Desgravadas Organizadas 2013

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2009/2010
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Bibliografia:
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar V., Abbas A. K.,
Fausto N., 7 edio;
Pathophysiology of Disease, McPhee S., Ganong W., 5 edio.

ndice de Contedos

INTRODUO HISTRICA E ALGUNS CONCEITOS 2
MECANISMOS HOMEOSTTICOS COMO CAUSA DE DOENA 5
ANEMIA DAS CLULAS FALCIFORMES 6
FACTORES QUE CONDICIONAM A PATOGNESE DA ANEMIA FALCIFORME 10
ESTRATGIAS TERAPUTICAS 11
EXPLICAO DOS SINTOMAS E SINAIS DA ANEMIA FALCIFORME 12

Mdulo IV.II Fisiopatologia

Tema da Aula: Introduo
Docente: Dr. Afonso Fernandes
Data: 13/10/2009 Nmero da Aula Previsto: 1

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Fisiopatologia
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Introduo Histrica e alguns conceitos

O prmio Nobel da Fisiologia e Medicina de 2009 foi atribudo a trs
investigadores que descobriram como os cromossomas so protegidos pelos
telmeros e pela enzima telomerase. Estas descobertas tiveram e tm
repercusses importantes na compreenso da senescncia e da apoptose em
cultura. O que se passa em cultura pouco relevante em termos do que se
passa no organismo, mas muitos destes dados parecem poder ser
extrapolados para a compreenso do envelhecimento e, por outro lado, para o
entendimento de algumas etapas fundamentais da cancerignese
(transformao de clulas saudveis em clulas malignas). De tal forma que j
se desenvolveram estratgias teraputicas que utilizam estes conhecimentos
para fazer uma abordagem ao tratamento do cancro. Na verdade, estas
descobertas foram feitas nos ltimos anos do sculo XX e agora reconhecidas
como meritrias de distino com o prmio Nobel.
J decorreram mais de 6000 anos desde que o Homem procura explicar
as causas das doenas. Para que se passasse das predominantemente
sobrenaturais explicaes da doena para estas descobertas to finas como as
relacionadas com os telmeros e a enzima
telomerase, houve naturalmente que percorrer
um caminho bem longo em que a Medicina teve
de definir a sua unidade, a clula, para atingir
esta fase mais racional e cientfica, tal como o
haviam feito a Qumica (molcula) e a Fsica
(tomo).
A teoria celular para as causas das
doenas s foi enunciada por Virchow que
escreveu um tratado de patologia celular (Fig.1),
atribuindo ento s alteraes finas que ocorrem
nas clulas, as disfunes e a gnese das
doenas. Nesta altura do sc. IX, para a
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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Introduo
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explicao das doenas, predominavam as correntes anatmica, fundada na
teoria de Virchow, e fisiolgica, que defendia que os morfologistas observavam
apenas o produto final e que seriam necessrios fundamentos na rea da
fisiologia para se perceber ao certo como se geravam as doenas. Para isso
muito contribuiu Claude Bernard que aplicou o mtodo experimental
Fisiologia e Medicina, introduzindo os conceitos de meio interior lquido em
que se encontram envolvidas todas as clulas e de estabilidade do meio
interior algo essencial para regular o funcionamento das clulas, dos rgos,
do organismo na sua relao consigo prprio e com o meio que o rodeia, no
sentido de garantir um estado de sade. Essa estabilidade, no sendo
imutvel, representa um equilbrio que pode ser alterado quer por alteraes do
prprio organismo, quer pela relao com o meio exterior. A este conceito
junta-se outro introduzido por Cannon (fisiologista americano): o de
homeostase condio de estabilidade do meio interior e ao conjunto de todos
os mecanismos que podem actuar de uma forma coordenada, no sentido de
repor o equilbrio perdido.
Portanto, existe uma condio de equilbrio e existem agresses que
podem provocar alteraes/leses, sendo que a alterao do meio interior pode
ser quantitativamente ou qualitativamente to acentuada que se localize numa
rampa de irreversibilidade que conduz inevitavelmente morte. No entanto, se
tal no acontecer, ns possumos mecanismos homeostticos de auto-
regulao que so capazes de repor o equilbrio perdido. Naturalmente, estes
conceitos tm uma ligao com os conceitos da sobrevivncia do mais forte de
Darwin: quanto mais eficazes forem estes mecanismos homeostticos, maior a
probabilidade de sobrevivncia.
Com a evoluo da Qumica foi possvel subir um nvel na compreenso
da doena, passando do nvel celular para o nvel molecular. Tal deveu-se em
grande parte a Pauling que, atravs de uma descoberta explorada nesta aula,
enunciou a possibilidade de se entender a doena atravs do estudo das
molculas: a patologia molecular.
Estes fundamentos cientficos da Medicina permitem a ilustrao da
rvore da Medicina (Fig.2). H um tronco que vai buscar os conhecimentos
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bsicos da Qumica, Fsica, Matemtica, Fisiologia, Embriologia, Anatomia,
Biologia Celular, etc. Estes podem ser
reunidos em teorias gerais para
explicao das doenas: a chamada
patologia geral, que depois fundamenta
uma patologia sistmica, dos vrios
sistemas, que permite uma abordagem
cientfica de todas as reas da Medicina.
A fisiopatologia entra, ento, na
tentativa de explicao de como se passa
do estado fisiolgico para o estado
patolgico (tal como a palavra indica). De
forma muito sucinta, pode-se considerar
que um organismo com uma determinada
susceptibilidade responde a um defeito
interior ou a um agente do meio atravs
de uma reaco. Essa reaco pode
repor o equilbrio momentaneamente perdido e o resultado feliz, sendo o
estudo da forma como as coisas correm bem objecto da Fisiologia, ou ento
essa reaco pode no conseguir repor o equilbrio perdido, tratando-se assim
de um estado de doena, sendo a Patologia a cincia que estuda a doena.
Dentro da Patologia h vrias seces:
Etiologia estudo das causas;
Patognese estudo de como essas causas interferem com o
funcionamento normal do organismo;
Fisiopatologia estudo de como se passa do estado normal para o
estado patolgico.
Com algum preciosismo, pode at distinguir-se a Fisiopatologia da
Patofisiologia, uma vez que esta ltima se dedica ao estudo dos efeitos
produzidos pelos processos patolgicos nas actividades fisiolgicas normais.
Assim, torna-se essencial estudar os mecanismos que conduzem
doena, porque s isso nos permite fazer face ao caso individual. Nessa
situao, h que saber pensar e saber o quanto o caso se pode afastar da
norma e ainda poder ser considerado dentro daquele grupo nosolgico.
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preciso adquirir capacidade de lidar com o inesperado e tal s se consegue
com o estudo dos mecanismos da doena, da Fisiopatologia.
Outra razo para o estudo dos mecanismos da doena, bem
demonstrada pela prtica, que a elucidao dos mecanismos tem permitido
desenvolver estratgias de preveno e de tratamento das doenas.

Mecanismos Homeostticos como causa de doena

importante recordar que os mecanismos homeostticos so uma faca
de dois gumes. Isto , servem para a defesa, mas so tambm eles prprios
causa das doenas. Existem vrios exemplos para esta dualidade:

1. Inflamao e resposta imunolgica so sistemas fundamentais para a
sobrevivncia, uma vez que sem neutrfilos (numa aplasia medular por
exemplo) sobreviveramos sem cuidados mdicos dois ou trs dias; noutro
caso, por exemplo numa deficincia imunitria, sem sistema imunolgico a
criana que recebe alguns anticorpos da me pode sobreviver os primeiros
meses, mas depois sem cuidados mdicos ter tambm tendncia a sofrer
infeces que podero ser mortais. No entanto, estes so sistemas que
tambm esto na gnese de doenas, como as auto-imunes, por desregulao
do sistema imunolgico, em que os anticorpos so contra constituintes do
hospedeiro, levando assim a determinado tipo de doenas. Por outro lado, as
reaces inflamatrias podem ser despropositadas e prolongadas dando
origem s doenas inflamatrias crnicas.
2. Coagulao essencial para a sobrevivncia, uma vez que permite que
uma soluo de continuidade num vaso no leve morte por hemorragia.
Porm, as plaquetas e factores de coagulao que garantem esse sistema,
podem actuar de uma forma desadequada e despropositada, levando
formao de um trombo e consequente obstruo do vaso, com isqumia do
territrio nutrido pelo mesmo e necrose desse tecido. A necrose pode ser do
miocrdio ou do crebro, acarretando consequncias muito graves que podem
mesmo conduzir morte.
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3. Regenerao permite que passados 15 dias uma ferida cutnea j l no
esteja, mas essa capacidade que permite a manuteno da regenerao
permite tambm a transformao das clulas saudveis em clulas
cancergenas.
4. Sistemas desintoxicantes fundamentais no sentido de nos libertarem de
determinadas substncias nocivas, sendo sobretudo eficazes no fgado (como
os sistemas do citocromo P450). Contudo, vo tambm activar certas
substncias do ambiente, transformando-as em substncias por exemplo
carcinognicas.

Anemia das Clulas Falciformes

Foi Herrick o primeiro investigador
a chamar a ateno para esta doena, ao
observar numa jovem estudante
jamaicana com um quadro de anemia
grave a forma peculiar dos seus glbulos
vermelhos (Fig.3). No sabia o seu
significado, nem se essa alterao era
primria ou secundria, mas resolveu
publicar numa revista conceituada o relato
do caso com uma fotografia da forma em
foice dos glbulos vermelhos, dado que
ainda no havia sido descrito na literatura.
Ao fim de algum tempo verificou-se que os doentes que apresentavam
glbulos vermelhos com aquela forma tinham quadros clnicos muito diversos,
com manifestaes clnicas muito variadas:
Atraso do desenvolvimento em crianas
Palidez e ictercia
Falta de fora e cansao fcil
Infeces frequentes (por exemplo, osteomielites)
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Hematria
Deformaes sseas
Priapismo (ereco no relacionada com desejo sexual)
Cegueira
Elevada incidncia de enfartes
Sndromes dolorosas nas mos e nos ps devido a necrose de
falanges, o que pode causar encurtamento dos dedos
Litase biliar
Hiperesplenismo e esplenomeglia
lceras da regio maleolar

Em 1927, verificou-se que o assumir da forma falciforme dependia da
tenso de oxignio e que era a desoxigenao que causava alterao na forma
dos glbulos. Sherman foi o primeiro a observar que estes glbulos alterados
tinham birrefringncia ptica. Pauling, quando informado dessa birrefringncia,
admitiu que esta s podia ser explicada por se formar uma estrutura
organizada molecular, o que seria provavelmente devido a uma alterao da
principal protena do glbulo vermelho (GV), a hemoglobina (Hb) (Note-se que
97,5% das protenas do GV so Hb).
Ento reuniu uma equipa e, usando
uma tcnica recm-adquirida, a
electroforese, conseguiu-se verificar
que a Hb dos glbulos daqueles
doentes tinham uma mobilidade
electrofortica diferente (Fig. 4), o
que indicava que a protena tinha
uma diferente composio em
aminocidos da protena normal. Isto
foi publicado em 1949 e Pauling teve o mrito de mostrar que existiam doenas
que podiam ser explicadas atravs de uma alterao molecular, inaugurando a
era da patologia molecular definindo a anemia das clulas falciformes como
uma doena molecular.
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O conjunto de alteraes to diverso j enunciado pode ser explicado
apenas por uma alterao num aminocido (aa) nas cadeias beta da Hb. Uma
molcula de Hb tem 574 aa, as cadeias tm 146 aa e a nica alterao que
foi encontrada posteriormente por Ingram, em 1956, em Inglaterra, usando a
tcnica das impresses digitais que associa a electroforese com a
cromatografia, foi que na posio 6 das cadeias da Hb estes doentes em vez
de terem cido glutmico tinham valina. A esta Hb de composio diferente
designou-se por Hb S.

Como relacionar uma nica alterao num aa das cadeias da Hb
com todo aquele conjunto to complexo e diversificado de alteraes
apresentado?
Quando a Hb S desoxigenada tem tendncia a polimerizar, formando
tbulos e estas estruturas tubulares rgidas levam deformao do GV. A
formao destes polmeros insolveis (formao de um gel dentro do glbulo)
ocorre precisamente porque a troca do cido glutmico pela valina vai
possibilitar interaces (ligaes covalentes) com a fenilalanina e a leucina, o
que d origem a uma relao diferente das molculas entre si, com o
estabelecimento de diversas ligaes hidrofbicas. As molculas alinham-se
ento desta forma peculiar, deixam de ser solveis e formam os tais polmeros
dentro do glbulo.
Esta alterao molecular est relacionada com uma alterao de um
gene no cromossoma 11 que codifica para as cadeias . Nos glbulos cheios
de Hb S a desoxigenao leva formao dos polmeros.
Existem vrios factores que ampliam este efeito:
Concentrao hidrogeninica quanto mais elevada for, ou seja,
quanto mais baixo for o pH, maior a tendncia para a formao dos polmeros;
Aumento da temperatura facilita a formao dos polmeros;
2,3-fosfoglicerato leva dissociao do oxignio da Hb facilitando a
polimerizao;
Sada de gua dos glbulos a polimerizao est estreitamente
dependente da concentrao da Hb; ou seja, uma vez que se trata de
interaco entre molculas, quanto maior for o nmero de molculas por

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unidade de volume, mais fcil a interaco. Logo, a desidratao do glbulo,
levando ao aumento da concentrao de Hb, facilita a polimerizao;
Presena de outras hemoglobinas relevante, porque h
hemoglobinas que inibem a polimerizao como o caso da Hb F. Esta, a Hb
fetal, que tem concentraes considerveis nos primeiros meses de vida, inibe
algumas das manifestaes da doena nesse perodo. Depois, quando os seus
nveis diminuem, a probabilidade de polimerizao aumenta e a partir dos 2 ou
3 meses a probabilidade de aparecerem manifestaes da doena aumenta
igualmente.
Os polmeros levam a que os glbulos assumam formas falciformes e
interferem com a funo da membrana, podendo haver rotura da mesma,
levando a hemlise intravascular: destruio dos GV em circulao. Estes
glbulos alterados so tambm reconhecidos e fagocitados pelos macrfagos,
sendo esta chamada de hemlise extravascular que acontece essencialmente
em rgos com sistema moncito-macrfago como o bao.
Alm de tudo isto, h ainda uma interaco dos glbulos com as clulas
endoteliais e desta interaco pode resultar a obstruo dos vasos, dando
origem a complicaes vaso-oclusivas. Adicionalmente, estes glbulos passam
com muita dificuldade ou ento no passam nos capilares. O dimetro do
glbulo vermelho 8m e o dimetro de um capilar 3m, logo o GV tem de
se deformar transitoriamente para conseguir passar e tal possvel para os
glbulos normais, mas no para os rgidos transformados pela presena da Hb
S desoxigenada. Esta situao anmala leva ento obstruo da micro-
circulao (Fig.4).
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H aqui um factor muito importante que o tempo de latncia entre a
desoxigenao e a falciformao, uma vez que em territrios com circulao
mais rpida eventualmente no h tempo para a falciformao, isto , acontece
a desoxigenao mas rapidamente o GV levado ao pulmo, sendo
reoxigenado antes de acontecer a polimerizao da Hb. Por outro lado, foi
tambm demonstrado que h uma relao muito estreita entre esse tempo de
latncia e a concentrao de Hb: o tempo de latncia inversamente
proporcional trigsima potncia da concentrao da Hb. Da que o factor
concentrao da Hb seja to relevante para determinar as consequncias da
desoxigenao.
Podem-se fazer num laboratrio devidamente equipado testes de
falciformao para saber se um doente tem anemia das clulas falciformes
mesmo sem se fazer a electroforese da Hb.

Factores que Condicionam a Patognese da Anemia
Falciforme

Desidratao do glbulo influencia a concentrao de Hb. Quanto
maior esta for, maior polimerizao ocorrer.
Presena de outras hemoglobinas como a j referida Hb F que
inibe a polimerizao da Hb S.
Produo de espcies reactivas de oxignio atravs do sistema
da catlise do cobre pela transformao da Hb em metahemoglobina, o que foi
descrito nos GVs dos doentes com anemia das clulas falciformes. O
superxido d origem ao hidroxilo que ataca os lpidos das membranas,
levando lipoperoxidao dos cidos gordos polinsaturados das membranas
do glbulo. Estas alteraes das membranas levam eventualmente hemlise
ou ento a interaces com a membrana das clulas endoteliais.
Aderncia os glbulos destes doentes so pegajosos,
nomeadamente os reticulcitos. Note-se que estes doentes tm um aumento
do nmero de reticulcitos, uma vez que h uma compensao medular em
resposta destruio perifrica, embora este mecanismo de compensao
seja insuficiente, no havendo reposio do equilbrio perdido. Contudo, estes

GV tm Hb S e produzem alteraes membranares, sobretudo os reticulcitos,
que fazem com que sejam pegajosos e tendam a aderir s molculas de
aderncia expressas pelas clulas endoteliais (como a VCAM, o CD 36, as
integrinas).
Fenmenos de isqumia-reperfuso havendo obstruo vascular,
no h entrega de oxignio aos tecidos, o que conduz ao sofrimento das
clulas; a reperfuso, que possvel nalguns dos territrios vasculares, acaba
por ser geradora de espcies reactivas nas clulas endoteliais.
Inflamao ultimamente defende-se que esta tenha um papel muito
relevante na patognese da anemia das clulas falciformes, porque a
inflamao est relacionada com a expresso de molculas de aderncia nas
clulas endoteliais e nos leuccitos. Por outro lado, a inflamao associa-se
produo de citocinas e quimiocinas que interferem nos mecanismos de trocas
inicas na membrana do GV. Por ltimo, a fagocitose um componente
importante j que leva hemlise extravascular, como j foi referido.

Estratgias Teraputicas

Existe, portanto, um grande conjunto de mecanismos que contribuem
para a explicao da clnica e que permitem tambm delinear estratgias
teraputicas.
Por exemplo, tm sido ensaiadas estratgias com o objectivo de
interferir e modular as trocas inicas para evitar a desidratao do GV,
nomeadamente atravs do clotrimazol ou de magnsio.
Por outro lado, existem estratgias ensaiadas e com bons resultados
que tm como objectivo a manuteno de nveis elevados de Hb F, a fim de
inibir a polimerizao. A utilizao da hidroxiureia, que de facto aumenta os
nveis de Hb F, no o nico mecanismo de aco desta arma teraputica,
mas um dos aprovados para o tratamento de adultos com anemia das clulas
falciformes.
Inibidores da expresso de molculas de aderncia tambm j tm sido
ensaiados nomeadamente em modelos animais mas esto numa fase ainda
experimental.

Explicao dos Sintomas e Sinais da Anemia Falciforme

Podemos reunir os sintomas e sinais da anemia das clulas falciformes
em dois grandes grupos: um que se pode considerar ser devido a uma anemia
hemoltica crnica e outro que se pode considerar ser devido s ocluses
vasculares.
As alteraes relacionadas com a anemia hemoltica so de explicao
mais simples:
Palidez da pele e conjuntivas por menor concentrao da HB (anemia);
Ictercia por hemlise e consequente destruio da Hb, com aumento
da bilirrubina, que no consegue ser toda conjugada pelos hepatcitos;
Taquicardia para compensar a hipoxia (mecanismos compensatrios),
aumentando assim o dbito cardaco e o transporte de oxignio aos tecidos, j
que o doente est anmico, com menos Hb.
Sopro sistlico devido circulao hiperdinmica que produz som ao
passar pelas vlvulas cardacas;
Insuficincia cardaca de alto dbito uma vez que a anemia leva a
hipxia, que por sua vez leva a diminuio da resistncia vascular sistmica e
consequente aumento do retorno venoso e aumento do dbito cardaco.
Contudo, este aumento pode no ser suficiente para corresponder
necessidade dos tecidos. Ento, tem-se uma insuficincia cardaca, mas com
alto dbito, contrariamente situao mais comum que uma insuficincia
cardaca por diminuio do dbito, por doena do prprio corao (miocrdica)
por exemplo.
Esteatose heptica: a falta de energia resultante da diminuio de
formao de ATP no fgado leva dificuldade de exportao dos lpidos.
Havendo deficincia de energia, no h sntese proteica, no h formao de
lipoprotenas e, por isso, os lpidos ficam no hepatcito. Logo, o doente fica
com fgado gordo.

Litase biliar (por clculos de bilirrubina): a bilirrubina conjugada,
mas depois cerca de 1% desconjugada na rvore biliar, liga-se ao clcio
originando bilirrubinato de clcio que precipita formando os clculos.
Sobrecarga de ferro uma vez que h hemlise e tratamento destes
doentes com transfuses, que uma estratgia teraputica importante,
podendo ser repetida muitas vezes, causando sobrecarga de ferro. Esta pode
estar na origem de uma outra situao patolgica: uma hemossiderose
secundria.
Crises de sequestrao: ocorrem geralmente nos primeiros meses de
vida, sendo extremamente graves; trata-se da sequestrao de grandes
volumes de sangue no bao por obstruo da sua drenagem linftica. Assim,
h um agravamento da anemia e uma esplenomeglia que cresce rapidamente,
com dor no hipocndrio esquerdo. De facto, se as medidas teraputicas como
a hidratao (em primeiro), as transfuses e eventualmente a cirurgia, no
resolvem a situao, estes indivduos morrem com choque hipovolmico, uma
vez que uma percentagem muito importante do sangue fica no bao, em vez de
estar em circulao.
Sndrome nefrtico: tem ainda hoje uma explicao pouco conhecida,
podendo haver uma glomerulonefrite membranar;
Insuficincia renal pelos enfartes renais;
Hiperplasia normoblstica causada pela medula que tenta
compensar a destruio perifrica dos glbulos; essa compensao to
acentuada que leva mesmo a alteraes morfolgicas dos ossos, porque a
medula expande e como que ri o endosteum e as pores internas dos
ossos, dando origem a imagens radiolgicas caractersticas;
Crises aplsicas que podem acontecer essencialmente por dois
motivos: um a carncia de cido flico, devido ao elevado turnover de
glbulos (o cido flico necessrio para a sua produo) - vivem entre 15 a
30 dias contra os 120 dias dos GVs normais. O outro motivo a infeco por
parvovrus, pois estes indivduos so susceptveis infeco por parvovrus
B19 que tem uma aco directa nos precursores dos GVs, inibindo a
eritropoiese.

No grupo devido s ocluses vasculares tem-se:
Enfartes porque h ocluses na microcirculao que levam necrose
isqumica dos territrios afectados: enfartes cerebrais (AVCs), enfartes
pulmonares (que do origem a crises torcicas agudas extremamente
dolorosas e difceis de tratar, com prognstico reservado), enfartes no fgado,
enfartes no bao, enfartes sseos e da medula ssea;
Cor pulmonale (Fig.6):
doena cardaca secundria
doena pulmonar; se houver
enfartes pulmonares, o territrio
pulmonar diminui em extenso e
isso pode levar a hipertenso
pulmonar. Esta, por sua vez, faz
sobrecarga sobre o ventrculo
direito, que fica hipertrofiado,
podendo mesmo falhar e originar
insuficincia cardaca direita.
Insuficincia heptica
devido a necrose do fgado,
existindo menor quantidade de parnquima capaz de desempenhar as suas
funes.
Auto-esplenectomia, ou seja, o prprio organismo que se v livre
do bao. De facto, estes doentes tm, numa fase inicial, nos seus primeiros
meses de vida, tendncia para a esplenomeglia, devido hiperactividade do
sistema moncito-macrfago, com a fagocitose dos GVs deficientes. Contudo,
por hipoxia, tromboses, isqumia e enfartes, o bao fica atrfico, com fibrose,
ficando reduzido a um pequeno rgo fibroso j sem as funes habituais.
Essa uma das razes para a tendncia s infeces dos doentes com
anemia das clulas falciformes, porque no bao so produzidas substncias
relevantes para a luta contra, nomeadamente, bactrias capsuladas (Ex:
pneumococo).
Isostenria e a necrose papilar: a medula renal hipertnica e o tipo
de vascularizao renal faz com que a medula seja relativamente hipxica em
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relao ao crtex renal. A falciformizao por levar a obstruo vascular,
isqumia e necrose. Quando h necrose das papilas, estas destacam-se e
caem para o urter, podendo provocar a sua obstruo (a queda da papila
naturalmente acompanhada de hemorragia - episdios de hematria). Estes
doentes ficam sem capacidade de concentrao da urina, porque h necrose
medular, passando a haver isostenria (uma urina sempre com a mesma
densidade).
Necrose assptica isqumica da cabea do fmur, que uma
manifestao relativamente frequente sendo tambm uma consequncia de
enfarte;
Priapismo, uma manifestao grave da doena que pode levar
impotncia, podendo ter de ter tratamento cirrgico; trata-se da ereco
provocada por obstruo venosa dos corpos cavernosos, relacionada com os
fenmenos vasculares j referidos.
Dactilite, episdios dolorosos nos dedos das mos e dos ps por
necrose das falanges, eventualmente com infeco sobreposta (osteomielite);
lcera da perna, dado tratar-se de um territrio, junto s regies
maleolares, de menor vascularizao, onde mais difcil a cicatrizao.
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Por ltimo, uma chamada de ateno para que, embora se tenha
construdo um edifcio lgico a partir daquela alterao pontual de um
aminocido da cadeia beta da hemoglobina, ainda se est muito longe de
conseguir perceber o caso individual, porque, de facto, h uma grande
variabilidade na apresentao clnica da anemia das clulas falciformes. H os
que morrem com 2 ou 3 anos de idade e depois h os que vivem at aos 60
anos com esta doena. H aqueles que tm tendncia para ter crises de
sequestrao e os que no tm; h quem tenha fenmenos de priapismo
repetidos e gravssimos, mas nem todos, etc. Porqu, j que todos tm a
substituio do cido glutmico pela valina? Os genes modificadores e os
genes pleotrpicos podem explicar essas variaes da expresso das doenas.
Por exemplo, sabe-se que os genes que condicionam a resposta inflamatria
podem ter influncia e explicar a diferente gravidade da anemia das clulas
falciformes em diferentes indivduos, porque eles respondem de forma diferente
a nvel vascular em termos de resposta inflamatria. Depois h naturalmente
uma srie de factores do ambiente que tambm condicionam a expresso da
doena.
3 Ano Pgina 1 de 8

