Predavanja Komplet

17.1.
2014
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
Palijativna medicina Anoreksija i njen utjecaj na preivljenje

Doc dr Semir Belija Klinika za onkologiju KCUS The World Heath Organization palijativna njega: prua olakanje bola i drugih uznemirujuih simptoma, integrira psiholoke i spiritualne aspekte njege i nudi sistem podrke pacijentima da bi ivjeli to je mogue aktivnije do svoje smrti
ZADATAK
Postizanje najbolje kvalitete ivljenja za pacijente i njihove familije
Pristup pacijentu/porodici
Aktivni tretman
Palijativna njega
Aktivni tretman
Palijativna njega
Lijeiti, uspostaviti funkciju, pruduiti ivot, obezbijediti kvalitet
1/134
17.1.2014
Lijeiti Uspostaviti funkciju Produiti ivot
ta je anoreksija?
orexis Grki apetit; A bez = anorexia; biti bez apetita Apetit psiholoki element, ovisi o memoriji i asocijacijama u usporedbi sa gladju koja je fizioloki uzrokovana tjelesnom potrebom za hranom. Neko moe osjeati glad i imati istovremenu anoreksiju
Komfor uvijek
Kaheksija
Grki kakos- lo I hexis stanje Stanje tjelesnog iznurivanja usljed nevoljnog gubitka masnoga tkiva i skeletalne miine mase. Obino dijagnosticirana kod pacijenata koji imaju gubitak tjelesne teine vei od 5% u odnosu na stanje prije bolesti u posljednih 2 6 mjeseci.
Razliiti tipovi anoreksije

1. Anorexia nervosa: odbijanje jela, najee kod adolescentkinja u razvijenim zemljama.
Sekundarna kaheksija povezana poremetnjom prehrane - izgladnjivanje

Forma izgladnjivanja povezana sa malnutricijom koja je uzrokovana poremeenim unosom hrane usljed boli, GI opstrukcije, oteenja GI motiliteta, lijekovima, depresijom, stresom, tekoama pri gutanju, poremeajima tiroidne lijezde, konstipacijom, loim snom i tekom iscrpljenou Privremena i moe biti rijeena tretmanom osnovnog uzroka
Kaheksija povezana sa karcinomom

Primarna anoreksija je odsustvo apetita usprkos oiglednim nutricijskim potrebama Direktno uzrokovana karcinomom Najee kod pacijenata sa plunim, eluanim i karcinomom pankreasa Ne ovisi o veliini tumora Moe se takodjer pojaviti kod infekcija, bubrenog zatajenja, AIDS-a, kroninog sranog poputanja
2/134
17.1.2014
Znaaj anoreksije
Anoreksija povrdjena kod 5% pacijenata sa ranim odnosno 85% pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (Watanabe & Bruera, 1996, Starsseer & Bruera, 2002). Anoreksija utjee i na pacijenta i na terapeuta; terapeutu se ini da pacijent odustaje. Anoreksija esto (50%) moe biti prvi znak pojave karcinoma (Damsky Dell, 2002)
Znaaj anoreksije
Anoreksija udruena sa astenijom, malaksalou i slabou Promjena slike tijela Kognitivni poremeaj
Klinika signifikantnost gubitka tjelesne teine

Gubitak tjelesne teine >5% u odnosu na stanje prije bolesti signifikantno produbljuje simptome bolesti i oteuje funkcionalni status pacijenta. (Sarna et al, 1994). Pacijenti sa znaajnim gubitkom tjelesne teine imaju znaajno oteenu toleranciju na zraenje i kemoterapiju (Stepp & Pakiz, 2001) BMI <18.5 znatno reducira kapacitet za fiziki rad i time signifikantno oteuje kvalitetu ivota
Klinika signifikantnost gubitka tjelesne teine

Malnutricija vodi do: oteenja GI trakta, respiratornih problema, kardijalnih problema I smanjenja imune funkcije. Anorexija i malnutricija vode do oteenja psiholokih funkcija koje se manifestiraju kao apatija, klonulost, zamor, nepostojanje samomoticirane pomoi, depresija i anksioznost
Meguid & Laviano, 2001
Anoreksija Anksioznost
Pacijenti sa signifikantnim gubitkom tjelesne teine imaju 40-60% veu ansu za razvojem komplikacija tokom njihovog kirurkog/medicinskog tretmana Vei broj prijema u bolnicu Dve do tri puta vea smrtnost u odnosu na pacijente sa normalnom ishranom (Meguid & Laviano, 2001) Slabost Mediana ukupnog preivljenja signifikantno kraa kod pacijenata sa gubitkom TT Obim objektivnih odgovora na terapiju signifikantno nii
Depresija
(Dewys, et al , 1980). Iscrpljenost
3/134
17.1.2014
Anoreksija kaheksija sindrom

Anoreksija i kaheksija se esto zajedno pojavljuju; ipak je mogue da se jedna pojavi neovisno o drugoj. Protrehirana anoreksija moe voditi u kaheksiju (Morris, 1999) ACSy je jedan od najeih uzroka smrti u pacijenata sa karcinomom
Fiziologija apetita
Apetit predstavlja elju za jelom i pod utjecajem je kulturalnih, senzornih, i fiziolokih posljedica na izbor i unos hrane
Decreased plasma glucose Net Effect: Plasma fatty acids and glucose Glucose receptors in the hypothalamus
Spinal Cord
Liver
Muscle
Adipose Tissue
Sympathetic Neurons
Patofiziologija primarne anoreksije & kaheksije
Adrenal medualla
Jueranja teorija
Karcinom krade nutricijente iz tijela metabolizam raste da bi udovoljio poveanim zahtjevima Sekrecija toksina uzrokuje smanjenje apetita
Razbijanje mitova o kaheksiji
Kaheksija Anoreksija tumora sa nutricijensima
- Kaheksija nije uzrokovana ishranom - Kaheksija Izgladnjivanje - Anoreksija je simptom koji doprinosi
razvoju kaheksije koja je sindrom
4/134
17.1.2014
Karakteristike karcinomske vs. Kaheksije izazvane izgladnjivanjem

Variable Unos energije Potronja energije (mirovanje) Izgladnjivanje Kancer
Suvremena teorija Kaheksija Anoreksija Sy CAS

Citokini
Tjelesna mast
Metabolike anomalije
Skeletni miii Jetra
Neurohormonalne alteracije
atrofija
Poveana veliina i metabolika aktivnost
1. Nedovoljne metabolike promjene

Potronja energije u odnosu na prosjenu tjelesnu teinu je poveana. Prisutan je povrat glukoze kroz hepatalnu glukoneogenezu i lipolizu Povean tjelesni promet proteina, oteen promet amino acid kiselina Poveanje produkcije c-reaktivnog proteina
Poveanje nivoa aminokiselina u plazmi moe smanjiti apetit
2. Neurhormonalna regulacija i unos hrane

LHA = Lateralna hipotalamina area VMH = Ventralna medijalna hipotalamina area
Informacije vezane za tjelesnu energiju i nutritivni status iz crijeva, jetre i depoa masti kontinuirano pristiu u ove dvije regije gdje se nalaze aree za inzulin, leptin i estrogen
Hipotalamus
Homeostaza Centar sitosti VMH LHA Centar gladi
5/134
17.1.2014
Citokini
Proteini bez osobina antitjela oslobodjeni od populacije jedne elije prilikom kontakta sa specifinim antigenom, koje djeluju kao celularni medijatori tokom procesa imunog odgovora
Anoreksija je povezana sa niskim nivoima dopamina i visokim nivoima serotonina u VMH
Citokini
TNF- (tumour necrosis factor alpha) IL-1 (Interleukin 1) IL-6 (Interleukin 6)
Anorexigenic Neuropeptide
A
Orexigenic Neuropeptide MCH
Anorexigenic Neuropeptide
Orexigenic Neuropeptide
Neurotensin
Neurotensin
MCH
_
Melanocortin AGRP CNS Cytokinase IL-1 IL-6 TNF- INF-
_
Melanocortin AGRP CNS Cytokinase
_
CRF NPY
+
CRF
_
NPY
CNTF IL-1
+ + _ _
Food Intake
Tryptophan
_
Food Intake Energy Expenditure
Seratonin
ACTH
CCK (Cholecystokinin) CRF (Corticotropin releasing factor)

+ +
Energy Expenditure Blood Brain Barrier
Blood Brain Barrier
Glucocorticoids
_
Glucogon Cytokinase CNTF
+ +
+
Glucogon IL-6
Leptin
CCK
Leptin
CCK
IL-1
Promjene okusa
Poremetnje okusa i mirisa su esto povezane sa kehesijom uzrokovanom karcinomom Mogua veza izmedju visokih nivoa serotonina i poremeaja okusa (Edelman et al, 1999) Veliki tumorski volumen moe poveati stupanj i trajanje poremeaja okusa (Sherry, 2001)
Etiologija promjena okusa

1. Prisustvo malignih elija ili ordiniranje antitumorske terapije moe reducirati broj okusnih papila 2. Karcinoimske elije u djelidbi otputaju amino acid-like supstance koje uzrokuju osjeaj gorkoga 3. Nedostatak zinka, bakra, nikla i vitamina A uzrokovan malignom boleu, ima utjecaja obzirom na njihovu ulogu u formiranju okusa
6/134
17.1.2014
Sveobuhvatna procjena anoreksije

1. Detaljna anamneza vezana za neeljeni gubitak tjlesne teine 2. Historija nutritivnog unosa 3. Primjeene promjene u percepciji sopstvenog tijela? 4. Prisustvo kaheksije? (Vizualna analogna skala) 5. Anksioznost/depresija? 6. Promjene mirisa ili okusa? 7. Dysphagia ili bol u usnoj upljini?
Procjena anoreksije
8. Funkcijski testovi tiroidne lijezde 9. Osjeaj rane sitosti? 10. Munina ili povraanje? 11. Zatvor? 12. Problemi sa spavanjem 13. Umor, iscrpljenost? 14. Fukcionalni status? 15. Bol?
Zato ne TPN/EN?
TPN/EN uzrokuje dalju anoreksiju Komplikacije (npr: mehanike, metabolike i infekcija) Skupo Ne poboljava preivljenje Ne izaziva dobitak TT Odluka o prekidu TPN teka za pacijenta & familiju
Megace
Oreksigenini lijekovi
NSAIDS/COX-2 Fish oils (Eicosapentaenoic acid)
Corticosteroids Dronabinol Cyproheptadine
Metoclopramide Thalidomide Korijen dindera Melatonin iak
Megace Progesteron, stimulira apetit i rast TT smanjenjem Neuro Peptida Y, inhibira proinflamatorne citokine : IL1, IL6, TNF. NE: thrombophlebitis Poveanje apetita inhibicijom proinflamatornih citokina TNF i IL1. Smanjuju nivoe NPY (4 nedjelje). NE: astenija, netolerancija glukoze i retencija tenosti Cannabinoid umjereno poveanje apetita i raspoloenja, NE: konfuzija, somnolenca Ginger root Cyproheptadine Histaminski i serotoninski antagonist. NE: sedacija Fish oils
Prekid trenda gubitka TT, poboljan apetit, poveana prosjena BM, poboljan KP kod pacijenata kod kojih je regiostyraran gubitak TT smanjenjem produkcije TNF i poveanjem obima T helper elija u odnosu na T supresor elije. E-kiselina antagonizira produkciju proteina akutne faze i time stabiliziraju metabolizam. Jedno istraivanje dokazalo poboljanje OS. Prokinetik koji moe olakati anoreksiju i osjeaj rane sitosti poveanjem motiliteta eluca kada se ordinira 10 mg prije jela i u vrijeme spavanja. Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraivanja ali moe pacijentu pruiti osjeaj kontrole nad zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvjetava svoje lijenike. Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraivanja ali moe pacijentu pruiti osjeaj kontrole nad svojim zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvjetava svoje lijenike.
Kortikosteroidi
Metroclopramide
Dronabinol
Thalidomide
Istraivan radi potencijala da zaustavi gubitak TT inhibicijom produkcije citokina Istraivan radi anti-inflammatornih osobina koje mogu
Essiac or FloraEssence.
NSAIDS/COX-2
7/134
17.1.2014
Sestrinske intervencije
Obznaniti gubitke koju doivljava pacijent i porodica i pomoi im u istraivanju mogunosti za budunost Ohrabriti lanove porodice da fokusiraju svoju energiju na druge aktivnosti njegovanja pacijenta
Sestrinske intervencije
Educirati pacijenta da nemogunost jela ne znai odustajanje te da pacijent nee izgladniti do smrti. Objasniti prirodu ACS kao ireverzibilnu i uzrokovanu metabolikim anomalijama te da jedenje vie hrane nee pomoi pacijentu da dobije na teini
Zakljuak
Nudjenjem nutritivnog suporta i farmakolokih savjeta, kontrolom simptoma i psiholokom podrkom pacijentima sa malignim oboljenjima u riziku od razvoja kaheksije moe se reducirati poremeaj koji pacijent doivljava ak iako se simptomi anorexiae ili cachexiae ne pojave.
8/134
17.1.2014
Pod pojmom regulacije djelovanja gena podrazumijevamo nain ukljuivanja odnosno iskljuivanja aktivnosti gena. Svodi se na specifine interakcije pojedinih dijelova DNK sa odreenim proteinima.
Hromosomska organizacija
Autoregulacija moe biti pozitivna i negativna. Pozitivna zahtijeva prisustvo regulatorne bjelanevine. Negativna ne zahtijeva prisustvo regulatorne bjelanevine. Graa hromosoma je vlaknasta. Hromosomska nit se sastoji od proteinskih zrnaca i konaste molekule DNK. Morfoloke osobine hromosoma: Cjeloviti zavreci- telomere. Konstrikcije (primarne i sekundarne).
Hromosomska struktura
Skup hromosoma karakteristian za neku eliju, organizam ili vrstu organizma. Moe biti: Diploidni Haploidni
9/134
17.1.2014
2010, oko 600,000 Amerikanaca i vie od 7 miliona ljudi diljem svijeta e umrijeti od karcinoma. U 2010, oko 10 000 BH gradjana e oboljeti od maligne bolesti, 6100 e umrijeti a 5-godinja prevalenca je oko 26 000 U USA, kod 1 od 3 ene i kod 1 od 2 mukaraca e se razviti maligna bolest tokom njihovog ivota. etvrtina smrti u USA i oko 15% smrti diljem svijeta biti e usljed karcinoma. U nekim e nacijama broj smrti usljed malignih bolesti biti vei od onih uzrokovanih kardioThe Emperor of All Maladies, 2010 vaskularnim oboljenjima.
Karcinom: definicija
U Hipokratovo vrijeme, 400 godina PC, prva rije povezana sa karcinomom u medicinskoj literaturi: karkinos, od grke rijei rak. Originalno, karkinos podrazumijeva svaku oteklinu. Postoji puno teorija zato rak prestavlja simbol malignog oboljenja.
Maligna bolest: patoloka definicija

Maligni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim i nekontroliranim elijskim dijeljenjem Sinonimi: neoplasia nov, neobjanjiv rast i patoloka hiperplazija elije stiu autonomnu mogunost dijeljenja. Ove su definicije stare i nekompletne.
Karcinom ne raste previe, on premalo umire.

-Robert Nagourney, MD from Customized Cancer Treatment By Ralph W. Moss, PhD 2010
Maligna bolest nova definicija

Zahvaljujui radu tri profesora nagradjenom Nobelovom nagradom, Sydney Brenner (Salk Institute), John Sulston (Wellcome Trust), i Robert Horvitz (MIT), (2002), maligna je bolest sada definirana kao bolest tkiva koja ne mora imati obavezna pojaanu proliferaciju ali mora izgubiti sposobnost provedbe normalne elijske funkcije poznate kao Programirana elijska smrt (Programmed Cell Death - PCD). U prosjenog ovjeka 50 do 70 biliona elija umire svakog dana usljed PCD. Tokom godine to predstavlja ovjekovu prosjenu teinu.
Maligna bolest nova definicija

Jedan od mehanizama PCD, apoptosis, nastaje od stare grke rijei koja definira prirodni proces opadanja lia sa stabla u jesen. Apoptosis je mehanizam aktivne samo-destrukcije i samo je jedan od mnogih mehanizama koji ine PCD. Promjena u razumijevanju maligne bolesti (od nereguliranog elijskog rasta do disregulacije) jo uvijek ini kompliciranim naa promiljanja o karcinomu
10/134
17.1.2014
ONKOLOGIJA definicija
Onkos Grka rije za masu, breme ili teret; karcinom je esto doivljavan kao tjelesno breme. Pruavanje ovog bremena ljudskog organizma danas definira onkologiju. Kada se karcinom proiri sa jednog mjesta na drugo to zovemo metastasis (latinski iza granice). Sika maligne bolesti kao naeg oajnog, opakog, suvremenog drugog ja je nesretna jer je samo dijelom tana
-The Emperor of All Maladies, 2010
Definicije
Kirurka onkologija: kirurki pristup lijeenju
malignih bolesti.
William Stewart Halsted, 1852 New York, poinje raditi na Johns Hopkins (Baltimore) 1889 postajui mentor lijeenja malignih bolesti kirurgijom. Inicijator radikalne mastektomije koristei rije radikalan nastalu iz latinske rijei korijen.
Onkoloka kirurgija
Prvi uspjean modalitet koriten u lijeenju malignih bolesti Jo uvijek predstavlja jedini kurativan nain lijeenja mnogih malignih bolesti Najvaniju odrednica uspjenog kirurkog tretmana predstavlja odustvo udaljenih metastaza i nepostojanje lokalne infiltracije
Onkoloka kirurgija
Mikroskopska invazija okolnog zdravog tkiva e zahtijevati opetivane frozen section. Resekcija ili sampliranje regionalnih limfnih vorova je obino indicirana Kirurgija moe biti koritena u palijativne svrhe u pacijenata kod kojih izljeenje nije mogue Ima signifikantnu ulogu u prevenciji Npr. familijarna polipoza debelog crijeva, BRCA 1 i 2 uklanjanje dojke/ovarija, premaligne kone lezije, cervix.
Problem
Izvodei radikalne mastektomije od 1891 do 1907, Halsted dokazuje da radikalnija kirurgija ne podrazumijeva bolji stupanj izljeenja u pacijentica kod kojih je karcinom metastazirao u aksilarnu jamu Ipak Dr. Halsted ohrabruje kolege kirurge u potrazi za radikalnijim nainima lijeenja maligne bolesti Konano, 1981 multicentrino kliniko istraivanje dokazuje da radikalna kirurgija nije efikasnija u lijeenju maligne bolesti dojke u odnosu na kanzervativnu Usprkos nepostojanju validnih medicinskih dokaza, kirurki su onkolozi operirali preko 500 000 ena podvrgavajui ih nepotrebnoj, po ivot opasnoj kirurgiji
Radijacijska onkologija:
11/134
17.1.2014
Radijacijska terapija:
Radijacijska terapija lokalni nain tretmana malignog oboljenja Uspjeh ovisan o razlici u radiosenzitivnosti normalnog i malignog tkiva Podrazumijeva administraciju ionizirajueg zraenja u formi x-zraka ili gama zraka Nain ordiniranja: eksternalna (teleterapija) ili interna (brahiterapija)
Radijacijska se terapija planira i provodi od strane tima: radijacijski onkolog, fiziar, rehniari, sestre... Prije poetka zraenja provodi se proces planiranja u kojem se putem nisko energetskih izvora produciraju radiografske slike koje indiciraju tanu lokaciju zraenja.
Obino se provodi u frakcioniranim dozama od 180 do 360cGy dnevno, pet dana u sedmici u ukupnom trajanju od 5-8 nedjelja Radijacijska je terapija sa kurativnim ishodom glavni nain lijeenja limitiranih stadija Hodkin limfoma, karcinoma prostate, nekih ginekolokih karcinoma i CNS tumora Moe se takodjer koristiti kao palijativna (antidolorozna) ili kod nekih hitnih stanja u onkologiji
Komplikacije zraenja:
Postoje dva tipa toksiciteta: akutni i kronini Sistemski simptomi: umor, iscrpljenost, lokalna kona reakcija, GI toksicitet, mijelosupresija Kronine sekvele se mogu pojaviti dugo nakon zraenja Radijacijska je terapija mutagena, karcinogena, teratogena te nosi povean rizik od nastanka leukemije i sekundarnih tumora
Medicinska onkologija
Samostalna specijalizacija unutar onkologije i danas je neizostavan dio mutidisciplinarnog tretmana bolesnika sa malignim oboljenjem. Bavi se dijagnostikom i sistemskim lijeenjem malignih bolesti to podrazumijeva lijeenje sa citotoksinim supstancama (kemoterapija), lijeenje hormonskim i biolokim lijekovima te u zadnje vrijeme sa tzv. ciljanom terapijom (targeted drugs).
Medicinska onkologija
U podruje rada medicinske onkologije spada i sprijeavanje i tretman zapleta izazvanih sistemskim lijeenjem (suportivna terapija), lijeenje simptoma bolesti (palijativna onkologija) te konano tretman umiruih bolesnika (terminalna onkologija).
12/134
17.1.2014
Radionukleidi:
Decenijama se koriste u lijeenju malignih oboljenja Radioaktivni Jod: u formi I131 efikasna terapija za dobro diferencirani karcinom titne lijezde Stroncij89 tretman kotanih metastaza
Nuklearna onkologija
Karcinom epidemiologija
Doc dr Semir Belija Klinika za onkologiju KCUS
Incidenca Mortalitet Prevalenca
BOSNA i HERCEGOVINA
Populacija (hiljada) Broj novotkrivenih sluajeva (hiljada) Obim standardiziran prema starosti (W) Rizik dobivanja karcinoma prije 75 godine (%) Broj smrti uzrokovanih karcinomom (hiljade) Obim standardiziran prema starosti (W) Rizik dobivanja karcinoma prije 75 godine (%) 5 najeih karcinoma:
Mukarci
1 815 5,6 203,1 21,3
ene
1957 4,4 138,9 14,3
Oba spola
3773 10,0 167,0 17,5
BIH - Najei karcinomi oba spola
3,8 129,5 14,2
2,3 65,5 7,1
6,1 94,0 10,4
Plua Prostata Kolorektum eludac Beika
Dojka Kolorektum Plua Cervix Korpus uteri
Plua Kolorektum Dojka Prostata eludac
13/134
17.1.2014
BH oba spola
BIH - Najei karcinomi mukarci
EU najei karcinomi oba spola
EU najei karcinomi oba spola
BiH mukarci - Incidenca i mortalitet
BiH ene:Najei karcinomi
14/134
17.1.2014
BiH ene incidenca i mortalitet
EU najei karcinomi - mukarci
EU najei karcinomi - mukarci
EU najei karcinomi - ene
EU najei karcinomi - ene
Breast cancer 5 year survival rates (UK, 1975) by stage at diagnosis
15/134
17.1.2014
5-year survival in breast cancer (Europe; 1990)

