DOCENTE: Dr.

Orlando Cuellar Cuellar

Santa Cruz, Agosto 2010 BOLIVIA HEMATOLOGIA Y LABORATORIO CLINICO

-2-

CONTENIDO DE LA ASIGNATURA UNIDAD 1

1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS 1.1.- ERITROPOYESIS 1.2.- ANEMIA (MICROCITICA, MACROCITICA) 1.3.- ANEMIA NORMOCITICA (NEFROPATIAS, ENDOCRINAS, DEPLECIN PROTEICA, APLASIA MEDULAR, ERITROBLASTOPENIAS, SINDROME MIELODISPLASICO Y MIELOPTISIS. 1.4.- ANEMIAS HEMOLTICAS CONGENITAS Y ADQUIRIDAS

UNIDAD 2
2.0. GRANULOPOYESIS, LINFOPOYESIS, MONOPOTESIS Y MEGACARIOPOYESIS 2.1.- ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA 2.2.- LEUCEMIAS AGUDAS 2.3.- LINFOMA NO HODGKIN Y ENFERMEDAD DE HODGKIN 2.4.- SINDROME MIELOPROLIFERATIVO Y LINFOPROLIFERATIVO 2.5.- SINDROME HIPERESOSINOFILICO 2.6.- GAMAPATIAS MONOCLONALES (Mieloma mltiple).

UNIDAD 3
3.1.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA (PRPURA) 3.2.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA 3.3.-HEMOTERAPIA (TERAPEUTICA TRANSFUSIONAL) 3.4.-RIESGO TRANSFUSIONAL 3.5.-DIATESIS TROMBOTICA Y TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA

-3-

OBJETIVOS GENERALES

DIAGNSTICO Y CONDUCTA TERAPUTICA DE LAS ENFERMEDADES HEMATOLGICAS MS FRECUENTES TOMANDO EN CUENTA LA URGENCIA Y VULNERABILIDAD DEL PROBLEMA. ANALIZAR LA INFORMACIN DE LOS DIVERSOS EXMENES LABORATORIALES HEMATOLGICOS CON EL PROPSITO DE APLICARLOS EN EL DIAGNSTICO DE LAS ENFERMEDADES MS FRECUENTES DE NUESTRO MEDIO. UTILIZAR LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA COMO BASE PARA SOSTENER Y FUNDAMENTAR LA TOMA DE DECISIONES CLNICAS.

OBJETIVOS ESPECIFICOS INTERPRETAR Y UTILIZAR ADECUADAMENTE LA INFORMACIN QUE BRINDA EL LABORATORIO HEMATOLGICO CON UNA LGICA MS ELABORADA Y FINA. IDENTIFICAR PERFILES DE FORMULAS LECUCOCITARIA EN EL HEMOGRAMA COMPLETO QUE SIRVEN DE ARGUMENTOS CONFIRMATORIOS O DE EXCLUSIN EN PATOLOGAS FRECUENTES EN NUESTRO MEDIO. DIAGNSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO NUTRICIONALES Y POR ENFERMEDADES CRNICAS. DE LAS ANEMIAS

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS HEMORRAGIAS AGUDAS Y CRNICAS. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS DEFECTOS EN LA HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA. APLICAR LOS PRINCIPIOS GENERALES TICOS Y LEGALES QUE TODOS LOS MDICOS DEBEN TENER EN CUENTA ANTES DE INDICAR UNA TERAPUTICA MEDICA. (TRANSFUSIONAL.) IDENTIFICAR LAS ADENOPATAS CON CARACTERSTICAS DE NEOPLASIA Y/O REACTIVAS (INFECCIOSAS) CON EL PROPSITO DE QUE TOME LA DECISIN CLNICA MS ADECUADA. IDENTIFICAR Y DIFERENCIAR CUADROS CLNICOS HEMATOLGICOS QUE NO ESTE A SU ALCANCE TERAPUTICO DE SU RESOLUCIN. Y DE ESTA MANERA REFERIR AL PACIENTE A NIVELES DE MAYOR COMPLEJIDAD DE ATENCIN

-4-

1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS SANGRE

Tejido conectivo, contenido por el aparato circulatorio. Funciones de la sangre: 1. Sirve de vehculo para el transporte de: Oxgeno unido a la hemoglobina de los eritrocitos Dixido de carbono en forma de carboxihemoglobina o como bicarbonato en el plasma Nutrientes, obtenido de la digestin para alcanzar todos los tejidos Desechos metablicos, para su eliminacin por rganos de excrecin Hormonas y mensajeros qumicos que coordinan accin de rganos dianas.

2. Regulador de la distribucin del calor Regula la temperatura corporal modificando el flujo sanguneo por lechos vasculares. Componentes de la sangre:

-5-

Componentes plasmticos: Protenas 1. Protenas plasmticas: La albmina, representa la mayor parte de las protenas plasmticas (60%), son producidas por el hgado y son las que facilitan la entrada de fluidos a los capilares actuando adems como molculas transportadoras. Las globulinas, clasificadas como alfa globulinas, beta globulinas y gammaglobulinas. Las dos primeras sintetizadas en el hgado y su funcin es el transporte de vitaminas y lpidos en la sangre. Las gammaglobulinas son los anticuerpos producidos por los plasmocitos. El fibringeno es una protena soluble producida por el hgado, que durante el proceso de coagulacin se polimeriza para formar una protena insoluble, la fibrina. El plasma sin fibringeno es denominado Suero sanguneo. Otros solutos 2. Electrolitos: Esenciales para las actividades celulares vitales: sodio, potasio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonato, fosfatos, sulfato. 3. Nutrientes orgnicos: Para la produccin de ATP: carbohidratos, aminocidos y lpidos. 4. Sustancias de desecho: urea, acido rico, creatinina, bilirrubina.

-6-

HEMATOPOYESIS
CONCEPTO: Es el mecanismo fisiolgico responsable de la formacin continuada de los distintos tipos de elementos formes sanguneos, que los mantiene dentro de los lmites de la normalidad en la sangre perifrica. Engloba el proceso de renovacin celular apoyndose en dos hechos biolgicos, la proliferacin o multiplicacin celular y la diferenciacin o maduracin de las clulas precursoras. Localizaciones anatmicas del Sistema hematopoytico: 3ra sem. H. extraembrionaria (saco vitelino): Serie. eritroide 6ta sem. Hgado y bazo: S. eritroide S. granuloctica S. megacarioctica 11 sem. Medula sea 2 prim. aos: La MO activa (M roja): todos los huesos Adultos jvenes: crneo, costillas, epfisis de huesos largos, pelvis, esternn y vrtebras.

MDULA SEA
Tejido blando contenido en un estuche seo que cede las clulas hematopoyticas ms maduras a la circulacin en los momentos adecuados, las cuales completan su maduracin en el rbol vascular o en los tejidos.

-7-

QU CLULAS FORMAN EL ESTROMA? Clulas reticulares, Clulas endoteliales, Adipocitos y Clulas osteognicas

LA FUNCIN DEL ESTROMA ES MERAMENTE ACTIVA? Su papel es imprescindible, y su funcin es doble: 1. Produccin de la matriz extracelular: Colgeno Fibronectina Laminina Hemonectina Trombospondina Glicosaminoglicano: (Heparn sulfato, condroitn-sulfato, dermatan-sulfato y queratn-sulfato 2. Produccin de citocinas: MICROAMBIENTE MEDULAR Conjunto de sustancias qumicas hormonales, neurotransmisoras y diversas clulas (endoteliales, reticulares, linfocitos T, adipocitos y macrfagos ), que son esenciales para el normal desarrollo de la clula germinal. DISTRIBUCIN TOPOGRFICA ERITROBLASTOS Se localizan cerca del sinusoide Se agrupan en islotes alrededor de los macrfagos (cel nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis). GRANULOPOYESIS En la parte ms central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulacin sistmica. CEL LINFOIDES Se distribuyen de manera irregular. Folculos linfoides: en ocasiones MEGACARIOCITOS Se localizan en la proximidad de los sinusoides cuya pared endotelial esta atravesada por fragmentos del citoplasma megacariocitico (proplaquetas)

-8-

Topografa de los compartimentos celulares de la mdula sea

COMPARTIMENTOS
1. 2. 3. 4. Stem cell hematopoyetica totipotente o pluripotente Celulas progenitoras comprometidas Celulas blasticas morfologicamente reconocibles Celulas maduras funcionalmente reconocibles

-9-

STEM CELL HEMATOPOYETICA TOTIPOTENTE Morfolgicamente no reconocible Capacidad de autorrenovarse. Constituye el 0,4% de todas las clulas de la MO de los cuales: 5% = activo 95% = reposo o quiescente CELULAS PROGENITORAS COMPROMETIDAS Clulas comprometidas con una lnea celular o excepcionalmente con dos lneas especficas Capacidad de autorrenovacin limitada. Gran capacidad de proliferacin. Se generan 10 clulas a partir del stem cell. CELULAS BLASTICAS MORFOLOGICAMENTE RECONOCIBLES (Precursores) Proliferacin limitada. Pueden ser identificadas por su morfologa. CELULAS MADURAS FUNCIONALMENTE RECONOCIBLES No poseen capacidad de proliferacin Vida limitada. Tienen gran especificidad.

ESQUEMA GENERAL DE HEMATOPOYESIS

- 10 -

STEM CELL HEMATOPOYETICA

CMO SE CONFIRMO QUE EXISTA LA CLULA STEM?

En 1961, Hill y Mc Culloch demostraron que la inyeccin de mdula sea a un ratn previamente irradiado produca en el bazo ndulos de clulas hematopoyticas de todas las estirpes.
PUEDE VERSE LA CLULA STEM MEDIANTE UN MICROSCOPIO PTICO?

No puede distinguirse morfolgicamente, pero lo podemos estudiar inmunofenotpicamente. Expresa en su superficie el antgeno de inmadurez CD 34, No expresa antgenos de diferenciacin hacia clulas: Mielo -monocticas (CD13, CD33), Linfoides B (CD19) y T (CD3), Eritroides (glicoforina A y C) Megacariocticas (CD61)
QUE ES LA UNIDAD FORMADORA DE COLONIAS?

Una unidad formadora de colonias es una clula inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de clulas maduras y similares entre si. Se nombran dependiendo del compromiso que hayan adquirido (modificaciones genticas y expresin de determinadas molculas que la obligan a multiplicarse y producir un o unos tipos de clulas sanguneas).

- 11

As por ejemplo, la clula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrofilos y a los monocitos se llama CFU-GM.

REGULACIN DE LA HEMATOPOYESIS

Factores de crecimiento hematopoyticos e Interleucinas Factores inhibidores de la hematopoyesis Apoptosis

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYTICOS E INTERLEUCINAS Los factores de crecimiento hematopoyticos: GM-CSF, Factor estimulante de colonias granulocticas y macrofagicas G-CSF, Factor estimulante de colonias granulocticas M-CSF, Factor estimulante de colonias y macrofagicas Epo, trombopoyetina, etc. Las interleucinas (IL-1 a IL-12..). Steel factor (SF). Muchos de los genes que codifican estos factores estn en el cromosoma 5 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, GM-CSF, M-CSF y Epo).

TIENEN LAS SIGUIENTES CARACTERSTICAS: 1. Son glicoprotenas indispensables para el desarrollo de las clulas hematopoyticas 2. Su accin recae sobre la proliferacin, maduracin y funcin celular 3. Tienen mltiples actividades biolgicas. 4. Al inducir la proliferacin de las clulas precursoras hematopoyticas tienen la capacidad de aumentar la actividad funcional de la progenie diferenciada terminalmente. 5. Actan sinrgicamente con otras citocinas. 6. Los factores que ejercen efecto en la hematopoyesis lo hacen directa o indirectamente y se los puede clasificar de la siguiente manera: FACTORES DE ACCIN DIRECTA DE LINAJE ESPECFICO
EPO CSF-G CSF-M IL-7 IL-12

ERITROPOYETINA: Sitios de produccin: hgado durante la vida fetal, rin e hgado despus del nacimiento. Otros sitios de produccin: glndulas submaxilares, macrfagos de mdula sea Algunos tumores: carcinoma renal, hepatoma, fibromioma uterino, hemangioblastoma, feocromocitoma Inducido por: hipoxia Actividades biolgicas: promotor de proliferacin diferenciacin y sobrevida de precursores eritroides.

- 12 -

APLICACIN CLINICA DE LA ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA:

4 indicaciones especficas: Cuando Hto debajo de 35% Anemia de la IRC: En periodo de dilisis Autotransfusiones Anemia en pacientes con SIDA Anemia en pacientes oncolgicos con quimioterapia o trasplantados.( leucemia, mieloma con quimioterapia). CSF-Granulocitico
Producido por: monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, fibroblastos Inducido por: IL-1, TNF alfa, endotoxina

BIOACTIVIDAD
Estimula el crecimiento de clulas progenitoras de la lnea granulocitica Estimula la maduracin de los neutrofilos en ciertas clulas leucmicas Activa la funcin fagoctica en neutrofilos maduros Estimula a las clulas hematopyeticas progenitoras pluripotentes a entrar a la fase g1-s

CSF-Macrfagos
Conocido como CSF-1 Producido por: monocitos, macrfagos, fibroblastos, clulas epiteliales, clulas endoteliales, osteoblastos BIOACTIVIDAD: Induce el crecimiento de los monocitos y macrfagos y su diferenciacin Activa la funcin fagoctica de los macrfagos Activa la funcin secretora de los macrfagos

INTERLEUQUINA -7 ( IL 7 )
Conocida como CSF de clulas pre-B Producido por clulas del estroma medular, bazo, y timo

BIOACTIVIDAD Induce el crecimiento clonal de las clulas pre-B Estimula el crecimiento de las clulas pre-T Estimula el crecimiento de la leucemia linfocitica crnica, leucemia aguda y clulas de sezary Aumenta la produccin de IL-3 y CSF-GM de clulas t activadas Induce la expresin de IL-6, IL-1, TNF ALFA E IL-8 en monocitos en sangre perifrica.

INTERLEUQUINA -12 ( IL 12 ) Conocido como factor estimulador de las clulas NK, factor de maduracin de los linfocitos citotxicos Producido por fagocitos mononucleares. Inducido por varios patgenos BIOACTIVIDAD

- 13

Acta sinrgicamente con el INF y el FNT. Activa la produccin de NK Induce la diferenciacin de clulas T helper en clulas th1 Aumenta la actividad funcional de las clulas NK Acta sinrgicamente con el TNF-alfa para estimular la produccin de IFN-gamma en clulas NK Induce la activacin de las linfocinas en las clulas NK
FACTORES DE ACCIN DIRECTA QUE INDUCEN PROLIFERACIN DE PROGENITORES MULTIPOTENCIALES Y STEM CELLS

IL-3 CSF-GM INTERLEUQUINA -3 (IL 3)

Conocida como: multipoyetina, multi-CSF, factor-1 de crecimiento de mastocitos Producido por: linfocitos, mastocitos Inducidos por: receptor ige (mastocitos)

BIOACTIVIDAD
Estimula el crecimiento de colonias multilinaje. Estimula el crecimiento de lneas celulares primitivas con potencia multilineal. Estimula la proliferacin de BFU-E in vitro. Induce la diferenciacin de linfocitos- B. Coestimula la proliferacin de linfocitos T con IL-2 Induce a los macrfagos a expresar CSF-M. Estimula el crecimiento de clulas leucmicas mieloides in vitro.

CSF-GM
Producido por: mastocitos, linfocitos T, clulas endoteliales, fibroblastos y clulas epiteliales timicas Inducido por: TNF-alfa, IL-1.

BIOACTIVIDAD
Estimula el crecimiento de las clulas progenitoras hematopoyticas multilneas Estimula el crecimiento de BFU-E Estimula el crecimiento de colonias de granulocitos, macrfagos y eosinofilos Estimula la actividad funcional de eosinofilos, neutrofilos, monocitos y macrfagos. Induce la expresin del gen de IL-1 en neutrofilos y leucocitos mononucleares en sangre perifrica Coestimula la proliferacin de las clulas T con la IL-2 Estimula la proliferacin de clulas leucmicas mieloides

FACTORES DE ACCIN DIRECTA QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO, DIFERENCIACIN, O ACTIVACIN FUNCIONAL DE MLTIPLES TIPOS DE CLULAS. IL-4 : Conocido como factor-1 de estimulacin de las clulas B IL-5 : Factor de diferenciacin de los eosinfilos IL-6: Factor 2 de Estimulacin de Clulas B, IL-8: Quimiotctico de neutrofilos IL-9: Factor de crecimiento de clulas T y mastocitos IL-11: Factor de crecimiento de clulas blasticas y megacariocitos.

- 14

IL-14: Factor de crecimiento de clulas B de memoria Steel factor: Factor del stem cell

IL-4
Conocido como: factor-1 de estimulacin de las clulas B, factor gamma de diferenciacin de las clulas B, factor-2 de crecimiento de las clulas T, factor-2 de crecimiento de los mastocitos. Producido por: linfocitos T

BIOACTIVIDAD
Induce la proliferacin de clulas B activadas Inhibe la estimulacin de la IL-2 a las clulas B. Induce la proliferacin de clulas T y fibroblastos Coinduce la expresin del receptor de la IL-2 en las clulas T. Induce la diferenciacin de las clulas T helper en clulas th2 Inhibe la induccin y funcin de las linfocinas en las clulas killer. Inhibe la IL-1 Induce la expresin de los genes del CSF-M y CSF-G en los monocitos.

IL-5

Conocida como factor de diferenciacin de los eosinofilos Producido por linfocitos T Inducido por antigenos

BIOACTIVIDAD: Activa clulas T citotxicas Induce o coinduce la secrecin de inmunoglobulinas Estimula la produccin y activacin de los eosinofilos.

IL-6
Conocida como IFN-B2, Protena 26 -kd, factor 2 de estimulacin de clulas B, Producido por: macrfagos, clulas endoteliales, fibroblastos, linfocitos T. Inducido por: IL-1, mitogenos, endotoxinas

BIOACTIVIDAD.- Es Sinrgica Con:

IL-3 : crecim. De CFU-GEMM CSF-M: crecim. De colonias de macrfagos CSF-GM: crecim de colonias de granulocitos IL-4: inducen proliferacin de clulas T secrecin de Ig. y formacin de colonias hematopoyticas IL-2 E IL-1: inducen proliferacin de clulas T. Coinduce diferenciacin de clulas B Estimula megacariopoyesis

IL-9
Conocida como factor p40 de crecimiento de clulas T, Producido por linfocitos T Inducido por: IL-1, IL-2, HTLV-I O II

BIOACTIVIDAD: Estimula el crecimiento clonal de BFU-E en combinacin con EPO. Estimula el crecimiento clonal de CFU-mixtas fetal y CFU-GM

- 15 -

IL-11:
Conocido: Factor de crecimiento para megacariocitos. Producida: Cel. Del estroma de la medula sea Sinrgica con: IL-3, IL-4, CSF-GM

BIOACTIVIDAD: Promueve la proliferacin de megacariocitos

IL-14:
Conocido: Factor de crecimiento de clulas B. Producida: Cel. dendrticas foliculares y clulas T.

BIOACTIVIDAD:

Promueve la proliferacin de clulas B de memoria

STEEL FACTOR
Conocido como: Factor del stem cell, ligando del kit o factor de crecimiento de los mastocitos Producido por: fibroblastos, clulas endoteliales, clulas estromales de la mdula sea, clulas de Sertoli, hepatocitos, y distintos tejidos embrionarios. Receptor: protena c -kit

BIOACTIVIDAD
Promueve la proliferacin y diferenciacin de las pre -CFCs. Acta sinrgica mente con la IL-3, el CSF-GM y la EPO para sostener el crecimiento clonal de las CFUGEMM, BFU-E y CFU -Mk. Aumenta el crecimiento de colonias hematopoyticas en cultivos de clulas de la mdula de pacientes con estados de fallo medular congnito. Estimula la proliferacin y diferenciacin de los precursores de los mastocitos. Quimiotaxis para los mastocitos. Estimula independientemente la degranulacin de los mastocitos y aumenta la liberacin de mediadores dependientes de la IgE desde los mastocitos. Estimula la expansin del compartimiento de clulas progenitoras comprometidas in vivo. Estimula la hiperplasia de los mastocitos in vivo. Sostiene el desarrollo y la migracin de los melanocitos. Sostiene la gametognesis.

FACTORES DE ACCIN INDIRECTA CUYA FUNCIN ES LA REGULACIN DE LA EXPRESIN DE FACTORES DE ACCIN DIRECTA MEDIANTE CLULAS AUXILIARES.

IL-1

IL-1 TNF-alfa IL-2 IL-10

Conocido como: pirgeno endgeno, factor de activacin leucocitaria, molcula de adhesin leucocitaria. Cromosoma: 2q Producido por: la mayora de clulas Inducido por: endotoxinas, IL-1, CSF-GM, TNF-ALFA, IL-2

- 16 -

ACTIVIDAD BIOLOGICA Induce la expresin de CSF-GM, CSF-G , IL-6 en fibroblastos , clulas endoteliales keretinocitos y clulas epiteliales timicas. Induce la proliferacin de clulas T preactivadas Induce la sntesis de protenas de la fase aguda. Induce la fiebre y el sueo in vivo. Promueve el paso transendotelial de neutrofilos. Sinergiza con IL-3 en estimular la proliferacin de clulas progenitoras hematopoyticas. Estimula la produccin de prostaglandina e en fibroblastos monocitos y neutrofilos. IL-2 Conocido como factor de crecimiento de clulas T Producido por linfocitos T Inducido por mitogenos, antigenos, anticuerpos ACTIVIDAD BIOLOGICA Induce la prolif. y activacin de los linfocitos T, linfocitos B y clulas NK Induce la expresin de IL-1 en monocitos y macrfagos Coinduce junto con la IL-1 la expresin del IFN gamma en clulas T. IL-10 Conocido como factor inhidor de la sntesis de citocinas Inducido por: clulas T, clulas B activadas, linfomas de clulas B. BIOACTIVIDAD Inhibe la sntesis monocito/macrofago dependiente de citocinas derivadas del TH1 (IL-2, IFN-gamma, linfotoxina) Inhibe la sntesis monocito/macrofago dependiente de tipo TH2 (IL-3, IL-4, IL5) y citocinas derivadas de las clulas NK (IFN-GAMMA Y TNF- ALFA) Inhibe la proliferacin de clulas T monocito/macrofago dependiente Inhibe la proliferacin y la produccin de IL-2 de las clulas T Acta como coestimulador de la proliferacin de las clulas B Inhibe la produccion de IL-1, TNF ALFA, IL-6, IL-8, IL-10 Y CSF-G, CSF-GM en fagocitos mononucleares. TNF-ALFA

Conocido Como Cachectin Producido Por Macrfagos, Linfocitos B y Clulas Nk Inducido Por Endotoxinas, CSF-GM, IL-3.

BIOACTIVIDAD Induce la expresin de CSF-GM, CSF-G, IL-6 E IL-1, en fibroblastos y clulas endoteliales Estimula la produccin de prostaglandina e en fibroblastos Inhibe la proliferacin de clulas progenitoras hematopoyticas, linfocitos y algunas clulas leucmicas Activa la funcin fagocititica de los neutrofilos Promueve el pasaje transendotelial de los neutrofilos Tiene doble accin: Indirecta: inductor

- 17 -

Directa: inhibidor

ERITROPOYESIS

GRANULOPOYESIS

- 18 -

MEGACARIOPOYESIS

FACTORES INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS

1. 2. 3. + + Bloqueo de la sntesis del DNA impidiendo la proliferacin. Bloqueo de la expresin de funciones especficas en el transcurso de la diferenciacin. Antagonistas de las quinasas: Regulacin negativa del nmero de receptores para los FSC en la membrana Bloqueo de la seal del sistema intracelular iniciado por los FSC. + Pentapeptido de Paukovits y Laerum + Seraspenide + Prostaglandinas E (PGE) + Isoferritinas (AIF) + Lactoferrina (LF) + Factores beta transformadores de crecimiento (TGF-beta) + Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) + Interferones (IFNs) + Protena -10 inducible por el IFN-gamma + Protena-1-alfa macrofagica inflamatoria

INTERFERONES (IFNs)
IFN tipo I: IFN alfa o leucocitario INF beta o fibroblastico IFN tipo II: IFN gamma o inmune Tiene un efecto inhibitorio directo sobre los progenitores mielopoyeticos IFN gamma: a dosis baja tiene influencia indirecta:

- 19 -

- Aumenta el efecto supresor de las NK sobre los progenitores hematopyeticos - Aumenta la liberacin de los CSFs por los monocitos y los linfocitos T activados Empleo en hematologa: - INF alfa: 1.- leucemia de clulas peludas 2.- S. mieloprolif: LMC 3.- Trombocitemia esencial MOLECULAS DE ADHESION (CAM ) Son molculas de superficie que se expresan especficamente en las clulas progenitoras hematopoyticas. Facilitan La Interaccin Entre Las Clulas Para Facilitar La Hematopoyesis Permiten la interaccin entre estas clulas y el estroma medular. FUNCIONES DE LAS CAM Sirven de apoyo fsico y controlan la salida de las clulas hemticas desde la medula sea hacia la sangre); Contribuyen a mantener la integridad de la M.O. Participan en la migracin de los elementos celulares una vez que son formados. Intervienen en la formacin de las clulas madres. Contribuyen a la formacin de unidades anatomofuncionales entre las clulas hematopoyticas y el estroma medular.

SUPERFAMILIA CAM

HOMEOSTASIS EN EL CONTROL DE LA HEMATOPOYESIS: (APOPTOSIS)

Por cada clula precursora hematopoytica que se produce tras la mitosis, el sistema trata de eliminar otra. En este complejo proceso se trasmiten numerosas seales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas de la hematopoyesis.

- 20

Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proceso de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis o muerte celular programada. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulacin de estos procesos intervienen otras muchas familias de protenas.

No olvide:
Que cada clula progenitora tendr as su microambiente especfico para su diferenciacin. La matriz extracelular (soporte fsico) fijara las clulas progenitoras mediante molculas de adhesin para que sobre ellas acten citocinas producidas por las propias clulas del estroma y las clulas accesorias.

1.1. ERITROPOYESIS
OBJETIVOS 1.- Interpretar el ndice hematolgico con el propsito de clasificar morfolgicamente a las anemias. 2.- Conocer las principales alteraciones morfologiazas en el eritrocitos en las diferentes patologas que causan el sndrome anmico. SERIE ERITROPOYETICA: 30 a 35% clulas de la mdula sea Proceso total 3-4 das Reticulocito: algunos das en mdula sea.24 hrs. en circulacin (maduracin). (Clasificacin anemias regenerativas o arregenerativas) DISTRIBUCIN TOPOGRAFICA Se localizan cerca del sinusoide Se agrupan en islotes alrededor de los macrfagos (cel. nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis).

- 21 -

PROGENITORES ERITROPOYTICOS

CFU-GEMM BFU-E primitiva BFU-E maduro CFU-E PRECURSORES ERITROPOYTICOS

- 22 -

Diferencial medular del Sistema Eritropoytico

Clulas Proeritroblasto Eritroblasto basfilo Eritroblasto policromatfilo Eritroblasto (Normoblasto) ortocromtico Porcentaje 0.1 - 1 0.5 - 2.5 13 - 30 0.3 - 4

PROERITROBLASTO Elemento reconocible morfolgicamente ms inmaduro Dimetro: 20-30 Ncleo: Grande Aspecto de corte de esponja de mallas comprimidas y con discretos espesamientos nodales en las zonas de entrecruzamiento de las mallas. 1 a 2 nuclolos teidos de rosa por el Giemsa Citoplasma: Profunda basofilia (ribosomas) Arcoplasma (Ap. Golgi) ERITROBLASTO BASFILO Dimetro: 15 18

- 23 Ncleo: Cromatina condensada en grumos Ha perdido aspecto de corte de esponja No presencia de nuclolos Citoplasma: Intensamente basfilo PROERITROBLASTO ERITROBLASTO BASFILO

ERITROBLASTO POLICROMATFILO Dimetro: 11-13 Ncleo: La cromatina se va condensando Citoplasma: Tinte lilceo (superposicin de la basofilia ribosmica con la eosinofilia de la hemoglobina) ERITROBLASTO ORTOCROMTICO (NORMOBLASTO) Dimetro: 10 Ncleo: picntico Citoplasma: Eosinfilo E. POLICROMATOFILIO E. ORTOCROMATICO

RETICULOCITOS Clula que ha perdido el ncleo por expulsin

- 24

Contiene todava algunos ribosomas y mitocondrias Capacidad de sntesis proteica escasa Giemsa: mayor tamao y ligera policromatofilia Azul brillante de cresilo: Sustancia retculo-filamentosa Valores normales en sangre perifrica: 35-75 x 10mm3

ERITROCITOS
Dimetro: 7.2-8.4 Disco bicncavo, provee una gran razn de rea por superficie Su forma les permite a los glbulos rojos alinearse, doblarse y flexionarse Carecen de orgnulos Largo de vida de aproximadamente 120 das RETICULOCITOS ERITROCITOS

INMUNOFENOTIPO
34 DR 38 71 45 Gly C 38 71 45 Gly A 45 Gly A 45 Gly A 45 Gly A Gly C Gly C Gly C Gly C

BFU-E CFU-E

Proeritroblasto

Eritroblasto basfilo

Eritroblasto policromatfilo Normoblasto

Eritrocito

MORFOPATOLOGA ERITROCITARIA

- 25

Alteraciones en el tamao Alteraciones en la coloracin Alteraciones en la forma Inclusiones eritrocitarias

ALTERACIONES DEL TAMAO Alteracin Caracterstica Anisocitosis

Patologa

Desigualdad en el dimetro de los Inespecfico, aunque constante en los eritrocitos pacientes transfundidos Anemia ferropnica, talasemia, anemia de los procesos crnicos, hipertiroidismo

Microcitosis Dimetro inferior a 6 . VCM < 79 m Macrocitosis Dimetro 8 11 VCM >100 m

Dficit de factores madurativos (vit. B12, acido flico), hepatopatas crnicas, mielodisplasia, eritroblastosis fetal Megalocitosis Tamao 12 . VCM > 100 m Anemias megaloblsticas (anemia Forma ovalada Sin aclaramiento perniciosa) central ALTERACIONES DE LA COLORACIN Alteracin Descripcin Hipocroma GR que se tien dbilmente

Patologas Anemias ferropnicas

Policromasia GR jvenes que conservan parte de Situacin de inmadurez celular material basfilo del eritroblasto ALTERACIONES DE LA FORMA
Nombre Discocito Esquistocito Sinnimos Disco bicncavo GR. fragmentado Esquizocito Tear drop cell GR en lgrima Descripcin Patologas Forma de disco bicncavo Configuracin fisiolgica Fragmento de GR de Uremia, Hemlisis mecnica, forma diversas (2-3) AH microangioptica, quemaduras graves, CID Gr. con una sola Mielofibrosis, mielotipsis, prolongacin alargada en talasemias un polo GR. esfrico sin Esferocitosis hereditaria, aclaramiento central AHAI, hemlisis, postransfusin GR en forma de ovalo Inespecfico, anemia megaloblstica GR de forma elptica Eliptocitosis, anemias hemolticas, ferropnicas y megaloblsticas, talasemias GR deformado por su Anemia falciforme contenido en polmero de

Dacriocito

Esferocito

Ovalocito Eliptocito

Drepanocito

Sickle cell GR falciforme

- 26 -

Target cell

GR en diana Codocito

Estomatocito

Crenocito

keratocito

Burr cell GR crenado Equinocito Horn cell Helmet cell GR en casco Spur cell GR plano Gr con pellizco

HbS GR con un rea con mayor contenido de Hb que se sita en la zona central GR que en su regin central clara posee una hendidura en forma de boca GR espiculado, con proyecciones cortas y distribuidas regularmente GR con dos proyecciones en forma de casco

Talasemia, hemoglobinopatas, postesplenectoma

Acantocito Leptocito Kinizocito

Xerocito Excentrocito

Desicocito

Estomatocitosis hereditaria, esferocitosis hereditaria, cirrosis, alcoholismo, enf. hepticas Uremia, carcinoma estmago, sangre conservada, dficit de piruvato kinasa Anemia hemoltica microangioptica, hemlisis por vlvulas cardiacas, hemangioma cavernoso GR con espculas largas, Hepatopatas, malabsorcin de irregulares lpidos GR de reducido espesor Ferropenia, talasemia, ictericia obstructiva GR con ms de 2 Anemia hemoltica, concavidades esferocitosis hereditaria, artefacto GR plano con forma de Xerocitosis congnita silla de montar GR con HB desplazada Dficit de glucosa 6 fosfato hacia el polo deshidrogenasa

INCLUSIONES ERITROCITARIAS
Nombre Sinnimos Cuerpos Howell- Grnulos Jolly esfricos color rojo violceo, de 1 de dimetro Punteado basfilo Granulaciones puntiformes de aspecto basfilas Anillos de cabot Lnea muy fina en forma de anillo de color rosado Cuerpos de Grnulos azul Pappenheimer negruzco Cuerpos de Heinz Tincin vital Esfrulas azules Descripcin Fragmentos nucleares Patologas Anemias megaloblsticas, postesplenectoma, anemias hemolticas nacidos, plomo, severas,

Agregados de ribosomas

Fetos, recin intoxicacin por anemias graves Restos de microtbulos Anemias fusionados diseritropoyesis

Mitocondrias conteniendo Anemia sideroblstica, hierro talasemias Hb desnaturalizada Enzimopatas, Hb afectada por txicos

MACROCITOS, MEGALOCITOS

TARGET CELLS
(CELULAS EN TIRO AL BLANCO)

- 27 -

ESQUISTOCITOS

ESFEROCITOS

DACRIOCITOS

POLICROMASIA

ELIPTOCITOS

DREAPNOCITOS

ESTOMATOCITOS

KERATOCITOS

EQUINOCITOS

- 28 -

ACANTOCITOS CEL. ESPICULADA

CUERPOS JOWELL JOLLY

PUNTEADO BASOFILO

ANILLOS DE CABOT CP. PAPPENHEIMER

CP. DE HEINZ

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

- 29 -

1.- Paciente de 15 aos de edad, con antecedentes de dolor abdominal, diarrea crnica y anemia desde hace unos 3 meses, en el hemograma se observa: Hb. 7grs/dl., Hto. 21%, VCM 60Fl, HCM 21Pg, seg. 45, eosinfilos 15, linfo. 35, mono. 5 y el coproparasitolgico informa huevos de Ancylostomas +++, y larvas de Strongyloides stercoralis. Clasificar a la anemia Causa de la anemia Que otros laboratorios solicitara. Conducta teraputica 2.- Paciente de 32 aos procedente de Mairana, con antecedente de dolor abdominal, y diarrea de mas o menos 1 mese de evolucin, no refieres perdida de peso, el coproparasitolgico informa Giardia lamblia (+++), huevos de Taenia sp. (+++) y de Himenolepys nana. Resto sin particularidad. En el hemograma se observa: Hb. 9grs/dl., Hto. 28%, VCM 67Fl, HCM 26Pg, seg. 40, eosinfilos 20, linfo. 35, mono. 5 Clasificar a la anemia Causa de la anemia Que otros laboratorios solicitara. Conducta teraputica 3.- Paciente femenino de 35 aos de edad con historia de hipertensin arterial desde los 20 aos y que desde hace 6 meses presenta, nauseas, falta de apetito, cansancio y somnolencia. Estudios del hemograma: muestra leucocitos 8200, linfocitos 40, segmentados 55 y eosinofilo 5, hemoglobina 8 g/dl, Hto. 24% VCM 85fl, HCM 30 pg, y recuento de plaquetas 165.000. Serie Roja: numerosos equinocitos y algunos esquistocitos. La orina muestra en el sedimento cilindros hialinos mas de 5 por campo y cilindros grasos mas de 10 por campo, leucocitos entre 10 a 15 por campo, y protenas positivo. Glicemia 80 mg/dl, urea 130 mg/dl, creatinina 4,5 mg/dl., proteinuria de 24 horas 900 mg/24 horas y depuracin de creatinina de 15 ml por minuto. Como interpretara la proteinuria y la depuracin de creatinina Que estudios por imagen hay que solicitar Clasifique y diga la causa de la anemia Conducta teraputica

4.- Paciente de 50 aos, sexo femenino, es encaminada para la investigacin de anemia. Tiene Hb.7 mg/dl, VCM.- 115 Fl, ferrocinetica normal. Llama la atencin la LDH de 2.100U/L. Serie roja: GR con Cuerpos Howell-Jolly, muchos ovalocitos y algunos megalocitos. Niega alcoholismo o uso de medicamentos. Refiere ser portadora de hipertiroidismo desde la juventud. Clasificar a la anemia Causa de la anemia Que examen de gabinete hay que solicitar? y para qu? Conducta terapeutica

1.2 ANEMIAS

- 30 -

OBJETIVOS 1.- Interpretar el ndice hematolgico con el propsito de clasificar morfolgicamente a las anemias. 2.- Diagnostico, seguimiento y tratamiento de las anemias nutricionales. 3.- Diagnostico y tratamiento de las anemias por enfermedades crnicas. INTRODUCCION La anemia es el estado por el cual el organismo tiene un dficit en su concentracin de hemoglobina en la sangre perifrica de un 10% o ms, segn la edad, sexo, y altura sobre el nivel del mar. Los tejidos requieren constantemente aporte de oxgeno y ste lo hace la hemoglobina, por lo que se considera a este elemento como pilar fundamental en el diagnstico de anemia. Hay muchas clases de anemias y para un mejor entendimiento comenzaremos definiendo algunos conceptos: HEMATOCRITO Representa la proporcin de elementos figurados por cada 100 ml de sangre y se determina por centrifugacin, depende del nmero, forma y tamao de los eritrocitos. HEMOGLOBINA Es el componente proteico del glbulo rojo, encargado de transportar 02 y C02. Cada glbulo rojo contiene 600.000.000 de molculas de hemoglobina. NDICES HEMATOLGICOS Son originados por los datos del recuento de los GR, Hto y Hb. El volumen corpuscular medio representa el tamao del glbulo rojo (80-96 Fl). VCM = Hto / GR. La hemoglobina corpuscular media, es la cantidad de hemoglobina que tiene un glbulo rojo (VN 27 32 pg). HCM = Hb / GR. La concentracin de hemoglobina corpuscular media se refiere a la concentracin de hemoglobina dada en porcentaje en relacin con el paquete de eritrocitos (VN 32 36%) CHCM = HB / Hto. VCM.- determina el tamao de los eritrocitos. Segn se aparte de la cifra normal que oscila entre 80 96 Fl las anemias pueden ser: Anemias normocticas: 80 96 Fl Anemias microcticas: < 80 Fl Anemias macrocticas: > 96 Fl CLASIFICACION ETIOLGICAS DE LAS ANEMIAS ANEMIA MICROCITICA

- 31 Ferropenica Dficit de transporte de Fe. Trastornos de la utilizacin del Fe. Trastornos de la reutilizacin del Fe. ANEMIA MACROCITICA Dficit de vitamina B12 Dficit de acido flico ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA Hipoproliferacin Nefropatas Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria) Deplecin proteica Anemia aplasica Mieloptisis Mielodisplasia ANEMIA MICROCITICA 1. 2. 3. 4. Ferropenica Dficit de transporte de Fe. Trastornos de la utilizacin del Fe. Trastornos de la reutilizacin del Fe. ANEMIA MICROCITICA (FERROPENICA) DFICIT DE HIERRO. Prevalencia El dficit de hierro es la deficiencia nutricional ms frecuente en pases desarrollados y subdesarrollados. Datos de la OMS muestran que el 30 % de la poblacin mundial presenta anemia y la mitad se debe al dficit de hierro. Estadios en el desarrollo de la anemia ferropnica La anemia por dficit de hierro ocurre como evento final de un largo perodo de balance negativo del metal, por lo que tienen lugar eventos o fases, denominados de la manera siguiente: 1. Ferropenia prelatente o deplecin de los depsitos: Reduccin de los almacenes sin reduccin de los niveles de hierro en la sangre. Se detecta por la disminucin de los niveles sricos de ferritina y la ausencia de coloracin con la tcnica de Azul de Prusia, realizada en el medulograma, adems, hay un aumento en la absorcin intestinal de hierro. 2. Dficit de hierro latente (ferropenia larvada o eritropoyesis ferropnica): los almacenes estn vacos, pero la hemoglobina permanece normal. Aparecen las anomalas bioqumicas en el metabolismo y algunos autores plantean que se manifiestan sntomas relacionados con la carencia del mineral. 3. Anemia ferropnica: la hemoglobina disminuye por debajo de lmites normales, y aparecen las manifestaciones clnicas propias de la anemia, con lesiones epiteliales en fases tardas.

