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Complications neurologiques de linfection par le VIH et lherps virus

Item 85 - Infection par le VIH Item 84 - Herps : la mningoencphalite
Objectifs pdagogiques

Nationaux
w w w

Diagnostiquer une infection VIH. Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient. Prciser les complications de la maladie herptique chez la femme enceinte, le nouveaun et latopique.

CEN Connaissances requises

w w

Connatre les principales manifestations neurologiques de la sroconversion pour le VIH. Connatre les principales causes de neuropathie priphrique et datteinte du systme nerveux central survenant au cours du sida. w Dcrire les manifestations cliniques de lencphalite herptique, prciser lintrt des examens complmentaires, connatre le traitement en urgence et les risques volutifs. Chez des patients rels ou simuls VIH+ ou sida, orienter le diagnostic en cas de :
w troubles de la marche et de lquilibre ; troubles de la mmoire ; crise comitiale rcente. runir les arguments du diagnostic ; prescrire les examens urgents ; tablir le traitement urgent.

Objectifs pratiques
w

Chez un patient rel ou simul atteint dencphalopathie herptique :

Item 85 - Infection par le VIH

I. PRIMO-INFECTION II. PHASE DE SIDA

Les complications neurologiques lies linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH) sont frquentes, touchant le systme nerveux central et priphrique et le muscle. Ces complications peuvent se rencontrer tous les stades de la maladie, de la sroconversion au stade du syndrome dimmunodficience acquise (sida). Les troubles neurologiques peuvent tre lis directement au VIH, des infections opportunistes, un lymphome ou tre secondaires une toxicit mdicamenteuse. Les infections opportunistes devront tre systmatiquement suspectes en cas datteinte du systme nerveux central, en particulier la toxoplasmose et la tuberculose. Certains troubles neurologiques peuvent tre rversibles spontanment ou sous traitement spcifique ; au contraire, dautres, en labsence de traitement efficace, seront responsables du dcs.

I._ PRIMO-INFECTION
Les symptmes de la primo-infection surviennent dans un dlai de 1 6 semaines aprs le contact contaminant. La sroconversion saccompagne dans 50 % dun syndrome infectieux non spcifique (fivre, adnopathies, pharyngite, rash cutan, arthralgies et diarrhe). Les manifestations neurologiques qui sobservent cette phase sont varies : syndrome mning, encphalite, paralysie faciale, polyradiculonvrite de type Guillain-Barr, neuropathie priphrique, mylopathie. Ces manifestations disparaissent spontanment en quelques semaines. Biologiquement, cette primo-infection saccompagne dun syndrome mononuclosique, dune inversion de la formule leucocytaire, parfois dune lvation des transaminases. Le diagnostic repose sur la mise en vidence dARN VIH plasmatique (8 17 jours aprs la contamination), ou dantigne P24 (12 26 jours aprs la contamination), puis sur lapparition progressive danticorps spcifiques.

II._PHASE DE SIDA
Il sagit de la forme volue de linfection au VIH dfinie par la survenue de manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales lies la dpression de limmunit cellulaire. Lensemble du systme nerveux peut tre touch tout moment de lvolution, prcocement ou tardivement, consquence directe de linfection ou le plus souvent consquence du dficit immunitaire, de lsions dgnratives ou toxiques. La frquence des manifestations neurologiques augmente avec laugmentation de lesprance de vie des patients.

A._Neuropathies priphriques
Des anomalies histologiques datteinte du systme nerveux priphrique sont presque constantes au stade de sida (95 %). Ces anomalies entranent des manifestations cliniques significatives dans 15 % des cas, les signes cliniques sont varis : les polyradiculonvrites aigus peuvent se voir des stades trs variables, mais surtout au stade prcoce ; latteinte motrice bilatrale et symtrique est au premier plan accompagne dune arflexie ; le tableau clinique est comparable un syndrome de Guillain-Barr, il existe cependant une raction inflammatoire dans le LCR (hypercytose saccompagnant dune hyperprotinorachie) ; les polyneuropathies axonales distales le plus souvent surtout sensitives surviennent un stade avanc du dficit immunitaire ; une origine toxique mdicamenteuse doit toujours tre recherche (antirtroviraux), surtout si le taux de CD4 est lev ; les mononeuropathies et mononeuropathies multiples qui sobservent plus souvent un stade prcoce avec une volution favorable touchent les nerfs priphriques (nerf cubital, SPE, SPI) et les nerfs crniens (nerf facial) ; elles ont par contre un stade tardif une volution souvent rapide et progressive ; les polyradiculoneuropathies (syndrome de la queue de cheval) et myloradiculopathies responsables dune paraplgie hyporflexique associe des troubles sensitifs et sphinctriens. Parfois lies au cytomgalovirus, elles justifient un traitement en urgence, en raison des risques de ncrose des racines et de la moelle (on

recherchera systmatiquement une atteinte rtinienne associe).