5-year No. of survival (%) patients
Switzerland Finland France Italy Netherlands Germany Denmark England Spain Scotland Estonia Poland
Breast cancer incidence and mortality

Incidence n England France Germany Total EU USA 34,176 35,726 48,098 210,631 211,300 Mortality n 10,846 10,811 17,692 73,592 39,800
75.7 73.5 71.4 70.8 69.9 68.4 68.1 62.5 62.5 61.8 58.8 43.9
20 40 60 80 100
2,243 11,123 2,498 3,595 2,653 3,359 17,498 60,390 1,043 11,261 2,387 1,089
Five-year survival (%)

J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209
Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 526; Cancer Research UK. Cancer Stats Incidence & Mortality UK, April 2003; Ferlay et al. IARC Press, 1999
Changes in incidence and mortality from breast cancer (UK, 1994)

Incidence
In the UK in 1992, the incidence of breast cancer was 40% higher than in 1979 Incidence of breast cancer in the UK (age 5064) increased steeply following the introduction of screening in 1988
Number of new breast cancer cases diagnosed and age-specific rates per 100,000 population, UK, 1999
Screening introduced
110
Mortality
110 Age-standardised mortality from breast cancer in women aged 55-69, England and Wales, 1950-94
Number6000 of new cases 5000 4000 3000 2000 1000
number rates
450 Rate per 100,000 400 population 350 300 250 200 150 100 50
100
100
90
90
80
80
0 1950 60 70 80 87 90 94
Year
0 0- 5- 10-15-20-25-30-35-40-45-50-55-60-65-70-75-80-85+ 0
4 9 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84
Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395
Age at diagnosis
Cancer Research UK, 2003
Survival from time of tumour recurrence: in all patients with advanced breast cancer
1974-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-2000
Survival in advanced breast cancer

Year of 1st recurrence 1974 - 1979 1980 - 1984 1985 - 1989 1990 - 1994 1995 - 2000 Median Survival (months) 15 17 22 27 58 3 year OS (%) 15 27 37 43 63 5 year OS (%) 10 14 22 29 44
16/134
17.1.2014
Nomenklatura i klasifikacija malignih oboljenja
Svi tumori (benigni i maligni) se sastoje od dvije bazine komponente: Proliferirajue neoplastine elije koje ine njihov parenhim Stroma sastavljena od vezivnog tkiva i krvnih sudova
1. Pricipi nomenklature (1) Benigni tumori Dodatak sufiksa oma imenu organa i/ili tkiva npr. Adenom tiroidee Detaljnije: Ime organa i tkiva iz kojeg je nastao tumor/elije + morfoloki karaketr+oma; npr. Koni papilom, ovarijski cistadenom
(2) Maligni tumori Karcinom: Maligni tumor epitelnog porijekla Ime ograna / tkiva/elije iz koje nastaje tumor + karcinom Npr. Adenokarcinom tiroidne lijezde Detaljnije: Ime ograna / tkiva/elije iz koje nastaje tumor + morfoloke osobine + karcinom Npr papilarni karcinom koe, ovarijski cistadenokarcinom
(3) Specijalna nomenklatura Sarkom: maligni tumor nastao mezenhimnog tkiva ili njegovih derivata iz
1 Blastom: tumori nastali iz nezrelog ili nervnog tkiva, najee maligni. Npr. Meduloblastom, retinoblastom, 2 Neki maligni tumori sa sufixom oma. Npr. seminom, limfom, melanom, disgerminom. 3 Neki maligni imenovani po lijenicima koji su ih prouavali: Ewing sarkom, Willms tumor, Hodkin limfom
Ime ograna / tkiva/elije iz koje nastaje tumor + sarkom Npr leiomiosarkom uterusa
17/134
17.1.2014
4 Neki maligni tumori nazvani kao bolest: leukemija, Paget-iva bolest 5 Mijeani tumori: tumori nastali iz jedne germ linije mogu tokom razvoja kreirati razliite diferencijacije: mijeani tumor pljuvanih lijezda
6 Teratomi: tumori koji sadre nezrele elije ili tkiva koja predstavljaju vie od jedne linije germ-cell tkiva
7
Hamartom: benigni tumor nastao iz tkiva koje organu i pripada ali raste na neorganizirani nain
ta je tumor?
oteknue Upalno - apsces Neoplazma - rast
Neoplazma
Abnormalni elijski rast koji se nastavlja i nakon to je stimulu uklonjen elijski rast van kontrole normalnih regulatornih mehanizama Benigna Maligna
Benigna neoplazma
elije rastu kao kompaktna masa i ostaju na mjestu nastanka
18/134
17.1.2014
Maligna neoplazma
elijski rast nekontriliran elije mogu prodrijeti u okolna tkiva i udaljene organe Karcinom = Maligni rast
Kako se razvijaju tumori?

Mora biti promjena DNA Promjena mora uzrokovati alterciju elijskog rasta i ponaanja Promjena ne smije biti letalna i mora biti prenijeta na elije keri
Kako se razvijaju tumori?

Alteriran je vie od jednog gena Onkogeni/tumor supresor geni Sekvenciranje genetske alteracije od normalne ka benignoj adnosno malignoj Unutarnji i vanjski faktori / naslijedje i okoli kljuni faktori
Klonalitet
Genska alteracija u gena koji reguliraju rast i ponaanje elija pojavljuju se u svakoj eliji monoklonalna populacija
U emu se maligne elije razlikuju od normalnih

Alteracija u elijskom rastu Proliferacija elijska smrt Faktori koji reguliraju rast i odgovor Alteracija eelijskih interreakcija elija-elija elija-stroma
A B
B A A A
A A
B B B
OR CANCER
NORMAL
19/134
17.1.2014
Kontrola rasta
Poveana elijska proliferacija vie elija u elijskom ciklusu elijski ciklus ubrzan elije mijenjaju vijek trajanja Promjene u elijskoj smrti smanjenje apoptoze Modifikacija elijskog metabolizma Angiogeneza
Kontrola rasta
Poveanje ili smanjenje broja receptora faktora rasta ili poremeaj njihove funkcije Sinteza fakora rasta autokrini ili parakrini efekt Poveanje koliine ili sastava proteina povezanih sa kontrolom rasta (onkoproteini)
Autocrine
Increased DNA synthesis and proliferation Growth factor receptor
Paracrine
= Growth factor
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi

Veliina Karakteristike rasta Vaskularitet/nekroza Funkcija Invazija/metastaze

BENIGNO Nuklearne varijacije u veliini i obliku minimalne Diplodno Nizak mitotski index, normalne mitoze Tkivo posjeduje specijalizaciju Nizak do visok mitetski index, abnormalne mitoze MALIGNO Nuklearne varijacije u veliini i obliku minimalne do znatne, esto varijabilne Razliite u ploidiji
Gubitak specijalizacije
20/134
17.1.2014

BENIGNO Ouvana strukturalna diferencijacija Organizirano Najee ouvana strukturalna diferencijacija MALIGNO Strukturalna diferencijacija pokazuje veliki obim promjena Neorganizirane Najee izgubljena strukturalna diferencijacija
Metaplazija
Metaplazija je reverzibilna zamjena jedne vrste zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa, drugom vrstom diferenciranih zrelih stanica, koja nastaje zbog nekog abnormalnog podraaja i prisutna je dok je prisutan podraaj (cervix, ezofagus).
Hiperplazija
Reverzibilno poveanje broja zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa koje nastaje zbog abnormalnog dijelnje i poveanog broja mitoza (maternica).
Anaplazija, aplazija
Anaplazija: Primitivni nediferencirani stadij elijskog rasta. Aplazija: Gubitak normalne pojavnosti i dezorganizacija tkiva.
DISPLAZIJA
Premaligno stanje Povean elijski rast elijska atipija Oteena diferencijacija Varira od blage do teke Mjesta cervix, mjehur, eludac
Maligna bolest in situ

Epitelijalna neoplazma sa obiljejima maligniteta Poremeen elijski rast Citoloka atipija Oteena diferencijacija ALI bez prolaska kroz bazalnu membranu
21/134
17.1.2014
Karcinomske elije
Slabo diferencirane - gube normalne funkcije - Usvajaju neodgovarajue fukcije (pojaana produkcija odredjenih faktora)
Razvoj tumora
Tumori prolaze kroz postepen razvoj (od benignog ka malignom)to je opet posljedica postepenog alteriranja razliitih vrsta celularnog genoma tokom mnogo godina. Taj se proces zove transformacija. Normal breast duct cells Sekvencijalne promjene u genomu uzrokuju: - Poveen senzitivitet na prolferativne signale - Gubitak neophodnosti sa jakom interakcijom sa esktracelularnim matrixom i elijama susjedama (gubitak tkivnog integriteta). -Gubitak senzitivnosti na programiranu eijsku smrt (apoptoza)
Karakterizirane sa - uvean nukleus sa velikim nukleolusom - manja citoplazma oteene morfologije - Smanjen broj kontakata sa susjedima
Breast duct in cancercells
BENIGNO
Benigni tumori pokazuju povean broj elija (hiperplazija) ali ne gube svoju fizioloku funkciju niti prepoznatljivu morfologiju. Okolna tkiva nisu infiltrirana.
Malignost je rezultat posljedica odnosa transformiranih elija i njihovog okolia.
Maligno
Maligni tumori podrazumijevaju gubitak funcije (ili pak njezino uveanje). Oteena je morfologija i prisutno je invadiranje drugih organa.
Visoko transformirane elije pokazuju jednu od slijedeih karakteristika: - Vrlo senzitivne na signale faktora rasta - Neosjetljive na kontaktnu inhibiciju faktora elijske diferencijacije - Sposobne izbjei apoptozu - Besmrtne (neograniena sposobnost dijeljenja) - Sposobne stvoriti uslove kronine inflamacije koji olakavaju proces angiogeneze - Sposebe za diseminaciju
Transformirane elije
se mogu odvojiti od svojega martixa, unititi svoj okoli (ili inducirati druge elije da to urade), migrirati, ui u krvotok ili kolonizirati druga mjesta u tijelu. Smastra se da bi normalne elije tokom tog procesa umrle zbog nepostojanja dovoljnog broja signala preivljenja tokom tog putovanja iljka smrt tokom tog puta referira se kao anokis (beskunik)
Patoloke kaskade provedbe signala koje vode do karcinoma
22/134
17.1.2014
Molekularna osnova maligne bolesti Molekularna osnova karcinogeneze

Dr. Semir Belija Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (steeni ili nasljedni) Transformirane elije zahtijevaju genetski defekt koji im doputa da formiraju tumor
Koji se geni ukljueni u nastanak maligne bolesti?

Mnogi! Na primjer? Geni koji promoviraju rast npr. RAS Geni inhibitori rasta npr. P53 Geni koji kontroliraju apoptozu npr. Bcl-2 Geni zaduena za opravku DNA I drugi.
Ciljani geni:

Molekularna osnova maligne bolesti

1. Proto-onkogeni (onkogeni) 2. Tumor suppresor geni 3. Geni koji kontroliraju apoptozu 4. Geni koji reguliraju opravak DNA
Drugi:
Geni koji reguliraju angiogenezu Geni koji pojaavaju invaziju i metastaziranje
Karcinogeneza je proces
I na genetskom i na fenotipskom nivou Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata

ta elija treba da bi bila maligna?
Neovisan rast (autonomija rasta) Neosjetljivost na inhibiciju rasta Rezistencija na apoptozu Bez starenja (kontinuirano dijeljenje) Odravana angiogeneza Sposobnost invadiranja i metastaziranja
1. Neovisan rast (Autonomija rasta)

Aktivnou onkogena (iz protoonkogena) Promoviraju rast, bez kontrole Normalan rast (djelidba)
Faktor rasta Receptor faktora rasta Provedba signala Faktori transkripcije Ulaz u elijski ciklus zahvaljujui ciklinima i CDK
23/134
17.1.2014
Faktori rasta
1. Neovisan rast Autonomija rasta zahvaljujui onkogenima

PDGF kod glioblastoma multiforme TGF-alpha kod sarkoma
1. Neovisan rast Autonomija rasta

Proteini zadueni za provedbu signala
RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom pankreasa ABL: (BCR-ABL) kod CML Gleevec
Receptori faktora rasta

EGF (epidermal growth factor)
ERBB1 kod squamous cell karcinoma plua ERBB2 kod karcinoma dojke

Faktori transkripcije:
MYC: Burkitt lymphoma
etiri receptora u Human Epidermal Receptor mrei

HER1/EGFR HER2 HER3 HER4
Ciklini i CDK:
Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre, lymphoma
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127137
HER2 dimerizacija klju aktivnosti prijenosa signala

HER2 Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer HER3
HER2:HER3 dimeri imaju najjai mitogenetsku mogunost porovedbe signala

Homodimeri
HER3:HER3 HER2:HER2 HER1:HER1 HER4:HER4
Heterodimeri
HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER4 HER3:HER4
P P P P
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:31593167. Hynes et al. Nat Rev Cancer 2005;5:341354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433457
Aktivnost provedbe signala

12
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:52765287
24/134
17.1.2014
HER2 prijenos signala rezultira u nizu elijskih efekata ukljuujui i elijsku proliferaciju
HER2 HER3
RAS Sos Grb2 Shc
P P P
HER 2 ciljani lijekovi:

Male molekule
Generalno kemijske tvari (~400 Da) Razliiti stepeni specifinosti Penetriraju kroz plazma membranu Ne mogu oslabiti elije za destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI
Velike molekule
Generalno veliki proteini (~150 000 Da) Visoko specifini Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu Slabe elije pripremajui ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)
PI3K
P
P P
AKT
PDK1
Raf GSK3 mTOR MEK Cyclin D1 p27 BAD
NFB
Apoptoza
MAPK
elijski receptori
elijski receptori
Kontrola elijskog ciklusa Angiogeneza

Olayioye et al. EMBO J 2000;19:31593167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433457
Preivljanje
Grb2 Shc Sos RAS Grb2 Shc
PI3K
P P
Sos
P
PI3K
PDK1
RAS Raf
P P
AKT
AKT
PDK1
Proliferacija
14
Raf
Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:53865403
14
Trastuzumab mehanizam djelovanja

Trastuzumab
HER2
2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta

Retinoblastom gen RB
Mutiran kod veine karcinoma ukljuujui i retinoblastoma
Subdomena IV HER2
Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3 Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi elije pripremajui ih tako za unitenje putem imunog odgovora
TGF-beta patoloka kaskada

Djeluje kroz RB Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, eluca i endometrijskog karcinoma

P53:
est u humanih karcinoma 70% Tumor suppresor gen DNA oteenje P53 aktivacija otputanjem MDM2
P53 resultira u zaustavljanju elijskog ciklusa. P53 pojaava opravak DNA oteenja P53 inducira apoptozu poveanjem nivoa Bax
Activators PRIMA-1 DNA methyltransferase inhibitors
Onkogeni
ARF
Ub E3 ligase inhibitors nutlin
mdm2
p53
DNA oteenje
Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53
Zaustavljanje elijskog ciklusa
Starenje
Apoptoza
25/134
17.1.2014
3. Rezistenca na apoptozu
Bcl-2 familija Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD Bcl-2 prevenira apoptozu sprijeavajui otputanje cytochrome C Bcl-2 pojaana expresija kod lymphoma
Kljune komponente apoptotine kaskade

Death Signals Death Regulators
Bcl-2 family IAPs and anti-IAPs Usurpins Phosphorylation Neurodegeneration Cancer
Caspases
Apoptotic Victims
Glavni apoptotini putevi u sisara

Death Receptor Pathway Mitochondrial Pathway oxidants DNA damage
D D D D
Bad Bcl-XL elijsko preivljenje
Bad Bcl-2
FasL Fas/Apo1 /CD95
ceramide
others
Bcl-XL Bax
Bcl-2
FADD
Bcl-2 Bax
DISC
Procaspase 8 dATP
Apaf -1 BID Procaspase 9 Cytochrome c
Bax
Bax
Caspase 8
Procaspase 3
dATP
Apaf -1 Caspase 9 Cellular targets Caspase 3 apoptosome

Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.
Smrt elije
4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)

Normalne elije posjeduju mogunost da prodju 60-70 replikacija nakon ega se ne mogu vie dijeliti (starenje) To se postie skraivanjem telomere Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju elijsko starenje
ta je telomera?
Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma. Telomere su esencijalne regulatori trajanja ivotnog vijeka elije i kromozomalnog integriteta.
26/134
17.1.2014
Telomere i telomeraze mogu sprijeiti i uzrokovati karcinom

Gubitak telomere
Limits cell lifespan (telomere dugake)
5. Angiogeneza
Tumori ne mogu rasti vie od 2cm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja Hipoksija inducira angiogenezu Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom
VEGF bFGF
Aktivacija telomere
titi krajeve kromozoma (?)
Tumorska supresija
Tumorska promocija
Inducira genomsku netabilnost (telomere kratke)
Promovira besmrtnost
P53 inhibira angiogenezu
Metastatski proces: Angiogeneza i proliferacija
Metastatski proces: Angiogeneze i proliferacija
Angiogeneze je involvirana kroz cijeli proces tumorskog rasta i metastaziranja

Premaligni stadij Avaskularni tumor Maligni tumor Angiogenetski pomak Rast tumora Vaskularizirani tumor Vascularna invazij
Intravazacija tumorskih el.
VEGF: Kljuni medijator angiogeneze

Povieni nivoi VEGF
Uspavane mikrometastaze
Rasijavanje u udaljene organe
Aktivne metastaze Sekundarna angiogeneza
Faktori okoline (hipoxija, pH)
Geni ukljueni u tumorogenezu (p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Faktori rasta, hormoni (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1, IL-6, estrogen)
Stadiji u kojima angiogeneza igra ulogu u progresiji tumora

Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology. bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
27/134
17.1.2014

VEGF VEGFR vezivanje i aktivacija
Familija VEGF i njihovih receptora

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
P P
P P
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (Flk-1/KDR)
VEGFR-3 (Flt-4)
PLC PKC IP3
PI3-K AKT
FAK Paxillin
Ras MAPK
Aktivacija endotelijalne elije

Angiogeneza Limfangiogeneza
Angiogeneza
Limfangiogeneza
Preivljenje
Proliferacija
Migracija
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
ANGIOGENEZA
Moe regredirati postijeu mikrovaskulaturu1,2 Moe normalizirati preivljenje odrasle vaskulature3-5 Moe inhibirati ponovni rast krvnih sudova i neovaskularizaciju
Saetak anti-VEGF MOA baziran na predklinikom modelu
Targetiranje VEGF: Bevacizumab

Bevacizumab VEGF
P P
P P

Bevacizumab VEGF
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF

VEGF TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor)
P P
P P
P P
P P
VEGF aktivacija BLOKIRANA
28/134
17.1.2014

VEGF TKI
6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja

1. Gubitak intracelularne veze
E-cadherin mutacija
2. Povezanost sa matrixom
Karcinomske elije imaju veliki broj receptora za ECM
3. Degradacija ECM
Sekrecija metalloproteinaza
P P P P
4. Migracija
Aktiviranje cito- i kemokina
5. Udomljavanje
Downstream fosforilacija BLOKIRANA
Ekspresija adhezivnih molekula
Agents Targeting the VEGF Pathway

Anti-VEGF antibodies (bevacizumab)
Metastatski proces
elija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa
VEGF
Soluble VEGFRs (aflibercept)
Small-molecule VEGFR TKIs

Cediranib BIBF1120 Sunitinib (SU11248) Sorafenib (Bay 43-9006) Pazopanib Vandetanib Axitinib Tivozanib
P P P P P P P P
Anti-VEGFR antibodies (ramucirumab)
VEGFR-1
VEGFR-2
Endothelial cell
Motesanib Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.
Metastatski proces
Primarni tumor Primarni tumor
Metastatski proces
29/134
17.1.2014
Metastatski proces: Invazija u cirkulaciju
30/134
17.1.2014
Metastatski proces: Zastoj u organima

Plua
Metastatski proces: Sljepljivanje na zidove krvnih sudova
Jetra
Kosti
Metastatski proces: Ekstravazacija
31/134
17.1.2014
Metastatski proces: Formiranje metastaza
Etiologija karcinoma
Genetisko oteenje
1. Kemijska jedinjenja 2. Radiacija 3. Mikrobi
Naslijedje:
Nasljedni Ca sindromi Familiarni karcinom Autosomalni recesivni sindromi oteenog DNA opravka
Naslijedje:
Inherited cancer syndromes
Autosomal dominant Eg. Familial Adenomatous Polyposis (FAP) Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau
Familial cancer
Not clear transmission pattern Cancer at early age, multiple, affecting relatives BRCA1, BRCA2
Autosomal recessive syndromes of defective DNA repair:

Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia
32/134
17.1.2014
Chemicals:
Scrotal cancer in chimney sweepers Direct or indirect action Natural or synthetic Alkylating agents, hydrocarbons, smoking, Azo dyes, Aflatoxin B1 Mechanism: mutation of genes (promoters and initiators)
Carcinogens
Smoking: causes lung cancer, pancreatic cancer, bladder cancer Asbestos: found in construction, roofing papers, fireresistant textile, causes lung cancer, mesothelioma, GI cancer Benzene: found in light oil, printing, paint rubber, dry cleaning, adhesive, causes leukemia and lymphoma Cadmium: found in batteries, metal plating, causes prostate cancer Vinyl chrolride: found in refrigerant, adhesive, causes liver cancer
Radiation:
Ultraviolet sun light, x-ray, nuclear radiation Chromosome breakage, translocation, mutation, genomic instability Ultraviolet light causes skin cancer, common in Australia.
Viruses and microbes
Acute transforming viruses contain viral oncogenes Slow transforming viruses cause insertional mutation
HTLV-1 causes T-cell lymphoma HPV: cervical cancer EBV: lymphoma HBV: Liver cancer Helicobacter pylori: gastric cancer
33/134
17.1.2014
Molekularna osnova maligne bolesti Molekularna osnova karcinogeneze

Dr. Semir Belija Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (steeni ili nasljedni) Transformirane elije zahtijevaju genetski defekt koji im doputa da formiraju tumor
Koji se geni ukljueni u nastanak maligne bolesti?