- 32 -

Causas y patogenia de la anemia ferropnica La deficiencia de hierro puede ocurrir como resultado de una inadecuada ingestin, de malabsorcin, de prdidas crnicas, del aumento en las necesidades como en el embarazo y la lactancia, o por la combinacin de estos factores. ENTRE LAS CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN EL ORGANISMO ESTN: 1. Disminucin de la ingestin de hierro: a) Dieta no equilibrada o prcticas alimentarias inadecuadas. 2. Disminucin en la absorcin: a) Sndrome de malabsorcin. b) Aclorhidria. c) Enfermedad celaca. d) Aumento del trnsito intestinal. e) Ciruga gastrointestinal: gastrectoma, reseccin intestinal, anastomosis del intestino delgado. 3. Incremento en las prdidas de hierro: a) Sangrado gastrointestinal por: Hemorroides, Ingestin de salicilato, lcera pptica, Hernia hiatal, Divertculos, Neoplasias, Colitis ulcerativa, Esquistosomiasis, Trichuriasis, Vrices esofgicas. Sitios desconocidos. Excesiva prdida menstrual. Donacin de sangre. Hemoglobinuria. Hemosiderosis pulmonar. Insuficiencia renal crnica y hemodilisis. Trastornos en la hemostasia. 4. Aumento en las necesidades de hierro: a) Fases de crecimiento en la infancia. b) Embarazo. c) Lactancia. DISMINUCIN DE LA INGESTIN DE HIERRO. Los nutrientes de la dieta varan con el nivel socioeconmico de cada pas. En los pases subdesarrollados predomina el hierro de origen vegetal, que es de baja biodisponibilidad, lo cual puede contribuir al desarrollo de la anemia ferropnica. El dficit de hierro por trastorno en la ingestin es raro en el adulto, sin embargo, es una causa importante en el nio menor de 1 ao, debido al uso de leche no suplementada con insuficiente cantidad del mineral. TRASTORNO EN LA ABSORCIN DE HIERRO. Alrededor del 50 % de los pacientes a los que se les ha realizado gastrectoma subtotal, desarrollan luego anemia ferropnica. Esta se explica por reduccin de la acidez gstrica, prdida de la funcin de reservorio del estmago, con un rpido trnsito intestinal. La malabsorcin intestinal de hierro puede ocurrir como una manifestacin de diversos sndromes.

- 33 -

INCREMENTO DE LAS PRDIDAS DE HIERRO. Por su frecuencia es la causa ms importante; puede ocurrir por: 1. Sangrado gastrointestinal: causa ms comn en el hombre y segunda causa en la mujer que est menstruando. 2. Menstruacin: causa ms comn en la mujer, la cual pierde aproximadamente 35 ml de sangre por perodo, con lmite mximo de 80 mL y cada mililitro de sangre contiene 0,5 mg de hierro. El sangrado excesivo puede ser por fibroma uterino y neoplasias. Tambin el uso de dispositivo intrauterino (DIU) aumenta las prdidas. 3. Donacin de sangre: cada unidad de sangre donada contiene alrededor de 250 mg de hierro. La incidencia del dficit aumenta con la frecuencia de la donacin. Deben usarse suplementos de hierro en personas que donan ms de 1 o 2 veces al ao. 4. Hemorragia alveolar: puede provocar que la hemoglobina disminuya de 1,5 a 3 g/dL en 24 horas. Entre las causas estn: hemosiderosis pulmonar idioptica y sndrome de Good Pasture. 5. Hemoglobinuria por diferentes causas como: a) Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). b) Fragmentacin de eritrocitos asociados con vlvulas protsicas. c) Corredores de larga distancia. 6. Insuficiencia renal crnica y hemodilisis: prdida de sangre asociada con dilisis y con estudios frecuentes, sangrados intestinales, ingestin disminuida, malabsorcin por hidrxido de aluminio. 7. Trastornos en la hemostasia: rara vez lleva a una prdida crnica de sangre. El sangrado es agudo y el tratamiento incluye reemplazo con sangre. 8. Anemia idioptica crnica: existen pacientes en los que no se encuentran causas despus de los estudios iniciales, sin embargo, desde el punto de vista evolutivo, en algunos se encuentran prdidas sanguneas. Tambin puede ocurrir que la enfermedad causante est en remisin o no sea detectable al realizar el diagnstico. AUMENTO EN LAS NECESIDADES DE HIERRO. En varias etapas de la vida, las personas necesitan el hierro de forma primordial: 1. Infancia: el aporte de hierro por la placenta es reemplazado durante el primer ao de vida por el aporte de la ingestin. Durante este perodo se duplica lanecesidad de la cantidad de hierro y se triplica el peso corporal. La etapa en la que los nios son ms vulnerables al dficit de hierro se enmarca entre los 6 meses y 2 aos de edad. 2. Durante el resto de la infancia, las necesidades de hierro para el crecimiento son menores, pero continan siendo muy altas, si se comparan con el adulto. 3. En la adolescencia, el crecimiento rpido aumenta las demandas, sobre todo para satisfacer la sntesis de hemoglobina. En el caso de las mujeres, las necesidades son mayores, pues se inicia la prdida menstrual. 4. Durante el embarazo, el parto y el puerperio, la mujer pierde alrededor de 500 mg de hierro. Lo requerimientos son pequeos al inicio del embarazo y aumentan de 3 a 7,5 mg/da en el tercer trimestre, por lo que la embarazada requiere suplementos de hierro para evitar la anemia.

METABOLISMO DEL HIERRO. El hierro tiene propiedades qumicas nicas y cumple una variedad de funciones biolgicas indispensables para la vida animal y vegetal.

- 34 -

LOS COMPUESTOS DEL HIERRO SE PUEDEN CLASIFICAR EN DOS CATEGORAS FUNCIONALES: 1. Funcin metablica o enzimtica: a) Hemoglobina y mioglobina: protenas que contienen hem y se combinan de manera reversible con el oxgeno. b) Citocromos a, b y c: protenas que contienen hem y estn implicadas en el transporte de electrones. c) Peroxidasas: protenas que contienen hem y que activan el perxido de hidrgeno para aceptar dos electrones a partir de diversos sustratos. d) Catalasas: protenas que contienen hem y que convierten el perxido de hidrgeno en agua y oxgeno. e) Deshidrogenasa succnica, lctica y xantinooxidasa: flavoprotenas que estn ligadas al hierro y que funcionan como receptores de electrones. 2. Funcin de almacenamiento y transporte: los compuestos relacionados con el depsito son la hemosiderina y la ferritina, mientras que la protena encargada del transporte es la transferrina. La cantidad total de hierro de un individuo depende de su peso, composicin corporal, concentracin de hemoglobina y volumen de los compartimientos de depsitos. Se considera normal de 40 a 50 mg/kg de peso en el hombre y 35 mg/kg de peso en la mujer. La mayora del hierro est presente en compuestos hem (65 % en la Hb, 15 % en la mioglobina y enzimas). Solo una pequea cantidad est en el plasma unido a la transferrina y los almacenes constituyen el 30 % del hierro del cuerpo. En el hombre adulto se pierden a diario por el tubo gastrointestinal: 0,6 mg de hierro; en el sudor y la exfoliacin de clulas escamosas: 0,2 mg y por el tracto urinario: 0,1 mg. En total, 0,9 mg/da que, en la mujer se incrementa en 0,4 mg/da debido al hierro que pierde por la menstruacin. La reposicin de la pequea cantidad de hierro que se pierde se realiza por la ingestin de los alimentos que lo contienen, la cual vara en diferentes partes del mundo, pero se considera como promedio entre 10 y 30 mg/da, de los cuales se absorben solo entre el 5 y el 10 %. RESUMEN DE LA HOMEOSTASIA DEL HIERRO La homeostasia del hierro en condiciones normales se realiza: 1. Ingestin: de 10 a 20 mg/da. 2. Absorcin normal: a) Hombre: 1 mg/da. b) Mujer que no est menstruando: 1 mg/da. c) Mujer que est menstruando: 2 mg/da. d) Mujer durante el embarazo: 5 mg/da. 3. Prdidas: a) Hombre: 1 mg/da. b) Mujer que no est menstruando: 1 mg/da. c) Mujer que est menstruando: 2 mg/da.

- 35 -

CICLO DEL HIERRO

Absorcin
1-2 mg

Sntesis de Hb Mdula sea

23 mg 24 mg

Transferrina Plasma
7 mg 25 mg

Glbulo rojo

Eritropoyesis ineficaz
2 mg 2 mg

23 mg

Ferritina

SRE Destruccin del glbulo rojo

Depsitos

Prdidas diarias 1-2 mg - sangre - heces fecales - tegumentos

En un adulto normal, la hemoglobina contiene aproximadamente 2 g de hierro (3,4 mg/g de hemoglobina). Alrededor de 23 mg/da llegan a los fagocitos del sistema mononuclear fagoctico (SMF), debido a la destruccin de los eritrocitos, los cuales tienen una vida media de 120 das. El SMF recibe tambin un remanente de hierro que proviene de la eritropoyesis ineficaz (2 mg). De los 25 mg contenidos en el SMF, 2 mg se encuentran en equilibrio con el compartimiento de depsito y 23 mg son transportados por la transferrina hasta la mdula sea para la sntesis de Hb. Para cerrar este ciclo, la mdula requiere a diario 25 mg, de los cuales 23 mg provienen del SMF y de 1 a 2 mg de la absorcin intestinal. Aproximadamente 7 mg se mantienen en equilibrio entre la circulacin y los depsitos. Absorcin del hierro Los compuestos de hierro pueden ser absorbidos desde casi todos los niveles del tubo digestivo, sin embargo, la absorcin es ms eficiente en el duodeno y disminuye, progresivamente, en las partes ms distales del intestino. Se plantea que existen dos vas para la absorcin, una para el hierro ligado al hem y otra para el hierro no hemnico. El compartimiento del hierro hemnico que est constituido por la hemoglobina y la mioglobina, tiene una excelente biodisponibilidad que no se ve afectada por la presencia de otros compuestos como fitatos o tanatos.

- 36 -

El compartimiento no hemnico est constituido por el hierro de los vegetales, la leche, el huevo y las sales solubles y su absorcin depender de las interacciones entre sustancias inhibidoras y sustancias facilitadoras. Factores facilitadores de la absorcin del hierro. Los factores que facilitan la absorcin del hierro en el organismo son: 1. cidos orgnicos: ascrbico, succnico, ctrico, mlico. 2. Azcares: fructosa, sorbitol. 3. Aminocidos: cistena, lisina, histidina. Factores inhibidores de la absorcin del hierro. Los factores que inhiben la absorcin del hierro en el organismo son: 1. Fenoles: tanino, polifenoles. 2. Fosfatos y fitatos. 3. Fibra: salvados. 4. Protenas: albmina y yema de huevo; protenas de las legumbres. 5. Otros elementos inorgnicos: Ca, Ma, Cu, Cd y Co. En la absorcin del hierro de los alimentos, tambin es importante tener presente la manera de prepararlos, ya que si la coccin es prolongada, se desnaturaliza una proporcin alta de hierro hemnico. Absorcin del hierro no hem. Como se explic, en la dieta existen constituyentes que facilitan la absorcin del hierro, ya que lo solubilizan, mientras que otros lo precipitan o polimerizan; por tanto, inhiben su absorcin. Adems existen otros factores inorgnicos. El cido clorhdrico del estmago solubiliza el ion frrico y lo mantiene disponible para la quelacin con sustancias que aumentan la absorcin. En el intestino delgado, la mucosa parece desempear un papel importante en las reacciones dependientes del pH y acepta hierro unido a facilitadores de la absorcin. Las enzimas intestinales forman quelatos que permanecen solubles en la luz intestinal. La bilis aumenta la absorcin, ya que contiene cido ascrbico, mientras que el bicarbonato pancratico disminuye la absorcin. Los mecanismos descritos recientemente para la absorcin del hierro inorgnico en el intestino, surgieron de diferentes investigaciones con el objetivo de encontrar las protenas que mediaban la entrada de hierro en las clulas absortivas de la mucosa intestinal, carentes de receptores de transferrina en el lado luminal. Se identificaron la mucina, la mobilferrina, la integrina 3 y un complejo proteico llamado paraferritina (contiene integrina 3, mobilferrina, flavina-oxigenasa, 2 microglobulina y una protena de unin). El hierro frrico quelado es transferido por la mucina al complejo formado por la integrina 3, situado en la membrana y la mobilferrina que lo transporta al citoplasma donde es asociado con el complejo paraferritina, el cual sirve como una ferrirreductasa (reduce el hierro frrico al estado ferroso). Varios estudios apoyan la hiptesis de que el hierro ferroso utiliza otra va, diferente, para entrar a las clulas absortivas, a travs de una protena identificada hace poco que al principio fue denominada Nramp 2 (protena macrofgica asociada a la resistencia natural), pues se pensaba que estaba asociada a las defensas del husped, y hoy se conoce como DCT-1 (transportador catinico divalente).

- 37 -

ABSORCIN INTESTINAL DEL HIERRO:

Reservas corporales Contenido de oxgeno en sangre

Actividad eritropoytica

Nivel de Hemoglobina Presencia/ausencia de citocinas inflamatorias

ABSORCION INTESTINAL DE HIERRO

P A S O S

Reduccin del Fe3+ a Fe 2+ Internalizacin

Almacenamiento intracelular o trfico transcelular Liberacin basolateral

ABSORCIN DEL HIERRO HEM. El hierro hem atraviesa la membrana celular como hemoglobina o mioglobina, una vez que las proteasas endoluminales o la membrana del enterocito hidrolizan la globina. En el citoplasma, la enzima hemoxigenasa libera el hierro de la estructura tetrapirrlica, aunque una proporcin muy pequea del hem puede ser transferida, como tal, a la circulacin portal.

- 38 -

El mecanismo para la salida de hierro desde las clulas absortivas intestinales hacia el plasma, es menos conocido. Se plantea que estas clulas tienen dos tipos de receptores sobre la superficie basolateral: uno para la holotransferrina, que problablemente funcione igual que en las clulas no intestinales, y facilite la entrada de hierro desde el plasma hacia las clulas, lo cual podra servir como mecanismo para informar a las clulas absortivas del estado de hierro del organismo, y otro receptor que une apotransferrina y podra servir como va para que el hierro entre al organismo desde las clulas absortivas. TRANSPORTE Y CAPTACIN CELULAR DEL HIERRO. La transferrina media el intercambio de hierro (Fe) entre los tejidos corporales y consiste en una glicoprotena compuesta de dos lbulos homlogos: N terminal y C terminal. Estos, a su vez, se dividen en dos dominios. Cada sitio de unin al hierro se localiza en la hendidura, entre los dominios, donde el hierro se une por dos tirosinas, una histidina y un residuo de cido asprtico. Como la transferrina en el plasma est saturada solo en el 30 %, pueden estar presentes cuatro especies de la molcula: apotransferrina libre de hierro, transferrina difrrica saturada por completo y las dos transferrinas monofrricas. La mayora de la apotransferrina es producida por los hepatocitos. Otros sitios potenciales de sntesis que se han identificado son: glndula mamaria, testculo, sistema nervioso central, linfocitos y macrfagos, aunque ninguno parece ser una fuente importante en vivo, desde el punto de vista cuantitativo. El total de apotransferrina en el plasma es de aproximadamente 250 mg/kg y tiene una vida media de 8 a 12 das.

glbulo rojo

RECEPTOR DE LA TRANSFERRINA. El receptor de la transferrina provee el acceso a las clulas, del hierro unido a la transferrina y tambin desempea una funcin importante en la liberacin de hierro desde la transferrina dentro de la clula. Es una glicoprotena transmembrana, compuesta por dos subunidades idnticas, unidas por puentes disulfuro, cada una de las cuales puede unir una molcula de transferrina. Se encuentra anclada en la membrana, por medio de un dominio transmembrana. La transferrina difrrica tiene gran afinidad por el receptor; la transferrina monofrrica intermedia y la apotransferrina, poseen muy baja afinidad.

- 39 -

CAPTACIN CELULAR. Endocitosis mediada por el receptor. La transferrina se une a los receptores especficos sobre la superficie celular por una interaccin fsico-qumica. Luego, por un proceso dependiente de energa y temperatura, el complejo transferrina-receptor es internalizado por las clulas, que lo encierran dentro de una vescula endoctica. El hierro es liberado de la transferrina dentro de esta vescula por un proceso de acidificacin endosomal, aunque se plantea que existen otros factores. El hierro liberado forma un complejo con un ligando, todava no identificado, y es transportado a sitios intracelulares para uso y almacenamiento como ferritina. En las clulas eritroides, el hierro es destinado a las mitocondrias, donde se produce el hem. La apotransferrina libre de hierro y unida al receptor retorna a la superficie celular donde es liberada. PROCESO QUE NO ES MEDIADO POR EL RECEPTOR. El hierro unido a la transferrina tambin puede ser transportado dentro de la clula por un sistema de baja afinidad, que es independiente del receptor de transferrina y funciona cuando existen elevadas concentraciones de la transferrina difrrica. Regulacin de la entrada de hierro a las clulas. Las IRE-BP (protenas de unin a elementos de respuesta al hierro) son protenas de unin al ARNm, que coordinan la expresin intracelular del receptor de transferrina, del receptor de ferritina y de otras protenas La sntesis del receptor de transferrina es controlada mediante el ajuste de cantidades citoplasmticas de su ARNm. La unin de las IRE-BP a las IRE (elementos de respuesta al hierro) en la regin 3retarda la degradacin citoplasmtica, y aumenta la concentracin de ARNm del receptor de transferrina, el nmero de receptores de transferrina y la entrada del complejo hierro-transferrina a las clulas. Esto es lo que ocurre cuando la concentracin de hierro citoplasmtico es baja, por el contrario, un aumento en el hierro intracelular disminuye la proporcin de IRE-BP de alta afinidad. Pocos IRE-BP son unidos a IRE, por lo que disminuye la produccin de receptores de transferrina y, por tanto, la entrada de hierro a la clula.

IRF

IRE

REGULAN EXPRESION DE ESTAS PROTEINAS

MANTIENE EL EQUILIBRIO CAPTACION Y ALMACENAMIENTO DEL FE.

- 40 -

Depsitos de hierro. Los depsitos de hierro en el organismo se encuentran en numerosos sitios; pero los principales rganos son el hgado, la mdula sea, el bazo y el msculo esqueltico. En el interior de las clulas, estos depsitos se encuentran en dos formas: ferritina y hemosiderina. Ferritina. Es la mayor protena de almacenamiento de hierro. Se ha detectado en casi todos los tejidos animales y vegetales, y tambin en hongos y bacterias. Est compuesta por 24 subunidades de dos tipos: una subunidad ligera (L) de 19 kDa y una subunidad pesada (H) de 21 kDa. La apoferritina es una protena esfrica cubierta, que est compuesta por mezclas de subunidades H y L, cuyas proporciones dependen de los tejidos y del estado del hierro de las clulas. Los tejidos que funcionan como sitios mayores de depsitos de hierro: hgado y bazo, placenta y granulocitos, tienen una preponderancia de subunidades L, mientras que los que no actan como almacn, por ejemplo, el corazn, tienen una elevada proporcin de subunidades H. Las subunidades se organizan entre s, de manera tal que forman una estructura esfrica que rodea a los cristales de hierro. Esta cubierta proteica posee en su entramado 6 poros de carcter hidroflico y tamao suficiente para permitir el paso de monoscaridos, cido ascrbico o desferroxamina. La funcin fundamental de la ferritina es garantizar el depsito intracelular de hierro, para su posterior utilizacin en la sntesis de protenas y enzimas. Este proceso implica la unin del hierro dentro de los canales de la cubierta proteica, seguido por la entrada y formacin de un ncleo de hierro en el centro de la molcula. Una vez formado un pequeo ncleo de hierro sobre su superficie, puede ocurrir la oxidacin de los restantes tomos de hierro a medida que se incorporan. Cada molcula de ferritina puede almacenar, de manera reversible, 4 500 tomos de hierro, lo que duplica su masa molecular, aunque en estado normal tiene aproximadamente 2 500 almacenados como cristales de hidrxido fosfato frrico. Hemosiderina. Desde el punto de vista inmunolgico, es una protena idntica a la anterior, aunque se diferencia por su insolubilidad en agua y alta relacin hierro/protenas. Contiene 30 % ms de hierro. Puede contener una variedad de constituyentes orgnicos que incluyen protenas. Representa una forma ms estable y menos disponible de almacn de hierro. ANEMIA MICROCITICA POR DFICIT EN EL TRANSPORTE DE HIERRO (ATRANSFERRINEMIA): Esta anemia es infrecuente y se produce si el Fe no es capaz de movilizarse desde los sitios de depsito: Hgado y clulas mucosas del intestino hacia los precursores eritropoyeticos de la medula sea. Se trata, por tanto, de una deficiencia funcional del Fe. El mecanismo etiolgico se atribuye a la ausencia de transferrna o a la existencia de una molcula defectuosa de la misma. Adems de la anemia, resulta caracterstica la hemosiderosis del tejido linfoide, especialmente en el tracto gastrointestinal.

- 41 -

ANEMIA MICROCITICA POR DFICIT EN LA UTILIZACIN DEL HIERRO: Esta clase de anemia se debe a la utilizacin inadecuada o anmala del Fe intracelular para la sntesis de la hemoglobina, a pesar de la existencia de cantidades adecuadas o aun aumentadas de Fe en el interior de las mitocondrias de las clulas precursoras de los hematies. Este defecto incluye a la talasemia, a la anemia sideroblastica o mielodisplasia. An cuando la anemia sideroblastica es con frecuencia microcitica e hipocrmica, existe una amplitud de distribucin del volumen eritrocitario (ADE) elevada como resultado de la poblacin dimorfica (pequeo y gran tamao) de las clulas circulantes. Una importante clave indicativa de sntesis defectuosa del grupo hem en la sangre perifrica es la presencia de hemates en diana con punteado basfilo (es decir siderocitos). Otro dato lo constituye el aumento de las concentraciones de Fe, de ferritina y de la saturacin de transferrna. En la medula sea existe una hiperplasia eritroide con caractersticas displsicas. La tincin para el Fe revela el rasgo morfolgico patognomnico, consistente en la existencia de mitocondrias paranucleares grandes, cargadas de Fe en los eritroblastos (sideroblastos en anillo). En las formas adquiridas. En la forma primaria o idiopatica, resultan evidentes otras caractersticas de mielodisplasia, como la granulopoyesis defectuosa o la existencia de megacariocitos uninucleares. Estas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, que se define clinicamente como anemia y reticulopenia absoluta o relativa en presencia de una hiperplasia eritroide. Los estudios ferrocinticos proporcionan datos sugestivos de eritropoyesis ineficaz, lo que implica que la maduracin eritroide anmala provoque un aumento de la destruccin intramedular de los hemates. La anemia sideroblastica pura, sin modificaciones de la estructura y la produccin de leucocitos y plaquetas, es extremadamente rara. Prcticamente en todos los casos en que se constatan estos cambios, se asocia un estado mielodisplasico. Etiologa: Anemia sideroblasticas congnita y Anemia sideroblasticas adquiridas

Anemia sideroblasticas adquiridas secundarias a: Dficit de piridoxina: (vitamina B6) Toxicas: alcohol, plomo, isoniazida, cloranfenicol. Hemopatias: (SMD, MM, tumores slidos, etc.) Enfermedades inflamatoria crnicas: (AR, Poliarteritis Nudosa, LES, etc.) Pronostico.- Los mejores resultados se obtienen tras el reconocimiento y la eliminacin de la causa especfica, especialmente el alcohol. Tratamiento.- Aunque algunos casos congnitos poco frecuentes responden a la piridoxina, a dosis de 50 mg. Va oral 3 das, no se produce la completa correccin de la anemia. Similares ensayos en casos adquiridos han proporcionados pobres respuestas. Los casos idiopaticos, en general debern recibir tratamiento de soporte como parte del enfoque de la mielodisplasia. Si la anemia ocasiona sintomatologa cardiopulmonar, podra ser necesario el empleo de transfusiones de concentrado de eritrocito. Las transfusiones pueden evitarse en los paciente con cifras sericas de eritropoyetina inferiores a las correspondientes. En estos casos, el tratamiento sustitutivo con eritropoyetina puede proporcionar el estimulo apropiado que permita alcanzar cifras de hemates prxima a lo normal.

- 42 -

ANEMIA MICROCITICA POR DFICIT EN LA REUTILIZACIN DEL HIERRO: Este tipo de anemia corresponde a las ANEMIAS DE LAS ENFERMEDADES CRNICAS. Representa la segunda forma de anemia de mayor frecuencia en el mundo. En las fases iniciales, los hemates son normocticos y, con el paso del tiempo, se vuelven microciticos. La caracterstica principal de este tipo de anemia es la hipoferremia, en presencia de adecuados e inclusos incrementados de depsitos de hierro. Etiologa y patogenia.- Es un trastorno comn que afecta a pacientes con una amplia variedad de alteraciones inflamatorias generalmente de curso clnico superior a 2 meses. Se presenta como parte de ciertas enfermedades crnicas e infecciones subagudas o crnicas, entre las cuales las identificadas con mayor frecuencia son: Infecciones subagudas o crnicas: (absceso pulmonar, empiema, Tb., neumona bacteriana prolongada, endocarditis infecciosa, osteomielitis, enf. Inflamatoria plvica, infeccin urinaria crnica, micosis profundas, meningitis, e infeccin por el VIH). Enfermedades inflamatorias no infecciosas: (LES, AR, vasculitis sistmicas, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, trauma severo) y Neoplasias Malignas: (neoplasias hematolgicas, carcinomas) descartndose las por infiltracin o reemplazo medular. Se han identificado, al respecto, los siguientes mecanismos fisiopatolgicos: Por disminucin o respuesta inadecuada a la (Epo). Citosinas (IL-1, TNF e IFN-g) inhiben a la CFU-E Atrapamiento del hierro en los depsitos, atribuido a diversas citosinas (IL-1, TNF e IFN-g), que son liberados por los macrfagos y linfocitos T. Vida media acortada por la hiperactividad eritrofagocitosica del sistema mononuclear fagoctico. Inhibicin de la absorcin intestinal de hierro debido al incremento de la sntesis heptica de hepcidina. La identificacin de la hepcidina, como protena reguladora del hierro, ha permitido entender la relacin de la respuesta inmune con la homeostasis del hierro y la anemia por enfermedad crnica. (La expresin de la hepcidina esta inducida por los liposacaridos e interleukina 6 e inhibida por el factor de necrosis tumoral. La sobreexpresin de hepcidina resulta en anemia severa deficiente en hierro). Por lo tanto las estrategias a futuro incluyen la posibilidad del uso de antagonistas de la hepcidina para evitar la sobrecarga de hierro por parte del sistema reticuloendotelial y el uso de hormonas o citoquinas que permitan estimular la eritropoyesis en condiciones de inflamacin. CLINICA Y DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA POR ENFERMEDADES CRONICAS. Hay un sndrome anmico de carcter moderado. La hemoglobina suele estar entre 8 y 11 g/dl. Los eritrocitos suelen ser normocitico y normocromico, cuando el paciente padece nicamente anemia por enfermedad crnica, y suelen ser microcitico con tendencia a un grado de anemia ms severo cuando los pacientes padecen anemia por enfermedad crnica y deficiencia de hierro concomitante. Los reticulocitos son normales o bajos (nunca superan el 2%). En algunos casos, los niveles de eritropoyetina estn descendidos o no estn suficientemente aumentados para el grado de anemia.

- 43 -

TRATAMIENTO Tratar la enfermedad subyacente. Dado que la anemia es generalmente, moderada, no suelen requerirse transfusiones. La eritropoyetina corrige con frecuencia la anemia sin necesidad de recurrir a las transfusiones. Si la administracin de EPO se administra sola, la eritropoyesis ser estimulada de todas formas, pero los glbulos rojos sern microciticos e hipocromicos debido al consumo de hierro de los depsitos. Debido a que existe una disminucin de las sntesis de EPO y una resistencia de la medula sea a su accin, sobre todo en pacientes con neoplasias, las dosis suelen ser superiores (150 300 U/K por va subcutnea 3 / semana.) a las que se emplean en casos de insuficiencia renal. La probabilidad de una respuesta favorable es elevada si, tras dos semanas de tratamiento, la Hb se ha incrementado en ms de 0,5 g/dl y la ferritina serica es inferior a 400 ng/ml. Se requieren suplementos de hierro para asegurar una adecuada respuesta a la EPO. Se recomienda determinar los niveles de ferritina srica para conocer el estado de los depsitos de hierro. Niveles normales de eritropoyetina es de 4 a 16 U/L.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA ANEMIA MICROCOTICA

FERROPENICA VARIABLE DEFECTO EN LA UTILIZACIN DEL HIERRO DEFECTO EN LA REUTILIZACIN DEL HIERRO

Sangre perifrica: Microcitosis e hipocromia Sangre perifrica: Clulas en diana policromatofilas Sangre perifrica: Hemates con punteado basfilo Amplitud de distribucin del tamao del GR. Hierro Transferrina Saturacin de Transferrina Ferritina serica Receptor soluble transferrina

presentes ausentes

presentes presentes

presentes ausentes

ausentes

presentes

ausentes

incrementado Disminuida Incrementada Disminuida Disminuida

incrementado Incrementado Normal Incrementado Incrementado Normal

Normal Disminuida Disminuida normal Disminuida Incrementada normal Normal o

de Incrementado

- 44 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 13 aos de edad, sexo femenino. Con hemograma que muestra: Hb. 8,9grs/dl., Hto. 30%, 4.200.000 eritrocitos VCM 65Fl, CHCM 28%, HCM 22Pg, 7500 blancos, segmentados 60, linfocitos 35, eosinfilos 3 y monocitos 2, RP 550.000, con antecedentes de periodos menstruales irregulares y abundantes. Usted debe: Clasificar morfolgicamente a la anemia. Especificar la causa de la anemia. Tratamiento. 2.- Paciente de 55 aos de edad, sexo femenino. Con hemograma que muestra: GR. 3.400.000, Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 65Fl, 28%, HCM 22Pg, GB 9000, seg. 60, linfo. 35, eos. 5. RP 650.000 Fierro serico: 22 (vn: 50-150 g/dl) saturacin de transferrina : 4.4 % (vn: 30 15 %) ferritina : 3 ng/dl (vn: 80-180 g/dl). Con antecedentes de epigastralgias y deposiciones de color negro de ms o menos 3 meses de evolucin. Usted debe: Clasificar a la anemia. escribir la causa de la anemia. conducta teraputica. 3.- Paciente femenina de 35 aos de edad, con antecedentes de cefalea, e historia de dolores a nivel articular que se presentaban desde hace unos 3 meses, al examen fsico general encontramos edema y dolor a nivel de la articulacin del pie, con lesiones en la piel de ambas piernas de tipo purpuricas, hemograma que muestra: Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 75Fl, HCM 28Pg, GB., 3200, seg. 55, linfo. 45, RP. 55000, TP 13 seg., urea 35 mg/dl, y creatinina 0,8 mg/dl, Hierro srico :140 g/dL (VN: 50-150 g/dL), Saturacin de la transferrina : 40.0% (VN: 30 15 %) y Ferritina srica : 90 g/dL (VN: 80-180 g/dL) Usted debe: Clasificar morfolgicamente a la anemia Especificar la causa de la anemia y solicitar laboratorios que confirmen su hiptesis Tratamiento 4.- Paciente femenina de 38 aos de edad, con historia de dolores articulares desde hace 5 meses, que se manifiestan con rigidez matinal afectando la articulacin metacarpofalangicas y metatarsofalangicas, a presentado molestias tambin en tobillos, codo y hombro. Al examen fsico general encontramos edema y dolor del pie, y de las rodillas, los laboratorios: Hemograma: Hb. 8grs/dl., Hto. 25%, VCM 75Fl, HCM 31Pg, GB., 13800, seg. 65, linfo. 23, cayados 7, RP. 165.000, VSG, 55 mm. La electroforesis de protenas muestra un aumento de las alfa 2 globulinas y las gammaglobulinas normales. Hierro srico:125 g/dL (VN:50-150 g/dL), Saturacin de la transferrina : 35.0% (VN: 30 15 %) y Ferritina srica : 85 g/dL (VN: 80-180 g/dL) Usted debe: a. Clasificar morfolgicamente a la anemia b. Especificar la causa de la anemia y solicitar laboratorios que confirmen su hiptesis c. Pronostico y tratamiento

- 45 -

ANEMIA MACROCITICA ANEMIA MEGALOBLSTICA. La anemia megaloblstica constituye una de las causas de las anemias macrocticas (VCM mayor que 100 fL). Desde el punto de vista bioqumico, se caracteriza por una sntesis defectuosa de ADN, con poca afectacin en la sntesis de ARN y protenas, y desde el punto de vista morfolgico, se caracteriza por una asincrona entre la maduracin del ncleo y la del citoplasma de las clulas. METABOLISMO DE LA VITAMINA B12. La vitamina B12 existe en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas como cobalaminas (metilcobalamina, adenosilcobalamina, hidroxicobalamina y cianocobalamina). Es producida solo por microorganismos, de manera que el hombre la recibe nicamente por la dieta: 1. Fuentes de vitamina B12: carnes de rganos parenquimatosos, pescado, productos lcteos, yema de huevo. 2. Depsitos en el organismo: entre 2 y 5 mg. 3. Requerimientos diarios: entre 2 y 3 g. 4. Prdida diaria: 1 a 3 g. Se necesitan de 4 a 5 aos para que se produzca anemia por dficit en su ingestin. Absorcin de la vitamina B12. Las cobalaminas de los alimentos se encuentran unidas a protenas, y se liberan en el estmago mediante la protelisis con pepsina a pH bajo. La cobalamina se une a protenas de unin especfica denominadas protenas R. Despus de la exposicin a proteasas pancreticas, la vitamina B12 es liberada de las protenas R en el duodeno y forma un complejo con el factor intrnseco (FI), la glicoprotena termolbil, que se produce en las clulas parietales gstricas y tiene la capacidad de unir cobalaminas con alta afinidad y especificidad. El complejo cobalaminaFI se absorbe en el leon por medio de receptores localizados sobre las microvellosidades de las clulas de la mucosa de esta regin. Una vez que la vitamina es internalizada en el enterocito y liberada del FI, se une a la transcobalamina II (TC II), la cual es la encargada de llevarla a los tejidos. El complejo TC II/cobalamina es aclarado de la circulacin de forma rpida, y unido a receptores de superficie especficos, presentes en muchas clulas. En el interior de estas clulas, la cianocobalamina y la hidroxicobalamina deben ser convertidas en sus formas coenzimticas activas y, en principio, se reducen a Co2+ (cob[II]alamina). Luego, una parte de estas es reducida en las mitocondrias a la forma Co+ (cob[I]alamina), la cual es alquilada por el ATP para formar 5desoxiadenosilcobalamina, cuya funcin es participar en el ciclo de los propionatos, e intervenir en la transformacin de metilmalonilCoA a succinilCoA. El resto de la cobalamina se une a la N5 metil-tetrahidrofolato-homocistena metiltransferasa en el citoplasma, donde es convertida a metilcobalamina, esencial para el paso de homocistena a metionina, que cataliza la desmetilacin del cido metiltetrahidroflico que se convierte en FH4. Existen otras dos formas de transcobalaminas: 1. TC I: no es una protena de transporte y tiene un rango de aclaramiento bajo. Constituye una forma de almacenamiento de la vitamina, y se produce en los precursores granulocticos. 2. TC III: tiene la funcin de transporte. Se aclara aproximadamente en 3 minutos. Se une a un amplio espectro de anlogos de la cobalamina que son aclarados muy rpido por el hgado. Se produce en los grnulos especficos de los neutrfilos.

- 46 -

ABSORCIN DE LA VITAMINA B12.

