REFERAT

THALASSEMIA
Pembimbing : Dr. Slamet Widi, Sp.A
Koas : Andrew L. 406118022

DEFINISI
Sekelompok

gangguan genetik herediter yang menyebabkan terganggunya produksi hemoglobin dengan berbagai derajat keparahan klinis yang berbeda.

EPIDEMIOLOGI
seluruh dunia 15jt org dengan presentasi klinis Mrpkn salah satu penyakit turunan terbanyak Dapat menyerang semua golongan etnik Indonesia : 1000 anak menderita penyakit ini Di RSCM (akhir 2003) terdapat 1060 pasien talasemia mayor berobat jalan : 52,5% talasemia homozigot, 46,2% talasemia HbE, talasemia 1,3% Tiap tahun bertambah 70-80 pasien baru
Di

Figure. Epidemiology of thalassemia: carrier frequencies of thalassemia alleles (%).2 Reproduced from Weatherall D, et al. In: Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd ed. 2006:663-80 2006, Oxford University Press. Available from: http://files.dcp2.org/pdf/DCP/DCP34.pdf. Accessed May 2011.

FISIOLOGI HEMATOPOIESIS
Hematopoiesis

adalah suatu proses pembentukan dan pertumbuhan sel darah

Faktor

Sel Stimulasi

Sumber Produksi

Lokasi Kromosom

CS1 CSF)

(M- Monosit

Sel

endotel,

monosit, 5q33-1

fibroblast

GM-CSF

Granulosit, eritrosit,sel leukemik

megakariosit Sel T, sel endotel, fibroblast stem, blas

5q23-31

G-CSF

Granulosit, makrofag, sel Sel endotelial, leukemia fibroblas,

endotel,

plasenta, 17q11-22

blas monosit

IL-3

Granulosit,

sel

eritroid Sel T

5q23-31

progenitor, multipoten, blas leukemia

progenitor, multipoten, blas leukemia

IL-4 Sel B, T Sel T 5q31

IL-5

Sel B, CFU-Eo

Sel T

5q31

IL-6

Sel CFU

B,

CFU-GEMM, Fibroblas, leukosit, sel 7p15 GM, BFU-E, epitel

makrofag, sel sel saraf, hepatosit

IL-7

Sel B

Leukosit

8q-12-13

IL-8

Sel T, neutrofil

Leukosit

IL-9

BFU-E, CFU-GEMM

Limfosit

5q31

IL=11

Sel B, T, GEMM, Makrofag

CFU- Makrofag

7q11-22

Eritropoietin

CFU-E, BFU-E

Ginjal, hepar

7q11-22

c-kit figand "stem cell Progenitor primitif factor"

NI

NI

GM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor, G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, IL=interleukin, BFU-E=burst forming unit erithrocyte, CFU -E= colony forming unit erythrocyte, CFU-GEMM= colony forming unit granulocyte, erythrocyte, macrophage monocyte, CFU-GM= colony forming unit netrophilmacrophage(3)

PEMBENTUKAN DAN ASAL DARAH

Secara garis besar perkembangan sistem hematopoiesis dibagi dalam 3 periode : 1. Hematopoiesis yolk sac (mesoblastik) 2. Hematopoiesis hati (definitif) 3. Hematopoiesis medular

Hematopoiesis yolk sac Sel darah dibuat dari jar. Mesenkim 2-3mgg stelah fertilisasi Tbtk dalam blood island pelopor sistem vaskuler dan Hematopoiesis Lalu eritrosit dan megakariosit dapat ditemukan di yolk sac pada hari ke16 Sel induk Hematopoiesis mulai berkelompok dalam hati janin pada minggu ke56, dan pada mgg ke8 blood island mengalami regresi

Hematopoiesis hati (definitif) Berasal dari sel stem pluripoten yg bpindah dari yolk sac. Pada mgg ke9, hematopoiesis sudah terbentuk di hati Mencapai puncaknya pada masa gestasi 4-5 bulan, kemudian regresi Pertengahan kehamilan hematopoiesis tdp di limpa, timus, kel.limfe dan ginjal