B._Myopathies
Une atteinte musculaire peut tre observe nimporte quel stade de linfection par le VIH. Elle se traduit dans un contexte damaigrissement par une polymyosite proximale associant faiblesse musculaire et douleurs, plus rarement dimportantes difficults la marche occasionnant des chutes. Le diagnostic est affirm devant une augmentation des enzymes musculaires et par lEMG (syndrome myogne) et la biopsie musculaire. Ces tableaux de myopathie peuvent tre lis au VIH, ladministration dAZT (Zidovudine) ou sintgrer dans le cadre dune cachexie du sida, des infections opportunistes, des infiltrations tumorales des muscles squelettiques ou un phnomne de vascularite. Des syndromes myathniques et un tableau de rhabdomyolyse sont parfois dcrits.

C._Atteintes du systme nerveux central

Elles surviennent le plus souvent dans un contexte de dficit immunitaire avanc. Quatre circonstances diagnostiques feront suspecter ces complications neurologiques du systme nerveux central : un tableau de cphales, un syndrome neurologique focal, un tableau dencphalite, des troubles de la marche.

1._Devant une cphale

La survenue dune mningite aseptique un stade plus avanc tmoigne dun dclin des lymphocytes CD4+. Chez un patient svrement immuno-dprim (taux de CD4 < 200/mm3), toute suspicion de mningite doit faire rechercher une cryptococcose. La symptomatologie est parfois frustre, le syndrome mning nest prsent que dans la moiti des cas. Le LCR rvle une cellularit faible, lhyperprotinorachie et lhypoglycorachie sont inconstantes. Le diagnostic est tabli par la mise en vidence de cryptocoque lexamen direct (coloration lencre de Chine) ou en culture et surtout sur la prsence dun antigne cryptococique dans le sang ou le LCR justifiant un traitement par amphotricine B et fluorocytosine. Lvolution est souvent dfavorable. Dautres mningites peuvent tre observes : tuberculose, listriose, syphilis.

2._Devant un syndrome neurologique focal

Un syndrome neurologique focal justifie la ralisation dune imagerie crbrale (TDM ou IRM) en urgence. La confrontation entre le mode dinstallation des troubles neurologiques (aigu, subaigu ou progressif) et laspect des lsions (prise de contraste, lsions uniques ou multiples) est dterminante pour tablir le diagnostic. Trois tiologies seront voques. En tout premier lieu une toxoplasmose crbrale, la plus frquente des infections du SNC, responsable dun tableau aigu associant tat subfbrile, cphales, signes de focalisation en fonction de la localisation des abcs, crises convulsives, parfois troubles de vigilance. Limagerie crbrale sans puis avec injection de produit de contraste rvle des images multiples prenant le contraste de manire nodulaire ou en cocarde, correspondant des abcs. Les localisations les plus frquentes sont les lobes frontaux et les noyaux gris centraux. La srologie na dintrt que si elle est ngative, la technique PCR peut tre utilise dans le LCR bien que peu sensible. Un traitement spcifique doit tre introduit en urgence (Malocide et Adiazine), son effet sera valu sur les donnes cliniques et radiologiques. Un tableau dinstallation plus insidieuse sera vocateur dun lymphome primitif du systme nerveux central. Les signes de localisation neurologique apparaissent souvent dans une seconde phase aprs des manifestations insidieuses (cphales, troubles mnsiques, confusion). limagerie crbrale, on observe des lsions multiples et bilatrales expansives, non spcifiques, bords mal limits prenant le contraste avec un faible effet de masse, sigeant prfrentiellement dans le corps calleux, les noyaux gris centraux, le thalamus, les rgions pri-ventriculaires et le cervelet. Si le tableau est subaigu ou progressif et que le scanner objective des lsions hypodenses, il faudra voquer une leucoencphalopathie multifocale progressive, affection dmylinisante due un papovavirus qui infiltre les oligodendrocytes, le virus JC qui peut tre dtect dans le LCR par PCR. Les manifestations cliniques sont celles dune encphalite progressive (signes de focalisation, crises convulsives, ataxie, troubles visuels) sans fivre, avec parfois altration des fonctions suprieures ou troubles psychiatriques. LIRM est lexamen de choix pour confirmer le diagnostic rvlant des images confluantes hypo-intenses de la substance blanche en T1, hyperintenses en T2, sans effet de masse, ne prenant pas le contraste. Il nexiste pas de traitement spcifique. Une amlioration clinique peut sobserver si la restauration immunitaire est obtenue par un traitement antirtroviral. Dautres causes de lsions crbrales focalises sont parfois rencontres : abcs tuberculeux, encphalite cytomgalovirus ou lie lherps.