CbI

(Cobilofilina) protena R Se encuentra en leche, plasma saliva, jugos gstricos y otros fluidos corporales En Duodeno R-CbI se destruye por protenas proteasas prancreticas y el Ph alcalino del intestino. La protena R se degrada y CbI se libera y se une al FI

Se produce FI por las clulas del fundus y cardias El FI tiene 2 sitios de unin, uno para el receptor especfico hiliar y otro para la CbI

Por circulacin enteroheptica / 0-5 y 9 mg de CbI se secreta por la Bilis unido a protena R y se une el complejo R-CbI-FI Pasa a los tejidos, hemates y sistema portal

Receptor reciclan hacia las microvellosidades para la captacin de nuevos complejos CbIFI

Receptor-CbI-FI entra por endocitosis a la clula pasa a lisosomas en 4-5 h se libera la CbI

Llega CbI-FI fund leon sitio de absorcin de la CbI . CbI-FI se une a receptores de la membrana de las microvellosidades de las clulas mucosas distribuidos en todo el leon ms abundantes en vlvula CbI libre en el citosol se une ileocecal a la TcII

METABOLISMO DEL CIDO FLICO. Los folatos de la dieta estn constituidos por poliglutamatos, que se encuentran en los vegetales frescos, las carnes (el hgado y el rin), los huevos, las levaduras, las habichuelas y las frutas. La leche tiene poca cantidad de cido flico, y en la coccin prolongada (mayor de 15 minutos) se pierde hasta el 95 %. El cido flico en el organismo se comporta de la manera siguiente: 1. Depsitos: entre 5 y 15 mg, ubicados sobre todo en el hgado. 2. Necesidades diarias: 200 g en los adultos. 3. Aporte de dieta: entre 1 y 1,5 mg; el exceso se elimina. 4. Perdidas: 5 microgramos por dia La OPS recomienda una ingestin de 200 g en el adulto, 400 g en la embarazada y 300 g durante la lactancia. Absorcin del cido flico. Se necesita la enzima conjugasa del intestino para desdoblar los poliglutamatos a monoglutamatos que se absorben de forma rpida y eficaz en el duodeno y en la primera porcin del yeyuno. En el intestino, el folato es reducido a FH2 y luego a FH4 por la dihidrofolato reductasa, lo cual puede tener lugar tambin en el hgado u otros tejidos. Luego, se metila a N5metiltetrahidrofolato.

- 47 -

En esta estructura qumica pasa al torrente sanguneo y se une a diferentes protenas como la albmina y a una protena transportadora especfica. Es aclarado del plasma muy rpido y su entrada a la clula ocurre mediante receptores especficos.

ABSORCION DEL ACIDO FOLICO

Folatohidrolasa activada por Zn

Poliglutamatos

Monoglutamatos

El folato absorbido se convierte en metilFH4 en intestino e hgado y una porcin es poliglutamada en el hepatocito

Monoglutamato excretado con la bilis al intestino donde puede ser reabsorbido

Llegan al borde en cepillo de mucosa intestinal del Yeyuno donde se absorbe el metilFH4 por difusin pasiva. Resto de monoglutamatos transporte activo

Folatos dentro de la clula

Folil poliglutamato sintetasa con sustrato FH4

Poliglutamatos

FUNCIONES DEL CIDO FLICO. El cido flico interviene en: 1. La transformacin de uridinmonofosfato (UMP) a timidinmonofosfato (TMP), un nuclotido esencial para la sntesis de ADN. 2. La sntesis de purinas de novo. 3. Son capaces de aceptar varios fragmentos de un carbono. 4. Participan en la degradacin del formiminoglutamato (FIGLU). INTERRELACIN ENTRE EL METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 Y EL CIDO FLICO. La cobalamina cataliza la desmetilacin del metil FH4, y la convierte en su forma activa (FH4). Cuando existe dficit de vitamina B12, el mecanismo se interrumpe y se acumula N5 metiltetrahidrofolato (N5Metil FH4), que se contina generando sin poder pasar a su forma activa con la disminucin del resto de los intermediarios metablicos, menor produccin de purina y timina, y disminucin de la sntesis de ADN.

- 48 -

DIAGNSTICO DE LABORATORIO DE LA ANEMIA MEGALOBLSTICA. Las pruebas para diagnosticar la anemia megaloblstica deben estar encaminadas a: 1. Establecer que en realidad se trata de una anemia megaloblstica. 2. Distinguir entre dficit de vitamina B12 y dficit de cido flico. 3. Determinar la causa del dficit. Estudios para establecer el diagnstico de la anemia megaloblstica. Los estudios para establecer el diagnstico de la anemia megaloblstica son: 1. Hemograma: anemia (entre 70 y 80 g/L), puede ser severa al diagnstico: a) VCM: entre 110 y 130 fL. b) IDE: elevado. c) CHCM: normal. 2. Sangre perifrica: se caracteriza por la presencia de macrocitos ovales, que pueden preceder al desarrollo de la anemia. Tambin puede observarse anisopoiquilocitosis, punteado basfilo, corpsculos de Howell-Jolly y anillos de Cabot. Existe hipersegmentacin de los neutrfilos (de 6 a 10 lbulos o ms). Puede haber leucopenia y trombocitopenia (figuras 3.28 y 3.29 del anexo). 3. Recuento de reticulocitos: bajo. 4. Medulograma: mdula hipercelular global, hiperplasia eritroide con asincrona en la maduracin ncleo-citoplasma: a) Serie granulopoytica: se afecta tambin la maduracin, y se observan stabs (bandas) y metamielocitos gigantes. b) Sistema megacariopoytico: alteraciones nucleares que dan aspecto de megacariocito en rosario. c) Azul de Prusia: positivo, puede haber sideroblastos anillados. 5. Enzima lacticodeshidrogenosa (LDH): aumentada (LDH 1 > LDH 2). 6. Urobilingeno urinario y fecal: aumentado. 7. Hierro srico: aumentado con disminucin de la capacidad total (excepto que exista un dficit concomitante de este mineral). 8. Bilirrubina srica: aumentada a expensas de la fraccin indirecta. Exmenes para distinguir entre el dficit de vitamina B12 y el de cido flico. Los exmenes para distinguir entre el dficit de vitamina B12 y el de cido flico son: Determinacin srica de vitamina B12: los valores de referencia varan segn el laboratorio y el mtodo empleado, en general oscilan entre 200 y 900 pg/mL. Prueba de Schilling: es sensible y especfica. Se administra por va oral la vitamina B12 marcada radiactivamente; al cabo de 1 a 6 horas, se administra una dosis parenteral de 1 000 mg de B12 para saturar los depsitos. A continuacin, se determina el porcentaje de material radiactivo detectado en la orina de 24 horas. En los individuos con disminucin de la absorcin de vitamina B12, se observar una disminucin de la excrecin urinaria (con funcin renal normal). La prueba puede repetirse empleando cobalto radiactivo unido al factor intrnseco. Si se corrige la excrecin urinaria, se concluye que la ausencia del FI es el mecanismo fisiopatolgico responsable de los valores disminuidos de B12. El fracaso en corregir la excrecin, sugiere otras causas de malabsorcin gastrointestinal. Anticuerpos anticlulas parietales: pobre especificidad y sensibilidad moderada. Anticuerpos antifactor intrnseco: muy especfico, pero alrededor del 50 % de los pacientes pierden el anticuerpo, lo que disminuye la sensibilidad. Estudio de la secrecin gastrointestinal: aclorhidria histamino resistente (sensible, pero no especfica). Gastroscopia: atrofia de la mucosa gstrica.

- 49 -

Determinacin del cido flico srico y eritrocitario. El valor de referencia est entre 4 y 20 ng/mL, y vara segn el laboratorio. Metabolitos sricos y urinarios: a) Metilmalonato en orina para dficit de vitamina B12: aumentada en el dficit de vitamina B12. b) Metilmalonato en suero: aumentada en el dficit de vitamina B12. c) Homocistena en suero: aumentada en el dficit de vitamina B12 y de cido flico. d) Formiminoglutamato (FIGLU) en la orina: aumentada en el dficit de B12 y de cido flico. Estudios para determinar las causas del dficit de vitamina B12 y de cido flico. Los estudios para determinar la causa del dficit de vitamina B12 y de cido flico son: 1. Interrogatorio adecuado: conocer si el paciente es vegetariano; si la alimentacin es con leche de cabra; si existe ciruga previa o diarreas crnicas o el uso prolongado de alcohol y de determinadas drogas. 2. Biopsia de yeyuno. 3. Pruebas de absorcin. 4. Trnsito intestinal para determinar enfermedades congnitas o adquiridas del intestino.

ETIOLOGIA
Causa
Trastornos congnitos

Vit B 12
-Dficit de FI -Dficit de TC II - Dficit de Protenas R -Sndrome de Imerslund-Grasbeck -Acidurias metilmalnicas

Acido flico

Ingesta insuficiente

Hiperconsumo

Absorcin defectuosa

-Dficit de enzimas que emplean folatos ( flico reductasa) -Dficit metilen-THF reductasa -Dficit de formimino transferasa -Dficit de DHF reductasa -Malabsorcin congnita -Vegetarianos estrictos o veganos. -Dieta inadecuada (pobre ingesa de vegetales -Lactantes de madre vegetarianas. y frutas, ingestin de leche de cabra). -Dietas muy pobres en protenas -Etilismo animales -Hemodilisis crnica -Embarazo -Embarazo -Neoplasias -Sndromes hemolticos -Hipotiroidismo -Lactancia, infancia, adolescencia ,prematuros -Proliferacin bacteriana intestinal -Hemlisis crnica (asa ciega) -Psoriasis -Parsitos: -Crecimiento Anquilostoma,Diphylobotrium -Recambio celular aumentado Desrdenes gstricos. Sind. de malabsorcin Ausencia de FI. Sprue tropical Anemia perniciosa (adulto y Enfermedad celiaca juvenil). Enfermedad de Crohn Anemia perniciosa congnita. Desrdenes infiltrativos del estmago. Desrdenes mixtos. Sprue no tropical. Enfermedad posgastrectoma. Malabsorcin inducida por etanol Derivacin gstrica. Malabsorcin de la cobalamina de los ali-mentos.

Absorcin defectuosa

- 50 -

Absorcin defectuosa

Desrdenes intestinales. Defectos luminales. Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Infestacin por parsitos. Sndrome de Zollinger-Ellison. Insuficiencia pancretica. Defectos ileales. Enfermedad ileal. Reseccin ileal. Malabsorcin inducida por drogas. Malabsorcin congnita de cobalaminas.

Absorcin defectuosa

Inducida por medicamentos

-Colchicina -Neomicina -Alcohol -Inhalacin de Oxido nitroso

-Inhibicin de la dihidrofolato reductasa: Metotrexate Trimetoprim Primetamina Triamtereno Pentamidina -Antimetabolitos anlogos de las purinas: 6 mercaptopurina Azatropina -Inhibicin de la sntesis nucleoproteica -Anticonvulsivantes: Fenobarbital Difenilhidantoina Primidona. -Anticonceptivos orales -Alcohol

CUADRO CLNICO DE LA DEFICIENCIA DE VIT B12 1. Los sntomas se instalan a los 3-4 aos del dficit de Vit B12. 2. Trada especficas: Palidez flavnica, glositis, parestesia. 3. Anemia severa: Palidez, subictericia conjuntival, astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, soplos cardiacos. Fallo cardaco y hepatomegalia. 4. Alteraciones neurolgicas: Se produce una desmielinizacin discontinua difusa y progresiva de los cordones posteriores y laterales de la medula espinal lo que se traduce como parestesias, entumecimiento, prdida de la sensibilidad, prdida del sentido de posicin y vibracin, disminucin reflejos tendinosos profundos, trastorno de la marcha, disfuncin vesical, impotencia, hipotensin ortosttica. 5. Alteraciones mentales: Irritabilidad, demencia, psicosis, esquizofrenia paranoide e incluso coma. Somnolencia, perversin del gusto, olfato, visin. 6. Otros: Infertilidad, hiperpigmentacin de la piel y las uas.

- 51 -

CUADRO CLNICO DE LA DEFICIENCIA DE ACIDO FLICO 1. Las reservas de folatos son pequeas, apareciendo una cada de este a slo 3 semanas de una deficiencia. 2. Sntomas generales de la anemia: palidez cutneo-mucosa, anorexia. 3. Afectacin del crecimiento fetal y postnatal, parto pretrmino, RPM, toxemia en el embarazo, defectos del cierre del tubo neural 4. Inmunidad celular disminuida. 5. Ligera ictericia de las conjuntivas y tegumentos relacionada con hemlisis intra y extramedular. 6. Lengua lisa por atrofia de las papilas, pedida del sentido del gusto, sensacin de quemadura y color rojizo parecido al de la frambuesa. 7. Se ven afectados el epitelio vaginal y el tracto urinario as como la mucosa digestiva con lesin de las vellosidades por lo que aparece diarrea. DIAGNSTICO DIFERENCIAL 1. Alcoholismo con o sin hepatopata. 2. Drogas: Antivirales y anticonvulsivantes. 3. Trastornos en la produccin del eritrocito: Anemia aplstica pura del rojo S. Mielodisplsicos y Mieloproliferativos Anemia sideroblstica. 4. Reticulocitosis: Anemias hemolticas. 5. Enfermedades no hematolgicas: Hipotiroidismo y Hepatopatas. 6. Idiopticas: Embarazo, EPOC, Cncer, MM. 7. Otras: Enfermedad de las aglutininas fras. Hiperglicemias severas e hiponatremia TRATAMIENTO PARA DEFICIT DE B-12 1. Tratar la causa. Dos preparados: Cianocobalamina e Hidroxicobalamina (bbo 100-1000-10 000 ug/1ml/5ml). Curativo: El esquema ms utilizado: 1000 ug /da por 2 semanas. Luego semanalmente hasta que se normalice el Hto. 1000 ug mensual por 6 meses. Si cuadro neurolgico, 1000 ug/da por 6 meses. TRATAMIENTO PARA DFICIT DE Ac FLICO 1. Tratar la causa. 2. Preventivo (embarazo, lactancia, alcoholismo, hepatopatas, cuadros hemolticos entre otros). 3. Curativo: 100-500 ug/da (1-5 mg/da) y en adultos hasta 15mg/da VO. Sugiere corregir a la par el dficit de B-12 si existiera, si no suministrar hierro ya que tiende a bajar durante el tto con folatos. Respuesta teraputica: 2 das mejora clnica general. 2-4to da reticulocitosis, mximo al 7mo da. 2-4 semana la Hb se normaliza. Prolongar por 4 meses despus de normalizada.

- 52 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 45 aos de edad, con antecedente de ser vegetariano estricto desde hace 4 ao y medio por indicaciones de un naturista. Al examen fsico presenta trastorno a la deambulacion y lengua depapilada. Los laboratorios muestran el hemograma con: Hb. 8grs/dl., Hto. 30%, VCM 135Fl, HCM 42Pg, con RP de 85.000, leucocitos 3200, segment., 55, linfocitos 35, monocitos 5, eosinofilos 4 y basofilos 1. Clasificar morfolgicamente a la anemia. Especificar la causa de la anemia. Conducta teraputica

2.- Paciente de 70 aos, sexo femenino, es encaminada para la investigacin de anemia. Tiene Hb.8 mg/dl, VCM.- 105 Fl, ferrocinetica normal. Llama la atencin la LDH de 1.100U/L. Niega alcoholismo o uso de medicamentos. Refiere ser portadora de vitligo desde la juventud. Clasificar morfolgicamente a la anemia. Especificar la probable causa de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta teraputica

3.- Paciente epilptico en uso de difenilhidantoina viene presentando hace 1 mes astenia progresiva. Al examen fisico presenta solamente palidez en las mucosas. En los examenes presenta Hb.- 9.5 g/dl, VCM.- 105 Fl., leucocitos.- 2500, plaquetas.- 100.000, LDH.- 500, Bilirrubina indirecta.- 1.5 mg/dl, reticulocitos.- 1%. Clasificar morfolgicamente a la anemia. Especificar la causa probable de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta teraputica

4.- Mujer de 70 aos de edad, es llevada al hospital con cuadro de perdida de peso. Al examen fsico muestra una mujer envejecida y anmica. Con queja de alteracin de la marcha, al examen neurolgico se destaca la presencia de la seal de babinski bilateralmente, ataxia o ausencia de sensacin vibratoria en los miembros inferiores hasta la cresta iliaca. El hemograma revela Hb.- 6 g/dl, VCM 125 Fl., leucocitos.- 1800, plaquetas.- 85.000, LDH.- 1050 UI, y bilirrubina indirecta.2,3 mg/dl, y reticulocitos de 1,5 %. Clasificar morfolgicamente a la anemia. Especificar la causa probables de la anemia. Estudios de gabinetes Conducta teraputica

- 53 -

ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA La deficiente eritropoyesis, es decir, la insuficiencia de la medula sea, provoca anemias normocticas normocrmicas que se caracterizan por una ADE normal, reticulopenia (disminucin de produccin de clulas) y fracaso de la masa eritroide para aumentar en respuesta a la anemia. Los mecanismos implicados son la: Hipoproliferacin o Nefropatas o Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria) o Deplecin proteica Anemia aplasica o hipoplasica Aplasia pura de las clulas rojas (eritroblastopenias) Mieloptisis Mielodisplasia ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Son anemias provocadas por una deficiente respuesta o una ausencia de la misma a la EPO y a estmulos humorales relacionados con la citoquinas. El mecanismo fisiopatolgico de las anemias hipoproliferativas parece ser una reduccin, relativa o absoluta, de la sntesis de EPO o un estado hipometablico con insuficiente respuesta a la EPO. La hipoproliferacin se asocia frecuentemente a: Anemias de origen renal o a Anemias por estados hipometablicos como: (hipotiroidismo, hipopituitarismo y de deprivacin proteica, que ocasionan una reduccin de la sntesis de EPO). Anemias de origen renal: La severidad de esta anemia se correlaciona con la intensidad de disfuncin renal. La produccin renal de eritropoyetina es paralela, en general, a la funcin excretora del rin, de manera que la anemia aparece cuando el aclaracin de creatinina es menor a 45 ml/min. La disminucin de la eritropoyesis, provocada por la reduccin de EPO, se expresa por una reticulopenia perifrica y una respuesta medular inferior a la normal con ausencia de hiperplasia eritroide para el grado de anemia. Anemias por estados hipometablicos: Los datos clnicos y de laboratorios se asemejan a los de los estados con hipoeritropoyetinemia de las nefropatas crnicas. ANEMIA APLASICA O HIPOPLASICA Se produce por la perdida de precursores de los hemates, ya sea por un defecto en la reserva de clulas madres o por una alteracin en el microambiente que mantiene a la medula sea y que cursa con valores de VCM en el lmite superior. Consiste en la ausencia de tejido hematopoytico en la MO, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia perifrica. El termino anemia aplasica suele implicar una panhipoplasia de la medula con leucopenia y trombocitopenia asociadas. Aproximadamente el 50% de los casos de anemia aplasicas verdaderas son idiopaticos y ocurren, mas a menudo, en adolescentes y adultos jvenes.

- 54 -

Clasificacin: a) Congnitas, pero la mayora son adquiridas: Anemia de Fanconi b) Adquirida: Idiopatica (50% de los casos). Es la mas importante y frecuente. Por radiaciones Por mecanismo inmunolgico (Lupus, Timoma, hipogammaglobulinemia). Por enfermedades infecciosas: (Parvovirus B19, VEB, VHC, CMV, etc.) Por frmacos: AINE, corticoides, antibiticos (cloranfenicol), antidiabticos, citostticos. Por factores txicos ambientales: (benzol, gomas, pinturas, barnices, insecticidas, etc.) Por causas metablicas: pancreatitis, embarazos (muy rara durante o despus del mismo). Por hemoglobinuria paroxstica nocturna. Anemia de Fanconi: Es un cuadro congnito (autosomico recesivo) definido por la triada: Pancitopenia, roturas cromosomitas y anomalas fsicas. (60% de casos: con malformaciones en huesos del carpo (pulgar hipoplasico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalas renales (rin en herradura, agenesia o ectopia), hiperpigmentacion cutnea, etc.) Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de eleccin es el transplante alogenito de precursores hematopoyeticos cuando el paciente tiene un hermano histocompatible que no exprese la enfermedad. Si no hay donante pueden emplearse andrgenos y factores de crecimiento hemopoyetico. Clnica de la aplasia medular adquirida: a) Sndrome anmico b) Sndrome infeccioso, por grmenes atpicos (suelen ser de la propia flora) en localizaciones atpicas. A veces es difcil de localizar el foco (p.e. no habr condensacin en una neumona, porque no hay leucocitos para ello). c) Sndrome hemorrgico, Variable (desde petequias hasta hemorragia cerebral). Criterios de aplasia medular grave: a) Criterios hemoperifericos (al menos 2 de los 3): Nutrofilos < 0,5 x 10 /L. Plaquetas < 20 x 10 /L. Reticulocitos corregidos < 1% b) Criterios en medula sea: < 25% de tejido hematopoytico en la celularidad medular total (que estar sustituido por adipositos, fibroblastos, etc.) Diagnostico: La biopsia de medula sea, ya que esta prueba permite el diagnostico diferencial de las pancitopenias (piense ejemplos): leucemia oligoblastica (pocos blastos en sangre periferica), aplasia medular, mielodisplasia, fibrosis medular (p.e. en la mielofibrosis idiopatica, que es un sndrome mieloproliferativo, hiperesplenismo, anemia megaloblstica, infiltracin de la medula sea por tumores slidos y por leucemias.

- 55 -

Tratamiento: a) Suprimir la causa, Siempre que se pueda (ya que como hemos visto, un 50% de los casos son idiopaticas.) b) Tratamiento de soporte hematolgico, que consiste en corregir los efectos de la anemia, leucopenia y trombopenia. Si el paciente va ser sometido a transplante alogenico de progenitores hematopoyeticos, debe transfundirse lo menos posible antes de realizar el transplante, para evitar sensibilizaciones y otros problemas posteriores, como p.e. un fallo de injerto. En caso de infeccin no esperaremos inicialmente al resultado del hemocultivo (ya que debe iniciarse cuanto antes) y administraremos antibiotecoterapia endovenosa de amplio espectro que cubra grmenes grampositivos y gramnegativos (p.e. betalactamico (tipo cefalosporinas de ultima generacin) con o sin aminoglucosidos). Si el paciente no responde en 72 horas, suele aadirse un glicopeptido (vancomicina) para mejorar la cobertura frente a grampositivos, y si persiste la fiebre con cultivos negativos a los 5 a 7 das, se aade un antifungico (anfotericina B) al tratamiento. c) Tratamiento especficos: depende de la gravedad de la aplasia (que es lo que marca el pronostico) Si la aplasia es grave, el tratamiento de eleccin es el transplante alogenico, preferiblemente obtenidos a partir de medula sea, siempre que el paciente tenga menos de 40 aos y un donante histocompatible. En esta circunstancia existen un 70% de respuestas. Si no hay donante y el paciente es mayor se emplean inmunomoduladores que modifican el micro ambiente: La pauta mas empleada combina la administracin de globulina antitimocitica (ATG) (15 mg/Kg diluido en 500 ml de suero salino y prefundida en 4 a 6 horas durante 10 das, con ciclosporina A (5 a 10 mg/kg / da VO) y esteroides. Puede asociarse al tratamiento inmunosupresor el empleo de factores de crecimiento hematopoyetico (GCSF). Si la aplasia medular es moderada, plantear soporte hematolgico, factores de crecimiento o inmunomoduladores. Nota: El aspirado de medula sea no es valido. Porque puede aspirarse un pequeo foco de hematopoyesis residual, ya que la distribucin de la medula sea en la aplasia es heterognea, coexistiendo reas de celularidad conservada con otras vacas; hace falta una biopsia que muestra una visin global de la arquitectura medular, y revelar la ausencia masiva de tejido hematopoyetico.

- 56 -

ERITROBLASTOPENIAS Es una aplasia pura de clulas rojas, siendo la celularidad en lo que respecta a las otras series hematopoyticas normal. La eritropoyetina est elevada para tratar de compensar este dficit eritroide. Clasificacin: a) Congnitas: Anemia de Blackfan-Diamond (eritrogenesis imperfecta) b) Adquiridas: Idiopaticas Secundarias: Timoma (del 30 50% de las secundarias) Neoplasia Conectivopatias (LES, AR, etc.) Infeccin por parvovirus B19 (afecta especialmente a pacientes con anemia hemoltica) Frmacos (antiepilpticos, isoniazida, sulfamidas, azatioprina, etc.) Anemia de Blackfan-Diamond: Es una disminucin de precursores eritroides (anemia y reticulopenia) con aumento de eritropoyetina. Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis). Es posible que intervenga un mecanismo autoinmune. Se manifiesta antes de los 18 meses de vida, y al igual que la anemia de Fanconi se asocia a alteraciones cromosomitas y a trastornos fsicos (aunque en menor grado) La clnica es de sndrome anmico ms hepatoesplenomegalia compensadora. El tratamiento inicial es a base de esteroides y transfusiones. En los enfermos resistentes a los esteroides (20%) debe plantearse el transplante alogenico. Eritroblastopenia asociada a timoma: Es la causa mas frecuente de aplasia pura de clulas rojas en el adulto (30-50% casos) pero en cambio slo el 1% de los enfermos con timoma desarrollan eritroblastopenias. El mecanismo es inmune (autoanticuerpos IgG frente a los eritroblastos o frente a la eritropoyetina). El tratamiento es timectoma (25% de respuestas), esteroides o inmunosupresores. En el resto de eritroblastopenias adquiridas se tratar la enfermedad de base y se darn esteroides o inmunosupresores. (Prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida). ANEMIA POR OCUPACIN MEDULAR (ANEMIA MIELOPTISICA) Es una anemia causada por infiltracin y sustitucin del espacio medular normal por clulas anmalas o no hematopoyeticas. La causa ms frecuente son las: Neoplasia maligna hematolgica: (Leucemia aguda o crnica, linfomas, mieloma mltiple, metaplasia mieloide agnognica o (mielofibrosis idiopatica), policitemia vera, trombocitemia esencial) Neoplasia maligna no hematolgicas: (Carcinomas metastticos principalmente de mama, pulmn, prstata y estomago, rin, glndula suprarrenal y tiroides)

- 57

Infecciones granulomatosas diseminadas: (Tuberculosis miliar y micosis profunda) Enfermedades inflamatorias no infecciosas: (Sarcoidosis, lupus eritematoso sistmico)

En todas estas enfermedades puede hallarse fibrosis medular, pero la verdadera mielofibrosis consiste en un defecto de las clulas madre en que la fibrosis es reactiva a otros episodios intramedulares hematopoyeticos. Signos y sntomas.- En los casos severos puede presentarse la sintomatologa propia de la anemia y de la enfermedad subyacente. La esplenomegalia puede ser importante y estar asociada a la hepatomegalia. La forma de presentacin puede darse con sintomatologa de compresin debido a la esplenomegalia especialmente en pacientes con mielofibrois o enfermedades de depsitos por lpidos. La sustitucin de la medula sea por tumores malignos no suele asociarse con organomegalias y la hematopoyesis extramedular es moderada. Esta enfermedad metastasica se sospecha a menudo por la existencia de leucoeritroblastosis en la sangre perifrica. Laboratorio.- La morfologa eritrocitaria puede exhibir variaciones extremas de forma y tamao; es tambien frecuente la existencia de hemates nucleados, en su mayora normoblastos y leucocitos inmaduros en sangre perifrica. El trmino leucoeritroblastico se aplica a este patrn celular, que es consecuencia de la destruccin de los sinusoides medulares y de la liberacin de clulas inmaduras, o bien de hematopoyesis extramedular. Existen a menudo policromatofilia y reticulocitosis. Esta que puede deberse a la liberacin prematura de reticulocitos de la medula o las localizaciones extramedulares, no indica necesariamente un aumento de la regeneracin hematica. Diagnostico.- Puede resultar difcil obtener medula sea por aspiracin. Para llegar al diagnostico suele ser necesaria la biopsia de la medula sea. El estudio radiogrfico puede demostrar lesiones seas caractersticas de la mielofibrosis de larga duracin (mieloesclerois) u otras alteraciones como: lesiones osteoblasticas o lticas propias de una neoplasia, que sugieren la causa de la anemia. Tratamiento.- El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. En los casos idiopaticos, se recurre al tratamiento de soporte. Las transfusiones estn indicadas, si la anemia provoca sintomatologa cardiovascular. En la mielofibrosis primaria se han usado EPO, andrgenos y corticoides en un intento de incrementar la eritropoyesis o de disminuir la hemlisis, pero se han obtenido solo respuestas moderadas. La hidroxiurea (500 mg/da o en das alternos) reduce la esplenomegalia y mejora las cifras de hemates en muchos pacientes, pero se requieren entre 6 y 12 mese de tratamiento para obtener la respuesta deseada.

- 58 -

1.3 SNDROME MIELODISPLASICO

Conjunto de enfermedades que se caracterizan por una hematopoyesis en MO generalmente hiperplasica pero displsica, con lo que la maduracin es anmala dando lugar a citopenias en sangre perifrica. Caractersticas comunes: Alteracin a nivel de la sten cells de carcter clonal adquirido, suelen ser primarios y secundarios. - Citopenias perifricas de forma aislada o combinada - MO generalmente rica en clulas - Dishemopoyesis (dismielopoyesis) que afecta 1-2 o las 3 series (trastornos de la maduracin de los diferentes precursores) - Suelen aparecer en sujetos mayores de 50 aos - Tienen alto riesgo de transformacin a leucemia aguda. - En medula sea pueden encontrarse tambin signos de doble poblacin Por un lado normal Por otro el clon anormal del SMD. Que entidades se incluyen: 1. Anemia refractaria simple (ARS) 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) 3. Anemia refractaria con exceso de Blastos (AREB) 4. Anemia refractaria con exceso de Blastos en transformacin (AREBT) 5. Leucemia mielocitica crnica. SIGNOS MORFOLGICOS DE DISHEMOPOYESIS: Diseritropoyesis.- defecto en la hemoglobinizacin, cambios megaloblasticos, fragmentos nucleares (ncleo en trbol), reticulocitos bajos (el eritroblasto no se llega a evolucionar hasta reticulocito sino que se detiene la maduracin en estadios previos).

- 59 -

Disgranulopoyesis.- Ncleos hipo o hipersegmentados, hipogranularidad o normal, basofilia intensa en el citoplasma, etc. Pseudos Pelger Hipogranular disgranulopoyetico

Distrombopoyesis.- Micromegacariocitos, ncleos mltiples y pequeos, plaquetas grandes agregadas, etc.

ANEMIA REFRACTARIA SIMPLE La diseritropoyesis y la anemia son fundamentales. Diseritropoyesis.- defecto en la hemoglobinizacin, cambios megaloblasticos, fragmentos nucleares (ncleos en trbol), reticulocitos bajos, (el eritroblasto no llega a evolucionar hasta reticulocito), sino se detiene la maduracin en estadios previos. Clnica.- son cada vez ms frecuente por la toxicidad ambiental, y suelen verse en la sexta-sptima dcada de la vida (aunque cada vez se est viendo a edades ms precoces). Lo ms constante es el sndrome anmico, la exploracin fsica suele ser normal. Laboratorio.- En sangre perifrica se observa anemia normocitica normocromica, o macrocitica (diagnstico diferencial con anemia megaloblstica), tambin se observa disminucin de reticulocitos, de leucocitos o cualquier combinacin de estas.

- 60 -

Diagnstico.- Estudio de la medula sea Pronstico.- Supervivencia 75 meses Tratamiento.- conservador, transfusin de glbulos rojos (anemia), de concentrados de plaquetas (hemorragias), antibiticos de amplio espectro (infecciones). Causa de muerte.- suele ser la transformacin a Leucemia aguda o infeccin. ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS EN ANILLOS Clnica.- la diseritropoyesis y la anemia es fundamental. Se diferencia de la anemia refractaria simple por la existencia de sideroblastos en anillos (eritroblastos con depsito de hierro en forma de anillo). La edad de presentacin, la clnica, la exploracin fsica, el laboratorio, el diagnstico y el tratamiento es idntica a la anemia refractaria simple. El pronstico es de 64 meses de vida. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS Hay blastos y dismielopoyesis de las tres series, generalmente se presenta con pancitopenia. Clnica.- presenta los tres sndromes (anmico, infeccioso y hemorrgico), la exploracin fsica normal. Laboratorio.- Pancitopenia en sangre perifrica Pronostico.- siete meses Causa de muerte.- transformacin a Leucemia aguda o infeccin Tratamiento.- menores de 60 aos (tratamiento erradicativo similar a la Leucemia mieloblastica aguda o transplante de MO), mayores de 60 aos arabinosido de citosina, a dosis baja. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANSFORMACIN Se diferencia de la anterior por el mayor porcentaje de blastos que presenta est entidad, la clnica, la exploracin fsica, la causa de muerte, y el tratamiento es idntico a la entidad anteriormente descrita. Pronostico.- cinco meses LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRNICA. Hay fundamentalmente disgranolupoyesis (ncleos hipo o hipersegmentados, hipogranularidad o normal, basofilia intensa en el citoplasma), lo caracterstico es el aumento de monocitos (> 1000/mm3) en SP /suele ser diagnstico). Exploracin fsica.- hepatoesplenomegalia Pronostico.- ocho meses Tratamiento.- se puede utilizar hidroxiurea.

- 61 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 55 aos de edad, con antecedentes de DM tipo II. Desde hace 20 aos sin un rgimen alimenticio ni control medico adecuado, se queja que desde hace 6 meses se siente mas cansado, ha perdido peso y tiene nauseas a las comidas. El hemograma muestra: Hb. 8,5grs/dl., Hto. 25%, VCM 85Fl, HCM 29Pg, GR 2.750.000, creatinina, 2,5 mg/dl, urea 55 mg/dl. 1.- Clasificar morfolgicamente a la anemia. 2.- Especificar la causa de la anemia. 3.- Indicar el tratamiento del paciente. 2.- Paciente de 53 aos de edad que consulta con un cuadro clnico de ms o menos 2 meses de evolucin, al examen fsico se observa palidez mucocutanea marcada, no se palpa hepatoesplenomegalia. El Hemograma: 6,6 Hb., Hto. 18%, GR. 1.800.000, VCM 85 Fl. HCM 31 Pg., GB. 2.700. Seg: 35, linfo: 55, mono: 10, RP: 20.000, acido rico 4 mg/dl, y LDH 150 UI. La puncin aspiracin permite fcilmente obtener medula sea y el mielograma informa como conclusin medula sea hipercelular y dismielopoyetica. 1.- Clasificar morfolgicamente a la anemia. 2.- Sospecha diagnostica. 3.- Diagnostico diferencial 4.- Conducta teraputica 3.- Paciente de 45 aos de edad, con cuadro clnico de anemia con antecedente de consumo de hidantoina y carbamacepina, por sndrome convulsivo desde hace 1 ao. Con hemograma que muestra: Hb. 8grs/dl., Hto. 30%, VCM 85Fl, HCM 31Pg, GB, 3800, seg. 65, linfo. 30, monocitos 5 y RP 130.000. La puncin aspiracin permite fcilmente obtener medula sea y el mielograma informa como conclusin medula sea hipocelular con todas las lineas hipocelulares. 1. 2. 3. 4. Clasificar a la anemia Escribir la causa de la pancitopenia Diagnostico diferencial Tratamiento

4.- Paciente de 35 aos de edad que llega a la consulta presentando anemia, de mas o menos unos tres meses de evolucin, al examen fsico se palpa esplenomegalia y el hemograma reporta, Hb. = 7 grs/dl, Hto. 20%, GR. 2100.000, VCM. 80 fl., HCM. 30 pg. Recuento de plaquetas de 250.000, leucocitos 8.600, linfocitos 35, segmentados 65. La puncin aspiracin permite obtener fcil medula sea. El mielograma informa clulas precursoras eritroides de gran tamao y con grandes inclusiones intracelulares eosinfilas (proeritroblastos gigantes), que sugiere infeccin por Parvovirus. Clasificar a la anemia. Escriba su sospecha diagnostica. Diagnostico diferencial Tratamiento

- 62 -

5.- Paciente de 70 aos, tiene historia de anemia y plaquetopenia desde hace un ao, con necesidades de transfusin de hemocomponentes. Presenta un hemograma: Hb: 4g/dl; leucocitos: 4.000/mm3; plaquetas: 10.000; aspirado de medula sea hipercelular, con dficit madurativo y puentes intercromatinicos en serie eritroide; serie granuloctica con ausencia de granulos en neutrofilos; con ncleos con atipas; presencia de 25% de blastos: Cual es el diagnostico mas probable? a) b) c) d) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin Leucemia aguda secundaria a Mielodisplasia Leucemia mielomonocitica crnica Anemia refractaria simple.

6.- Paciente mujer de 33 aos de edad, con un peso de 95 Kg y talla 1,65 mts, con antecedentes de ser diabtica desde hace 5 aos sin tener controles y seguimientos adecuados. Desde hace dos meses presenta decaimiento fsico, exagerada sensibilidad al fro, cada del cabello y trastornos menstruales. Estudios reportan la Hb 10 g/dl, Hto 30%, VCM 80fl, HCM 31 pg, recuento de plaquetas 155.000, blancos 10.000, seg 65, linfo 30, mono 5; la orina completa sin particularidad, glicemia 180 mg/dl, urea 25 mg/dl, creatinina 1.2 mg/dl. Sospecha diagnostica. Probable causa de la anemia Que laboratorios y estudios por imagen confirmara su sospecha. Tratamiento

- 63 -

1.4. ANEMIA HEMOLTICAS

Son todas aquellas situaciones en las que el sndrome anmico se debe a una disminucin de la supervivencia de los GR en la circulacin por una destruccin de los mismos. Clasificacin.- Segn su herencia en congnitas y adquiridas. Congnitas: a) Alteraciones en la membrana de los eritrocitos Esferocitosis Eliptocitosis b) Alteraciones en (el metabolismo de los eritrocitos) Ausencia de la enzima G6PD Ausencia de la enzima Piruvato Kinasa (PK) c) Alteraciones cualitativas de la hemoglobina Anemia falciformes o Hb. S Hemoglobina C d) Alteraciones cuantitativas de la hemoglobina Talasemia alfa beta. Adquiridas: Hay inmunes y no inmunes Inmunes: Anemia hemolitica isoinmunes Incompatibilidad de grupo sanguneo ABO Incompatibilidad del factor Rh (D) Incompatibilidad por otros ntigenos eritrocitarios Anemia hemoltica autoinmunes: (Por anticuerpos calientes y frios) Hemoglobinuria paroxstica a frigore (Sindrome de Donath Landstainer) Anemia por hipersensibilidad al complemento: Hemoglobinuria paroxstica nocturna No inmunes: Anemias hemolticas por traumatismos mecnicos: El traumatismo puede originarse: 1.- En el exterior del vaso, como en la hemoglobinuria de la marcha 2.- En el interior del corazn, como en la estenosis aortica calcificada y en las prtesis valvulares aorticas defectuosas. 3.- En las arteriolas, como en la hipertensin grave (sobre todo maligna), en algunas neoplasias agresivas, en la poliarteritis nodosa. 4.- En arteriolas terminales como en la prpura trombocitopenica trombotica y en la CID. En este ltimo caso, aparece deficiencia en los factores de la coagulacin.

- 64 -

El tratamiento se dirige al proceso subyacente.

Clnica.- Encontramos anemia por destruccin de los GR con ictericia por aumento de la
bilirrubina indirecta, clculos biliares (por aumento de la secrecin de bilirrubina), esplenomegalia (por doble razn: por captar los GR daados y por tratar de compensar la destruccin de los mismos mediante eritropoyesis extramedular, insuficiencia y clculos renales (por el aumento en el filtrado de muchos metabolitos txicos liberados como consecuencia de la destruccin de los GR).

