me

Me

R2 O OH C6 H5 H H O H Me Me R2 O Li

OH C6H 11 H O O H Me Li H

Me

Me

OBR2
R2 CHO

TBSO R2 H Me H

TBSO

(R )
H TBSO H Me
Nu

C6H11

O C R2 face Si do aldedo

ET anti-Felkin f ace Re do aldedo

ET Felkin f ace Si do aldedo

H

H
Me

Me

OBR2
R2 CHO

TBSO R H
2

H C6H 11 Li

TBSO H H O H Me Me

C6H11 O R2 O Li

(S )
H H OTBS C6H11

Me

H H Me

ET anti-Felkin f ace Re do aldedo

Me Rq R2 O OH Me Rq

ET Felkin f ace Si do aldedo

Me Me

R2 O OH

PFIZER: US patent 5.273.995

(S)-HYTRA (TL, 1984, 5031)
O N H O O N O Ph Ph Ph OH N H N OH O O

2 LDA, DME, THF -78 oC MgBr2

F F

Ph O OH Ph Ph

ataque pela face Si do aldedo H H M O H R O (S)

F O

Ph O Ph H Ph

M O

N H

OH OH O

OH

atorvastatin (lipitor)

ENOLATOS DE BORO

H. C. Brown J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3441-3442

O Me R
BR2Cl

OBR2 Me
Z

R H H
R3N

BR2Cl O Me Me

OBR2 R H H O BR2 Cl Me
E

R1

R1

R3N

O Me R
BR2Cl

OBR2 Me
Z

R H H
R3N

BR2Cl O Me Me

OBR2 R H H O BR2 Cl Me
E

R1

R1

R3N

NOVARTIS
discodermoldeo

Escala de 25 Kg, 82%, nico diastereoismero!

Bu O Bu Ph O H R H N O O Me B Bu OH O O O R Me Xc N H H R Ph O B O Me Bu

Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92-100

J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 , 5493-5495

ENOLATOS DE TITNIO

J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047-1049

ENOLATOS DE TITNIO

67 Kg (3x), 94% 98% do ismero desejado!

PFIZER US PATENT: 6.096.906, 2000 Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3224

Ph

PFIZER: US patent 6.096.906, 2000

Ph

HO

R Ph

Ph

O OH O O Ar Xc Ar H H N O Ti O Cl Cl Ph Cl Cl

O Ph N H
TMEDA NMP

OH O O O Ar Ti Cl Cl Cl Ar

Xc

Ph

Ph Ph
Ph

Evans J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 866-868

Green Chem. 2004, 6, 583

Green Chem. 2004, 6, 583

-Aldedos de baixo peso molecular so txicos. -Uso de de perxido de hidrognio no isolamento de reaes com enolatos de boro. -NaH, problemas com ignio. Formao de hidrognio. -Solventes etreos so altamente inflamveis e formam perxidos com facilidade. -H alguma evidncia de atividade carcinognica para o THF. -Cicloexilamina: altamente txica e altamente solvel em gua. -TMSCl altamente inflamvel e encontrado na lista de reagentes altamente perigiosos. -TMS altamente voltil (ponto de ebulio: 26 oC) -TiCl4 txico, corrosivo e pode causar ignio espontnea em contato com o ar.

EtSH: cheiro extremamente desagradvel

Green Chem. 2004, 6, 583

Development of a Scalable Process for CI-1020, A Novel Endothelin Antagonist

Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 226-233
Problemas no reator na Sntese original

Formao de NaCl: Perda molar praticamente zero!

(TsOH, MeOH, dioxana) Produto azul

KCN e AcOH na Sntese original Troca de carbonato de sdio por hidrxido de tetrametilamnio

REAES ALDLICAS ASSIMTRICAS CATALTICAS

Pilli Quim. Nova, 26, 4, 531-541, 2003

A REAO DE MUKAIYAMA
Chem. Lett. 1973, 1011

A REAO DE MUKAIYAMA
Chem. Lett. 1974, 323

A REAO DE MUKAIYAMA

OSiMe3 R R XAL O H + R2CHO R1

cido de Lewis (ALX) R2

OSiMe3 O R1 R R

H3O

OH R2 R

O R1 R

X ALX R2 R ALX O R R2 R H R R2 H R sinclinal O R OAL O

SiMe3

R2

R1

ALX R1 SiMe3 Me3Si

ALX R1 O R R2 R sinclinal H

R1 OSiMe3 antiperiplanar

J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1041

Shibasaki J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168

Shibasaki Org. Lett. 2003, 5, 733

Fostriecina: potente atividade anti-cncer US patent: 4952709

Boronoldeo: atividade contra malria Trost Org. Lett. 2002, 4, 3513