3._Devant un tableau dencphalite

Un tableau dencphalite ou une altration des fonctions suprieures chez un siden peuvent avoir plusieurs origines, mais cest lencphalite au VIH qui est le principal responsable. La frquence de cette complication a diminu depuis lintroduction des trithrapies anti-rtrovirales. Manifestation tardive, le dbut est insidieux caractris par un syndrome dpressif, des troubles de mmoire, un ralentissement idomoteur, des troubles de la concentration et de lattention. La pente volutive des troubles cognitifs est variable dun patient lautre. un stade plus avanc, elle se traduit par un syndrome dmentiel vident de type sous-cortical, les troubles cognitifs sassociant des troubles du comportement (apathie, indiffrence, isolement), des troubles de lquilibre, une ttraparsie, des myoclonies ou des crises convulsives. LIRM rvle une atrophie crbrale et une atteinte diffuse multifocale sous-corticale de la substance blanche (hypersignaux en T2 bilatraux et symtriques priventriculaires prdominant dans les lobes frontaux et paritaux). Lvolution est le plus souvent dfavorable. Lorsque le mode dinstallation des troubles est brutal ou subaigu associant au tableau dencphalite une atteinte des nerfs crniens, un syndrome de la queue de cheval ou une mningo-radiculomylite et une atteinte multiviscrale (rtinienne, pulmonaire, digestive...), il faut voquer une encphalite cytomgalovirus. Cest la plus frquente des infections opportunistes la phase tardive du sida. LIRM rvle alors une prise de contraste mninge priventriculaire (ventriculite) et parfois une hydrocphalie. Le diagnostic repose sur la prsence du CMV dans le LCR soit en culture ou par technique PCR. La rponse au traitement antiviral [ganciclovir (Cymevan) ou foscarnet (Foscavir)] est souvent modeste et de courte dure.

4._Devant un trouble de la marche

Il peut sagir dune neuropathie dbutante ou dune polymyosite. Une mylopathie vacuolaire doit galement tre voque. Elle se manifeste par un dficit moteur des membres infrieurs voluant vers un tableau de paraparsie spastique avec des troubles sensitifs modrs et des troubles sphinctriens. Le diagnostic diffrentiel doit tre tabli avec des atteintes mdullaires zostriennes, herptiques et CMV, la toxoplasmose ou un lymphome sont parfois incrimins.

D._Effets indsirables des antirtroviraux

Parmi les inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse la didanosine, la zalcitabine et la stavudine peuvent tre responsables de lapparition dune polyneuropathie. Certains inhibiteurs de protase (ritonavir, amprnavir) peuvent entraner lapparition de cphales, vertiges et paresthsies ; il en est de mme pour les inhibiteurs non nuclosidiques, notamment lefavirenz qui peut induire galement un syndrome confusionnel et des crises convulsives. Les inhibiteurs de protase peuvent galement tre responsables dune acclration de la maladie athrosclreuse, justifiant lradication des facteurs de risque vasculaires (tabac, hypercholestrolmies).

Points cls
!"Les manifestations neurologiques se rencontrent tous les stades de la maladie, lies directement au VIH, des infections opportunistes, un lymphome ou dorigine mdicamenteuse. !"Primo-infection: un syndrome infectieux non spcifique peut sassocier un syndrome mning, une encphalite, une paralysie faciale, une polyradiculonvrite, une neuropathie priphrique ou une mylopathie. !"Stade sida : latteinte du systme nerveux priphrique et musculaire (polymyosite proximale) peut sassocier une atteinte du systme nerveux central justifiant une IRM. Les signes neurologiques sont varis : cphale (une mningite aseptique oriente vers une cryptococcose); signes de focalisation (toxoplasmose, lymphome, leucoencphalopathie multifocale progressive) ; encphalite (au VIH ou cytomgalovirus). !"Une origine iatrogne par les antirtroviraux doit toujours tre voque.