ANEMIA HEMOLTICAS CONGENITAS

ANEMIAS HEMOLTICAS POR ALTERACIN DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA La membrana eritrocitaria tiene diversos componentes (lpidos y protenas) y es responsable de la deformidad del hemate. La alteracin de una protena (la espectrina) da lugar a dos tipos de AH congnitas: La esferocitosis y la eliptocitosis. Se transmiten por herencia autosomica dominante. PROTEINAS QUE INTEGRAN LA MEMBRANA

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA: Patgenia.- Alteracin de la fosforilacin de la espectrina con aumento de la permeabilidad para el sodio, lo que incrementa el volumen del GR y agota la bomba de Na K ATPasa. Lo que da lugar a fragilidad osmtica y disminucin de la elasticidad del GR. Los hemates toman el aspecto de globo que al pasar por el bazo son retenidos y destruidos (hemlisis extravascular) Laboratorio.- Grado variable de anemia., presencia de esferocitos en la lmina de sangre perifrica, aumento de la bilirrubina no conjugada, aumento de la fragilidad osmtica, acortamiento del tiempo medio de vida del hemate, grado variable de anemia, presencia de esferocitos en la lmina de sangre perifrica, aumento de la bilirrubina no conjugada, aumento de la fragilidad osmtica, acortamiento del tiempo medio de vida del hemate.

- 65 -

ESFEROCITOS

Clnica.- Puede iniciarse desde los primeros momentos de la vida o en etapas posteriores (20 30 aos) se da 1/10000. La clnica es la misma de la anemia hemoltica. Tratamiento.- Esplenectoma y en el mismo acto quirrgico colecistectoma para evitar los clculos biliares. (No olvidar la vacuna antineumococica preesplenectoma. Adems dar cido flico que es necesario para la sntesis exaltada de hemoglobina en la hematopoyesis compensadora. Si falta cido flico pueden desencadenarse crisis aplsicas y hemolticas. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA: Tambin es producida por alteracin de la espectrina, pero que slo produce manifestaciones clnicas en el 10% de los pacientes. En el frotis de sangre perifrica se ven eliptocitos en vez de esferocitos. Una forma incompleta es la OVALOCITOSIS En general no requiere tratamiento (salvo cido flico), aunque en los casos que haya clnica severa puede hacerse esplenectoma. ELIPTOCITOS Y OVALOCITOS

- 66 -

ANEMIAS HEMOLTICAS POR ALTERACIN DEL METABOLISMO ERITROCITARIO El hemate obtiene la energa para su metabolismo por dos vas (glicoltica y hexosas monofosfato). Alteraciones en estas vas pueden originar una anemia hemoltica. Las dos enzimopatas ms frecuentes son el dficit de piruvato cinasa y el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, pero no obstante son raras en nuestro medio. LAS ANEMIAS HEMOLTICAS POR DFICIT ENZIMTICO DEBEN SOSPECHARSE CUANDO: No hay datos morfolgicos que sugieran alteracin de la membrana eritroctica. No existe evidencia sugestiva de trastorno en la sntesis de Hb. La reaccin de Coombs directa es negativa, descartando la presencia de algn fenmeno inmunolgico. DFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA: Se hereda ligada al sexo, las ms importante en clnica son la de los negros (A-) y la mediterrnea. Patogenia.- La G6PDH es fundamental para la sntesis de glutatin reducido. Este protege de la hemlisis por parte de los agentes oxidantes. Si estos actan, la hemoglobina se transforma en metahemoglobina, y esta en sulfohemoglobina, que precipita en el interior del eritrocito, dando una imagen en sacabocados que son los llamados corpsculos de Heinz, que se unen a la membrana alterndola y deformndola, y el eritrocito acaba por lisarse dentro del torrente sanguneo. No existe clnica hasta que el sujeto se encuentre con una circunstancia de estrs oxidativo. Ejemplo ingesta de antipirticos (AAS, paracetamol, fenotiacinas), de antimalaricos (primaquina), antibiticos (cloranfenicol, penicilina, sulfamidas), y la ingesta de habas (favismo) que son ricas en L-dopa y un metabolito de ella es un potente oxidante. Otras circunstancias oxidantes son las infecciones, la cetoacidosis diabtica, etc. Clnica.- Similar al del sndrome hemoltico. Tratamiento.- Evitar estas situaciones de estrs oxidativa y si aparecen crisis hemolticas graves hay que transfundir e hidratar correctamente al paciente y alcalinizar la orina. FISIOPATOLOGA DE LA HEMLISIS. OXIDANTES G6PD GSH

Cuerpos de Heinz

DAO CELULAR. (oxi. de protenas sulfidrilos)

MASAS INSOLUBLES

SULFOH b

- 67 -

DFICIT DE PIRUVATO CINASA: Sigue un patrn autosmico recesivo. Este dficit da lugar a alteracin en la va glucoltica con dficit de ATP, produciendo anemia hemoltica pero es de menor intensidad de lo que se podra esperar porque al actuar la piruvato cinasa en la parte final de la va parte de los metabolitos intermedios entran en el shunt del 2, 3 difosfoglicerato, con lo que aumenta la cesin de oxgeno a los tejidos por parte de los eritrocito y la anemia es menor de lo esperado. Clnica.- Similar a las del sndrome hemoltico. Tratamiento.- La mayora de los casos no requiere, (salvo dar cido flico.) Pero en casos de hemlisis intensa debe hacerse esplenectoma. Aunque los resultados no son tan satisfactorios como en los de la esferocitosis hereditarias. ALTERACIONES CUALITATIVAS DE LA HEMOGLOBINA ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES: (Anemia drepanoctica, hemoglobinopata S, o enfermedad de sickle-cell (del ingles sickle = hoz). La alteracin molecular consiste en la sustitucin del cido glutmico en la cadena beta de la Hb A normal por valina (si se sustituye por lisina tendramos la hemoglobinopata C). Esta alteracin, que es de carcter homocigtico, hace que no se sintetice Hb A, sino la llamada hemoglobina S. Por lo tanto estos sujetos tendrn un 85% de Hb S y un aumento de Hb F (15%), sin Hb A. Patogenia.- Cada hemate contiene aproximadamente 600 millones de molculas de Hb. Las molculas de Hb S se alinean en el hemate en forma de fibras paralelas, y al cristalizar hacen que el hemate adquiera la forma de un hoz: (hemate falciforme o drepanocitico) Caractersticas del drepanocito. VCM: 75fl CHCM: 45%. Se forma en 24 h despus de la etapa de reticulocito. Se encuentra tanto en sangre venosa como arterial. Tiene niveles de 2,3-DPG normal y HbF disminuida. Su nmero esta en relacin directa con el grado de hemlisis. Tiene una adherencia al endotelio aumentada. Ferrocintica la vida1/2 es de 7-12 das.

Clnica.- La clnica deriva de la obstruccin de los vasos terminales por parte de estos hemates rgidos, lo cual provoca un sndrome hemoltico, dolor e infartos. Pero dado que la Hb S libera ms rpido el O2 que la Hb A, la curva de disociacin de la Hb estar desviada a la derecha, con lo que la clnica ser menor que la esperada. La clnica es la de una anemia crnica con episodios intercalados de crisis hemolticas desencadenas por infecciones, deshidrataciones, desoxigenacin o fro. Diagnostico.- La clnica, la electroforesis de Hb muestra la Hb S, los reticulocitos estn altos y la LDH esta elevada.

- 68 -

Tratamiento.Para tratar la anemia transfusin y cido flico. Para tratar el dolor analgsicos e hidratacin. Para prevenir las crisis debidas a infeccin antibitico de amplio espectro. ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LA HEMOGLOBINA
TALASEMIA ALFA Y BETA:

Son aquellas alteraciones de la molcula de Hb que se producen por falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globinas. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: alfa talasemia (falta la cadena alfa y beta talasemia falta la cadena beta, alfa beta talasemia falta cadena alfa y beta).
FISIOPATOLOGA DE LA TALASEMIA

Se produce una mutacin puntual en uno de los aminocidos de las cadenas . Disminucin de la produccin de Hb A por defecto de la cadena . Alteraciones ocasionadas por el exceso de la cadena no afectada. Sntesis de Hb: hemates hipocrmicos y microcticos. El VCM esta bajo, pero a diferencia de la anemia ferropenica, el nmero de hemates es alto para la cifra de Hb. Desequilibrio de cadenas alfa o beta con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formacin de agregados insolubles sobre todo en la beta talasemia que producen eritropoyesis ineficaz en medula sea y hemlisis en sangre perifrica. = anemia. Eritropoyesis compensadora en medula sea (alteraciones seas, bazo e hgado) Alteraciones en el espectro electroforetico de la Hb.

TODAS LAS TALASEMIAS TIENEN EN COMN:

- 69 -

Alfa talasemias:
Hidropesa fetal por alfa talasemia.- Si la deleccin afecta a los 4 genes. Es incompatible con la vida (hidrops fetalis) Enfermedad por Hb H: Hay deleccin de 3 genes. El 70% es Hb A y el 30 % es Hb H. La Hb H es menos soluble y tiene mayor afinidad por el oxgeno. Clnicamente presenta anemia hemoltica hipocromica microcitica con (Hb entre 8 a 10 g/dl) + esplenomegalia. El tratamiento es transfusin. Rasgo alfa talasemico.- la deleccin afecta a dos genes. Hay discreto descenso de la Hb, VCM (entre 60 a 70fl), hipocroma, y aumento compensador del nmero de hemates. Alfa talasemias silente.- Solo hay un gen afectado. No hay clnica ni anemia (los hemates estn en el nivel normal y el VCM esta normal o ligeramente descendido). El sujeto es transportador silente de la alteracin.

Beta talasemias:
Beta talasemia menor.- Es la forma ms frecuente en Espaa. Hay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia, ligero cansancio, etc. En cuanto a los hallazgos biolgicos, la Hb entre 11 a 13 g/dl, VCM (60-65 fl), hemates normales o elevados y la electroforesis de Hb muestra niveles elevados de Hb A y Hb F. Muy importante: es un error grave tratar con Fe a un talasemico. Beta talasemia intermedia.- La anemia es ms severa, la hepatoesplenomegalia algo mayor, hay alteraciones sea, etc. La Hb entre 7 a 10 g/dl y la Hb F esta ms elevada que en el caso anterior. El tratamiento consiste en transfusiones. talasemia mayor o anemia de Cooley.- Es la anemia hemoltica congnita ms grave, hay una anemia muy severa, con ictericia que aparece a los tres meses de nacidos, hay gran hepatoesplenomegalia, facies mongoloide y deformaciones seas. La Hb esta muy baja (< de 7 g/dl) los reticulocitos aumentados con Hb A muy descendida o ausente con predominio de la Hb F . Estos pacientes tienen alto riesgo infeccioso (por la anemia, por la sobrecarga de Fe, por transfusiones, etc.) Puede haber alteraciones secundarias a la sobrecarga de Fe (hemocromatosis) : disfuncin de rganos (hgado, corazn, sistema endocrino) Tratamiento.- Hipertransfundiendo, para mantener la Hb > 10 g/dl y evitar lesiones endocrinas por mala oxigenacin. Para evitar riesgo de hemocromatosis se debe administrar desferroxiamina, que es un quelante del Fe. En algn caso est indicada la esplenectoma. (si esplenomegalia gigante sintomtica con anemia y neutropenia) y como siempre en toda anemia hemoltica hay que hacer tratamiento profilctico con cido flico. Pero el nico tratamiento curativo de eleccin hoy da es el transplante alognico de medula sea.

- 70 -

ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

ANEMIAS HEMOLTICAS DE ORIGEN INMUNE: Existe un grupo de AH de origen adquirido que se producen por Ac frente a Ag eritrocitarios. Estos Ac los puede producir el mismo individuo frente a estructuras antignicas propias (AH autoinmunes) o sintetizarlos frente a Ag de otro individuo (AH isoinmunes). Los ejemplos ms tpicos de esta segunda situacin son la reaccin transfusional y la incompatibilidad Rh. En las AH autoinmunes se distinguen dos variedades: por Ac calientes y por Ac fros, segn que la reaccin se realice a 37C o a baja temperatura. La causa de estos auto-Ac a veces se desconoce (idioptica) y en otras ocasiones existe una enfermedad autoinmune subyacente. Es importante conocer el tratamiento de las AH autoinmunes (corticoides-esplenectoma-Igs) y la poltica transfusional por el riesgo que tiene. Isoinmunes y autoinmunes.- Las isoinmunes se basan en la produccin de iso o alo-Ac, que son los que se sintetizan frente a los Ag eritrocitarios de otro individuo (y de los que uno carece). En las autoinmunes hay produccin de Ac frente a Ag eritrocitarios propios (auto-Ac). El auto-Ac aparece o por alteracin en los Ag de la membrana (que se convierten en inmungenos) o por prdida de la capacidad del sistema inmune para reconocer lo propio. ANEMIAS HEMOLTICAS ISOINMUNES: Enfermedad hemoltica del recin nacido.- Cuando una madre tiene un feto con antgenos paternos que ella no posee, puede generar anticuerpos frente a esos antgenos. Si son anticuerpos IgG atraviesan la placenta pudiendo producir o inducir en el feto una reaccin hemoltica. Incompatibilidad Rh (D).Clsicamente la enfermedad hemoltica del RN era producida por el anticuerpo Anti Rh (anti-D) por ser el ms inmungeno. Pero se han encontrados otros anticuerpos como el anti Kell, anti Fya, Fyb, anti Kpa, Kpb, etc.). Actualmente la generalizacin de la profilaxis anti-D materna en las mujeres Rh negativa ha hecho que slo excepcionalmente se produzca sensibilizacin por anti-D. Clnica.- Si la hemlisis es muy grande, el feto no llega a nacer (hidrops fetalis), si la hemlisis es ms leve el feto nace, pero con una anemia eritroblstica (eritroblastosis fetal) y con gran Ictericia (porque la bilirrubina indirecta ya no puede ser metabolizada por la madre). Despus del nacimiento, cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores >20mg/dl, se fija a los ncleos cerebrales, provocando un proceso neurolgico grave: el Kernicterus. Como se previene.- Ya en el primer embarazo de una madre Rh negativa (generalmente no se sabe cul es el Rh del feto, aunque tericamente la incompatibilidad seria slo si es Rh (+)), debe realizarse profilaxis antenatal con Inmunoglobulina anti D, en la semana 28 del embarazo, y si el RN es Rh (+), debe administrarse una nueva dosis de Inmunoglobulina anti D en las 72 horas post parto. Tratamiento.- Si la madre est sensibilizada (posee anticuerpo anti D por embarazo previo o transfusin incompatible), debe monitorizarse estrechamente la concentracin del anticuerpo anti D y en caso necesario realizar una transfusin intrauterina, infusin de Inmunoglobulina (IV), plasmaferesis y/o post natalmente exanguinotransfusin.

- 71 -

Incompatibilidad ABO.El 1% de todos los nios que nacen, presentan signos leves de ligera anemia hemoltica, por incompatibilidad intragrupo. Desaparece espontneamente a los pocos das y slo un 5% de las que lo presentan necesitan tratamiento. Este tipo de incompatibilidad afecta generalmente al primer nio, a diferencia de la incompatibilidad por Rh que se manifiesta en el segundo y tercer hijo. El 34% de los matrimonios presenta incompatibilidad intragrupo. Este factor es favorable a las mujeres Rh negativas con esposos Rh positivos, pues cuando existe incompatibilidad heteroespecfica, sta protege a la madre en cierta forma a que no presente sensibilidad al Rh y por esta razn casi nunca se encuentra sensibilizacin al factor Rh en mujeres negativas con esposos AB Rh positivos, ya que en esta unin todos los hijos son heteroespecificos es decir incompatibles en el sistema ABO con la madre. Los anticuerpos IgG que producen enfermedad hemoltica ABO, casi siempre aparecen en la circulacin materna sin antecedentes a exposicin a glbulos rojos humanos. En general se limita a los hijos del grupo A o B, de madres grupo O. Diagnostico laboratorial de la enfermedad hemoltica del recin nacido: Hemograma Examen microscpico de frotis o sangre perifrica Grupo Sanguneo y Factor Coombs directo e indirecto Bilurrubinemia Recuento de reticulocitos Recuento de plaquetas Reacciones hemolticas transfusionales.Debidas a transfusiones de hemates frente a los que el enfermo posee alo-Ac. El test de Coombs indirecto es positivo al existir alo-Ac libres en suero del enfermo, pero tras la transfusin el test de Coombs directo puede ser positivo, al sensibilizarse in vivo los hemates transfundidos con los alo-Ac circulantes en el enfermo. Cmo se manifiesta una reaccin transfusional?.- De forma muy variada, pero generalmente con un sndrome hemoltico intravascular brusco, hemoglobinuria, disuria y dolor renal, disnea, opresin torcica, etc. ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOINMUNES Hay dos tipos de anemias hemolticas autoinmunes (AHAI) dependiendo de la temperatura a la que se produzca la reaccin.AHAI por Ac calientes: La reaccin se realiza a 37C, y el Ac generalmente es de tipo IgG (90% casos, sobre todo IgG3), aunque tambin puede ser IgA, y generalmente va dirigido frente a la estructura bsica comn (core) de los Ag del sistema Rh. AHAI por Ac fros: La reaccin es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM.

- 72 -

PATOGENIA DE LA AHAI POR AC CALIENTES. Existen dos posibilidades: a) La IgG autoinmune se fija a la membrana del hemate, y en un primer paso por el bazo es captado por las clulas del SMF (a travs del fragmento de Fe de la Ig). Que lo pueden engullir totalmente o, lo que es ms frecuente, retirar parte de la membrana transformndolo en esferocito. Cuando vuelve a pasar por el bazo, al ser ms rgido, ser destruido (hemlisis extravascular). Esto es lo que ocurre en la mayora de los casos. b) Pero si hay muchos auto-Ac IgG (menos frecuente) se forman dobletes de IgG que tienen capacidad de fijar complemento (como luego veremos que hacen los Ac IgM), y entonces tenemos dos posibilidades: Que se active el complemento hasta el final (C5-C9); tendremos por lo tanto una hemlisis intravascular. Que la activacin se frene a nivel del C3, y en este caso los hemates van a ser capturados por macrfagos hepticos, y all se producir entonces la hemlisis extravascular. Por tanto, vemos de nuevo que con frecuencia la hemlisis es mixta intra y extravascular. Cules son las causas de la AHAI por Ac calientes?.Se asocia a sndromes linfoproliferativos, a enfermedades autoinmunes (LE, AR, etc.) o a infecciones vricas. Pero en un 20 30% de los casos no se encuentra una enfermedad subyacente (AHAI idioptica). Cmo es la clnica y la biologa de la AHAI por Ac calientes?.Existen dos formas: aguda y crnica. Hay un sndrome hemoltico con anemia, ictericia, fiebre, etc., y aumento de la bilirrubina indirecta (por hemlisis extravascular), haptoglobina baja y hemoglobinuria (por hemlisis intravascular), LDH, etc., El test de Coombs directo (Ac en la superficie de las clulas) es positivo, y en 2/3 de los pacientes tambin el Coombs indirecto (Ac en el suero) es positivo. En las formas crnicas hay esplenomegalia (recordar las dos razones: por almacn de los restos de la hemlisis en el SMF, y por exaltacin compensadora de la eritropoyesis). La AHAI por Ac calientes a veces se asocia con la existencia de Ac anti-plaqueta (prpura trombopnica idioptica [PTI], lo que se conoce con el nombre de sndrome de Evans. Este cuadro es relativamente frecuente en sndrome linfoproliferativos (SLP). Cul es el tratamiento de la AHAI por Ac calientes?.- Se comienza con corticoides a dosis altas (1-2 mg/Kg), que tienen una triple accin inmunosupresora: inhiben al sistema mononuclear fagoctico (SMF), disminuyen la unin Ag-Ac, e inhiben la produccin de Ac. Despus se van bajando las dosis de corticoide muy lentamente. Si fallan los corticoides, o si la dosis de mantenimiento con ellos no es suficiente, puede hacerse esplenectomia, aunque hay que tener en cuenta que sta no debe realizarse en nios pequeos (< 6 aos), por el gran riesgo de sepsis por cocos G+ (sobre todo por neumococo); con estas dos medidas responden adecuadamente el 90% de los casos.

- 73 -

Y si falla, o en casos muy agudos, puede administrarse Ig a dosis altas (para bloquear los receptores para el fragmento Fc, y as evitar la hemlisis extravascular). El siguiente paso en el tratamiento sera el uso de frmacos inmunosupresores (p.e. ciclosporina). Con pobre resultados se han utilizado finalmente frmacos como danazol, vincristina, etc. Estos mismos criterios se siguen en el tratamiento de la prpura trombopnica idioptica (PTI), * Si hay anemia severa que requiera tratamiento urgente, con riesgo para la vida del pacientes, debe hacerse una transfusin, aunque se corra el riesgo de mayor hemlisis. Se debe transfundir de forma lenta. PATOGENIA DE LA AHAI POR AC FRIOS. AHAI por Ac frios: La reaccin es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM. Diagnostico: Acrocianosis en dedos, orejas, punta de la nariz, etc. Dolor en estas zonas producidas porque los AC IgM aglutinan los GR pero sin llegar a activar el complemento. Adems hay un sindrome hemolitico, que puede ser intra y /o extravascular. Habra anemia, aumento de reticulocitos, test de coombs directo ser solo positivo para el complemento.

Tratamiento: Calentar las partes acras y evitar la exposicion al frio Si requiere transfusin de hematies hacerlo a 37C. Administrar Ig polivalentes a dosis alta Plasmaferesis. Los esteroides y la esplenectomia no tiene ningun papel en el tratamiento de esta entidad.

- 74 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente con cincuenta aos de edad, que laboratorialmente presenta anemia con 7grs de Hb., con bilirrubina directa de 0,2 mg/dl; e indirecta de 8 mg/dl, GOT 20 UI. y GPT 15 UI., FA y TP normal con cuadro clnico de ictericia, adinamia y disnea de gran esfuerzo de 72 horas de evolucin. Usted debe: Identificar que tipo de anemia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento.

2.- Paciente de 35 aos con antecedentes de dolor abdominal tipo clico, icterico con bilirrubina indirecta de 1 mg /dl y directa de 7 mg /dl y GOT 65 UI., GPT 80 UI., FA 356 mg/dl con tiempo de protrombina 17 segundos y el TPTa 35 segundos, fibrinogeno 190 mg /dl sin sangrado activo. Adems ecografa muestra dilatacin de vas biliares. Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento

3.- Paciente de 55 aos, hepatitis B desde hace 15 aos llega a la emergencia presentando a la palpacin abdominal esplenomegalia, con signos de ictericia y equimosis en miembros inferiores Coagulograma presenta TP 26 segundos y TPTa 45 segundos y Fibrinogeno. 150 mg/dl; recuento de plaquetas 100.000 y tiempo de sangra 3 minutos. GOT. 35 UI, GPT 38UI y FA. 120 UI. Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Tratamiento

4.- Bebe de 12 horas de nacido que comienza a manifestar clnicamente ictericia que abarca toda la superficie corporal, le pide laboratorios de bilirrubinemia y hemograma que dan los siguientes resultados: Hto. 30%, HB 10g/dl, BI 13mg/dl, BD 0,5 mg/dl, BT 13,5 mg/dl., grupo sanguneo del bebe A RH + y el de la madre O RH +. Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Que otros laboratorios solicitara. Conducta teraputica

- 75 -

5.- Paciente de 7 aos de edad que viene a la consulta presentando ictericia, y esplenomegalia, con una historia de padecimiento de esta ictericia desde que naci, y que se resolva con ajuste en la dieta que le indicaba el gastroenterlogo. Los laboratorios del Hemograma y la bilirrubinemia mostraban: Hto. 28%, Hb. 9g/dl, VCM 70FL, HCM 28Pg, BI 5mg/dl, BD 0,2 mg/dl, GOT 12UI, GPT 15UI y FA, 130UI, TP 12 seg. (100% actividad). Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Escriba su sospecha diagnostica Conducta teraputica

6.- Paciente de 9 aos de edad que viene a la consulta presentando tres das de evolucin de fiebre, ictericia, nauseas y vmitos, al examen fsico encontramos dolor en hipocondrio derecho y se palpa hepatomegalia. Los laboratorios del Hemograma y la bilirrubinemia mostraban: Hto. 36%, Hb. 12g/dl, VCM 80FL, HCM 28Pg, blancos 3500, linfocitos 55%, segmentados 40%, monocitos 5%, plaquetas 167.000, BD 5mg/dl, BI 2 mg/dl, GOT 800UI, GPT 950UI y FA, 430UI, TP 24 seg. (50% actividad). Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Escriba su sospecha diagnostica Conducta teraputica

7.- Bebe de 6 horas de nacido que manifiesta clnicamente ictericia que abarca toda la superficie corporal, (incluso palma y planta de los pies) le pide laboratorios de bilirrubinemia y hemograma que dan los siguientes resultados: Hto. 24%, HB 8g/dl, BI 18mg/dl, BD 0,5 mg/dl. Identificar que tipo de ictericia tiene su paciente. Elabore un diagnostico diferencial correspondiente. Que otros laboratorios solicitara. Conducta teraputica 8.- Paciente de 55 aos, llega a la emergencia con antecedentes de nauseas, vmitos, inapetencia y perdida de peso, presentando ictericia con estudio ecogrfico que muestra una imagen sugestiva de un tumor en la va biliar, con bilirrubina directa de 6 mg/ dl. y la indirecta de 1 mg/ dl. en el momento de la internacin, habindose registrado 6,3 mg/dl de la indirecta a las 24 horas de haberse realizado el primer estudio. La fosfatasa alcalina reporto 180 U/L en el primer estudi y 180 en el segundo, GPT 120 U/L, GOT 80 U/L, colesterol total 550 mg/dl. y la lipasa 650 U/L. Cuadro hemtico con 8500 blancos, segmentados 65, linfocitos 30, monocitos 5, hemoglobina 8 g/dl, hematocrito 28%, rec. de plaquetas 350.000. Mencione tipo de ictericia Causa de la ictericia Diagnostico diferencial Conducta teraputica

- 76 -

UNIDAD 2
2.0 GRANULOPOYESIS, MONOPOYESIS, MEGACARIOPOYESIS Y LINFOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS:

STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

LINF-B

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

EOSINOFILOS BASOFILOS

CLULAS DE LA MDULA SEA Serie granulopoytica: Serie Eritropoytica: granulocitos : 2 : 60 a 65% clulas de mdula sea 30 a 35% clulas de la mdula sea

eritroides 1

Otros: Precursores linfoides Clulas plasmticas Monocitos

10%

DISTRIBUCIN TOPOGRFICA En la parte mas central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulacin sistmica.

- 77 -

PROGENITORES GRANULOPOYTICOS

CFU-GEMM CFC-GM CFC-G CFC-M CFC-Eo CFC-Ba

Neutrfilo

Monocito

Eosinfilo

Basfilo

PRECURSORES GRANULOPOYTICOS MIELOBLASTO PROMIELOCITO MIELOCITO METAMIELOCITO CAYADO O EN BANDA POLISEGMENTADO (NEUTRFILO, EOSINOFILO, BASOFILO)

- 78 -

DIFERENCIAL DEL SISTEMA GRANULOPOYTICO MEDULAR Clulas Mieloblasto Promielocitos Mielocito neutrfilo Mielocito eosinfilo Metamielocito neutrfilo Metamielocito eosinfilo Cayado neutrfilo Cayado eosinfilo Neutrfilos Eosinfilos Porcentaje 0.1 - 2 2 - 5 8 - 17 0.2 - 1.5 7 - 25 0.2 - 2 9 - 15 0 - 3 3 - 11 0 - 1

MIELOBLASTO Elemento iniciador de la progenie, Dimetro: 20 Ncleo: Gran tamao, Redondeada o subcuadrangular, Cromatina laxa (fina) y 2-5 nuclolos de color rosa plido Citoplasma: Basfilo: celeste claro, Agranular y No evidencia arcoplasma PROMIELOCITO De mayor tamao que su antecesor, Dimetro: 25-35 Ncleo: Grande, Ocupa con frecuencia posicin excntrica, Aplanamiento hiliar: arcoplasma, Cromatina algo ms densa que el anterior y Nuclolos Citoplasma: Ms abundante, Menos basfilo en relacin al anterior y Cubierto por granulaciones inespecficas groseras MIELOCITO Tamao ligeramente menor y Dimetro: 20-25 Ncleo: Redondo o aplanado, Central o excntrico, Cromatina con algunas condensaciones y Sin presencia de nuclolos Citoplasma : Granulaciones especficas (neutrfilo, eosinfilo y basfilo) MIELOBLASTO PROMIELOCITO MIELOCITO

- 79 -

METAMIELOCITO Tamao menor Ncleo: Arrionado, Cromatina condensada Citoplasma: Extenso y Granulaciones neutrfilas, eosinfilas o basfilas GRANULOCITO EN BANDA, CAYADO O STAB-CELL Ncleo en C o en S Cromatina bien condensada Existen formas en cayado neutrfila, eosinfila y basfila. NEUTRFILO Elemento leucocitario ms abundante en el frotis normal Dimetro: 12 Ncleo: 2-5 lbulos unidos entre s por filamentos cromatnicos Citoplasma: Abundante y policromatfilo Cubierta por finas granulaciones especficas Fagocito activo: fagocitosis de bacterias. Participacin en los procesos inflamatorios. ETAPAS DE LA GRANULOPOYESIS
MIELOBLASTO PROMIELOCITO MIELOCITO METAMIELOCITO

CAYADO

CAYADO

NEUTROFILO

NEUTROFILO

- 80 -

EOSINFILOS Dimetro: 13 Ncleo: Segmentado, predominando el de tipo bilobulado en disposicin de anteojo Citoplasma: Abundante Cubierta por granulaciones esfricas que se colorean de anaranjado, son de mayor tamao que las neutrfilas, corresponden a los lisosomas (peroxidasa, histaminasa, arilsulfatasa y otras enzimas hidrolticas) Participan en las reacciones alrgicas, infecciones parasitarias, fagocitosis de complejos antigenoanticuerpo. EOSINOFILO BASOFILO

BASFILOS Es el ms pequeo de los polinucleares Dimetro: 10 Ncleo: Irregularmente lobulado Cromatina densa Cibierto por las granulaciones del citoplasma Citoplasma: Granulaciones groseras y muy irregulares en forma y tamao, de color prpura, poseen enzimas hidrolticas, heparina, histamina y leucotrieno C Participan en los fenmenos de hipersensibilidad y anafilaxia DIFERENCIAL DE SANGRE PERIFRICA Leucocito Porcentaje 10/mm Neutrfilos 42-79 2.1-7.9 Eosinfilos 0-5 0-0.5 Basfilos 0-1 0-0.1 Monocitos 0-8 0-0.8 Linfocitos 16-44 1.5-4

- 81 -

INMUNOFENOTIPO
13 DR 117 34 Tdt 38 45 33 13 15 DR 34 45 33 45 33 45 33 45 15 11b 13 15 11b 13 15 16 11b 13 14 15 16

CFU-GM

Mieloblasto

Promielocito Mielocito

Neutrfilo

MORFOPATOLOGA DE LA SERIE GRANULOCTICA MADURA Alteraciones nucleares Alteraciones citoplasmticas Alteracin Descripcin Morfologa Patologas Anomala congnita Pseudo-Pelger: enfermedades infecciosas, anemia aplsica, anemia perniciosa, SMD, SMP, LMA SMD, SMP, leucemias agudas, alcoholismo crnico, mononucleosis

Anomala de Disminucin o Pelger-Het ausencia de segmentacin nuclear en los neutrfilos

Ncleos anillo

en Hiposegmenta cin nuclear con un gran agujero central (donut) Polinucleares con 4 o ms segmentos

Hipersegmentacin nuclear

Anemias megaloblsticas, renales y ferropnicas, SMD

Pleocariocito

Hipersegment acin nuclear mas gigantismo celular

Anemias megaloblsticas

- 82 -

ALTERACIONES CITOPLASMTICAS Anomala Granulacin txica Desgranulacin Descripcin Granulacin primaria que se tie de forma pronunciada Neutrfilo sin granulacin (agranular) Morfologa Patologas Infecciones, carcinomatosis generalizada, quemaduras Hemopata grave, LMA, SMPc Mucopolisacaridosis SMD,

Anomala de Granulaciones Alder-Reilly groseras color violeta (todos los leucocitos) Anomala ChediakHigashi Cuerpos Dhle Bastones Auer de Grnulos en forma de inclusiones azules oscuras de 3 a 9 de Inclusiones basfilas y ovaladas o rectangulares de Estructuras en forma de bastoncillo, de puntas afiladas (neutrfilos y blastos) Anomalia de Alder Reilly

Alteracin hereditario

de

carcter

Sepsis, escarlatina, erisipela, difteria, quemaduras, SMD y SMPc SMD, LMA

Granulaciones txicas

Anomalia Shediak Higashi

Cuerpos de Dohle

Neutrofilos sin granulaciones

- 83 -

ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LOS NEUTRFILOS Neutrofilia: > 7.5 x10 /l Neutropenia: <1.5 x10 /l

NEUTROFILIA: Mecanismo fisiopatolgico Aumento de la granulopoyesis Patologas Neutrofilia hereditaria Neutrofilia idioptica crnica Inflamacin Infeccin Cncer Frmacos (glucocorticoides, litio, CSF-G) Ejercicio Sndrome de Sweet Tabaquismo Disminucin de la salida de los Frmacos (glucocorticoides) neutrfilos circulatorios Mala distribucin de los neutrfilos Pseudoneutrofilia

NEUTROPENIA: Mecanismo fisiopatolgico Produccin disminuida Enfermedades Congnitas: Hipoplasia cartlago-pelo, disqueratosis congnita, sndrome de Barth, etc Frmacos: Citotxicos, idiosincrasia Dficit vit B12, cido flico, SMD Mielocatexis, sndrome de leucocito perezoso

Granulopoyesis ineficaz Liberacin disminuida

EOSINOFILIA: Conteo de eosinfilos > 0.7 x 10 /l Causas de eosinofilia Asma bronquial, urticaria, fiebre del heno, etc Triquinosis, ascaris, toxocara canis, filariasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, esquistosomiaisi, fascioliasis, equinococcus Sndrome hipereosinoflico, leucemia mieloide aguda, policitemia vera, enfermedad de hodgkin, anemia perniciosa Infecciones por ricketia, levaduras, vricas, , tumores slidos, enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, etc

Alergias Parasitosis Enf. Hematolgicas Otros

- 84 -

MONOPOYESIS
PROGENITORES MONOPOYTICOS CFU-GEMM CFC-GM CFC-M PRECURSORES MONOPOYTICOS MONOBLASTO PROMONOCITO MONOCITO

MONOBLASTO Dimetro: 15-18 Ncleo: Grande y redondo, cromatina laxa Nuclolos: 5 Citoplasma: Abundante, basofilia intensa (azul plomizo)

- 85 -

PROMONOCITO Dimetro: 15-25 Ncleo: Contorno irregular con pliegues, cromatina poco condensada Nuclolos: 0-1 Citoplasma: Abundante, basfilo MONOCITOS Clula de mayor tamao del extendido hemtico Dimetro: 18-24 Ncleo: Lobulaciones incompletas que en ocasiones se repliegan sobre s mismas Citoplasma: Abundante, color azl-gris Los monocitos se encuentran en transito entre la mdula sea y los tejidos (macrfagos) Clulas de Kupffer en el hgado Macrfagos de los alvolos pulmonares Osteoclastos de la mdula sea Microglia del SNC Permanecen en la sangre por solo 3 das y participa en las fagocitosis de bacterias y detritus celulares. INMUNOFENOTIPO
13 DR 117 34 Tdt 38 45 33 13 15 DR 4 45 33 15 11b 13 14 13 13 14 4 33 45

4 DR 45

11b 11c 4 DR 15

14

11b 11c 4 DR 64

33

45

33

CFU-GM

Monoblasto Promonocito Monocito Macrfago

ALTERACIONES MORFOLGICAS ANOMALA Anomala de Alder -Reilly Anomala Higashi de DESCRIPCIN Granulaciones groseras color violeta (todos los leucocitos) Chediak- Grnulos en forma de inclusiones azules oscuras de 3 a9 Vacuolas PATOLOGA Mucopolisacaridosis Alteracin hereditario de carcter

Vacuolizacin

Precursores monopoyticos Presencia de monoblastos

Procesos infecciosos y metablicos Leucemia mieloide aguda

- 86 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 8 aos de edad que consulta por presentar fiebre de 48 horas de evolucin. Al examen fsico presenta erupcin cutnea de tipo morbiliforme en trax, miembros inferiores y superiores, adenopatas en regin retro y laterocervical de caractersticas blandas, dolorosas y mvil., hemograma con leucopenia de 3700 blancos y linfocitosis de 55, segmentados 40, monocitos 5. Hemoglobina 12 g/dl, Hto. 36%, VCM.- 80 Fl, HCM.- 30 Pg., y recuento de plaquetas 230.000. Usted debe: Identificar tipo de adenopatas. Sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitara segn sospecha.

2.- Paciente de 22 aos procedente de Puerto Surez con antecedente de fiebre de mas o menos 2 meses de evolucin, perdida de peso, diarrea desde hace 3 semanas, Hemograma con las siguientes caractersticas hemoglobina 9 g/dl, recuento de plaquetas de 75.000, blancos 3700, neutrofilos 75, linfocitos 15 y cayados 10. y un test rpido de VIH negativo. Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitara.

3.- Paciente de 2 aos de edad, con antecedentes de fiebre, y deposiciones liquidas en 8 oportunidades desde hace 24 horas, el hemograma muestra: Hb. 12 grs. /dl., Hto. 36%, VCM 85Fl, HCM 28Pg. Blancos 15.800, linfocitos 35%, seg. 60 y mono. 5 con moco fecal presentando un predominio de polimorfonucleares. Clasificar a la diarrea Causa de la diarrea Conducta teraputica

4.- Paciente de 45 aos de edad que trabaja como transportista en el sector de la madera, viene a la emergencia refiriendo fiebre y escalofros de comienzo brusco desde hace 3 semanas de presentacin diaria, cefalea, mialgias, y artralgias. Al examen fsico se palpa esplenomegalia, y los laboratorios muestran un hemograma con las siguientes caractersticas: hemoglobina 9g/dl, 3800 blancos, 68 segmentados, 12 cayados, 20 linfocitos y recuento de plaquetas de 75.000. Frotis en el turno de la noche para Plasmodium vivax negativo. Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitara.