Bibliografia:

Kumar V, Abbas AK , Fausto N. Robbins & Cotran Pathology Basis of
Disease, 7 ed

Desgravada de Mecanismos da Doena 20/10/2008

ndice de Contedos
STRESS OXIDATIVO 3
EXEMPLOS DE RADICAIS LIVRES 4
ORIGEM DOS RADICAIS LIVRES 4
ORIGEM ENDGENA 4
ORIGEM EXGENA 6
RADICAIS LIVRES PAPEL FISIOLGICO E PATOLGICO 6
PAPEL FISIOLGICO DOS RADICAIS LIVRES 6
FAGOCITOSE 6
PRODUO DE NO 7
PAPEL PATOLGICO DOS RADICAIS LIVRES 7
RESPOSTAS E EFEITOS CELULARES DA SOBRECARGA OXIDANTE 7
LIPOPEROXIDAO 8
RADICAIS LIVRES E O ENVELHECIMENTO 9
FORMAO DE RADICAIS LIVRES POR RADIAO IONIZANTE 10
FORMAO DE RADICAIS LIVRES POR COMPOSTOS QUMICOS 10
PAPEL DOS RADICAIS LIVRES NA LESO POR ISQUMIA/REPERFUSO 11
ENTIDADES PATOLGICAS EM QUE EST ENVOLVIDA A FORMAO DE RADICAIS LIVRES 13
ARTRITE REUMATIDE 13
ATEROGNESE 14
OUTRA DOENAS 14
Mdulo IV.II- Fisiopatologia

Tema da Aula: Stress Oxidativo
Docente: Prof. Paulo Filipe

3 Ano Pgina 2 de 9
O OXIGNIO COMO ORIGEM DE LESO OXIDATIVA 14
DEFESA CONTRA RADICAIS LIVRES 16
MECANISMOS DE REMOO DE RADICAIS LIVRES 16
INTERVENO MDICA NA REA 17
DIETA 17
USO TERAPUTICO DE ANTIOXIDANTES 17

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Stress Oxidativo
Comisso de Curso 07/13 3 Ano Pgina 3 de 9
Stress Oxidativo

Os radicais livres so molculas com um electro desemparelhado na
orbital mais externa, o que lhes confere elevada reactividade, podendo, atravs
das suas propriedades oxidativas, causar efeitos deletrios no organismo.
No organismo, necessrio que exista
homeostasia oxidativa, ou seja, equilbrio entre a
produo de oxidantes, como os radicais livres, e
a de antioxidantes. A produo excessiva de
radicais livres ou reduzida de antioxidantes
conduz a alterao estrutural de biomolculas
(como os lpidos ou os cidos nuclecos) e
possibilita que os radicais livres convertam
molculas com que reagem em mais radicais livres, propagando os danos
celulares. O stress ou sobrecarga oxidante que se gera com estes
mecanismos resultantes da aco dos radicais livres pode ento levar a leso
oxidante celular.
Ao longo da evoluo das espcies, os organismos mais complexos
comearam, atravs do metabolismo aerbio, a usar o oxignio para obter
energia. No entanto, se, por um lado, o oxignio necessrio para o
metabolismo celular, por outro, pode dar origem a um tipo de radicais livres
denominado espcies reactivas de oxignio (ERO).
Existem diversos factores que podem levar a leso oxidante por
formao de radicais livres como as ERO, como por exemplo:
Agentes fsicos (Ex: radiao)
Agentes qumicos (Ex: tetracloreto de carbono)
Alteraes metablicas
Factores nutricionais
Carncia de antioxidantes
Inflamao
Reaces imunolgicas
Hipxia/isqumia
Fig. 0 - Sobrecarga oxidante
3 Ano Pgina 4 de 9
Alteraes genticas
Exemplos de radicais livres

Existem vrios tipos de radicais livres, tais como:
Derivados do oxignio:
Superxido
Perxido
Hidrxilo
Perxilo
Alcxilo
Outros:
Monxido de azoto
Triclorometil
Radicais sulfidrilo
Radical Cobre (II)
Existem ainda espcies radicalares que, no sendo radicais livres,
desempenham papeis semelhantes a estes como:
Oxignio singuleto
Perxido de Hidrognio
Origem dos radicais livres
Origem Endgena

Existem vrios mecanismos in vivo em que se formam espcies radicais
livres:
Durante a fosforilao oxidativa que ocorre no metabolismo
mitocondrial;
Noutras reaces enzimticas fisiolgicas, como por exemplo,
durante o metabolismo do cido araquidnico, em que tambm se
forma o anio superxido, ou por auto-oxidao de quinonas ou de
catecolaminas;
Por absoro de radiao ionizante;
Por metabolismo de compostos qumicos exognos;
Fig. 2 Exemplos de radicais livres

Durante a inflamao, por activao dos neutrfilos e outros fagocitos,
com formao de superxido e depois de perxido de hidrognio.
Para a formao de radicais livres, necessrio que ocorram
transformaes qumicas especficas, tais como:
Dismutao do anio superxido
a reaco mais importante. A catalisao
pela enzima superxido dismutase
1
leva
formao de perxido de hidrognio, molcula esta que, em condies
fisiolgicas, posteriormente metabolizada pela catalase ou por outras
peroxidases;
Reaces intracelulares catalisadas por metais de transio,
como o ferro e o cobre.
O ferro, na sua forma ferrosa e na presena de perxido de hidrognio,
vai levar formao do radical hidroxilo
atravs da reaco de Fenton. Em
condies normais, o ferro no est
cataliticamente biodisponvel, visto que
esse encontra ligado a protenas transportadoras ou armazenadoras (como a
transferrina ou a ferritina). No entanto, existem determinadas situaes em que
o ferro se encontra na forma livre, entrando em reaces em que se formam
espcies reactivas altamente lesivas.
A reaco de Haber-Weiss, tambm
catalisada por metais, leva formao de
hidroxilo, a partir do perxido de hidrognio e
do anio superxido;
Reaco entre o anio superxido e o monxido de azoto
(NO), com a formao de perxido de nitrito;

1
Esta enzima pode ser citoslica ou mitocondrial, apresentando diferentes ies no seu centro activo
consoante a sua localizao na clula.
Fig. 3 Reaco de Dismutao
Fig. 4 Reaco de Fenton
Fig. 5 Reaco de Haber-Weiss
Fig. 6 Formao do io perxido de nitrito
3 Ano Pgina 6 de 9
Origem Exgena

Os radicais livres tambm podem ter origem exgena, como por
exemplo:
Fumo do tabaco;
Radiao UV;
Poluentes atmosfricos;
Xenobiticos;
Frmacos.
Radicais livres papel fisiolgico e patolgico

A eritrocuprena uma protena eritrocitria que contm cobre no seu
centro activo, e que, atravs da enzima superxido-dismutase, metaboliza o io
superxido (ERO). Contudo, nesta reaco, forma-se perxido de hidrognio,
molcula potencialmente lesiva. Assim, a capacidade antioxidante da
eritrocuprena relativa, j que, por metabolizar ERO, tambm gera outros
radicais livres. No entanto, a catalase e outras peroxidases, podem neutralizar
o perxido de hidrognio produzido.
Quando foi descoberta a sua funo, postulou-se que, se esta enzima foi
preservada no organismo, porque as ERO que se formam in vivo podem ter
importncia em mecanismos fisiolgicos e patolgicos.
Mais tarde, e com o avano cientfico, verificou-se que os radicais livres
esto implicados em vrias doenas mas tambm so importantes em
processos fisiolgicos essenciais vida.
Papel Fisiolgico dos radicais livres
Fagocitose

Na dcada de 70, postulou-se que na fagocitose estava implicada a
formao de ERO pelos neutrfilos ou macrfagos activados. Sabe-se hoje que
a enzima NADP-oxidase
2
, aps a activao do neutrfilo, vai catalizar a
formao do radical anio superxido, contribuindo para a destruio dos
microorganismos patognicos.

2
Enzima transmembranar

Produo de NO

Os radicais livres participam tambm em vias fisiolgicas de sinalizao
intercelular. Um exemplo de espcie reactiva com papel fisiolgico o NO
(molcula com um electro desemparelhado na orbital mais externa do tomo
de azoto).
O NO tem aces vastas no organismo tais como: na regulao do tnus
vascular, provocando vasodilatao, na proliferao/diferenciao celular ou
em respostas imunolgicas.
Assim sendo, a administrao de antioxidantes em excesso, pode inibir
algumas vias fisiolgicas necessrias homeostasia.
Papel patolgico dos radicais livres
Respostas e efeitos celulares da sobrecarga oxidante

Aps a realizao de experincias usando culturas de fibroblastos
originrios da pele sujeitas a concentraes determinadas de perxido de
hidrognio, verificou-se que, para concentraes crescentes deste radical livre,
os efeitos celulares seriam diferentes tambm. Ao serem sujeitas a sobrecarga
oxidante, as clulas, de acordo com a intensidade da mesma, sofreram leses
que passam por:
1. Numa primeira fase, destruir os antioxidantes que reagem com as ERO;
2. Seguidamente, gerar alteraes na reparao celular;
3. Depois, parar a proliferao celular;
4. Finalmente, originar apoptose/necrose das clulas afectadas.
Conclui-se assim que h um conjunto de fenmenos celulares deletrios
que dependem da intensidade do estmulo agressor radicalar.
Existem quatro reaces que so particularmente responsveis pela
leso celular causada por radicais livres:
Formao de ligao cruzada entre protenas resulta num aumento
de degradao ou perda de capacidade enzimtica.
Fragmentao de polipptidos.
Fragmentao do DNA os radicais livres reagem com a timina dos
cidos nucleicos nucleares e mitocondriais, produzindo slingle-strand
3 Ano Pgina 8 de 11
breaks. A fragmentao do DNA tambm j foi relacionada com a
morte celular, o envelhecimento e a transformao maligna de
clulas.
Lipoperoxidao.
Lipoperoxidao

Desde h vrios sculos que sabido que, se se colocar manteiga ao ar
livre, ela vai auto-oxidar-se e adquirir um cheiro ftido (ranagem). Este
processo, que tambm ocorre nas clulas que tm fosfolpidos e cidos gordos
poli-insaturados com duplas ligaes nas membranas, denomina-se
lipoperoxidao.
A lipoperoxidao
pode ser iniciada por
ERO
3
, nomeadamente
pelo radical hidroxilo, e
caracteriza-se por ser uma
cascata no controlada
enzimaticamente que leva
oxidao dos
constituintes das
biomembranas.
Quando h a perda
de molculas
membranares
antioxidantes, como as
vitaminas lipossolveis (A,
D, E, K), inicia-se o
processo de
lipoperoxidao.
Inicialmente, os
cidos gordos poli-insaturados com duplas ligaes, devido aco dos

3
Existem outras vias de lipoperoxidao que dependem de reaces enzimticas e que so essenciais a
mecanismos como a inflamao.
Fig. 7 - Lipoperoxidao

radicais livres, perdem um hidrognio, dando origem a um dieno conjugado.
Este, aps sofrer rearranjo molecular, e na presena de oxignio molecular, vai
levar formao do radical peroxilo. Este radical, na presena de metais de
transio, vai levar a um processo contnuo em que, por remoo de mais
tomos de hidrognio, se formam outros radicais lipdicos, os hidroperxidos
lpidicos (LOOH). Finalmente, aps reaces complexas, estes novos radicais
vo formar os produtos terminais da lipoperoxidao, como o malonil de
aldedo, o etano e o pentano.
Os produtos da lipoperoxidao pode ser quantificados, de forma a
avaliarmos o grau de stress oxidativo nas clulas e nos tecidos. O etano e o
pentano so volteis e podem ser quantificados por cromatografia gasosa no ar
expirado. O malonil de aldedo pode ser avaliado laboratorialmente, por anlise
de sangue, soro, e outros fludos biolgicos.
A lipoperoxidao das membranas das clulas vai ter consequncias
importantes:
A oxidao dos cidos gordos das membranas leva formao de
ligaes cruzadas entre lpidos, entre protenas e entre lpidos e
protenas, alterando a permeabilidade membranar, o que resulta na
perda de seletividade para entrada e/ou sada de nutrientes e substncias
txicas.
Este processo vai conduzir a alterao de protenas
transmembranares que tm funo de bomba (como a Ca
2+
ATPase
ou a Na
+
/K
+
ATPase). Com esta disfuno, vo surgir alteraes
osmticas, aumentando a concentrao intracelular de clcio, o que
pode desencadear fenmenos de morte celular por apoptose ou
necrose.
Radicais livres e o envelhecimento

Em 1940, Leonor Michaelis, contrariamente s ideias da poca, postulou
que, nas clulas, aconteciam reaces em cadeia que no eram controladas
enzimaticamente. Este fenmeno foi comprovado com a reduo/oxidao de
quinonas e hidroquinonas celulares
4
.

4
Do grupo da Vitamina K
3 Ano Pgina 10 de 13
Na dcada de 50, surgiu a ideia de que a senescncia das clulas era,
em parte, controlada pelas ERO, ou seja, de que o envelhecimento podia
dever-se aos efeitos cumulativos lesivos das ERO. Pensava-se que estes
efeitos, nomeadamente sobre o DNA, seriam apenas parcialmente reparados,
o que conduziria a defeitos celulares, podendo levar apoptose ou necrose
das clulas lesadas.
Na actualidade, a teoria dos radicais livres, tem sido utilizada
abusivamente como explicao do envelhecimento pela indstria dermo-
cosmtica, farmacutica e para-mdica. Apesar da teoria dos radicais livres
estar implicada em muitas doenas, preciso ter cuidado na abordagem a
certos produtos enriquecidos com antioxidantes, uma vez que no est
comprovada a eficcia destes compostos no tratamento destas doenas ou na
preveno do envelhecimento.
Formao de radicais livres por radiao ionizante

Aps as exploses das bombas atmicas no Japo, foi verificado que os
sobreviventes que no sofreram logo sndroma agudo da radiao, tinham
desenvolvido mais tarde certos tipos de cancro (leucemia e neoplasia da
tiroideia).
Verificou-se que, a radiao provocou a radilise da gua, formando-se
consequentemente ERO. Estes radicais livres, posteriormente, lesaram
indirectamente o DNA das clulas dos indivduos expostos radiao ionizante,
contribuindo para a carcinognese.
Assim, a formao de ERO pode constituir um mecanismo patognico
importante.
Formao de radicais livres por compostos qumicos

O tetracloreto de carbono (CCl
4
) uma substncia que causa morte
por falncia heptica.
Fig. 8 Radilise da gua: aco tardia da radiao ionizante por formao de ERO

Em 1966, descobriu-se que o tetracloreto de carbono vai ser
metabolizado no hepatcito pelo citocromo P450, originando um radical
denominado triclorometil (
!
CCl
3
). Esta molcula tem a capacidade de:
Estabelecer ligaes covalentes com protenas, quer na sua forma
simples (
!
CCl
3
), quer conjugado com oxignio (
!
O
2
CCl
3
), levando
inibio da sntese proteca.
Provocar a oxidao dos fosfolpidos das biomembranas do
hepatcito pela via da lipoperoxidao. Este mecanismo conduz, por
um lado a destruio do retculo endoplasmtico rugoso, causando
inibio da sntese proteica e esteatose, e, por outro, leso
membranar por acumulao de clcio e, subsequente, morte celular.
Nas intoxicaes graves por CCl4, h necrose heptica macia e morte
por insuficincia heptica.
Assim, certos agentes
qumicos tambm podem
provocar a libertao de
ERO.
Outro exemplo o
abuso de paracetamol, que
tambm vai ser
metabolizado por algumas
vias do citocromo P450,
formando ERO e
consumindo excessivamente o glutatio intramitocondrial.
A ingesto excessiva de etanol, leva tambm formao de ERO.
Papel dos radicais livres na leso por isqumia/reperfuso

Em experincias com felinos,
foi induzida a isqumia transitria
intestinal e verificou-se que havia
leso celular aps a reperfuso.
Quando h isqumia, o
metabolismo aerbio passa a
Fig. 9 - Toxicidade Tetracloreto de Carbono
Fig. 10 - Acontecimentos na isqumia/reperfuso
anaerbio e o ATP metabolizado a hipoxantina. Caso haja reperfuso,
teoricamente, o equilbrio das clulas que estiveram transitoriamente em
isqumia deveria ser reestabelecido. No entanto, com a reperfuso, a clula
torna a ser oxigenada, o que leva activao da via enzimtica catalisada pela
xantina-oxidase, transformando a hipoxantina e formando cido rico e o
radical anio superxido.
Com a formao de superxido dentro da mitocndria, consome-se
glutatio intramitocondrial, h entrada de clcio para a mitocndria, h
alteraes da osmolaridade e da permeabilidade mitocondrial.
Consequentemente, as mitocndrias vo libertar o citocromo C, o que
desencadeia a apoptose celular.
Por outro lado, na isqumia, vai ocorrer ainda activao dos fagcitos
que se infiltram nos tecidos necrosados, formando tambm ERO,
nomeadamente, o superxido e o perxido de hidrognio, pelas vias dos
leucotrienos e das prostaglandinas.
Alm disto, nos tecidos isqumicos, a passagem do metabolismo de
aerbio para anaerbio leva a formao de lactato. O lactato vai diminuir o pH
intracelular e extracelular, o que contribui para a libertao do ferro das
protenas a que est ligado, como a ferritina e a transferrina. Assim, este metal
torna-se disponvel para catalisar reaces como a de Fenton e a de Haber-
Weiss, formando hidroxilo.
Todos estes fenmenos contribuem para a leso de isqumia/reperfuso
que ocorre, quer no miocrdio, quer no SNC, quer no intestino.

Entidades patolgicas em que est envolvida a formao de
radicais livres
Artrite Reumatide
A artrite reumatide uma patologia em que
esto envolvidos factores genticos, imunitrios e
inflamatrios. Pensa-se que pode haver envolvimento
de radicais livres, no s na sua etiologia, mas
tambm na sua evoluo para a cronicidade.
Na artrite reumatide, nas articulaes, o lquido sinovial
5
sofre
infiltrao por neutrfilos polimorfonucleares, que so activados, produzindo
ERO como os ies superxido e o perxido de hidrognio. Estes ies
despolimerizam e degradam o cido hialurnico, que perde a sua viscosidade e
contribui para a doena.
No entanto, foi verificado que, incubando o cido hialurnico com os
neutrfilos activados com superxido dismutase, havia uma inibio da
degradao/despolimerizao do cido hialurnico. Isto apoia que se formam
EROs. Verificou-se ainda mais, que se fosse utilizada catalase em vez da
superxido dismutase tambm havia inibio da degradao do cido
hialurnico.
Existem indicadores de sobrecarga oxidante na artrite reumatide como:
Produtos da lipoperoxidao no lquido sinovial, no plasma e no ar
expirado
Presena de produtos de degradao do cido hialurnico no
lquido sinovial;
IgG alteradas no lquido sinovial e no plasma (estas protenas so
atacadas pelas espcies radicalares que determinam a modificao da sua
estrutura);
Ferro cataltico (ferro ferroso - Fe
2+
) no lquido sinovial;
Diminuio da relao cido ascrbico/cido desidroascrbico no
lquido sinovial e no plasma (o cido ascrbico um agente antioxidante que
oxidado na presena de radicais livres em cido desidroascrbico);

5
Lquido lubrificante que contm na sua constituio cido hialurnico polimerizado que confere
viscosidade s articulaes.
Fig. 11 - Artrite reumatide
Aumento da concentrao plasmtica de cido 2,3-
dihidrobenzico aps administrao de cido acetilsaliclico (esta uma prova
da existncia do radical hidroxilo, j que o cido 2,3-dihidrobenzico um
produto da reaco entre o radical hidroxilo e o cido acetilsaliclico).
Aterognese
A formao de placas
ateroesclerticas outro processo
patolgico em que participam os radicais
livres.
Na aterognese, a oxidao de
componentes ldicos, como as LDL, pelos
radicais livres essencial na formao das
clulas esponjosas.
Outra doenas
Existem outras doenas causadoras de mortalidade e morbilidade
importantes que esto relacionadas com a produo de radicais livres, tais
como:
Cancro
SIDA
Doenam heptica alcolica
Cataratas
DPOC
Hemocromatose
Anemia hemoltica
Doena de Parkinson
Doena de Alzheimer
Esclerose Lateral Amiotrfica
Fototoxicidade
Choque
Queimaduras extensas
O oxignio como origem de leso oxidativa
O oxignio tem um papel dual: quando em dfice, por leso hipxica,
tem um papel na morte celular, quando em excesso ou quando se criam
determinadas condies, gera espcies radicalares que tambm podem
provocar leso e morte celular.
As patologias associadas toxicidade do oxignio j esto
caracterizadas h algumas dcadas. So exemplos destas:
Retinopatia dos prematuros
Fig. 12 - Aterognese

Verificou-se que quando se usam concentraes demasiado elevadas
de oxignio nas cmaras de incubao dos prematuros, aumenta a incidncia
de cegueira. Constatou-se posteriormente que esta causada por leso
retiniana induzida pelas ERO: a hiperxia no prematuro inibe a produo do
factor de crescimento para o endotlio vascular (VEGF), o que inibe a
angiognese
6
. Quando mantida, esta inibio leva, por sofrimento isqumico,
necrose e apoptose do endotlio da retina, com consequente fibrose destes
tecidos oculares.
Displasia bronco-pulmonar
Esta doena dos recm-nascidos prematuros resulta da aco txica do
oxignio na rvore brnquica com alteraes que podem levar insuficincia
respiratria
Neurotoxicidade
Leso alveolar difusa
Patologia dos adultos, tambm conhecida por Sndrome de dificuldade
respiratria no Adulto (ARDS), que est associada a mortalidade elevada e
resulta da exposio a concentraes elevadas de oxignio. Esta exposio
pode conduzir a patologia pulmonar, o que se traduz por leso difusa das
paredes alveolares.
A leso alveolar difusa
apresenta 3 fases:
Fase 1 - necrose de
pneumcitos tipo I e de
clulas endoteliais.
Fase 2 - proliferao
dos pneumcitos tipo II
(clulas que no permitem
trocas gasosas eficientes).
Fase 3 - espessamento difuso e crnico dos septos por deposio de
colagnio, o que prejudica ainda mais as trocas gasosas, levando a
insuficincia respiratria.

6
O VEGF um factor angiognico.
Fig. 13 - Leso alveolar difusa

Defesa contra radicais livres

Uma vez que os radicais livres so extremamente reactivos necessrio
que haja mltiplos mecanismos antioxidantes com diferentes caractersticas
que permitam a neutralizao da aco nociva dos radicais livres.
Como tal, no nosso organismo, existem mecanismos que:
Protegem a estrutura da clula;
Captam os radicais livres;
Sequestram metais de transio;
Reparam os danos oxidantes Ex: metilamina-sulfxido-
reductase;
Reparam mecanismos antioxidantes que j desempenharam a
sua funo os antioxidantes so destrudos aps protegerem contra os
radicais livres, pelo que a sua reciclagem de extrema importncia.
O efeito sinrgico entre os vrios antioxidantes comprovado no
seguinte exemplo:
1. Para reparar o cido ascrbico oxidado so precisos grupos
sulfidrilcos e o NADPH.
2. Para reparar o tocoferol preciso cido ascrbico.
Mecanismos de remoo de radicais livres

As clulas tm mecanismos enzimticos e no enzimticos
especializados na remoo de radicais livres, tais como:
1. Enzimas
Superxido dismutase (SOD) enzima presente em inmeras
clulas que cataliza o radical superxido a perxido de hidrognio e oxignio.
Catalase (CAT) enzima dos peroxissomas que degrada o
perxido de hidrognio a gua e oxignio
Peroxidase do glutatio (GPX) enzima que lidera os
hidroperxidos, mas que tem como um co-factor o selnio, por isso o selnio
um anti-oxidante.
2. Metais

Zinco (Zn)
Mangansio (alguns microorganismos sem superxido dismutase
so ricos em mangansio)
3. Vitaminas
Vitamina A
Vitamina C
Vitamina E
Carotenides
Ubiquinol
Interveno mdica na rea
Dieta
Sabe-se hoje que, tendo uma dieta mais equilibrada, h menor
probabilidade de se vir a sofrer de determinadas doenas como certos cancros
ou ateroesclerose. Este efeito protector da dieta equilibrada foi explicado pela
presena de maiores concentraes de antioxidantes em certos alimentos,
nomeadamente vitaminas e polifenis ou flavenides.
Uso teraputico de Antioxidantes
H trs nves de interveno mdica na rea dos antioxidantes:
Preveno da doena (ingesto de antioxidantes necessrios s
funes fisiolgicas)
Administrao de quantidades superiores s fisiolgicas de
antioxidantes exognos esta medida no mostrou ter qualquer efeito no
tratamento das doenas. Pensa-se que a administrao de antioxidantes
exgenos vai inibir a formao de antioxidantes endgenos e inibir as vias em
que os radicais livres contribuem para o funcionamento do organismo.
Utilizao de antioxidantes endgenos esto a ser utilizados
tratamentos, como na teraputica fotodinmica utilizada um certos tipos de
cancro. Consiste na activao de vrias molculas na presena de oxignio,
originando oxignio singuleto
7
.
No futuro, a criao e utilizao de mais sistemas e modelos
teraputicos que levam produo de radicais livres de forma localizada e
dirigida, pode vir a trazer esperana para o tratamento de alguns tipos de
neoplasias.

7
No um radical livre mas uma forma activada de oxignio que pode lesar outras clulas
3 Ano Pgina 1 de 12

Bibliografia:
Pathophysiology of Disease, McPhee S., Ganong W., 5 Edio

Histologia e Biologia Celular, Kierszenbaum A.