Item 84 - Herps : la mningoencphalite

I. II. III. IV. PIDMIOLOGIE MANIFESTATIONS CLINIQUES FORMES CLINIQUES DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL V. EXAMENS COMPLMENTAIRES VI. TRAITEMENT VII. SQUELLES

La mningoencphalite herptique est une urgence thrapeutique. Elle doit tre voque de faon systmatique devant des tableaux polymorphes car les thrapeutiques antivirales doivent tre prescrites sans retard en attendant la confirmation biologique. Elle est due un virus ADN lherps simplex virus de type 1 (95 %) ou 2 (5 %) et, plus rcemment, de type 6 chez lenfant, lie la rplication du virus quiescent dans les ganglions nerveux cphaliques aprs une primo-infection oropharynge ou sexuelle. Il sagit dune polioencphalite aigu ncrosante et hmorragique affectant de manire bilatrale et asymtrique les lobes temporaux et parfois linsula et les rgions fronto-basales.

I._ PIDMIOLOGIE
Cest une infection endmique dont lincidence chez ladulte est de 1/100 000 1/ 500 000 par an. Lge moyen de survenu est 40 ans. La mningoencphalite HSV2 survient en gnral chez le nouveau-n ou le nourrisson (pic de frquence dans la priode nonatale, puis entre 6 mois et 2 ans). La contamination du nouveau-n se fait au moment de laccouchement au passage de la filire gnitale.

II._MANIFESTATIONS CLINIQUES
Aprs un dbut rapide associant un syndrome grippal, une asthnie, voire une altration de ltat gnral, sassociant parfois des troubles du comportement et de la personnalit, la symptomatologie est caractrise par les lments qui suivent.

A._ Un syndrome infectieux

La fivre est presque constante parfois chiffre 40 C.

B._ Un syndrome mning inconstant

IL est (< 50 %) et rarement franc se limitant des cphales fbriles. La mningite est rarement le point dappel initial.

C._Un syndrome encphalitique

1._ Troubles de la vigilance ou de la conscience
Quasi constants, ils sont fluctuants chez un mme patient. Ils sont en rapport avec une souffrance crbrale diffuse ou en lien avec des manifestations comitiales. Ils sont souvent associs des troubles neurovgtatifs. Un coma est

possible dans les formes graves.

2._Manifestations convulsives
Ils sont, avec les troubles de vigilance, lun des motifs les plus frquents dadmission aux urgences, plus souvent partielles que gnralises, lassociation de plusieurs types de crises est caractristique. Elles traduisent une atteinte du lobe temporal : manifestations type dillusions, dhallucinations, notamment olfactives, gustatives ou auditives. Parfois, un tat de mal partiel ou gnralis inaugure le tableau.

3._Modifications du comportement et de la personnalit

Il sagit de familiarit, dagressivit, de ludisme.

4._Troubles mnsiques
Ils touchent les mcanismes de fixation avec oubli mesure.

5._Autres symptmes
Les troubles du langage (manque du mot ou aphasie amnsique) la phase aigu rgressent en gnral totalement si le traitement est instaur prcocement ; les formes trs volutives avec lsions ncrotiques ou dmateuses de la substance blanche peuvent donner une hmiparsie en gnral transitoire.

III._FORMES CLINIQUES
Diffrentes modalits volutives sont dcrites : formes mninges pures bnignes (passent inaperues ?), formes graves conduisant au dcs, formes rcurrentes dans 5 % des cas. Chez le nouveau-n et le nourrisson lexpression clinique est trs peu symptomatique, do lintrt de la PCR herps dans tous les cas de crises convulsives fbriles inexpliques (pronostic sombre).

IV._DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Lencphalite herptique est ncrosante. Dautres encphalites virales ou bactriennes peuvent donner une atteinte temporale, mais spontanment rversible (varicelle, mononuclose, fivre Q et lgionnellose).

V._EXAMENS COMPLMENTAIRES A._ Liquide cphalorachidien

La ponction lombaire sera systmatiquement prcde dun scanner. Sa composition cytochimique est presque constamment anormale : hyperprotinorachie modre (< 1 g/L), hypercytose prdominance lymphocytaire (< 150 lments par mm3), souvent faiblement hmorragique (10 1 000 hmaties) du fait de la ncrose, glycorachie normale. Dans les formes encphalitiques pures, lhypercytose peut tre infrieure 10 lments et la protinorachie la limite suprieure de la normale.