- 87 -

MEGACARIOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS:

STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

LINF-B

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

EOSINOFILOS BASOFILOS

MEGACARIOPOYESIS (TROMBOPOYESIS): Es la formacin de plaquetas Proceso que dura: 4-5 das. Se originan del fraccionamiento del megacariocito El megacariocito se ubica en torno a los sinusoides, emitiendo pseudpodos hacia la luz de los poros sinusoidales. All estos pequeos segmentos se separan del resto del citoplasma y al fragmentarse se formarn las proplaquetas. El ncleo del megacariocito degenera y es fagocitado por macrfagos Serie Megacariopoytica 1% clulas de la mdula sea CLULAS DE LA MDULA SEA Serie granulopoytica: Serie Eritropoytica: granulocitos : 2 : 60 a 65% clulas de mdula sea 30 a 35% clulas de la mdula sea

eritroides 1

Otros: Precursores linfoides Clulas plasmticas Monocitos

10%

- 88 -

DISTRIBUCIN TOPOGRFICA En la parte mas central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulacin sistmica.

PROGENITORES MEGACARIOPOYTICOS
PROGENITORES MEGACARIOPOYTICOS CFU - GEMM BFU - Meg CFU Meg Promegacarioblasto PRECURSORES MEGARIOPOYTICOS Megacarioblasto Promegacariocito Megacariocito granular Megacariocito maduro liberador de plaquetas Proplaqueta Plaqueta

MEGACARIOBLASTO 1-3% de la masa megacarioctica Clula de gran volumen Dimetro: 30-35 Ncleo: Redondo o bilobulado, cromatina de estructura reticulada y varios nuclelos Citoplasma: Homogneo, muy basfilo (ribosomas) y agranular

- 89 -

PROMEGACARIOCITO (megacariocito basfilo) Mayor tamao que el anterior Dimetro: 40-50 Ncleo: Cromatina densa, aumenta su segmentacin y sin nuclelos visibles Citoplasma: Granulaciones pequeas y regulares y basfilo MEGACARIOCITO GRANULAR Mayor tamao que el anterior Dimetro: 80 Ncleo: Cromatina densa, se divide en numerosos lbulos que se superponen entre s Citoplasma: Muy extensor, desaparece la basofilia, y granulaciones regularmente esparcidas o con la iniciacin de un parcelamiento en diminutos acmulos. MEGACARIOCITO MADURO (liberador de plaquetas) El tamao celular y el ncleo o lobulaciones se mantienen sin variacin Citoplasma: Contorno deshilachado y coronado por acmulos de plaquetas,Totalmente ocupado por granulaciones y parcelamiento mximo que contiene grupos de plaquetas Cada megacariocito puede dar origen a unas seis proplaquetas y estas, a su vez, a unas 1.200 plaquetas. Una vez que ha desprendido todo el citoplasma, queda con el ncleo desnudo, que es fagocitado por los macrfagos medulares . MEGACARIOBLASTO PROMEGACARIOCITO MEGACARIOCITO (Megacariocito basfilo) GRANULAR

- 90 -

PLAQUETAS Formaciones de 2-5 Desprovistos de ncleo Compuestas de 2 partes: Interna (crommero): Grnulos que se tien de prpura Externa (Hialmero): Zona clara que no contiene grnulos. Se agregan formando conglomerados (gran capacidad de agregacin). Circulan entre 9-12 das antes de ser removidos por los fagocitos (bazo). Intervienen en la coagulacin de la sangre y en la retraccin del cogulo.
PLAQUETAS

INMUNOFENOTIPO
41 DR 34 33 45 61 45 61 45 61 45 61 45 DR 41 42 DR 41 42 41 42 36 61 41 42 36

BFU-meg Promegacarioblasto Megacarioblasto Megacariocito

Plaqueta

MORFOPATOLOGA DE LA SERIE INMADURA Alteracin en el tamao (Micromegacariocito): Prpura trombocitopnica Inmune, Leucemia mieloide crnica, Sndrome mielodisplsico Alteraciones nucleares: Monolobulados: Sndrome mielodisplsico, Leucemia mieloide crnica Lobulaciones nucleares separadas: Sndrome mielodisplsico Megacarioblastos: Leucemia mieloide aguda

- 91 -

Micromegacariocito

Megacariocito monolobulado

Megacariocito con lobulaciones separadas

ALTERACIONES MORFOLGICAS PLAQUETARIAS: ALTERACIONES EN EL TAMAO ALTERACIN CARACTERSTICAS PATOLOGAS Anisocitosis Muy frecuente Inespecfica Megatrombocitos o Juventud plaquetaria Sndromes mieloproliferativos macroplaquetas crnicos, posthemorragia, Anomala de May-Hegglin Plaquetas gigantes Condensacin granular central Sndrome de Bernard-Soulier (aspecto de pseudoncleo) Microplaquetas Plaqueta envejecida con Sndrome de Wiskott-Aldrich reducidas propiedades de adhesin ALTERACIONES EN LA GRANULACIN ALTERACIN CARACTERSTICA PATOLOGA Grnulos gigantes Fusin de varios grnulos Anomala de Chediak-Higashi Plaquetas en queso Suizo Vacuolas plaquetarias Anomala de May-Hegglin Plaquetas grises Plaquetas de color gris Sndrome de las plaquetas grises Cuerpos de Dhle Inclusiones basfilas y Anomala de May-Hegglin ovaladas o rectangulares
ANISOCITOSIS PLAQUETARIA PLAQUETA GIGANTES PLAQUETAS EN QUESO

- 92 -

ALTERACIONES CUANTITATIVAS DE LAS PLAQUETAS: Trombocitopenia: < 150.000 plaquetas Trombocitosis: > 400.000 plaquetas TROMBOCITOSIS Sndromes mieloproliferativos crnicos Sndromes mielodisplsicos Reactiva: Esplenectoma Anemia ferropnica Hemorragia aguda Anemias hemolticas Infecciones Enfermedades inflamatorias crnicas Neoplasias epiteliales Ciruga TROMBOCITOPENIA Trombocitopenias centrales Afectacin global hematopoyesis: Hemopatas malignas, aplasia medular, Sndrome mielodisplsico Afectacin megacarioctica aislada: Prpura trombocitopnica amegacarioctica, trombocitopenia cclica. Trombocitopenias perifricas Inmune Por hiperconsumo Hemodilucin Hiperesplenismo

- 93 -

LINFOPOYESIS ESQUEMA GENERAL DE LA HEMATOPOYESIS: STEM CELL

CFU-GEMM

CFU-L

BFU-E BFU -Meg CFU-GM

ERITRO PLAQUETAS NEUTROFILOS Y MONOCITOS

CFU-Eo CFC-B

LINF-T

LINF-B

EOSINOFILOS BASOFILOS

- 94 -

Clula precursora linfoide (Linfoblasto): Se diferencia en linfocitos pequeos maduros (Linfopoyesis primaria). rganos linfoides primarios: Aquellos en los que los linfocitos maduros se originan a partir de clulas precursoras (linfoblastos). rganos linfoides secundarios: Se generan nuevas clulas linfoides a partir de linfocitos maduros (linfopoyesis secundaria), que al ser estimulados por un antgeno se transforman en blastos linfoides grandes (centroblastos e Inmunoblastos).

- 95 -

rganos Linfoides Secundarios -ganglios linfticos -bazo -tejido linfoide asociado a: mucosas, piel y tubo digestivo. Dnde se inicia respuesta inmune.

LINFOPOYESIS:

- 96 -

LINFOBLASTO: Elemento iniciador de la serie Dimetro: 20 Ncleo: Gran tamao, Redondeada Cromatina laxa aunque algo ms densa que el mieloblasto Nuclolos de color rosa plido ms notorios en relacin al mieloblasto Citoplasma: Basfilo: celeste claro Agranular PROLINFOCITO: Se aprecia fcilmente en las improntas de ganglios y excepcionalmente en la sangre perifrica (Leucemia Prolinfoctica) Menor tamao que la anterior Dimetro: 12 Ncleo: Redondo, Con frecuencia excntrico, Cromatina medianamente laxa y Provisto de un nuclolo bien visible Citoplasma: Abundante, Color azl celeste y No presenta ningn tipo de granulaciones LINFOCITOS: Morfolgicamente se distinguen las siguientes formas circulantes: Linfocito pequeo de ncleo redondo Linfocito pequeo de ncleo escotado pero no hendido. Linfocito mediano Linfocito grande CLULA PLASMTICA O PLASMOCITO: Expresin del linfocito B maduro Forma redonda y ovalada Dimetro: 11-15 Ncleo: Denso, Excntrico, Cromatina dispuesta en masas groseras en rueda de carro y No se distingue nuclolo en la mayor parte de los elementos Citoplasma: Azl violceo y Arcoplasma

LINFOCITO PEQUEO DE NUCLEO REDONDO: Dimetro: 5-7

- 97 -

Ncleo: Redondo y Cromatina densa Citoplasma: Escaso, Azul celeste y Sin granulaciones LINFOCITO PEQUEO DE NCLEO ESCOTADO: Dimetro: 5-7 Ncleo: Arrionado que dibuja un hilio y Cromatina densa Citoplasma: Azl y Sin granulaciones LINFOCITO MEDIANO Igual que el linfocito anterior pero en mayor tamao y El citoplasma es algo ms abundante LINFOCITO GRANDE Especialmente abundante en la sangre de los nios Puede llegar a medir hasta 12 o ms Ncleo: Cromatina densa y Con frecuencia de ubicacin excntrica Citoplasma: Muy abundante, Azl celeste y Suele contener una o varias granulaciones prpura. LINFOCITOS PEQUEO LINFOCITO MEDIANO LINFOCITO GRANDE

ALTERACIONES MORFOLGICAS
Anomala Granulacin de Reilly Caracterstica Patologas Granulaciones groseras Mucopolisacaridosis color violeta (todos los leucocitos) Presencia de vacuolas Post-irradiacin Enfermedades virales Sndrome mononucleosis

Vacuolizacin Linfocitos activados Procesos oncohematologicos

DIFERENCIAL DE SANGRE PERIFRICA LEUCOCITO PORCENTAJE

10/mm

- 98 -

Neutrfilos Eosinfilos Basfilos Monocitos

42-79 0-5 0-1 0-8

2.1-7.9 0-0.5 0-0.1 0-0.8

ALTERACIONES CUANTITATIVAS Linfocitosis: Conteo de linfocitos > 4.000 x mm3 Linfopenia: Conteo de linfocitos < 1.000 x mm3 LINFOCITOSIS CAUSA DE LINFOCITOSIS Primaria Neoplasias linfocticas LLA, LLC, TL, LP, LLGG, Reactiva Sndrome de mononucleosis Bordetella pertusiss Linfocitosis persistente Trastornos autoinmunitarios, cncer, tabaco, inflamacin crnica, sarcoidosis, postesplenectoma, timoma VEB, CMV, Toxoplasma gondii, HIV, herpes simple tipo II, varicela zoster, rubela, adenovirus, hepatitis infecciosa

Linfocitosis por estrs Fallo cardiovascular LINFOPENIA Hereditarias Adquiridas CAUSA DE LINFOPENIA Inmunodeficiencias congnitas Anemia aplsica Enfermedades infecciosas Virales: SIDA, hepatitis, Influenza, Herpes, otros Bacterianas: TBC, fiebre tifoidea, sepsis Iatrognica: Inmunosupresores: Glucocorticoides Quimioterapia antineoplsica Radiacin Ciruga mayor Enfermedades sistmicas Enfermedades autoinmunes : Artritis, LES, miastenia gravis, vasculitis sistmica Carcinoma, Sarcoidosis, insuficiencia renal, lesin trmica, Nutricional y diettica: abuso de etanol, dficit de zinc

Idiopatica

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

- 99 -

1.- Paciente de 45 aos de edad que trabaja como transportista en el sector de la madera, viene a la emergencia refiriendo fiebre y escalofros de comienzo brusco desde hace 3 semanas de presentacin diaria, cefalea, mialgias, y artralgias. Al examen fsico no se palpa esplenomegalia, y los laboratorios muestran un hemograma con las siguientes caractersticas: hemoglobina 9g/dl, 3800 blancos, 68 segmentados, 12 cayados, 20 linfocitos y recuento de plaquetas de 75.000. Frotis en el turno de la noche para Plasmodium vivax negativo. Escriba su sospecha diagnostica. grado de neutropenia Que otros estudios solicitara.

2.- Paciente de 55 aos que consulta por cansancio, adinamia, disnea a mediano esfuerzo, al examen fsico, encontramos palidez marcada, estudios de laboratorios informan: HB. 7 g/dl , Hto. 22 %. VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 53.000, Blancos 2.100, segmentados 25, linfocitos 65, eosinofilos 5 y monocitos 5., acido rico 5 mg/dl, LDH.- 112 UI. Mielograma.- informa todas las lneas hipocelulares. Clasificar morfolgicamente a la anemia grado de neutropenia Sospecha diagnostica Tratamiento

3.- Paciente de 22 aos procedente del Plan Tres Mil con antecedente de fiebre de 4 das de evolucin, dolor abdominal, nauseas, vmitos y diarrea desde hace 48 horas, Hemograma con las siguientes caractersticas hemoglobina 13 g/dl, Hto39%, VCM 85fl., HCM 28pg., recuento de plaquetas de 75.000, blancos 2700, neutrofilos 35, linfocitos 55 y cayados 10. y una reaccin de Widal negativa. grado de neutropenia Sospecha diagnostica Tratamiento

4.- Paciente de 14 aos de edad, procedente de la Urbanizacin Cotoca viene al consultorio quejndose de fiebre, artralgia, mialgia y cefalea intensa. Al examen fsico presenta petequias en miembros inferiores, con un eritema generalizado, PA 130/70 y FC 90 PM. Un hemograma con Hematocrito 36%, Hb 12 g/dl, 2800 glbulos blancos, 55 linfocitos, 40 segmentados, 5 monocitos y plaquetas 35.000 sugiere: Escriba su sospecha diagnostica. Diagnostico diferencial Que otros estudios solicitara.

- 100 -

2.1.- ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA

OBJETIVO DEL TEMA: Identificar las adenopatas con caractersticas de neoplasia y o reactivas (infecciosas) con el propsito que tome la decisin clnica mas adecuada. Identificar y diferenciar cuadros clnicos hematolgicos que no este a su alcance teraputico de su resolucin. Y de esta manera referir al paciente a niveles de mayor complejidad de atencin.

1. Qu es adenopatas? Es un aumento del tamao de los ganglios linfticos 2. Qu origen tienen? 2.1 Origen reactivo: Infeccioso o inflamatorio (bacterianas, vricas, TBC, sarcoidosis, colagenosis, etc.) 2.2 De origen neoplsico: a) Sndrome linfoproliferativos (leucemia linfocitica crnica, prolinfocitica, tricoleucemia, etc.). b) Linfomas c) Otras neoplasias 3. Son tres aspectos los que se tienen que tomar en cuenta para la evolucin inicial de las adenopatas. 3.1 Tamao: en general cuando tienen ms de 2 cm. son patolgicas. 3.2 Localizacin: en trminos generales las supraclaviculares, mediastinicas y abdominales, suelen ser neoplsicas; las laterocervicales y retrocervicales son ms frecuentemente reactivas. 3.3 Caractersticas: a) Si al presionarla duele y hay una zona caliente y enrojecida, lo ms probable es que sea una infeccin. b) Si es dura, grande, y no dolorosa, es ms probable que sea de origen neoplsico. c) Si son generalizadas pensar en: - Enfermedades infecciosas con fuerte respuesta inmune (toxo, rubola, mononucleosis, chagas agudo, SIDA o citomegalovirosis, etc.) - Neoplasias hematolgicas linfoides (SLP, LNH y EH). - Enfermedad auto inmunes (LE, AR, PN, etc.).

4. Diagnstico: Anamnesis Exploracin fsica Pruebas complementarias

- 101 -

4.1 Anamnesis: Edad del paciente.- (nio es ms probable que sean reactivas). Aparicin repentina asociada a fiebre y dolor (proceso infeccioso) Evolucin lenta, adenopatas grandes, sin fiebre ni dolor (neoplsicas) 4.2 Exploracin fsica; Debe ser exhaustiva: Pensar siempre que tras una adenopata axilar o inguinal, puede encontrarse una herida o un fornculo en las extremidades a los que el enfermo no ha dado importancia durante la anamnesia. Adems deben valorarse los tres aspectos que hemos sealado (tamao, localizacin y caractersticas). 4.3 Pruebas complementaria (principales): Hemograma completo Pruebas microbiolgicas: (toxo, mononucleosis, rubola, citomegalovirosis, chagas agudo y SIDA etc.) Pruebas de diagnstico por imagen: para lugares inaccesibles a la palpacin (abdominal y mediastino): Rayos X, de trax y abdominal. T.A.C. Ecografa 5.- Diagnstico exacto: Estudio anatomopatolgico de ganglio afectado: 5.1 Importante, debe valorarse la utilidad de realizar puncin, aspiracin con aguja fina, por ser un mtodo inocuo, rpido, de bajo costo y gran valor orientativo. 5.2 Si se decide extirpar un ganglio debe elegirse el ms significativo en cuanto a tamao, localizacin y si es posible esttica y no de fcil acceso. 5.3 No olvide que tan peligroso es el mdico tranquilo que retrasa el diagnstico de una neoplasia, por no extirpar a tiempo una adenopata, como el mdico imprudente que la extirpa sin justificacin clnica (tamao, localizacin, etc.) ESPLENOMEGALIA E HIPER/HIPOESPLENISMO Las funciones del bazo son hematopoyetica, hemocaterica, inmunolgica, de aclaracin (sistema mononuclear fagoctico) y de reserva de elementos sanguneos (p.e. almacena un 20 a 25% de todas las plaquetas. Se habla de esplenomegalia cuando hay un aumento del tamao del bazo. Pero en la practica suele restringirse el termino para las situaciones en las que el bazo es clnicamente palpable (y para ello debe haber aumentado 2 o 3 veces su tamao.) El bazo es un rgano linftico (pulpa blanca) englobado en una esponja (pulpa roja). Por tanto los mecanismos de su aumento de tamao son los mismos que los de la adenopatas, mas los que originen una estasis vascular (p.e. hipertensin portal) o los que se deriven de una exacerbacin de algunas de las funciones fisiolgicas del bazo, como es el caso de la hematopoyesis extramedular.

- 102 -

PRINCIPALES CAUSAS DE ESPLENOMEGALIA Infecciosas: Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, mononuleosis (esplenomegalia moderada) Paludismo y kala-azar (la esplenomegalia es grande e incluso gigante.) Hepticas: Hepatopatia aguda y crnica (hepatitis, alcoholismo y cirrosis). Trombosis de la porta y la esplnica Sndrome de Budd-Chiari. Hematolgicas: Sndrome mieloproliferativo Sndrome linfoproliferativo Anemias hemolticas congnitas Colagenosis (LES, AR. Etc.) Miscelneas: Amiloidosis Sarcoidosis Enfermedades por depsitos. El bazo es un rgano delicado que puede romperse (p.e. accidentes de transito). Por ello cuando esta aumentado de tamao debe palparse con cuidado. No deben realizarse pruebas invasivas, como una PAAF. En cambio, es muy til la ecografa para valorar su tamao y estructura. A veces es necesario extirparlo con fines diagnostico o teraputicos (p.e. esplenomegalia con pancitopenia sin adenopatas ni infiltracin en medula sea; linfoma esplnico primario). Caractersticas que definen el sndrome de hiperesplenismo: Esplenomegalia Citopenia perifrica Medula sea normal o hiperplasia Correccin de la citopenia tras esplenectomia. El hiperesplenismo puede ser primario (si no hay causa que lo explique) o secundario a cualquier enfermedad que curse con esplenomegalia. HIPOESPLENISMO Indica funcin esplnica disminuida o ausente. Se puede producir por agenesia esplnica, extirpacin quirrgica (esplenectomia), irradiacin esplnica, anemia falciforme, etc. El principal peligro del hipoesplenismo son las sepsis, meningitis, CID, etc., Provocadas por bacterias capsuladas. NOTA: Ante una esplenomegalia no piense en primer lugar en una hemopata. enfermedad infecciosa o heptica.

Antes valore una

- 103 -

No olvide que siempre que se haga esplenectomia o irradiacin esplnica debe hacerse vacunacin frente a grmenes encapsulados (vacunas frente a Streptococcus pneumoniae, frente a Haemophilus, etc.).

2.2 LEUCEMIAS AGUDAS

Segn estadsticas americanas, uno de cada 10.000 individuos desarrolla leucemia aguda, una neoplasia maligna potencialmente fatal que en el caso de no ser tratada, presenta una sobrevida media de algunos pocos meses. En las leucemias agudas, existe un acumulos de progenitores o precursores de la linea linfoide o mieloide, clulas sque reciben la denominacin de blastos (blasto = clula joven). Estos blastos son incapaces de diferenciarse en clulas maduras, debido a un bloqueo de la maduracin marco fisiopatolgico de la enfermedad. Se caracterizan por la proliferacin incontroladas de clulas inmaduras (Blastos) que infiltran medula sea, desplazando la hematopoyesis normal. Las leucemias crnicas, en contrapartida, son caracterizadas por el acumulo de clulas maduras o casi maduras en la medula sea. Las leucemias son responsables por el 3% de los canceres en la poblacin americana. En relacin a los tipos de leucemias la mas comn es la leucemia mieloide aguda 45% de los casos, le sigue la leucemia linfocitica crnica: 30% de los casos, luego la leucemia mieloide crnica: 15% , le sigue la leucemia linfoide aguda: 10% y por ltimo la tricoleucemia menos del 1%. En la faja etarea infantil (<12 aos) la leucemia linfoide aguda es la mas frecuente (90% de los casos), siendo la primera neoplasia maligna de la infancia. LAS CONSECUENCIAS CLNICAS SON: Sind. Anmico Sind. Infeccioso Sind. Hemorrgico SE DIVIDEN EN DOS GRANDES GRUPOS: Mieloblasticas Linfoblsticas

* El hiatus leucmicos es muy caractersticos de la leucemia aguda, lo que significa que se observa en el estudio de la medula sea, clulas estancadas, en un estadio madurativo concreto y no son capaces de diferenciarse ms. Pues hay trastorno tanto de la proliferacin como de la maduracin. TIPOS DE LEUCEMIAS: LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA.LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA.LEUCEMIA AGUDA BIFENOTPICA.antgenos mieloides como linfoides. El clon proliferante es de origen mieloide. El clon proliferante es de origen linfoide. (<10% casos), el clon proliferante expresa tanto

LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA.- en la mayora de los casos los pacientes tienen ms de 50 aos y no suele haber diferencia en cuanto al sexo. (Aunque tambin existen LMA en nios).

CLNICA.-

- 104 -

1. Sntomas constitucionales: Astenia Debilidad Perdida de peso Sudoracin nocturna 2. Sntomas por infiltracin de la MO de las clulas leucemias: - Anemia - Infecciones - Ditesis hemorrgica 3. Sntomas por infiltracin a otros rganos: - Hepatoesplenomegalia - Hipertrofia gingival - Infiltracin de piel y SNC HEMOGRAMA Y FROTIS DE SANGRE PERIFRICA.Los glbulos blancos estn muy aumentado, con presencia de blastos (aunque pueden haber formas aleucmicas). La coexistencia de anemia < de 8 g/dl y trombopenia intensas < de 20.000, respectivamente deben hacer pensar en una Leucemia Aguda. DIAGNOSTICO.Clnico laboratorial (Aspirado de MO) TRATAMIENTO. Soporte hematolgico Quimioterapia Transplante de medula sea LEUCEMIA PROMIELOCITICA.- (es un caso a parte) Los promielocitos neoplsicos secretan factores procoagulantes, tal como el propio factor tecidual (inductor de la va extrnseca de la coagulacin), induciendo la CID). Estos pacientes presentan un cuadro clnico marcado principalmente por el sangramiento, desproporcional al grado de plaquetopenia. Hasta no hace mucho tiempo este subtipo era uno de los peores, pues los pacientes presentaban cuadros graves de hemorragia cerebral en los primeros das o semanas. Felizmente con el advenimiento de la terapia con cido trasnretinoico (ATRA), estos pacientes presentaron un pronostico favorable actualmente es el subtipo de mejor pronostico. Esta droga induce la maduracin de los promielocitos neoplsicos que entonces, desaparecen paulatinamente de la sangre y de la medula. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA.- En la infancia, si una persona tiene una Leucemia Aguda, lo ms probable (80% de los casos) es que sea una Leucemia Linfoblstica Aguda. CLNICA. 1.- Sntomas constitucionales: Cansancio Debilidad Perdida de peso Sudacin nocturna.

- 105 -

2.- Sntomas por infiltracin de MO Anemia Infeccin Hemorragia 3.- Sntomas por infiltracin de otros rganos: Dolor seo espontneo o a la presin Adenopatas cervicales y esplenomegalia Infiltracin de piel y mediastino HEMOGRAMA Y FROTIS DE SANGRE PERIFRICA. Blastos de estirpe linfoide Leucocitosis Infiltrado de MO, con anemia <10gr/dl y trombopenia <100.000 Aumento LDH y cido rico. por aumento del turnover celular Ante un nio en etapa de crecimiento que acude a la consulta por dolores articulares y seos, cansancio y otros sntomas inespecficos el mdico debe descartar (entre otras entidades) una Leucemia Linfoblstica. Tratamiento. Soporte hematolgico Quimioterapia Transplante de medula sea Recuerde que los nios de 1 14 aos, tienen altas probabilidades de curacin (el 60 a 80% de los nios esta libre de enfermedad por 5 aos).

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 16 aos de edad que consulta por presentar fiebre, artralgias y mialgias de 48 horas de evolucin. Al examen fsico presenta a la palpacin abdominal esplenomegalia y adenopatas en regin retro y laterocervical de caractersticas blandas, dolorosas y mvil., hemograma con leucopenia de 2700 blancos y linfocitosis de 65 de los cuales 45 son atpicos, segmentados 30, monocitos 5. Hemoglobina 13 g/dl, y recuento de plaquetas 230.000. Usted debe: Identificar tipo de adenopatas. Sospecha diagnostica. Que otros estudios solicitara segn sospecha.

2.- Paciente de 12 aos de edad que consulta presentando anemia, perdida de peso y adenopata en regin laterocervical de consistencia dura y no dolorosa de mas o menos 2.5 cm. Y dos meses de evolucin, a nivel abdominal se palpa hepatoesplenomegalia, el hemograma presenta Hb. = 8 grs./dl , recuento de plaquetas de 20.000 y leucocitos de 68000 blancos, linfocitosis de 85 y 15 segmentados. Tipo de adenopatas. Escriba su sospecha diagnostica. Que otros estudios solicitara segn sospecha.

- 106 -

3.- Paciente de 26 aos de edad que consulta por presentar fiebre, y prdida de peso de 4 semanas de evolucin. Al examen fsico presenta a la palpacin abdominal hepato-esplenomegalia y adenopatas en regin retro y laterocervical de caractersticas duras, no dolorosas y fijas., hemograma con leucocitos de 6700 blancos y linfocitosis de 35 de los cuales, segmentados 60, monocitos 5. Hemoglobina 13 g/dl, y recuento de plaquetas 230.000. Usted debe: Identificar tipo de adenopatas. Sospecha diagnostica. Que otros estudios solicitara segn sospecha.

4.- Paciente de 45 aos de edad que consulta presentando anemia, perdida de peso y adenopatas en regin laterocervical de consistencia dura y no dolorosa de dos meses de evolucin, a nivel abdominal se palpa hepatoesplenomegalia, el hemograma presenta Hb. = 6 grs./dl , VCM 85 Fl. , HCM 29 Pg. , recuento de plaquetas de 20.000 y leucocitos de 1800 blancos, linfocitosis de 85 y 13 monocitos y 2 segmentados Tipo de adenopatas. Escriba su sospecha diagnostica. Que otros estudios solicitara segn sospecha.

5.- Paciente de 16 aos de edad con cuadro de epistaxis intensa y cefalea. Presenta al examen fsico, mucosas plidas y sufusiones hemorrgicas por todo el cuerpo. Hemograma: Hb. 9 g/dl, VCM: 91Fl., HCM: 31 pg. Leucocitos: 7.800 mm3 (5% blastos, 1% cayados, 18% segmentados, 2% eosinfilos, 71% linfocitos, 3% monocitos), plaquetas: 24.000/mm3. TP: INR 1.76, TPTa: 1,5 y TT: 1,9. La hiptesis diagnostica es: Prpura trombocitopenica idiopatica Leucemia promielocitica Anemia aplastica Sepsis con coagulopata de consumo 6.- Una mujer de 22 aos fue atendida en la emergencia con cuadro de fiebre desde hace 2 das. El leucograma en la admisin estaba en 160.000, con desvo y blastos. Hecha la sospecha de leucemia, otros exmenes fueron solicitados. El conteo plaquetario estaba en 20.000, tiempo de protrombina 18 seg (normal <13) , y fibringeno 40 (normal > 120). En relacin al manejo inicial del paciente todo es correcto, EXCEPTO: Solicitar mielograma para distinguir leucemia mieloide aguda de la linfoblastica aguda. El TP elevado y el fibringeno reducido son comunes de todas las leucemias Se debe iniciar inmediatamente el uso de antibiticos, como si fuese neutropenicas, porque el nmero anormal de leucocitos puede ser ineficaz en combatir infecciones. Realizar leucoaferesis inmediata ya que un problema potencial con esta paciente puede ser el sndrome de hiperviscosidad relacionada con el nmero elevado de leucocitos. Una de las potenciales complicaciones iniciales al tratamiento quimioterapico es la elevacin del cido rico y de fosfato, llevando a la insuficiencia renal.

- 107 -

2.3 LINFOMAS
Son un grupo heterogneo de neoplasias de Linfocitos B generalmente, pero a veces T, que proliferan en ganglios Linfticos (Adenopatas) y otros rganos Linfoides (esplenomegalia). Tambin pueden infiltrar la MO (apareciendo en sangre, Leucemizacin) y otros tejidos. DIFERENCIA ENTRE LOS LINFOMAS Y LAS LEUCEMIAS LINFOIDES: Las leucemias linfoides son acumul de linfocitos neoplsicos en sangre perifrica, mientras que los linfomas son acumul de las mismas clulas (linfocitos neoplsicos), en los rganos linfoides (ganglios linfticos, hgado, bazo, piel, etc.) Lo que ocurre en la practica es que las Leucemias suelen infiltrar los rganos Linfoides, y los linfomas se Leucemizan es decir, sus clulas aparecen en sangre perifrica. QUE ENTIDADES SE INCLUYEN BAJO EL TRMINO DE LINFOMAS: Tanto los Linfomas No Hodgkin, como la enfermedad de Hodgkin

ENFERMEDAD DE HODGKIN
Neoplasia genuinamente ganglionar. La clula proliferante caracterstica es la clula de Reed Sternberg. Supone aproximadamente el 40% de los Linfomas, y un 15% de todas las neoplasias malignas, existen dos picos de mxima incidencia, uno esta entre los 20 y 30 aos, y el otro a partir de los 50 aos. El origen de la clula de Reed-Sternbeerg ha sido muy debatido, pero hoy en da se considera que es de origen Linfoide B. CLNICA.1. Adenopatas asimtricas al comienzo son duras e indoloras (es clsico aunque muy poco frecuente el signo de Hoster que es el dolor de los ganglios Linfticos tras la ingesta de alcohol). 2. Diseminacin muy ordenada 3. 70% de los casos se inician con adenopatas cervicales y un 20% son axilares, inguinales o mediastinicas. 4. 1/3 tienen esplenomegalia, la hepatomegalia y la infiltracin de la medula sea es rara (10%) 5. Sntomas B (fiebre inexplicada, sudoracin nocturna y prdida de peso). 6. Infecciones por alteracin de la inmunidad celular (Tbc, herpes, citomegalovirus, hongos, etc.,). A diferencia de los Linfomas no Hodgkin donde predominan infecciones bacterianas por afectacin de la inmunidad humoral. 7. Hemograma (suele ser normal, pero en ocasiones existe anemias, Linfopenia, y eosinofilia, la velocidad de sedimentacin globular suele ser alta). 8. El aspirado y biopsia de medula sea (para descartar infiltracin). TRATAMIENTO. Quimioterapia Transplante autlogo (la mortalidad relacionada con el transplante alogenico es elevada 40%). PRONOSTICO.- Mediana supervivencia cerca de los 10 aos

- 108 -

LINFOMA NO HODGKIN CLNICA.Derivados de la infiltracin: Ms del 90% tienen adenopatas mltiples y generalizadas. Hepatoesplenomegalia Infiltra medula sea Afectacin de orofaringe (anillo de Waldeyer), digestivo (Placas de Peyer), mediastino, SNC y piel. DIAGNSTICO: No olvide que para diagnosticar un linfoma es imprescindible la Biopsia de ganglio. TRATAMIENTO: 1. Quimioterapia 2. Radioterapia 3. Transplante autlogo y alognico de medula sea

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 25 aos llega a la emergencia, relatando perdida de peso, sudoracin nocturna, aumento de volumen en regin cervical que se vuelve dolorosa con la ingesta alcohlica; historia de varios das de fiebre, seguida de remisin y nuevamente fiebre. Al examen fsico de observa eritema nodoso en los miembros inferiores y elabora un diagnostico probable de: Amiloidosis Sarcoidosis Linfoma Hodgkin Leucemia linfocitica crnica

2.- Paciente de 9 aos masculino con historia de sudoracin, fiebre diaria y prdida de peso en los ltimos 3 meses. Niega diarrea, tos y contacto con portadores de tuberculosis. Al examen fsico BEG, anicterico, adenomegalias cervicales en cadena anterior coalescentes con 10 cm, consistencia fibroelastica, indolora y fija. Abdomen: hgado SP y bazo 3 cm. Por debajo del RCI. Hemograma: Hb. 10 g/dl, Hto. 30%, leucocitos: 13.000 (Linfo. 30%., seg. 50%). Plaquetas. 200.000/mm3. Marque el diagnostico probable: Leucemia linfoblastica aguda Linfoma de Burkitt Enfermedad de Hodgkin Neuroblastoma.

- 109 -

2.4 SINDROME MIELOPROLIFERATIVOS

OBJETIVO.- Identificar y diferenciar la leucemia mieloide crnica de otros cuadros clnicos hematolgicos como la leucemia linfoide crnica, leucemias agudas y o linfomas. Bajo Este trmino se incluyen cuatro enfermedades (LMC, PV, TE y mielofibrosis), idiopatica renen una serie de caractersticas comunes. 1. Alteracin clonal cuya diana es la clula stem 2. Son alteraciones neoplsicas que afectan a la serie mieloide 3. Todas presentan panmielosis en sangre perifrica. Aunque con un predominio especfico en cada entidad. 4. Pueden transformarse en leucemias agudas 5. Tienen un curso inicialmente crnico 6. Suelen cursar con hiperuricemia, aumento de LDH y vitamina B12, alteraciones en la fosfatasa alcalina granulocitica, esplenomegalia y tendencia a la hemorragia (aunque el numero de plaquetas este aumentado) y pueden tener cierto grado de fibrosis medular.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA La serie granulocitica es la predominantemente afectada. CLNICA.- Edad de presentacin entre 40 60 aos y puede debutar de la forma siguiente: 1. Esplenomegalia 2. Anemia 3. Ditesis hemorrgicas (petequias) 4. No suele haber adenopatas. El rasgo clnico ms caracterstico es la esplenomegalia. HEMOGRAMA.- Marcada leucocitosis (muy variable entre 30.000 y 300.000 GB/mm3), con milemia, basofilia y eosinofilia; al comienzo hay trombocitosis, luego baja por la insuficiencia medular, y por el hiperesplenismo, lo mismo sucede con la serie roja. Si la LMC esta evolucionada existir anemia. MO.- hiperplasia con todos los estados madurativos mieloides. PRONOSTICO DE LA LMC.- mediana de supervivencia entre 3 y 5 aos, slo un 10 % superan los 10 aos. TRATAMIENTO.- inicialmente hidroxiurea solo o asociado a interfern, transplante de MO, si es menor de 50 aos

- 110 -

POLICITEMIA VERA: CARACTERSTICAS: Alteracin clonal cuya diana es la clula stem Son alteraciones neoplsicas que afectan a la serie mieloide Todas presentan panmielosis en sangre perifrica. Aunque con un predominio especfico en la lnea eritrocitica. Pueden transformarse en leucemias agudas Tienen un curso inicialmente crnico Suelen cursar con hiperuricemia, aumento de LDH y vitamina B12, alteraciones en la fosfatasa alcalina granulocitica, esplenomegalia y tendencia a la hemorragia (aunque el numero de plaquetas este aumentado) y pueden tener cierto grado de fibrosis medular.

CLNICA. Aparece entre los 50 60 aos. Facies rubicunda, Quemosis conjuntival, Sndrome de hiperviscosidad (cefalea, visin borrosa, somnolencia, vrtigo, parestesias acfenos, etc.), Sntomas constitucionales (cansancio y perdida de peso) Ditesis hemorrgica (por alteracin de la agregacin plaquetaria). El 70% tiene esplenomegalia moderada y 50% hepatomegalia, Otras manifestaciones son prurito, sobre todo al ducharse por la noche, digestiones pesadas por la esplenomegalia. El prurito est relacionado con el aumento de basfilos y liberacin de histamina.

HEMOGRAMA.Hb. 20 g/dl, Hto. 60%, leucocitos en 12 y 20.000/mm3, y plaquetas entre 400 600.000/mm3, reticulocitos normales o elevados. Ferritina muy baja (estn agotados los depsitos de fierro); aumento de la vitamina B12, LDH, cido rico y FAG). PRONSTICO.La mediana supervivencia esta en torno a los 10 aos un 30%, evoluciona a mielofibrosis y un 20% a leucemia aguda. TRATAMIENTO.Si es necesario sangra de 500 cc, cada 3 das hasta Hto. 45%, despus si es >70 aos, irradiacin con fsforo que provoca emisin de Rayos B que bajan la eritropoyesis. Si es joven hidroxiurea, alopurinol para bajar el cido rico, antihistamnico para el prurito, aspirina cuando hay sntomas de quemazn dolorosa y enrojecimiento en extremidades inferiores.