Mnogi! Na primjer? Geni koji promoviraju rast npr. RAS Genes inhibitori rasta npr. P53 Geni koji kontrliraju apoptozu npr. Bcl-2 Geni zaduena za opravku DNA I drugi.
Teorije karcinogeneze
Standardna dogma Proto-onkogeni (Ras melanoma) Tumor supresor geni (p53 razliiti karcinomi) Modificirana dogma Mutacije u genima zaduenim za opravak DNA vodi u akumulaciju neopravljenih mutacija (xeroderma pigmentosum) Teorija rane nestabilnosti Master geni neophodni za odgovarajuu reprodukciju su onesposobljeni to rezultira aneuploidijom (Philadelphia chromosome)
Ciljani geni:


1. Proto-onkogeni (onkogeni) 2. Tumor supresor geni 3. Geni koji kontroliraju apoptozu 4. Geni koji reguliraju opravak DNA
GENI IGRAJU ULOGU U RAZVOJU MALIGNE BOLESTI
Drugi:
Geni koji reguliraju angiogenezu Geni koji pojaavaju invaziju i metastaziranje
Karcinogeneza je proces
I na genetskom i na fenotipskom nivou Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata
Onkogeni Tumor supresor geni Geni zadueni za opravak DNA
34/134
17.1.2014
Koji su geni odgovorni za tumorski elijski rast?

Normalno
Proto-onkogeni Tumor supresor geni
ONKOGENI
Onkogeni su mutirane forme celularnih formi proto-onkogena. Proto-onkogeni kodiraju celularne proteine koji reguliraju normalan elijski rast i diferencijaciju.
++
elijski rast i proliferacija
Karcinom
Mutirani ili aktivirani onkogeni Gubitak ili mutacija tumor supresor gena Maligna transformacija
Pet tipova proteina enkodiranih proto-onkogenima koji uestvuju u kontroli elijskog rasta:
Grupa I: Faktori rasta Grupa II: Receptori faktora rasta i hormona Grupa III: Provodnici intracelularnih signala
Funkcioniranje celularnih proto-onkogena

1. Sekrecija faktora rasta
2. Receptori faktora rasta
Grupa IV: Faktori nuklearne transkripcije
4. Nuklearni proteini: Faktori transkripcije 3. Proteini citoplazmatske transdukcije signala 5. elijski rast Geni
Grupa V: Proteini za kontrolu elijskog ciklusa
Onkogeni
Generika kaskada provedbe patolokog signala
proto-onkogen = ras Onkogen = mutirani ras Uvijek aktivirani Uvijek stimuliraju proliferaciju
11
35/134
17.1.2014
Mehanizmi aktivacije protoonkogena

proto-onkogen --> onkogen
PONOVNO ARANIRANJE KROMOZOMA ILI NJIHOVA TRANSLOKACIJA

Neoplazma Burkitt lymphoma Translokacija t(8;14) 80% sluajeva t(8;22) 15% sluajeva t(2;8) 5% sluajeva t(9;22) 90-95% sluajeva Proto-onkogen c-myc1
Chronic myelogenous leukemia Acute lymphocytic Leukemia
bcr-abl2
t(9;22) 10-15% sluajeva
bcr-abl2
GENSKA AMPLIFIKACIJA
Onkogen c-myc N-myc Amplifikacija ~20-puta 5-1,000-puta Vrsta tumora Leukemija i karcinom plua Neuroblastoma Retinoblastoma Mikroelijski karcinom plua CML AML Karcinom kolona Epidermoidni karcinom Karcinom kolona Adrenokortikalni karcinom
Rezultat:
Pojaana produkcija faktora rasta Preplavljivanje elije sa replikacijskim signalima Nekontrolirana stimulacija u sredini kaskade Pojaan elijski rast putem transkripcijskih faktora
L-myc c-abl c-myb
10-20-puta ~5-puta 5-10-puta
c-erbB K-ras
~30-puta 4-20-puta 30-60-puta
Tumor supresor geni

Gen (lokus)
TUMOR SUPRESOR GENI

Bolesti u kojima je gen aficiran Funkcija Interakcije na elijskoj povrini Transkripcija Familijarni Nepoznato Sporadini Kolorektalni karcinom Karcinom plua
Normalna funkcija inhibicija elijske proliferacije Odsustvo/inaktivacija inhibitora --> kancer Obje kopije gena moraju biti oteene
DCC (18q)
WT1 (11p)
Wilmsov tumor
Rb1 (13q)
Transkripcija
Retinoblastoma
Mikroelijski pluni karcinom Karcinom kolona, dojke i plua Karcinomi dojke ovarija
p53 (17p)
Transkripcija
Li-Fraumeni sindrom Karcinom dojke
BRCA1(17q) BRCA2 (13q)
Transckripcija Regulator/DNA opravke
36/134
17.1.2014

ta elija treba da bi bila maligna?
Neovisan rast (autonomija rasta) Neosjetljivost na inhibiciju rasta Rezistencija na apoptozu Bez starenja (kontinuirano dijeljenje) Odravana angiogeneza Sposobnost invadiranja i metastaziranja
1. Neovisan rast (Autonomija rasta)

Aktivnou onkogena (iz protoonkogena) Promoviraju rast, bez kontrole Normalan rast (djelidba)
Faktor rasta Receptor faktora rasta Provedba signala Faktori transkripcije Ulaz u elijski ciklus zahvaljujui ciklinima i CDK
Faktori rasta
1. Neovisan rast Autonomija rasta zahvaljujui onkogenima

PDGF kod glioblastoma multiforme TGF-alpha kod sarkoma

Proteini zadueni za provedbu signala
RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom pankreasa ABL: (BCR-ABL) kod CML Gleevec
Receptori faktora rasta

EGF (epidermal growth factor)
ERBB1 kod squamous cell karcinoma plua ERBB2 kod karcinoma dojke

Faktori transkripcije:
MYC: Burkitt lymphoma
etiri receptora u Human Epidermal Receptor mrei

HER1/EGFR HER2 HER3 HER4
Ciklini i CDK:
Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre, lymphoma
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127137
37/134
17.1.2014
HER2 dimerizacija klju aktivnosti prijenosa signala

HER2 Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer HER3
HER2:HER3 dimeri imaju najjai mitogenetsku mogunost porovedbe signala

Homodimeri
HER3:HER3 HER2:HER2 HER1:HER1 HER4:HER4
Heterodimeri
HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER4 HER3:HER4
P P P P
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:31593167. Hynes et al. Nat Rev Cancer 2005;5:341354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433457
Aktivnost provedbe signala

26
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:52765287
HER2 prijenos signala rezultira u nizu elijskih efekata ukljuujui i elijsku proliferaciju
HER2 HER3
RAS Sos Grb2 Shc
P P P
HER 2 ciljani lijekovi:

Male molekule
Generalno kemijske tvari (~400 Da) Razliiti stepeni specifinosti Penetriraju kroz plazma membranu Ne mogu oslabiti elije za destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI
Velike molekule
Generalno veliki proteini (~150 000 Da) Visoko specifini Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu Slabe elije pripremajui ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)
PI3K
P
P P
AKT
PDK1
Raf GSK3 mTOR MEK Cyclin D1 p27 BAD
NFB
Apoptoza
MAPK
elijski receptori
elijski receptori
Kontrola elijskog ciklusa Angiogeneza

Olayioye et al. EMBO J 2000;19:31593167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433457
Preivljanje
Grb2 Shc Sos RAS Grb2 Shc
PI3K
P P
Sos
P
PI3K
PDK1
RAS Raf
P P
AKT
AKT
PDK1
Proliferacija
28
Raf
Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:53865403
28
Trastuzumab mehanizam djelovanja

Trastuzumab
HER2

Retinoblastom gen RB
Mutiran kod veine karcinoma ukljuujui i retinoblastoma
Subdomena IV HER2
Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3 Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi elije pripremajui ih tako za unitenje putem imunog odgovora
TGF-beta patoloka kaskada

Djeluje kroz RB Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, eluca i endometrijskog karcinoma
38/134
17.1.2014

P53:
est u humanih karcinoma 70% Tumor suppresor gen DNA oteenje P53 aktivacija otputanjem MDM2
P53 resultira u zaustavljanju elijskog ciklusa. P53 pojaava opravak DNA oteenja P53 inducira apoptozu poveanjem nivoa Bax
Activators PRIMA-1 DNA methyltransferase inhibitors
Onkogeni
ARF
Ub E3 ligase inhibitors nutlin
mdm2
p53
DNA oteenje
Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53
Zaustavljanje elijskog ciklusa
Starenje
Apoptoza
3. Rezistenca na apoptozu
Bcl-2 familija Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD Bcl-2 prevenira apoptozu sprijeavajui otputanje cytochrome C Bcl-2 pojaana expresija kod lymphoma
Kljune komponente apoptotine kaskade

Death Signals Death Regulators
Bcl-2 family IAPs and anti-IAPs Usurpins Phosphorylation Neurodegeneration Cancer
Caspases
Apoptotic Victims
Glavni apoptotini putevi u sisara

Death Receptor Pathway Mitochondrial Pathway oxidants DNA damage
D D D D
Bad Bcl-XL elijsko preivljenje
Bad Bcl-2
FasL Fas/Apo1 /CD95
ceramide
others
Bcl-XL Bax
Bcl-2
FADD
Bcl-2 Bax
DISC
Procaspase 8 dATP
Apaf -1 BID Procaspase 9 Cytochrome c
Bax
Bax
Caspase 8
Procaspase 3
dATP
Apaf -1 Caspase 9 Cellular targets Caspase 3 apoptosome

Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.
Smrt elije
39/134
17.1.2014
4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)

Normalne elije posjeduju mogunost da prodju 60-70 replikacija nakon ega se ne mogu vie dijeliti (starenje) To se postie skraivanjem telomere Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju elijsko starenje
ta je telomera?
Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma. Telomere su esencijalni regulatori trajanja ivotnog vijeka elije i kromozomalnog integriteta.
Telomere i telomeraze mogu sprijeiti i uzrokovati karcinom

Gubitak telomere
Limitira ivotni vijek elije (telomere dugake) Inducira genomsku netabilnost (telomere kratke)
5. Angiogeneza
Tumori ne mogu rasti vie od 2mm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja Hipoksija inducira angiogenezu Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom
VEGF bFGF
Aktivacija telomere
titi krajeve kromozoma (?)
Tumorska supresija
Tumorska promocija
Promovira besmrtnost
P53 inhibira angiogenezu
Metastatski proces: Angiogeneza i proliferacija
40/134
17.1.2014

Premaligni stadij Avaskularni tumor Maligni tumor Angiogenetski pomak Rast tumora Vaskularizirani tumor Vascularna invazij

Povieni nivoi VEGF

Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology. bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

VEGF VEGFR vezivanje i aktivacija

P P
P P
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (Flk-1/KDR)
VEGFR-3 (Flt-4)
PLC PKC IP3
PI3-K AKT
FAK Paxillin
Ras MAPK

Angiogeneza Limfangiogeneza
Angiogeneza
Limfangiogeneza
Preivljenje
Proliferacija
Migracija
ANGIOGENEZA
Moe regredirati postijeu mikrovaskulaturu Moe normalizirati preivljenje odrasle vaskulature Moe inhibirati ponovni rast krvnih sudova i neovaskularizaciju

Bevacizumab VEGF
P P
P P
41/134
17.1.2014

Bevacizumab VEGF

P P
P P
P P
P P

VEGF TKI
6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja

1. Gubitak intracelularne veze
E-cadherin mutacija
2. Povezanost sa matrixom
Karcinomske elije imaju veliki broj receptora za ECM
3. Degradacija ECM
Sekrecija metalloproteinaza
P P P P
4. Migracija
Aktiviranje cito- i kemokina
5. Udomljavanje
Ekspresija adhezivnih molekula
Agents Targeting the VEGF Pathway

Anti-VEGF antibodies (bevacizumab)
Metastatski proces
VEGF
Soluble VEGFRs (aflibercept)
Small-molecule VEGFR TKIs

Cediranib BIBF1120 Sunitinib (SU11248) Sorafenib (Bay 43-9006) Pazopanib Vandetanib Axitinib Tivozanib
P P P P P P P P
Anti-VEGFR antibodies (ramucirumab)
VEGFR-1
VEGFR-2
Endothelial cell
Motesanib Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.
42/134
17.1.2014
Metastatski proces
Primarni tumor Primarni tumor
Metastatski proces
43/134
17.1.2014

Plua
Jetra
Kosti
44/134
17.1.2014
Genetisko oteenje
1. Kemijska jedinjenja 2. Radiacija 3. Mikrobi
45/134
17.1.2014
Naslijedje:
Nasljedni Ca sindromi Familiarni karcinom Autosomalni recesivni sindromi oteenog DNA opravka
Naslijedje:
Naslijedjeni Ca sindromi
Autosomalni dominantni Familial Adenomatous Polyposis (FAP) Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau
Familiarni karcinom
Bez jasnog uzorka transmisije Karcinom u ranoj dobi, multipli, javlja se i kod rodbine BRCA1, BRCA2
Autosomalni recesivni sindromi neefikasnog oporavka DNA:

Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia
Kemijska jedinjenja:
Skrotalni karcinom kod dimnjaara Direktna ili indiretna akcija Prirodni ili vjetaki Alkilirajui agensi, hidrokarbon, puenje, azbest, Aflatoxin B1 Mehanizam: mutacija gena (promotera i inicijatora)
Karcinogeni
Puenje: uzrokuje karcinom plua, pankreasa, mokranog mjehura Azbest: gradjevina, industrija papira, tekstila, uzrokuje karcinom plua i mezoteliom. Benzen: nafta, tinta za printanje, kemijsko ienje, adhezivi, uzrokuje leukemiju i limfom Kadmium: baterije, metalska industrija, uzrokuje karcinom prostate Vinyl chrolride: friideri, adhezivi, uzrokuje karcinom jetre
Radijacija:
Ultravioletno zraenje, x-zraci, nuklearna radijacija Chromozomski prekid, translokacija, mutacija, genomska nestabilnost Ultravioletni zraci uzrokuju karcinom koe, Australija.
Virusi i mikrobi
Akutna transformacija virusa koji sadre viralne onkogene Spora transformacija uzrokuje mutacije
HTLV-1 uzrokuje T-cell lymphoma HPV: karcinom cerviksa EBV: lymphoma HBV: Karcinom jetre Helicobacter pylori: karcinom eluca
46/134
Dijagnoza karcinoma
Karcinom plua: Dijagnoza i staging
Semir Beslija
Dijagnoza Anamneza
Faktori rizika
Biopsija
Kliniki pregled + LAB Radiologija
Staging
PH dijagnoza Stadij bolesti CT
Karcinom plua : faktori rizika

Spol Puenje Starija ivotna dob Prisustvo disajne opstrukcije Genetska predispozicija Radna izloenost
PET Endokspija
MRI
Radna izloenost 3-15% svih karcinoma plua Dokazano Suspektno

Arsenic Asbestos Bischloromethyl ether Chromium Mustard gas Nickel Polycyclic aromatic hydrocarbons Ionizing radiation Acrylonitrile Beryllium Vinyl chloride Silica Iron ore Wood dust
Karcinom plua Simptomi

Primarni tumor:
Kaalj, hemoptiza, bolovi u grudima, wheezing, dispneja, groznica
Torakalna extenzija tumora:

Bolovi u grudima, SVC sindrom, promuklost, disfagija
47/134
Karcinom plua Simptomi Metastaze:

Uveanje limfonoda, bolovi u kostima, neuroloki deficit, kone i subkutane lezije.
Pitanje # 1
A 65 godina Groznica, poviena temperatura Produktivni kaalj Hemoptiza RTG PC
Sistemski simptomi:
Anoreksija, gubitak tjelesmne teine, slabost, paraneoplastini sindromi
Pacijenti najee sa uznapredovalom boleu zbog nepostojanja simtoma u ranom stadiju.
ta dalje?
Pitanje #1
A) CT thoraxa sa iv konstrastom. B) Citologija sputuma C) Fleksibilna D) CT vodjena transtorakalna biopsija. E) Kirurka resekcija
Odgovor #2
A) A) CT thoraxa sa iv konstrastom. B) Citologija sputuma C) Fleksibilna bronhoskopija D) CT vodjena transtorakalna biopsija. E) Kirurka resekcija
Lokacija:
Karcom plua:
RTG nalaz Nodul (< 3cm) vs. tumor (>= 3cm).
Periferno (Adenocarcinoma) vs. Centralno (Squamous).
Single ili multiple (metastaze).
Endobronhialna opstrukcija.
Atelektaza lobusa ili plua. Pneumonija.
48/134
Karcom plua:
RTG nalaz Hilarna i medijastinalna adenopatija. Pleuralne efuzije. Elevirana dijafragma.
Karcom plua:
CT plua Detalji nodula:
Kalcifikacija...
Evaluacija extenzije u pripadajue strukture:

Endobronhialno, veliki krvi sudovi, perikard
Evaluacija adenopatije. Patologija gornjeg abdomena:

Metastatske lezije u jetri, nabubrenim lijezdama...
Karcom plua:
Citologija sputuma Od vanosti kod centralnih lezija. Tri primjerka:
80% detekcija centralno lociranih tumora. 50% detekcija perifernih lezija.
Karcom plua:
Video fleksibilna bronhoskopija
Izvrsna za evaluaciju endobronhalne bolesti. Brush i bronhalne biopsije efikasne kod vidljivih lezija. Transbronhialne biopsije velikih perifernih lezija +/- fluoroskopsko vodjenje. Evaluacija opstrukcije sa ciljem uvodenja stenta ili brahiterapije.
49/134
Karcinom plua:
Transbronchial Needle Aspiration (TBNA) Dozvoljava biopsiju subkarinalnih i paratrahealnih limfonoda tokom fleksibilne bronhoskopije. Od koristi za staging. Minimalan rizik za pacijenta.
Karcinom plua:
CT - Guided Transthoracic Needle Biopsy Periferne lezije iznad dijafragme. 25% rizik od pneumotoraxa. Mogu biti od koristi za operabilne pacijente loeg opeg stanja. Zapamtiti:
Negativna needle biopsija moe biti lano negativna.
Pitanje #3
65 godinji pua sa slijedeim nalazima RTG PC i CT thoraxa
50/134
Pitanje #3
Koju pretragu traiti slijedeu?
A. CT vodjena biopsija plua B. Video asistirana otvorena biopsija plua sa moguom lobektomijom C. PET D. PFT E. CT glave
Odgovor #3
A. CT vodjena biopsija plua B. Video asistirana otvorena biopsija plua sa moguom lobektomijom C. PET D. PFT E. CT glave
Odgovor #3
Mediastinoscopija ili Transbronchial Needle Aspiration (TBNA)
Moe biti odgovarajua opcija sa staging medijastinuma.
Karcinom plua:
PET Scan Marker metablizma aktivne glukoze. Moe vificirati lezije promjena od 0,8cm. ~90% senzitivnost & ~85% specificitet. Indikacije:
Staging karcinoma plua. Solitarni pluni nodusi.
51/134
PET sluaj
85 god. ena sa h/o COPD i s/p LLL lobektomijom 2008 2003 stadij IA adenokarcinom. Follow up CT plua:
PET/CT
Karcinom plua
drugi dijagnostiki testovi Torakocenteza. Kirurka resekcija
Nove tehnologije
Endobrohijalne ultrazvuk (EBUS)
Endoksopski ultrazvuk (EUS)
Pitanje #5
60 godina, bijelac, pua Sistematski pregled RTG PC ta dalje?
52/134
Pitanje #5
A) CT thoraxa sa ic konstrastom. B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija. C) Pogledati ranije RTG PC. D) PET full body. E) Kirurka resekcija.
Odgovor #5
A) CT thoraxa sa ic konstrastom. B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija. C) Pogledati ranije RTG PC. D) PET full body. E) Kirurka resekcija.
Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule

25% have symptoms of cough, chest pain, or hemoptysis. 75% asymptomatic. Benign nodules:
23% Tubercular lesions 14% Benign tumors (Hamartoma, neurogenic tumors, bronchial adenoma, mesothelioma) 13% Others (Chronic pneumonia, echinoccoccal cyst, bronchogenic cyst, aspergilloma etc.)