Hematopoiesis medular Pada masa gestasi 32mgg lahir, semua rongga tulang diisi jaringan hematopoietik yg aktif dan SSTL penuh berisi sel darah. SSTL mengambil alih hematopoiesis, hepar tidak berfungsi lagi SSTl, hati, limpa, KGB, dinding usus RES Pada bayi & anak : hematopoiesis aktif terutama pada SSTL & bag. Distal tlg panjang Pada dws : vertebra,tlg iga, sternum, pelvis, skapula, skull (jarang di humerus dan femur) Masa intra-uterin hemato di : skeletal dan ekstraskeletal setelah lahir : terutama pada skeletal

HEMOGLOBIN
-> kompleks protein yg tdr dari heme (besi) dan globin, perangkat u/ mengangkut O2 Sejak masa embrio dewasa, eritrosit memiliki 6 jenis Hb : Hb embrional : Gower-1, Gower-2, Portland Hb fetal : Hb-F Hb dewasa Hb-A1 dan Hb-A2

 Hb yg ditemukan pada masa gestasi 4-8 mgg, yaitu Gower-1 dan Gower-2 (75%) , akan hilang saat 3 bulan

Hb embrional

Hb fetal

Muncul saat perpindahan hematopoiesis di hati dan awal sintesis rantai . Saat 8mgg Hb-F paling dominan (90%) lalu saat lahir tersisa 70%. Setelah usia 6-12 bln hanya sedikit ditemukan

Masa gestasi 6 bulan ditemukan HbA 5-10%, waktu lahir 30%, saat 6-12bulan sudah Hb dewasa

Hb dewasa

Gambar 6.

Sintesis rantai globin primitive dan definitive selama periode embrional, fetal dan pascanatal dalam hubungannya dengan perubahan tempat eritropoisis.

PATOFISIOLOGI
Hb

tersusun atas heme yg berikatan dengan Fe dan globulin (protein pendukung) 1 Hb mengandung 4 sub-unit Tiap sub-unit : 1 globin + 1 heme tdr dari sepasang rantai dan sepasang rantai non- (,,) kombinasi akan menentukan jenis Hb. HbA (22) 96% dari Hb total, HbF (22) <2% & HbA2 (22) <3%
Globulin

 Pada

janin trimester III, hampir 100% mrpkn HbF Sintesis rantai disandi di kromosom 16, non- di kromosom 11. Normalnya sintesis ke2 rantai sama, bila salah satu menurun talasemia

 Struktur

kimia Hb memungkinkannya mengikat O2 scr reversibel Zat besi di dlm heme berfungsi sbagai pengikat O2 1 Hb dapat mengikat 4 molekul O2 Lokus

Genotip Rantai Polipeptida

Hb yg tbtk

22 22 22

 Secara

genetik, g3 pbtkan protein globin dapat disebabkan kerusakan gen yg tdp pada kromosom 11 atau 16. Kerusakan pada salah 1 kromosom homolog keadaan heterozigot Kerusakan pada kedua kromosom homolog keadaan homozigot U/ menderita penyakit ini,ssorg hrs memiliki 2 gen dari ke2 orang-tuanya. Jika hanya 1 gen carrier asimtomatik Pada talasemia homozigot pasien mengalami anemia berat HbA menurun drastis kompensasi sintesis rantai HbF Namun HbF tidak sebaik HbA kinerjanya

Pada talasemia homozigot (Anemia Cooley) sintesis rantai tidak terganggu, banyak rantai bebas di dlm SDM mudah teroksidasi beragregasi heinz bodies kerusakan membran SDM destruksi dini dalam SSTL produksi SDM matur . Gambaran : hipokromik, mikrositik, poikilositik Eritropoietin me sbg respon anemia SSTL dipacu memproduksi lebih banyak, namun tidak efektif krn kematian prematur eritroblas suatu ekspansi SSTL masif. SSTL ekspansi scr masif menginvasi bag. kortikal tulang g3 ptumbuhan & pkembangan stress besar pada jantung. Klinis : ggl tumbuh kembang, ggl jantung high output, rentan thd infeksi, deformitas tlg, fr. Patologis, kematian usia muda (tanpa transfusi)

KLASIFIKASI
Abnormalitas genetic Thalassemia Penghapusan 4 gen- hydrops fetalis Penghapusan 3 gen- penyakit Hb H Kematian in utero Anemia hemolitik Sindroma klinik

Penghapusan 2 gen ( trait thalasemia )

Penghapusan 1 gen ( trait thalasemia + )

Sediaan darah mikrositik hipokrom tetapi biasanya tanpa anemia

Thalassemia Homozigot thalassemia mayor Heterzigot- trait thalassemia Anemia berat perlu transfusi darah Sediaan darah mikrositik hipokrom tetapi biasanya dengan atau tanpa anemia

Thalassemia intermediate Sindroma klinik yang disebabkan oleh sejenis lesi genetik Anemia hipokrom mikrositik, hepato- splenomegali, kelebihan beban besi.