- 111 -

TROMBOCITEMIA ESENCIAL.CARACTERSTICAS: Alteracin clonal cuya diana es la clula stem Son alteraciones neoplsicas que afectan a la serie mieloide Todas presentan panmielosis en sangre perifrica. Aunque con un predominio especfico en la lnea megacariocitica. CLNICA.Suele darse en personas en torno a los 60 aos y en el 50% de los casos es asintomtico. Los casos sintomticos originan trombosis tanto en pequeos vasos (acrocianosis), como en grandes vasos (tromboembolias en extremedidades inferiores, rin, cerebro, pulmn, etc.) , pero lo sorprendente es que existen frecuentes (epistaxis, menorragias, hematurias, etc.) a veces son ms frecuentes que los fenmenos tromboticos. Hay esplenomegalia en el tercio de los casos. HEMOGRAMA.Plaquetas >1000.000/mm3, GB > 12000 mm3, mientras que la Hb. Es variable dependiendo si el paciente sangra o no. El anlisis microscpico del frotis de sangre perifrica muestra plaquetas anormales (grandes que no se agregan bien). BIOQUMICA.Elevado LDH, elevado B12, cido rico y FAG. TRATAMIENTO.Si hay tendencia a la trombosis, se dan antiagregantes plaquetarios. En los casos urgentes trombocitoaferesis, despus puede hacer irradiacin con fsforo en >70 aos o hidroxiurea en joven (siendo el de eleccin). MIELOFIBROSIS IDIOPATICA: PATOGENIA.El factor de crecimiento derivado de las plaquetas estimula a los fibroblastos (fibrosis) y a los osteoclastos (osteosclerosis). Adems el factor cuatro plaquetario inhibe a las colagenasas, lo que favorece la fibrosis. CLNICA.Esplenomegalia gigante y hepatomegalia provocando molestias abdominales. debido a la hematopoyesis extramedular que se produce para compensar una M.O., ahogada por la fibrosis que acaba ocasionando anemia que en ocasiones es severa. HEMOGRAMA.Clulas eritroides nucleadas (eritroblastos) y precursores metamielocitos), dacriocitosis (hemates en forma de lagrima) ASPIRADO DE MO.Puncin blanca (donde todo es tejido conjuntivo) BIOQUMICA.Elevado LDH, vit. B12, cido rico y FAG.

granulocitos

(mielocitos

- 112 -

CASOS CLINICOS 1.- Paciente de 65 aos que consulta por cansancio, perdida de peso, disnea, fascie rubicunda, vrtigo, somnolencia e inapetencia. Al examen fsico hepatoesplenomegalia. El hemograma muestra HB. 22g/dl, Hto. 66%, VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 750.000, Blancos 17.000, segmentados 65, linfocitos 25, eosinofilos 5 y monocitos 5., acido rico 8 mg/dl, LDH.- 1025 UI. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. Conducta teraputica.2.- Paciente de 68 aos de edad refiere masa dura en hipocondrio izquierdo desde hace 3 meses. La masa es indolora y aumento de tamao en el ltimo mes. Niega fiebre y manifestaciones hemorrgicas, o infecciones a repeticin. Niega tabaquismo y etilismo, sin comportamiento de riesgo para Sida. Al examen bazo palpable a 15 cm del RCI, siendo el borde palpable prximo a la cicatriz umbilical. Sin otros hallazgos relevantes al examen fsico. Hto: 35%, Hb 11.2 g/dl, VCM: 87, leucocitos: 87.000 (prmielo 2%, mielocito: 5 %, meta: 12%, cayados:20%, segmentados 30%, eosinofilos 11%, basofilo 1%, linfcitos 10%, moncitos 9%), plaquetas: 800.000. Seale la alternativa que indica el diagnostico probable: Policitemia Vera Leucemia mieloide crnica Trombocitosis esencial Reaccin leucemoide; Ferritina > 1000. Leucemia mieloide aguda. 3.- Paciente de 59 aos se queja de fatiga. Al examen fsico revelo anemia y esplenomegalia, sin otras alteraciones. El hemograma muestra Hto. 28% con morfologa eritrocitaria (dacriocitos); leucometra de 2600 con linfocitosis y monocitopenia; plaquetas 90.000. Basados en los hallazgos del hemograma, fue solicitado aspirado con biopsia de medula sea. El aspirado era seco y el resultado de la biopsia aun no haba sido liberado. El diagnostico etiolgico ms probable es: Mielofibrosis idiopatica Leucemia mieloide crnica Leucemia linfocitica crnica Leucemias de clulas peludas (TRICOLEUCEMIA). 4- Paciente de 60 aos que consulta por cansancio, adinamia, disnea a mediano esfuerzo, anemia, al examen fsico, encontramos petequias y equimosis en miembros inferiores y parte del abdomen y miembros superiores, adems epistaxis y melena. Con HB. 9 g/dl , 27 %. VCM 85fl., HCM 28pg., plaquetas 1.300.000, Blancos 12.100, segmentados 65, linfcitos 35., acido rico 7 mg/dl, LDH.650 UI. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. Conducta teraputica.-

- 113 -

2.4 SNDROME LINFOPROLIFERATIVOS DE ORIGEN B Y T Son un grupo heterogneo de neoplasia linfoides, que se caracterizan por un acumulo de linfocitos B O T de apariencia morfolgica madura y funcin anormal, que caractersticamente al diagnostico se encuentran leucemizados (invasin de sangre perifrica o infiltrado de medula sea , aunque tambin se afecta otros tejidos linfoides (especialmente ganglios linfticos y bazo. ENTIDADES QUE SE ESTUDIAN ENTRE LOS SLP.: a) SLP tipo B: 1. Leucemia linfocitica crnica 2. Leucemia prolinfocitica B 3. Tricoleucemia o leucemia de clulas peludas. b) SLP tipo T: 1. Leucemia prolinfocitica T 2. Leucemia linfoma T del adulto 3. Leucemia de linfocitos grandes granulares 4. Micosis fungoides / sndrome de Sezary. LEUCEMIA LINFOCITICA CRNICA: Es la Leucemia mas frecuente en el adulto, aparece en torno a los 70 aos, mas frecuente en varones (2/1). Se caracteriza por la acumulacin de linfocitos inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspectos maduros y fenotipo B. PRINCIPALES HALLAZGOS CLINICOS: Ms de la mitad de los pacientes son diagnosticados de forma casual en fases iniciales asintomaticas. Los casos sintomticos suelen tener astenia, linfadenopatias, (cervicales, axilares, inguinales), hepatomegalia y esplenomegalia. Estos ltimos rasgos son lgicos, ya que estamos ante un SLP. COMPLICACIONES. Infecciones: Suelen ser recurrentes favorecidas por la hipogammaglobulinemia y por otras alteraciones inmunitarias. (neumonas bacterianas, infecciones vricas (herpes). Anemia hemolticas y trombopenia autoinmunes. HALLAZGOS EN EL HEMOGRAMA: Hay linfocitosis en sangre perifrica, no hay blastos, ya que las clulas patolgicas son linfocitos maduros, y tampoco suele haber anemia y trombopenia intensa sino mas bien moderadas y estas solo aparecen en fases avanzadas de la enfermedad. Recuerde que cuando hay anemia y o trombopenia en la LLC, es por estadio avanzado o por un fenmeno autoinmune. PRONOSTICO.Es muy variable, la supervivencia oscila entre 2 y mayor de 15 aos, con una mediana global en torno a los 8 a 10 aos. TRATAMIENTO.Los pacientes en estadios iniciales generalmente no se tratan aunque tengan muchos linfocitos. Las llamadas LLC quiescentes se caracterizan por tener una linfocitosis < 30.000 y Hb. > 13 g/dl. No se tratan. El tratamiento clsico es el clorambucyl, en ocasiones asociado a prednisona.

- 114 -

LEUCEMIA PROLINFOCITICA B Hay una gran linfocitosis (generalmente > de 100. 000. Con ms del 55% de prolinfocitos (los prolinfocitos son ms grandes que los linfocitos de la LLC, tienen la cromatina ms laxa y un gran nucleolo vesicular). HALLAZGOS CLNICOS.A la exploracin fsica hay una gran esplenomegalia y sin embargo, hay pocas adenopatas. PRONOSTICO.Es malo (peor que la leucemia linfocitica crnica) con una mediana de supervivencia de 2 a 3 aos, TRATAMIENTO.Debido a su mal pronstico siempre se trata con ciclos de poliquimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS) Aunque el termino leucemia hace referencia a muchas clulas, estos enfermos suelen tener pancitopenia y de hecho en un enfermo con esplenomegalia y citopenias debe pensarse en la tricoleucemia. RASGOS CLNICOS Y LABORATORIALES.La edad de presentacin es menor que la LLC, esta entre los 50 aos y es mucho mas frecuente en hombres (80%). Notable esplenomegalia (a veces gigante) y son muy raras las adenopatas. La esplenomegalia puede producir manifestaciones digestivas (por compresin gstricas) o de dolor (por infartos esplnicos) COMPLICACIONES: Una complicacin frecuente son las infecciones. La tricoleucemia tambin se ha asociado a cuadros autoinmunes y a infiltracin cutnea. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: En sangre periferica hay pancitopenia que hace que pueda plantearse el diagnostico diferencial con aplasia medular o con la mielofibrosis idiopatica. EN MEDULA SEA: Hay un acumulo de tricoleucocitos, que son clulas mas grandes que los leucocitos de la LLC, tienen prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos de ah el nombre, tiene un halo perinuclear que le da un aspecto de huevo frito. TRATAMIENTO: No todos los casos se tratan, solo si hay citopenias intensas, infiltracin medular de ms del 50%, infiltracin cutnea, esplenomegalia sintomtica o clnica de fenmenos autoinmunes. En caso de requerirse tratamiento los frmacos de eleccin son los anlogos de las purinas que han conseguido que la tricoleucemia sea considerada hoy como una enfermedad curable.

- 115 SNDROME LINFOPROLIFERATIVOS DE ORIGEN T LO PRIMERO QUE DEBE SABER ES QUE SON ENTIDADES MUY RARAS. LA LEUCEMIA PROLINFOCITICA T: Supone aproximadamente un 20% del total de leucemias prolinfocticas En contraste con la leucemia prolinfocitica B, son ms frecuentes las adenopatas (50% de los casos) as como las lesiones drmicas (30%), el derrame pleural o la ascitis. Tiene, por tanto un curso ms trpido y peor pronostico. La mejor opcin teraputica actual parece ser el Campath 1H, aunque produce respuestas poco duraderas. Por ello, en caso de respuesta habra que consolidarla con un autotransplante si el paciente es <65 aos de edad. LAS LEUCEMIAS DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES: Son proliferaciones de linfocitos maduros que contienen grnulos en el citoplasma. En estas neoplasias de origen T son frecuentes la infiltracin cutnea (como hemos visto) y los fenmenos autoinmunes (artritis reumatoidea, hemlisis autoinmune, vasculitis, etc.). LA LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO.Es una enfermedad endmica en el sudoeste de Japn y en el Caribe, aunque su distribucin geogrfica se ha ampliado a frica, Sudamrica y otras regiones. La mayora de los pacientes tienen hipercalcemia, leucocitosis, adenopatas, esplenomegalia y algunos (<10%) tienen lesiones osteolticas. Esta entidad tiene un curso agudo en el 80% de los casos, aunque hay varias formas clnicas. El rasgo caracterstico y el inters fundamental de esta entidad es que su desarrollo se asocia de forma prcticamente constante con la infeccin por un retrovirus, el HTLV-1 (Human T cell Leukemia Virus-1), cuyo material gentico aparece integrado en el DNA de la clula tumoral. Debe intervenir, sin embargo, algn otro evento oncognico secundario puesto que slo uno de cada mil portadores del virus padece la enfermedad. MICOSIS FUNGOIDE / SNDROME DE SZARY: La micosis fungoide es un linfoma cutneo de clulas T con fenotipo CD4+, se caracteriza por prurito y lesiones cutneas (tiene varias fases: dermatitis placas cutneas, tumoral (hepatoesplenomegalia y adenopatas). Si se desarrolla una fase leucmica (10% casos) hablamos de sndrome de Szary. Las clulas son tpicas (con un ncleo cerebriforme) y se v en en sangre perifrica durante la fase leucmica, y en la biopsia cutnea (en los llamados microabscesos de Pautrier). No tiene nada que ver con los hongos; en cambio, s se la ha relacionado con la infeccin por HTVL-5. EL TRATAMIENTO: Es quimioterapia local y/o radioterapia. No olvide que los SLP-T son poco frecuentes. Aunque suelen tener un curso indolente, hay algunos casos que pueden tener un curso agresivo El HTLV-1 se transmite por la sangre y por la leche materna, por lo que deben evitarse las transfusiones y la lactancia materna de sujetos seropositivos en las zonas endmicas.

- 116 -

CASOS CLINICOS 1- Paciente masculino de 70 aos que consulta por adinamia, astenia, hepatoesplenomegalia y adenopatas cervicales de caractersticas duras, no dolorosas y fijas con un tiempo de evolucin aproximado de unos 4 meses. Hemograma: HB. 11g/dl, VCM 85fl. HCM 28pg., plaquetas 135.000, blancos 32.000, segmentados 15, linfocitos 85%. Los linfocitos so pequeos y de caractersticas maduras. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. 2.- Paciente varon de 50 aos se queja de fatiga. Al examen fsico revelo anemia y esplenomegalia, sin otras alteraciones. El hemograma muestra Hto. 30% con morfologa eritrocitaria normal; blancos de 2300 con linfocitosis y monocitopenia; plaquetas 70.000. Basados en los hallazgos del hemograma, fue solicitado aspirado con biopsia de medula sea. El aspirado mostraba infiltracin medular de 60% de tricoleucocitos. Escriba su sospecha diagnostica:................................... Que laboratorios solicita:.............................................. Que estudio por imagen le pide:................................

3- Paciente de 55 aos que consulta por cansancio, con disnea a mediano esfuerzo, anemia y gran esplenomegalia con dolor en hipocondrio izquierdo y molestias digestivas. HB. 7 g/dl, 20%. VCM 80fl., HCM 27 pg., plaquetas 25.000, Blancos 1.100, segmentados 45, linfocitos 35, y monocitos 10, acido rico 7.5 mg/dl, LDH.- 1102 UI. Escriba su sospecha diagnostica:................................... Que laboratorios solicita:.............................................. Que estudio por imagen le pide:................................

- 117 -

2.5. SINDOME HIPEREOSINOFILICO Introduccin.- La hipereosinofilia es un hallazgo frecuente en diversas situaciones clnicas. En pases en los cuales las infecciones parasitarias son frecuentes, sta es la principal causa de elevacin del recuento de eosinfilos. De lo contrario, la atopa y las reacciones de alergia a drogas son los factores etiolgicos ms comunes. Cuando no se identifica ninguna de estas entidades corresponde el diagnstico de sndrome hipereosinoflico idioptico (HES). Definicin clnica del HES.- Se describieron varios sndromes segn el compromiso orgnico: sndrome de Lffler (afeccin pulmonar aislada), sndrome cardaco (endocarditis e hipereosinofilia), enfermedad eosinoflica diseminada del colgeno y leucemia eosinoflica. En 1975, Chusid y colaboradores establecieron criterios diagnsticos del HES que incluyen eosinofilia en sangre perifrica con un recuento de ms de 1 500 clulas/L durante ms de 6 meses consecutivos; ausencia de una causa obvia y dao o disfuncin orgnica atribuible a la liberacin de contenidos txicos de los eosinfilos. Las localizaciones ms frecuentes incluyen piel, corazn y sistema nervioso. El compromiso cutneo habitualmente consiste en angioedema y lesiones urticarianas, eritema, ppulas pruriginosas y ndulos. El compromiso cardaco incluye tres etapas. La primera de ellas, necrtica, es seguida por la fase trombtica y, por ltimo, el estadio final, con fibrosis endomiocrdica y dao de las vlvulas auriculoventriculares que culminan en insuficiencia cardaca congestiva. Los sistemas nerviosos central y perifrico pueden estar afectados. Existe una gran heterogeneidad clnica y el pronstico es sumamente variable, desde una evolucin asintomtica hasta una enfermedad fatal. Patogenia de la hipereosinofilia La acumulacin tisular de eosinfilos puede obedecer a una alteracin adquirida de los precursores hematopoyticos mieloides (eosinofilia primaria) o a la produccin de diversas interleuquinas (IL) por clulas no eosinoflicas (eosinofilia secundaria). En el primer caso, el trastorno puede ocurrir en las ltimas etapas del proceso de diferenciacin celular, en cuyo caso puede hablarse de leucemia eosinoflica. Cuando se afectan etapas ms tempranas de la diferenciacin celular suele haber expansin de otras clulas de linaje mieloide, por lo que el cuadro semeja un verdadero trastorno mieloproliferativo (MP). En este caso, los eosinfilos parecen ser parte de un clon maligno. En la hipereosinofilia secundaria, el linaje mieloide es normal y la acumulacin obedece a la mayor produccin de diversas IL: IL-3, IL-5 y factor de crecimiento de monocitos y granulocitos (GMCSF). La IL-5 est especficamente involucrada en la diferenciacin de precursores eosinoflicos, mientras que la IL-3 y el GM-CSF favorecen tambin el crecimiento de otras clulas. Los eosinfilos maduros son liberados a la circulacin y migran rpidamente a los tejidos, especialmente a la mucosa respiratoria y digestiva y a la piel, donde sufren apoptosis a menos que estn presentes la IL-3, IL-5 o GM-CSF. La produccin de estas citoquinas por clulas malignas explica la eosinofilia como parte del sndrome clnico en pacientes con linfomas no Hodgkin y sndrome de Szary. El papel de la IL-5 en la aparicin de hipereosinofilia en patologas alrgicas y parasitarias ha sido perfectamente establecido. Aunque las clulas productoras de IL-5 son variadas se considera que la fuente principal est representada por los linfocitos CD4+ con un fenotipo colaborador (Th) 2. Estos ltimos producen adems IL-4 e IL-13 que a su vez inducen la sntesis de IgE. Sea cual sea el origen de la hipereosinofilia, la acumulacin de estas clulas en los tejidos puede asociarse con consecuencias patolgicas en virtud de la liberacin de sustancias txicas.

- 118 -

Las dos variantes principales de HES La heterogeneidad clnica y la ocasional evolucin a neoplasia sugieren diversidad patognica. Los estudios ms recientes identificaron al menos dos trastornos hematolgicos distintos con compromiso de las series mieloide y linfoide, respectivamente. Variante mieloide Ciertos hallazgos que simulan los observados en la leucemia mielgena crnica y otros sndromes mieloproliferativos (MP) parecen revelar una forma de enfermedad ms agresiva. Se observa incremento de los niveles de vitamina B12 en suero, un ndice anormal de fosfatasa alcalina leucocitaria, alteraciones cromosmicas, anemia o trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia y precursores leucocitarios circulantes. Esta variante suele asociarse con pronstico desfavorable por la aparicin de compromiso cardiolgico, resistencia a los esteroides y por el mayor riesgo a evolucionar hacia una neoplasia mieloide. La clonalidad eosinoflica detectada en algunos pacientes avala la existencia de un trastorno MP de bajo grado caracterizado por la expansin clonal de eosinfilos bien diferenciados en un subgrupo de enfermos con HES. En algunos, la enfermedad sigue un curso benigno mientras que en otros evoluciona a una neoplasia franca. Sin embargo, en ausencia de alteraciones cromosmicas, la demostracin de clonalidad es difcil, particularmente en pacientes de sexo masculino. Variante linfoctica Los estudios mostraron que los clones de clulas T derivados de clulas perifricas de pacientes con HES tienen actividad eosinofilopoytica en presencia de clulas precursoras de individuos normales. En 1994 un amplio estudio de poblaciones linfocitarias en un enfermo con HES con elevacin de IgE e IgM en suero revel un trastorno subyacente de clulas T. De hecho, se demostr expansin clonal de una poblacin celular CD3-CD4+ (CD2+TCRALFA/BETA) productora de IL-4 e IL-5. A partir de ese momento se identificaron subpoblaciones de linfocitos T liberadores de IL-5 en unos 30 pacientes con HES. Los estudios ms complejos confirmaron un fenotipo Th2: produccin de IL-4, IL-5 e IL-13 con incapacidad para producir interfern ALFA. Presentacin clnica y definicin Si bien existe considerable heterogeneidad clnica en pacientes que cumplen los criterios diagnsticos de HES, aquellos en quienes la patologa obedece a la expansin de un clon aberrante productor de IL-5 tienen, llamativamente, un patrn clnico y bioqumico bastante homogneo. Las manifestaciones cutneas -prurito, eccema, eritrodermia, urticaria y angioedema- se observan en casi todos los pacientes. De hecho, la piel es el rgano ms frecuentemente involucrado en sujetos con la variante linfoctica de HES. Estos enfermos tienen tambin elevacin de la concentracin de IgE e hipergammaglobulinemia policlonal por mayor nivel de IgG e IgM en suero. Sobre la base de la evidencia disponible a la fecha, la variante linfoctica es un trastorno linfoide primitivo con expansin no maligna de una poblacin productora de IL-5. Se estima que una cuarta parte de los enfermos tienen esta variante, de acuerdo con el estudio fenotpico de linfocitos circulantes de 60 pacientes con HES. Sin embargo, es probable que esta cifra est subestimada, ya que habitualmente los pacientes son reclutados a partir de servicios de dermatologa por el compromiso muy frecuente de la piel.

- 119 -

Pronstico En algunos casos, la deteccin de linfocitos con fenotipo aberrante se asoci con evolucin a linfoma de clulas T. Se ha visto que con el paso del tiempo estas clulas acumulan anormalidades cromosmicas y adquieren nuevos marcadores de superficie como CD25 y CD69. El seguimiento morfolgico mostr la progresin de linfocitos pequeos indistinguibles de los linfocitos normales a clulas smil blastos. Si bien an deben establecerse los factores predictivos de progresin a linfoma en pacientes con la variante linfoctica de HES, es posible que la prdida de la expresin del CD3/TCR por los linfocitos CD4+ sea un paso hacia la transformacin maligna. En pacientes con ataxia telangiectasia, una enfermedad congnita que se asocia con mayor riesgo de linfoma a clulas T y en sujetos con linfadenopata angioinmunoblstica (un trastorno premaligno T) se ha observado este fenmeno. Tratamiento de las variantes de HES Antes de decidir el tratamiento es importante definir la variedad del sndrome. El predominio de lesiones cutneas, la elevacin de la IgE en suero y la hipergammaglobulinemia policlonal orientan hacia la variante linfoctica. Sin embargo, el diagnstico definitivo requiere un estudio fenotpico y genotpico para comprobar clonalidad de clulas T. Estos estudios deberan ser sistemticamente solicitados en estos enfermos. No obstante, los resultados siempre deben ser analizados en forma cautelosa. Si bien la aberracin fenotpica puede ser obvia, en ciertas ocasiones es muy sutil y puede no detectarse con los anticuerpos monoclonales que se utilizan rutinariamente en el estudio de subpoblaciones linfocitarias. Cuando la citometra de flujo no revela un patrn fenotpico sugestivo, la clonalidad T puede identificarse con amplificacin gentica (PCR) y Southern blot, pruebas que pueden poner de manifiesto la presencia de un clon productor de IL-5. Finalmente, la evidencia final puede ser aportada por la demostracin de mayor produccin de IL-5 en clulas en cultivo. Estudios recientes mostraron niveles altos de la quemoquina regulada por el timo y por activacin (TARC) en sujetos con dermatitis atpica, un trastorno clsico Th2. Algunas investigaciones sugirieron un aumento de los niveles de TARC en pacientes con la variante linfoctica del HES. Esta determinacin podra ser de gran ayuda en la discriminacin de los enfermos. Las estrategias de tratamiento de HES han variado significativamente desde 1975. Los corticoides y la hidroxiurea son los frmacos primarios en la terapia de pacientes con hipereosinofilia. Ms recientemente se sugiri que el interfern (IFN) ALFA tambin podra ser til, al igual que lo es en la leucemia mielgena crnica. El mesilato de imatinib podra ser de gran ayuda en sujetos con la variante mieloproliferativa. En la forma linfoctica, los objetivos del tratamiento incluyen la supresin de las interlequinas que estimulan los eosinfilos y el control de la expansin para evitar la transformacin maligna. En teora, los glucocorticoides podran cumplir ambos propsitos, ya que inhiben la produccin de citoquinas Th2 e interfieren con la expansin clonal de clulas T, dependiente de IL-2. A pesar de que la poblacin fenotpicamente aberrante puede persistir, los pacientes muestran mejora clnica significativa, probablemente como consecuencia del efecto propio de los corticoides sobre los eosinfilos. La hidroxiurea es un agente quimioterpico que se utiliza en el tratamiento de los trastornos MP indolentes y se ha sugerido como terapia de segunda lnea para pacientes con HES. Por su parte, el IFN-ALFA tambin podra ser til, ya que antagoniza las respuestas Th2. In vitro desciende los

- 120 -

niveles de sntesis de IL-5 por las clulas CD3-CD4+. Sin embargo, tambin se observ que la citoquina es capaz de prolongar la sobrevida de los clones CD3-CD4+ al inhibir la apoptosis espontnea. Ciertas molculas inmunomoduladoras -ciclosporina A y antirreceptor de IL-2, entre otras- podran ser beneficiosas en estos enfermos. Un abordaje distinto est representado por la fotoquimioterapia extracorprea que suprime los clones T responsables de ciertas patologas: linfoma cutneo a clulas T, dermatitis atpica y enfermedad de injerto versus husped. Esta modalidad de terapia induce apoptosis de clulas T y modulacin del perfil de citoquinas a favor de aquellas que caracterizan el fenotipo Th1. Debido a que los clones T responsables de la variante linfoctica del HES se limitan esencialmente al compartimiento intravascular, la irradiacin extracorprea surge como una interesante propuesta. Una vez que surge el linfoma de clulas T en enfermos con HES, el tratamiento consiste en quimioterapia estndar con diversos agentes. El trasplante alognico de precursores hematopoyticos sera la ltima opcin. Conclusiones.- Las formas linfoctica y mieloproliferativa de HES representan variantes con caractersticas clnicas y biolgicas particulares. En los ltimos aos se avanz notablemente en la comprensin de la primera de estas variedades. Es posible que la denominacin de "idioptico" se deba dejar de utilizar en el futuro cercano.

CASO CLINICO
1.- Mujer de 20 aos, blanca, desde hace dos meses presenta edema duro en los miembros inferiores, dolores en las pantorrillas y rodillas, parestesias hasta la altura de las rodillas, dificuldade en la marcha y para subir escaleras. Niega uso de medicamentos, alergia o enfermedad crnica previa. Histria familiar negativa. El examen fsico mostro dados vitales normales e presencia de edema de miembros inferiores hasta el nvel de la rodilla. Al examen neurolgico, las funciones cognitivas eran normales y los nervios craneales se encontravan sen alteraciones. La investigacin mostro hemograma com 7700 leuccitos y 24% de eosinfilos (1848/mm3). El examen parasitolgico de heces negativo (tres muestras negativas). Los examenes velocidad de Eritrosedimentacin, mucoprotenas, factor antinuclear y factor reumatide se encontravan normales. Ecografia de abdomen y RX de trax normales. Fue iniciado tratamiento con prednisona en la dosis de 60 mg/dia (3 comprimidos de 20 mg) con mejora significativa del cuadro clnico despues de 7 dias. Fue reducida la prednisona gradualmente hasta 20 mg/dia despues de 30 dias del inicio de cuadro y mantenida por ms de cuatro meses, cuando entonce fue gradualmente retirada. Despus de dos meses del incio del tratamiento la paciente ya no presentaba quejas y con remisin parcial de los sintomas. Cuatro meses despues del incio del tratamiento, presentaba apenas 4% de eosinfilos en la sangre perifrica. Despus de un ao y medio del incio del tratamiento, la paciente contina biem, sin sntomas. Presentando valor normal de eosinfilos en la sangre perifrica (2%).

- 121 -

2.6 GAMMAPATIAS MONOCLONALES Este Trmino define aquellas situaciones en las que aparece una inmunoglobulina (Inmunoglobulina) monoclonal en el suero y orina (componente monoclonal), como resultado de la expansin de un cln de clulas plasmticas (productoras de inmunoglobulinas) en la medula sea. Es muy importante saber diferenciar las denominadas gamapatias monoclonales de significado incierto que son muy frecuente en la clnica 1% en sujetos < 60 aos y generalmente tienen curso estable y no requieren tratamiento, del mieloma mltiple en el que adems de ser mayor la infiltracin suele haber lesiones seas (osteolisis) su pronstico es malo (mediana supervivencia: 3 aos) y requiere tratamiento activo incluida la posibilidad de Transplante de MO. MIELOMA MLTIPLE DEFINICION.- Enfermedad caracterizada por proliferacin plasmocitaria medular maligna que se manifiesta clnicamente por localizaciones seas con dolor y fracturas patolgicas. ETIOLOGIA.- Desconocida. Ocurre generalmente en personas > de 55 aos. CARACETRISTICAS: Infiltracin de la MO por clulas plasmticas >10%, componente monoclonal en suero y orina >3g/dl. y Lesiones osteolticas. LA INFILTRACIN DE LA MEDULA SEA: Desplaza a las otras series hematopoyticas provocando en aproximadamente el 25% de los casos anemia, <9 g/dl, menos frecuente Leucopenia y trombopenia. A veces la infiltracin esta localizada en un solo hueso (plasmocitoma seo solitario) y otras veces fuera de la MO, plasmocitoma extramedular) Plasmocitomas.- Tumores de clulas plasmticas pueden provocar compresiones neurolgicas o pueden infiltrar hgado y bazo (hapatoesplenomegalia). EL COMPONENTE MONOCLONAL.- Es una paraproteinas (tipo concreto de inmunoglobulina) por lo tanto ser el predominante en el suero del paciente de tal modo que cuando se realiza electroforesis de protena, de suero y/u orina se observa una banda monoclonal que puede ser IgG (50 60% de los casos) IgA (30%) e IgD (2%)

- 122 -

SIGNOS CLNICOS Y BIOLGICOS DERIVADO DE LA EXISTENCIA DEL COMPONENTE MONOCLONAL. Aumento de velocidad de sedimentacin globular Aparicin de rouleaux (hemates apilados como monedas), insuficiencia Renal (por la eliminacin de cadenas ligeras de inmunoglobulinas por el rin, daando los tubulos renales al depositarse). Sndrome de hiperviscosidad (por el Componente Monoclonal) Infecciones debido a hipogamaglobulinemias (por la baja del resto de las inmonoglobulinas no clonales) Lesiones seas (osteoporosis y osteolisis) imagen en sacabocados con hipercalcemia y fracturas seas, adems dolores seos incapacitantes. DIAGNOSTICO: Pct., con edad alrededor de 60 a 70 aos que consulta por dolores seos que suele aumentar con los movimiento y con la presin Aspirado de MO Electroforesis de protena y de orina Serie sea radiolgicas Hipercalcemia DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Gammapatia monoclonal benigna. Metstasis seas cancerosas. Macroglobulinemia de Waldenstrm Enfermedad de Paget sea. Linfomas malignos nodulares con localizaciones seas. TRATAMIENTO: Quimioterapia Hidratacin intensa (2 3 lts. Diarios) Tratar las complicaciones (Insuficiencia renal (hidratacin, diurticos), hipercalcemia (hidratacin, diurticos, corticoides), infecciones (Antibiticos de amplio espectro.), Anemia (eritropoyetina), Lesiones seas (bifosfonatos) Transplante de MO. Autologo o alognico.

- 123 -

CASOS CLINICOS 1.- Paciente de 75 aos que consulta por dolores seos en los ltimos meses que aumenta con los movimientos y a la presin asociado a nauseas y vmitos desde hace tres das, anemia HB. 8g/dl, VCM 85fl. HCM 28pg., plaquetas 120.000, blancos 4500, segmentados 65, linfocitos 25, eosinofilos 5 y monocitos 5. Creatinina: 3.5 mg/dl. Electroforesis de protenas: albumina: 2.5 g/dl, a1: 0,2 g/dl, a2: 0,9 g/dl, b: 1,2 g/dl, y gama: 2,8g/dl. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Que estudio por imagen le pide:.............................................................................. 2.- Paciente con dolor seo (columna lumbar), presenta electroforesis de protenas sericas con pico monoclonal en gama. El examen que auxiliara el diagnostico es: Aspirado de medula sea mostrando infiltracin por plasmocitos Centillografa sea mostrando mltiplos puntos de captacin Dosage de fosfatasa alcalina serico que se encuentra elevado. Dosage de acido Urico y LDH que se encuentra elevado. 3.- Hombre de 65 aos viene a la emergencia quejndose de dolor seo y cansancio a los esfuerzos. La radiografa del esqueleto muestra osteopenia difusa. Los exmenes laboratoriales muestran anemia normocitica y normocrmica, con 90.000 plaquetas, calcio: 11 mg/dl, acido urico: 9.1 mg%, adems del pico monoclonal en la electroforesis de protena sericas. Escriba su sospecha diagnostica:............................................................................. Que laboratorios solicita:.......................................................................................... Diagnostico diferencial............................................................................. Albumina : 3.20 a 5.30 Alfa 1 : 0.10 a 0.40 Alfa 2 : 0.40 a 1.00 Beta : 0.50 a 1.10 Gama : 0.70 a 1.70 Total : 4.90 a 9.50

- 124 -

UNIDAD 3 3.1 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA

OBJETIVOS 1.- Diagnostico y tratamiento de los defectos en la hemostasia primaria y secundaria. 2.- Aplicar los principios generales que se deben tener en cuenta antes de indicar una transfusin. 3.- Uso racional y dosificaciones adecuadas de los hemocomponentes.

Cules son los componentes que intervienen en una hemostasia efectiva?

Componente vascular, Componente plaquetario, Protenas de la coagulacin TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA (PURPURA) Cuando existe una agresin a la pared vascular, esta se contrae por un reflejo neurohormonal. Al mismo tiempo las plaquetas contactan el subendotelio que termina con la formacin del tapn plaquetario primario. La actuacin vascular y plaquetaria constituye la hemostasia primaria.

Tiempo de sangra:
Explora la hemostasia primaria: La contraccin de la pared vascular y la formacin del tapn plaquetario primario, que es suficiente para detener la pequea hemorragia de los vasos superficiales. (No hay relacin con Rct. plaquetario)

- 125 -

CLINICA: Hemorragias que tienen un comienzo inmediato y brusco en piel y mucosas con petequias, equimosis, gingivorragias y epistaxis (prpuras) traducen defectos en la hemostasia primaria. EVALUAR PLAQUETAS: (Funcin con Tiempo de Sangra y Recuento)

EVALUAR HEMOSTASIA CON EL COAGULOGRAMA COMPLETO Funcin (tiempo de sangra)

PLAQUETAS

Recuento de plaquetas EVALUAR HEMOSTASIA

FACTORES DE LA COAGULACIN FIBRINOLISIS TP TPTa DOSIS FIB.

PRPURAS: (extravasacin de eritrocitos a piel o tejido subcutneo) representa la patologa genuina de los trastornos de la hemostasia primaria.
LAS PRPURAS SE DIVIDEN EN FUNCIN DE LA ALTERACIN DE SUS COMPONENTES EN TRES GRANDES GRUPOS:

Prpura vascular, el fallo es en el componente vascular, que origina hemorragias cutneas superficiales por lo tanto el coagulograma ser normal. Prpura trombopatica- Estos pacientes tendrn clnica de ditesis hemorrgica con tiempo de sangra alargado, > 15 minutos y el resto del coagulograma normal. La funcin de las plaquetas es defectuosa. Prpura trombopnica.- Pacientes con clnica de ditesis hemorrgica con recuento de plaquetas disminuidos frecuentemente menor de 50.000 y el resto del coagulograma normal.

PURPURA VASCULAR Fallo en el componente vascular, que origina hemorragias cutneas superficiales con nmero y funcin plaquetaria normal. (coagulograma normal) Las prpuras vasculares hacen relieve en la superficie de la piel.

- 126 -

INCLUYE MUCHAS VARIEDADES Y SE PUEDEN CLASIFICAR DE LA SIGUIENTE MANERA:

De origen inflamatorio (vasculitis) : Prpura anafilactoides de Schonlein henoch.- Suele aparecer en la infancia, se relaciona frecuentemente con infecciones estreptoccica, o tuberculosas. Tambin se las ha relacionado con la ingesta de (antibiticos, barbitricos, antihistamnicos, etc.) Prpura alrgica.- (por picadura de insectos, reacciones a frmacos, etc.) De origen mecnico: Prpura ortostatica Prpura autoprovocada Por atrofia de los tejidos de sostn: Prpura senil.- R / con el proceso natural de envejecimiento. (dorso de la mano y antebrazo), zonas de mayor exposicin a roces y pequeos traumatismos en los ancianos. No existe tratamiento etiolgico, aunque suele administrarse vitamina C (protege la pared del vaso) En las prpuras por atrofia de los tejidos de sostn debe evitarse el uso de esteroides, porque contribuyen a debilitar la pared vascular Prpura escorbtica: (Por dficit de vitamina C). Prpura esteroidea: (Por teraputica con corticoides) Prpura de Ehlers-Danlos: Defecto congnito en la formacin del colgeno y/o elastina, de forma que las plaquetas no se adhieren bien a este subendtelio anmalo. Prpura asociada a enfermedades autoinmunes: Asociada a LES, a AR y a Poliarteritis nudosa, etc. Prpura por anoxia tisular en trastornos del flujo: Crioglobulinemias. Paraproteinemias. Prpura hiperglobulinemica benigna de Waldenstron. De origen infiltrativo: Prpura de la amiloidosis.- (lesiones purpuricas periorbitaria y en cuello) por deposito a nivel extracelular de la pared vascular de esta sustancia, originando alteraciones donde se asienta. Prpura por autosensibilizacion eritrocitaria: Aparece con frecuencia en mujeres que de repente notan dolor y prurito en la piel , al que siguen lesiones purpuricas

- 127 -

PURPURA TROMBOPATICAS Estos pacientes tendrn clnica de ditesis hemorrgica con tiempo de hemorragia o sangra alargado, > 15 minutos y recuento de plaquetas normales, aumentados o solo ligeramente disminuidos. La funcin de las plaquetas es defectuosa. CLASIFICACION DE LA PURPURA TROMBOPATICA CONGENITAS.- Por defectos en la adhesin, agregacin y o en la liberacin del contenido de sus grnulos. ADQUIRIDAS.- Son las ms frecuentes, y suelen ser trastornos mixtos de las anteriores funciones. PURPURA TROMBOPATICA CONGENITAS Trastornos en la adhesin: Enf. De Bernard - Soulier.- Trasmisin (autosomica recesiva), se caracteriza por hemorragias espontanea desde el nacimiento con alargamiento del tiempo de Sangria, disminucin del rec. de plaquetas y anomalias morfologicas de estas. Enf. De Von Willebrand.- Trasmisin (autosomica dominante aunque hay casos de recesiva), es la ditesis hemorrgica hereditaria mas frecuente, se ha calculado una prevalencia de alrededor del 1% de la poblacin. Las manifestaciones clnicas mas frecuentes son: epistaxis, equimosis, petequias (sobre todo, tras ingesta de AAS), abortos, menometrorragias, hemorragias primarias postparto de > de 500 ml de perdida sangunea en las primeras 24 horas y hemorragias severa postparto. De ello se deduce la necesidad de monitorizacin de estas pacientes durante una semana aproximadamente.