Desgravada de 07/01/2008

ndice de Contedos

O RIM 2
ALTERAES DA FUNO RENAL 3
FILTRAO RENAL 5
INSUFICINCIA RENAL 6
CLCULO DO FILTRADO GLOMERULAR 7

GRAUS DE INSUFICINCIA RENAL 9

MECANISMOS COMPENSATRIOS 10
RESERVA FUNCIONAL 10
MODIFICAES NO CAPILAR GLOMERULAR 11
AUMENTO DA CONCENTRAO PLASMTICA DAS TOXINAS URMICAS 12


Tema da Aula: Insuficincia Renal I
Docente: Dr. Jos Barbas
Data: 10/11/2009 Nmero da Aula Previsto: 8 Aula

3 Ano Pgina 2 de 12
Fig. 1, Estrutura do nefrnio
1. Corpsculo renal 7. Mcula densa
2. TCP 8. TCD
3. Tbulo fino Prximal 9. Tbulo ligante
4. Ansa descendente 10. Ducto colector cortical
5. Ansa ascendente 11. Ducto colector medular externo
6. Tbulo fino Distal 12. Ducto colector medular interno
O Rim
O rim funciona como um filtro que tem a
funo de eliminar o lixo, que hidrossolvel e
de pequenas dimenses, isto , as chamadas
toxinas urmicas, que so o subproduto do
metabolismo e do catabolismo proteico. Os
resduos lipossolveis e de grandes dimenses
so eliminados no fgado. Portanto, os dois
grandes rgos com funes eliminatrias no
organismo so o fgado e o rim.
Um conceito fundamental no rim a
homeostase, isto , para vivermos temos de ter
sempre o mesmo pH, concentrao de clcio,
fsforo, bicarbonato, quantidade de gua, etc.
Para que exista homeostase aquilo que entra
tem de ser igual quilo que sai.
A principal das toxinas urmicas que o rim
filtra a creatinina, representante eleita de
todas as toxinas urmicas. A creatinina um
produto do catabolismo com pequenas
dimenses que, quando passa pelo rim, totalmente filtrado e no absorvido
nem excretado pelo tbulo em quantidades significativas. Assim, a creatinina
filtrada igual a creatinina eliminada na urina.

O filtro do rim um conjunto de cerca de 2 milhes de pequenas
unidades funcionais os nefrnios que so constitudos pelo glomrulo e
pelos tbulos. A superfcie do filtro constituda pelas paredes do capilar
glomerular, isto , as suas membranas basais. Da que, quando um capilar
chega entrada do glomrulo, se divida em muito capilares para aumentar a
superfcie. A seguir aos capilares glomerulares h uma artria, portanto um
sistema porta capilar. O capilar no do tipo nutritivo, mas sim filtrativo. O
capilar nutritivo vem a seguir arterola eferente (para as clulas do glomrulo
tambm nutritivo, mas fundamentalmente um capilar filtrativo).
3 Ano Pgina 3 de 12
Todos os filtros tm poros. Os poros do
glomrulo resultam do endotlio fenestrado
dos capilares glomerulares. Na verdade, a
membrana basal um entrelaado de
protenas. Figurativamente, para que se
perceba melhor, os pedicelos (Fig.2) formam
umas arcadinhas separadas por um intervalo,
sendo esse intervalo tapado por uma espcie
de cancela, o diafragma das fendas de filtrao, formado por extenses
proteicas que se cruzam (como um fecho clair).

Alteraes da funo renal
As duas nicas importantes alteraes da funo renal so:
Filtro pequeno com poros normais, representa uma insuficincia renal,
sem proteinria (isto , passa pouco do que deve mas no passa nada
do que no deve).
Filtro normal com poros grandes ou com poros sem uma carga elctrica
negativa, provocando uma funo renal normal com proteinria ou
uma funo renal diminuda com proteinria.

O rim deve deixar passar as pequenas molculas (toxinas urmicas), mas
no deve deixar passar as molculas maiores como, por exemplo, a insulina, a
paratahormona, -globinas, etc, que so fundamentais e no devem ser
eliminadas.
As clulas endoteliais fenestradas dos capilares glomerulares so
revestidas pela lmina basal na qual os pedicelos dos podditos se
prendem.
O endotlio permevel gua, ureia, glicose e pequenas protenas.
A superfcie das clulas endoteliais recoberta por glicoprotenas
carregadas negativamente que bloqueiam a passagem de grandes
protenas aninicas.
Fig. 2, Barreira de filtrao (1- Endotlio;
2- Lmina basal; 3- Pedicelo)
3 Ano Pgina 4 de 12
O problema quando temos protenas fundamentais, como a albumina,
que tem um tamanho semelhante s toxinas urmicas. Para que esta no seja
eliminada, como no podemos diminuir o tamanho dos poros (j que iria
provocar uma falta na eliminao de toxinas urmicas), o filtro tem de ter um
mecanismo elctrico: todos os poros tm carga negativa e com a albumina
tambm tem carga negativa, no h atraco da albumina para o poro. Ou seja,
apesar de ela ter um tamanho que lhe permite passar pelo poro vai passar em
pequena quantidade, sendo normal passar at 30 mg/dia.
No sndrome nefrtico vamos ter albuminria apenas pela perda das cargas
elctricas, que so anuladas por um citocina produzida pelos linfcitos, por
razes que no compreendemos. O mesmo acontece na diabetes de fase
inicial, na fase de microalbuminria. As outras proteinrias devem-se no a
uma perda de cargas elctricas mas a uma deformao do filtro, em que o poro
aumenta de tamanho. Assim, estas proteinrias tm albumina mas tm
tambm imunoglobulinas e todas as molculas grandes (uma proteinria
selectiva s tem albumina e uma proteinria no-selectiva tem de todas as
molculas).
Clnica e laboratorialmente, as alteraes da funo renal so:
Insuficincia renal
Proteinria
Podem existir isoladamente ou associadas, sendo que as suas
consequncias mais importantes para a sade so as doenas
cardiovasculares e no a dilise ou o sndrome nefrtico. Quer a insuficincia
renal quer a proteinria so factores de risco muito importantes para a doenas
cardiovasculares. A principal causa de morte de um indivduo com sndrome
nefrtico ou insuficincia renal a doena cardiovascular acelerada com morte
precoce. Isto , se o indivduo perder metade da funo renal tem 30 a 40 %
mais probabilidade de vir a morrer de doena cardiovascular do que chegar a
entrar em hemodilise.
Assim, em todos os doentes que se estudam, independentemente da
especialidade mdica, tem de se saber como est a funo renal e a
eliminao de protenas, porque isto condiciona tudo o que se passa no doente
(faz parte dos exames de rotina pedir a creatinina e urina II).
3 Ano Pgina 5 de 12
Filtrao Renal

A creatinina e as outras toxinas urmicas, tal como o nome indica, so
txicas, logo tm de ser mantidas no organismo em concentraes baixas e
controladas. O problema que no filtrado, juntamente com a creatinina, vo
outras molculas pequenas, como o sdio, cloro, bicarbonato, fsforo ou clcio.
Exemplo: Uma pessoa que pese 90 kg, ir produzir por dia,
aproximadamente, 20 mg/kg de creatinina (o que d 1800 mg de creatinina por
dia), logo tendo em vista o equilbrio homeosttico, tem de eliminar 1800 mg de
creatinina por dia. A concentrao mdia de creatinina no sangue 1mg/dL (10
mg/L), logo tem de eliminar 180 litros para eliminar 1800 mg de creatinina. Se
ele tem 180 L, a dividir por 1440 minutos (correspondentes a 1 dia), vai dar
125mL/min de filtrado glomerular. Numa hora vai ter 7,5 litros de filtrado
glomerular, o que demasiado para ser eliminado e iria provocar graves
consequncias homeostticas.
O rim resolve este problema reabsorvendo 99% do filtrado glomerular
que produzido, acabando por s produzir 1,5 a 2 litros de urina por dia. Se
assim no fosse, ao fim de 1 hora, teria perdido 7 litros e rapidamente morria
em liofilizao.
O mesmo se passa com o sdio, em que se filtra mais de 20.000 mEq,
e s se ingere cerca de 200 mEq, portanto tem de se reabsorver 99 a 99,5% do
sdio que filtrado.
No caso do bicarbonato, que se filtra livremente, tem como
concentrao normal no sangue 24 mEq/L. Multiplicando esse valor pelos 180L
de filtrado glomerular d 4320 mEq de bicarbonato filtrados por dia. No entanto,
no se pode perder bicarbonato pelo rim porque ganha-se um hidrogenio (H
+
)
por cada bicarbonato perdido, o que levaria morte. A concentrao mdia de
H
+
no organismo de 40 nmol (nanomol). O pH de 7,4 equivale a uma
concentrao de 40 nEq (nanoEq) de H
+
.
O rim faz a filtrao por um processo passivo, atravs de uma diferena
da presso intracapilar glomerular e o espao de Bowman, que zero. Assim,
o rim no consome energia quando filtra.
Mesmo assim, o rim o rgo que mais energia consome em grande
parte devido reabsoro do sdio, que feita pela Na
+
/K
+
-ATPase, que
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reabsorve o sdio. O sdio ao criar uma diferena osmtica e uma diferena
elctrica leva a gua e o resto consigo (potssio, gua, bicarbonato, clcio...).
O rim tambm tem funes de produo de hormonas. Condiciona o
metabolismo do clcio, produz hormonas que condicionam a produo de
eritrcitos, mantm os nveis da gua, sdio, fsforo, clcio, e mantm o
equilbrio cido base, mas a sua funo fundamental filtrao para excretar o
produto do catabolismo proteico.

Insuficincia Renal

A patologia renal uma patologia detectada atravs de anlises, porque
um indivduo pode perder 95 % de toda a sua funo renal e mesmo assim no
ter queixas ou sintomas. Quando muitas destas situaes so descobertas, j
esto num estado to avanado que fazer a hemodilise j no vai fazer
diferena.
Tudo se baseia em nmeros e a funo renal completamente
quantificvel, ao contrrio dos outros rgos. Por exemplo, no conseguimos
dizer que um indivduo tem 30 % da funo heptica ou da funo cerebral,
mas podemos dizer que o indivduo tem 30% da funo renal. Isto porque o
que define a funo do rim o filtrado glomerular, que a sua principal funo.
Sendo assim, ao quantificarmos o filtrado glomerular vamos estar a
quantificar a funo renal (sendo que o filtrado glomerular normal 90
mL/min). Assim, podemos considerar que temos insuficincia renal quando a
filtrao glomerular <90 mL/min (ateno que o filtrado glomerular
diferente dos nveis de creatinina).
A histria da insuficincia renal caracterizada por:
1- Baixo filtrado glomerular
2- Compensaes, para que o indivduo corrija a concentrao
glomerular e mantenha a homeostase, impedindo que morra;
3- Consequncias das compensaes;
4- Falha das compensaes.

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Sob o ponto de vista clnico, os doentes no tm habitualmente queixas
de insuficincia renal at atingirem um estado muito avanado e tambm no
tm queixas da proteinria at terem sndrome nefrtico (que raro, sendo que
no HSM recebemos cerca de 15 a 20 doentes por ano com esta sndrome).
Assim, a doena renal uma doena silenciosa (assintomtica), da a
importncia de se estudar a funo renal e ver se existe proteinria em todos
os pacientes sempre que se pede anlises.

Resumindo:
Quando se perdem glomrulos, a certa altura vamos deixar de ter o
nmero suficiente para manter o filtrado glomerular nos nveis normais: surge
uma insuficincia renal.
Para diagnosticar esta insuficincia tem de se ter quantidade de filtrado
glomerular <90 mL/min. O grau da insuficincia tambm caracterizado pelos
diferentes nveis de filtrado glomerular. A ureia plasmtica no tem importncia
para este diagnstico, apenas o filtrado e, portanto, a creatinina.

Clculo do Filtrado Glomerular

Como que passamos de creatininmia para o filtrado glomerular? A
maneira mais fcil e que foi utilizada durante muito tempo, foi dosear a
creatinina que se perde na urina (utilizando a urina das 24 horas) e dividi-la
pela creatininmia, obtendo a quantidade em litros de plasma que teve de ser
filtrado. Assim, sabendo o filtrado completo, dividimos pelo nmero de minutos
dirios (1440), obtendo o filtrado glomerular em mL/min.
Exemplo: Creatininmia de 20 mg/L e Creatininria 1000mg/24h
min / , mL TFG mL L 7 34
1440
50000
50000 50
20
1000

O problema que existe neste processo que preciso recolher a urina
das 24 horas, o que no fcil para o paciente, fazendo com que esta tcnica
seja pouco fivel.
Desenvolveram-se ento frmulas para, a partir da creatinina e de
alguns dados antropomtricos dos doentes, se chegar ao filtrado glomerular
por via indirecta mas extremamente segura.
3 Ano Pgina 8 de 12
A creatinina ou creatininmia depende da sua produo e eliminao.
Por sua vez, a prpria produo de creatinina vai depender da idade e da
massa muscular. Para o mesmo valor de massa corporal, a massa muscular
pode ser diferente conforme o sexo, a raa, ou tudo o que alterar a massa
muscular. Assim, temos de aplicar factores de correco creatininmia para
obtermos um filtrado glomerular mais exacto possvel. Esses factores de
correco so: sexo, idade, raa e a massa, para a frmula mais simples, que
a usada na Europa (os americanos tm frmulas mais complicadas que
acabam por ser mais seguras, mas que implicam clculos bastante
complicados que necessitam de um computador).
A frmula de Cockcroft-Gault, diz que:

mg/dL) (em
negra raa se , feminino sexo se , kg) (em ) (
mia Creatinin
Massa Idade
TFG
72
1 1 90 0 140

O clculo do filtrado glomerular igual a 140 menos idade em anos
sobre a creatininmia (em mg/dL), vezes a correco da massa (massa
sobre 72), vezes 0,85 a 0,90 (se for do sexo feminino) vezes 1,1 (se for de
raa negra).
140 um nmero ao qual chegaram por frmulas matemticas;

72
Massa
, porque 72 o valor mdio da massa do doente americano. A
correco mais correcta seria considerar a superfcie corporal e no a
massa (mas ningum anda com a tabela para determinar a superfcie
corporal);
feminino sexo se 90 0, porque tm menos 10% massa muscular;
negra raa se 1 1, porque tm mais 10% de massa muscular (a massa
muscular de uma mulher de 70 anos negra igual de um homem de
70 anos branco).

Tm de saber a frmula porque se tivermos uma pessoa com uma
insuficincia renal, com creatinina de 3, isso no quer dizer nada. Temos de
saber qual o filtrado glomerular.
Com esta frmula conseguimos perceber que temos de ter sempre
bastante ateno ao filtrado glomerular, porque quem v creatininas no v
3 Ano Pgina 9 de 12
filtrado glomerular. Pessoas com os mesmos valores de creatinina podem ter
valores de filtrado glomerular abismalmente diferentes, consoante a idade, o
sexo e a raa do indivduo, o que significa que os valores de funo renal
tambm podem ser muito diferentes.
Assim, essencial que decorar que a funo renal no dada pela
creatinina, mas sim pela filtrao renal.
Graus de Insuficincia Renal

Existem 5 graus de insuficincia renal. Do ponto de vista funcional
importante que os graus de insuficincia renal sejam iguais em todo o mundo,
para que haja compreenso mundial quando um paciente diz que tem uma
insuficincia renal ligeira, por exemplo. So definies internacionais.
Os 5 graus so:
I.R. Ligeira grau II
I.R. Moderada grau III
I.R. Avanada grau IV
I.R. Terminal grau V
Isto importante porque define grupos
diferentes distinguidos por anlises e pela sintomatologia e, mais importante,
define a interveno teraputica medida que a insuficincia renal vai
progredindo.
Numa pessoa como uma insuficincia renal ligeira, a probabilidade de
chegar a precisar de dilise 30 a 40 vezes menor do que a probabilidade de
morrer de doena cardiovascular, porque a partir de 90 mL/mim para baixo, o
doente comea a desenvolver um risco progressivamente maior de doena
cardiovascular. Assim, pode dizer-se que a importncia fundamental da
insuficincia renal ser um grande factor de risco para doena cardiovascular.
Podemos considerar, dado o elevado risco de doena cardiovascular, que
um doente que entra em dilise um sucesso, porque impedimos que
morresse antes de desencadear uma doena cardiovascular grave.
Isto tem uma grande importncia quando consideramos que 10% da
populao de qualquer pas desenvolvido tem algum grau de insuficincia renal
Fig. 3, Graus de Insuficincia Renal
ou proteinria (corresponde a aproximadamente 20 milhes de americanos ou
700-800 mil portugueses, por exemplo).
Como j foi referido, quando uma pessoa tm uma insuficincia renal
ligeira no tem sintomas, mas se tiver um enfarte agudo de miocrdio, vai ter 2
ou 3 vezes mais probabilidade de morrer, ou se for operado numa cirurgia
cardiovascular tem muito maior probabilidade de ter complicaes, porque de
imediato se cria um ambiente de urmico adverso a tudo no organismo,
particularmente ao sistema cardiovascular.
Outra questo importante que, nesta fase ligeira da insuficincia renal,
as anlises so completamente normais, excepto o filtrado glomerular, sendo
que muitas vezes ainda tm creatininmia considerada normal.
Na insuficincia moderada j comea a haver alguns sintomas/sinais de
patologia, como hipertenso arterial secundria (que nos chama ateno para
a possibilidade de insuficincia renal), anemia (para verem que a clnica se
instala progressivamente e assintomtica). 5% das hipertenses arteriais so
devidas a uma insuficincia renal mais ou menos grave.
Mecanismos Compensatrios

Um conceito muito importante que na insuficincia renal h uma perda
progressiva do nmero de nefrnios, mas os que existem funcionam
normalmente. Logo tudo ou nada: ou funcionam ou no funcionam, mas no
h reduo da sua funo. No podem funcionar a 50%: ou a 100% ou no
funcionam.
nefrnios de total n
funcionais nefrnios de n
Renal Funo
Assim, os glomrulos que sobram tm de compensar os que faltam e
manter a homeostase, com mecanismos progressivamente mais marcados.
Reserva Funcional

A reserva funcional do rim implica que cada glomrulo normal, em
situaes especiais como na gravidez, vai funcionar de maneira a aumentar o
filtrado glomerular. Deste modo, cada glomrulo, por ter uma reserva funcional,
pode aumentar o filtrado glomerular de 30 a 50 % em relao ao normal (esta
percentagem de aumento refere-se a cada glomrulo).
Este aumento traz uma vantagem, porque aumenta a eliminao das
toxinas urmicas, mas tambm traz desvantagens, porque as compensaes
tm custos.
Modificaes no Capilar Glomerular

O filtrado glomerular depende da presso transmembranar.
A presso intracapilar do glomrulo no igual presso sistmica.
Uma senhora grvida com tenses arteriais de 80/50mmHg no entra em
insuficincia renal, por diminuio do filtrado glomerular. Mesmo quando h
hipotenso, a presso intracapilar glomerular no se altera, o que significa que
tem de existir um controlo entrada e um controlo sada.
Todos os capilares tm um mecanismo de vasoconstrio entrada do
capilar. Para o rim, no lhe basta este sistema de controlo, j que preciso
manter muito estabilizada a presso de filtrao (que depende apenas de
presso intracapilar glomerular). Tem de ter um controlo sada tambm.
Estes sistemas de controlo correspondem a almofadas musculares nas
arterolas aferentes e eferentes, que permitem contrair ou dilatar de maneira a
manter a presso intracapilar normal.
O endotlio filtrativo e a parede filtrativa so mais sensveis aos efeitos
da hipertenso do que os endotlios do capilar nutritivo. A presso intracapilar
ser 60 a 70 mmHg, diferente dos 120 a 130 mmHg de presso sistlica. Se a
presso sistlica actuasse directamente sobre os capilares glomerulares, o
nosso rim no durava 1 ano, pois entrava em fibrose e em destruio.
Ento, se cada glomrulo tem de filtrar mais numa insuficincia renal,
cada glomrulo tem de aumentar a presso intracapilar glomerular. Para isso
tem de se apertar a entrada e a sada para o sangue passar com mais presso
auto-regulao glomerular renal.
Assim, a presso transmembranar sobe e a presso intracapilar
glomerular tambm sobe. Isto no inofensivo, porque a presso intracapilar
glomerular aumentada um factor de risco de doena renal e de produo de
insuficincia renal. Portanto, ganha-se mais filtrao custa do tempo de
durao do rim (logo, temos mais rim durante menos tempo).
A insuficincia renal tem em si prpria a automanuteno da sua
progresso, sendo que a hipertenso intracapilar glomerular provoca a
progressiva degradao do rim. Assim, os mecanismos de compensao da
insuficincia renal tm em si prprios a causa da destruio renal.
O que se pode fazer nesta situao reduzir ligeiramente esta
compensao, ficando com um pouco menos de filtrao (o que no tem
grandes consequncias), mas temos menos destruio renal (logo, ficamos
com menos rim, durante mais tempo). Isto feito pelo bloqueio desta
resposta compensatria.
O que est na origem deste mtodo de compensao uma hormona
activa, a angiotensina II, que vai causar uma constrio para aumentar a
filtrao. Ento, precocemente, d-se a este doentes bloqueadores do sistema
renina-angiotensina, ocorrendo uma ligeira diminuio do filtrado glomerular,
fazendo que tenhamos, como j dito, menos rim, durante mais tempo,
reduzindo a destruio renal.
Aumento da Concentrao Plasmtica das Toxinas Urmicas

Um indivduo, por ter um insuficincia renal, no vai produzir menos
creatinina, por exemplo. Portanto, ele tem de eliminar a mesma quantidade de
creatinina que quando no tinha insuficincia renal. Assim, para que o paciente
elimine a mesma quantidade de creatinina do que aquela que produz, em
metade do filtrado, precisa de ter o dobro da concentrao de creatinina
nesse filtrado. Trata-se de uma compensao na filtrao.
Claro que este aumento da concentrao de creatinina, que uma
toxina urmica vai provocar maior toxicidade, mas este mecanismo impede que
uma paciente morra rapidamente.

Assim, este mecanismo de auto-regulao glomerular renal (em que h
uma vasoconstrio a montante e a jusante), em situaes normais, faz com
que, sejam quais forem as variaes da presso arterial sistmica, a presso
arterial capilar glomerular se mantenha dentro de limites muito apertados.
Assim se previne que o indivduo no sofra um aumento do filtrado glomerular
se tiver hipertenso (que levaria a insuficincia renal) ou uma diminuio do
filtrado glomerular se tiver hipotenso (que levaria a hipofiltrao glomerular).

Fim.
Bom Estudo!
!"#$%& ( )* ((

Bibliografia:
KASPER et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 16 edio, 2005.

Insuficincia Renal ........................................................................................... 2
Nefropatia diabtica .................................................................................................. 2
Teoria do nefrnio intacto .......................................................................................... 2
O papel dos podcitos ............................................................................................... 3
Teoria do preo biolgico da adaptao (trade-off hypothesis) ................................. 4
Concentrao de solutos ........................................................................................... 5
Eritropoiese ............................................................................................................... 5
Metabolismo fosfo-clcio ........................................................................................... 6
Acidose metablica ................................................................................................... 7
Potssio e eixo renina-angiotensina .......................................................................... 8
Concentrao urinria ............................................................................................... 9
Epidemiologia da doena renal ............................................................................... 10

Fisiopatologia
Data: 15 de Outubro de 2010
Docente: Prof. Edgar Almeida
Tema da Aula: Insuficincia Renal II
Desgravada por: Sofia Cochito Sousa
Corrigida por: Catarina Assis Catroga
!"#$%& + )* ((
Insuficincia Renal

Nefropatia diabtica
Considerava-se a leso de Kimmelstiel-Wilson (figura 1) uma leso
patognomnica da nefropatia diabtica mas
hoje j se sabe que no bem assim. De
qualquer forma, este tipo de leses [ndulos
ovides de matriz situados na periferia do
glumrulo, PAS positivos] muito tpico da
nefropatia diabtica. Estas leses vo ter
repercusses sobre o funcionamento do
glomrulo, que deixa de conseguir fazer a
filtrao glomerular e destrudo.

Teoria do nefrnio intacto
Em cada rim h cerca de 1 milho de nefrnios. Se tivermos uma leso no rim
(quer seja provocada por diabetes, por hipertenso, por glomerulonefrite ou por outra
causa) vamos ter gradualmente uma perda de nefrnios e o que vai acontecer que
os nefrnios que no foram destrudos vo ter de hipertrofiar para compensar a perda.
Esta hipertrofia compensadora (numa fase inicial) vai, mais tarde, gerar ainda mais
doena.
Desta forma, uma leso do rim conduz perda gradual de nefrnios e o que vai
acontecer que os nefrnios que permanecem intactos vo hipertrofiar para tentar
manter a funo renal. Caso a doena afectasse todos os nefrnios ao mesmo tempo
os indivduos ficavam logo sem funo renal.

Na nefropatia diabtica a leso traduz-se no aumento de excreo de
protenas. Num rim normal o que vai acontecer que uma pequena quantidade de
protenas de baixo peso molecular, como a albumina, so filtradas e depois so
reabsorvidas no TCP. Com a nefropatia diabtica a quantidade de protenas que vai
passar para o filtrado maior, fazendo com que o tubo no seja capaz de reabsorver
tudo e, como tal, comeam a aparecer protenas na urina. Primeiro sob a forma de
microalbuminria e, quando a proteinria superior a 300 mg/24h, considera-se
nefropatia diabtica.
A diabetes uma doena crnica: h uma fase inicial de hiperfiltrao (que
ocorre ao fim de algum tempo no curso da doena), com alterao dos factores
Figura 1 Leso de Kimmelstiel-Wilson ou
glumerulosclerose nodular.
!"#$%& , )* ((
hemodinmicos do glomrulo mas depois, gradualmente, a proteinria aumenta e
temos a evoluo da doena renal crnica.

O papel dos podcitos
O tubo glomerular encontra-
se envolvido pelos podcitos (figura
2) que so clulas que no sofrem
multiplicao. Quando o glomrulo
comea a aumentar de volume, o
podcito envia extenses e vai-se
esticando para tentar compensar o
aumento de volume, o que acaba
por lesar o prprio podcito,
levando ao colapso de toda a
estrutura glomerular. H uma
ruptura da membrana basal nas clulas do epitlio visceral.
Normalmente as protenas so impedidas de passar para o espao urinrio, h
apenas uma pequena parte que passa. Numa situao de leso do podcito
obviamente que vai haver um aumento da passagem de protenas para o espao
urinrio temos ento perda de funo dos nefrnios e isto vai fazer com que os
nefrnios que esto a funcionar hipertrofiem. A hipertrofia concretiza-se num aumento
da presso hidrosttica glomerular e aumento do fluxo no glomrulo hipertrofiado.
Estes fenmenos biofsicos vo determinar o aumento da conveco e o aparecimento
da proteinria. Por sua vez, a leso das clulas epiteliais e das prprias clulas
mesangiais leva a um aumento do fluxo glomerular, ocorrendo a chamada fuso dos
podcitos e a uma diminuio da filtrao, levando depois ao colapso glomerular. A
hipertrofia compensadora acaba por ser lesiva do glomrulo. O mecanismo de
compensao acaba por ser lesivo para o prprio funcionamento do rim.