Malignant nodules 49% of all SPNs:
Primary lung cancer 38%, metastatic cancer 9%

Malignant Characteristics:
Spiculations. Irregular contour. Eccentric calcifications. > 3 cm.
Benign Characteristics:
Smooth & round. Well circumscribed. Central, densely calcified, laminated, or popcorn. < 3 cm.
Incidence of malignancy increases with age:

Ages 35-39 Ages 40-49 Ages 50-59 Ages 60+ : : : : 3% are malignant. 15% 42% 50%
53/134
Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa

Comparison to prior films:
New? Enlarging? Change in shape? Likely benign if no change in 2+ years.
Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa

Close follow up (3 months) if benign appearance may be an option. Consider PET scan. Risk of waiting - may spread if malignant & decrease survival. Future? Superdimension 3D electromagnetic tracking/ virtual bronch
CT scan for better detail. Removal if new, bigger, or changing. CT-guided biopsy if not surgical candidate.
Sampling error may require surgical biopsy.
Solitarni nodus
Follow up CT:
3, 6, 12, 24 mjeseci. Ako je stanje stabilno nakon dvije godine, nije potreban dalji follow up.
Najei paraneoplastini sindromi

Hiperkalcemija SIADH Cushing sy Eaton-Lambert Planocelularni Mikroelijski Mikroelijski Mikroelijski
54/134
Ptanje #6
55 godinji bivi pua zabrinut zbog rizika od nastanka karcinoma plua. Koji od slijedeih screening testova predloiti?
Question #6
A) Godinje RTG PC. B) Citoloka analiza sputuma. C) Spiralni CT. D) Flaksibilna bronhoskopija+/fluorescenca. E) Nita od pobrojanog.
Odgovor #6
Godinje RTG PC. B) Citoloka analiza sputuma. C) Spiralni CT. D) Flaksibilna bronhoskopija+/fluorescenca. E) Nita od pobrojanog.
Stadij I karcinom plua

Karcinom prisutan u jednom pluu Podjela na stadije IA i IB u ovisnost o veliine tumora Preporueno kirurko otklanjanje RT+/- KT
Stadij II karcinom plua

Zahvata limfne vorove ili je u pitanj vei tumor (stadij II) Ili, karcinom zahvata limfonode i/ili oblinje plune strukture(stadij IIB) Kirurgija (ako je mogue) + RT + KT
Stdij III karcinom plua

Kancer izlaci iz plunog krila, zahvata limfonode medijastinuma ili invadira okolne strukture plua. Kirurija (ako je mogua) + RT + KT za stadij IIIA KT +/- RT za stadij IIIB
55/134
Stadij IV karcinom plua

Karcinom zahvata razliite plune lobuse ili druge organe kao pro su kosti, mozak, jetra... KT
Karcinom eluca
Klinika manifestacija
Znaci i simptomi
Dispepsija Munina i povraanje Gubitak tjelesne teine Rana/stalna zasienost Abdominalni bol Gastrointestinalno krvarenje Gubitak tjelesne teine Disfagija
Znaci i simptomi
Uzapredovali karcinom Gubitak tjelesne teine Abdominalni bol Munina ili povraanje Anorexija Disfagija Gastrointestinalno krvarenje 20% Rana zasienost Dispepsija Abdominalna masa ili Punoa 5% 60% Trajanje simptoma Manje od tri mjeseca 50% 3-12 mjeseci 30% Dulje od 12 mjeseci 30% 25%
40% 40% 20%
20% 20%
Specijalni znaci i stanja

Linitis plastica: Virchows node: Irishs node:
difuzna infiltracija sa rigidnim elucem
Sister Mary Josephs node
supraklavikularna limfadenopatija(lijevo)
aksilarna limfadenopatija
Sister Mary Josephs node:
umbilikalna limfadenopatija
56/134
Laboratorij
Anemija uzrokovana nedostatkom eljeza Fecal occult blood test (FOBT) Tumorski markeri (CEA, Ca199)
Dijagnoza
Endoskopska dijagnoza --- biopsija potrebna za definitivnu dijagnozu Radioloka dijagnoza Detekcija ranog karcinoma eluca
Endoskopska dijagnoza
Kod pacijenata sa znacima i simptomima koji sugeriraju GC, i/ili sa kompatibilnim faktorima rozika, dijagnostika metoda izbora treba biti endoskopija
Endoskopski izgled GC
Radioloka dijagnoza
Zbog cijene i dostupnosti ponekad prva dijagnostika procedura Klasini radiografski znaci karcinoma eluca
Asimetrini ulcerirani krater Ulcer na iregularnoj tumefakciji Iregularna mukazalna polja Nodularitet, tumefakcija, gubitak distenzibilnosti
Radioloka dijagnoza
Distalni GC Proximalni GC Linitis plastica
57/134
Otkrivanje ranog karcinoma eluca

Endoskopski screening
Generalna populacija ili osobe u visokom stupnju rizika
Diferencijalna dijagnoza
Karcinom eluca
Paljivi monitoring Japan je jedina zemlja koja je provela screening na nacionalnom nivou kod asimptomastkih osoba
Ulcus eluca
Staging
58/134
Hormonal Therapy
Endokrina terapija karcinoma dojke
Hormonalna terapija karcinoma dojke
Anatomija dojke
Snabdijevanje krvlju dojke
59/134
Hormonal Therapy
Stadiji karcinoma dojke
Klasifikacija stadija tumora dojke
Stadiji razvoja tumora

Maligna elija Proliferacija Angiogeneza Odravanje neovaskularnog endotela
Karcinom dojke petogodinje preivljenje (UK, 1975) u odnosu na stadij
Citotoksici Endokrina EGFR inhibitori HER2 antitjela
Vascular Antitargeting angiogenici agents Novi lijekovi Novi lijekovi Invazija
Invazija Diseminacija u druge organe
Metastatski karcinom Drugih organa
5-godinje preivljenje karcinom dojke (Evropa; 1990)

5-year No. of survival (%) patients
Switzerland Finland France Italy Netherlands Germany Denmark England Spain Scotland Estonia Poland
Karcinom dojke - demografija

Pacijenti (n=82,488) ER-pozitivni
Procenat pacijentica (%) Starost (godine) Starost kod dijagnoze (%) <50 50 Veliina tumora (%) >2.0 cm 2.0 cm nepoznato 2,243 11,123 2,498 3,595 2,653 3,359 17,498 60,390 1,043 11,261 2,387 1,089
75.7 73.5 71.4 70.8 69.9 68.4 68.1 62.5 62.5 61.8 58.8 43.9
0 20 40 60 80 100
ER-negativni 24.9 56.9 35.7 64.3 41.4 50.1 8.5
75.1 63.3 20.1 79.9 28.8 65.1 6.1
Five-year survival (%)

J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209
ER = oestrogen receptor Anderson WF et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: 2736
60/134
Hormonal Therapy
Promjene u incidenci i mortalitetu (UK, 1994)
Broj novootkrivenih karcinoma dojke i incidenca prema starosti na 100,000 stanovnika, UK, 1999
Broj
110
Incidenca
U UK 1992, incidenci karcinoma dojke 40% vea nego 1979 Incidenca karcinoma dojke u UK (godine 50 64) raste uvodjenjem screening-a 1988
Mortalitet
110 Starosno standardiziran mortalitet karcinoma dojke kod ena starosti 55-69, Engleska i Wales, 1950-94
Uveden screening
6000
Broj Incidenca
450 Incidenca 400 na 100,000 350 300 250 200 150 100 50
novih
5000 sluajeva 4000 3000 2000 1000
100
100
90
90
80
80
0 1950 60 70 80 87 90 94
Year
0 0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+ 0
4 9 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84
Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395
Starost u vrijeme postavljanja dijagnoze
Cancer Research UK, 2003
Preivljenje kod uznapredovalog karcinoma dojke

Godina pojavljivanja rekurencije 1974 - 1979 1980 - 1984 1985 - 1989 1990 - 1994 1995 - 2000 Medijana preivljenja (mjeseci) 15 17 22 27 58 3-god. OS (%) 15 27 37 43 63 5-god OS (%) 10 14 22 29 44
Karcinom dojke incidenca i mortalitet

Incidenca n England France Germany Total EU USA BiH 34,176 35,726 48,098 210,631 211,300 1370 Mortalitet n 10,846 10,811 17,692 73,592 39,800 600
Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 526; Cancer Research UK. Cancer Stats Incidence & Mortality UK, April 2003; Ferlay et al. IARC Press, 1999
Produkcija estrogena kod premenopauzalnih ena

Hormoni koji utjeu na dojku
LHRH Gonadotropini (FSH + LH) Estrogeni Ovarij
Tamoxifen Hipofiza LHRH (hypothalamus) ACTH Periferna konverzija (enzim aromataza) Nadbubreg Androgeni Estrogeni IA
ACTH = adrenocorticotrophic hormone; FSH = follicle-stimulating hormone; LH = luteinising hormone; LHRH = LH-releasing hormone
61/134
Hormonal Therapy
Hormonska terapija karcinoma dojke

GNRH agonisti (A) Premenopauzalne
LH FSH
Karcinom dojke
Antagoniziranje rasta ovisnog o estrogenu karcinom dojke

Premenopauzalne
Ovariji
(B) Postmenopauzalne
Pre- I postmenopauzalne
Extragonadalno
Periferna mast, koa, miii, kosti, CNS, dojka i peritumoralni fibroblasti, metastaze
Antiestrogen
Karcinom dojke
OFS Antiestrogen
GnRH inhibitori ili OVX AIs
Estrogen
Adrenal
Estrogen
ER ER Tamoxifen
Estrogen Androstenedione
Inhibitor aromataze
Ovarij
X
Kancer elija
GNRH = Gonadotropin-releasing hormone; LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone.
Periferna aromatizacija
Karakteristike hormonski ovisnog karcinoma dojke

Functionalan estrogen receptor/progesterone receptor Histoloke diferencijacija Niska S faza, diploidan Dugotrajan period bez znakova bolesti Metastatska mjesta laka za lijeenje Indolentan kliniki tok Vea prevalenca kod starijih pacijentica Odgovara na sekvencijalnu hormonsku terapiju
Odgovor na hormonsku terapiju

R E Z I S T E N C I J A
Prva linija
Druga linija
Trea linija
etvrta linija
Endokrine terapije za karcinom dojke

Ovarijska ablacija Kirurka (oophorectomija) Radijacija LHRH agonisti Antiestrogeni Inhibitori aromataze (neselektivni i selektivni) Progestini Androgeni Drugi: estrogeni, isti antiestrogeni, LHRH antagonisti, glukokortikoidi
LHRH = Luteinizing hormone-releasing hormone.
Neeljeni efekti i toksicitet endokrine terapije

Antagoniziranje estrogena je kljuna strategija u lijeenju i prevenciji karcinoma dojke Trenutne adjuvantne terapije u lijeenju ERpozitivnih postemanopauzalnih ena
Tamoxifen AIs
Tokisicitet endokrinih terapija:

Tamoxifen mijeani agonist/antagonist AIs suprimiraju nivoe estrogena u plazmi i tkivima
62/134
Hormonal Therapy
Hormonski-ovisan karcinom dojke

Citoplazma PgR mitoza
Funkcija estrogenskog receptora

Receptori Receptor-interaktivni proteini TAFs
E2
E2
RNA Kromatin E2ER E2ER Nukleus
+
ER
E2 ER E2ER PgR = = = = Estradiol Estrogen receptor Estradiol-receptor kompleks Progesterone receptor
SERMs E2 Tam Ral
ER ER REs
Koaktivatori Korepresori Transkripcija Target geni mRNA
Promotori
TAF = Tumor angiogenic factor; SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.
ER + karcinom dojke progresija bolesti

0 1012 Broj elija 1010 108 106 104 102 0 Vrlo rani karcinom dojke (nedetektabilan) 1 mm DCIS 1 cm 10 cm Kliniki karcinom dojke 35 40 5 Godine rasta* 10
Uloga antiestrogena
Normalno Premaligno Primarni kancer Postoperativno Metastatski Kemoprevencija DCIS Neoadjuvantno Adjuvantno Palijativno
10
15
20
25
30
Broj elijskih dijeljenja
DCIS = Ductalni karcinom in situ. *Note: 90-day doubling 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years). Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.
DCIS = Ductal carcinoma in situ.
Estrogen sinteza i efekti specifini za pojedina tkiva
Udjel objektivnog odgovora na Tamoxifen

Istraivanja Tamoxifen (CR + PR) 17% - 59% 19% 17% 32% 20%
Srce Dojka Miii
18 istraivanja Torimifene (1995)* Anastrazole North America (2000)* Anastrazole Europe (2000)*
Masno tkivo
Estradiol Jetra
Femara P025 (2000)*

CR= Complete response; PR = Partial response. *Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3758-3767. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3748-3757. Mouridsen H, et al. Ann Oncol. 2000; 11(suppl 4): Abstract 610.
Kosti
Ovariji Aktivnost aromataze
Uterus
63/134
Hormonal Therapy
Karcinom dojke: konzistentnost rezultata sa 5godinjem terapijom sa tamoxifenom
Alternative nakon antiestrogenske terapije

Blokada estrogenskih receptora (antiestrogenska terapija)
Placebo Tamoxifen
Inhibicija sinteze estrogena (inhibicija aromataze) Isto ili bolje?
Biosinteza estrogena
Androstenedione Aromatase 17 HSD Testosterone Aromatase
Uloga aromataze u biosintezi estrogena i tumorskom rastu

Nadbubreg Periferna tkiva
Aromataza
Aromataza
Receptor
17 HSD Estrone Estradiol
= Estrogen = Androstenedione Tumor Postmenopauzalne ene
Inhibicija aromataze: mehanizam akcije

Kolesterol
Razvoj inhibitora aromataze

Toksicitet Specificitet Potencija Aminoglutethimide*
Pregnenolone
Cortisol
Ra, itd.
Prva generacija
1
Fadrozole 4-OHA Progesterone Androstenedione

Aromatase inactivators and Aromatase inhibitors
Testosterone
100
Druga generacija Anastrozole Exemestane Femara (letrozole) Trea generacija
Aldosterone
Estrone
Estradiol
Bez adrenalne insuficijencije, itd.
1,000 to 10,000
64/134
Hormonal Therapy
Razlika u strukturi inhibitora aromataze

Nesteroidalni inhibitori
H O N O C2H5 NC N N N N N N
Karcinom dojke Sekvencijalno koritenje hormona

P R E V E N C I J A
Tamoxifen? Ishrana? Retinoidi?
Letrozole
NC CN H3C CH H C CH3 3 3 CN
Anastrozole
Aminoglutethimide
NH2
Steroidalni inaktivatori
Exemestane
Androgen substrat
O O
Adjuvantno Tamoxifen
Prva linija Inhibitori aromataze
Druga linija Trea linija isti Progestin
R E S I S T E N C I J A
Femara (letrozole) antiestrogen
O CH2
O OH
Formestane
O
Androstenedione
Karcinom dojke Sekvencijalno koritenje hormona

P R E V E N C I J A
Tamoxifen? Ishrana? Retinoidi?
Bosna i Hercegovina
R E S I S T E N C I J A
Globocan 2000 1370 novootkrivenih 700 umrlih Godinje oko 500 ena sa metastatskim karcinomom dojke (MBC) IO KCUS 171 lijeena ena 2004
Adjuvantno IA
Prva linija Tamoxifen
Druga linija Trea linija IA isti antiestrogen Progestin
Tamoxifen+IA Inhibitori aromataze
Hormonska terapija Aromataza i sinteza estrogena

>2/3 svih karcinoma dojke kod postmenopauzalnih ena su hormonski ovisni, pokazujui ekspresiju estrogen- i/ili progesterone-receptora (ER/PgR) Estrogeni mogu stimulirati rast kancerskih elija vezivanjem na specifine nuklearne estrogenske receptore (ER) Regresija kancera moe se postii Blokiranjem estrogenskih receptora sa antiestrogenima kao to je tamoxifen Efikasnom supresijom sinteze estrogena sa inhibitorima aromataze kao to je Femara Elledge et al. Diseases of the Breast. 2 (letrozole) Estrone Estradiol
Androstenedione
Aromataza katalizira posljednji korak u biosintezi estrogena Femara (letrozole) inhibira aromatazu i blokira sintezu estrogena
Testosterone AROMATAZA Femara (letrozole)
Estrone sulphate
ed. 2000
1Siiteri
nd
2Bhatnagar
et al. Handbook of Pathophysiology. 1973; et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001
65/134
Hormonal Therapy
Study 025
Inhibicija aktivnosti aromataze In Vitro

IC50 (nM) Femara (letrozole) anastrozole exemestane formestane aminoglutethimide 2.5 10 15 30 4 500 Relativna potencija 1 800 450 300 150 1
1Bhatnagar 2Bhatnagar
Study Design
Core phase
R A N D O M I Z E
Extension phase
Follow-up
Femara 2.5 mg PO QD Crossover treatment if appropriate
Poveanje potencije
Tamoxifen 20 mg PO QD
All patients followed for survival every 6 months
All treatments: Double-blind Given until progression

et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001; et al. Hormone-Dependent Cancer. 1996
PO = Orally; QD = Every day.
Study 025
Poboljanje rezultata lijeenja adjuvantnom terapijom : Indirektna usporedba ATAC rezultata sa EBCTCG 1995 Overview1 (Hormonski Receptor +ne pacijentice >50 godina)
100
Time to Progression
Predpostavljeni procenat pacijentica bez zankova bolesti
1.0 0.9 0.8 Progression-free 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6
N
Events, n (%)
HR 0.70
95% CI
Wald P value
3 godine bez znakova bolesti

90
Femara 453 308 (68) Tamoxifen 454 350 (77)
0.60 - 0.82 < .0001
92% 90% 84.6%
80
Log-rank P < .0001
70
70.5%
0 0 1 2 3 4 5+
years
9 12 15 Time, months
18
21
24
Anastrozole (ATAC data) Tamoxifen (ATAC data)

*ATAC data truncated at 42 months
Tamoxifen (EBCTCG overview) Kontrola (EBCTCG overview)

1EBCTCG.
HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.
The Lancet 1998; 351: 14511467
AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits

Contralateral BC Osteoporosis risk Myalgia Hyperlipidemia Neurocognition? Sexual function? Cardiovascular disease? Contralateral BC Deep vein thrombosis Endometrial cancer Hot flashes
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs

The profound estrogen suppression by AIs causes minimenopause symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms AI symptoms differ from tamoxifenthe impact from either on quality of life is lowparticularly when AI given after tamoxifen
Tamoxifen
AI
AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism AIs have no impact on lipid metabolism When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen
Hot flashes Thromboemboli Endometrial cancer Genitourinary adverse effects
Arthralgia/myalgia Osteoporosis risk
66/134
Hormonal Therapy
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (contd)

Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects
The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause differences in efficacy or toxicity
Metastatic Breast Cancer Hormone Responsiveness

Receptor Status, % ER positive, PgR positive ER positive, PgR negative ER negative, PgR positive ER negative, PgR negative Likelihood of Tumor Response 50-75 20-30 30-50 < 10
Compliance to AIs in clinical practice is poorthis may be due to pharmacodynamically determined toxicity
Under investigation in the MA.27 trial
ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer Selection of Adjuvant Therapy
St Gallen 2005: From a Biological Continuum to Practical" Subgroups
60% benefit from endocrine therapy
Endocrine responsiveness Absent ER and PgR absent Incomplete High ER and PgR low and/or Both receptors any of the following moderate/high PgR absent No uPA/PAI-1 high No HER-2 overexpressed No Increased proliferation No Markers No
Can we identify those for whom endocrine therapy is all that is needed to confer an excellent outcome?
Senn H and Thrlimann B. The International Breast Cancer Treatment Consensus St. Gallen-2005: Departure to new risk selection and new treatment options. The Breast, Volume 14, Issue 6, Pages 427-428 .
The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007
What Choices to Make?