Trastornos en la agregacin: Trombastenia de Glanzmann.- Trasmisin (autosomica recesiva), originada por un defecto cuantitativo o cualitativo de la glicoproteina IIb-IIIa. Existe generalmente una clnica de sndrome purpurico presente desde el nacimiento, usualmente en el contexto de enf. Familiar. El tiempo de sangria esta alargado.

Trastornos en la liberacin del contenido granular (disminucin del numero y contenido de los grnulos densos y alfa): Sndrome de la plaqueta gris: (Plaquetas voluminosas y trombopenia) Sndrome de Hermanski Pudlak Enf. Chediak Higashi.

Clnicamente se caracterizan por un sndrome purpurico leve, menorragias y hemorragias postraumticas. El tiempo de sangra esta alargado.

- 128 -

PURPURA TROMBOPATICA ADQUIRIDAS Insuficiencia renal crnica con uremia. Hepatopatia. Sndrome mieloproliferativos: (Trombocitemia esencial hemorrgica) Administracin de frmacos: (Dipiridamol, prostaciclina, penicilina, aspirina, dextranos, etc.) Escorbuto Mieloma mltiple. PURPURA TROMBOPENICA Origen: (central o periferica) Trombopenias centrales.- Baja produccin en la medula sea pero con vida plaquetaria en sangre normal. Son debidas a: Aplasia: (no hay megacariocito en medula sea.) Trombopoyesis ineficaz: (hay megacarioblastos, pero no llegan a salir plaquetas de la medula). Trombopenia perifricas.- La produccin plaquetaria es normal e incluso aumentada, pero la vida media plaquetaria esta reducida por destruccin fuera de la medula sea. Son debidas a patologas: Inmune: No inmunes: Prpura trombopenica perifricas inmunes: PTI, Asociada a enfermedades autoinmune, Secundaria a frmacos (heparina), Prpura trombopenica maternofetal, Prpura trombopenica postransfusional y Asociada a sndrome linfoproliferativos.

Prpura trombopenica perifricas no inmunes: Por secuestro.- Hiperesplenismo Por consumo.- (CID, hemorragia intensa, sndrome hemoltico uremico, etc.) Por destruccin.- Sepsis (el microorganismo provoca lesin directa o aglutinacin plaquetaria.) Por disminucin de la viabilidad plaquetaria.- (Mltiples transfusiones.)

- 129 -

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente femenino de 35 aos peso 50 kg , LES desde hace 10 aos llega a la consulta presentando lesiones tipo prpura en trax, miembros superiores e inferiores, estudios laboratoriales reportan TP. 11 segundos y TPTa 40 segundos, Fibrinogeno. 190 mg/dl; tiempo de sangra 4 minutos y recuento de plaquetas 20.000. Hemograma: HB. 10 g/dl, HTO. 30%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 3300, Seg. 35, linfo. 65. Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de prpura tiene su paciente Clasifique la anemia y escriba su causa Tratamiento de la anemia y de la prpura

2.- Paciente de 38 aos con 75 Kg., con antecedentes de insuficiencia renal crnica con urea 480 mg / dl y creatinina de 12 mg/dl, se decide la dilisis peritoneal y en el transcurso de la misma se observa que el liquido utilizado para la dilisis comienza a tomar un color cada vez mas sanguinolento. Solicitan los siguientes laboratorios: Tiempo de sangra 25 minutos, recuento de plaquetas 210.000, TP 12 seg., TPTa 40 seg., y Fibrinogeno. 195mg/dl. Hemograma: HB. 6 g/dl, HTO. 18%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 6000, Seg. 65, linfo. 35. Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de prpura tiene su paciente Clasifique la anemia y escriba su causa

3.- Paciente de 15 aos con 40 Kg., con cuadro clnico de 72 horas de evolucin con signo de petequias, equimosis y hematuria con tiempo de sangra de 25 minutos, recuento de plaqueta 15.000, TP 11 seg., TPTa 35 seg., y Fibrinogeno. 180mg. Hemograma: HB. 10 g/dl, HTO. 30%, VCM. 85 fl, HCM 30 pg. Blancos 11000, Seg. 65, linfo. 30. cayados 5. Mielograma destaca a la serie megacariocitica hiperplasica y con muchos megacariocitos plaquetogenos. Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente Que tipo de prpura tiene su paciente Tratamiento de la prpura

- 130 -

4.- Paciente de 4 meses de edad que llega a su consultorio trado por su madre con antecedentes de gingivorragias, equimosis y hematomas. Usted le pidi un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 80 segundos, el TP 12 segundos, tiempo de sangra 25 minutos, recuento de plaquetas 170.000 y fibrinogeno 190 mg/dl. Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente.................. Que tipo de prpura tiene su paciente................. Causa de la prpura y tratamiento........................

5.- Pacienta de 15 aos de edad, peso 22 Kg. Que llega a la emergencia referida de un hospital de la provincia con antecedente de lesiones en piel, de tipo purpuricas en la regin lumbar, de una evolucin de aproximadamente 2 semanas, asociada a fiebre alta no cuantificada con un hemograma que muestra blancos 18.000, seg. 55, cayados 10, linfocitos 35 y un coagulograma, que reporta: TP 12 segundos, TPTa 35 seg. y Fibrinogeno 250 mg/dl. Recuento de plaquetas 350.000 y TS 2 minutos. Que trastorno de la hemostasia sospecha? Que tipo de prpura tiene su paciente? Conducta teraputica?

6.- Paciente de 36 aos que ingresa al servicio de emergencia con tres das de evolucin de fiebre, artralgia, mialgia y cefalea intensa con petequias y equimosis en miembros inferiores, PA 120/80 y FC 110 PM. Un hemograma con leucocitos 2800, linfocitos 50, monocitos 5 , segmentados 40 y eosinofilo 5 con recuento de plaquetas de 32 000. Y hemoglobina de 13 g/dl. Que trastorno de la hemostasia tiene su paciente.................. Que tipo de prpura tiene su paciente................. Causa de la prpura y tratamiento........................

- 131 -

3.2 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

La activacin de la cascada de la coagulacin, que culmina con la formacin de una malla de fibrina (o tapn hemosttico secundario) constituye la hemostasia secundaria. CLINICA: Los hematomas y las hemartrosis suelen verse en las alteraciones de la hemostasia secundaria. Evaluar Hemostasia Secundaria: (Factores de la Coagulacin) TP - TPTa y Fibringeno Evaluar hemostasia con el coagulograma completo Funcin (tiempo de sangra)
PLAQUETAS

Recuento de plaquetas EVALUAR HEMOSTASIA

FACTORES DE LA COAGULACIN FIBRINOLISIS TP TPTa DOSIS FIB.

Tiempo de coagulacin: Prueba poco sensible, infiel en sus resultados y que ofrece como utilidad diagnostica el paso inicial para valorar despus la retraccin del coagulo que depende de las plaquetas y de la estructura de coagulo de fibrina. Por eso no incluye el coagulograma.
CASCADA DE LA COAGULACIN

Un sujeto con TP largo y los dems tiempos normales? Tiene una alteracin del FVII. Un sujeto con TPTa largo y los dems tiempos normales? Alteracin del FXII y/o FXI y/o FIX y/o FVIII.

- 132 -

CLASIFICACION DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

Alteracin de la sntesis de factores: Congnita : Hemofilia A, B, C Dficit de Enfermedad de VW. Adquirida :

Hepatopatia Dficit de Vitamina K Consumo excesivo de factores: (CID) Presencia de inhibidores: (anticoagulantes) HIPOCOAGULACIN

SI EL TPTA ESTA LARGO Y TODO LOS DEMS TIEMPOS NORMALES PLANTEA : Hemofilia Si el TPTa esta largo y TP normal plantea alteracin en los factores. (VIII, IX, XI, y XII). TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X). TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). La hemofilia es una alteracin de la sntesis congnita de factores: (ligadas al sexo, es decir, solamente las padecen los hombres.) Hemofilia A : Tiene una frecuencia de 1 en 10.000 nacimientos vivos. Tratar con crio o F. VIII. Hemofilia B: Tiene una frecuencia de 1 en 30.000 nacimientos vivos. Tratar con PFC o Factor IX Hemofilia C : Tratar con PFC o Factor XI CORRELACIN ENTRE LA SEVERIDAD DE LAS HEMOFILIAS Y LAS MANIFESTACIONES CLINICAS HEMOFILIA SEVERA < 1 % de factor Hemorragias espontaneas Sangran 1 o 2 veces por semanas Hemartrosis (sangrados en varias articulaciones) HEMOFILIA MODERADA Del 1 al 5% del factor Sangrado por lesiones leves Sangran 1 vez al mes Puede haber compromiso de una articulacion HEMOFILIA LEVE Del 5% del factor Sangrado por lesiones severas (cirugias) Pueden no tener problemas hemorragicos Raro el compromiso articular.

127

SI EL TPTA ESTA LARGO Y TODO LOS DEMS TIEMPOS NORMALES PLANTEA : Enf. De Von Willebrand Alteracin de la sntesis congnita de factores: La enfermedad de vW es la mas comn (1 en 100 nacimientos vivos) de estas tres hemofilias y afecta tanto a hombres como a mujeres (herencia autosomica). Enf.de VW. leve (tipo I) Enf.de VW. Moderada (tipo II) Enf.de VW. Moderada (tipo III) Tratar con desmopresina *. Tratar con crioprecipitados. Tratar con crioprecipitados.

Los pacientes con esta enfermedad presentan hemorragias por mucosas como si se tratase de una anomala plaquetaria y muy rara vez experimentan hemartrosis o hematomas musculares como es lo usual en las hemofilias. *Su efecto sobre el FvW tiene lugar a los 30 minutos y dura 4 a 6 horas. Se puede administrar IV o SC una sola inyeccin para tratar el sangrado activo o en forma profilctica antes del procedimiento. CLASIFICACIN TIPO I Es la forma mas frecuente (70 a 80% de los casos) Niveles reducidos de factor vW. FvW estructuralmente normal Es poco sintomatico TIPO II Representa al 15 20% de los casos. El FvW es de mala calidad asociado ocasionalmente a Niveles reducidos de factor vW. Manifestaciones clinicas moderadas. TIPO III Supone solo el 1-5% de los casos. No Hay FvW y niveles muy bajos de F VIII (1-5%)

Hemorragias coincidentes Tendencias sobre todo con moderadas. traumatismo e intervenciones quirurgicas.

Es la forma mas grave de la enfermedad. (alteracin de la hemostasia 1ria y 2ria. hemorragicas experimentan hemartrosis o hematomas musculares como es lo usual en las hemofilias.

La clnica hemorrgica suele ser mas intensa en la infancia y adolescencia.

SI EL TP ESTA LARGO Y TPTA NORMAL PLANTEA: ALTERACIN DEL FACTOR VII:

TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X ). TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). Por lo tanto lo ms frecuente es una alteracin de la sntesis adquirida de factores: Patologa: Conducta: Dficit vitamina K* Adm. Vitamina K. Hepatopatia* Espectadora.

128

* En el estadio inicial del dficit de vitamina K, y de la hepatopata, el primer test que se altera es el TP, porque el factor VII es el de vida media mas corta (6 horas), mientras que los otros la tienen mayor de 12 horas. PROLONGACIN TANTO DEL TP COMO DEL TPTA, SOSPECHAR: en alteracin de la sntesis adquirida de factores: TP (Explora los factores (I, II, V, VII, X ). TPTa (Explora los factores (I, II, V, X, VIII, IX, XI, y XII) ). Patologa: Dficit vitamina K* Hepatopatia* Conducta: Adm. Vitamina K. Espectadora.

* En un estadio avanzado del dficit de vitamina K, y de la hepatopatia. (Cirrosis), ya estn alterado el TP, (F.VII de vida media (6 horas), y TPTa (Factores con vida media mayor de 12 horas.) DFICIT DE VITAMINA K: Deficiencia de los FC. vitamina-K dependiente (II, VII, IX y X). Las reservas corporales son limitadas duran dos semanas. En consecuencia esta deficiencia es uno de los defectos ms comunes en los pacientes hospitalizados y nutricionalmente agotados. La absorcin intestinal de vitamina K requiere el metabolismo bacteriano de sus precursores en el intestino y la formacin de micelas por las sales biliares Por lo tanto esta deficiencia tiene lugar: Con la dieta inadecuada Con el uso de antibiticos o anticoagulantes En el sndrome de ictericia obstructiva Por mala absorcin de las grasas. En el recin nacido prematuro CONDUCTA: La mayora de los pacientes no requieren PFC y se tratan mejor con vitamina K parenteral. Pacientes con hemorragia grave y activa deben recibir 600 a 1000 ml de PFC (adulto); dado que la vitamina K requiere varias horas para revertir el dficit. SEGUIMIENTO: Aunque el TP puede suministrar informacin til acerca de la respuesta al tratamiento. La necesidad de dosis adicionales depende de la respuesta clnica. No olvide que la alteracin biolgica per se no requiere tratamiento.(solo en caso de hemorragia importante).

129

QUE TIPO DE HEPATOPATAS SUELEN ALTERAR LA HEMOSTASIA El estadio final de las hepatopatas crnicas Las enfermedades de las vas biliares MECANISMOS POR LO QUE PUEDE SANGRAR: Dficit en la sntesis de los factores Trombopenia asociada CID asociada Hiperfibrinolisis asociada Dficit en la sntesis de los factores: (disminucin de los factores vitamina K dependientes y el fibrinogeno) Se produce disfibrinogenemia por sntesis anmala. Trombopenia asociada: Suele ser moderada (las plaquetas estn en el limite inferior de la normalidad). Si bajan de 100.000 debe pensarse en hiperesplenismo secundario a hipertensin portal, o en una CID. CID asociada: Favorecida porque el sistema mononuclear fagoctico heptico no retira los factores activados y la necrosis de hepatocitos libera tromboplastina (factor tisular y fosfolipidos) que activa la va extrnseca. Hiperfibrinolisis asociada: El activador tisular del plasminogeno (tPA) se aclara en el hgado, y la alfa 2 antiplasmina se sintetiza en los hepatocitos. Ambos trastornos favorecen la hemorragia. Esta hiperfibrinolisis puede ser primaria (por Ej.. En la ciruga o alteracin de tejidos ricos en TPA. (Prstata, pncreas o secundaria a CID.

Coagulograma en alteracin de la funcin heptica

El primer tiempo que se alarga es el TP, (F VII vida media mas corta). A continuacin lo hace el TPTa, y solo en estadios muy avanzados se altera el fibringeno COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA La activacin de la coagulacin conlleva: Consumo de factores.- ( I; II; V; VII; VIII; XIII), todos los test de coagulacin estn alargados. Formacin de microcoagulos de fibrinas.- En ellos por un lado se consumen las plaquetas originndose trombopenia, y por otro al pasar los hemates se fragmentan (anemia hemoltica microangiopatica). Fibrinolisis secundaria que provoca : Niveles de fibrinogeno muy bajos Aumento del PDF, que inhiben la polimerizacin de la fibrina, la agregacin plaquetaria, y a la trombina.

130

NO OLVIDE: En la CID existe una dualidad trombosis (por activacin) y sangrado (por consumo de factores,) Es siempre secundaria a otra patologa. Por tanto lo primero es tratar la causa. Que patologas se asocian ms frecuentemente con CID: Sepsis por grmenes gram negativos Hemopatias malignas (leucemia promielocitica) Tumores slidos (pncreas, estomago, ovario, prstata. Por que liberan FT y adems son tejidos ricos en tPA). Hepatopatia Complicaciones obsttricas (desprendimiento precoz de placenta, placenta previa, bito intrauterino, embolia de lquido amnitico, eclampsia, etc.) Picaduras de insectos y venenos de serpientes. Accidentes transfusionales y enfermedades auto inmunes graves (los complejos Ag Ac daan el endotelio y activan la coagulacin.) Rasgos clnicos.- Hay hemorragias mltiples (prpura progresivamente confluyente, grandes hematomas, gingivorragias, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, genitourinarias, etc.) y a la vez manifestaciones tromboticas (en extremidades, SNC, etc.,) Hay tambin: fiebre, acrocianosis, alteraciones hemodinmicas que llevan al shock en la mayora de los casos. Tratamiento: Primero tratar la causa, y a su vez la coagulopatia. Esta se puede controlar con PFC. (que contiene todos los factores que se estn consumiendo; y concentrados de plaquetas). Si existe fibrinolisis valorar cuidadosamente el empleo de antifibrinolitico. El uso de heparina esta muy debatido (ya que puede favorecer el desarrollo de hemorragias sobre todo en casos de procesos obsttricos o quirrgicos.) INHIBIDORES DE LA COAGULACIN Frmacos anticoagulantes: Warfarina y heparina

Anticuerpos dirigidos frente a los factores de la coagulacin y que inhiben su accin: Ac dirigidos contra un nico factor ( VIII ) Ac contra varios de ellos (anticoagulante lupico) asociado a LES, VIH, PTI, frmacos (procainamida, fenotiacinas, etc.) * Ac antifosfolipidos R / con abortos de repeticin.*

131

FIBRINOLISIS DEL COAGULO FORMADO Los pacientes con cirrosis heptica presentan fibrinolisis crnica de bajo grado y tienen defensas disminuidas con los incrementos bruscos de la actividad fibrinolitica sangunea. Los inhibidores de la fibrinolisis como el cido psilon aminocaproico pueden ser un suplemento valioso de los componentes sanguneos. ACIDO EPSILON AMINOCAPROICO: Anlogo sinttico de la lisina, inhiben competitivamente la fibrinolisis mediante la saturacin de los sitios de unin de la lisina en los cuales el plasminogeno y la plasmina se unen al fibringeno y la fibrina. RESUMEN DE LA EVALUACIN DEL SANGRADO SANGRADO LOCALIZADO Tratamiento local

SANGRADO GENERALIZADO (hemorragia espontnea, petequias, equimosis, sangrado del tracto digestivo y urinario), Evaluar hemostasia

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 6 meses de edad que llega a su consultorio trado por su madre con antecedentes de (equimosis y hematomas) desde que el nio gatea a nivel de las rodillas. Usted le pidi un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 180 segundos, el TP 12 segundos, tiempo de sangra 15 minutos, recuento de plaquetas 170,000 y fibrinogeno 195 mg/dl : Identificar que trastorno de la hemostasia esta involucrado? Que patologa causa este trastorno? Conducta teraputica? 2.- Paciente de 35 aos que presenta antecedente de ictericia y colelitiasis desde hace 2 semanas, asociado a dolor tipo clico que no cede a la medicacin con antiespasmdicos. Presenta un hematoma en el sitio de puncin venosa. Por lo que se solicita coagulograma completo. Laboratorios: bilirrubina directa de 6 mg/ dl. y la indirecta de 1 mg/ dl. y el coagulograma reporta TS 3 minutos, RP 220.000, tiempo de protrombina con 25 segundos, TPTa 38 seg., Fib. 220 mg/dl. Los factores deficientes La causa que produce el dficit Conducta teraputica

132

3.- Paciente con 8 meses de edad que llega a su consultorio trado por su madre con antecedentes de que desde que el nio gatea las rodillas se les moretea (equimosis) Usted le pidi un coagulograma y los resultados reportan el TPTa 2 minutos, el TP 12 segundos, tiempo de sangra, recuento de plaquetas y fibrinogeno normal: Identificar que trastorno de la hemostasia esta involucrado? Escriba dos patologas que causan este trastornos? Conducta teraputica?

4.- Paciente de 65 aos peso 70 kg , con antecedente de mordida de serpiente hace 4 horas llega a la emergencia presentando edema en miembro inferior izquierdo, con signos de equimosis y hematomas y signos de mordedura en dorso del pie. Coagulograma presenta TP incoagulable por ms de 1 hora y TPTa 1 minuto con 40 segundos y Fibrinogeno. 20 mg/dl; recuento de plaquetas 155.000 y TS 2 minutos. Identificar trastorno de la hemostasia Identificar causa del trastorno Tratamiento.

5.- Pacienta de 35 aos, peso 70 Kg. multpara que llega a la emergencia referida de un hospital de la provincia con antecedente de haber tenido su hijo hace aproximadamente 2 horas con diagnostico de hemorragia postpartum?. Ya ha recibido dos unidades de concentrado de eritrocitos en le hospital de provincia, Usted en emergencia palpa tero y este se encuentra contrado y duro, inmediatamente solicita un coagulograma, y hemograma, los que reportan: TP incoagulable, TPTa 80 seg. Y Fibrinogeno 25 mg/dl. Recuento de plaquetas 350.000 y TS 12 minutos. , Hb. 6,5 grs. /dl., Hto. 20%, PA 90/ 60. FC 110 X min. Que trastorno de la hemostasia sospecha? Causa del trastorno de la hemostasia? Conducta teraputica inicial y definitiva?

6.- Paciente de 52 aos de edad, llega a la emergencia desorientado e incoherente. Ictrico y con antecedente de melena en 6 oportunidades y hematemesis, al examen fsico se observa un abdomen abombado con signos de ascitis a la palpacin, asociado a equimosis y hematomas en miembros superiores e inferiores Presenta hemograma con: Hb. 6,5 grs. /dl., Hto. 20%, PA 70/ 40. FC 125 X min. Coagulograma presenta TP 20 % de actividad, TPTa 55 seg. y Fibrinogeno. 80 mg/dl; recuento de plaquetas 100.000 y tiempo de sangra 2 minutos. Clasificar grado de hemorragia Conducta teraputica

133

3.3 HEMOTERAPIA (TERAPEUTICA TRANSFUSIONAL) OBJETIVOS 1.-Diagnostico y tratamiento de anemia crnica y por hemorragia aguda 2.-Diagnostico y tratamiento de la hemorragia masiva 3.- Uso racional y dosificaciones adecuadas de los hemocomponentes. Cules son los principios generales que todo mdico debe tener en cuenta antes de indicar una transfusin? 1.- Si el beneficio previsible justifica los riesgos tericos. 2.- Indicar nicamente el o los componentes sanguneos que necesita para solucionar su problema. 3.- No es preciso corregir una citopenia o un TP. Hasta valores normales. Dejar a los sistemas homeostticos del paciente a que lo consigan. Qu hemocomponentes se obtienen a partir de una unidad de sangre total? 1) Concentrado de hemates 2) Concentrado de plaquetas 3) Plasma fresco congelado 4) Crioprecipitados 5) Plasma congelado De qu forma pueden transfundirse los hemates? Sangre total.No se usa para transfusin. Contiene factores de la coagulacin en bajas concentraciones. Contiene concentraciones altas de K, ion H y amoniaco. El paciente queda expuesto a numerosos Ag. Puede ocurrir sobrecarga de volumen antes que se restituyan los componentes requeridos En que situaciones se debe administrar concentrado de eritrocitos? 1.- Anemia crnica, 2.- Anemia por hemorragia aguda, 3.- Anemia preoperatoria
1.- ANEMIA CRNICA

Hay que tener en cuenta: Edad del paciente El comienzo ms o menos agudo del cuadro y velocidad de progresin. Debe valorarse si la anemia crnica cursa con niveles disminuidos de eritropoyetina.

134

Cundo debe transfundirse en estos casos? Como regla general:

VALORES DE HB (G/DL)

INDICACION DE TRANSFUSIN

> 10 Estable entre 8 - 10 Entre 5 - 8 < 5

Casi nunca est indicada No suele ser necesaria El juicio clnico del mdico decide Generalmente requiere transfusin

En las anemias, la capacidad del transporte de oxgeno reducido es compensada por: Aumento del dbito cardiaco y aumento en la cantidad de 2,3 - DPG de los hemates, lleva a un desvo de la curva de disociacin del oxigeno de la hemoglobina, llevando a una mayor disociacin de este a nivel de los tejidos. Debido a lo expuesto anteriormente La mayora de los tejidos adecuadamente perfundidos no se tornan isquemicos an con una Hb. Tan baja como de 7 g/dl. Una concentracin de Hb. de 8 g/ dl. Cumple con los requerimientos de oxigeno de la mayora de los pacientes con enfermedad cardiovascular estable..
2.- ANEMIA POR HEMORRAGIAS AGUDAS

En hemorragias agudas con una prdida mayor del 30% ( > de 1500 ml ). Para reponer la capacidad de transporte de oxgeno. En perdidas de sangre de origen quirrgico cuando esta sea mayor a dos litros.

Qu es lo primero que debe hacer cuando le llegue un paciente con una hemorragia aguda muy grave? Canalizar dos vas e iniciar inmediatamente reposicin de volumen con ringer lactato. Las prdidas en estos casos deben valorarse por la clnica y no por los datos de laboratorio.
PERDIDAS ESTIMADAS DE LIQUIDOS Y SANGRE BASADAS EN LA PRESENTACION INICIAL DEL PACIENTE

GRADO I
Perdida sangunea ml Perdida sangunea % Frecuencia del pulso Presin arterial Presin de pulso (mm/Hg) Frecuencia respiratoria Diuresis (ml/h) SNC (estado mental) Restitucin de lquidos (regla de 3:1) Hasta 750 Hasta 15 - 100 Normal Normal o aumentada 14 - 20 + 30 Ansiedad leve Cristaloides

GRADO II
750 - 1500 15 - 30 + 100 Normal Disminuida 20 - 30 20 - 30 Ansiedad Moderada Cristaloides

GRADO III
1500 - 2000 30 - 40 + 120 Disminuida Disminuida > 30 5 15 Ansiedad Confusin Cristaloides y sangre

GRADO IV
+ 2000 + 40 + 140 Disminuida Disminuida > 35 Insuficiente Confusin letargo Cristaloides y sangre

Las guas expuestas, se basan en la regla de 3 a 1.

135

En la que la mayora de los pacientes en shock hemorrgico requieren hasta 300 ml de solucin cristaloides por cada 100 ml de prdida de sangre. El uso de la terapia con base a bolos aunada a un monitoreo cuidadoso, vigilando la respuesta del paciente, permite una compensacin hemodinmica adecuada. Tener muy en cuenta? Los adultos sanos en reposo pueden tolerar la hemodilucin isovolemica aguda, con niveles de hemoglobina de apenas 5 gramos dl, sin manifestaciones de oxigenacin inadecuada. Cmo se define una transfusin masiva? Es la administracin de un volumen igual o mayor al volumen sanguneo (4,5 litros) en menos de 24 horas en el paciente adulto, o en menos de 6 horas en el neonato. La etiologa de la necesidad de una transfusin masiva es, peligrosa para la vida, y plantea mayores riesgos que los asociados con la transfusin de sangre. No olvidar el factor ms importante para el sostn de la oxigenacin hstica es el mantenimiento de un flujo sanguneo y presin arterial adecuados, mediante la infusin de suficiente volumen como para corregir o prevenir el shock hipovolmico. Complicaciones: Alteraciones en la hemostasia por dficit de factores de coagulacin y trombopenia dilucional (monitorear el coagulograma) . Tambin intoxicacin por citrato. (quelante del calcio) provocando hipocalcemia, la misma debe vigilarse despus de las cinco unidades de P.F.C., mediante determinaciones de calcio inico. GUA SOBRE MANEJO DE LA TRANSFUSIN MASIVA 1. RESTAURAR EL VOLUMEN CIRCULANTE: Insertar un catter de calibre grueso Proporcionar volumen adecuado (cristaloide, sangre) Mantener PA y diuresis > 30 ml por hora

136

2. CONTACTOS CLAVES: Especialista correspondiente (cirujano, gineclogo, etc) Anestesista Hematlogo Banco de sangre

3. DETENER EL SANGRADO: Cualquier intervencin quirrgica u obstetrica Radiologa intervencionista. 4. SOLICITUDES A LABORATORIOS: Hemograma, TP, TPTa, fibringeno Bioquimica, gasometria Muestra para Banco de Sangre Repetir los test cada 4 horas Repetir despus de finalizar la transfusin

5. SOLICITUD ADECUADA DE TRANSFUSIN: Solicitud de CE. O negativo de extrema urgencia (no mas de 2 unidades) Continuar con hemates ABO compatibles. Realizar pruebas de compatibilidad Usar infusiones templadas y rpidas Solicitud de plaquetas Tener previsto su uso con tiempo No permitir cifras de plaquetas < a 50.000. Solicitud de PFC 12 a 15 ml por KG o 4 unidades en adulto No permitir que TP y TPTA sea > 1.5 del control Conocer el tiempo de descongelacin (30 min).

EXISTE TAMBIN UNA SERIE DE CONSIDERACIONES IMPORTANTES: Se acepta transfusin de unidades Rh positivas de extrema urgencia si el paciente es varn o en mujeres postmenopausicas, medidas que alguna vez se deben aplicar si la disponibilidad de unidades O Rh negativas es escasa. La infusin de sangre debe hacerse calentada si el flujo de infusin es > a 50 ml por Kg. Con respecto a la transfusin de plaquetas, debe mantenerse una cifra > a 100.000 si existe traumatismo del SNC . O si se comprueba funcin plaquetaria anormal. La hipofibrinogenemia se asocia con sangrado microvascular, y se debe mantener el fibrinogeno por encima de 100 mg por dl.

137

3.- ANEMIA PREOPERATORIAS Un adulto normovolemico con cifras de 7 a 8 g/dl, si esta asintomtico y no tiene una patologa cardiorrespiratoria de base, puede ser anestesiado sin riesgo de complicaciones por hipoxia.
PROTOCOLO DE INDICACIONES DE TRANSFUSION PERIOPERATORIA DE CONCENTRADOS DE HEMATES

Ortega Andrs MC, et al. Sangre 1999;44 (5):327-35 Edad <70 aos, funcin cardiorrespiratoria normal. No patologa cardiopulmonar asociada Estabilidad hemodinmica (FC <100 lpm; FR <20 rpm; TA >90/60 mmHg. Diuresis >50 ml/h. No hemorragia activa o persistente.
TRANSFUNDIR CUANDO EL NIVEL DE HB <8 g/dL.

Cmo se almacenan los concentrados de hemates? A temperatura de 1 a 6 C por 35 a 42 das. En caso de unidades fraccionadas, usar antes de las 24 horas a temperatura de 1 a 6 C. Transfundir cada unidad en 2 a 4 horas, no mantener a temperatura ambiente por ms de 6 horas. Qu permiten los glbulos rojos lavados? Eliminar todo lo posible el plasma que pudiera quedar. El lavado se realiza con una solucin salina fisiolgica estril. Se utilizan en pacientes con dficit de IgA, que desarrollan reacciones anafilcticas cuando se exponen a plasma que tiene IgA.

Cmo se almacena? Se almacena a temperatura de 1 a 6 grados centgrados, por 24 horas despus del lavado (sistema abierto). En que otras situaciones deben darse glbulos rojos lavados? En los pacientes que presentan reacciones urticariformes alrgicas relacionadas a protenas plasmticas. Tambin para minimizar la sintomatologa de los pacientes con reaccin febril no hemoltica. Cundo se transfunde el concentrado de plaquetas? Las plaquetas se pueden transfundir de forma teraputica, para cohibir una hemorragia secundaria a: (Trombopenia o trombopatia.)

138

Cules son los criterios generales en la transfusin de plaquetas? ADMINISTRACION Teraputica Profilctica Cuando hay Clnicamente SITUACION No. PLAQUETAS < 50.000 TS > 15 min. < 80.000 < 50.000 < 20.000 < 10.000

Hemorragia activa por trombopenia En prpura trombopatica con Ciruga ocular y del SNC. Otros procedimientos invasivos Factores de hiperconsumo de plaquetas (p.e. Fiebre, infeccin, leucemia aguda, etc.) Estable sin factores de hiperconsumo

Muchos pacientes trombocitopenicos estables pueden tolerar R/P menores de 5000 mm3 con evidencia de hemorragias (Ej. Petequia, equimosis o epistaxis), pero sin sangrado serio. El sangrado con cualquier recuento plaquetario puede verse agravado por fiebre, infeccin, drogas. No deben administrarse plaquetas con fines profilcticos en pacientes con: Trombopenia perifrica inmune. Hiperesplenismo. La transfusin profilctica en este contexto es ineficaz. Cunto viven las plaquetas? Normalmente viven 9.5 das, sin embargo, las transfundidas tienen una supervivencia disminuida. Cmo se almacena? A temperatura ambiente (22 C) por tres a cinco das en agitacin continua, debe infundirse en 30 min. En qu dosis se administra? Una unidad por cada 10 Kg., de peso una vez al da. PLASMA FRESCO CONGELADO? Qu es el plasma fresco congelado (PFC) Se obtiene de una unidad de sangre total, que es congelado antes de las 6h. para que se mantengan los factores lbiles de la coagulacin (V y VIII). En que situaciones no se debe dar PFC? No se debe usar como espansor de volumen, como fuente nutritiva, ni para mejorar la curacin de heridas. Tampoco es una fuente adecuada de inmunoglobulinas, dado que se dispone de un preparado intravenoso de inmunoglobulina. Esta transfusin acarrea el riesgo de transmitir enfermedades.

139

En qu situaciones debe darse PFC? Como reposicin de los factores de coagulacin, cuando la deficiencia es mltiple (insuficiencia heptica, CID y transfusin masiva). Cuando no hay disponibilidad de factores purificados (V, VII, y IX). En la reversin de los efectos de los anticoagulantes orales antagonista a la vitamina K (II, VII, IX y X). En qu condiciones se almacena? A menos 20 C por un ao, siendo descongelado a 37 C, infundido en 30 a 60 min., y no puede permanecer a temperatura ambiente por ms de dos horas. Fundamento de la dosis en que se administra? Las concentraciones de los factores tienen que bajar a menos del 30% para que se produzcan alteracin del coagulograma. Una dosis de 10 a 15 ml. de P.F.C. Por K/P del paciente, permite administrar entre el 25 a 35% de concentracin de factores plasmticos. ( dosis de ataque). Cul es la dosis en que se administra? Ataque: 10ml por Kg. de peso, uso endovenoso infundido en 30 min. Mantencin: 20 ml por Kg. de peso por da dividido en tres o cuatro dosis, durante el perodo necesario. Cuando se debe administrar? Paciente con evidencia de sangrado: Cuando la relacin Paciente / Control del TPTa es mayor que 1.5 veces el lmite superior del rango normal y cuando el INR del TP o la relacin Paciente/Control es superior a 1.5. La reposicin tambin es necesaria an sin evidencia de hemorragia si el INR o la relacin Paciente/Control es superior al 2.5. CRIOPRECIPITADO? Qu es el Crioprecipitado? Obtenido a partir del Plasma Fresco Congelado, contiene aproximadamente factor VIII (70 a 80 UI), fibringeno (100 350mg) y algo de factor XIII. El Crioprecipitado contiene tanto la fraccin coagulante como el factor de Von Willebrand. Su objetivo es la reposicin del factor VIII y fibringeno. Cules son sus indicaciones?
HIPOFIBRINOGENEMIA ADQUIRIDA:

En las transfusiones masivas y en la Coagulacin Intravascular Diseminada para restablecer los niveles ideales de fibringeno (mayor que 100 mg/dl..). Tambin en placenta previa por depsitos de fibrina en espacios intervellosos de la placenta, en feto muerto y en ocasiones con el trabajo de parto.
OTRAS INDICACIONES.-

Tambin en los casos de hemorragias cutneo-mucosas de pacientes urmicos Reposicin del factor VIII en la hemofilia A, y en la enfermedad de Von Willebrand.

140

En que forma se almacena y cuando se administra? A menos 20 C, por un ao. Debe ser descongelado a 37C, y administrado antes de las 2 horas despus del descongelamiento. Se administra una Unidad / Cada 10 Kg. de peso dosis cuando el fibringeno es inferior a 100 mg. por dl. y hay evidencia de sangrado clnico. Rendimiento del Crioprecipitado: Una unidad de Crioprecipitado, por cada 10 Kg. de peso del paciente eleva el nivel del factor VIII en 20% y el del fibrinogeno en aproximadamente 50 mg / dl. Para reposicin del factor VIII y la enfermedad de Von Willebrand existen protocolos especficos para ser seguidos. PLASMA CONGELADO? Qu es el plasma preservado o congelado? Se almacena a menos 20 grados centgrados por 5 aos, se descongela a 37 grados centgrados No presenta actividades de los factores de la coagulacin en niveles adecuados. En que situaciones no debe darse Plasma congelado? Como soporte nutricional, o para aumentar el poder onctico, pues es isoosmolar al plasma. Es importante recordar que ofrece riesgo potencial de transmisin de enfermedades infecciosas y de desencadenar reacciones alrgicas. En que situaciones debe darse Plasma congelado? Como reposicin volmica en los pacientes que se volvieron refractarios al uso de cristaloides. Pacientes que utilizaron grandes cantidades de substitutos sintticos del plasma (ms de 1500 ml en 24 horas) y en las paracentesis voluminosas, etc.

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente de 35 aos de edad que viene a la emergencia con antecedente de haber sufrido un politraumatismo, presentando, presin arterial 70/40, frecuencia cardiaca mayor de 120/min., frecuencia respiratoria >32 por min., diuresis 15 ml/hora. Al examen fsico se puede observar un abdomen distendido y doloroso. UD. debe: Clasificar el grado de shock hemorrgico. Conducta teraputica inicial Que otros laboratorios y exmenes de gabinete solicitara. Conducta teraputica final

141

2.- Paciente de 35 aos que viene a la emergencia presentando proctorragia desde hace 24 horas, con antecedentes de hemorroides desde hace 5 aos, consciente, con un grado de ansiedad moderada y al examen fsico presenta presin arterial 90/70, frecuencia cardiaca de 110/min., frecuencia respiratoria 25 por min., diuresis de 15 ml/hora: UD. debe : Clasificar el grado de shock hemorrgico. Conducta teraputica inicial Que otros laboratorios y exmenes de gabinete solicitara. Conducta teraputica final 3.- Paciente de 55 aos de edad, sexo femenino. Con antecedentes de de ardor y dolor en epigastrio de mas o menos 3 meses de evolucin y deposiciones melenicas en 5 oportunidades en las ultimas 24 horas. El hemograma muestra: Hb. 8 grs/dl., Hto. 25%, VCM 80 Fl, HCM 28Pg. Al examen fsico la PA 100/80 FC 110 PM. UD. debe: Clasificar el grado de shock hemorrgico. Conducta teraputica inicial Que otros laboratorios y exmenes de gabinete solicitara. Conducta teraputica final 4.- Paciente de 42 aos de edad, con antecedente de hemorragia digestiva alta, abdomen abombado con signos de ascitis asociado a equimosis y hematomas en miembros superiores e inferiores adems refiere melena en 4 oportunidades. Presenta hemograma con: Hb. 6,5 grs /dl., Hto. 20%, PA 80/ 50. FC 125 X min. Desorientado e incoherente. En emergencia solicitan una unidad de CE. Usted debe: Clasificar grado de hemorragia Hizo lo correcto el medico en emergencia? Que otros laboratorios considera UD. Que se debi pedir y porque 5.- El mismo paciente anterior al otro da es valorado por el medico de planta quien solicita dos transfusiones basndose en el hemograma de ingreso con: Hb. 6,5 grs/dl., Hto. 20%, ahora la PA 100/70. FC 90 X min. orientado y no hay signos de hemorragia activa. Usted debe: Es adecuada la conducta teraputica del colega? Porque? Que hara Usted? 6.- El Servicio Transfusional solicita hemograma de control y coagulograma basndose en la clnica del paciente PA 100/70. FC 90 X min. Orientado y no hay signos de hemorragia activa. DC. La orden Transfusional. Los laboratorios de control dan HB. 10,2 Hto. 30% TP 43% TPTa 35 seg. Fib. 230 mg/dl RP 450.000, TS 2,5 min. Usted debe: Es adecuada la conducta del Servicio Transfusional.? Porque? Que hara Usted?