Figura 2 Podcitos.
!"#$%& - )* ((

O excesso de protenas vai contribuir para o aumento de perfuso dos
nefrnios (figura 3).
Em indivduos com patologia
renal deve-se, por isso, ajustar o
consumo de protenas (figura 4). Na
dieta ocidental h um abuso
generalizado no consumo de
protenas e isso no tem problema
para a maior parte das pessoas,
mas para indivduos com patologia
renal pode ter algum significado.

Numa ecografia, o processo
de destruio renal faz com que se deixe de conseguir ver o rim fica hiperecognco,
mostrando que h mais fibrose.

Teoria do preo biolgico da adaptao (trade-off hypothesis)
Aqueles processos todos esto a decorrer silenciosamente porque os outros
nefrnios ao hipertrofiar vo manter a funo renal e o doente no se apercebe da
evoluo. H mecanismos de adaptao que vo fazer com que a doena seja
assintomtica, numa fase inicial, e que justificam esta forma silenciosa de evoluo da
patologia renal. Mas manter a doena renal assintomtica durante toda a evoluo tem
um preo que pode ser ilustrado pelas alteraes no metabolismo fosfato-clcio (ver
pgina 5).
Doena renal primria
(diabetes, HTA, doena
policstica)
N de nefrnios reduzido
Aumento de protenas
Perfuso
aumentada dos
nefrnios restantes
Leso
mesangial
Alteraes da
permeabilidade
Esclerose glomerular
Hipertrofia
glomerular
Figura 3 Mecanismo de progresso da doena renal crnica.
Figura 4 Restrio proteica na doena renal crnica.
!"#$%& . )* ((
Concentrao de solutos
H substncias que, medida
que o filtrado vai diminuindo, comeam
a aumentar rapidamente no sangue,
como a creatinina (figura 5). O
aumento no linear (h secreo
tubular que faz com que a curva seja
desta forma) mas o indicador mais
fivel e mais utilizado na prtica
clnica. H outras substncias em que
a acumulao mais lenta (fsforo,
hidrognio) porque os nefrnios esto
a trabalhar mais para manter os
valores dentro da normalidade. H
outras que praticamente no se
alteram, nomeadamente a gua e o
sdio, pois h mecanismos que
compensam o equilbrio hdrico e salino
at entrar na fase terminal, com edema pulmonar. O valor da creatinina, que ns
usamos como indicador, vai subindo e na fase final tem uma subida mais acentuada,
porque na fase final a perda de nefrnios to grande que j no compensada.

Eritropoiese
Toda a fase de compensao feita de uma forma assintomtica e a parte
sintomtica apenas numa fase mais final. Nesta altura algumas funes do rim
causam sintomas. A que causa mais sintomas a reduo da eritropoetina (hormona
produzida pelas clulas intersticiais renais e que regula a formao de eritrcitos). As
clulas receptoras do nvel de oxigenao no interstcio renal detectam situaes de
hipxia ou de baixo oxignio e levam produo de eritropoetina que vai para a
medula ssea promover a diferenciao das clulas da linhagem eritropotica.
Nas pessoas com doena renal crnica geralmente a partir do estdio 3 ou 4
comea a haver uma falncia da funo da eritropetina e as pessoas comeam a ter
anemias. As pessoas sentem-se cansadas, com perda de apetite, insnias e todas as
caractersticas associadas anemia. A administrao de eritropoetina como
tratamento consegue tratar estas queixas mas, muitas vezes, as pessoas (porque j
no tm sintomas) no percebem que a doena est a evoluir e que tm de fazer
dilise.
Figura 5 Padres de adaptao das
concentraes de diferentes solutos no sangue na
doena renal crnica. A: creatinina/ureia; B:
fosfato/potssio/hidrognio; C: NaCl.
!"#$%& / )* ((
Metabolismo fosfo-clcio
Como sabem, o rim tem um
papel muito importante na regulao
do metabolismo fosfo-clcio. O rim
leva excreo do fosfato e produz a
vitamina D activa (figura 6). Na doena
renal crnica h perda da vitamina D
activa e da absoro do clcio ao nvel
intestinal. Para explicar estas
alteraes props-se que, medida
que o filtrado glomerular vai
diminuindo, o fosfato que devia ser
filtrado retido (figura 7). A
hiperfosfatmia associa-se, ento, a
hipocalcmia devida reduo da
vitamina D e precipitao
de sais de fosfato de clcio.
A hipocalcmia
um potente indutor da
produo da PTH que tem
como consequncia a
reabsoro de clcio no
osso e o aumento da
excreo de fsforo no rim,
mantendo assim o balano
fosfo-clcio. Cria-se ento
um hiperparatiroidismo
secundrio, devido
insuficincia renal (curar a
insuficincia renal crnica
leva cura do
hiperparatiroidismo).

medida que o rim
vai perdendo funo, a
manuteno do balano
Figura 6 Formao de vitamina D activa.
Figura 7 Alterao do metabolismo fosfo-clcio na doena renal.
!"#$%& 0 )* ((
fosfo-clcio feito custa do hiperparatiroidismo secundrio, o que no
completamente inofensivo. A reabsoro de clcio no osso pode trazer problemas.
A partir de determinados
valores temos calcificao
metasttica calcificao que
ocorre noutro tecido que no o
osso porque os sais de fosfato de
clcio precipitam e depositam-se
(por exemplo numa arterola da
mama que fica calcificada). O
aumento da PTH leva a outra
doena chamada ostete fibrosa
(aumento do turnover sseo) e
tambm ao tumor castanho
(proliferao de osteoclastos,
figura 8).

Acidose metablica
O rim, por um lado, e o pulmo, por outro, regulam o nosso equilbrio cido-
base, o que fundamental para a manuteno das funes vitais.
O rim tem um papel muito importante na reabsoro do bicarbonato (
3
HCO
),
que faz parte da soluo tampo do sangue mais importante.
Equao de Handerson-Hasselbalch :
2 2 2 3 3
H O CO H CO HCO H
+
+ +
O equilbrio desvia-se para um lado ou para outro consoante a carga cida que
o organismo tem.
O
2
CO voltil e eliminado pelo aparelho respiratrio quando ns
comeamos a hiperventilar (pessoas ansiosas, por exemplo) ficamos com tonturas
devido alcalose respiratria e, por isso, respiramos para um saco para aumentar o
2
CO do ar que estamos a respirar.
Numa situao de acidose, a produo excessiva de cido leva a que o H
+
se
ligue ao bicarbonato e este se transforme em
2
CO e gua. O
2
CO sai mas
consumimos o bicarbonato que tem de ser reposto pelo rim. O rim produz bicarbonato
a partir da produo de amnia e atravs da anidrase carbnica.

Figura 8Tumor castanho.
!"#$%& 1 )* ((
Para continuar a excretar cido pelo rim preciso que algum o acomode e
neste caso so os sulfatos ou o
3
NH . A produo de
3
NH pode aumentar muito. As
clulas tubulares, medida que o rim vai perdendo funo, produzem cada vez mais
3
NH para tentar compensar a acidose. Evidentemente, h uma altura em que entra
em valncia. Esta produo de
3
NH vai levar captao do H
+
para a eliminao na
via urinria. No leva chamada acidez no titulada.

Derivao da equao de Henderson-Hasselbalch:
3
2
[ ]
6,1
HCO
pH
pCO
= +
Tem um componente metablico ou renal, que o
3
HCO
, e um componente
respiratrio, controlado pelo pulmo, o
2
CO . Quando h uma baixa de bicarbonato, h
uma baixa de pH. Se houver uma produo excessiva de cidos, como acontece na
chamada cetoacidose diabtica, o H
+
no pode estar livre, porque compromete o
funcionamento das clulas e liga-se ao bicarbonato que existe no sangue, o que leva a
uma baixa de bicarbonato e, consequentemente, a uma baixa de pH. O pH compatvel
com as clulas do tubo urinrio tem uma variao muito curta: tem de haver
compensao desta perda de bicarbonato. Para o pH voltar ao normal comea-se a
hiperventilar para baixar o
2
CO . O pulmo, ao hiperventilar, vai dar tempo ao rim de
produzir bicarbonato. muito importante compreenderem esta equao.

Potssio e eixo renina-angiotensina
O potssio um daqueles mltiplos ies que o rim tem de reabsorver. O
organismo, independentemente de haver uma situao de excesso ou falta de
potssio, vai reabsorver todo o potssio nas primeiras partes do tbulo renal. Chegam
10% do K
+
ao tubo contornado distal que responsvel pela afinao: se houver
carncia de potssio ele reabsorve todo o potssio que l est, se houver excesso de
potssio ele secreta potssio.
Um aumento do potssio vai levar a um aumento da produo de aldosterona
(promove a reabsoro do sdio e a eliminao do potssio). Na doena renal crnica
este excesso de potssio vai ser compensado por um hiperaldosterismo. O sistema
renina-angiotensina entra aqui em aco.

Quando se est a tratar um indivduo com doena renal crnica a utilizao de
certos frmacos vai interferir com a eliminao de potssio porque bloqueiam o
!"#$%& 2 )* ((
hiperaldosteronismo que era fisiolgico para promover a eliminao do potssio
(medicamentos como os inibidores do sistema conversor ou antialdosternicos como a
espironalactona). preciso ter muita ateno numa pessoa que tenha uma doena
renal.

O potssio no sangue um metal e o aumento da sua concentrao vai alterar
a despolarizao das clulas, nomeadamente das clulas cardacas. Tal pode levar a
taquicardia ventricular e paragem cardaca por hipercalimia. Temos ento de evitar a
chegada da doena a esta fase. Na doena renal crnica podem surgir, de facto, as
alteraes do potssio.

Concentrao urinria
A organizao tubular tem outras funes, sendo uma delas a concentrao
urinria. A primeira urina da manh (se a pessoa tiver dormido) mais concentrada.
Durante as 6-8h horas em que est a dormir, a pessoa no est a beber lquidos e a
urina amarelada. Ao longo do dia, como a pessoa bebe lquidos, a urina fica mais
clara. Isto resulta desta capacidade que o rim tem em concentrar a urina. A urina
concentrada significa que a mesma quantidade de produtos finais de metabolismo
esto a ser eliminados em menor volume. um indicador de que o rim est saudvel.
O rim pode excretar at 16-20 L de gua por dia. Se consumirmos muita gua
eliminamos muita gua; se bebermos pouca gua eliminamos pouca gua. E o rim
concentra e dilui. Se bebssemos 20 L de gua no nos acontecia nada se tivssemos
um rim normal, eliminvamos a gua toda. Obviamente que no podamos fazer isto
muitas vezes porque levava perda de alguma capacidade de concentrao. o que
acontece com as pessoas que tm potomania (pessoas que bebem muita gua), que
leva a diabetes insipida nefrognica.
Normalmente bebemos cerca de 1-2 L de gua. Numa pessoa com doena
renal crnica esta capacidade de excretar gua comea a diminuir. Na organizao
estrutural da medula do rim h um gradiente osmtico que vai da ponta da medula at
ao crtex. Na zona da curva da ansa de Henle a concentrao osmtica de cerca de
1200 miliosmol/Kg. Normalmente numa pessoa que no esteja a fazer um consumo
exagerado a produo de solutos para serem eliminados pelo rim anda volta dos 600
miliosmol/dia.
Ns podemos eliminar estes 600 miliosmol numa urina super concentrada
para eliminar completamente o mnimo de urina 0,5 L. A mesma quantidade de
solutos pode ser eliminada numa urina muito diluda, entre 50 a 100 miliosmol se
!"#$%& (3 )* ((
urinarmos 6 a 12 L por dia. Podemos variar de um extremo ao outro, consoante a
quantidade de gua que bebemos.

Numa pessoa com doena renal crnica alguns nefrnios vo estar destrudos,
a medula comea a no funcionar e portanto no conseguimos eliminar urina muito
concentrada. caracterstico das pessoas dizerem que tm uma urina muito clarinha
de manh. Urina muito clara de manh significa que o rim j no tem capacidade de
concentrao. Quando o doente diz que se levanta de noite para urinar e antes no se
levantava mau sinal. De noite dormimos pelo que o rim tem de concentrar a urina.
H muitas outras causas para haver nictria: um problema de prstata, uma
insuficincia cardaca, etc. Mas tambm pode ser um problema renal devido ao
mecanismo de contracorrente que resulta daquela organizao estrutural da medula.
medida que o filtrado glomerular se reduz, a concentrao mxima de urina
vai tambm diminuindo. Um indivduo com doena renal crnica urina mais do que
uma pessoa que no tenha a doena pois no consegue concentrar a urina.
necessrio distinguir diurese e funo renal. Quando falamos em funo
renal estamos a referir-nos ao filtrado glomerular. Os 180 L de filtrado podem ser
reduzidos para 20 L e continua a haver diurese mesma. Se a pessoa urinar menos
de meio litro j no consegue excretar os 600 miliosml de solutos que tem de eliminar.
Clinicamente, abaixo de 0,5 L/dia existe oligria e quando no se urina temos anria.

Epidemiologia da doena renal
Existem 5 estdios
de doena renal crnica,
sendo que o 5 a
doena renal terminal
(figura 9).
Fizeram-se
estudos epidemiolgicos
para ver quantas pessoas
da populao americana
estariam em cada estdio. Os resultados obtidos e a projeco dessas mesmas
prevalncias para a populao portuguesa so apresentados na figura 10.

Figura 9 Estdios da doena renal crnica (segundo Harrison).
!"#$%& (( )* ((
Estdio
Populao
americana
Populao
portuguesa
1 2,1% ! 5,6 milhes 210 mil
2 2,8% ! 5,7 milhes 280 mil
3 3,7% ! 7,4 milhes 370 mil
4 0,1% ! 300 mil 10 mil
5 0,2% ! 300 mil 20 mil

Ou seja, temos 970000 de indivduos com doena renal crnica, o que quase
10% da populao. Foi feito um estudo no norte de Espanha que se aproxima muito
destes valores. Muitas destas pessoas no sabem que tm doena renal crnica,
tirando aquelas que j esto em dilise. Os mdicos (todos e no apenas os
nefrologistas) tm ento de intervir na fase inicial para impedir que a doena evolua no
sentido da doena renal crnica terminal. H medidas de nefroproteco muito
simples, como a reduo do consumo de protenas (ver figura 4).

Prev-se um aumento do nmero de indivduos em dilise nos prximos anos
h um aumento consistente e linear do nmero de pessoas que fazem dilise em
Portugal.
Cabe a todos os mdicos olharem para a doena renal crnica e promover as
medidas que atrasam a progresso da doena, porque o nmero de pessoa a precisar
de tratamento vai aumentar nos prximos anos. E os custos tm de ser assumidos
pelo Estado porque so incomportveis individualmente.

Dia mundial do rim para o ano ser dia 10 de Maro de 2011. Neste dia
pretende-se sensibilizar as pessoas e os profissionais de sade da importncia da
doena renal crnica e da proteco do rim que passa pelo ajuste diabtico e pela
reduo do consumo de protenas. preciso ter cuidado com as medicaes que as
pessoas fazem pois algumas so nefrotxicas: AINEs, citostticos, anti-retrovirais e os
produtos de contraste que so usados para exames radiolgicos, TAC, ressonncias,
angioplastias, entre outros.
Figura 10 Prevalncia de doena renal crnica na populao
americana e projeco para a populao portuguesa.
3 ano Pgina 1 de 20

Bibliografia:

- McPhee, S.J.; Ganong, W.F. (2006) (5. edio). Pathophysiology of Disease
An Introduction to Clinical Medicine. Lange Medical Books/McGraw-Hill.

- Desgravada de 14/01/2008

ndice de Contedos

ADAPTAO TUBULAR 2
CONTROLO DA PROGRESSO DA INSUFICINCIA RENAL 5
METABOLISMO FOSFO/CLCIO 5
HIPERTENSO ARTERIAL 7
VARIAO DA OSMOLALIDADE 8
REGULAO DO SDIO 10
REGULAO DO POTSSIO 11
REGULAO DO H+ 13
ANEMIA 15
EQULIBRIO CIDO-BASE 16
TAMPES 17
COMPONENTES DO EQUILIBRIO ACIDO-BASE 18


Tema da Aula: Insuficincia Renal II

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Adaptao Tubular

No tbulo contornado proximal, vai ser reabsorvida a maioria das
substncias em co-transporte com sdio, visto que o transporte de sdio o
mecanismo activo para as reabsorver (tudo o resto vem atrs do sdio). Estas
substncias (Acares, Aminocidos, Fosfato, etc. (ver na figura 1))so
necessrias ao organismo e no podem ser perdidas.

O mecanismo de
reabsoro to importante, mesmo em valor quantitativo, que estas clulas
do tubo contornado distal so as que mais oxignio consomem em todo o
organismo. Logo, se esta zona a que consome mais oxignio, tambm a
que mais precocemente sente a falta do mesmo em caso de hipxia, sendo
esta a zona de sensibilidade para os nveis de oxignio. Este estmulo precoce,
uma vez que o sentido em primeiro lugar, despoleta os mecanismos
responsveis pela produo de eritropoietina.
A sonda diz, primeiro falta oxignio no crebro ou no corao, sente-se a
falta de oxignio por anemia no tbulo contornado proximal, que consome mais
energia; lembre-se que a filtrao passiva mas a compensao e a
Fig. 1 - Transportadores do Tbulo Contornado
Proximal

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Insuficincia Renal II
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reabsoro feita a nvel dos tbulos renais extremamente dispendiosa do
ponto de vista energtico.

Em situaes normais sejam quais forem as variaes da presso
arterial sistmica, a presso arterial capilar glomerular mantm-se dentro de
limites muito apertados.
Se o indivduo fosse hipertenso e no tivesse uma situao de auto-
regulao, o que que acontecia ao filtrado glomerular? Aumentava.
E se fosse hipotenso, o que que acontecia? Diminuia.
Portanto, o nosso filtrado glomerular passava da insuficincia renal
hiper-filtrao glomerular. Tal no pode acontecer.
Quando o nmero de nefrnios funcionantes diminui, h aumento da
filtrao e eliminao de gua e solutos pelos nefrnios restantes. Isto, porque
a auto-regulao glomerular renal diminui, levando dilatao da arterola
aferente, dilatao no compensadora da arterola eferente, fazendo com que
o aumento da facilidade de entrada seja maior que o aumento da facilidade de
sada. Assim sendo, aumenta o fluxo sanguneo, aumenta a presso
transmembranar, aumentando o filtrado glomerular nos nefrnios restantes.
Esta hiperfuno estimula as clulas renais, comeando estas a produzir
citocinas inflamatrias e havendo uma quimiotaxia que leva, progressivamente,
fibrose e estenose, que tem como consequncia a perda de funo. A
compensao leva destruio.

Ento como
que os tbulos tm de
se comportar para
manter a homeostase?
Um indivduo com uma
insuficincia renal com
30 ou 40 mL de filtrado
elimina o mesmo sdio, a mesma gua, o mesmo potssio, o mesmo
hidrogenio que ingere ou que produz. A homeostase tem de ser mantida,
mas isto com menos filtrado e menos nmero de nefrnios.
Fig. 2 - Esquema de actuao do mecanismo de auto-regulao
sobre o msculo das arterolas renais.
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Este mecanismo processa-se de vrias maneiras, por exemplo,
diminuindo a reabsoro tubular. Cada nefrnio passa a reabsorver menos
gua que o nefrnio restante.
Se o tbulo renal reabsorvia 99,5% de gua quando tinha um filtrado
glomerular normal, quando passa para metade, quanto passa a reabsorver?
Ento ele reabsorvia 99,5% para ter uma urina, para eliminar um litro e meio de
gua que aquilo que ingere ou aquilo que produz metabolicamente, passou a
ter metade do filtrado no glomrulo, metade da funo renal. Com isto qual a
reabsoro fraccional da gua? 90%.
A pergunta era mais fcil assim : Ele excreta meio por cento ( 0,5%)
daquilo que filtra. Quanto que tem de excretar, quando passa para metade do
filtrado, por glomrulo? 1%, que o que o glomrulo filtra, mais, 1% o dobro
de meio por cento; do ponto de vista de reabsoro modificado de 99,5%
para 90% mas a excreo passar de meio para 1%. Portanto, ele passa a
excretar, por cada nefrnio restante, o dobro da gua que excretava quando
era acompanhado pelos outros glomrulos que se perderam.

O organismo tem sistemas de defesa fabulosos. O que que se diz a
um insuficiente renal quando ele, com 30 mL, 10 mL, 5 mL, chega ao p um
mdico e diz: Oh senhor doutor, tenho l uma vizinha que diz que para eu
beber muita gua, para fazer funcionar o rim, e tenho l outra vizinha que me
diz, no beba muita gua seno ainda morre encharcado.O que que eu fao?
O organismo uma mquina espantosa. que o rim continua a obedecer ao
controlo de uma variedade de sistemas biolgicos como na regulao urinria
de vrios electrlitos. Portanto, o que vocs dizem : beba consoante a sede
que tiver. O mecanismo da sede e o controlo da homeostase dos lquidos,
continuam a funcionar at o doente praticamente entrar em hemodilise. Digam:
Nem muito, nem pouco, faa como uma pessoa normal.
Esta adaptao dos tbulos uma adaptao extremamente eficaz. A
adaptao tubular mantm geralmente um balano, teor corporal e nveis
plasmticos normais, do sdio, do potssio, do fsforo, at uma depurao de
creatinina de 25 mL por minuto. Ou mais baixo ainda. Abaixo desse limiar
crtico, h reteno de sdio com natrmia normal, hipercalimia, acidose
metablica e hiperfosfatmia.

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Controlo da Progresso da Insuficincia Renal

A adaptao do filtrado glomerular para as toxinas urmicas no
inofensiva. Depende de um aumento do fluxo plasmtico renal e,
fundamentalmente, da presso intracapilar glomerula. Sabemos que esse
aumento da presso intracapilar glomerular lesivo para o endotlio e para o
glomrulo, e contm em si prprio o cerne da auto-destruio progressiva da
funo renal, mesmo que a causa da primeira destruio tenha desaparecido.
Imagine-se um tumor que leva a que se tenha de extrair metade de um rim, ou
mesmo o rim todo, o que resta entra em hiperfiltrao, cada glomrulo
hiperfiltra. Portanto, simplesmente, ele com o tempo vai-se deteriorando
progressivamente, porque o rim cansa-se, fibrosa-se. Porqu? Por causa
daquela hipertenso intracapilar glomerular Tenta-se evitar isto hoje em dia, e
consegue-se um pouco, diminuindo essa compensao, que no tem grande
problema na maioria dos casos, usando bloqueadores do sistema que
comanda essa adaptao, que o sistema da renina-angiotensina. Portanto,
os bloqueadores do sistema de renina angiotensina so fundamentais no
controlo da progresso da insuficincia renal.

Metabolismo Fosfo/Clcio

A compensao tubular, tambm tem custos, veja-se:
Quando diminuiem os glomrulos para manter a homeostase, o que
que acontece em cada glomrulo? Cada glomrulo tem de excretar, eliminar, a
maior percentagem de fsforo filtrado. Ora, uma parte da reabsoro de fsforo
a nvel do tbulo contornado proximal dependente da paratormona(PTH).
Ento, h uma pequena elevao de fsforo, uma pequena hiperfosfatmia,
quase imperceptvel, que comanda a resposta da paratiroideia com aumento da
paratormona. H duas maneiras: directamente pelo efeito do fsforo e
indirectamente pela baixa do clcio sabe-se que quando sobe o fsforo, baixa
o clcio, porque h uma relao fsforo-clcio e depositam-se fosfatos de
clcio nos tecidos. O fosfato quando v algum clcio circulante, liga-se a ele e
depositam-se. Portanto a hiperfosfatmia e a hipocalcmia aumentam a
produo de paratormona. Vo desenvolvendo hiperparatiroidismos secundrio
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com todos os seus efeitos malficos para o organismo ao longo da evoluo da
insuficincia renal. A percentagem de fsforo que reabsorvida dependente da
paratormona tal que, at 25-30mL de filtrado, o aumento da paratormona
produtiva consegue compensar a baixa de filtrado glomerular. A partir do 25-
30mL j no consegue e os doentes comeam a ter hiperfosfatmia.

Simultaneamente, com a perda de funo renal h menor formao de
Vitamina D activa (calcitriol), o que leva a uma menor absoro de clcio a nvel
intestinal e sseo o que leva a uma ligeira hipocalcmia.
Tal como a hiperfosfatmia, tambm a hipocalcmia compensada pela
PTH, que aumenta a reabsoro no tbulo contornado distal e no ramo
ascendente da ansa de Henle do io Ca
2+
, ao mesmo tempo que diminui a
reabsoro de fosfato no tbulo contornado proximal.

Em resumo, quando a T. F.G. superior a 20-30 ml/min (exemplo 60-70
ml/min, sendo o normal 90-100ml/min) h diminuio da vitamina D activa, mas os
nveis de fosfato e clcio mantm-se normais custa de aumento expressivo na
sntese de PTH.
Quando a T.F.G. diminui abaixo dos 20-30 ml/min, apesar da compensao
da PTH (que aumenta nveis normais 10-60 pg/ml chegando a atingir 150-200
pg/ml) esta insuficiente para estabilizar os nveis de fosfato e clcio (devido ao
dfice de vitamina D activa) ocorrendo uma hiperfosfatmia e uma hipocalcmia.
A PTH atinge a sua aco mxima no tbulo contornado proximal, diminuindo a
reabsoro do fosfato.
Para alm do dfice de calcitriol (vitamina D activa) tambm a
hiperfosfatmia contribui para agravar a hipocalcmia porque induz a formao de
um precipitado de fosfato de clcio nos tecidos perifricos ( como j foi referido
anteriormente), fazendo descer ainda mais os nveis sricos de clcio. Ocorre
assim tanto uma diminuio da absoro intestinal de clcio (dfice de calcitriol)
como a precipitao de fosfato de clcio nos tecidos (devido hiperfosfatmia), o
que induz uma hipocalcmia bastante acentuada.
Quando o indivduo chega a uma situao extrema de insuficincia renal
(F.G. = 5-10 ml/min) e precisa de fazer dilise, os nveis de calcitriol esto
extremamente baixos, os nveis de PTH esto elevadssimos podendo atingir os

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400, 700, 1000 pg/ml se no tiver feito qualquer teraputica, a calcmia est baixa
(8,0 a 8,5 mg/dL) e o fsforo elevado, podendo atingir 9-10 mg/dL (quando o
normal so 3,5-4,5 mg/dL).
Com a insuficincia renal h acumulao de metabolitos/toxinas gerando-
se um Sndrome Urmico. Por exemplo, uma das consequncias do
desequilbrio do metabolismo fsforo/clcio uma patologia tenebrosa para os
Insuficientes renais a arterioloesclerose (no confundir com aterosclerose em
que h formao de ateroma, na intima) neste caso a media dos vasos que
est afectada o msculo calcifica ou, alis, ossifica, transformando-se as
artrias em tubos rgidos, sem elasticidade nem compliance, o que acarreta
consequncias muito graves do ponto de vista do sistema cardiovascular.