B._ Techniques virologiques

La recherche dantignes herptiques dans le sang peut tre positive prcocement, mais la technique est peu sensible. La recherche danticorps dans le sang et le LCR (IgM) est trs spcifique, mais la positivit est tardive. La sroconversion survient environ 8 jours aprs lapparition des signes cliniques donc trop tard pour le traitement. Laugmentation de linterfron est prcoce, mais non spcifique (prsente dans dautres affections virales). La mise en vidence dans le LCR dune rplication virale par amplification gnique ou polymerase chain reaction (PCR) portant sur le gne de rplication du virus peut tre obtenue dans les 24-72 premires heures. Si la PCR herps est ngative, le traitement peut tre suspendu sil avait t prescrit sans argument formel (ex. : syndrome confusionnel fbrile chez un sujet jeune). La sensibilit est proche de 100 % (on peut donc sans crainte arrter le traitement).

C._ Diagnostic radiologique

Le scanner est assez peu sensible du fait de sa faible rsolution dans les rgions temporales souvent artfactes par les structures osseuses ou dentaires. Cest un examen dorientation dans lurgence. un stade avanc de la maladie, il peut rvler une hypodensit des lobes temporaux, un dme et parfois une prise de contraste. Sa normalit nlimine pas le diagnostic et ne doit pas faire diffrer le traitement. LIRM a une bonne sensibilit, mme dans les 24-48 premires heures (surtout en coupes coronales T1 avec injection de gadolinium et T2). La limite vient de la compliance du patient quil faut parfois sdater. Dans les formes mninges pures, elle peut tre normale. Des hypersignaux apparaissent dabord dans le ple temporal antrieur et progressent vers le lobe temporal moyen et interne ; ils sont de topographie bilatrales et asymtriques. Le gadolinium montre laffinit de lHSV pour le cortex hippocampique, parahippocampique et insulaire. Trois mois un an aprs lpisode initial, lIRM montre une atrophie dun ou des deux noyaux amygdaliens dans 70 80 % des cas, isole ou associe une atrophie hippocampique. La prsence dhypersignaux tendus dans les lobes temporaux en IRM persistant 1 2 mois aprs la phase aigu est de mauvais pronostic.

D._Autres examens complmentaires

LEEG nest plus si utile. Il montre des activits priodiques faites dondes lentes strotypes spares dintervalles rguliers. Ces lments sont trs vocateurs, mais ne sont retrouvs que dans 60 70 % des cas et ne sont pas spcifiques.

VI._TRAITEMENT
La prcocit du traitement est un facteur de bon pronostic. Il repose sur la prescription systmatique de lAciclovir (Zovirax) devant toute suspicion de mningoencphalite herptique sans attendre les rsultats de la PCR : IV : 10 15 mg/kg de poids toutes les 8 heures, soit 750 mg 3 fois par jour ; dilu dans une perfusette de 250 mL administre sur 90 minutes ; dure : 15 21 jours (pas de consensus) ; la rptition de la PCR herps est utile : en cas de positivit, le traitement doit tre poursuivi, en cas de ngativit 10 jours, il peut tre arrt ; risque dinsuffisance rnale dose dpendante, le plus souvent rgressive ; on peut souvent poursuivre le traitement en rduisant les doses de moiti et en hydratant davantage (dilution dans 500 mL) ; les rsistances sont rares ; le cas chant ganciclovir (Cymvan).

VII._SQUELLES
Linstauration des antiviraux na pas supprim les squelles. Il sagit principalement de squelles mnsiques chez ladulte souvent isoles : syndrome amnsique pur type Korsakoff, trouble de lapprentissage pisodique, prservation de la mmoire court terme et rtrograde. En gnral, les troubles mnsiques sont fixs. Avant la dcouverte des antiviraux, la mningoencphalite herptique tait mortelle dans 70 % des cas et laissait des squelles neuropsychologiques graves chez les survivants. Des squelles comportementales restent possibles : syndrome de Kluver et Bucy caractris par des troubles du comportement alimentaire (boulimie, parfois anorexie), une hyperoralit, une hyperactivit motrice, une apathie avec diminution des ractions motionnelles, dsinhibition sexuelle et troubles attentionnels. Troubles anxiodpressifs, hypermotivit et irritabilit sont aussi rapports.

Points cls
!"La mningoencphalite herptique (polioencphalite ncrotique et hmorragique) est une urgence thrapeutique affectant les lobes temporaux. !"Elle associe un syndrome infectieux, un syndrome mning inconstant, un syndrome encphalitique : troubles de vigilance, crises convulsives, hallucinations, troubles mnsiques. !"La recherche dans le LCR dune rplication virale par PCR peut tre obtenue dans les 24-72 premires heures. !"LIRM met en vidence des hypersignaux des ples temporaux. !"Le traitement repose sur la prescription systmatique de laciclovir (Zovirax) devant toute suspicion de mningoencphalite herptique sans attendre les rsultats de la PCR ou de lIRM.