142

3.4.REACCIONES ADVERSAS POSTRANSFUSIONALES La principal particularidad de la hemoterapia es que tanto el principio activo como el excipiente son de origen humano. Esta doble especificidad da cuenta de lo particular del producto proveniente de la sangre o de sus derivados, por lo cual el conjunto de riesgos es as ligado al origen humano. Cada transfusin de sangre o sus componentes es seguida de una reaccin transfusional, esta reaccin en la inmensa mayora de los casos es la esperada de acuerdo con su indicacin: correccin de la hipoxia, correccin de la coagulacin, entre otras, pero en un exiguo nmero el receptor puede experimentar un efecto adverso, frecuentemente inmediato y otros de tipo tardo. Los riesgos de transfusin sangunea se pueden dividir en 2 grupos: inmunolgicos y no inmunolgicos. Lo mundialmente aceptado para las reacciones adversas es: 1 por cada 300 (hasta el 0,33 %) en las inmediatas, que son las ms frecuentes, 1 por cada 12 000 en las tardas.12

Tiene Riesgos una transfusin? Como todo procedimiento teraputico, las transfusiones tienen riegos. El error ms grave es la transfusin de sangre ABO no compatible, que se produce con muy poca frecuencia (generalmente por errores de comprobacin o identificacin de las muestras). Hasta en un 3% de los casos se produce fiebre o urticaria. El riesgo de la transmisin de enfermedades, sobre todo vricas (VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV, etc.), aunque en porcentajes cada vez menores, sigue existiendo debido a la transfusin de hemocomponentes que proceden de donaciones realizadas en el perodo ventana respecto a estos agentes vricos transmisibles mediante transfusin. De ah la gran importancia del proceso de seleccin de los donantes: Seleccionando nicamente donantes voluntarios, los cuales deben ser informados acerca de enfermedades infecciosas transmisibles mediante una transfusin, haciendo durante la entrevista un especial hincapi en los mecanismos de transmisin y en los periodos de ventana (silencio serolgico). Tambin interrogar acerca de la toma de medicamentos, antecedentes mdicos personales y familiares y procedimientos invasivos recientes.

143

PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS Y RIESGOS DE LA TRANSFUSIN SANGUNEA

Segn el tiempo Segn el mecanisMo Tipo de Reaccin Etiologa

-Insuficiencia cardiaca Inmediata No congestiva. Inmunol- - Shock sptico gicas - Hipotermia -Hemlisis no inmune - Embolia - Hiperpotasemia

- Sobrecarga circulatoria - Contaminacin bacteriana - Infusin rpida de sangre fra. - Destruccin fsica o qumica de la sangre - Microembolos de detritus de sangre almacenada o infusin de aire. - Infusin rpida de mltiples unidades de sangre almacenada (neonatos, insuficiencia renal y heptica, etc.). - Transfusin masiva de sangre citratada - Anticuerpos anti-eritrocitos - Anticuerpos anti-leucocitos - Anticuerpos anti-protenas plasmticas. - Anticuerpos anti-IgA en personas deficientes de IgA. - Anticuerpos anti-leucocitos y activacin del complemento. - Anticuerpos anti-leucocitos y anti-plaquetas - Anticuerpos anti-plaquetas - Transfusiones mltiples - VHB, VHC, VIH, CMV, priones, etc. - Anticuerpos anti-eritrocito - Exposicin a antgenos de hemates, leucocitos o plaquetas del donante.

Inmediata Inmunol- gicas -

Hipocalcemia Hemoltica Febril Alrgica Anafilctica

- Edema pulmonar no cardiognico - Refractariedad a plaquetas - Prpura postransfusional Tarda No Inmunolgicas Inmunologicas - Hemocromatosis -Transmisin de enfermedades -Hemlisis -Aloinmunizacin frente a antgenos eritrocitarios, leucocitarios o plaquetarios en sucesivas transfusiones -Enfermedad injerto contra husped. -Inmunosupresin

Tarda

- Injerto de linfocitos T funcionales transfundidos del donante. - Anticuerpos anti-idiotipo?, Alteracin en la secrecin de citocinas?

144

REACCIONES DEBIDAS A LOS GLOBULOS ROJOS REACCIONES TRANSFUSIONAL HEMOLTICAS INMEDIATAS. Las reacciones transfusionales hemolticas agudas suceden cuando los aloanticuerpos anti-A y anti-B del plasma del receptor se unen a los antigenos de los hemates transfundidos del donante. Las reacciones transfusionales febriles hemoliticas se caracterizan por: Escalofros Fiebre, y dolor en regin lumbar Dolor en trayecto venoso por donde pasa la sangre. Suelen producirse al inicio de la transfusin. EN CASO DE SOSPECHA DE REACCION HEMOLTICA DEBEN SEGUIRSE LOS SIGUIENTES PASOS:

1) Detener la transfusin, pero mantener canalizada la vena. 2) Comprobar los registros administrativos para asegurarse de que el paciente esta
recibiendo la sangre correcta.

3) Tomar muestras de sangre del paciente para comprobar el grupo ABO y observar si
existe hemoglobina libre. Repetir la prueba directa de la antiglobulina y la prueba cruzada.

4) Es conveniente, adems, comprobar de nuevo los grupos sanguneos de la sangre

del donante, hacer un estudio microbiolgico de la unidad de sangre, un hemocultivo del paciente, investigacin de CID en el laboratorio de coagulacin y llevar un control de la funcin renal. EL TRATAMIENTO ESPECFICO CONSISTE EN:

1) Tratamiento de la hipotensin mediante administracin de lquidos. Generalmente

no se dan frmacos vasoactivos.

2) Mantener el flujo renal mediante la administracin adecuada de lquidos. Puede

darse algn diurtico como el manitol o la fusosemida.

3) Reponer factores de la coagulacin y plaquetas. La heparina raras veces esta

indicada, ya que la activacin de la cascada de la coagulacin es de vida corta.

4) Someter al paciente a dilisis si se establece insuficiencia renal.

145

REACCIONES DEBIDAS A LOS LEUCOCITOS: REACCIONES FEBRILES.- Las reacciones febriles son las reacciones transfusionales mas comunes, producindose aproximadamente en un 2% del total de las transfusiones. Su causa es la reaccin entre los leucocitos del donante y los aloanticuerpos producidos en el receptor por transfusiones previas o por embarazo. Las reacciones transfusionales febriles se caracterizan por: Escalofros Fiebre, y Suelen producirse hacia el final de la transfusin. * Esto sucede as porque la reaccin depende de la cantidad de antigenos leucocitarios transfundidos. Las reacciones febriles pueden tratarse con: 1) Antipirticos 2) y evitarse mediante la transfusin de sangre pobre en leucocitos (glbulos rojos lavados) Nota.- En realidad tambin puede ocurrir esta reaccin desde transcurridos los 30 minutos a 4 horas despus de iniciada la transfusin. INFILTRADOS PULMONARES.- Cuando el edema pulmonar complica una transfusin, generalmente se debe a hipervolemia, pero en ocasiones puede presentarse en pacientes que han sido aloainmunizados frente a antigenos leucocitarios. En dichos pacientes los sntomas respiratorios generalmente van precedidos de: Fiebre Escalofros, y El edema pulmonar se produce sin que exista evidencia de insuficiencia cardiaca. *La radiografa de trax muestra infiltrados pulmonares sin cardiomegalia . Los infiltrados pulmonares son debidos a agregados leucocitarios en la sangre transfundida, que obstruyen la circulacin pulmonar, all producen una reaccin en la que interviene el complemento, que es la causa del edema pulmonar. Estas clases de reacciones pueden tratarse con: 1) Adrenalina 2) y, si es necesario corticoides 3) Generalmente se resuelven dentro de las 24 horas.

146

REACCIONES DEBIDAS A LAS PROTEINAS PLASMTICAS: SHOCK ANAFILCTICO.- Durante la transfusin puede producirse Shock anafilctico grave con: Hipotensin y Broncoespasmo.

Estas reacciones generalmente tienen lugar en pacientes con deficiencia de IgA, cuyo suero contiene anticuerpos anti - IgA. La mayor parte de los pacientes con deficiencia de IgA no poseen tales anticuerpos. Si se produce reaccin transfusional, debe: Detenerse la transfusin inmediatamente y Administrarse adrenalina y corticoides. *Los pacientes con deficiencia de IgA solamente deben ser transfundidos con productos sanguneos que no contengan IgA, especialmente si dichos pacientes tienen anticuerpos especficos anti-IgA..

URTICARIA.- La urticaria constituye el segundo tipo mas frecuente de reaccin

transfusional. Se caracteriza por: Prurito y Exantema Que aparece durante la transfusin o despus de esta. Las reacciones de urticaria tienen su causa en anticuerpos del receptor que reaccionan con antgenos del plasma del donante. Si una reaccin de urticaria no va acompaada de otros signos o sntomas, puede continuarse la transfusin y prevenirse tratando al receptor con antihistamnico previamente.

REACCIONES NO INMUNOLOGICAS (INMEDIATAS) SEPTICEMIA.- Aproximadamente tres de cada 1000 unidades de sangre o de
componentes estn contaminadas con una pequea cantidad de bacterias. Esto generalmente no constituye un problema, ya que la mayor parte de los productos sanguneos se conservan a temperaturas que inhiben el crecimiento de tales microorganismos.

147

No obstante, algunas especies de Pseudomonas, crecen a temperaturas bajas y pueden estar presentes en gran cantidad en el momento de transfundir la unidad de sangre o el producto sanguneo. Esto puede causar una reaccin grave en el receptor. Las bacterias presentes en los concentrados de plaquetas suponen un riesgo significativo desde el momento en que dichos concentrados deben mantenerse a 22 grados centgrados, temperatura favorable para el crecimiento de muchas especies bacterianas. Las reacciones producidas por los productos sanguneos infectados incluyen: Fiebre Escalofros Hipotensin y Muerte

Estos signos pueden no manifestarse hasta despus de transcurridas varias horas de la transfusin. Un producto sanguneo fuertemente contaminado puede ser causa de shock agudo por la presencia de endotoxinas de bacterias gramnegativas. La transfusin debe: Detenerse inmediatamente y El componente sanguneo causante del shock debe ser sometido a examen bacteriolgico.

EMBOLIA GASEOSA.- El empleo de bolsas de plstico en la preparacin y administracin de productos sanguneos ha eliminado virtualmente las embolias gaseosas. Con objeto de evitar este tipo de accidente: Nunca debe introducirse aire dentro de los recipientes, Ni del sistema de filtro

*Ya que con ello se aumenta la probabilidad de dicho accidente

148

CASOS CLINICOS PARA APLICACIN DEL APRENDIZAJE

1.- Paciente con diagnostico de Shock hemorrgico grado IV, que esta recibiendo una transfusin de concentrado de eritrocito, (solo por grupo sanguneo), en el Servicio de Emergencia, y a los 2 minutos de haber iniciado la misma se observa ansioso y se queja de dolor intenso a nivel lumbar, fiebre y escalofros. Clasifique la Reaccin transfusional Identifique la reaccin Transfusional.- .. Conducta teraputica.- 2.- Paciente que esta recibiendo la segunda unidad de plasma fresco congelado y comienza a quejarse de prurito y exantemas, a nivel de trax y cuello. Identifique la reaccin Transfusional.- .. Conducta teraputica.- 3.- Paciente con antecedentes de ser politransfundido, que esta recibiendo una transfusin de concentrado de eritrocito, y a los 25 minutos de haber iniciado la misma se observa ansioso con fiebre y escalofros. Clasifique la Reaccin transfusional Identifique la reaccin Transfusional.- Conducta teraputica.- 4.- Paciente internado en el servicio de Medicina Interna, que esta recibiendo una transfusin de concentrado de eritrocito, con signos vitales previo a la transfusin en parmetros normales y que inmediatamente de haberse iniciado la transfusin, se observa ansioso con disnea y taquipnea e hipotensin. Clasifique la Reaccin transfusional Identifique la reaccin Transfusional.- Conducta teraputica.- 5.- Paciente internado en el servicio de ciruga, que esta recibiendo una transfusin de concentrado de eritrocito, con signos vitales previo a la transfusin en parmetros normales y que aproximadamente 10 minutos de haberse iniciado la transfusin, se observa ansioso, con fiebre y escalofros, posteriormente aparecen la disnea y la taquipnea. Clasifique la Reaccin transfusional Identifique la reaccin Transfusional.- Conducta teraputica.-

149

3.5. DIATESIS TROMBOTICA

Que es un trombo? Se llama trombo a toda masa slida o semislida que se encuentra en el interior del sistema (arterial, venoso o en la microcirculacin (microtrombo). Patogenia: Anomalas en la pared del vaso Trastornos del flujo sanguneo: xtasis (favorece la trombosis venosa) o turbulencias (favorecen la arterial) Alteracin de los componentes de la sangre: Plaquetas y sistema de la coagulacin) Cuando aparece una trombosis, lo normal es que sea por alteracin de la pared o del flujo vascular. Los trastornos de la coagulacin son ms raros. La trombosis que se producen por alteracin del sistema de coagulacin pueden ser:
ADQUIRIDOS O CONGENITOS. ADQUIRIDOS:

Dficit adquirido de antitrombina III: Dficit en la produccin: hepatopatias (la AT-III se sintetiza en el hgado), administracin de anticonceptivos o de L-asparraginasa (citostatico)). Aumento en su eliminacin: Sndrome nefrotico, enteropatias proteinorrragicas. Consumo excesivo: CID Dficit adquirido de de protena C: Hepatopatia (desciende la produccin). CID (se consume la protena C)
CONGENITOS:

Dficit congnito de antitrombina III: Se produce por mutaciones en el gen de la AT-III, y se trasmite con patrn autosomico dominante. Su prevalencia es aproximadamente de un caso por cada 3000 habitantes. El estado homocigtico es incompatible con la vida, mientras que los heterocigticos tienen una actividad funcional de la AT-III en torno al 40-60% de lo normal. La clnica slo aparece si hay < 50% de actividad. Estos cuadros se sospechan en personas jvenes (20 a 40 aos) que presentan episodios de trombosis venosas recurrentes en localizaciones que son poco frecuentes (pe. Venas mesentricas, heptica, esplnica). Adems suele haber historia familiar. Dficit congnito de de protena C: Los recin nacidos con dficit homocigoto tienen pocas probabilidades de sobrevivir, y desarrollan la llamada prpura fulminante neonatal, que se caracteriza por trombosis de vasos mediano y pequeo calibre, con necrosis cutnea generalizada. Los sujetos heterocigotos tienen clnica variable y a veces son asintomtico. Dficit congnito de de protena S: Las caractersticas clnicas y el tratamiento de los dficit congnitos y adquiridos de la protena S son similares a los de la protena C. Todava no se dispone de concentrados de protena S. (como de concentrados de protenas C y concentrados de antitrombina III).

150

Resistencia a la protena C activada: Trastorno molecular donde hay una sustitucin de arginina por glutamina en el factor V de la coagulacin de Leiden. En condiciones normales la protena C inactiva a este factor, rompiendo la unin arginina-glicina. Como lo que encuentra unido a la glicina es glutamina, no la reconoce, con lo que el factor V no se inactiva y sigue acelerando la coagulacin. (y por tanto favoreciendo la trombosis.) el estado heterocigtico esta presente en un 3 a 10% de la poblacin sana y en torno a un 15% de los sujetos con trombosis venosa. Los pacientes heterocigticos tienen un riesgo de trombosis venosa 7 veces mayor con respecto a la poblacin normal. En caso de toma de anticonceptivos, el riesgo trombotico aumenta 30 veces. Tras un episodio trombotico grave estos pacientes deben recibir tratamiento anticoagulante (dicumarinicos o heparina de bajo peso molecular) de por vida. En sujetos sin antecedentes tromboticos que van a ser sometidos a circunstancias de riesgos (pe. Intervencin de cadera) se utilizar HPBM. En 1996 se describi una anomala a nivel del gen de la protrombina: Trastorno molecular donde hay una sustitucin de guanina por adenina en el nucletido del gen de la protrombina. El estado heterocigtico esta presente en el 1 al 4 % de la poblacin general y hasta el 6 al 10% de los sujetos con trombosis venosa. El riesgo trombotico aumenta entre 2 a 3 veces respecto a la poblacin normal, y aun ms en mujeres que toman anticonceptivos o en periodo gestacional. Hiperhomocisteinemia y trombosis: La homocisteina es un aminocido que se metaboliza a cisterna (actuando como cofactor la vitamina B6) o a metionina (actuando como cofactor la vitamina B12). Sus niveles pueden aumentar por un dficit congnito de alguna enzima que intervenga en estos procesos, o bien por dficit nutricional de cido flico, vitamina B12 o vitamina B6. La hiperhomocisteinemia, induce dao endotelial y se asocia a: 1) Aumento de factor tisular, y aumento de la actividad del FV y del FXII, y descenso de protena C. En personas con hiperhomocisteinemia existe un riesgo 3,5 veces mayor de presentar trombosis arteriales o venosas. El riesgo aumenta mas de 20 veces si el sujeto adems tiene FV Leiden. El tratamiento con acido flico, vitamina B12 y vitamina B6 disminuye los niveles de homocisteina. Dficit del sistema fibrinolitico: Son raros: - Dficit de plasminogeno - Dficit del activador tisular del plasminogeno - Niveles elevados de inhibidor activador del plasminogeno. No olvidar: - La mayora de estos trastornos se asocian con trombosis venosa. - El dficit puede ser congnito o adquirido (los congnitos tienen rasgos clnicos similares. - La existencia del dficit conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayora de estos individuos no desarrollaran episodios tromboticos. - Cuando hay trombosis, suele haber adems algn otro factor predisponerte (ciruga, embarazo, contraceptivo). - Que estos individuos deben anticoagularse solo cuando hayan tenido previamente episodios tromboticos, y deber hacerse profilaxis con anticoagulante ante situaciones de riesgo (pe. Ciruga). Esto se aplica tambin para el dficit de AT-III, FV Leiden, etc.

151

TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA La teraputica antitrombotica es de uso generalizado en la actividad clnica diaria. La medicacin antitrombotica puede emplearse para evitar que la trombosis se produzca (profilaxis primaria) ante determinadas situaciones de riesgo, o bien para evitar que se produzcan recidivas (profilaxis secundarias) tras un primer episodio trombotico. Por supuesto, tambin se emplea con fines teraputicos (fundamentalmente los agentes fibrinoliticos) para destruir trombos ya formados. La terapia antitrombotica incluye tres grandes apartados: Heparina (las formulaciones de bajo peso molecular se estn imponiendo en la clnica), e Inhibidores de la vitamina K (dicumarinicos acenocumarol- ). Antiagregantes plaquetarios (aspirina), y Fibrinoliticos o tromboliticos (importantes, por ejemplo, en infarto de miocardio, embolia pulmonar, oclusin de shunts., etc.). Cules son los tres grupos de frmacos que se empleas en la terapia antitrombotica? b) Anticoagulantes: Potenciadotes de la antitrombina (heparina): Clsica o no fraccionada De bajo peso molecular Inhibidores de la vitamina K: Dicumarinicos (acenocumarol). Warfarina Inhibidores directos de la trombina: Hirudina Otros (argatroban, melagatran) c) Antiagregantes plaquetarios: Aspirina, dipiridamol, algunos aines (sulfinpirazona), tinopiridinas, antagonista del GPIIb/IIIa. d) Fibrinoliticos y tromboticos: Estreptocinasa y urocinasa. Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis o para prevenir que se disemine una trombosis que ya se ha producido. Por el contrario, los fibrinoliticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente. Teniendo en cuenta las caractersticas de la trombosis arterial, (se lesiona el endotelio, se expone el subendotelio con lo que se agregan las plaquetas y activa la coagulacin) los antiagregantes serian preferibles para su profilaxis. Mientras que los anticoagulantes lo seran para la profilaxis de la trombosis venosa (no suele haber lesin endotelial sino enlentecimiento de la circulacin, la concentracin de factores procoagulantes activa la coagulacin.).

152

HEPARINA: Vida media: Esta entre 1 -1.5 horas, y se puede administrar tanto por va intravenosa (en forma de sal sodica) como subcutnea (en forma de heparinato calcico) Para actuar debe unirse a la antitrombina III y as inhibir a la trombina. Dosis: La heparina sdica se administra en unos bolos IV. De 5000 u. y despus 1000 u./hora en perfusin continua, mantenindose aproximadamente durante 7-10 das, en situaciones como la trombosis venosa profunda en extremidades inferiores, la embolia pulmonar y otras. Dosificar en funcin del peso, en este caso se daran 400 unidades/Kg de peso en 24 horas. El heparinato calcico se administra subcutneamente como profilaxis (pe. En operados de cadera) a dosis de 5000 unidades/8 horas (se utiliza muy poco). Control: Se controla con el TPTa y los valores de este deben estar en torno a 2,5 veces el valor del control normal. Qu hara en caso de hemorragia grave por sobredosificacin con heparina? Se debe inyectar sulfato de protamina (1 mg neutraliza aproximadamente 100 unidades de heparina). El efecto del sulfato de protamina es inmediato tras su administracin endovenosa. Si un paciente que esta recibiendo tratamiento con heparina necesita ser urgentemente operado, que hara para evitar la hemorragia quirrgica excesiva? Simplemente suspender la heparina al menos 4 horas antes de la operacin (recordar la vida media de la heparina clsica esta en torno a 1-1.5h.). si se va operar antes de esas 4 horas, entonces dar el sulfato de protamina hasta corregir el TPTa. Cules son las heparinas de bajo peso molecular? Se obtienen por fraccionamiento y purificacin de las molculas de heparina clsica que tienen < 7 kd. (Kilodalton) Tiene alguna ventaja respecto a la heparina no fraccionada? Han ganado especificidad en cuanto a los factores que bloquean (sobre todo anti FXa y tambin anti-FIIa, y muy poca accin sobre otras serin proteasas), lo que reduce el riesgo de hemorragias. No precisan control analtico (TPTa, salvo pacientes con insuficiencia renal grave (ya que se eliminan por va renal) o con peso muy elevado puesto que la dosis se administra en funcin del peso). Tienen mejores propiedades farmacocinticas: elevada biodisponibilidad 8se administran por va subcutnea), menor interaccin con protenas plasmticas, eliminacin regular y vida media ms larga (aproximadamente 12 horas) con lo que pueden administrarse en una o dos dosis diarias. A que dosis se administran? La enoxaparina, la dalteparina y la nadroparina. Se dosifican segn el peso del individuo y la indicacin. Se administra por va subcutnea. La dosis teraputicas son en el caso de la enoxaparina 1 mg /12 horas, en el dalteparina 150200UI/kg/12horas y para la nadroparina 100UI/kg/12 horas. Para profilaxis la dosis en general es la mitad de la dosis teraputica, si es un paciente de alto riesgo (pe. >60 aos, sometido a ciruga ortopdica, EPOC) y un cuarto si es de bajo riesgo (pe. Obeso, >40 aos, sometido a ciruga general) La administracin profilctica se hace cada 24 horas.

153

INHIBIDORES DE LA VITAMINA K: En nuestro pas el anticoagulante oral ms utilizado es la warfarina. Mecanismo de accin: El acenocumarol y la warfarina interfieren con una reductasa que en condiciones normales transforma la vitamina K inactiva en la forma activa. El resultado de la accin de los anticoagulante es que los residuos del acido glutmico de los factores vitamina K dependiente no pueden ser gammacaroxilados, con lo que no fijan Ca2+ y no se activan. Lo mismo ocurre con las protenas C y S. para que esto ocurra se requieren 2-3 das. Como se hace el paso de heparina a acenocumarol y o warfarina? Debe hacerse de forma gradual: A los dos o tres das del comienzo de la heparina se inicia acenocumarol o warfarina, a dosis no muy altas (1 2 mg diarios). Tras unos das (en torno a una semana) debe hacerse una determinacin de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulacin adecuado (generalmente entre 2 y 3,5) Una vez alcanzado el rango se suspende la heparina. Con que test se controla el acenocumarol y o warfarina? Teniendo en cuenta que el FVII es el de menor vida media entre los vitamina K dependientes (por tanto, el ms sensible a un bloqueo de la accin de la vitamina K), y que esta en la va extrnseca, es el tiempo de protrombina. Pero como los limites entre la dosis teraputica y los efectos colaterales esta cercana en el caso de los anticoagulantes orales, adems de la multitud de situaciones que pueden modificar su efecto y debido a las variaciones en funcin de los distintos sistemas de medicin y preparados de tromboplastina utilizados, se ha introducido un nuevo parmetro: INR ISI. Cmo se calcula el INR? La Razn Normalizada Internacional se obtiene dividiendo el tiempo de protrombina del paciente entre el tiempo de protrombina del plasma control. Adems, el resultado del cociente debe elevarse a una potencia que se lama ISI (ndice de Sensibilidad Internacional) y que compara las distintas tromboplastina comerciales con una tromboplastina que se utiliza como control consensuada internacionalmente. Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI. Cules son los valores de INR que debe tener un paciente tratado con acenocumarol o warfarina? Depende de la situacin clnica por la que este anticoagulado, pero en general el rango teraputico varia entre 2 y 3,5. El tratamiento en una trombosis venosa profunda debe mantenerse entre 3 y 6 meses hasta un ao. Situaciones que influyen en el efecto del acenocumarol y o warfarina: Aumentan el efecto: - La esteatorrea, la obstruccin biliar, el tratamiento con antibiticos de amplio espectro (provocan dficit de vitamina K). - La insuficiencia heptica - La administracin de indometacina (y otros AINE), antibiticos orales, amiodarona, hipolipemiantes (pe. Clofibrato) y algunos antibiticos (pe. Cotrimoxazol), por motivos farmacodinmicos. Reducen el efecto: - Las dietas con vegetales crudos y frutas (con gran contenido de vitamina K). - El embarazo - Los barbitricos, diurticos, rifampicina, fenitoina, por motivos farmacodinmicos.

154

Cules son los efectos secundarios del acenocumarol y o warfarina? Hemorragias Puede aparecer necrosis cutnea en aquellos enfermos que tienen un dficit de protena C. el problema se puede prevenir iniciando el anticoagulante oral con dosis bajas (1-2 mg. Diarios). Una vez establecida la necrosis, pueden administrarse concentrados de protena C, y si no se resuelve, pasar a heparina. Qu hara si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a pruebas invasivas como una biopsia? Reducir el INR hasta niveles de 1,5. Qu hara si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a ciruga urgentemente? Si hay que operar urgentemente debe suspenderse el anticoagulante oral y administrar concentrados de complejo protrombinico (o plasma fresco congelado si no se dispone de ellos) y pasar a heparina despus de la operacin. Qu hara si un paciente que esta recibiendo tratamiento con anticoagulantes orales va a ser sometido a ciruga pero no es urgente? Aproximadamente unos tres o cuatro das antes de la operacin se suspende el anticoagulante oral y se pasa a heparina. Administrara anticoagulantes orales a una mujer embarazada? No se debe dar a la mujer embarazada (sobre todo en el primer y segundo trimestre), porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. En las embarazadas deben emplearse las heparinas de bajo peso molecular. Hay otras situaciones como el ulcus, y otros procesos hemorrgicos activos. Antecedentes de hemorragias cerebral, la presencia de aneurisma cerebrales, la hipertensin arterial grave no controlada o la hepatopatia avanzada, en las que los anticoagulantes orales estn contraindicados o deben emplearse con extrema precaucin. Tambin la edad del paciente y su capacidad para un riguroso cumplimiento teraputico deben ser tenidas en cuenta. INHIBIDORES DIRECTO DE LA TROMBINA De donde proviene la hirudina? Cmo acta? La hirudina natural es una protena que se aisl de la sanguijuela, empleada a lo largo de la historia de la medicina en las sangras teraputicas. Hoy se dispone de hirudina recombinante que se emplea por va intravenosa o subcutnea. Est molcula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la antitrombina III, a diferencia de la heparina. Los grandes estudios comparativos frente a la heparina (tanto clsica como de bajo peso molecular) no han demostrados diferencia concluyentes en cuanto a eficacia anticoagulante y si mayor sangrado con hirudina. Adems, el sangrado inducido por hirudina es peor controlado al carecer de antdoto especifico. La hirudina recombinante es el tratamiento de la trombopenia inmune (tipo II) inducida por heparina. Existen otros agentes que inhiben directamente a la trombina (aunque de forma reversible), como el argatroban y el melagatran (este ltimo puede administrarse por va oral), cuya eficacia frente a los tratamientos clsicos esta siendo evaluada.

155

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Seales algunos ejemplos de situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetarios: Sobre todo se utilizan en cardiopata isquemica y enfermedad vascular cerebral isquemica, tanto en la fase aguda como en la prevencin secundaria. Tambin en la hemodilisis, en las situaciones que cursan con trombocitosis, y en los casos en los que estn contraindicados los anticoagulantes. En general en Trombosis arteriales. Cmo acta la aspirina? La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa y, por tanto, bloquea la reaccin de liberacin del contenido de los grnulos plaquetarios. Las dosis que producen efectos antiagregante son bajas (50 a 100 mg diarios son suficientes). A estas dosis el efecto sobre la sntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la sntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso. Conoce algn otro antiagregante plaquetario? El dipiridamol (200 mg/12 horas) es un frmaco que inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la concentracin intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentracin de Ca2+ en el citoplasma plaquetario, dificultando as la liberacin del contenido granular. Algunos AINE, como la sulfinpirazona, inhiben tambin a ala ciclooxigenasa pero de forma reversible. Las tienopiridinas, como la ticlopidina (250 mg/12 horas) y el clopidogrel (75 mg/da), inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP, mostrando una gran eficacia. Sus principales efectos secundarios son hematolgicos (neutropenia, trombocitopenia). Finalmente estn los inhibidores de la GP IIb /IIIa que compiten con el fibringeno por la ocupacin del receptor, bloqueando la etapa final de la agregacin plaquetaria de una forma muy eficaz. Un ejemplo de ellos es el abciximab, un anticuerpo monoclonal que se emplea por va endovenosa en el infarto agudo de miocardio. Otros antagonistas son el integrelin (que es un pptido) y el tirofiban (un derivado de la tirosina.). FIBRINOLITICOS En que situaciones se indican los fibrinoliticos o tromboliticos? En la embolia pulmonar, en el infarto agudo de miocardio, en la oclusin de un shunt arteriovenoso, en la trombosis arterial perifrica (pe. Arteria central de la retina), etc., para tratar de destruir el trombo que se acaba de formar. Despus si se consigue desobstruir, se pasa a tratar con heparina. Una posibilidad muy atractiva es utilizarlos intratrombo, mediante un catter intravascular. Cules son los principales agentes fibrinoliticos? rtPA: Activador tisular del plasminogeno recombinante, obtenido por ingieneria gentica. SK: Estreptocinasa, es una protena que se obtiene de cultivos de estreptococcus betahemoliticos. UK: Urocinasa, obtenido de la orina o de cultivos de rin fetal.

156

El rtPA es actualmente el ms utilizado. Su eficacia trombolitica es mayor, ya que tiene gran afinidad por la fibrina, y unindose a ella forma un complejo que activa intensamente el plasminogeno que se encuentra en inmediaciones del trombo. En cambio su afinidad por el plasminogeno circulante en plasma es menor que la de los otros fibrinoliticos, por lo que los efectos sistmicos (hipofibrinigenemia, etc.) son menores. La estreptocinasa tiene el problema aadido de precipitar ocasionalmente reacciones alrgicas. Cmo se controla el tratamiento? Los niveles de fibrinogeno no deben ser menores de 100 mg/dl. Qu hara en caso de sobredosis o hemorragia por tratamiento tromboliticos? Administrar antifibrinolticos y concentrados de fibrinogeno purificado. Al igual que ocurre con los anticoagulantes, los Fibrinoliticos estn contraindicados en caso de sangrado activo, antecedentes de hemorragia cerebral, HTA grave no controlada, etc., y deben administrarse con extrema precaucin en otros casos de elevado riesgo hemorrgico (ciruga o traumatismo grave reciente). Para que se emplean los antifibrinoliticos? A diferencia de los anticoagulantes, antiagregantes y tromboliticos, los antifibrinoliticos favorecen la trombosis, y por ello se utilizan en determinadas situaciones para evitar la hemorragia. Los antifibrinoliticos pueden utilizarse para proteger y reforzar al trombo ya formado, en situaciones como la ciruga cardiaca (hay mucha hemorragia), las trombopenias, las prpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad. El acido tranexamico y el acido aminocaproico son los antifibrinoliticos sintticos que se emplean a diario. Recuerde que no deben administrarse en caso de sangrado en las vas urinarias, debido a que favorecen la uropatia obstructiva por formacin de cogulos. La aprotinina es un polipptido de origen natural que acta como inhibidor de la plasmina, la calicreina y la tripsina pancreatica. Se ha empleado en el tratamiento de las pancreatitis agudas, pero su uso ms extendido actualmente es como agente hemosttico en ciruga cardiaca.

157

CASOS CLINICOS 1.- Paciente de alto riesgo de 65 aos, con 90 kg, (sometido a ciruga ortopedica, EPOC). Que necesita tratamiento profilctico de anticoagulacin con heparina de bajo peso molecular. Indique el nombre genrico de la heparina Dosis de heparina.2.- Paciente de bajo riesgo 35 aos de edad, obeso, con 110 kg, (sometido a ciruga general). Que necesita tratamiento profilctico de anticoagulacin con heparina de bajo peso molecular. Indique el nombre genrico de la heparina Dosis de heparina.3.- Paciente varn de 60 Kg., de 65 aos con antecedentes de tratamiento profilctico de anticoagulacin post-ciruga ortopdica, desde hace 48 horas. Habindose administrado heparina sdica 5000 UI en bolo y 1000 UI cada hora en perfusin continua. Hace aproximadamente 1 hora comienza a tener hematuria, y melena. Indique la causa de la hemorragia. Tratamiento.4.- Paciente de 55 aos con antecedente de trombosis venosa profunda y que esta recibiendo tratamiento con heparina desde hace 5 das, y que segn la ultima evaluacin necesita ser urgentemente operado. Que hara para evitar la hemorragia quirrgica excesiva? Si se va a operar antes de las 4 horas Si se va a operar despus de las 4 horas. 5.- Paciente de 65 aos con antecedente de trombosis venosa profunda y que esta recibiendo tratamiento con heparina de bajo peso molecular desde hace 3 das, con buena evolucin y que Ud. Considera que debe pasar de la heparina a la warfarina o acenacumarol. Cmo lo hace? 6.- Paciente de 50 aos que desde hace 5 meses recibe tratamiento profilctico con warfarina 1 cada da. Llega a la emergencia presentando un clico biliar, confirmado por estudios ecogrfico, se decide ciruga. Conducta teraputica en caso de que la ciruga no sea de carcter urgente? Conducta teraputica en caso de que la ciruga sea de carcter urgente? 7.- Paciente de 35 aos de edad con 18 semanas de gestacin, con antecedentes de alto riesgo de trombosis. UD. Necesita hacer anticoagulacin. Indique el tratamiento de anticoagulacin ideal?

158

BIBLIOGRAFIA
CUESTIONES EN HEMATOLOGIA, Prof. Jess F. HARCOURT BRACE 2002, SEGUNDA EDICIN. San Miguel, Fermn M. Snchez.

FUNDAMENTOS DE DIAGNOSTICO HEMATOLOGICO, Bruce L. Evatt, William N. Gibbs, S.M. Lewis, James R. MC. Arthur. IMPRESA EN LITOGRAFIA GIL, S.A. Mxico, D.F. Abril de 1994 MANUAL DE ORIENTACION PARA USO DE HEMOCOMPONENTES, DERIVADOS Y AFERESIS, Terapetica HEMOCAMP 1998. HEMOCAMP.- CENTRO DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA DE LA UNIVERSIDAD ESTATAL DE CAMPINAS. Elaborado por Marcelo Addas de Carvalho, Director de la Divisin de Hemoterapia del Centro de Hematologa y Hemoterapia de la Unicamp - Hemocamp. GUIAS GENERALES PARA EL USO ADECUADO DE SANGRE ANEXO XI, del Documento Marco de la Red Interamericana de Programa de Sangre de la Cruz Roja, SANTILLANA S.A. 1998. REVISTA ARGENTINA DE TRANSFUSION, Asociacin Argentina de Hemoterapia e Inmunohematologa, volumen XXIII Enero-Marzo 1997. MANUAL MEDICINA DE URGENCIAS, Amrica College of. Emergency Physicians, cuarta edicin, Noviembre 1997, David Clina, O. John Ma, Judith E. Tintinalli, Ernerst Ruiz, Ronald L. Krome, Mc. Graw - Hill, Interamericana. PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA HARRISON, Edicin XIV 1998, Fauci, Braunwald Isselbactier, Wilson, Martin, Hasper, Hauser Longo, Mc. Graw Hill. Interamericana.MANUAL TECNICO XIII Edicin 2001 ,American Association of Blood Banks. Asociacin Argentina de Hemoterapia e Inmunologa. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE TRANSFUSIONES DE SANGRE O SUS COMPONENTES (NIDAD DE MEDICINA TRANSFUSIONAL DEL MINISTERIO DE SALUD REPUBLICA DE CHILE (Santiago 11 de Abril del 2000). INICIATIVA MUNDIAL PARA LA SEGURIDAD HEMATOLOGICA (OMS, Ginebra, Mayo de 1999). CRITERIOS DE INDICACION DELA TRANSFUSION, BANCO DE SANGRE HOSPITAL SAN JOSE (VALPARAISO-CHILE, revision 21032002). INTERPRETACION CLINICA DEL LABORATORIO, Gilberto Angel M/.Mauricio Angel R., Editorial Medica PANAMERICANA, 6ta. Edicion, ao 2000. . TRATADO DE HEMOSTASIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL PERIOPERATORIA Juan V. Llau Pytartch , ediciones ARAN Copyright 2003.