Hipertenso Arterial

Pelo que vimos at aqui, a compensao hormonal fundamental para
manter o organismo vivo mas tem o seu custo. O mesmo acontece com o sdio.
Quando se diz que, se perder metade de um glomrulo, o outro passa a
reabsorver no 99,5% mas 99% porque a reabsoro foi reduzida. A
reabsoro de sdio ao nvel do tbulo contornado proximal depende da
enzima Sdio-PotssioATPase e essa que consome energia (precisa de
ATP para funcionar) ento preciso diminuir a actividade dessa enzima.
Ateno, h duas ATPases no rim, que no se faa confuso: uma do tbulo
contornado proximal e a outra do tbulo contornado distal. A insuficincia renal
leva diminuio da actividade da do proximal e aumenta a actividade da distal,
de que depende a eliminao de hidrogenies e de potssio. Verificou-se que
isto depende da produo de uma hormona, de um factor circulante, chamado
hormona natriurtica de Warner (Warner foi um professor de fisiologia ingls,
que nos anos 50, 70, defendeu a existncia desta hormona).
Esta hormona natriurtica diminui a reabsoro de sdio ao nvel do
tbulo contornado proximal, mas diminui a sada de sdio das clulas do
msculo liso vascular e quanto mais sdio h nas clulas de msculo liso, mais
clcio h. E se h mais clcio, a despolarizao da clula aumenta, mesmo
para os mesmos estmulos vasoconstritores, a vasoconstrio maior. E ento
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desenvolve-se o qu? Hipertenso arterial. Como factor agravante, para que a
resposta desta hormona se d tem de existir um sinal. Qual o sinal para que
a hormona natriurtica aumente? Tem de aumentar a volmia e a natrmia.
Portanto, para a hormona estar aumentada o doente mantm uma homeostase
do sdio e da gua, mas custa de uma volmia um pouco mais aumentada e
um teor corporal de sdio aumentado, particularmente dentro das clulas.
Lembre-se que:

PRESSAO ARTERIAL= Dbito Cardaco x Resistncia Vascular Perifrica

Logo, como se percebe, aumento da volmia corresponde a aumento do
dbito cardaco e aumento do sdio intracelular leva a aumento da resistncia
vascular perifrica. Ambos factores potenciadores de Hipertenso Arterial Assim,
os indivduos comeam a aumentar a prevalncia de HTA desde os 90 mL para
baixo, e quando entram em dilise, 90-95% dos doentes so hipertensos. Alm de
que, simultaneamente, aumentam a produo de renina. A actividade da renina-
angiotensina est aumentada. Ento o que faz a angiotensina II? Aperta tudo
o que msculo vascular: isto , vasoconstrio.
Nestes casos de hipertenso ganham importncia os diurticos.Os
indivduos ou fazem uma grande restrio de sal ou fazem diurticos, para
diminuir a reteno de sal. Mas ateno: a natrmia normal. O que que
significa que a natrmia normal mas eu retenho sal? Que a gua aumentou.

Variao da Osmolalidade

O rim concentra e o rim dilui. O rim normal tem uma variao de
capacidades de alterar a osmolalidade da urina, entre que valores? A
osmolalidade do plasma mantm-se sempre entre os 90 e os 310. Num
problema qualquer, por exemplo uma diarreia, ou por qualquer coisa desidratou,
perdeu gua, mas, ento a osmolalidade da urina varia entre que valores?
Varia entre 40 miliosmol/litro e 1000 a 1200 miliosmol/litro. Portanto, o indivduo
sobrevive urinando quanto?

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E se o indivduo tiver uma festa e beber 15L de cerveja, morre de edema
pulmonar? De hipervolmia? No morre. Portanto, percebe-se aqui a
capacidade imensa que o rim tem de sobreviver em condies adversas de
falta de gua, ou de ingesto exagerada de gua.

O que que acontece ao rim na insuficincia renal? Todas aquelas
alteraes que se processaram no glomrulo, no nefrnio, tiraram-lhe
capacidade de variar a osmolalidade. Na fase terminal da insuficincia renal a
osmolalidade da urina igual do plasma. Numa urina isosmtica, uma
isostenria, o rim j no capaz nem de diluir nem de concentrar.
Por isso que, se aquele doente renal de que se falou anteriormente
nesta anotada, com 30mL de filtrado, fosse aconselhado a beber muita gua,
poderia ter uma hipervolmia e desenvolver uma insuficincia cardaca porque
no capaz de eliminar mais do que uma determinada quantidade de urina.
Como o rim no capaz de concentrar, ele tem um volume de urina obrigatrio,
elimina 600-700 miliosmol/dia de produtos que cataboliza e tem uma
osmolalidade de 300. Tem uma diurese obrigatria de quanto de 1500 se beber
pouca gua e o rim tiver de concentrar tudo.
Mas ateno que continua a ser importante beber gua: primeiro do que
a urmia est a osmolalidade. Se no houver gua em quantidades
necessrias para a sua eliminao comeam-se a reter produtos do
catabolismo proteico. Da que se mantenha o sistema de controlo da sede,
essencial para manter a osmolalidade. Lembre-se que importante dizer ao
doente: beba aquilo que o organismo pedir, esquea-se da gua, nenhum de
ns est a pensar se precisa de beber gua ou no, tem de pensar se tem
sede ou no, se lhe apetece ou no apetece beber gua, porque tem o mesmo
mecanismo de controlo.
Portanto, o indivduo com uma insuficincia renal necessita de um
volume de urina superior ao normal para eliminar a habitual carga osmtica
600-900 mL/minuto. No de estranhar ento que uma das primeiras queixas
que o doente tem seja: Senhor Doutor, eu at urino um bocado demais... e
como perde a capacidade de concentrao, urina mais e levanta-se mais
durante a noite. Um indivduo de 30 anos que diz que se levanta 3 vezes por
noite para urinar, pode levar a dois pensamentos: ou tem ou uma diabetes ou
tem uma insuficincia renal. Ou tem uma carga osmtica da glicosria que fixa
a gua e portanto aumenta a diurese, no deixa que a gua v atrs do sdio,
ou ento tem uma perda da concentrao renal. Urina tanto de noite como de
dia.

Nota: Oligria a quantidade de urina produzida, em que mesmo o rim
normal, no consegue eliminar toda a osmolalidade.

Regulao do Sdio

Admitindo que ingerimos 100-300 mEq Na
+
por dia, e sabendo que o rim
filtra 100 ml de sangue por minuto, so 140L/dia, a quantidade de Na
+
excretada
144 mEq Na
+
/L de sangue filtrado = 144x140 = 20160 mEq de Na
+
excretado.
Tm ento que se reabsorver 99% do Na
+
total excretado para eliminarmos
apenas o Na
+
que ingerimos, mantendo assim a homeostase.
Se perdermos metade dos glomrulos, o que vai acontecer que por cada
glomrulo activo vamos ter que eliminar o dobro do Na
+
para a urina, para que a
excreo total de Na
+
seja a mesma. Assim, se numa situao normal tnhamos
1% de excreo fraccional e 99% de reabsoro, neste caso, vai haver uma
adaptao passando a excreo fraccional a ser 2% e a reabsoro 98%. E por a
adiante, se passarmos a ter apenas ! dos glomrulos funcionais, temos que
perder a mesma quantidade de Na
+
(o total ingerido) e como tal a excreo
fraccional tem de passar de 1 para 4% e a percentagem de reabsoro passar,
consequentemente, de 99 para 96%.
Este mecanismo de adaptao faz-se por diminuio da actividade da
Na
+
/K
+
ATPase, que se encontra no tbulo contornado proximal (como j foi
mencionado atrs)
medida que a insuficincia renal progride a eliminao fraccional de
sdio aumenta adequadamente e os mecanismos de sede reagem
normalmente de modo a manter o balano cisterna at um filtrado glomerular
muito reduzido. Com 5% da funo renal, mantm-se a homeostase do
sdio e da gua. Curiosamente, tambm se consegue manter, com uma ajuda,
a do hidrogenio e do potssio. Um indivduo pode viver com 5% da funo

renal, como alguns vivem, mas estarem calmos e vivos. Durante esta
progresso o rim continua a adequar-se s variadas hormonas responsveis
pelo controlo deste equilbrio. Nomeadamente, o sistema renina-angiotensina-
aldosterona aumenta a sua actividade de modo que quando ns o inibimos um
pouco, se houver uma doena renal avanada poder fazer uma hipercaliemia.
As principais consequncias deste aumento de actividade so: hipertenso
(com a hormona natriurtica a mesma coisa), catecolaminas e
prostaglandinas. As prostaglandinas so sempre sinal de que h reaco, um
aumento de um vasoconstritor, mas h tambm as prostanglandinas como
vasodilatador mais ou menos compensador e chama-se ainda ateno que o
rim do doente emite sinais aferentes neurolgicos para o sistema nervoso
central desencadeando o estado de hipersimpaticotonia.
A insuficincia renal tem muitas coisas pouco claras e uma delas
exactamente esta situao de hipersimpaticotonia. A actividade simptica est
aumentada e aqui est mais uma causa para a hipertenso arterial. uma
situao em que se tem de bloquear o sistema simptico, tem de se dar
diurticos, tem de se diminuir o sistema renina-angiotensina, de diminuir os
canais do clcio para impedir que ele aumente muito a entrada de clcio para
as clulas e tem de se fazer um 1- bloqueante.

Regulao do Potssio

H dois metabolitos eliminados pelo rim, que o rim controla, que so
killers. So o potssio e o hidrogenio. S se pode variar entre 20 a 80 nano
equivalentes de concentrao e que por isso uma pequenssima variao pode
matar.
O que acontece com o io K+? O io potssio um io perigoso.
Hipocalimias ou hipercalimias matam. 95% do potssio so eliminados pelo rim.
S uma pequena parte eliminada pelas fezes. O potssio eliminado pelo rim o
resultado de uma complexa associao de reabsoro/secreo tubular. O
potssio quase todo reabsorvido e de seguida secretado no tubo contornado
distal por um mecanismo de troca com o Na
+
(Na
+
K
+
ATPase) e em competio
com o H
+
. Como o potssio e o hidrogenio so ies perigosos, o rim faz com que
a sua excreo no dependa da filtrao, pelo que os reabsorve na quase
totalidade e depois excreta aquilo que deve (e precisamente s aquilo que deve)
no tubo contornado distal e sob um controlo hormonal perfeito, porque no pode
haver no sangue nem acumulao nem dfice de H
+
ou de K
+
, pelo que as perdas
no rim tambm tm de ser altamente reguladas.
Por exemplo se ns ganharmos 1 mEq de K
+
ou de H
+
por dia, num total de
70mEq (para um indivdio de 70 Kg) so precisamente esses 70mEq que tm de
ser perdidos no rim. No caso do sdio no h este problema, mais 5mEq, menos
10 mEq, no tem consequncias graves, h alterao dos nveis de ADH e a
natrmia estabilizada. Com o potssio e o hidrogenio isto no acontece. Na
clula do tubo contornado distal ento atravs de uma ATPase reabsorvido o
sdio, e eliminado o potssio ou o hidrogenio.
Porque tm de ocorrer estas trocas? Para manter a homeostasia, sempre
que se excreta uma carga positiva, tem de se reabsorver uma carga igualmente
positiva ou excretar simultaneamente uma carga negativa. Tem de haver uma
permanente compensao das cargas positivas que se perdem.
Como vimos, na alimentao convencional, ocidental, a quantidade de
potssio ingerida de 1mEq/Kg de peso corporal. Num indivduo mdio de 70 Kg,
o aporte de potssio so 70mEq, e so estes que tm de se perder diariamente
no rim. Considerado que existem 2 milhes de nefrnios, a perda de K
+
por
nefrnio ser 70 mEq/(2 x 10
6
) = 35 x 10
-6
= 0,350 x 10
-6
Eq = 0,350 Eq/dia. Se
perdermos metade dos nefrnios, cada nefrnio ter de eliminar o dobro ou seja
0,7 Eq/dia.
Esta capacidade de adaptao do rim espantosamente eficaz, de modo
que at os rins atingirem uma capacidade de filtrao inferior a 8-10 ml/min, o
nvel de potssio manter-se- normal ou apenas ligeiramente elevado. Mas
cuidado, pois no h reserva funcional para suportar uma sobrecarga.
Por outro lado, em insuficientes renais, para ajudar, a eliminao de
potssio pelas fezes aumenta. Isto porque a ATPase Na
+
/K
+
presente no tubo
contornado distal (que reforando o que j foi dito, diferente da ATPase do tubo
contornado proximal) tambm est presente no clon, onde transporta K
+
para o
lmen para fazer parte das fezes. Este um mecanismo de compensao
extremamente importante. Se um insuficiente renal tiver obstipao, por exemplo,
pode ter uma crise inusitada de hipercalimia, que se pode revelar perigosa.
preciso assim assegurar que um insuficiente renal avanado tem um ritmo de

funcionamento intestinal normal. Tudo isto tem depois importncia no controlo dos
doentes.
At uma taxa de filtrao de 5-10 ml/min, o rim consegue manter uma
calimia normal. Isto corresponde a uma perda de 90-95% da funo renal.
O hidrogenio e o potssio so dois ies muito ligados um ao outro.
Quando h acidose geralmente h tambm hipercalimia, mesmo a nvel celular.
Quando h alcalose ocorre exactamente o contrrio. So dois ies que andam
muito ligados na fisiologia normal do organismo.

Regulao do H
+

Como se formam os ies H
+
no organismo? Uma das fontes o cido
carbnico, cido voltil, formado pela reaco da gua com o CO
2
(produtos do
ciclo de Krebs), e que sobretudo eliminado atravs dos pulmes. Outra via que
produz cidos o metabolismo das protenas produz cidos metablicos ou
fixos (ver-se- melhor mais frente ) que servem para ajudar a equilibrar a
concentrao de hidrogenies com a calimia.
Mas no sendo estes eliminados pelo pulmo (ex: cido sulfrico, cido
clordrico, creatinina, cido rico) como se d a sua eliminao pelo rim? J
sabemos que a nvel do tubo contornado distal so eliminados em troca do Na
+
e
em concorrncia com o K
+
. Assim que bombeado para o lmen do tubo
contornado distal, e para no ser reabsorvido, o H
+
tem de ser tamponado.
Fosfato monocido a base que, depois de filtrado, escapa reabsoro e vai
tamponar 1/3 do total de hidrogenies que temos de eliminar. O outro tampo o
io amnia, que vai ser sintetisado no prprio rim, passando da forma NH
3
para a
forma NH
4
+
, forma esta que j no consegue passar para dentro da clula.
Ento no caso de termos uma reduo do nmero de nefrnios, como
poderemos eliminar a mesma quantidade de H
+
? Se tivermos metade dos
nefrnios, cada nefrnio ter de eliminar o dobro. sempre o mesmo raciocnio,
porque o rim a soma matemtica da actividade de cada um dos seus nefrnios,
e todos, quando esto ntegros, tm a mesma parcela funcional.
Como conseguimos eliminar mais H
+
? Excretando mais Fosfato? No
possvel manipular essa excreo, porque a quantidade de fosfato filtrada e,
consequentemente eliminada depende sempre da quantidade ingerida, de modo a
manter sempre a homeostasia do organismo.
A nica varivel em que o rim pode intervir na produo de amnia.
Cada nefrnio pode aumentar at 4x mais a produo de amnia.
Na medicina tudo to lgico que se ns estivssemos a fabricar um rim
tambm certamente o teramos concebido desta forma. H pouqussimos erros
de fabrico no nosso metabolismo. Por exemplo, o cido rico uma excepo:
no metabolismo das purinas seria muito mais vantajoso que tivssemos, como
produto final, a xantina em vez do cido rico, tal como acontece em muitos
animais, visto que muito mais solvel. Trata-se de um erro metablico, mas
uma excepo no nosso organismo.
Cada nefrnio s consegue aumentar at 4x a excreo de amnia. Logo,
s consegue adaptar-se at chegar a ! do nmero total de nefrnios, o que quer
dizer que a partir da no conseguir compensar e produzir a mesma quantidade
de amnia, logo no conseguir excretar todo o H
+
que produzimos, ao contrrio
do que acontece com o K
+
e o Na
+
, em que a capacidade de compensao
muito maior.
Assim, se todos os dias a taxa de filtrao chegar aos 25-30 ml/min o H
+

ser excretado mas se for inferior a isto ( medida que a insuficincia renal vai
progredindo) comear a haver um balano positivo de H
+
(5, 10, 20 mEq de H
+
).
Os hidrogenies podem existir livres no organismo? A concentrao normal de H
+
nos fluidos corporais 0,0000040 mEq/L, ou seja 40 nEq (nanoEq) 40x10
-10

Eq/L necessrios para manter um pH de 7,35-7,45. O que fazemos ento para
eliminar o balano positivo de 10-20 mEq? Tamponamos com bicarbonato. No
entanto, as reservas de bicarbonato vo-se gastando. Como que o organismo
todos os dias repe as suas reservas de bicarbonato para continuar a tamponar
todo o H
+
num insuficiente renal? Recorrendo s reservas de carbonato de clcio
do osso. Numa criana isto pode levar osteoporose mas, neste caso,
administra-se 20-30 mili equivalentes de bicarbonato oralmente e no h
consequncias. Num adulto, curiosamente, isto no tem consequncias
significativas porque sabemos que a compensao extraordinariamente perfeita.
A compensao respiratria no liberta ies H
+
para o exterior do organismo, o
que ela permite que o impacto duma acidose metablica nao seja to grande no
pH do organismo. Ao longo do tempo a reserva alcalina do nosso organismo

[HCO
3
-
] vai baixando de 24 mEq/L para 20, 18, 17 mEq... e a para que o pH no
diminua por aumento da fraco livre de H
+
necessrio aumentar a excreo de
H
2
CO
3
(cido carbnico) atravs da respirao (hiperventilao), diminuindo
assim a PaCo
2,
que passa de 40-44 mEq/L para 30 e tal mEq/L.
Trata-se assim de uma acidose metablica com compensao
respiratria.
Mesmo num insuficiente renal, o rim preserva a sua capacidade de
reabsorver o bicarbonato. No pode perder bicarbonato porque por cada io
bicarbonato que perdesse menos um io H
+
seria tamponado, havendo assim
uma forte reduo do pH. Esta situao s ocorre numa doena congnita, a
acidose tubular renal, em que h perdas acentuadas de bicarbonato ao nvel do
tbulo contornado proximal, da resultando uma acidose (aumento da fraco livre
de H
+
).
At um estado muito avanado da Insuficincia Renal (taxa de filtrao < 5-
10 ml/min) apesar da diminuio de excreo renal de H
+
o organismo consegue
tamponar atravs das reservas sseas de carbonato de clcio, e no h
necessidade de dilise (tal como acontece com o Na
+
e com o K
+
por
compensao renal). No ocorre assim acidose metablica nem acidmia.
As reservas de bicarbonato baixam ligeiramente passando de 20-24 mEq/L
para 16-20 mEq/L mas mantm-se estveis.

Anemia

Mais um aspecto fundamental: a Anemia. Na insuficincia renal h anemia.
O mecanismo simples. A eritropoietina a hormona que estimula a
eritropoiese. No rim com insuficincia h menor produo de eritropoitina, e da
resulta uma Anemia Normoctica Normocrmica. O ferro geralmente tambm
est baixo. O folato est baixo, devido m-nutrio, e h fomao de inibidores
da eritropoiese.

Equilbrio cido-Base

Que tipos de cidos que ns produzimos? J vimos l atrs que so os:
volteis e os fixos ou metablicos.

- cidos volteis: 20.000 mmol/dia de CO
2
(CO
2
equivale a CO
3
H
2

em meio hdrico).
Os cidos volteis so derivados do Ciclo de Krebs, cujo objectivo a
sntese de ATP, atravs do qual se obtm fundamentalmente CO
2
e H
2
O. A
gua sai pelo rim e o CO
2
sai pelo pulmo, sendo que o CO
2
liberta-se muito
facilmente porque c fora atinge valores muito reduzidos.

1. Resultantes da oxidao dos glcidos e triglicridos, havendo libertao de
CO
2
e H
2
O .

CO
2
+ H
2
O CO
3
H
2
CO
3
H
-
+ H
+

O cido carbnico (CO
3
H
2
) um cido fraco, sendo que a constante de
dissociao que comanda esta reaco para a direita/esquerda pequena,
portanto o cido carbnico dissocia-se em pequenas quantidades, mantendo
uma pequena quantidade de hidrogenies livres. Isto ocorre nos tecidos
perifricos e circula assim at ao pulmo, onde acontece o oposto: vai-se
perder CO
2
e H
2
O (a reaco ocorre da direita para a esquerda).

cidos fixos:

70 a 100 mmol/dia ( 1 mEq/dia, como acontece com o K
+
). Os cidos
fixos tm que ser eliminados pelo rim.

1. Resultantes do catabolismo glicdico em condies de hipxia

cido lctico (750 a 1500 mmol/dia)
Ns produzimos muito pouco cido lctico, mas, por exemplo, num atleta
a correr pode medir-se o cido lctico para saber se este pode correr mais ou
menos. As dores musculares, quando se corre muito, devem-se sntese de
cido lctico e acumulao nos tecidos musculares.

O cido lctico metabolizado pelo fgado. Por doena heptica nunca
h acidose, porque quando a acidose se deve a doena heptica ou o doente
transplantado ou morre no dia seguinte.
Ento quando que h um aumento do cido lctico? Quando h um
grande aumento do catabolismo glucdico em condies de hipxia, por
exemplo, isqumias graves, choques...
Quando um indivduo chega urgncia com hipotenso como podemos
saber se est em choque? Mede-se o cido lctico, se este estiver aumentado
significa que foi ultrapassada a capacidade do fgado metabolizar o cido
lctico e, portanto, o indivduo est em choque. Quanto maior for a
concentrao de cido lctico mais grave o choque, mais grave a hipxia.

2. Resultantes do catabolismo de aminocidos contendo Enxofre (S) ou
Fsforo (P)

cido sulfrico e cido fosfrico
Este corresponde a 70/100 mEq/dia e eliminado pelo rim.

Tampes

Revendo um pouco do que j foi falado: Quando os cidos sulfrico ou
fosfrico (cidos fortes) entram em circulao libertam muito hidrogenio livre.
O que que o organismo faz ao H+? Tampona, sendo que o principal tampo
do organismo o bicarbonato.
Os tampes extracelulares so sistemas, constitudos por um cido
fraco e a sua base conjugada, que diminuem os efeitos sobre o pH provocados
pela adio de qualquer cido ou perda de qualquer base.

H
+
+ CO
3
H
-
H
2
CO
3
CO
2
+ H
2
O

O sistema tampo perfeito o bicarbonato/cido carbnico porque o
cido carbnico um cido fraco e mesmo quando se desdobra sem CO2 e
H20 o CO2 facilmente eliminado pelo pulmo.

PO
4
H
2-
+ H
+
PO
4
H
2
-

Relativamente ao tampo fosfato, este pode existir na forma de
dibsico monocido que se pode transformar numa forma dicido monobsico.
o que ocorre ao nvel do rim: quando o fosfato dibsico monocido filtrado
pelos glomrulos renais, ao passar nos tubos contornados distais apanha uma
parte de hidrogenies que foram excretados, transformando-se em fosfato
dicido monobsico.

Os tampes intratracelulares incluem as protenas e a hemoglobina.

Componentes do Equilbrio cido-Base

O bicarbonato no perdido pelo rim e este refaz o que se gasta,
porque por cada hidrogenio que se deita fora produz-se um bicarbonato.
Assim, pode-se dizer que o [bicarbonato] o componente metablico ou
renal e PCO
2
o componente respiratrio ou pulmonar.
As doenas renais alteram o numerador ([HCO
3
-
]), enquanto que, as
doenas respiratrias alteram o denominador (PCO
2
).

Alteraes do equilbrio cido-base:

Fig. 3 - Alteraes do equilbrio cido-base


Quando o pH sobe h uma alcalmia; quando o pH desce h uma
acidmia.
Quando o numerador ( [bicarbonato] ) sobe h uma alcalose
metablica; quando desce h uma acidose metablica, que o que acontece
na insuficincia renal.
Quando o denominador (PCO
2
) sobe h uma acidose respiratria. Um
indivduo que tenha, por exemplo, PCO
2
= 50mmHg com insuficincia
respiratria tem acidose respiratria.
Quando PCO
2
desce h uma alcalose respiratria. Ex: hiperventilao.
O resultado do pH depende no s do valor da alterao primria mas
tambm do grau de compensao secundria, do denominador se a alterao
primria for do numerador e vice-versa.
Portanto, o organismo tenta sempre minimizar o efeito da variao do
numerador ou denominador variando em sentido inverso a outra componente
da fraco.
Suponhamos um individuo com uma insuficincia renal avanada com
[CO
3
H
-
]=18 mEq/L. O que que o organismo tenta fazer? Se no se fizer nada
no denominador esta acidose metablica tem uma repercusso grave sobre o
pH, porque se no diminuir o denominador nem o numerador a fraco diminui,
logo, o pH diminui.
Se o bicarbonato baixou para 18 o rim vai tentar que PCO
2
baixe de
modo a que a fraco tenha um valor igual ou aproximado a 20. Se baixa para
quanto que tem de baixar PCO
2
para manter um pH normal?
A fraco tem de ser igual a 20, se [CO
3
H
-
]=18 mEq/L, o [CO
3
H
2
]=
18/20=0,9. Como [CO
3
H
2
]= PCO
2
x 0.03, PCO
2
=0,9/0,03=30 mmHg.
Portanto, o mecanismo de compensao da acidose metablica a
reduo de PCO
2
, atravs da hiperventilao. A alterao primria a
acidose metablica, enquanto que, a alterao secundria a compensao
que se traduz numa alcalose respiratria compensadora.