 Talasemia

diturunkan bdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan.

Gambar 7. Talasemia beta menurut hukum Mendel

Thalassemia-
Genotip Jumlah gen Presentasi Klinis Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir

> 6 bulan

Normal

-/

Silent carrier

0-3 % Hb Barts

--/ atau /-

Trait thal-

2-10% Hb Barts

--/-

Penyakit Hb H

15-30% Hb Bart

Hb H

--/--

Hydrops fetalis

>75% Hb Bart

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Barts = 4, HbH = 4

a.

Silent carrier thalassemia- - Mrpkn tipe talasemia subklinik paling umum, ditemukan secara kebetulan seringnya pada etnik Afro-Amerika. Normalnya tdp 2 gen pada kromosom 16. - tipe silent carrier : salah 1 gen menghilang penderita sehat scr hematologis, hanya ditemukan SDM yg rendah - Dx tdk dapat scr elektroforesis Hb. Penemuan kelainan hematologi (hipokrom dan mikrositosis) pada anggota keluarga dapat mendukung dx.

b. Trait thalassemia- - disebabkan o/ hilangnya 2 gen - sering ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah - pada BBL : tdp Hb Barts, > 1 bln Hb Barts 0, Hb A2 dan HbF normal

Gambar 8. Talasemia alpha menurut hukum Mendel.

c.

Penyakit HbH - hilangnya 3 gen globin talasemia- intermedia - Klinis : anemia sdg-berat, splenomegali, ikterus, jml SDM yg abN - sediaan apus darah tepi : eritrosit golf ball & badan inklusi Heinz bodies.

Gambar 9. Sediaan apus darah tepi Penyakit HbH yg menunjukkan Heinz bodies.

d. Thalassemia -mayor - bentuk paling berat delesi semua gen globin tidak ada sintesis sama sekali - Hb Barts (4) yg mendominasi pada bayi penderita Afinitas thd oksigen rendah hipoksia berat - kebanyakan bayi lahir mati hydrops fetalis bila lahir hidup meninggal dlm bbrp jam

Thalassemia- a. Trait thalassemia-+ heterozigot (Thalassemia minor) - anemia ringan, eritrosit abN, elektroforesis Hb didapatkan pe- HbA2, HbF or both. - memiliki pe- nilai HbA2 3,4%-&7% (normal <3%) b. Thalassemia- homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor) - anemia hemolitik kronis progresif selama 6 bulan kedua kehidupan. Tanpa transufis, 80% meninggal pada 5 thn pertama - Pada kasus yg tdk/jrg mendapat transfusi hipertrofi jaringan eritropoietik di medula maupun ekstra-m tlg2 menjadi tipis, frk. patologis mgkn tjd

- Ekspansi masif SSTL di wajah dan tengkorak mhasilkan btk wajah khas (facies Cooley)

Gambar 10. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley)

- Hepatosplenomegali karena hematopoiesis ekstrameduler dan hemosiderosis. - Ptumbuhan terg3, pubertas terlambat karena kln. Endokrin sekunder. DM disebabkan siderosis pankreas. Komplikasi jtg : aritmia & ggl jtg kongestif kronis disebabkan siderosis miokardium - Kln. Morfologi SDM pada penderita yg tidak ditransfusi : hipokromia, mikrositosis berat, banyak poikilosit terfragmentasi, sel bizarre dan sel target. Kadar Hb dapat < 5gr/dl. - Kadar HbF sangat tinggi

Gambar 11. Splenomegali pada thalassemia

GEJALA KLINIS / STADIUM

1.

2.

3.

Stadium I - Mendapat trf < 100 unit PRC. Asimtomatik, ECG hanya sedikit LVH, EKG 24 jam normal Stadium II - Mendapat trf 100-400 unit PRC, keluhan lemah-lesu - ECG : LVH, EKG 24 jam : pulsasi atrial & ventri abN Stadium III - trf > 400 unit PRC, gejala : palpitasi hinggal ggl jtg kongestif - ECG : pe- fraksi ejeksi ; EKG 24 jam : pulsasi prematur

DD
1.