ER and PgR positive, HER2 negative; S phase < 5%; grade I
Endocrine responsiveness: high Need to optimize endocrine therapy: TEXT trial discussed Added benefit from chemotherapy: MODEST 46 years old, premenopausal T = 14 mm (ductal) 1 micrometastasis
St. Gallen 2007: Breast Cancer Treatment Consensus Report. Breast Care. 2007;2:130-134.
Consult Adjuvant! Online
67/134
Hormonal Therapy
Adjuvant! Online
Molecular Classification
Clinical Outcome
Basal like HER2+
Luminal A Luminal B
21-Gene RS Assay
16 cancer and 5 reference genes from 3 studies Proliferation Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 Invasion Stromolysin 3 Cathepsin L2 Estrogen ER PgR Bcl2 SCUBE2 GSTM1 CD68 Reference Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC
RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68 - 0.08 x GSTM1 BAG1 - 0.07 x BAG1
Category Low risk Int risk High risk RS (0-100) RS < 18 RS 18 and < 31 RS 31
HER2 GRB7 HER2
68/134
17.1.2014
Cancer today: epidemiology and burden of disease
ONKOLOGIJA- JUER, DANAS I SUTRA
Most frequent cancers in more developed regions of the world.2
Most frequent cancers in less developed regions of the world. 2
Doc.dr.sc. Semir Belija, dr. med. Kliniki centar Univerziteta u Sarajevu
69/134
17.1.2014
Outcome by prognostic group in the cytokine era

Higher number of risk factors* = worse prognosis
100
Cochrane analysis: Outcome from cytokine treatment

One-year survival from cytokines?
58 randomized trials, 6880 patients
Median Overall Survival (OS)

80
Survival, %
0 risk factors (favourable risk): 19.9 months (n=164) 1 or 2 risk factors (intermediate risk): 10.3 months (n=348) 3, 4, or 5 risk factors (poor risk): 3.9 months (n=144)
60
40
Poor-risk median OS time of 4 months 1-year survival rate of 12%
Nearly 90% of the patients do not derive any benefit from cytokine treatment Predictive and prognostic factors account for the outcome rather than the treatment
Cochrane Collaboration, Coppin et al. 2004
20
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Years following systemic therapy

*Risk factors: No nephrectomy, KPS <80, low haemoglobin, high corrected calcium, high LDH.
mRCC, metastatic renal cell carcinoma

Motzer RJ et al. J Clin Oncol 1999;17:25302540
The revolution in mRCC molecular pathology of clear cell renal cancer
Inhibition of VEGF is important in RCC

6000 Renal cancer 5000 Normal Diseased Invasive cancers
Levels of VEGF expression
4000
3000 Breast cancer 2000 Prostate cancer
1000
Cancer type
Rini BI. Cancer 2009;115:23062312
Figure adapted from: Porta 2009. Available from: http://www.eticho.org/Files/Doc/Angiogenesis/IV-01_PortaAngiogenesis%20inhibition%20in%20RCC.pdf (Last accessed February 2010)
70/134
17.1.2014
Cytokines immunotherapy; IL2 and IFN- first to report activity1
Rapid drug development provides more choice than ever before

Bevacizumab VHL tumour suppressor + IFN- gene isolated EMEA approval first gene identified to cause a proportion of hereditary RCC and other tumours2 Temsirolimus EMEA approval Everolimus EMA & FDA approval
Survival outcomes in the era of targeted therapy

Heng et al. 2009 KPS Haemoglobin Corrected serum calcium Time from diagnosis to first treatment Neutrophils Platelets <80 <LLN >ULN <12 months >ULN >ULN
Axitinib EMA approval
Overall Survival 1.0 0.8 Probability
Favourable: 0 factors (OS NR) Intermediate: 12 factors (OS 27 months) Poor: 36 factors (OS 8.8 months)
1980s
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
1990s
94 95 96 97 98 99 00 01 02 03
2000s
04 05 06 07 08 09 10
2010s
11 12 13
0.6 0.4 0.2 p<0.0001 0.0 0 10
High-dose IL-2 FDA approval based on Phase II data
Bevacizumab Data established activity of antiangiogenic agents in RCC3
Sorafenib, sunitinib EMEA approval Pazopanib FDA & EMA approval
NR, not reached
20 30 40 Months after therapy initiation
50
1. Snow RM et al. Urology 1982;20:177181; 2. Latif F et al. Science 1993;260:13171320; 3. Yang JC et al. N Engl J Med 2003;349:427434
Heng DYC et al. J Clin Oncol 2009;27:57945799
The present: targeted agents have revolutionized patient outcomes in mRCC

Mutant pVHL HIF Everolimus Temsirolimus
ESMO 2012 guidelines for targeted treatment of mRCC

Setting Treatment [level of evidence]
Sunitinib [IA] Bevacizumab + IFN- [IIA] Pazopanib [IIA] Temsirolimus [IIA] Axitinib [IA] Sorafenib [IA] Pazopanib [IIA] Sunitinib [IIIA] Axitinib [IA] Everolimus [IIA] Everolimus [IIA] Sequential TKI
Multiple targeted agents1,2

First-line
Option [level of evidence]
Good/intermediate prognosis Poor prognosis
Sorafenib [IIB]
Bevacizumab VEGF Sunitinib Sorafenib Pazopanib PDGF
Longer-term survival
mTOR
Overall survival greater than 2 years3
Sunitinib [IIB]
Prior cytokine Second-line Prior VEGFR-TKI Two prior VEGFR-TKIs (or bevacizumab) Prior VEGFR-TKI and mTOR inhibitor
VEGFR Axitinib
PDGFR
Long-term survival is becoming a realistic goal for many patients and their carers
New era in kidney cancer management

1. Kaelin Jr. Clin Cancer Res 2004; 2. Rini and Atkins. Lancet Oncol 2009; 3. Motzer et al. JCO 2009
Third-line
VEGFR-TKI [IIIB]
Escudier et al. Ann Oncol 2012
Progress in all disciplines in the past 50 years is helping to transform cancer outcomes for patients
People now live nearly six times longer after their cancer diagnosis than was the case 40 years ago.
Screening
Many common cancers can now be detected early, when they are most treatable
Radiation therapy
Radiation can now be tailored based on tumour type, size and location which gives better outcomes with fewer side-effects
Chemotherapy
Many different types of drug are now combined in effective regimens together with appropriate sideeffect management
Surgery
New techniques and technologies mean that effective surgery is now less invasive and disfiguring with fewer complications
Supportive care
Supportive and palliative care has gathered momentum and now plays an important role in cancer management
Combinations
Using chemotherapy, surgery, radiation and/or targeted drugs in combination regimens is part of modern cancer care
Targeted therapy
Drugs targeted to the unique genetics of each cancer and patient are ushering in a new era in cancer treatment
Survival
Five-year survival rates for breast cancer, testicular cancer and some childhood cancers are now over 90 percent
Median survival time (years), by period of diagnosis and cancer1
71/134
17.1.2014
Uvod u lijeenje malignih oboljenja
Kemoterapija u lijeenju malignih bolesti

Semir Beslija Klinika za onkologiju KCUS
Nain lijeenja malignih bolesti je visoko ovisan o vrsti , lokaciji i proirenosti samog oboljenja te konano o ukupnom stanju pacijenta. Razliite tretmanske opcije su dizajnirane da :
Direktno ubiju/uklone maligne elije ili Dovedu do njihove eventualne smrti depriviranjem signala neophodnih za elijsku diobu ili Stimuliraju tjelesnu samo-odbranu.
Klasini naini lijeenja malignih bolesti

Kirurgija: esto prva linija tretmana za mnoge solidne tumore. Ako je karcinom otkriven u ranom stadiju kirurgija moe biti dovoljna da pacijent bude izlijeen. Radijacija: Cilj zraenja je ubijanje karcinomskih elija direktno unitavanjem putem koritenja visokih energija. Kemoterapija: Termin koriten za cijeli niz lijekova koji se korite radi unitavanja karcinomskih elija. Citotoksini lijekovi djeluju tako to oteuju karcinomsku eliju i preveniraju njenu dalju reprodukciju. Hormonsko lijeenje: Ovi su lijekovi dizajnirani sa ciljem preveniranja rasta malignih elija spreavanjem dobivanja specifinih signala neophodnih za njihov dalji razvoj.
Rezultati lijeenja malignih bolesti

1900: obim ukupnog preivljenja za pacijente sa sarkomom, karcinomom i hematolokim oboljenjima manji od 10% 2000: vie od 50%
Djeija akutna limfoblastna leukemija : > 70% Hodgkin limfom: > 90% Obim ukupnog preivljenja i dalje nizak za pacijente sa karcinomom pankreasa, (4%), jetre (7%), glioblastoma (5%), plua (15%) Pacijenti sa karcinomom prostate i dojke imaju 5-godinje preivljenje vee od 80%, ali su odgovori na terapiju loiji u kasnijim stadijima
Veliki napredak u dijagnostici i terapiji (kemoterapija i suportivna terapija) malignih oboljenja
Kronologija razvoja citotoksinih lijekova
Kronologija razvoja citotoksinih lijekova
DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Copyright 2008 American Association for Cancer Research
72/134
17.1.2014
Detekcija i dijagnoza karcinoma

Jedan od kljunih problema u lijeenju malignih oboljenja je rana detekcija bolesti. esto je karcinom otkriven u kasnom stadiju, u asu kada kompromitira funkciju jednog ili vie vitalnih organskih sistema, i proiren je po cijelom organizmu.
Patogeneza kancera
DNA mutacije
Urodjene mutacije kancer prijemivih gena Steene mutacije
Drugi epigenetski faktori

Kemijska karcinogeneza Virus-inducirani kancer X-zraci Drugi faktori rizika
Kratki pregled nastanka maligne elije

Normalna somatska elija mutacija Maligne promjene Kancer elija Proliferacija (Mitoza)
Patogeneza kancera
Abnormalno ponaanje koje demonstriraju maligne elije rezultat je serije mutacija u kljunim regulacijskim genima. Abnormalnost tih elija postaje progresivna to vie gena biva oteeno. esto i geni koji kontroliraju poravak DNA budu takodjer oteeni.
Patogeneza kancera
Za veinu se malignoma smatra da nastaju iz jedne, mutant prekursor elije. Kako se ta elija dijeli, rezultirajue elije kerke mogu biti zahvaene drugim mutacijama tokom vremena te se i ponaati drugaije u odnosu na eliju majku.
Kancerski geni
Onkogeni kategorizirani u dvije kategorije, u ovisnosti o njihovom normalnom funkcioniranju u eliji.
Proto-onkogeni (ako su mutirani = onkogeni): Geni iji proteinski produkti stimuliraju ili pojaavaju djelidbu elija ili gena koji dopirinose rastu tumora inhibiranjem elijske smrti. Tumor suppresor geni. Geni iji proteini mogu direktno ili indirektno prevenirati elijsku diobi ili smrt same elije.
73/134
17.1.2014
Karakteristike maligne elije

(1) Ekscesivan autonoman elijski rast (2) Invazivnost (3) Sposobnost metastaziranja (4) Oteenje funcija proliferacije i programirane elijske smrti (apoptoza) (5) Genetska nestabilnost
G1 faza: preliminarna
priprema elije za dijeljenje; S faza : faza DNA sinteze; G2 faza : period odmora ili mirovanja ; M faza : separiranje kromozoma i dioba elije.
elijski ciklus i fazna specifinost citotoksinih lijekova

Vano je imati na umu da postoje tri razliite sub-populacije elija: A Terminalno diferencirane elije koje su izgubile proliferativni potencijal B elije u kontinuiranoj proliferaciji kompletiran elijski ciklus C elije u mirovanju (G0) koje mogu biti uvrtene u elijski ciklus.
Grupa 1 (non cell cycle specific): neovisni o proliferaciji ili nespecifini : ubijaju maligne elije kada su u fazi proliferacije (G1 - M) ili ne (G0 ) nespecifini citotoksicitet tj. ubijaju i normalne i maligne elije u podjednakom obimu npr. alkilirajui agensi mechlorethamine i carmustine Grupa 2 (cell cycle specific - phase specific): toksine za neoplastine elije u odredjenoj fazi elijskog ciklusa , doseu vhunac aktivnosti u unitavanju elija poveanjem doze , npr. hydroxyurea je toksina za elije u S-fazi, bleomycin je toksian za elije u G2 i ranoj M-fazi, doziranje: kontinuirane infuzije ili frekventne male doze da bi se poveao broj izloenih elija u senzitivnoj fazi Grupa 3 (cell cycle specific - non-phase specific): ovisni o proliferaciji, ciklus specifini, ubijaju proliferacijske maligne elije sa preferencijom za elije koje se odmaraju , doziranje velike single doze npr. anthracyclini, chlorambucil, cisplatin
=> Kemoterapija cilja elije u proliferaciji
Mehanizmi akcije citotoksinih lijekova kemoterapije

Anti-proliferacija
(1) Blokada DNA sinteze
Blokada sinteze purin pyramidina Inhibicija DNA polimeraze
Kemoterapija: klasifikacija bazirana na mehanizmima akcije

Antimetaboliti: Lijekovi koji interferiraju sa formiranjem kljunih molekula koje ukljuuju nukleotide - aktivne dijelove DNA Genotoxini lijekovi: Lijekovi koji alkiliraju ili innterkaliraju DNA uzrokokjui time gubitak njihove funkcije. Inhibitori mitoze nastali iz biljaka: Ovi lijekovi spreavaju odgovarajuu elijsku diobu interferirajui sa citoskeletalnim komponentama koje omoguavaju diobu elija. Inhibitori topoizomeraze: Topoizomeraze onemoguavaju DNA tokom replikacije. Ostali citotoxini lijekovi: inhibiraju elijsko dijeljenje mehanizmima koji nisu pobrojani u gorepomenutim kategorijama.
(2) Direktno oteenje DNA

Razbijanje DNA lanca Inhibicija depolarizacije
(3) Inhibicija transdukcije (DNA / RNA) (4) Spreavanje mitoze (5) Inhibicija topoizomeraze
74/134
17.1.2014
Tumorska selektivnost kemoterapije

Veina citotoksinih lijekova koja se koristi u lijeenju malignih oboljenja interferira sa sintezom DNA i/ili RNA, to rezultira smru maligne elije ili prekidom njezine multiplikacije. Naalost, ti efekti nisu vezani iskljuivo za maligne elije, - citotoksini lijekovi takodjer uzrokuju oteenje i normalnih elija, posebno onih u kotanoj sri, GI sistemu, gonadama, folikulima dlake i koi (elije koje se ubrzano dijele).
Senzitivnost tumora na kemoterapiju

Visoka = velika vjerovatnoa konanog izlijeenja:sve djeije maligne bolesti, Hodgkin limfom, karcinom testisa, ovarija, Ewing sarkom itd. Srednja = povean % izlijeenih, signifikantno produenje preivljenja, palijativna terapija, : AML kod odraslih, multipli mijelom, limfocitni limfom, neuroblastom, karcinomi prostate, dojke, endometrija, debelog crijeva, osteosarkom Niska = palijativna kemoterapija: karcinom pankreasa, jetre, plua, melanom
Kancerske elije: rast broja

Cancer in situ T Lokalna tumorska masa Lokalna infiltracija & extenzija Lokalno uznapredovali N Limfatiko irenje: LN M Hematoloko (sistemsko) irenje: Metastaze
Rast tumora
Teina (mg) 2 25 250 5000 Vrijeme udvostruenja (dani) 0.02 0.7 1.2 7.5 Frakcija elija koja se dijeli (%) 100 61 40 7
Fractional Cell Kill
Broj kancerskih elija

Uznapredovali karcinom korespondira sa brojem elija od 1012. Klinika remisija i poboljanje simptomatologije zahtijeva unitenje 99.9% tumorskih elija. Ali i u situaciji unitenja 99.9% malignih elija, 109 elija ostaje Neke od tih elija mogu biti rezistentne ili KT na njih ne moe djelovati (CNS) Usporedba smanjenje broja bakterija sa 109 na 106 podrazumijeva eradikaciju bolesti.
Citotoksini lijekovi ordinirani u konstantnim dozama ubijaju konstantnu frakciju elija.
Log kill 2 znai reduciranje obima tumorskih elija sa 108 na 106 elija to podrazumijeva unitenje 99% tumorskih elija; log kill 3 (redukcija broja tumorskih elija sa 108 na 105 = 99.9% elijskih smrti, itd.). Unitenje malignih elije je prije konstantan procenat nego konstantan broj
Polikemoterapija se ordinira sa ciljem poveanje frakcijskog unitavanja elija
75/134
17.1.2014
Generalne odrednice za upotrebu kemoterapije u lijeenju malignoma

Pristup pacijentu sa karcinomom:
Osnovna pravila kemoterapije
- Diagnoza: medicinska/socijalna/porodina anamneza Fizikalni pregled -> metastatska bolest, paraneoplastini sy biopsija/uzorak tkiva (gradus, invazivnost, molekularni markeri) Definirane primarnog tumora formiranje tima (pacijent, porodica, medicinski onkolog, kirurki onkolog, radijacijski onkolog, farmaceut) - Definiranje obima bolesti i prognoze: staging: kliniki staging (PE, radiografije, scintigrafije...) patoloki staging (kirugija, LyN, adjacentno tumorsko tkivo, biopsija organa) TNM (tumor, nodus, metastaze); hematoloki tumori razliit staging -Planiranje lijeenja: medicinski onkolog, kirurki onkolog, radijacijski
onkolog
Kombiniranje razliitih modaliteta tretmana:

Koritenje lijekova sa drugim nainima lijeenja malignih bolesti kao to su radijacija ili kirurgija. Veina se karcinoma sada lijei tako, Cilj izljeenje.
Kombinacijska kemoterapija slian princip u kojem se pacijent

tretira sa veim brojem lijova ordiniranih istovremeno. Lijekovi se razlikuju u mehanizmima djelovanja i toksinom profilu. Najvea prednost minimiziranje ansi za postojanje rezistencije koja se moe razviti ako se koristi jedan lijek. Cilj - izljeenje.

Toksicitet vezan za intenzitet doze je limitirajui naspram normalnih elija Ciklina ponavljanja opetovane administracije kemoterapijskih ciklusa sa odgovarajuim intervalima pauze izmedju njih to dozvoljava regeneraciju normalnih elija (kotana sr) Suportivna terapija radi reduciranja toksiciteta
hematotoxicitet transpalntacija kotane sri, hematopoetski faktori rasta Specifini antagonisti: antifolati (methotrexate) kalcijum folate (leucovorin) MESNA - donor SH groupe, smanjenje urotoxiciteta uzrokovanog cyclophosphamidom dexrazoxane: kelira Fe, reducira kardiotoxicitet uzrokovan anthracyclinima amifostine: reducira hematotoxicitet, ototoxicitet i neurotoxicitet uzrokovan koritenjem alkilirajuig agenasa

Suportivna terapija:
Antiemetici (5-HT3 -antagonisti) Antibiotska profilaxsa i terapija (febrilna neutropenija) Profilaxa uratne nefropatije (allopurinol) Enteralna i parenteralna ishrana Bol analgetska terapija Psiholoki suport
Naini ordiniranja KT
Parenteralno bolus, infuzija, kontinuirana infuzijA
IV, IA, port ili cv kateter
Rezultati lijeenja adjuvantno

Ukupno preivljenje Vrijeme do progresije bolesti
Peroralno Intraperitonealno, intratorakalno, intratekalno
76/134
17.1.2014
E2100 Trial: PFS Results
REZULTATI LIJEENJA METASTATSKI CA

Kompletan odgovor (CR) potpuna regresija svih lezija na osnovu radiolokih pretraga i MRI-a Parcijalni odgovor (PR) regresija vie od 50% mjerljive lezije bez pojave novih lezija Stabilna bolest (SD) redukcija tumorskih lezija manje od 50% ili poveanje lezije manje od 25% Progresija bolesti (PD) pojava bilo koje lezije koja nije bila registrovana prije poetka terapije, ponovna pojava lezije koja je ranije regredirala ili poveanje mjerljivih lezija koje je vee od 25%
PFS proportion
1.0 0.8
Paclitaxel/bevacizumab: 11.4 months Paclitaxel: 6.11 months
HR=0.51 (0.43-0.62)
0.6 0.4 0.2 0.0 0
6.11 11.4
Log rank test P<0.0001
12
Months
18
24
30
484 events reported (89% of required events)

Adapted from Miller et al. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
Problemi elije koje nisu u fazi diobe (Go elije)

Growth Fraction (GF) i senzitivitet Insenzitivni karcinomi:
NSCLC Melanom Jetra itd
Problemi Proliferirajue normalne elije: Oteenje

Mijelosupresija:
Granulocytopenija Trombocytopenija RBC Lymphocytopenija Infekcija Krvarenje Anemija Imunosupresija
Go elije kod osjetljivih karcinoma Cancer: Rekurencija
Mukozne epitel elije Stomatitis G-I reakcije Germ. elije Sterilitet Fetus Teratogene, pobaaj
Problemi Toksicitet ostalih organa

Kardijalni, hepatalni, renalni, pluni
Problemi - resistencija tumora na kemoterapiju

primarna: non-responsive tumori steena:
reduciran celularni uptake lijeka povean celularni efflux delecija enzima koji aktivira lijek poviena detoxikacija lijeka poviena koncentracija ciljanog enzima ubrzani oporavak lezija uzrokovane lijekom smanjen broj receptora karakteristinih za lijek
77/134
17.1.2014
Novi tipovi lijeenja malignih bolesti

Specifini inhibitori: Lijekovi koji ciljaju specifine proteine ili pak procese koji su iskljuivo ogranieni ili vie prisutni u malignim elijama Antitijela: Lijekovi koji se veu za specifine receptore ili ligande i time sprijeavaju nastanak signala koji omoguava diobu i proliferaciju maligne elije. Modifikatori biolokih odgovora: Koritenje normalnih proteina sa ciljem stimulacije tjelesne obrane naspram karcinomskih elija. Vakcine: Stimuliraju tjelesnu obranu od karcinoma. Obino sadravaju proteine nadjene ili producirane od karcinomskih elija. Administriranjem tih proteina, cilj tretmana postaje poveanje obima tjelesnog odgovora u odnosu na karcinomske elije.
78/134
1/17/2014
Objektivno koritenje klinikih dokaza