Nota: A alterao primria est indicada a Bold.
pH H
+

PCO
2
HCO
3
-

Norma
l
7,4 40
nEq/L
40
mmHg
24
mEq/L
Acidos
e
respiratria

Alcalo
se
respiratria

Acidos
e metablica

Alcalo
se
metablica

Quadro 1 - Resumo das alteraes do equilbrio cido-base
3 Ano Pgina 1 de 32

Bibliografia:
KUMAR, V; ABBAS, A K; FAUSTO, N; MITCHELL, R N; Robbins Patologia Bsica;
Saunders Elsevier, Traduo da 8 Edio, 2008

MCPHEE, S J; GANONG, W F; Fisiopatologia da Doena Uma Introduo
Medicina Clnica; Mc Graw Hill, Traduo da 5 Edio, 2007

PINTO, A M; Fisiopatologia Fundamentos e Aplicaes; LIDEL, 1 Edio, 2009

Desgravada de HTA Introduo Clnica (30/10/2008)

ndice de Contedos

INTRODUO ........................................................................................................................... 3
DEFINIO ................................................................................................................................ 3
CLASSIFICAO ...................................................................................................................... 4
CRITRIO ETIOLGICO ............................................................................................................... 4
CRITRIO FISIOPATOLGICO ..................................................................................................... 4
CRITRIO DE GRAVIDADE ........................................................................................................... 4
HIPERTENSO DE BATA BRANCA ..................................................................................... 5
LIMIARES PARA A DEFINIO DA HTA EM DIFERENTES TIPOS DE MEDIES
....................................................................................................................................................... 6
VARIAO DA HTA DURANTE O DIA .......................................................................................... 7
FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................... 7
AVALIAO DO DOENTE HIPERTENSO .......................................................................... 9
Mdulo IV.II- Seminrio

Tema da Aula: Hipertenso Arterial
Docente: Dr. Jos Barbas e Prof. Dr. Luz Rodrigues

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Mdulo IV.II
3 Ano Pgina 2 de 32
ALTERAES NOS NVEIS DE RENINA .......................................................................................... 10
HTA RAA NEGRA ............................................................................................................. 12
HTA OBESIDADE ................................................................................................................. 13
HTA TABAGISMO ............................................................................................................... 13
HTA SEDENTARISMO ........................................................................................................ 14
TERAPUTICA NO FARMACOLGICA ........................................................................ 14
ALTERAO DO ESTILO DE VIDA RELACIONADA COM O EXERCCIO FSICO ......................... 15
ALTERAO DO ESTILO DE VIDA RELACIONADA COM O PESO ............................................... 16
TERAPUTICA FARMACOLGICA .................................................................................. 17
OBJECTIVOS DA TERAPUTICA FARMACOLGICA DA HTA ................................................... 17
ESCOLHA DO ANTI-HIPERTENSOR ADEQUADO ......................................................................... 18
MONOTERAPIA VS TERAPIA COMBINADA ................................................................................ 18
TIAZIDAS .................................................................................................................................... 20
-BLOQUEANTES ........................................................................................................................ 20
ANGLO-SCANDINAVIAN CARDIAC OUTCOMES TRIAL-BLOOD PRESSURE LOWERING ARM
(ASCOT-BPLA) ......................................................................................................................... 20
EFEITOS DOS -BLOQUEANTES .................................................................................................... 22
DIFERENAS ENTRE -BLOQUEANTES ......................................................................................... 22
CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS DE ALGUNS -BLOQUEANTES ........................................ 23
DISFUNO ERCTIL .......................................................................................................... 25
MECANISMO DE DISFUNO ERCTIL SEGUNDO A ANGIOTENSINA II ......................................... 26
ASSOCIAO ENTRE DISFUNO ERCTIL E DOENA CORONRIA ....................................... 27
SINTOMAS DA HTA ............................................................................................................... 28
CLASSIFICAO DA RETINOPATIA HIPERTENSIVA DE KEITH-WAGENER-BARKER ............. 28
MICROALBUMINRIA ................................................................................................................ 29
CORONARIOPATIA ..................................................................................................................... 30
CONCLUSO ........................................................................................................................... 31

Nota do Corrector: Ao longo desta desgravada feita referncia ao Caso
Clnico apresentado no Seminrio, compartimentado de acordo com a
abordagem de diversos estudos publicados em vrios artigos e tambm de
matria terica.

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Hipertenso Arterial
3 Ano Pgina 3 de 32

Introduo

A Hipertenso Arterial (HTA) uma patologia de enorme gravidade
mas muito pouco valorizada. Apesar de ser muito falada, as pessoas no
interiorizam os riscos inerentes a esta patologia, o que leva a repercusses
importantes a nvel da mortalidade por doena cardiovascular.
A HTA comporta-se como uma doena crnica que deve ser vigiada
permanentemente. O controlo deve realizar-se atravs da medio da presso
arterial em vrias ocasies do dia. Contudo, o nmero de doentes que fazem
controlo da HTA, a nvel mundial, baixo.

Definio

Hipertenso Arterial (HTA) - todas as situaes em que se verificam
valores de tenso arterial aumentados. Para esta caracterizao, consideram-
se valores de tenso arterial sistlica superiores ou iguais a 140 mmHg e/ou
valores de tenso arterial diastlica superiores a 90 mmHg:
Na ausncia de teraputica hipotensora;
Em 2 medies por visita em 2 consultas, na posio sentada e
colhida em condies adequadas.
Fig. 1 Caso clnico identificao e motivo de internamento
3 Ano Pgina 4 de 32
Classificao

Podemos classificar a HTA seguindo um critrio etiolgico,
fisiopatolgico ou de gravidade.

Critrio etiolgico

A HTA pode ser essencial ou primria (mais frequente, corresponde a
cerca de 95% dos casos) quando a causa no conhecida (idioptica) ou ser
secundria, quando uma complicao de outras doenas ou de frmacos.

Critrio fisiopatolgico

A HTA pode ser sistlica ou sistlica e diastlica.
A HTA sistlica (tenso arterial sistlica superior ou igual a 140 mmHg
com tenso arterial diastlica inferior ou igual a 90 mmHg), surge em situaes
de bradicardia, insuficincia artica, febre, anemia, fstulas arteriovenosas ou
em situaes que cursem a diminuio da distensibilidade da aorta por
aumento da sua rigidez ( o caso dos idosos com aterosclerose).
Na HTA sistlica e diastlica (forma mais frequente), h um aumento do
dbito cardaco, da resistncia vascular perifrica ou de ambos.

Nota: A causa mais comum de HTA a resistncia vascular perifrica
aumentada. No entanto, como a presso sangunea igual ao produto da
resistncia vascular perifrica total pelo dbito cardaco, elevaes
prolongadas no dbito cardaco tambm podem causar HTA ( o que se
observa no hipertiroidismo e no beribri).

Critrio de gravidade

A Sociedade Europeia de Hipertenso e a Sociedade Europeia de
Cardiologia associaram-se criando uma classificao para os vrios valores de
presso arterial (Fig.2).

3 Ano Pgina 5 de 32

Hipertenso de Bata Branca

A Hipertenso de bata branca ocorre em pessoas que tm presso
arterial elevada quando so observadas num consultrio pelo mdico, mas que
na vida do dia-a-dia no tm esses valores. Quando se faz uma monitorizao
ambulatria da presso arterial (MAPA) essas pessoas tm valores que so
Fig. 2 Definio e classificao da TA
Fig. 3 Caso clnico Histria Actual
3 Ano Pgina 6 de 32
considerados normais (no caso do MAPA, o normal inferior a 125-80mmHg),
mas que quando vo ao consultrio podem ter 180mmHg ou mais (Figura 3).

A MAPA consiste num gravador que se leva para casa e que faz
mltiplas medies (por exemplo, de 20 em 20minutos), e que nos d um
conjunto de diferentes valores, consoante as circunstncias do dia da pessoa.
De salientar que convm que no dia da monitorizao as pessoas faam a sua
vida normal.
Nos estudos que foram feitos (grupos italiano, americanos, etc) a ideia
que passa que no h evidncia de leso de rgo alvo nas pessoas que
tenham uma verdadeira HTA de bata branca.

Limiares para a definio da HTA em diferentes tipos de
medies

Os valores de presso
arterial alteram-se ao longo do
dia. Por exemplo, em casa, os
doentes esto numa situao
mais protegida, ento geralmente
os valores de HTA considerados
como sendo os normais, mais
baixos (135-85mmHg) do que no
consultrio (140-90mmHg).
Fig. 4 Caso clnico Histria actual (continuao)
Fig. 5 Limiares para a definio de HTA

3 Ano Pgina 7 de 32
noite, em repouso, a
presso arterial mais baixa,
particularmente quando a
pessoa est a dormir.
Assim, vemos que h
diferentes padres de MAPA:
Dippers padro
normal. H uma
descida nocturna dos valores da presso arterial 10%;
No dippers no tm descida nocturna nos valores da presso
arterial. Tm repercusso cardiovascular;
Dippers extremos - descida nocturna maior que 20%. Propenso para
leso de rgos-alvo;
Reversed dippers - tm subida nocturna.
Qualquer um destes 3 ltimos grupos tem problemas.

Variao da HTA durante o dia

O nosso corao e o nosso sistema cardiovascular trabalham 24h por
24h, em qualquer idade, repousando ligeiramente durante a fase em que no
precisamos de uma presso arterial to alta nem do batimento cardaco to
marcado, que durante o sono.
Portanto, durante o sono, um indivduo normal tem uma baixa da
presso arterial. Se no houver este repouso, o corao ao longo dos anos tem
um trabalho aumentado, sendo um factor de risco cardiovascular relevante.

Fisiopatologia

O doente apresentado no caso clnico tem uma frequncia cardaca de
90 pulsaes por minuto. A hipertenso (HTA) estabilizada depende do
aumento do dbito cardaco (DC) em valor absoluto e do aumento da
resistncia vascular perifrica (RVP). H HTA em indivduos que, no incio,
Fig. 6 Limiares operacionais sugeridos para MAPA
3 Ano Pgina 8 de 32
dependem do aumento da FC, mas seguidamente ocorre um aumento da RVP
e do DC e a FC volta ao normal.
Se fizermos as contas, se o indivduo tiver uma frequncia cardaca no
de 70 mas de 90, quantos movimentos cardacos tem a mais no fim do ano?
Nove milhes! Portanto, o significado desta frequncia cardaca um mau
prognstico cardiovascular.
O sistema nervoso simptico sobreactivado tem uma grande
importncia na gnese da hipertenso arterial e condiciona um aumento do
DC e uma circulao hiperdinmica, que muitas vezes acontece em
indivduos sujeitos e susceptveis a stress e ansiedade (hipertenses nos
jovens, pilotos comeam muitas vezes por ter uma hipertenso com circulao
hiperdinmica, taquicrdica).
Medies de norepinefrina plasmtica que esto significativamente
elevadas em pacientes com hipertenso arterial primria (particularmente em
pacientes jovens) e registos directos da actividade do nervo ps-ganglionar
simptico que supre os vasos sanguneos dos msculos (actividade simptica
perifrica) tm demonstrado aumento da descarga simptica em hipertensos,
em paralelo com a magnitude da severidade do estado hipertensivo.
Tambm foi demonstrada a alterao da resposta reflexa dos
baroreceptores, tanto em modelos experimentais como em modelos clnicos.
Adicionalmente, um indivduo normotenso taquicrdico tem mais
probabilidade de vir a desenvolver HTA do que o individuo no taquicrdico.
Fig. 7 Fisiopatolgia das complicaes produzidas pela HTA

3 Ano Pgina 9 de 32
Normalmente, com o tempo, muitos deles vo desenvolver um aumento da
RVP, sendo que h mais presso perifrica e, assim, distenso dos territrios
capilares. Isto repercute-se com o aumento da presso arterial a montante.

Avaliao do doente hipertenso

H 3 razes principais para avaliar um doente hipertenso:

1. Determinar o tipo de HTA, tentando encontrar uma causa;
2. Avaliar a repercusso da HTA nos rgos-alvo;
3. Avaliar o perfil de risco cardiovascular global.

Quanto mais jovem for o hipertenso e quanto mais elevada a PA, mais
extensa/agressiva deve ser a investigao de uma possvel HTA secundria.

Exames complementares de diagnstico a pedir aos doentes:
ECG
Rx trax verificar se existe cardiomeglia
Anlises:
! Glicemia verificar se diabtico
! Funo renal
! Hemograma
! Perfil lpidico
! Ionograma plasmtico verificar se existe hipocalimia j que
representa provavelmente uma actividade exagerada do sistema da
renina-angiotensina, estando este ligado a doenas vasculares.
Ecografia renal - verificar se os rins tm o mesmo tamanho. Se um destes
apresentar um tamanho inferior em relao ao outro poderamos suspeitar
de rim atrfico de nascena, o que condiciona uma microcirculao alterada
no rim.
No deveramos pedir TAC ou Doseamento da renina plasmtica j que,
para definio da causa, no importante saber se havia alteraes na
concentrao de renina.
Relativamente teraputica, tambm no importante: no precisamos
de saber os nveis de renina que os pacientes com HTA tm, pois estes vo
responder igualmente s mesmas teraputicas tenham a renina alta, baixa ou
normal.
1

Alteraes nos nveis de renina

A hipertenso renal vascular pode ser por estenose de uma ou das 2
artrias renais: a estenose da uma artria renal eleva os nveis de renina mas
se houver estenose das 2 artrias renais a hipertenso deixa de ser renina
dependente para ser sdio dependente.
Quando h bloqueio bilateral da artria renal h, fundamentalmente,
diminuio da eliminao de clcio que, aumentando a volmia, vai inibir a
produo de renina. Quando este unilateral, a subida da tenso arterial leva a
um aumento da eliminao de sdio pelo rim contra-lateral.
Quando se fizeram grandes estudos populacionais americanos
examinando a actividade da renina plasmtica, suspeitou-se que os 20% de
indivduos da populao hipertensa que tm a actividade renina plasmtica
baixa tinham uma forma mais ou menos subtil de hiperaldosteronismo
primrio. Essa discusso ainda continua, sem se ter chegado a uma
concluso definitiva.

1
No exactamente assim mas esta a noo que temos de ter at que alguma coisa mais seja
comprovada.

No hiperaldosteronismo secundrio a renina est aumentada. Este
resulta da produo excessiva de renina pelo aparelho justaglomerular dos rins.
A coarctao da aorta equivalente a ter uma estenose da artria renal
bilateral. O estreitamento congnito da aorta ocorre geralmente na poro logo
aps a origem da artria subclvia esquerda. A resistncia perifrica encontra-
se aumentada acima da constrio e, portanto, a presso sangunea fica
elevada nos braos, cabea e trax, porm diminuda nas pernas. Entretanto,
como a constrio proximal s artrias renais, a secreo de renina
elevada como resultado da reduo da presso arterial nas artrias renais.
Este facto tende a aumentar a presso sangunea em todo o corpo. A
eliminao da constrio, atravs da exciso do segmento da aorta,
geralmente, cura a condio.

Nota:
Verificou-se que o uso do bloqueio do sistema renina-angiotensina
ligeiro a moderadamente mais eficaz, sob o ponto de vista de baixa tensional
nos indivduos com renina mais elevada. No entanto, estes so apenas so
dados preliminares por enquanto.

Concluindo, podemos dizer que a HTA o resultado de qu? Renina x
Sdio. Como o dbito cardaco vezes a resistncia perifrica, mas sob o ponto
de vista metablico, a renina x sdio. Renina o factor vasoconstritor e o
sdio o factor hipervolmico.

Nota:
Laragh e colegas insistiram que o valor da Actividade de Renina
Plasmtica se correlacionava com a excreo urinria de Na
+
.
Presentemente, vrias guidelines (JNC 7) no recomendam a avaliao
de rotina deste perfil em todos os hipertensos, mas apenas quando h
suspeitas fundadas de estados de baixa renina (aldosteronismo primrio) ou
de alta renina (doena renovascular).
HTA Raa Negra

Os indivduos de raa negra tm maior prevalncia de HTA do que os
caucasianos.
Diferenas fisiopatolgicas, clnicas e teraputicas entres raas:
Maior activao da renina intra-renal e menor activao da renina
sistmica;
Maior diminuio da vasodilatao dependente/independente do NO;
Menor ingesto de clcio e de potssio na dieta;
Maior vasoconstrio adrenrgica;
Maior sensibilidade ao sal - em frica, provavelmente as minas de
diamante do rei Salomo eram minas de sal-gema, sendo a moeda de
troca o sal. Este facto poder ter levado a uma diminuio do consumo
de sal e, consequentemente, a adaptaes populacionais que restrigem
a eliminao de sal.
2

Microalbuminria;
Obesidade e Diabetes - a raa negra tem um pncreas deficitrio com
menor numero de ilhus Langerhans, de nascena e de construo, e
tm mais probabilidade de ter diabetes e doena renal.

Um individuo com 65 anos de raa negra tem 7 vezes mais
probabilidade de Diabetes tipo II e uma Hipertenso Arterial e ter uma doena
renal pela Diabetes e pela Hipertenso Arterial.
Resumindo, a HTA na raa negra mais grave, alm de ser mais
frequente, e habitualmente pior controlada, ocorrendo assim mais AVC,
mais hipertrofia do ventrculo esquerdo e mais nefrosclerose hipertensiva.
Um facto a culpar pelo seu mau controlo, curiosamente, foi o erro de
pensar que indivduos com sistema renina-angiotensina sistmico menos activo,
como o caso da raa negra e das pessoas a partir dos 75 anos, no teriam
uma resposta adequada ao bloqueio do sistema renina-angiotensina e
deveriam ser tratados com bloqueadores dos canais de clcio e com diurticos.

2
O animal que restringe mais a eliminao de sal e gua o ratinho do deserto Sahara (apresenta
alteraes ao nvel do nefrnio).

No entanto, esta associao no tem o mesmo valor protector das leses do
rgo-alvo que tem a teraputica isolada ou associada de bloqueadores do
sistema renina-angiotensina.

HTA Obesidade

O aumento do peso, mesmo em nveis considerados normais, aumenta
a incidncia de HTA devido a:
Aumento do DC que leva a aumento do volume sistlico e,
consequentemente, maior volume intravascular. Estes factores levam a
maior sobrecarga na circulao perifrica.
Maior aumento da actividade do sistema nervoso simptico;
Maior resistncia aco da insulina substncia hipertensiva: aumenta
a actividade renina-angiotensina do sistema nervoso simptico e anti-
natriurtica, ou seja, diminui a excreo de sal.
Os adipcitos com o aumento da produo de cidos gordos tornam-se
hipertensinognicos;
Aumento da leptina e do sistema renina-angiotensina.

HTA Tabagismo

Fumar um factor hipertensivo por vasoconstrio. Sabemos que ao
fumar 1 ou 2 cigarros, h uma subida transitria da tenso arterial. O problema
o tabagismo crnico que leva ao desencadeamento de uma hipertenso
arterial mantida. uma grande dvida, mas se no sabemos se o tabaco
produz hipertenso arterial, h uma coisa que sabemos: os hipertensos que
fumam tm muito mais factores de risco cardiovasculares.
O tabagismo est associado a:
Aumento da resistncia insulina;
Diminuio da vasodilatao dependente do endotlio;
Aumento da endotelina.
O tabagismo sempre mau quando acompanhado de co-morbilidades
(insuficincia renal, diabetes, hipertenso) tornando-se proibitivo. Quando h
cessao do tabaco, esta no melhora a tenso arterial, mas melhora em
relao ao factor de risco, diminuindo o factor de risco cardiovascular.

HTA Sedentarismo

As pessoas fisicamente activas so menos propensas a
desenvolver hipertenso. Os hipertensos baixam a presso arterial com o
exerccio fsico.

Co-morbilidades: a diabetes, insuficincia renal geral, dislipidmia,
obesidade e a microalbuminria.

Teraputica no farmacolgica

A primeira indicao que foi dada ao doente do caso clnico baseou-se
na correco do seu estilo de vida. S posteriormente que vem a teraputica
farmacolgica. Em qualquer das recomendaes teraputicas, em qualquer
fase da HTA, a mudana do estilo de vida est sempre presente.

Alterao do estilo de vida relacionada com o exerccio fsico

Estudos que mostram que quanto maior a durao do exerccio, maior
reduo da presso arterial: a partir dos 10 minutos de durao j ocorre
diminuio e esta torna-se mais marcada aps os 70 minutos.
3

Relativamente frequncia do exerccio esta pode corresponder a
uma ou a 6/7 vezes por semana. Quanto maior frequncia do exerccio, maior
a reduo da presso arterial.
Os dados relativamente intensidade do exerccio j no so to
evidentes. Existe diminuio da TA, mas esta mais marcada para a presso
diastlica do que para a sistlica.
As recomendaes para a prtica de exerccio fsico so:
Modo: exerccio cardio-respiratrio dinmico;
Frequncia: 3 5 sesses/semana;
Durao: 20 60 minutos/sesso;
Intensidade: 40 70 % da mxima capacidade de trabalho fsico.
O efeito do exerccio fsico independente quer do peso, quer da
ingesto de sal sobre a presso arterial.
Exerccio Fsico Regular Isotnico provoca:
Reduo das catecolaminas plasmticas - sugere a reduo da
actividade nervosa simptica, associada ao aumento de taurina srica e
da prostaglandina E. Estas inibem a libertao de noradrenalina nas
terminaes nervosas simpticas e a reduo do factor ouabana-like,
que provocaria recaptao de noradrenalina nas fendas sinpticas. Esta
hiptese contestvel, uma vez que pode ser demonstrada reduo da
presso arterial mesmo antes de haver reduo nos nveis de
noradrenalina plasmticos. Outros autores relatam que os nveis de
noradrenalina diminuem com o treino apenas nos indivduos
hiperadrenrgicos.
Reduo da volmia provavelmente, o exerccio fsico promove
reduo da presso arterial por diminuio do dbito cardaco associada
ao decrscimo da frequncia cardaca, uma vez que no foram

3
A reduo no se verifica durante a prtica de exerccio fsico.
observadas alteraes no volume sistlico. A queda na resistncia
vascular sistmica e, consequentemente, na presso arterial seria outro
mecanismo alternativo proposto para explicar a queda na presso
arterial ps-exerccio. Uma reduo significativa nos nveis pressricos
conseguida com treino de baixa intensidade (50%). Assim, o exerccio
fsico de baixa intensidade diminui a presso arterial porque provoca
reduo no dbito cardaco, o que pode ser explicado pela diminuio
na frequncia cardaca de repouso e diminuio do tnus simptico no
corao, devido a menor intensificao simptica e maior retirada vagal.
Aumento do pptido auricular natriurtico;
Activao das vias anti-oxidantes.

Alterao do estilo de vida relacionada com o peso

A diminuio de peso e a diminuio do consumo de sdio baixam a
presso arterial. Isto levou a que se fizessem estudos em relao dieta para
se saber no s o efeito do sal sobre a TA, mas se, por exemplo, uma dieta
rica em frutas e vegetais e pobre em lpidos, gorduras saturadas - dieta DASH
(Dietary Approaches to Stop Hypertension) tambm baixaria a presso arterial.
O resultado foi que, para a mesma quantidade de sal, uma dieta rica
apenas em frutas e vegetais baixa a presso arterial. No entanto, apenas a
dieta DASH provou suplementar os efeitos da restrio salina, reduzindo tanto
a presso sistlica como a diastlica.
Assim sendo, concluiu-se que ser conveniente adoptar-se uma
combinao das duas medidas: reduo do sal ingerido e dieta equilibrada com
reduo de gorduras saturadas e
rica em fruta e vegetais.
O sucesso da dieta DASH
pode dever-se a um aumento da
ingesto de potssio que vai
aumentar a natriurese, diminuir a
secreo da renina e aumentar a
actividade da bomba Na
+
, K
+
-
Fig. 10 Consequncias da dieta DASH

ATPase. Estes fenmenos provocam uma diminuio da concentrao de
clcio intracelular, tendo um efeito vasodilatador.
Na Fig. 11 podemos apreciar os efeitos das diferentes intervenes:
exerccio, dieta pobre em sal, reduo de lcool para quem tem uma ingesto
excessiva. Tudo baixa cerca de 3 a 5 mmHg da TA, sendo melhor do que
qualquer frmaco visto que no tm efeitos adversos.
sempre melhor
mudar o estilo de vida, mas
a adeso do doente a estas
coisas faz com que demore
tempo. preciso grande
motivao do mdico, no
sentido de ser capaz de o
convencer e, tambm do
doente, ao adoptar essa
mudana.

Teraputica Farmacolgica

Objectivos da Teraputica Farmacolgica da HTA

Fig. 11 Efeito de diferentes intervenes na TA
Fig. 12 Modificaes do estilo de vida na abordagem da HTA
1. Evitar a morbilidade e a mortalidade associadas com a HTA;
2. Controlar a presso arterial com o mnimo de efeitos adversos;

< 140 / 90 mmHg
< 130 / 80 mmHg na Diabetes e na IRC

3. Reduzir/eliminar os factores de risco cardiovascular.

Escolha do Anti-Hipertensor Adequado

I. Experincias prvias com algumas classes de frmacos;
II. Efeito do frmaco nos factores de risco cardiovasculares relativamente
ao perfil de risco cardiovascular do doente;
III. Presena de leso subclnica de rgos, doena cardiovascular, renal ou
diabetes, estas podem privilegiar a utilizao de alguns frmacos;
IV. Presena de outras doenas que limitem a utilizao de alguma classe
anti-hipertensiva;
V. Interaco com outros frmacos utilizados pelo doente;
VI. Custo do frmaco;
VII. Preferncia por frmaco com efeito durante 24h, com uma administrao
diria;
VIII. Ateno aos efeitos adversos.