2.

3.

Anemia defisiensi besi pucat tanpa organomegali, SI , IBC , tdk tdp besi dlm SSTL, respon baik dgn th/ preparat besi Anemia sideroblastik kadar SI , kadar TIBC N / Anemia defisiensi G6PD gbran apusan darah tepi : normositik normokrom pem. Enzim G6PD

4. Thalassemia lainnya

Gambar 12. Blood smear of a patient with iron-deficiency anemia at 40X Enhancement.

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Darah A. Darah rutin Kadar Hb , Leuko , PMN . Bila splenomegali Trombo B. Retikulosit antara 2-8% C. Gamb. Darah tepi mikrositik hipokrom, ditemukan retikulosit, poikilositosis tear drop sel dan target sel D. SI & TIBC bila def. besi SI ; TIBC E. Tes Fungsi Hepar kadar Bil. Indirek 24%, AST & ALT jg Elektroforesis Hb Dx definitif talasemia. Dapat dilakukan jg pada ortu pasien u/ memastikan dx. talasemia : Hb Barts dan Hb H talasemia : Hb F 1090% (N <1%) Px SSTL tampak eritropoiesis yg sgt aktif. Rasio myeloid dgn eritroid 0,8 , normalnya 10:3

Pemeriksaan rontgen Ditemukan osteopeni karena resorbsi tulang meningkat dan mineralisasi berkurang. Juga terjadi ekspansi rongga SSTL shg bagian korteks menipis. Tulang tengkorak khas hair on end, yaitu menyerupai potongan rambut pendek berdiri.

EKG dan ECG

Dapat ditemukan kardiomegali

HLA typing
u/ OS yg akan di transplant SSTL

Gambar 14. Sapuan sumsum tulang May-Giemsa stain, x1000

Gambar 15. Gambar rontgen kepala Hair on end dan tulang panjang yang terjadi penipisan korteks.

KOMPLIKASI
Splenomegali e.c penimbunan besi, dan SDM abN, Leuko, Trombo G3 tumbuh-kembang, rentan infeksi, hepatosplenomegali, mudah fraktur Hemosiderosis akibat transfusi Kerusakan hepar komplikasi dari transfusi CHF dan Cardiac arrythmia Trombosis dan septikemia pada splenektomi

TERAPI
Penderita trait talasemia tidak memerlukan terapi Diperlukan konseling genetik pada semua penderita Transfusi darah hrs dimulai pada usia dini ketika mulai bergejala

a. Transfusi darah
- tujuan : mptahankan Hb pada 9-9,5 gr/dL spjg wkt - perlu studi pretransfusi : fenotip SDM, vaksin hep b(k/p),dan px hepatitis - 10-15 mL/kg PRC dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu Komplikasi : transmisi bahan infeksius, iron overload, HCV

b. Terapi Khelasi (pengikat besi)

- dapat menunda onset kln. Jtg - yg biasa dipakai DFO (deferoksamin) , secara i.v diberikan 30-40 mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam

c. Transplantasi Sel Stem Hematopoietik (TSSH)

1-1nya terapi kuratif saat ini - individu tetap terus perlu mendapat terapi kelasi setahun setelah TSSH

d. Terapi Bedah
Splenektomi mrpk prosedur bedah pilihan pada talasemia I : limpa hiperaktif penghancuran SDM kebut. Trf akumulasi besi ditunda sampai anak berumur 4-5 tahun

f. Diet talasemia
Vitamin C 100-250 mg/hari selama pberian kelasi besi Asam Folat 2-5mg/hr Vitamin E 200-400 IU/hr Sebaiknya zat besi tidak diberikan

SKRINING
1.
2.

Ada 2 pendekatan u/ menghindari talasemia : Konseling genetik pra-marital Bila ibu sudah terlanjur mengandung lalu diketahui ia dan pasangannya carrier, dapat ditawari dx prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dg talasemia berat

PROGNOSIS
Bergantung pada tipe,tingkat keparahan, terapi dan komplikasi yg terjadi. Anak dgn talasemia yg mendapat trf darah biasa hanya bertahan sampai usia 20 th karena penimbunan besi