Design klinikih istraivanja i interpretacija klinikih dokaza
Promocija lijeenja baziranog na najboljim dostupnim dokazima Ohrabrivanje lijenika u razvoju njihovih vjetina sa ciljem dobivanja, evaluiranja i inkorporiranja dokaza u dnevnu kliniku praksu Sa tim ciljem, kliniari bi trebali shvatiti i intelektualno evaluirati nove klinike podatke kada postanu dostupni
U idealnom svijetu...
Trebao bi biti poznat najbolji mogui tretman za svaki od oboljenja Svaki bi lijenik trebao znati najbolju moguu terapiju za svakog od svojih pacijenata Svaki bi lijenik trebao prakticirati najefikasniju njegu koju poznaje
U stvarnom svijetu
Mnogo toga to bi trebalo biti poznato to u stvari nije Mnogo toga to je poznato ne zna veina kliniara Kliniari esto proputaju prakticirati ono to poznaju kao najbolji mogui vid lijeenja
Nivoi dokaza i stupnjevi preporuka

Evidence-based medicina je sistematsko, nauno i eksplicitno koritenje trenutno najboljih dokaza u procesu donoenja odluka o nainima lijeenja za svakog pojedinog pacijenta.
79/134
1/17/2014
Provedba istraivanja: Koraci

Formulacija istraivakog problema Design istraivanja Odabir pacijenata Odabir varijabli koje e se mjeriti Prikupljanje podataka Analiza podataka Donoenje zakljuka
Proces razvoja i odbrenja lijeka za koritenje
1. Rano istraivanje i pretkliniko testiranje 2. IND applikacija 3. Klinika istraivanja (Faze 1, 2 i 3) 4. NDA aplikacija i odobrenje
Faze klinikih istraivanja
Faze klinikih istraivanja Faza 3: Od 100 do >1000 pacijenata Isporedba novog naina lijeenja sa standardnim Faza 4: Od 100 do >1000 pacijenata
Obino nakon to je lijek odobren Evaluacija sigurnosti (long-term safety) i efikasnosti novog lijeka
Faza 1: 15-30 pacijenata

Koja doza lijeka je sigurna? Na koji nain lijek treba biti ordiniran? Kako lijek utjee na organizam?
Faza 2: manje od 100 pacijenata

Da li je to rezulat koji smo oekivali? Kako lijek utjee na organizam?
Tipovi klinikih istraivanja
TRETMAN
Testiraju sigurnost i efikasnost novog lijeka ili intervencije u pacijenata sa karcinomom Mogui benefit:
Rana dostupnost potencijalno spasonosnog lijeka
Tretman Prevencija Screening i rana detekcija Dijagnostiki Genetika Quality-of-life / suportivno lijeenje
11
Mogui rizik:
Pojava nepoznatih neeljenih efekata
80/134
1/17/2014
PREVENCIJSKA ISTRAIVANJA
Istraivanja povazana sa screening-om i ranim otkrivanjem

Procjena novih naina ranog detektiranja karcinoma kod zdravih osoba Mogui benefit
Detektiranje bolesti u ranom stadiju to moe rezultirati poboljanjem rezultata lijeenja
Za ljude sa poveanim rizikom od nastanka karcinoma Akcijska vs. agent istraivanja Mogui benefit:
Rana dostupnost novih intervencija
Mogui rizik:
Discomfort and inconvenience Ako je u pitanju radioloka metoda, izlaganje X-zracima ili radioaktivnim supstancama
Mogui rizik:
Pojava nepoznatih neeljenih efekata i efikasnosti
Dijagnostika istraivanja
Razvijanje efikasnijih metoda za klasificiranje tipova i faza karcinoma te lijeenja pacijenata Mogui benefit:
Nova tehnologija moe biti bolja i manje invazivna Ranija detekcija ponovnog pojavljivanja bolesti
Genetika sitraivanja
CILJ:
Kako genetsko mapiranje moe utjecati na detekciju, dijagnozu, prognozu i tretman Proiranje razumijevanja uzroka karcinoma Razvijanje ciljanih tretmana baziranih na tumorskoj genetici
Mogui rizik
Mutiplo tesiranje
Istraivanja o kvaliteti ivota i suportivnoj njezi
Protokol klinikog istraivanja
Cilj: poboljanje kvalitete ivota pacijenata i njihovih porodica Mogui benefit:

Rana dostupnost novog lijeenja
Pisani, detaljni akcijski plan koji:

Prua background vezan za istraivanje Specificira ciljeve istraivanja Opisuje design i organizaciju istraivanja Osigurava da se procedure vezane za istraivanje konzistentno provode
Mogui rizik:
17 Nepostojanje benefita za participante
81/134
1/17/2014
Design klinikog istraivanja

Kriteriji ukljuenja: Generalni (dob, spol, vrsta karcinoma); specifini (ranije lijeenje, tumorske karakteristike, KKS, funkcija organa); ovisni i o fazi istraivanja Ciljevi: Mjerljivi rezultati koji indiciraju efikasnost intervencije
Idealni eksperimet
Klinika istraivanja nisu idealni eksperimenti

Kliniko istraivanje
Experimental units are human
Experimental units are identical
subjects, patients are not identical and are free to refuse participation Treatments exactly reproducible from occasion to occasion Units controlled by investigator Measurement error the only source of variability other than effects of treatments Measurement error small compared to treatment differences Measurements often difficult or subjective, errors large, often larger than treatment effects Treatments not exactly reproducible, patients may not comply or adhere to treatments Patients may withdraw Not all factors affecting outcome are controlled, or even known
Rezultati istraivanja
Obim objektivnog odgovora:

CR PR SD PD
Preivljenje:
OS PFS
Randomizacija: Metoda koja se koristi sa ciljem preveniranja odstupanja u istraivanjima; kompjuter ili tablica sluajnih brojeva generira odredjivanje tretmanskih grupa i svi participanti imaju jednake anse da budu odredjeni u jednu ili vie grupa (Kontrolna ili eksperimentalna grupa)
Randomizacija
Stratifikacija: Kategoriziranje articipana u podgrupe specifinih karaketeristika

Omoguava istraivaima da verificiraju potencijalne razlike u rezultatima medju pojedinim subgrupama
82/134
1/17/2014
Stratifikacija
Objavljivanje rezultata klinikog istraivanja
Peer-reviewed urnali Javne objave

Rezultate ne initi dostupnim sve do kraja istraivanja
Poboljanje preventcije,detekcije I tretmana

Glivec CML
Uspjesi u lijeenju
Dokazivanjem sigurnosti i efikasnosti intervencija moe postati novi standardni nain lijeenja
Karcinom cervixa vakcina; konkomitantna KT+RT Karcinom dojke: konzervativna kirurgija Herceptin Bioloka terapija dojka, ovarij, plua Monoklonalna antitjela Vakcine
Zatita participanata tokom trajanja istraivanja Zatita participanata prije istraivanja
Nauni pregled od sponzorske organizacije Institucionalno odobrenje odbora za istraivanje (NIR, EK KCUS) Pisani pristanak
Institucionalni odbori za istraivanje (NIR, EK KCUS) Odbori za monitoriranje podataka i sigurnosti

Minimiziranje rizika Osiguranje integriteta podataka Moe zaustaviti istraivanje ako je neophodno
83/134
1/17/2014
Barijere u ueu odraslih u klinikih istraivanjima

Lijenici mogu :
Biti neinformirani o postojanju odgovarajuih istaivanja Ne eljeti izgubiti kontrolu nad lijeenjem pacijenta Vjerovati da je standardni nain lijeenja najbolji Vjerovati da klinika istraivanja znae samo vie rada Biti zabrinuti u vezi sa reakcijom pacijenta o ponudi za participaciju u klinikom istraivanju
Barijere, benefiti i rizici od participiranja u klinikom istraivanju
Barijere u ueu odraslih u klinikih istraivanjima

Pacijenti mogu:

Benefiti od participiranju u klinikim istraivanjima
Nemati informaciju o odredjenom istraivanju Nedostatak interesa Strah, nepovjerenje sumnja u vezi sa istraivanjem Imati praktine ili personalne probleme Susresti se sa problemima osiguranja ili novca Ne biti u stanju da idu protiv elja njihovog lijeenika
Rana dostupnost novih naina lijeenja Aktivna uloga u kreiranju sopstvenog zdravlja Participacija u sticanju naprednog medicinskog znanja
Rizici participacije u klinikim istraivanjima
Novi naini ljeenja nisu nuno bolji od standardnih naina lijeenja Neoekivani neeljeni efekti Terapija nije dobra za svakoga Dodatno kotanje
84/134
17.1.2014
Neeljeni efekti lijeenja malignih bolesti

Dr Semir Beslija
ta je kemoterapija? kemoterapija?
Tretman lijekovima koji ubijaju karcinomske elije (ili ih ine manje manje aktivnim) Interferiranje sa sposobnou tumorskih elija da rastu i proliferiraju
Adjuvantna KT npr lokalizirani karcinom dojke Indukcijska KT npr AML Kurativna KT npr Diffuse Large B Cell Lymphoma Palijativna KT npr metastatski karcinom debelog crijeva
Komplik omplikacije KT
KRATKOTRAJNE Groznica Munina Infuzijske Infu zijske reakcije Oralne Oral ne k omplikacije omplikacije Dijareja Dijareja Anemij Anemija Neuropatija Neuropat ija Alopecij Alopecija Rash, Extravazacija Extravazacija Emotivne Emotivne
FEBRILNA FEBRILNA NEUTROPENIJ NEUTROPENIJA

Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE Temperatura vea ili jednaka 38.3 C i Apsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0 Jedna od nekoliko onkolokih HITNOSTI

Anamneza, fizikalni pregled Fokus na mogue izvore infekcije Respiratorni trakt, uro/gi trakt KKS, DKS, urin RTG PC

Nalaz bakt. kultura sa dva razliita mjesta, urin hemokultura 50% kultura pozitivno
65% pozitivnih kultura su gram pozitivni organizmi
Antibiotici irokog spektra Ako je pacijent dobro, hemodinamski stabilan

CIPRO i AMOXICLAV , kuna njega
85/134
17.1.2014
FFEBRILNA EBRILNA NEUTROPENIJ NEUTROPENIJA

AKO NIJE STABILAN Prijem i terapija sa antibioticima irokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP i GENT Podrka sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tenost itd.

Uobiajeno temperatura traje manje od 48 sati Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova Obino su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve vei problem Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljava Specijalna panja za pacijente sa CVK ili portom

Klinika procjena i intenzivno praenje od krucijalne vanosti, posebno ako je pacijent otputen na kuno lijeenje
MUNINA
Veina kemoterapeutika uzrokuje muninu Zato? Sistemski tako to lijek ini svoj put prema centru za muninu u mozgu (kemoterapijska triger zona) Uvid u lijek i njegov miris
1)
2)
Neuronski signal ukljuen u muninu i povraanje uzrokovane kemoterapijom i zraenjem
Munina
Tipovi munine
Anticipatorna kondicionirani reflex na uvid i miris prostora za KT (benzodiazepini) Akutna unutar 24h i povezana sa koritenjem kemoterapeutika (svi antiemetici djeluju) Odloena nakon vie od 24 h. postKT specifini lijekovi - cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin
86/134
17.1.2014
Faktori rizika kod pacijenata za razvoj munine usljed koritenja KT i zraenja

Starost (posebno mladji) Spol (ene) Ranija istorija munine i povraanja Istorija anxioznosti Pretjerana upotreba alkohola (smanjen rizik)
Faktori rizika izazvani lijekovima

Vrsta lijeka Doza lijeka Broj ciklusa tretmana Trajanje tretmana (krae infuzije vei rizik) Kombinacijsko lijeenje
Posledice munine i povraanja izazvanih primjenom KT i zraenja

Praktine
Munina
Najemetogeniji:
Cisplatin Visoke doze cyclophosphamida Doxorubicin, eprirubicin, carboplatin relativno visoka incidenca munine
Nelagoda pacijenta
Medicinske

Gubitak teine Aspiriranje povraenog sadraja Poremeaj elektrolita i dehidracija Odlaganje terapije Anxioznost i depresija to vodi u dalje odlaganje tretmana
Ekonomsko optereenje

Vrijeme medicinskog personala Neplanirana hospitalizacija/odgodjen otpust Zauzee kreveta
Munina - tretman
Lijekovi: Prochlorperazine (Torecan) Metoclopramide (Reglan) 5-HT3 receptor antagonisti
Ondansetron (Zofran) Granisetron (Kytril) Dolasetron(Anzemet)
Tretman lijekovima munine uzrokovane kemokemo-i radioterapijom
Dexamethasone Lorazepam, Haloperidol Aprepitant
87/134
17.1.2014
Munina - tretman
Relaksacija Mjeovita ishrana i obroci
INFUZIJSKE INFUZIJSKE REAKCIJE REA KCIJE

Najee kod koritenja monoklonalnih protutijela (npr. RITUXIMAB ili HERCEPTIN) Takodjer este kod koritenja taxana Infuzije tih lijekova mogu trajati nekoliko sati Goznica, hipotenzija, asthmatic like reakcije, bol Premedikacija ili tretman sa dexamethasonom, Benadryl, Tylenol Mogunost privremenog/stalnog prekida infuzije
Oralne Oralne kompli komplikacije omplikacije

Pojavljuju se kod oko 40% pacijenata koji primaju KT Timski pristup: nutricionist, sestra, zubar, tim za lijeenje boli Oralna higijena vana mekane etkice za zube, konac? Uzrok bakterijemije
Oralne Oralne kompli komplikacije omplikacije

Gubitak ukusa
Odraava se na apetit, nutriciju to opet utjee na kvalitetu lijeenja Savjet pacijentu da proces hranjenja shvati kao posao Ponekad, oralne komplikacije zahtijevaju suplemente ishrani ili alternative:
Nazogastrina sonda Gastrostoma Potpuna parenteralna ishrana
88/134
17.1.2014
MUK MUKOZITIS
Kemoterapija esto napada i zdrave elije koje se brzo dijela kao to je MUKOZA Pacijenti predstavljeni sa pojavom bolnih naslaga u ustima, upalom, krvarenjima Ponekad zahvaen cijeli GI trakt, ili pak RESP trakt Najee ipak u ustima
MUK MUKOZITIS
Obini oralni mukozitis tretirati sa ispiranjem usta razlitim solucijama Topikalna analgezija Sistemska analgezija Nystatin
MUK MUKOZITIS
Gornji GI trakt
Goruica Vrlo esto
Antacidi, Ranitidine, Controloc
MUK MUKOZITIS
TEKI MUKOZITIS GI Sy
GI TRAKT
DIJAREJA, UNITENJE MUKOZE, ESOFAGITIS PRIJEM, ODMOR CRIJEVA, DRUGE SUPORTIVNE MJERE 5FU JEDAN OD GLAVNIH UZRONIKA
89/134
17.1.2014
DIJAREJA DIJAREJA
VRLO ESTA, oko 45%. OBINO NEKOLIKO DANA, SPONTANO PROLAZI
DIJAREJA DIJAREJA
FAKTORI RIZIKA
Stariji Raniji colitis GI tumor 5FU, irinotecan Konkomitantna iradijacija
DIJAREJA DIJAREJA
Infekcije Laxativi, drugi lijekovi (stool softeners) Naravno glavni uzrok KT.
DIJAREJA DIJAREJA
Obino prolazi spontano Hidracija - PO, IV ako je ozbiljno Ishrana tenosti, BRAT (Bananas, Rice, Apples, Toast) Loperamide (odmah ako je u tijeku lijeenja sa Irinotecanom)
Inicijalno 4mg, nakon toga 2mg Q4H ili sve do formiranja stolice. Max 16 mg dnevno
DIJAREJA DIJAREJA
Ako je teka, Ocreotide (Sandostatin)
Smanjuje otputanje vode iz crijeva 100mcg sc TID Analaog hormona rasta smanjuje sekreciju svih salivarnih lijezda U sluaju potvrdjene infekcije antibiotici: oralni metronidazole ili oralni vancomycin ili oralni CIPRO
90/134
17.1.2014
ANEMIJ ANEMIJA
Supresija kotane sri koritenjem kemoterapeutika Sekundarna od maligniteta
ANEMIJ ANEMIJA
Anemija uzrokovana KT Erythropoietin, Aranesp
Stimulira kotanu sr da producira eritrocite Koristiti samo tokom trajanja KT Dodatno Fe po vs. iv Sc injekcija
ANEMIJ ANEMIJA
Neeljeni efekti Erythropoietina
Flu-like sy Rash Dijareja Glavobolja Bolovi u kostima Jetra, bubrezi Vaskularni incidenti: PRATITI HEMOGLOBIN
ANEMIJ ANEMIJA
Doziranje: Eprex 40,000 IJ sc q sedm. Aranesp: 150mcg sc qsem. do 7 dana)
TROMBOCITOPENIJA
Supresija kotane sri koritenjem kemoterapeutika Sekundarna od maligniteta Veika opasnost od krvarenja ako je broj TR ispod 20
TROMBOCITOPENIJA
Trombocitopenija uzrokovana KT Neumega (Oprelvekin) Stimulira kotanu sr da producira trombocite
Koristiti samo tokom trajanja KT Dodatno transfuzije depl. trombo Sc injekcija
91/134
17.1.2014
TROMBOCITOPENIJA
Neeljeni efekti Neumega (Oprelvekin)
Flu-like sy Rash Dijareja Glavobolja Bolovi u kostima Jetra, bubrezi Vaskularni incidenti: PRATITI broj TR
TROMBOCITOPENIJA
Doziranje: Neumega (Oprelvekin) 80,000 IJ sc qsedm.
NEUROPATIJA NEUROPATIJA
esta kod upotrebe vincristina, vinblastina, cisplatina, taxana Obino privremena. Nekad vodi u smanjenje doze ili ak prekid lijeenja nekim lijekom
NEUROPATIJA NEUROPATIJA
Najee senzorni poremeaji (numbness) i trnjenje prstiju aka i stopala Moe li zakopati dugme? Da li je numbness vezan za gornje extremitete? Senzorni poremeaji izazvani primjenom oxaliplatina inducirani hladnoom Nekad vodi u smanjenje doze ili ak prekid lijeenja nekim lijekom
92/134
17.1.2014
Emocionalni Emocionalni efekti efekti KT

Dijagnoza maligne bolesti moe biti preplavljujua (overwhelming) Takodjer i disusija o nainima lijeenja i neeljenim efektima moe biti takva Anxioznost, depresija, te opa slabost i malaksalost (fatigue) povezani sa djagnozom i tretmanom PUNO informacija u vezi sa boleu i lijeenjem

Sticanje kontrole odustajenjem od kontrole. Dr. B. Rotella Dnevna rutina se totalno mijenja Radna rutina se takodjer mijenjaneodlazak na posao sedmicama, mjesecima Smanjenje zarade

Nesposobnost zaboravljanja je definitivno vie devastirajua od nesposobnosti sjeanja. Mark Twain Teko zaboraviti jako stresogeno vrijeme kroz koje prolaze Borba sa umorom i opom slabou

Uvijek izgleda nemogue, sve dok ne bude uradjeno. Nelson Mandela Prolaz kroz mjesece KT je vrlo, vrlo, teak. Normalno ljudsko stanje je da se bori

Stvari za uraditi danas: izdahnuti, udahnuti, izdahnuti. Buddha Preivjeti svaki dan, korak po korak Timski pristup: socijalni radnik, koordinator suportivne terapije, vjersko lice, farmaceut.
93/134
17.1.2014
Komplikacije KT
Dugotrajne
Kardijalne Sekundarni malignitet Umor Neuropatije Artropatije
Kardijalne komplikacije
Adriamycin ili drugi anthracyclini 450mg per m2 dose ukupna doza Jako koriten u lijeenju karcinoma dojke ili hematolokih maligniteta Nepovratno oteenje miokarda iznad max. kumulativne doze Srano poputanje, LVEF < 50%
Sekundarni Sekundarni malignitet

Koni karcinom Karcinom dojke Hematoloki malignitet
Umor i opa slabost (Fatigue (Fatigue) Fatigue)

Fizikalna aktivnost Fatigue workshop
Artropatije Artropatije
Post monoklonalna antitijela Hormonska terapija sa IA Tretman NSAID, prednisone
94/134
17.1.2014
Molekularna osnova malignih oboljenja

Dr Semir Belija Klinika za onkologiju KCUS
Sir Stephen Paget

Opisao tenenciju nekih karcinoma da metastaziraju u neke specifine organe (Lancet, 1889) Razlog tome ovisnost sjemena (karcinomske elije) o tlu (sekundarni organ)
Chambers AF, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:563-572.
Obiljeja maligniteta
Neovisnost o signalima rasta Nesenzitivnost na signale inhibitora rasta Bez limita proliferacije
Metastatski proces
Karcinomska elija
Invazija i metastaze Razvoj angiogeneze Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70. Izbjegavanje apoptoze
Metastatski proces
Primarni tumor
Metastatski proces
Primarni tumor
95/134
17.1.2014
96/134
17.1.2014

Plua
Jetra
Kosti
97/134
17.1.2014
Uloga VEGF u karcinomu
98/134
17.1.2014

Premaligni stadij Avaskularni tumor Maligni tumor Rast tumora Vascularna invazij

Povieni nivoi VEGF
Angiogenetski Vaskularizirani pomak tumor

Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology.
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

VEGFR vezivanje i aktivacija

VEGF
P P
P P
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (Flk-1/KDR)
VEGFR-3 (Flt-4)
PLC PKC IP3
PI3-K AKT
FAK Paxillin
Ras MAPK

Angiogeneza Angiogeneza Limfangiogeneza Limfangiogeneza
Preivljenje Proliferacija
Migracija
ANGIOGENEZA

Moe regredirati postijeu mikrovaskulaturu1,2 Moe normalizirati preivljenje odrasle vaskulature3-5

Bevacizumab VEGF
Moe inhibirati ponovni rast krvnih sudova i neovaskularizaciju
P P
P P
99/134
17.1.2014

Bevacizumab VEGF
Bevacizumab Klinika istraivanja faze III

Tumor CRC 1st line CRC 1st line CRC 2nd line Breast 2nd line Breast 1st line Study AVF2107[1] Poor KPS[2] E3200[3] Miller et al[4]z E2100[5] E4599[6] C80303[7] NCT00262847[8] Comparison IFL vs IFL + Bev 5-FU/LV vs 5-FU/LV + Bev FOLFOX vs FOLFOX + Bev Capecitabine vs Cape + Bev Paclitaxel vs Pac + Bev Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev Gem vs Gem + Bev Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev Bev Dose 5 mg/kg Q2W 5 or 10 mg/kg Q2W 10 mg/kg Q2W 15 mg/kg Q3W 10 mg/kg D1, 15 7.5 or 15 mg/kg Q3W 10 mg/kg D1, 15 NA = NA = NA = = ? DFS OS
P P
P P
NSCLC Pancreas Ovarian
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 2. Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:6065. 3. Giantonio B, et al. ASCO 2005. Abstract 2. 4. Miller KD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:792-799. 5. Miller KD. SABCS 2005. Abstract 3. 6. Sandler AB, et al. ASCO 2005. Abstract LBA4. 7. Kindler HL, et al. ASCO GI 2007. Abstract 108. 8. Available at: http://www.clinicaltrials.gov.