Monoterapia vs Terapia Combinada

De acordo com as regras europeias, quando h uma HTA ligeira
administramos 1 frmaco em doses baixas. Se a tenso arterial um pouco
mais grave deve-se dar 2 frmacos em doses baixas. Se isto no controlar, ou
aumentamos a dose, ou podemos mudar ou juntar novos frmacos at que
haja um controlo da TA.
Os -bloqueantes esto fora da nossa escolha porque o estudo que foi
feito nos Estados Unidos em 2000 mostrou que havia um aumento da
insuficincia cardaca.

No caso dos bloqueadores dos canais de clcio recomendado
associaes com diurticos, mas tambm com -bloqueantes ou com ARAs ou
com os IECAs.
A associao de
IECAs com ARAs no deu
muito bom resultado,
originando muita
controvrsia. O duplo
bloqueio do sistema renina-
angiotensina no se justifica
para aumentar a eficcia
anti-hipertensiva.
No caso de haver
proteinria significativa, com
diabticos ou no diabticos,
a proteinria em si prpria
um factor de risco
cardiovascular muito
importante. Portanto, um
factor de risco tanto
mais potente quanto
maior for a proteinria.
Qualquer reduo de
proteinria bem-vinda.
Portanto, quando um IECA
ou ARA na sua dose
habitual no leva a uma
baixa significativa da TA ou
da proteinria, justificar-se-
a associao de ambos.
Cada um baixa 30 a 40%
da proteinria, sendo que a
associao baixa 60 a 70%.
Fig. 13 Monoterapia vs Terapia combinada
Fig. 14 Possveis combinaes teraputicas
No entanto esta medida s se dever tomar quando estivermos perante uma
nefropatia proteinrica diabtica j que pode ser perigoso nos doentes com
nefropatia isqumica.

Tiazidas

As tiazidas no so a primeira opo teraputica e isto prende-se em
grande parte com os seus efeitos metablico. Quanto maior a dose, mais
desequilbrios provoca, quer sobre o colesterol, quer sobre a glicose, os cidos
e o potssio.
-bloqueantes

Um efeito dos -bloqueantes que os fez serem retirados de primeira
inteno na HTA no complicada foi demonstrado numa meta-anlise de 2005.
A sua aco, quando comparada com outros frmacos, mostra um
aumento de incidncia de 16% de AVC. apenas contra o placebo ou no
tratamento, que os -bloqueantes tm um melhor resultado. Portanto, se
tratarmos com -bloqueantes, vai melhorar, mas tratar com outro frmaco que
no seja -bloqueante, revela-se ainda melhor.

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure
Lowering Arm (ASCOT-BPLA)

Neste estudo, foi comparada a combinao de um -bloqueante
(Atenolol) com um diurtico (Bendroflumetiazida) versus um bloqueador do
canal de clcio (Amlodipina) com um IECA (Perindopril).
Fig. 15 ASCOT-BPLA

O resultado do estudo foi censurado porque as TA no so exactamente
iguais nos dois grupos. Para que possamos explicar depois a aco do frmaco,
obrigatrio comparar frmacos que reduzam igualmente a presso arterial,
para conseguir distinguir se o efeito obtido advm do frmaco ou da presso
arterial. E assim, sem haver igual reduo da presso arterial, o resultado
torna-se duvidoso. No entanto, o estudo mostra que, quer para o AVC, quer
para os acidentes cardiovasculares, quer para a mortalidade cardiovascular, os
resultados so melhores com a Amlodipina+Perindopril, em relao
combinao Atenolol+Bendroflumetiazida.
Um outro aspecto tambm que
no menos relevante (e que tambm j
foi verificado noutros estudos) que tanto
as tiazidas como os -bloqueantes esto
associados a uma maior incidncia de
diabetes (e esta patologia tambm um
factor de doena cardiovascular,
Fig. 17 ASCOT-BPLA
Fig. 16 ASCOT-BPLA
adicionalmente HTA propriamente dita). Segundo as meta-anlises, outros
frmacos, como os ARAs, os IECAs e os bloqueadores dos canais de clcio
(BCC) no tm estes efeitos diabetognicos (sendo que os melhores neste
ponto sero os inibidores do eixo renina-angiotensina).
Nota:
Potenciais mecanismos atravs dos quais a angiotensina II pode afectar
o metabolismo da glicose so:
Diminuio das vias de sinalizao da insulina;
Aumento do stresse oxidativo;
Diminuio do fluxo sanguneo tecidual;
Aumento da actividade nervosa simptica;
Diminuio da diferenciao dos adipcitos;
Diminuio da funo pancretica.

Efeitos dos -bloqueantes

Aumento do peso
Insulino-resistncia
Dislipidmia
Anti-natriurese
Em conjunto, estes efeitos
contribuem para o aumento da
presso arterial, morbilidade e
doena cardiovascular.

Diferenas entre -
bloqueantes

Foi publicado um estudo
que comparou o Carvedilol com
o Metoprolol.
Em doentes diabticos e
com HTA, por exemplo, o que
Fig. 18 Efeitos dos beta bloqueantes
Fig. 19 Efeitos dos beta bloqueantes sobre Hb glicosilada

se verifica que com o Carvedilol a hemoglobina glicosada (parmetro que
utilizado para seguir um doente com diabetes) no alterada, enquanto o
Metoprolol mostrou ter tendncia para elev-la.
Tambm foi demonstrado que a progresso da microalbuminria
menor com o Carvedilol do que com o Metoprolol.
Concluindo, o Carvedilol pode apresentar-se mais vantajoso do que o
Metoprolol.

Caractersticas Farmacolgicas de alguns -bloqueantes

O quadro da
Fig.20 mostra algumas
diferenas entre -
bloqueantes, em
relao a: selectividade
para 1, bloqueio ,
vasodilatao, entre
outros. Por exemplo, o
Carvedilol no tem
selectividade a 1, mas
tem efeito anti-oxidante
e bloqueia a entrada do
clcio.
O Carvedilol,
juntamente com o
Metoprolol e o
Bisoprolol, so
indicados para a
teraputica da
insuficincia cardaca j
que foi demonstrado que
de facto reduzem a mortalidade e morbilidade na insuficincia cardaca.
Fig. 20 caractersticas farmacolgicas de alguns beta bloqueantes
Fig. 21 Uso de beta bloqueantes
Em relao aos -bloqueantes, o conceito que existe : na HTA no
complicada, com excepo da situao do jovem que tem uma actividade
simptica elevada, no os devemos utilizar.
Quando existem estas situaes: arritmias, doenas coronrias,
hipertenso complicada, h lugar para o -bloqueante e obrigatrio
administr-lo visto que este reduz a morbilidade e mortalidade. Quer para o
enfarte do miocrdio, quer para a angina pectoris, quer para a insuficincia
cardaca e para doena cardaca tambm pode ser indicao. No entanto, se
os -bloqueantes aumentam o peso, provocam resistncia insulina,
aumentando a incidncia de diabetes, no tm indicao para a HTA no
complicada.

Resumindo:

1. Os diurticos e/ou -bloqueantes parecem induzir diabetes mellitus (DM);
2. Dadas as diferenas farmacolgicas entre os -bloqueantes, admite-se
que possa haver diferenas na induo da DM;
3. Existe incerteza sobre a maior morbilidade/mortalidade na DM que ocorre
associada aos diurticos e -bloqueantes;
4. Em 2007, a European Society of Hypertension e a European Society of
Cardiology consideraram os diurticos e os -bloqueantes como anti-
hipertensores de 1 linha, mas recomendam que no devem ser
utilizados na sndrome metablica ou em doentes com risco aumentado
de DM;
5. Os anti-hipertensores com aco anti-diabetognica so, por ordem
crescente: BCC, IECAs e ARAs II.


Disfuno Erctil

Voltando ao doente do caso clnico, aos 38 anos o surgimento de
disfuno erctil razo para parar a medicao e ir ao mdico.
Analisando a Fig.23, retirada de um estudo, observamos que a disfuno
erctil mais prevalente em indivduos hipertensos do que em indivduos
normotensos (35% vs 14%, respectivamente), indicando que:
A gravidade da disfuno erctil maior nos hipertensos do que nos
normotensos;
A disfuno erctil depende da gravidade da HTA - disfuno erctil
pode ser considerada um sintoma dos danos causados no endotlio
vascular. Na hipertenso grave h uma disfuno endotelial com
reduo da produo de xido ntrico pelo endotlio. O xido ntrico
necessrio para estimular o relaxamento do msculo liso e aumentar o
fluxo sanguneo para os nveis adequados da ereco. Contudo, este
inibido ao longo de vrios anos de doena;
Maior durao da HTA resulta num aumento da prevalncia de disfuno
erctil;
Os anti-hipertensores administrados relatam evidncias no aumento da
disfuno erctil, nomeadamente as older drugs o estudo cujos
resultados esto na Fig.24, mostra que os doentes que fizeram
Fig. 23 Prevalncia de disfuno erctil: normotensos vs hipertensos
teraputica anti-hipertensiva exibiram mais frequentemente disfuno
erctil do que os doentes que no fizeram teraputica, com o aumento
da disfuno erctil a incidir mais na teraputica combinada.
A ereco envolve uma aco coordenao do sistema nervoso
autnomo, onde certos frmacos (ex: -bloqueantes, simpaticolticos)
interferem e causam disfuno erctil.
Os -bloqueantes podem causar disfuno erctil, reduzindo nos nveis
de testosterona e potenciando a activao dos
1
-adrenrgicos e ser efeito
vasoconstritor e diminuir o fluxo peniano.
Os diurticos tiazdicos esto, essencialmente, desprovidos de
actividade sobre o sistema nervoso central ou autnomo, ainda que estejam
associados disfuno erctil devido diminuio de fluidos e zinco (embora o
papel patogentico definitivo do zinco na disfuno erctil permanea em
discusso).
A espironolactona (diurtico) pode causar disfuno erctil assim como
ginecomastia e diminuio da libido.
Existem evidncias que sugere que os frmacos que actuam no sistema
renina-angiotensina exercem aces favorveis na funo erctil.
Assim, neste estudo, os doentes que fizeram teraputica com older
drugs (-bloqueantes, diurticos) apresentam disfuno erctil, em
relao com os doentes que fizeram teraputica com newer drugs (BCC,
IECAs, ARAs).
Mecanismo de disfuno erctil segundo a angiotensina II

Fig. 24 Correlao entre disfuno erctil e frmacos antihipertensivos

Um dos mecanismos que pode explicar a disfuno erctil
angiotensina II.
Qualquer activao da angiotensina II, quer das vias oxidantes, quer dos
receptores AT1, que leva a um aumento dos radicais livres e,
consequentemente, a disfuno endotelial. Assim, podemos acreditar que este
tipo de leso que ocorre na disfuno erctil pode estar associada a outras
leses vasculares como, por exemplo, a cardaca.
A disfuno erctil est associada a outras situaes, que tambm
levam a disfuno endotelial: tabagismo, dislipidmia, sedentarismo, obesidade,
HTA, depresso.

Associao entre Disfuno Erctil e Doena Coronria

Estudos recentes mostraram que um doente que apresente disfuno
erctil e que continue a t-la 2 ou 3 anos depois, vai ter tambm doena
coronria.
A gravidade da disfuno erctil correlaciona-se com a gravidade da
doena coronria, logo, a disfuno erctil pode ser um marcador de
doena coronria.
O consenso que existe : um homem com disfuno erctil sem
sintomas cardacos, at prova em contrrio um doente vascular ou cardaco e
tem que ser investigado.

Em resumo:
Disfuno Erctil (DE) e Hipertenso (HTA):
At prova em contrrio, um homem com DF e sem sintomas cardacos
um doente cardaco ou vascular;
A HTA um factor de risco da DE;
A gravidade da DE correlaciona-se com os valores tensionais;
Com excepo dos diurticos e dos -bloqueantes ( risco), no existe
uma associao consistente entre os anti-hipertensores e a DE;
Os IECAs e os ARAs II no parecem interferir com a funo erctil.
Sintomas da HTA

As consequncias da HTA no tratada e descontrolada sobre os rgos-
alvo reflectem-se em cefaleias e tonturas, viso turva e dispneia de esforo.
H falncia cardaca, retinopatia, e repercusses neurolgicas que se
explicam pela HTA e que outra doena dificilmente explicaria.
Num paciente com viso turva, a fundoscopia mandatoria. Este o
exame que nos permite ver os vasos oculares e as suas alteraes.

Classificao da Retinopatia Hipertensiva de Keith-Wagener-
Barker

As alteraes
vasculares retinianas em
resposta PA elevada podem
ser sumarizadas em quatro
fases, : vasoconstrio
intensa, degenerao da musculatura lisa com perda do suporte do
endotlio, rotura da barreira endotelial e necrose da mesma, com obliterao
da luz do vaso. Decorrente destas alteraes vasculares, so observados os
outros achados da RH: manchas algodonosas (isqumia retiniana), exsudato
duro (sada e deposio de protenas plasmticas na retina profunda),
hemorragia retiniana e o papiledema (edema do nervo ptico).

Fig. 26 Classificao de retinopatia hipertensiva de
Keith-Wagener-Barker

Microalbuminria

Definio:
Aumento anormal da
excreo urinria de
albumina, situado entre
20-200 mg/min, ou
seja, entre 30-300
mg/24h, ocorrendo
repetidamente em
duas ou trs colheitas
urinrias consecutivas;
Excreo urinria
anormal de albumina,
mas subclnica, ou seja,
no detectvel pelos mtodos bioqumicos usuais.
As tcnicas laboratoriais de rotina mostram que indivduos saudveis
so excretam diariamente na urina quantidades indetectveis de albumina
(entre 1,5 a 20 mg/min). No entanto, estes valores tendem a aumentar com a
idade.
A medio da microalbuminria (MA) recomendada para:
Avaliao inicial do doente com HTA ou sndrome metablico com TA
elevada (define o prognstico e o grau de risco);
Avaliao da leso no rgo-alvo (quanto ao rim discutvel);
Avaliao e optimizao da teraputica.
Se baixarmos a TA para valores que consideremos aceitveis e a
microalbuminria se mantiver elevada podemos ter que modificar a teraputica
com o objectivo de normalizar a microalbuminria.
No caso clnico, o mdico receitou um IECA com Hidroclorotiazida e
presso arterial reduziu. No temos informao sobre a microalbuminria, mas
provavelmente poder ter crescido.
A administrao do IECA tem um efeito reno-protector j que a
angiotensina II que vai actuar na arterola eferente enquanto as
prostaglandinas regulam a arterola aferente.
Fig. 27 Constituio da membrana de filtrao do rim
Em relao eficcia, h uma meta-anlise publicada em 2008 que
compara o IECA com o ARA, com teraputicas de 5 a 12 meses. Como
resultados obtivemos que tanto IECAs como os ARAs so igualmente eficazes.
Apesar dos IECAs terem mais efeitos adversos, usam-se primeiro do
que os ARAs porque so mais baratos, e se no houver efeitos adversos no
doente perfeitamente correcto.

Coronariopatia

O doente do caso clnico piorou os valores de TA e tem indicador de
leso de um rgo-alvo benigno: uma macroangiopatia (doena
macrovascular).

As anlises mostraram hemoglobina e creatinmia normal. Portanto, no
tem insuficincia renal, apesar de todo este mau controlo da presso arterial.
Tem um ionograma plasmtico com o potssio ligeiramente baixo. Este
valor poder ser justificado pela teraputica (uso de diurticos), pela
alimentao mais ou menos rica em potssio ou pode ter causa patolgica.
O colesterol total e colesterol LDL/HDL habitual para os homens 40
(para as mulheres 70/80). O doente tem um colesterol elevado, mas no est
desastroso.
Tem a urina II sem alteraes e a microalbuminria elevada (90 mg/dL).
Analisando o ECG, tomando o V1 ou o V6, se medirmos mais do que 35 mm
temos hipertrofia elctrica do corao.
O Raio X do mostrou hipertrofia cardaca (habitual em doentes de
longa data).
No ecocardiograma foi observado que existe uma hipertrofia
hipertensiva, onde provavelmente a funo est reduzida. Foi feita uma prova
de esforo que foi sugestiva de isqumia do miocrdio, ou seja, temos
resposta positiva a coronariopatia.
Confirmada a macroangiopatia coronria e existindo um agravamento da
HTA sem causa bem conhecida, sabemos que este doente tambm pode ter
uma macroangiopatia das artrias renais. A partir dos 50 anos, obrigatrio
que se investigue (atravs do ecodoppler das artrias renais) a possibilidade de
uma estenose da artria renal, secundria prpria patologia cardiovascular
que pode traduzir-se por isqumia renal ou por aumento sbito da TA.
O doente no tem estenose da artria renal. Mas a coronariografia s
artrias coronrias mostrou que estavam obstrudas e, nestes casos,
obrigatrio que se d mais contraste e veja o que acontece nas artrias renais,
confirmando novamente que estas no se apresentam estenosadas.

Concluso

Um homem de 38 anos comeou com uma patologia clara de HTA.
Comeou com teraputica e suspendeu-a devido a efeitos adversos (disfuno
erctil que foi associada com a Clorotalidona). Passados 5 anos, tem outra vez
diagnstico de HTA com hipercolesterolmia associada, com microalbuminria
e com hipertrofia ventricular e dilatao do ventrculo esquerdo. A teraputica
dirigida para esta situao foi IECA+Tiazida. A presso arterial manteve-se
controlada em torno de 135/85 mmHg e, aos 50 anos, o doente internado por
pr-cordialgia, sendo-lhe diagnosticada doena coronria que levou
colocao dos stents. Nesta fase, a situao hipertensiva foi controlada com -
bloqueante.

Fig. 29 Caso clnico Antecedentes familiares
Fig. 30 Factores predisponentes de HTA
3 Ano Pgina 1 de 28

Bibliografia:
- Slides da Aula;
- Desgravada 26/11/07: Mecanismos da Doena Insuficincia Cardaca;
- Kumar, Abbas, Fausto; Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease;
7 Ed., Elsevier Saunders;

ndice de Contedos

INSUFICINCIA CARDACA INTRODUO CLNICA 2
CASO CLNICO 2
EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNSTICO 6
DEFINIO IC 8
CAUSAS DA IC 8
MIOCARDIOPATIAS 10
CLASSIFICAO DA IC 18
CAUSAS PRECIPITANTES DE UMA DESCOMPENSAO 26
REVISO DE SINAIS E SINTOMAS 27


Tema da Aula: Insuficincia Cardaca I
Docente: Dra Conceio Azevedo Coutinho

3 Ano Pgina 2 de 28
Insuficincia Cardaca Introduo Clnica

Esta aula uma abordagem clnica da insuficincia cardaca (IC) enquanto
que a prxima ser sobre a fisiopatologia da IC.
Caso clnico

Homem de 28 anos de idade, bombeiro, saudvel at h cerca de 10 dias
quando comeou com queixas de cansao e sensao de falta de ar quando subia
um lance de escadas. Desde essa altura que notou edema das pernas e s
conseguia dormir com 2 almofadas. Conta que acordava quase todas as noites
com falta de ar e tinha que se levantar para ir at janela.

Dispneia:
Sensao subjectiva de falta de ar.
Ocorre por duas razes:
! Aumento do trabalho dos msculos expiratrios
! Diminuio da disponibilidade de oxignio como consequncia da
congesto pulmonar: o corao no capaz de bombear todo o sangue que lhe
chega aos ventrculos e este acumula-se a montante.
Qualquer esforo (como a subida de um lance de escadas) pode
desencadear dispneia num doente com insuficincia cardaca pois, no consegue
aumentar a contractilidade cardaca.

Ortopneia (s conseguia dormir com 2 almofadas)
Dispneia em decbito.
Devido reabsoro dos edemas perifricos. H entrada de lquido
em circulao o que provoca um aumento do retorno venoso. H, ento, um
aumento da presso no ventrculo esquerdo (VE), aumento da presso
telediastlica do VE e, consequentemente, este aumento de presso propaga-se
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Insuficincia Cardiaca
3 Ano Pgina 3 de 28
at aos capilares pulmonares porque o corao no consegue bombear o excesso
de dbito.
Durante o dia isto no se verifica porque a fora da gravidade faz com que
esse excesso se acumule ao nvel dos membros inferiores.

Dispneia paroxstica nocturna (acordava quase todas as noites com falta
de ar e tinha que se levantar para ir at janela)
Tambm devido reabsoro de edemas que aumentam o retorno
venoso
Aumento do tnus parassimptico e diminuio da actividade
simptica (levando a diminuio da contractilidade) e depresso do centro
respiratrio durante o sono

Cansao - resulta da incapacidade de aumentar o dbito cardaco durante
o esforo fsico, resultando num aporte de oxignio insuficiente. O sintoma de
cansao resulta do aumento de produo de cido lctico.

Edema dos membros inferiores a presso hidrosttica dentro dos
capilares tende a desviar os lquidos para fora, o que contrabalanado por uma
elevada concentrao de protenas e outros colides existentes no sangue. Na IC,
os factores neuro-hormonais promovem a reteno de lquidos e aumento do
volume plasmtico. Assim, e resultante da elevada presso hidrosttica, vai haver
uma sada de lquidos para fora dos capilares produzindo edema.

Acumulao de lquido nos alvolos e espaos intersticiais devido ao
aumento das presses venosas e capilares pulmonares/sistmicas at nveis
que excedem a presso onctica plasmtica.
Este aumento de presso deve-se ao acumular de sangue.
A congesto pulmonar caracterizada por dispneia de esforo,
ortopneia e dispneia paroxstica nocturna.
O baixo dbito cardaco caracteriza-se por diminuio da tolerncia ao
esforo / fadiga e alterao do estado de conscincia/ confuso.
A congesto venosa sistmica caracterizada por edema perifrico,
ascite, dor abdominal/nuseas.
3 Ano Pgina 4 de 28
Uma semana antes de ter iniciado este quadro teve febre de 38 , dor de
garganta e dores musculares intensas. Foi ao mdico assistente que lhe disse
tratar-se de uma infeco viral e lhe receitou paracetamol. Ao fim de trs dias
estava apirtico. O doente foi sempre saudvel. Nega hbitos tabgicos e bebe
cerca de 3 cervejas aos fins-de-semana. Tanto os pais como as duas irms so
saudveis.

Que relao tem esta informao com a etiologia? (hipteses)
Uma descompensao de uma insuficincia cardaca devido a uma
infeco?
Insuficincia respiratria?

muito provavelmente uma descompensao devido a uma infeco.
Ser que esta infeco podia ser a causa da prpria doena cardaca?
Se fosse um estreptococos podia ser uma febre reumtica. Mas no era
provvel que o doente tivesse ficado apirtico ao fim de trs dias receitado apenas
com paracetamol com uma infeco estreptococica.
Poderia ser uma infeco pericrdica viral? Aqui seria mais uma infeco
miocrdica. Ou seja, uma miocardite viral. A miocardite est muitas vezes
associada a pericardite.
Assim, a causa podia ser uma infeco viral, que tinha afectado o corao e
consequentemente tinha dado estes sintomas.
Doena congnita: Cardiomiopatia, insuficincia mitral (leso valvular
mitral)
Miocardiopatia dilatada hereditria, no congnita.

Exame Objectivo
Pulso: 120 batimentos/min, rtmico
Presso arterial: 90/60 mmHg
Frequncia respiratria: 24 ciclos/min
Pulso jugular visvel at ao ngulo da mandbula
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Choque da ponta desviado para baixo e para fora
Auscultao pulmonar: fervores crepitantes em ambas as bases
Auscultao cardaca: sopro sistlico na rea mitral
Palpao abdominal: fgado palpvel 5 cm abaixo do rebordo costal
Membros inferiores: edema at ao joelho

Assim, temos:
Taquicardia (Freq. cardaca = 120 batimentos/min N. 60 a 100 bat/min)
Hipotenso (P. arterial = 90/60 mmHg N. 130/85 mmHg)
Taquipneia (Freq. respiratria = de 24 ciclos/min N. 16 a 20 ciclos/min)
Pulso jugular visvel at ao ngulo da mandbula. Observam-se os pulsos
venosos e os arteriais no, o que significa que h um aumento da presso venosa
central (congesto) engurgitamento jugular
Choque da ponta desviado para baixo e para fora (corao est
aumentado de tamanho hipertrofia ventricular).
Estase pulmonar - Fervores crepitantes em ambas as bases ( um rudo
que se ouve no final da inspirao devido passagem de lquido dos capilares
alveolares para o interstcio por aumento da presso capilar pulmonar - sinal de
edema alveolar; denota insuficincia cardaca).
Auscultao: Sopro sistlico na rea mitral (possibilidade de insuficincia
valvular, ou de insuficincia cardaca)
A insuficincia valvular mitral pode ser provocada pela dilatao ventricular
esquerda ou por cardiopatia congnita com regurgitao mitral que tivesse
descompensado agora
Hepatomegalia, palpvel abaixo do rebordo costal, com bordo rombo,
doloroso palpao, o que aponta para ser provocado por congesto, denotando
insuficincia cardaca direita.
Edema dos membros inferiores at ao joelho, deve-se ao aumento
da presso hidrosttica capilar como resultado dos mecanismos compensatrios
de reteno de lquidos em resposta insuficincia cardaca

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Portanto, estas so manifestaes da insuficincia cardaca.
Temos um quadro tpico de uma insuficincia cardaca num jovem
aparentemente saudvel, que no tinha evidncia de ter qualquer cardiopatia
congnita que pudesse provocar a insuficincia cardaca. Tambm no havia nos
seus hbitos nada que pudesse levar a pensar numa outra causa, como hbitos
alcolicos marcados que pudessem provocar uma doena miocardica. No
consumia drogas, no tem HIV...
Tinha sido sempre saudvel e no havia histria familiar de qualquer
doena cardaca.

Exames Complementares de Diagnstico

ECG:
Para ver: ritmo, perturbaes
da conduo e hipertrofias
- Mostra que o doente tem bloqueio
do ramo esquerdo (ECG com alargamento
dos complexos e com um padro especifico)
Enquanto que o bloqueio do ramo
direito no est associado a patologia, o
bloqueio do ramo esquerdo pode estar
associado a patologia.
Quando existe um bloqueio do ramo
esquerdo no se pode fazer diagnsticos
de mais nada, como hipertrofia ou isqumia.