VEGF TKI
P P
P P
P P
P P
Tumor Angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Angiogetski faktori rasta Pericit
Endotelijalna elija
VEGF-B VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-C VEGF-R2 (KDR) VEGF-D VEGF-R3 (Flt-4)
O2 Tumorska elija Endotelialna elija MIGRACIJA PROLIFERACIJA MIGRACIJA Ras Raf MEK p38MAPK ERK PI3K Akt Caspase-9 eNOS
AKTIVACIJA ELIJE/PREIVLJENJE ANGIOGENEZA VASKULOGENEZA LIMFANGIOGEZA
100/134
17.1.2014
Bevacizumab VEGF-B VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-C VEGF-R2 (KDR) VEGF-D VEGF-R3 (Flt-4) VEGF-B
Bevacizumab VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1) VEGF-C VEGF-R2 (KDR) VEGF-D VEGF-R3 (Flt-4)
PTK/ZK MIGRATION PROLIFERATION MIGRATION Ras Raf MEK p38MAPK ERK PI3K Akt Caspase-9 eNOS
Vandetanib Sunitinib Motesanib PROLIFERATION MIGRATION Ras Sorafenib Raf MEK p38MAPK ERK PI3K Akt Caspase-9 eNOS
MIGRATION
AKTIVACIJA ELIJE/PREIVLJENJE ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
CELL ACTIVATION SURVIVAL LYMPHANGIOGENESIS
Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Pericit PDGF
Pericit
PDGF-B PDGF-R
O2 Tumorska elija Endotelijalna elija Ras Raf MEK p38MAPK ERK PI3K Akt Caspase-9 eNOS
ELIJSKA AKTIVACIJA SAZRIJEVANJE KRVNIH SUDOVA
Pericit
PDGF-B PDGF-R
Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Pericit PTK/ZK Sorafenib Vandetanib Sunitinib Motesanib
O2 Tumorska elija Endotelijalna elija Parakrini faktori
Ras Raf MEK p38MAPK ERK
PI3K Akt Caspase-9 eNOS
ELIJSKA CELL ACTIVATION AKTIVACIJA SAZRIJEVANJE VESSEL MATURATION KRVNIH SUDOVA
101/134
17.1.2014
Tumorska elija
KIT RET Flt-3 Multipli faktori rasta
Tumorska elija
KIT RET Flt-3 Multipli faktori rasta
Sorafenib PTK/ZK Src Rac1 JNK p38MAPK Ras Raf MEK ERK PI3K Akt
Sunitinib Vandetanib Src Rac1 JNK p38MAPK Motesanib Ras Raf MEK ERK PI3K Akt
ELIJSKA PROLIFERACIJA PREIVLJENJE
ELIJSKA CELL PROLIFERATION PROLIFERACIJA PREIVLJENJE SURVIVAL
Tumorska angiogeneza: elije i kaskade

Angiogenetski faktori rasta Pericit PDGF
Multitciljni TKI - toksicitet

Hipertenzija Fatigue Poremeaji zgruavanja krvi Povien LFT Bol na mjestu tumora Proteinuria Hipotiroidizam? I
O2 Endotelijalna elija Parakrini faktori Tumorska elija
Krvarenje (epistaxis, pluno krvarenje, povezane sa tumorom) Glavobolje Neuroloki efekti
Koni rash Mijelosupresija Munina/povraanje Proljev Drugo
Multitciljni TKI
Da li mogu biti kombinirani sa drugim lijekovima? Citotoxicima? Dugim biolokim lijekovima? Da li nisu dovoljno iroki? Dugotrajna tolerabilnost? Da li se drugi lijek iz iste klase moe koristiti kada prvi ne djeluje? Zato nismo u stanju izlijeiti SVE karcinome sa ovim lijekovima?
Mehanizam rezistencije
Zato/kako tumori postanu rezistentni? Da li se moemo vratiti istom lijeku? Da li moemo koristiti drugi lijek iz iste klase? Da li postoji uloga za palijaciju simptoma ak i u sluaju progresije bolesti? Da li je istina da tumori rastu bre jednom kada se prekine sa antiangiogenetskom terapijom? Lekcija: istraivati neuspjeh/rezistenciju onoliko postojano kao i uspjeh/odgovor na terapiju
102/134
17.1.2014
The HER2-pozitivna subgrupa karcinoma dojke
Anti-HER2 terapija kod karcinoma dojke

HER2 (ErbB2) receptor, lan epidermal growth factor receptora (EGFR) porodica proteina Nalazi se u pojaanoj expresiji, zajedno sa ErbB1, kod oko 30% pacijentica sa mBC Pojaana expresija korelira sa progresijom bolestim smnajenjem ukupnog preivljanja, razvoje otpornposti na lijekove, te loim odgovorom na konvencionalnu terapiju.
Srlie. Proc Natl Acad Sci 2003;100:8418.
Interceptor provodjenja HER signala

Extracelularni targeting, TM Herceptin , Omnitarg cetuximab
Herceptin
Cilja HER2
r
Humanizirano IgG1 monoklonalno antitijelo

Antagonizam zajednikih osobina provodjenja signala Inducira antitijelo-ovisan citotoxicitet (ADCC) Vodi u internalizaciju i degradaciju Smanjenje regulacije smanjen broj heterodimera koji sadre HER2
Signal transdukcija u nukleus
Intracelularni targeting TM Tarceva , gefitinib
Nulearni targeting antisense oligonukleotidi, ribozimi
Aktivacija gena
DIOBA ELIJE
Output
Progresija elijskog ciklusa
Angiogeneza
Apoptoza
EGF kaskada
EGFR: transmembranski protein
Uloga EGF u karcinomu
Ekstracelularna domena
Transmembranska domena
Intracelularna domena Tyrosine Kinase domena

Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
103/134
17.1.2014
EGF kaskada
EGFR familija
EGF kaskada
Receptor specifini ligandi
EGF TGF -cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs -cellulin HB-EGF NRGs
EGFR
HER2
HER3
HER4
EGFR
HER2
HER3
HER4
EGF kaskada
EGFR aktivacija regulira multiple procese
EGF kaskada
Angiogeneza Metastaze TGF Interleukin-8 bFGF VEGF
Shc
Shc Grb2 PI3K Sos-1 Ras MEKK-1 Raf MEK mTOR

mTOR AKT PI3K
Grb2 Ras MEKK-1 MKK-7 JNK
Sos-1
Raf MEK ERK
AKT
MKK-7 ERK JNK

Rezistencija na apoptozu Proliferacija Transkripcija
EGFR-ciljna monoklonalna antitijela u lijeenju mCRC

Cetuximab
IgG1 mAb Himeriki protein
Ciljevi za budunost
Dvostruka inhibicija: ciljanje EGFR i VEGF kaskada Kombiniranje monoklonalnih antitijela i inhibitora tirozin kinaze Koritenje statusa KRAS mutacije prospektivno sa ciljem selektiranja pacijenata za EGFR tretman
Panitumumab[1]
IgG2 mAb Potpuno humaniziran
Uloga Kirsten-ras (K-ras) mutacije

1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23.
104/134
17.1.2014
Klasina prognoza i prediktivni faktori
Histologija i biologija: novi razvoj i njegova klnika aplikacija

Semir Belija Nurija Bilalovi
Dob Gradus Histoloki podtipovi ER/PR i HER2 status Vaskularna invazija Tumorske margine
T N M
TNM parametri
ZA Odluke o tretmanu bazirane na T promjeru (30%of T1, 35% of N0 in FBiH 2007) Zahvaenost ly glavni prognostiki faktor Micrometastaze mogu biti otkrivene sentinel lymph node putem IHC
PROTIV
Prosjena veliina tumora se smanjuje usljed masovnog screening-a SLN: molekularno bioloki eseji ne detektiraju mikrometssaze Pogrena klasifikacija pacijenata u 30% sluajeva
Vrijeme Prognoza Sutinski, unutarnji

Koliko duge je tumor ondje? Stadij Priroda tumora Biologija
Histoloka diferencijacija
Tumorski tip Histoloki gradus
Histoloki tip
Grupa 1 Izvrsna prognoza: Tubularni, tubulo-lobularni, invazivni kribriformni, mucinozni
Grupa 2 Dobra prognoza Tubularni mjeovoti, alveolarni lobularni, mijeani duktalni NST i specijalni tip
Grupa 3 - Prosjena prognoza Medularni, atipini medularni, klasini lobularni, lobularni mijeani Grupa 4 - Loa prognoza Duktalni NST, solidni lobularni, mijeani duktalni NST i lobularni
105/134
17.1.2014
Luminal A Luminal B
NormBst IFN
Basal-like HER2+/ER-
Sutinska klasifikacija lagano prevedena IHC

CK 8, 18, 19 EE 1-2-3 Luminalni A ER /PgR+ HER2 -, Ki 67 < 60 % Perou i Sorlie klasifikacija Normal like 15 % EE 3 Bazalni triple negativni ER&PgR -, HER 2 CK 5/6, 14, 17 EGFR, P53, ckit Pcad Luminalni B ER /PgR + HER2 -, Ki 67 > 15 % EE 2-3
HER2 +
Histopatoloki podtipovi
ZA
Laki za prepoznati Neki su jasno prognostiki povoljni npr. tubularni, mucinozni medularni Loa prognoza: mikropapilarni, visokogradusni DCIS Nepotrebni sofisticirani testovi; konzistentni rezultati
Molecular classification with basal, HER2 and luminal has a prognosis and predictive value Does it really bring new information compared to the WHO classification complemented by ER, PR and HER2 status? Is running a gene expression profile assay for a luminal type breast cancer more accurate or more cost-effective than histopathology and immunohistochemical staining?
PROTIV
Nisu uzeti u obzrir prilikom koritenja sutinske klasifikacije od Perou i Sorlie , vie tane Ne utjeu na opcije u onkolokom lijeenju
Basal-like grupa podrazumijeva niz razliitih tumora
Visokogradni IDC Specijalni tipovi kao adenoidni cistini karcinom Niskogradni skvamozni karcinom
SBR gradus modificiran od Elston-a i Ellis-a

60-70% su u gradusu II / srednja kategorija Koritenje mSBR radi stratifikacije gradusa II
Gradus I
Razliita prognoza i prediktivne implikacije koje omgu onemoguiti molekularnu identifikaciju

Histoloko odredjuvanje tumora jo uvijek vano
8,9
Gradus II
Gradus III
106/134
17.1.2014
Gradus
ZA
Tumorski gradus je bitan prognostiki faktor Gradus III lake pronai pCR-om kod upotrebe neoadjuvantnog lijeenja (prediktivan) Proliferacija je povezana sa tumorskim gradusom Proliferacija moe biti mjerena sa Ki67 i mitotikim indexom
PROTIV
Gradus je loe reprodicibilan faktor Gradus II tumori su heterogeni => molekularni gradus> histolokog gradusa Molekularna biologija pouzdanija (?)
Prediktivni biomarkeri
Ne postoji bilo kakva direktna usporedba izmedju tumorskog gradusa (modificirani tumorski gradus) i GG na veikoj seriji pacijenata izvedena neovisno
Hormonalni receptori
Pros
Prognosis and predictive values are well established IHC is widely developed and correlates properly with other assays IHC identifies clearly the cells harboring the signals Cost effective
HER2
Pros
IHC and ISH are now widely used and are accurate on paraffin embedded tissue Cost effective Patient identification is easy and standardized
Cons
Reproducibility is poor Cut off values are not standardized Antibody batches are not stable Accuracy as a predictive factor of hormonosensitivity? Luminal B?
Cons
Reproducibility is poor Cut off values are not standardized Antibody batches are not stable Accuracy as a predictive factor?
Molekularni testovi
Oncotype Dx or Targetprint seem to predict properly ER, PR and HER2 status.
But why does this information cost so much? ER, PR and HER2 status help in the identification of the populations to treat, but are not predictive for drug sensibility or resistance Molecular tests can add accurate information
DFruga generacija biomarkera

Only one as a LOEI: UPA-PA1 (request fresh tissues) Micrometastatic disease: very strong prognosis factor for N0, but difficult to implement Ki67 and/or proliferation biomarkers: prognostic and predictive factor but with some caveats
107/134
17.1.2014
Dugotrajni utjecaj uPA/PAI-1 na prognozu

(n = 409, no adjuvant CT)
100 90 80 70 OS (%) 60 50 40 30 20 10 0 0
Meta-analiza
uPA and PAI-1 low uPA and/or PAI-1 high
5-yr OS Low risk, % (n = 245, 28 events) High risk, % HR: 1.93 (P = .01) (n = 164, 32 2 3 1 4 events) 95.4
10-yr OS 88.9
86.1
5 Yrs 6 7 8
77.5
9 10
Harbeck N, et al. ASCO 2009. Abstract 511.
S. Braun, NEJM 2005, 353;8
Prediktivna vrijednost senzitiviteta na docetaxel PACS01 N+ HR+

Figure 2.
Forest-plots for docetaxel effect according to biomarker expressions
Signature Development Approaches
Hypothesis driven approach

Bottom-up approach
Biological Hypothesis
MapQuant
Tumor specimen Microarray
Clinical Outcome
Cut of: >20% positive cells
Predictive value
MapQuant Dx (Genomic Grad Index, Ipsogene) 97 genes, precise evaluation of proliferation For SBR grade II, N+ & N-, frozen samples Prognostic value validated in several retrospective studies; no published evaluation of its predictive value in the adjuvant setting so far
Genomic Grade=Proliferation genes
Penault-Llorca JCO 2009
GG and clinical outcome

Histological Grade
grade 1 grade 2
Top-down approach
Grade 2 GG1
Genomic Grade GG1
Signature Development Approaches
Clinical outcome
mammaprint
Microarray grade 3
GG3
GG3
MammaPrint (Signature of Amsterdam, Agendia) 70 genes, dichotomical results For N- or N+ 1-3, fresh samples Prognostic value validated with several retrospective studies Known functions of Predictive value published in the neo-adjuvant the 70 genes cover all setting the metastatic
Tumor specimen
process; but neither ER, PR, nor HER present

Courtesy C Sotiriou
108/134
17.1.2014
Oncotype DX (Genomic Health) 21 genes, calculation of a Recurrence Score (continuous result RS <11, 11-25, >25) for ER+, N- or N+ 1-3, FFPE samples Prognostic value valided with several retrospective studies Predictive value valided with several retrospective studies (Tamoxifen, Arimidex, CMF, FAC).
Classical Tests
Tissue required Central certified laboratory (CLIA or ISO) Prognostic predictive FFPE Yes
Oncotype DX
FFPE Yes
Mammaprint MapQuant Dx
Fresh Yes Fresh Yes
+ + + + Ki67
+ + + +/-+ + +
+ --+/-+ +
+ NA NA + + --
Tumor specimen
ER/PR HER2
Candidate gene approach
Clinical outcome
Grade Proliferation
OncotypeDX
Candidate Genes = Breast Cancer Biology
Invasion Other
Q-RT-PCR
Molekularna signatura: pitanja
PROFILI GENSKE EXPRESIJE

Minimalno preklapanje gena odredjivanih u razliitim profilima (1 gene zajedniki MammaPrint-u i Oncotype DX) No standardisation of techniques used eg specimen selection, issues of reliability / reproducibility and interlaboratory testing
Pre-analytical steps issue

Mammaprint i MapQuant zahtijevaju svjea tkiva
Vrijeme za fixaciju Tumorska celularnost (50%, 30% ..lobularni karcinom)
OncotypeDx je adaptiran na formalin fixed paraffin embedded (FFPE)

Da li je mogu sa drugim fixativom? Da li je mogu sa loom fixacijom?
Crabb et al Breast Cancer Research 2008 10:R6, Fan et al N Engl J Med 2006 355:560-569, Geyer et al Pathol 2009 41: 77-88, Ross et al The Oncologist 2008 13: 477-493
109/134
17.1.2014
GENE EXPRESSION PROFILES -the issuesBez rezultata iz randomoziranih klnikih istraivanja

TAILORx i MINDACT istraivanja u toku
Veza izmedju mammaprinta i vrste tumora

Proliferation
Cijena : Benefit ratio?

Istraivanja provedena za Mammaprint i Oncotype Dx dokazala visok odnos cost/benefit (upitno?) Francuska ekonomska studija za Oncotype Dx krenula u kasnoj 2009 (N=600 pts HR+, N-) Oncotype Dx zdravstveno pokriven samo u US Mammaprint zdravstveno pokriven u Holandiji
High Proliferation (luminal B)
Low Proliferation (luminal A)
ER+, N- IBC is the target population

ER-/PRHER2ER+/HER2-
Koji test za kojeg pacijenta?

Primjer Mammaprint-a
Courtesy C Sotiriou
HER2+ Low risk
High risk
4 commercially available genomic assays for the prediction of clinical outcome
Zakljuak
None of these assays have reached highest level of evidence
Recurrence Skor
70 gena
Genomski gradus Druge prognostike signature...
Zakljuak
Precizno patoloko testiranje esencijalno za individualnu selekciju pacijenata i design tretmana ER, PR, Ki67 i HER2 status pomau u identifikaciji populacije koja trena biti lijeena, ali nisu prediktivni za senzitivitet ili rezistenciju na neki lijek. Molekularni testovi bi mogli dodati tanu informaciju ali mi jo uvijek ekamo na istinske prediktivne eseje
High Risk
Relativna endokrina resistencija Relativna kemo senzitivnost
110/134
17.1.2014
Conclusion
For the time being pathology cannot be safely replaced by molecular assays Advantages of combining two approaches should be discussed
The target population will be the ER+, HER2-, N(Luminal Breast Cancer) and not grade 3
111/134
17.1.2014
Hitna stanja u onkologiji

Doc dr Semir Beslija Klinika za onkologiju KCUS
Sluaj 1
Gospodin SV
ID: 65 godinji mukarac sa boleu koronarnih arterija i emfizemom EC: Jednosedmino prisustvo anginoznih bolova HPI: 3 mjesena anamneza gubitka na teini, smanjenja apetita, promjena intenziteta kaljanja i intermitentne hemoptize
Inspekcija:
Fiziki pregled
Auskultacija
Stridor Perkutorno tmulost dolje desno Povean fremitus dolje desno
RTG PC
112/134
17.1.2014
Torakocenteza
Exudat Gram bojenje
Negativno
AFB bojenje
Negativno
Desna pleuralna efuzija
Cytologija
Nemikroelijski karcinom plua
Velikoelijski tip
Sindrom vene cavae superior
T1- axialni MRI pokazuje mekotkivnu masu paratrahealno koja invadira SVC
Definicija
Opstrukcija krvnog strujanja u veni cavi sup. to rezultira simptomima i znacima SVC syndroma
113/134
17.1.2014
Etiologija
Uzrokovan invazijom ili vanjskom kompresijom SVC kontaginoznog patolokog procesa Patologija desnog plua, limfnih vorova, drugih medijastinalnih struktura ili tromboza
Etiologija
Prije pojave antibiotika najei uzrok komplikacije netretirane infekcije
Sifilitine torakalne anuerizme Fibrozirajui medijastinitis
Trenutno malignitet najei uzrok
Simptomi i znaci
Kako se opstrukcija razvija formiraju se venozne kolaterale Pojava simptoma ovisi o brzini pojave opstrukcije SVC Maligna bolest moe nastati tokom nedjelja ili mjeseci
Bez dovoljno vreman za razvoj kolaterala
Simptomi i znaci
Centralni venski pritisak ostaje visok i u kolataralama
Visoki pritisak proizvodi karakteristinu kliniku sliku
Kratkoa daha najizraeniji simptom
Fibrozirajui medijastinitis moe trebati godine da bi razvio simptome
Simptomi i znaci
Oticanje lica
Pogorano pomicanjem naprijed ili leanjem
Kaalj Oticanje ruke Cijanoza
Naticanje lice je udreno sa SVC sindromom u pacijenata sa malignim oboljenjem
114/134
17.1.2014
Fizikalni pregled
Venozna distenzija
Vrata grudnog koa
Pembertonov znak (crvenilo lica, proirene povrinske vene vrata, inspiracijski stridor i elevacija jugularnog venskog pritiska kod podizanja ruku iznad glave) Facijalni edem
Etiologija: malignitet
Karcinom plua najei uzronik Limfom drugi i zajedno predstavljaju 94% sluajeva
Pacijent predstavljen sa progresivnim uveanjem vena u regiji prednjeg torakalnog zida. Diagnoza destrostranog malignoma lociranog u superior sulcus-u (Pancoast tumor) koji komprimira SVC.
NSCLC
2-4% svih bronhogenih karcinoma razvija SVC syndrome Extrinzina kompresija ili direktna invazija
primarni tumor ili uveani medijastinalni limfonodi
SCLC
Najvei rizik 20% pacijenata razvija SVC opstrukciju ei zato to se SCLC pojavljuje vie centralno u odnosu na druge tipove
115/134
17.1.2014
Lymphoma
2-4% pacijenata Predominanno non-Hodgkins lymphoma Hodgkins rijetko uzrokuju SVC syndrom Vanjska kompresija usljed uveanja ly B velikoelijski moe biti intravaskularan i uzrokovati okluziju (angiotropni)
Drugi uzroci
Drugi tumori Post radijacijska lokalna vaskularna fibroza Tromboza Centralni venski kateteri
Dijagnoza
Identifikacija uzroka esencijalna Radioloka dijagnostika Do 60% pacijenata sa SVC syndromom nemaju etabliranu dijagnozu maligne bolesti
Biopsija za PH verifikaciju
RTG
Veina pacijenata abnormalan RTG PC Najee
Proirenje medijastinuma Plauralna efuzija
CT
Preferirani izbor IV kontrast
Definira nivo opstrukcije Mapira kolaterale Moe identificirati uzrok opstrukcije Spiralni CT bolje definira nivo opstrukcije
MRI
Moe biti od koristi kod pacijenata sa alergijama
116/134
17.1.2014
T1 axialni MRI primarni tumor i paratrahealna mekotkivna masa koja invadira u SVC
Isti pacijenta druga MRI tehnika radi boljeg definiranja intramuralne mase
Histoloka dijagnoza
Esencijalna Vodi lijeenje Pomae u definiranju prognoze
Lijeenje maligne bolesti
Historijski SVC syndrom smatran potencijalno hitnim stanjem opasnim po ivot bolesnika Standardan nain lijeenja radioterapija Tretiraj odmah Pitaj kasnije Takav hitni pristup nije odgovarajui za veinu pacijenata
Nove strategije
117/134
17.1.2014
Emergent to Urgent
Simptomatska opstrukcija je obino prolongiran proces Veina pacijenata nije u trenutnoj opasnosti kod predstavljanja Veina ima vremena za dijagnostiku proceduru
Emergent to Urgent
Prebiopsijska radijacija moe maskirati dijagnozu Nove strategije imaju za cilj postavljanje konane dijagnoze prije specifine terapije
IZUZETAK novog pravila

Stridor
Centralna zrana opstrukcija ili laringealni edem
Prognoza
Istinska medicinska hitnost Potrebna trenutna reakcija

Intubacija i jedinica za intenzivnu njegu Trenutna terapija koja cilja opstrukciju
Vezana za histologiju tumora i stadij u vrijeme dijagnoze
Senzitivni tumori
NHLs, germ cells, SCLC u ranom stadiju dobar odgovor na KT i/ili RT Mogue dugotrajne remisije Simptomatsko poboljanje obino 7-10 dana nakon poetka tretmana
Note: kortikosteroidi
Kontroverzni
118/134
17.1.2014
Gospodin EC
ID: 56 godinji mukarac sa istorijom hipertenzije i osteoarthrtisa EC: predstavljen porodinom ljekaru sa jednomjesenom anamnezom bola u ledjima Ne reagira na paracetamol
Bol ga poinje buditi nou Bol se pojaava aktivnou Ponekad se iri niz desnu nogu
Sluaj 2
ROS: negativan
Kliniki pregled
Vitalno stabilan bez temperature CVS, respiratorni, GI, GU normalni Pregled ledja
Inspekcija: normalno Palpacija: bol u projekciji L1 ROM: normalan Bol u desnoj nozi koju teko die
RTG
LS kima
Degeneracija povezana sa godinama
Diagnoza
L/S sy Tretman:
NSAIDS Nekoliko dana odmora
Pria se nastavlja
Bol ne prestaje Vie razliitih lijekova - bezuspjeno Jedan mjesec kasnije gospodin EC nije mogao da ustane iz kreveta
Subjektivna slabost miia donjih extremiteta
KUM
119/134
17.1.2014
KUM
Fizikalno objektivna slabost miia donjih extremiteta Vrijedni student rektalni pregled, uveana prostata PSA: 45.0 MRI kime ..
Kompresija kimene modine
Maligna epiduralna kompresija kimene modine (ESCC)

Neoplastina invazija prostora izmedju kime i kimene modine (epiduralna invazija) Obino od kotanih metastaza Kompresija tekalne vree kimene modine esta komplikacija maligniteta Moe uzrokovati bol Moe uzrokovati ireverzibilni gubitak neurolokih funcija
120/134
17.1.2014
Epidemiologija
Puno sluajeva neprepoznate ESCC Teko definirati incidencu Autopsije - oko 5% pacijenata sa malignom boleu umiru sa ESCC
Uzrok
Metastatski tumori , pogotovu oni sa predilekcijom metastaziranja u kimeni stub Prostata, dojka, i plua
15-20% sluajeva
Bubreg, non-Hodgkins lymphoma, ili myeloma

5-10% sluajeva
Vertebralne metastaze ee nego ESCC Prostata: 90% Dojka: 74% Plua: 45% Lymphoma: 29% Bubreg: 29% GI: 25%
ESCC moe biti inicijalna prezentacija maligniteta

Oko 20% sluajeva Najee dijagnoza biopsijom spinalne lezije
Spinalna lokacija
Torakalna kima: 60% L/S kima: 30% Cervikalna kima: 10%
Klinika slika
121/134
17.1.2014
Vano za prepoznati Rano prepoznavanje vodi do boljih rezultata lijeenja Efikasnost tretmana ovisna u neurolokom statusu pacijenta u trenutku otkrivanja poremeaja Medijana vremena izmedju pojavljivanja simptoma i dijagnoze je oko 2 mjeseca Veina pacijenata sa navedenim poremeajem obino je hospitalizirana prije
Crvene zastavice
..
Prva crvena zastavica: Bol

Obino prvi simptom
80-90% vremena
Druga crvena zastavica: Motorika

Slabost: 60-85%13 Kod ili iznad conus medularis
Extenzori gornjih extremiteta
Obino prethodi drugim neurolokim simptomima sedam nedjelja

Pojaanje intenziteta
Teak lokalizirani bol u ledjima Pogorava se leanjem

Distenzija venoznog pleksusa
Iznad torakalne kime

Slabost zbog korticospinalne disfunkcije Zahvata flexore donjih extremiteta
Moe postati radikularan
Pacijenti mogu biti hiperrefleksni ispod lezije
Slabost je obino simetrina Nakon progresivne slabosti obino slijedi poremeaj hoda i konano paraliza Slabost je najizraenija kod torakalnih metastaza
Trea crvena zastavica: Senzorno

Manje esto nego motoriki poremeaji Ipak prisutna u veini sluajeva Ascendirajua utrnulost i parestezije
122/134
17.1.2014
etvrta crvena zastavica: Funkcije mjehura i crijeva

Gubitak kasni nalaz Autonomna neuropatija najee prisutna kao urinarna retencija
Rijetko kao jedini znak
Radiologija
Dijagnoza ovisi o sposobnosti prikaza mase koja komprimira tekalnu vreu RTG snimak nije dovoljan Ranije su bile ukljuivane invazivne procedure Napredak u koritenju MRI dozvoljava upotrebu neinvazivnih dijagnoza Klinikim pregledom ne moemo sa sigurnou utvrditi nivo lezije
Snimak cijele kime je idealan

Fokusirani CT moe ne evidentirati klniki nepojavne lezije
Mijelografija i MRI su bolji u usporedbi sa RTG, scintigrafijom i CT-om za dobivanje konane dijagnoze
RTG kime
Najlaki i najeftiniji Potrebna velika kotana destrukcija ili kolaps kraljeka da bi bila od pomoi Visok nivi lano negativnih nalaza Nije preporuena za potvrdjivanje dijagnoze
MRI
123/134
17.1.2014
MRI
Slike cijele kime Detalji Bez lumbalne punkcije
Scintigrafija kostiju
Senzitivnija od RTG Vizualizira cijeli skeleton Moe promaiti malignitete kod kojih ne postoji pojaan protok krvi
CT Scan
Ne vizualizira jasno kimeni stub i epiduralni prostor
MRI kompresija kimene modine karcinom dojke.
Odgadjanje tretmana
2 mjeseno prosjeno odgadjanje tretmana od pojave bolova u ledjima
Tretman
14 dnevno odgadjanje tretmana od pojave neurolokih simptoma
124/134
17.1.2014
Zato?
Faktor pacijent Faktor porodini ljekar Faktor bolnica
Ciljevi tretmana
Kontrola bola Izbjegavanje komplikacija Ouvanje ili poboljanje neuroloke funkcije
EDUKACIJA
BOL
Kortikosteroidi
Smanjuju edem
Preporuke za koritenje kortikosteroida

Visoke doze dexamethasona sa smanjenjem doza za 50% svaka tri dana Bol uz minimalnu neuroloku disfunkciju moe biti tretiran sa niom dozom Za male asimptomatske lezije steroidi nisu potrebni
Opijati
Smanjenje bola sa ciljem poveanja kvaliteta ivota i omoguavanja dijagnostikih procedura
Definitivni izbor
Portal 8 cm irok Centriran na kimu Proirem prema dva kraljeka ispod i iznad lezije
Radijacija
125/134
17.1.2014
Najee oslobadja pacijenta boli Post-neuroloka funkcionalnost obino determinira odgovor Odgovor ovisi i vrsti tumora i njegovoj radiosenzitivnosti Doziranje 20 do 40 Gy u 5 do 20 frakcija Popularno
30 Gy u10 frakcija
Kirurgija
Promjena uloge Ranije posteriorna vertebralna dekompresija
Bez benefita u preivljenju sa ili bez irtadijacije
Bolje tehnike danas omoguuju agresivniji pristup Resekcija velikog spinalnog tumora sa vertebralnom rekonstrukcijom Neophodan iskusan kirurg
Kemoterapija
Moe biti uspjena kod kemosenzitivnih tumora
Hodgkins lymphoma Non-Hodgkins lymphoma Neuroblastoma Germ cell Karcinom dojke (hormonalna manipulacija) Karcinom prostate (hormonalna manipulacija)
Bisphosphonati
Preporueni Smanjuju broj patolokih fraktura kod metastatske bolesti kostiju
Multiple myeloma Karcinom dojke Karcinom prostate Karcinom plua
Prognosis
Mediana preivljenja sa ESCC je 6 mjeseci Ambulatorni pacijenti sa radiosenzitivnim tumorima imaju najbolju prognozu
126/134
17.1.2014
Odgadjanje tretmana
Edukacija Iskustvo Edukacija ISKUSTVO
Sluaj 3: Gospodja H
ID: 75 godinje ena ivi sama bez signifikantne medicinske istorije EC: dovedena u KUM - hitna pomo susjed zvao jer ju je pronaao u stanu bez svijesti Bez kolateralne historije
Pregled
Fluktuirajui nivo svijesti KKS normalna Vitalni znaci normalni, blago hipotenzivna
Pregled
Poviene vrijednosti uree i creatinina Dehidrirana Hepatogram normalan Standardni elektroliti normalni
Multiple plune metastaze
Pneumonija? RTG PC
127/134
17.1.2014
Kalcij
Ca
4.5
Hiperkalcemija
Simptomi
Obino nespecifini esto vrlo visoke vrijednosti Ca Hiperparatiroidizam
Gastrointestinalni
Konstipacija najee
Pogorana ili zamijenjena sa narkotikim efektima Povezana sa autonomnom disfunkcijom
Anoreksija Neodredjen abdominalni bol Rijetko povezana sa pankreatitisom
Renalna disfuncija
Nefrolitijaza
Mnogo ea kod hipoparatiriodizma
Neuropsihijatrijski
Anksioznost Depresija Kognitivna disfunkcija
Delirij Psihoza Halucinacije Somnolenca Koma
Nefrogeni diabetes insipidus

Tekoe u koncentraciji Poliurija i polidipsija
Kronina bubreno zatajenje

Dugotrajne visoke vrijednosti kalcija
Kalcifikacija, degeneracija i nekroza tubula
128/134
17.1.2014
Kardiovaskularni
Kratak QT interval Supraventrikularne i ventrikularne aritmije
Fizikalni nalaz
Obino nespecifian Sekundarna diuretska dehidracija uzrokovana hiperkalcemijom Kornealni depoziti kalcija
band keratopathy prilikom pregleda slit lampom
Epidemiologija
Pojavljuje se kod 10 do 20% pacijenata sa karcinomom Solidni tumori I leukemije Najee
Dojka Plua Multipli mjelom
Patogeneza
Tri mehanizma
Osteolitike metastaze sa lokalnim oslobadjanjem citokina Tumorska sekrecija paratiroidnog hormone-related proteina (PTHrP) Tumorska produkcija kalcitriola
1. Osteolitike metastaze
129/134
17.1.2014
1. Osteolitike metastaze
Karcinom dojke NSCLC Oslobodjeni citokini
Tumor nekrozis faktor Interleukin-1 Stimulira diferencijaciju osteoklast prekursora u zrele osteoklaste
Vode u poveano razlaganje kosti i oslobadjanje kalcija
2. Tumorska sekrecija PTHrelated proteina

Najea u pacijenata sa ne-metastskim tumorom Humoralna hiperkalcemija uzrokovana malignom boleu PTHrP se vezuje za isti receptor kao i PTH te stimulira aktivnost adeynylate cyclase
Poveana resorpcija kosti Poveava reapsorpciju kalcija i ekskreciju fosfata putem bubrega
Tumorska produkcija kalcitriola

Hodgkins limfom (veina) Non-Hodgkins (1/3) Obino odgovori na terapiju glukokortikoidima
Dijagnoza
Klinika simptomatologija povezana sa

Historijom karcinoma Riziko faktorima za nastanak karcinoma Suprimirano luenje PTH
Maligna bolest mora biti iskljuena u pacijenata sa visokim vrijednostima kalcija bez nekog drugog objanjenja
Test za PTHrP za potvrdu dijagnoze humoralne hiperkalcemije Visoke vrijednosti PTHrP mogu predviditi odgovor na pamidronate
130/134
17.1.2014
Ciljevi
Snienje koncentracije serumskog kalcija
Tretman
Tretman komplikacija (ako su prisutne) Lijeenje osnovne bolesti
Volumen
Velike koliine NaCl Poveava intravaskularni volumen Poveava exkreciju kalcija
Inhibicija reapsorpcije u proximalnom tubulu i petlji Reducira pasivnu reapsopciju kacija
Inhibicija kotane resorpcije

etiri terapije
Kalcitonin Bisphosphonates Denosumab Gallium nitrate
Pratiti status hidracije zbog opasnosti od preoptereenja
Bisphosphonati
Vezuju se za povrinu kosti Interferiraju sa aktivnou osteoklasta Citotoxini prema osteoklastima Inhibiraju oslobadjanje kalcija iz kostiju Najee koriteni
Pamidronate Zoledronic acid
Bisphosphonati
Potentniji od kalcitonina Maxium djelovanja tokom 2-4 dana IV zoledronic acid u akutnoj situaciji Mogu nizazvati renalni toksicitet
131/134
17.1.2014
Bisphosphonati kao profilaksa

Koritenje u pacijenata sa poznatim litikim lezijama
Menje Manje Manje Manje Manja epizoda hiperkacemije patolokih fraktura bola broj kompresija kimene modine potreba za radijacijom ili kirugijom
Novootkriveni neeljeni efekt

Osteonekroza vilice Upoznati pacijenta sa rizikom
Denosumab
Monoklonalno antitijelo koje se vezuje na RANKL, protein koji je ukljuen u formiranje, funkcioniranje, i preivljenje osteoklasta, elija ukljuenih u resorpciju kosti. Zadnja ansa
Dijaliza
Dijalizna taenost sa malo ili bez kalcija Kod vrlo visokih vrijednosti kalcija koje hitno moraju biti smanjene
Kemoterapija tretman osnovnog oboljenja

Dvije uloge Direktno lijeenje karcinoma Palijacija simptoma
SLUAJ 4
Mukarac 52 godine Prije 5 mjeseci operacija karcinoma debelog creva AdenoCa T3N1M0, Dukes 2B KT (XELIRI 3), Zadnji ciklus prije 10 dana
132/134
17.1.2014
Sluaj 4
Unazad 24 sata opa slabost Poviena tjelesna temperatura i do 40C Tegobe sa uriniranjem Kaalj i bolovi u grudnom kou
Sluaj 4
Kliniki pregled Lab Urin RTG plua
Dg
Febrilna neutropenija
FEBRILNA NEUTROPENIJA
Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE Temperatura vea ili jednaka 38.3 C i Apsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0 Jedna od nekoliko onkolokih HITNOSTI
Anamneza, fizikalni pregled Fokus na mogue izvore infekcije Respiratorni trakt, uro/gi trakt KKS, DKS, urin RTG PC
Nalaz bakt. kultura sa dva razliita mjesta, urin hemokultura 50% kultura pozitivno
65% pozitivnih kultura su gram pozitivni organizmi
Antibiotici irokog spektra Ako je pacijent dobro, hemodinamski stabilan

CIPRO i AMOXICLAV , kuna njega
133/134
17.1.2014
AKO NIJE STABILAN Prijem i terapija sa antibioticima irokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP i GENT Podrka sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tenost itd.
Uobiajeno temperatura traje manje od 48 sati Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova Obino su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve vei problem Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljava Specijalna panja za pacijente sa CVK ili portom
Klinika procjena i intenzivno praenje od krucijalne vanosti, posebno ako je pacijent otputen na kuno lijeenje
134/134

Predavanja Komplet

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Originaltitel

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Predavanja Komplet

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

17.1.

Palijativna medicina Anoreksija i njen utjecaj na preivljenje

Lijeiti, uspostaviti funkciju, pruduiti ivot, obezbijediti kvalitet

Razliiti tipovi anoreksije

Sekundarna kaheksija povezana poremetnjom prehrane - izgladnjivanje

Kaheksija povezana sa karcinomom

Klinika signifikantnost gubitka tjelesne teine

Klinika signifikantnost gubitka tjelesne teine

(Dewys, et al , 1980). Iscrpljenost

Anoreksija kaheksija sindrom

Patofiziologija primarne anoreksije & kaheksije

Razbijanje mitova o kaheksiji

Kaheksija Anoreksija tumora sa nutricijensima

razvoju kaheksije koja je sindrom

Karakteristike karcinomske vs. Kaheksije izazvane izgladnjivanjem

Suvremena teorija Kaheksija Anoreksija Sy CAS

Poveana veliina i metabolika aktivnost

1. Nedovoljne metabolike promjene

Poveanje nivoa aminokiselina u plazmi moe smanjiti apetit

2. Neurhormonalna regulacija i unos hrane

Homeostaza Centar sitosti VMH LHA Centar gladi

Anoreksija je povezana sa niskim nivoima dopamina i visokim nivoima serotonina u VMH

CCK (Cholecystokinin) CRF (Corticotropin releasing factor)

Energy Expenditure Blood Brain Barrier

Blood Brain Barrier

Etiologija promjena okusa

Sveobuhvatna procjena anoreksije

Corticosteroids Dronabinol Cyproheptadine

Metoclopramide Thalidomide Korijen dindera Melatonin iak

Maligna bolest: patoloka definicija

Karcinom ne raste previe, on premalo umire.

Maligna bolest nova definicija

Maligna bolest nova definicija

Incidenca Mortalitet Prevalenca

BIH - Najei karcinomi oba spola

3,8 129,5 14,2

2,3 65,5 7,1

6,1 94,0 10,4

Plua Prostata Kolorektum eludac Beika

Dojka Kolorektum Plua Cervix Korpus uteri

Plua Kolorektum Dojka Prostata eludac

BIH - Najei karcinomi mukarci

EU najei karcinomi oba spola

EU najei karcinomi oba spola

BiH mukarci - Incidenca i mortalitet

BiH ene:Najei karcinomi

BiH ene incidenca i mortalitet

EU najei karcinomi - mukarci

EU najei karcinomi - mukarci

EU najei karcinomi - ene

EU najei karcinomi - ene

Breast cancer 5 year survival rates (UK, 1975) by stage at diagnosis

5-year survival in breast cancer (Europe; 1990)

Breast cancer incidence and mortality

Five-year survival (%)

Changes in incidence and mortality from breast cancer (UK, 1994)

Number6000 of new cases 5000 4000 3000 2000 1000

Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395

Cancer Research UK, 2003

Survival in advanced breast cancer

Nomenklatura i klasifikacija malignih oboljenja

elije rastu kao kompaktna masa i ostaju na mjestu nastanka

Kako se razvijaju tumori?