Rx do Trax:
- Aumento do ndice cardiotorcico /cardiomeglia
(dilatao do corao)
- ndice cardiotorcico normal inferior a 50% e,
Fig. 1- ECG
Fig. 2 -- RX Trax
3 Ano Pgina 7 de 28
portanto, inferior metade da largura do trax.

Ecocardiograma:
Ecos normais:

ECO permite avaliar a funo cardaca, espessura das paredes e leses
valvulares.

Neste doente, mostrou:
- Dilatao marcada do ventrculo
esquerdo
- Fraco de ejeco de 18% (normal
A
B C
Fig. 3 - Eco-Cardigrama (A Corte Pare-Esteral Esquerdo; B Corte
Transversal do VE em Para-Esternal; C Corte Apical de 4 Cmaras)
Fig. 4 - Eco-Cardiograma (Dilatao
Ventricular)
3 Ano Pgina 8 de 28
> 50%) funo contrctil deprimida
Fraco de ejeco a diferena entre o volume diastlico menos o
sistlico a dividir pelo volume inicial diastlico
- Morfologia da vlvula mitral normal
H um movimento anormal do septo, quando a parede posterior se
aproxima da cavidade, o septo afasta-se, consistente com um bloqueio do ramo
esquerdo e piora o dbito cardaco.

Definio IC

uma sndrome (conjunto de sinais e sintomas) clnico que resulta da
incapacidade do corao em manter um dbito cardaco suficiente para satisfazer
as necessidades de oxignio dos tecidos ou, se o faz, custa da dilatao e de
um aumento das presses de enchimento ventricular (insuficincia cardaca
compensada).
Portanto, o dbito pode servir as necessidades pelo menos em repouso,
mas custa de aumento das presses ventriculares.

IC caracteriza-se por:
- Diminuio do dbito cardaco e/ou
- Reteno de sangue nas veias a montante das cavidades cardacas
Em alguns casos o dbito cardaco pode ser normal ou estar mesmo
aumentado - insuficincia cardaca de alto dbito. o caso, por exemplo, da
anemia, em que vai haver um aumento do dbito cardaco para tentar satisfazer
as necessidades do organismo mas que, mesmo assim, no suficiente.
Causas da IC

A insuficincia cardaca pode ser causada por qualquer patologia cardaca
ou qualquer afeco cardaca.
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Fig. 5 - Causas de Insuficincia Cardaca

1. Doena coronria: (causa mais frequente no mundo ocidental). A
doena coronria, ao levar ocluso de um vaso coronrio, vai provocar a morte
de clulas miocrdicas e disfuno sistlica. A gravidade da insuficincia cardaca
est relacionada com o tamanho do enfarte (cardiopatia isqumica)

2. Hipertenso arterial Hoje em dia menos frequente devido ao uso
de antihipertensivos, que protegem o corao. Embora continue a ser uma das
causas mais frequentes.

3. Doenas valvulares (causa muito importante at h pouco tempo
devido febre reumtica). Uma das consequncias desta doena a fibrose das
vlvulas, causada por uma reaco imunolgica ao Estreptococos beta hemoltico,
levando a uma posterior calcificao e consequente diminuio do enchimento do
ventrculo com diminuio do dbito.
Hoje em dia, a febre reumtica menos frequente. Pelo contrrio, uma
doena valvular actualmente relativamente frequente e que pode levar a uma
insuficincia cardaca a estenose artica, uma doena fibrocalcificante (no fundo
um processo semelhante aterosclerose, tem os mesmos factores de risco) que
aparece predominantemente na velhice.

4. Doenas do pericrdio: O pericrdio pode tornar-se fibrosado,
espessado Pericardite crnica constritiva havendo uma incapacidade no
enchimento ventricular

5. Hipertenso pulmonar: Derivada de insuficincia cardiaca direita;

6. Alteraes do ritmo (taquiarritmia, bradicardia, bloqueio aurculo-
ventricular)
7. Situaes de alto dbito anemia, hipertiroidismo

8. Miocardiopatias: Doenas primrias do miocrdio, no resultando,
portanto, de outra patologia.
As miocardiopatias afectam directamente o miocrdio e no so o
resultado de hipertenso arterial, isqumia, cardiopatia congnita, valvular,
coronria ou anomalias do pericrdio.
So uma causa de IC frequente (parecia ser a causa provvel do quadro
clnico apresentado no incio da anotada).

Miocardiopatias

1. Miocardiopatia dilatada, em que h dilatao (neste caso, do VE) e
disfuno ventricular sistlica, diminuio da funo contrctil e substituio do
tecido muscular por tecido fibroso. A espessura da parede encontra-se normal ou
um pouco diminuda.

1. Dilatada
2. Hipertrfica
3. Restritiva
4. Displasia
arritmogni
ca

Existem vrias causas que podem levar miocardiopatia dilatada, sendo
que muitas vezes no possvel chegar ao diagnstico Miocardiopatia dilatada
idioptica. Sabe-se contudo, hoje em dia, que muitas destas tm uma causa
gentica, com diminuio de protenas contrcteis.
Pode ser inflamatria, como consequncia de uma infeco, de uma
miocardite viral, ou no infecciosa.
No doente apresentado inicialmente permanece sempre a dvida se o
quadro clnico que ele apresentava resultou da infeco respiratria ou se ele j
possua a miocardiopatia e a infeco foi apenas a causa precipitante (pela febre,
pelo aumento das necessidades houve uma descompensao que se manifestou
daquela forma).
Outra das causas (e da a importncia do registo que nos informava que o
doente apresentado no caso inicial no bebia lcool) a consequncia txica do
lcool para o corao e dos seus aditivos, que podem conduzir a uma
miocardiopatia dilatada reversvel - se o doente deixar de beber h melhoria.
A quimioterapia outra causa nefasta, pelo uso da adriamicina que um
txico cardaco que provoca danos irreversveis. O mecanismo que leva leso
cardaca parece estar relacionado com a produo de radicais livres de oxignio.
Esto tambm associadas causas metablicas e neuro-musculares. Hoje
em dia sabe-se que a miocardiopatia dilatada pode, no fundo, s ter um
predomnio de envolvimento cardaco e ser causa familiar por alterao das
protenas contrcteis cardacas. Este um avano porque, antigamente, pensava-
se que a miocardiopatia hipertrfica era familiar e a dilatada no.

Uma outra causa de miocardiopatia dilatada a miocardite viral.
Fig. 6 - Etilogia de Miocardiopatia Dilatada
Apenas 5% das infeces virais tm envolvimento cardaco, e destas s 0,5
a 5% dos doentes tm sintomas (como poder ser a insuficincia cardaca), o que
significa que ela pode ser assintomtica e, mais tarde, encontraremos o doente
com uma miocardiopatia dilatada.
Os vrus envolvidos so os das infeces normais. Chamo a ateno
tambm do caso do vrus da SIDA. A leso pode ser provocada pelo prprio HIV
ou teraputica que estes doentes fazem.
A patognese pode ser por invaso directa e replicao do vrus com
necrose dos micitos ou por um mecanismo imunolgico, mediado por clulas,
contra novas alteraes ou novos antignios relacionados com mais de duas
dzias de vrus. Este mecanismo demonstrado por um marcado aumento de
complexos de antignios de histocompatibilidade major. Mais uma vez, um
exemplo de um vrus que provoca miocardite o HIV (por infeco do prprio
vrus, por infeces oportunistas ou pelo tratamento).
Quanto ao prognstico: pode haver uma recuperao completa; pode
desenvolver uma insuficincia cardaca que se assemelha miocardiopatia
dilatada; ou o doente tambm pode ter tido uma miocardite viral a alguns anos
atrs, ter recuperado na altura, e depois de um perodo de latncia, aparecer com
a miocardiopatia dilatada.
Fica sempre em
aberto o diagnstico em
relao a este doente e
s uma biopsia
endomiocrdica que
nos poderia permitir o
diagnstico: se houve
infiltrao de clulas inflamatrias ou se houve algum processo fibrtico. Com
miocardite no passado, o doente pode passados alguns anos aparecer com
miocardiopatia dilatada.

Fig. 7 - Evoluo da Miocardite Viral Aguda
Quando h leso dos micitos, h uma diminuio da contraco e, por
sua vez, uma diminuio do volume de ejeco ventricular. Ento, na tentativa de
compensar este facto, o ventrculo vai sofrer dilatao (pelo mecanismo da Lei de
Frank-Starling quanto maior o volume telediastlico, maior a distenso das fibras
para que seja proporcionada uma
contraco ventricular mais vigorosa).

Por outro lado, a diminuio do
volume de ejeco leva ao aumento
das presses intracavitrias que vo
ter consequncias tanto na circulao
pulmonar, como na circulao
sistmica. Com a elevao da presso
hidrosttica a montante, h um
aumento da permeabilidade e
consequente sada de lquidos, que
esto na origem da congesto pulmonar provocando dispneia, ortopneia e
fervores crepitantes Ao nvel da circulao sistmica, vai haver um aumento da
presso venosa (pela incapacidade de bombeamento eficaz do corao),
provocando congesto sistmica e consequente edema nos membros inferiores,
podendo tambm levar ao edema da cavidade abdominal (em casos de maior
gravidade), designada por ascite, verificando-se tambm ingurgitamento jugular. A
dilatao ventricular leva a que os folhetos da vlvula mitral no cooptem
eficazmente conduzindo regurgitao mitral (sopro de regurgitamento mitral).

Para alm disto, a diminuio do dbito e consequente diminuio da
quantidade de sangue que chega aos tecidos est na origem do cansao referido
pelos doentes com esta miocardiopatia.
importante ter a noo de que a dilatao do ventrculo, a longo prazo, vai
provocar a dilatao do anel das< vlvulas mitral (a qual provoca regurgitao,
voltando sangue para a aurcula, provocando uma diminuio do dbito e um
Fig. 8 - Consequncias da Miocardiopatia Dilatada
aumento dos sinais de congesto pulmonar) e tricspide (a qual est relacionada
com a congesto sistmica).

2. Miocardiopatia hipertrfica, em que h aumento da espessura da
parede do corao, h geralmente uma hipertrofia assimtrica do ventrculo que
envolve fundamentalmente o septo (neste caso verifica-se uma obliterao do VE
pela camada muscular). uma causa de morte sbita nos desportistas, sendo em
40% dos casos hereditria.
Os japoneses tm uma afeco, que afecta principalmente o apex.

Esta miocardiopatia tambm pode ser designada de miocardiopatia
hipertrfica assimtrica ou estenose sub-artica hipertrfica. Tem uma demarcada
origem gentica, num desarranjo das miofibrilhas, por mutao.
Nesta miocardiopatia, a funo sistlica est normal, verificando-se uma
alterao no relaxamento enchimento diastlico anormal. Na maior parte dos
casos, a hipertrofia atinge principalmente o septo, apesar de envolver todo o
corao. Esta hipertrofia do septo, no final da distole e incio da sstole, pode
fazer com que haja um repuxamento da vlvula mitral, que se encosta ao septo,
provocando uma obstruo da cmara de
sada do V.E., da chamar-se tambm
estenose sub-artica hipertrfica
Neste ecocardiograma (fig.9), que
corresponde a um corte longitudinal do V.E, e
observa-se um aumento significativo da
espessura da parede do V.E (a amarelo).

Fig. 9 - Eco-Cardiograma (Hipertorfia
Ventricular)
Consequncias
Tal como j foi dito
anteriormente, uma das
consequncias da
miocardiopatia hipertrfica a
morte sbita nos desportistas
dado que a hipertrofia
ventricular esquerda
predispe a arritmias por
variadssimos mecanismos. A
obstruo da cmara de
sada (que tambm uma
causa de sncope, outra das
consequncias
desta miocardiopatia), a substituio do tecido muscular por tecido fibroso e
alteraes nas prprias coronrias so alguns dos factores predisponentes para
uma situao de morte sbita.
A hipertrofia, por outro lado, ao provocar uma dificuldade no enchimento
ventricular, vai levar a uma aumento da presso telediastlica do V.E, com
consequente aumento da presso auricular que, por sua vez, provoca um
aumento da presso capilar e consequente edema pulmonar, o qual est na
origem da dispneia (pelo mecanismo j explicado).
O mecanismo que conduz angina est relacionado com a obstruo da
cmara de sada do V.E, tal como com a hipertrofia, as quais vo conduzir ao
aumento das necessidades de oxignio do miocrdio.

3. Miocardiopatia restritiva, em que h diminuio da distensibilidade,
a qual resulta de fibrose ou da infiltrao de certas substncias no corao, que
formam uma carapaa. H, assim, restrio ao enchimento do corao, pois h
diminuio da distenso do corao na distole.
Fig. 10 - Consequncias da Miocardiopatia Hipertrofica
ex: Amiloidose (doena dos pezinhos) em que h infiltrao amilide e
hemocromatose, em que h infiltrao de ferro.

Nesta miocardiopatia, o corao , aparentemente, normal. um distrbio
causado pela diminuio primria da compliance ventricular, resultando EM
disfuno diastlica. Esta diminuio da distensibilidade do corao est
relacionada, como j referido anteriormente, com processos de fibrose ou com a
infiltrao de certas substncias no corao.
s vezes os depsitos, como o caso do amilide, fazem com que as
paredes se tornem mais ecognicas e mais brilhantes. Por isso, isto provoca
aumento da presso telediastolica, congesto pulmonar e sistmica e diminuio
do esvaziamento ventricular, diminuio do dbito cardaco e as queixas de
cansao. Em suma, grande parte das manifestaes da insuficincia cardaca.

As cavidades ventriculares no se encontram aumentadas e o miocrdio
firme (funcionando como uma carapaa que no deixa encher o ventrculo), sendo
que o que se pode observar uma dilatao biauricular.
Como o miocrdio rgido provoca um aumento da presso ventricular que
vai causar congesto pulmonar e perifrica com consequente distenso jugular,
edemas perifricos e pulmonares, ascite e hepatomeglia.
H, tambm, uma diminuio do enchimento ventricular, diminuindo o
dbito, o que dar origem a sinais de fraqueza e cansao.
Os ventrculos so de dimenses pequenas e as aurculas que tm que
lutar para esvaziar. No de estranhar, ento, que o que caracteriza esta
miocardiopatia so ventrculos pequenos e aurculas grandes.

Fig. 11 - Consequncias da Miocardiopatia Restritiva
4. Displasia arritmognica do ventrculo direito em que os micitos
so substitudos por tecido adiposo (tambm causa de morte sbita). O
diagnstico pode ser difcil, uma vez que o corao com esta miocardiopatia
muito semelhante ao normal.
uma doena familiar e pode ser uma causa de morte sbita em atletas.
Provoca taquicardia ventricular e fibrilhao.

A: Corao normal
B: Miocardiopatia dilatada
C: Miocardiopatia hipertrfica de todo o corao, aumento da espessura, cavidade
mais pequena, vlvula mais espessada, encostada ao septo, provocando uma
obstruo da cmara de sada,
mais evidente durante o esforo. Vrios nomes: estenose sub-artica hipertrofica,
hipertrofia assimtrica do septo
D: Miocardiopatia restritiva: cavidade com dimenses normais, funo sistlica
normal mas tem diminuio da capacidade de distenso.

Classificao da IC

Classificao funcional:

Classe I ausncia de sintomas com a actividade fsica a habitual;
Classe II sintomas com a actividade fsica habitual, ligeira limitao
da actividade;
Classe III sintomas com actividade menor que a habitual, limitao
marcada da actividade;
Classe IV sintomas com qualquer actividade e mesmo em repouso.

Alto Dbito vs Baixo Dbito

Maioria de baixo dbito.
Esta classificao baseada no mecanismo fisiopatolgico, mas tem pouca
aplicao clnica, uma vez que quase todas as insuficincias cardacas esto
associadas a uma situao de diminuio do dbito, por falncia da bomba
cardaca.
Na IC de alto dbito, no h falncia da bomba, mas apenas uma
sobrecarga de volume. O corao obrigado a bombear quantidades maiores de
sangue para satisfazer as necessidades de oxignio dos tecidos. Esta ,
geralmente, causada por alteraes circulatrias que provocam uma diminuio
Fig. 12 - Classificao da IC
da resistncia perifrica, obrigando o corao a bombear grandes quantidades de
sangue para fornecer a quantidade adequada aos tecidos.
- Baixo dbito Cardiopatia isqumica; HTA; Miocardiopatia dilatada;
valvulopatia.
- Alto dbito Fstulas artrio-venosas (Doena de Paget, beribri, por
vasodilatao perifrica); diminuio do transporte de oxignio (anemias);
aumento do metabolismo (tirotoxicose); gravidez; insuficincia valvular,
hipertiroidismo

O dfice de viatamina B1 (Beri-beri) provoca vasodilatao perifrica e leva
a IC.

Aguda vs Crnica

- Aguda Ruptura de uma vlvula secundria a um enfarte do miocrdio
ou miocardite viral. Verifica-se uma reduo repentina do DC, provocando
hipotenso sistmica sem edema. uma urgncia cirrgica.
- Crnica Doente com insuficincia cardaca estabelecida mas
compensada, sem sintomas. comum verificar-se congesto vascular, mas a
presso arterial , normalmente, mantida at estados avanados.

Falncia Direita vs Falncia Esquerda

Esta classificao muito mais utilizada por ser baseada nos sintomas, na
clnica. No entanto, do ponto de vista fisiopatolgico, no tem interesse porque ela
tem em conta se as causas tm maior impacto do lado direito ou esquerdo do
corao, desprezando o facto de o corao funcionar como uma unidade
integrada. Isto porque, uma IC que comea no ventrculo esquerdo (e tendo em
conta que este no funciona independentemente do direito, uma vez que esto
unidos pelo septo interventricular), a longo prazo, esta disfuncionalidade esquerda
vai-se repercutir no ventrculo direito.

- Falncia direita enfarte agudo do ventrculo direito ou causas
pulmonares
A grande causa da insuficincia cardaca direita a insuficincia cardaca
esquerda.
- Falncia esquerda estenose artica, que provoca uma obstruo da
cmara de sada.

Insuficincia Cardaca Direita

Causas:
1. Falncia ventricular esquerda. a causa principal. Primeiro h uma
alterao da funo ventricular esquerda que, mais tarde, se vai repercutir nos
capilares pulmonares, artrias pulmonares e, por fim, no ventrculo direito.
Mas no s por isso, tem que se ter em conta que os ventrculos
esquerdo e direito tm uma parede em comum que o septo, esto metidos num
saco que o pericrdio e, portanto, as alteraes da funo e da presso so
transmitidas directamente tambm ao ventrculo direito.
2. Obstruo pr-capilar
- Congnita
- Hipertenso pulmonar idioptica. Pode ser causada por medicamentos,
p.ex., medicamentos para emagrecimento. uma causa de pssimo prognstico,
sendo que o nico tratamento que existe a transplantao de pulmo.
3. Falncia ventricular direita primria
-Enfarte do ventrculo direito
4. Cor pulmonale (doena pulmonar)
- Vasoconstrio induzida por hipxia
- Embolia pulmonar
- Doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC)

Sinais de IC direita:

- Aumento da presso venosa central ingurgitamento jugular
- Hepatomeglia devido reteno/acumulao de sangue (congesto)
- Refluxo hepato-jugular um sinal que se pesquisa carregando no fgado
que, caso este esteja congestionado, provocar um aumento da presso
abdominal, aumentando o ingurgitamento jugular. Se isto se verificar, explica
tambm o aumento do fgado, provocado pelo congestionamento.
- Edema dos membros inferiores
- Ascite edema da cavidade abdominal
- Anasarca edema generalizado

Insuficincia cardaca esquerda
Os sintomas de IC incluem os sintomas de diminuio de dbito cardaco e
/ou elevao da presso venosa relacionada com o ventrculo que falhou.

Sintomas da IC esquerda:

- Dispneia de esforo
- Ortopneia
- Dispneia paroxstica nocturna
- Cansao
- Confuso mental resulta da diminuio da perfuso cerebral;
- Nictria tem a ver com a reabsoro de edemas que ocorre durante a
noite, levando a um excesso de lquido no compartimento intravascular,
aumentando a perfuso renal, o que vai obrigar o doente a urinar muitas vezes
durante a noite para excretar o excesso de lquido.
- Dor torcica pode ser provocada pelo aumento das necessidades
cardacas ou pelo aumento do stress da parede. Assim, por uma dilatao ou
hipertrofia do ventrculo esquerdo, o doente pode apresentar dor torcica idntica
a um doente com angina de peito.

Sinais de IC esquerda:

- Pele plida, fria e suada resulta da activao do simptico, o qual
provoca vasoconstrio de modo a manter a presso arterial.
- Taquicardia tambm devida activao simptica.
- Hipotenso repercusso da falncia (quando os mecanismos de
compensao j no so suficientemente eficazes, denotando-se uma diminuio
da contractilidade cardaca)
- Fervores crepitantes
- Derrame pleural provocado por aumento da presso venosa.
- 3 e 4 sons cardacos o 3 som, que corresponde ao enchimento
ventricular rpido e que patolgico nos adultos, denota disfuno sistlica
(devido dilatao do ventrculo miocardiopatia dilatada). O 4 som, que
corresponde contraco auricular, denota alteraes na distensibilidade do
ventrculo.
- Sopros provocados pela dilatao das cavidades e consequentes
alteraes valvulares. (sopros de regurgitao valvular)

Montante vs Jusante
- Montante queixas de reteno de lquidos, congesto.
- Jusante situaes de baixo dbito.

Sistlica vs Diastlica
A insuficincia cardaca pode-se classificar, e esta uma classificao
muito importante do ponto de vista fisiopatolgico, em sistlica e diastlica.
Esta classificao tem implicaes de diagnstico e teraputicas por
reconhecer que alteraes da funo sistlica e diastlica podem actuar
independentemente na patognese da IC. A distino entre os dois tipos baseia-
se na anormalidade principal do ventrculo.

2/3 das IC so causadas por disfuno sistlica e 1/3 por disfuno
diastlica. Neste ultimo caso, o corao de dimenses normais e os doentes
tm as mesmas manifestaes de edemas, cansao, etc, e s atravs do
ecocardiograma e do estudo da funo diastlica que chegamos concluso
que uma insuficincia cardaca diastlica.

- Sistlica Incapacidade de contrair normalmente e de ejectar sangue
suficiente (Miocardiopatia dilatada).

- Diastlica Incapacidade de
relaxar e encher normalmente
(Miocardiopatia hipertrfica e
restritiva)

A disfuno sistlica pode ser
provocada por:

1. Alterao da contractilidade, a
qual pode ter como origem:

-Enfarte agudo do miocrdio, em
que h morte e consequente perda de
parte do msculo cardaco;
-Miocardiopatia dilatada, pelo mecanismo j anteriormente explicado;
-Sobrecarga de volume crnica, causada por leses a nvel das vlvulas,
tornando-as vlvulas regurgitantes.

Fig. 13 - Causas de Disfuno Diastlica e Sistlica
Suponhamos uma regurgitao artica: o ventrculo ejecta na sistole, a
vlvula incompetente e parte do sangue ejectado na sistole volta na distole ao
corao. O que se passa que o corao recebe esse sangue que tinha sido
ejectado mais o normal que vem atravs da vlvula mitral. Isto provoca uma
sobrecarga de volume ventricular esquerda. Na regurgitao mitral a mesma
coisa, o sangue vai para trs mas depois volta outra vez para a frente.

2. Aumento da ps carga - Sobrecarga de presso , que ocorre quando o
ventrculo est sujeito a um aumento da presso intracavitria e que pode ter
como origem:
-Estenose artica, dificultando a ejeco ventricular e, portanto, aumentando a
presso intracavitria;
-Hipertenso no controlada, em que o ventrculo tem que ejectar o sangue contra
um aumento da presso sistlica
(exemplo dado pela professora: abrir uma torneira e tap-la por baixo, o que vai
provocar uma sobrecarga de presso nos tubos).
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Insuficincia Cardaca

A disfuno diastlica pode ser provocada por:

1. Alteraes do relaxamento, que pode ter como origem:
- Hipertrofia ventricular;
- Miocardiopatias hipertrfica e restritiva;
- Isqumia miocrdica transitria. (ateno: A primeira disfuno a
disfuno diastlica, s depois que a sistolica! Muito perguntado em
exame)
2. Obstruo ao enchimento ventricular, que pode ter como origem:
- Estenose mitral;
- Constrio pericrdica.

A insuficincia cardaca diastlica auricular? A IC uma falncia da
bomba, dos ventrculos.
Numa fibrilhao auricular no h contraco auricular (a causa principal
est na aurcula) mas a quantidade de sangue que chega ao ventrculo
tambm menor.
Na IC h falncia da bomba, e pode-se dizer que tem falncia da
aurcula, mas ao ter esta falncia vai ter falncia do enchimento
ventricular.

Nota: Ter em conta que uma disfuno diastlica, a longo prazo, dar
origem a uma disfuno sistlica.
Para alm das causas primrias da insuficincia cardaca temos,
tambm, as causas que precipitam a IC. O doente, normalmente, permanece
assintomtico, por aco dos mecanismos de compensao. No entanto, e de
um momento para o outro, a aco de um factor precipitante pode conduzir a
uma descompensao, surgindo as manifestaes da IC (o que,
provavelmente, corresponde ao caso clnico apresentado no incio).

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Fisipatologia
Causas precipitantes de uma descompensao
1. Que provocam a diminuio da funo miocrdica so:
- O no cumprimento da teraputica (neste caso, da digoxina, frmaco
com efeito inotrpico);
- O lcool, que deprime a funo miocrdica;
- Arritmias, que levam a alteraes da funo cardaca por encurtarem a
distole e aumentarem o consumo de oxignio (ex: fibrilhao auricular,
taquiarritmia);
No h uma contraco eficaz e, se o doente tiver uma disfuno
diastlica, est muito dependente da contraco auricular. Portanto, as
taquiarritmias (quando o corao bate mais depressa por uma arritmia) ou uma
bradiarritmia, por um bloqueio aurculo ventricular, so factores agravantes e
podem ser uma causa precipitante de insuficincia cardaca.
- Uma isqumia sobreposta ou um enfarte agudo do miocrdio, que
conduzem perda de massa contrctil.

2. Que levam ao aumento das necessidades, ou seja, ao aumento da
sobrecarga no corao so:
- Aumento da ingesto de sal;
- O no cumprimento da teraputica com os diurticos, que servem para
expulsar o excesso de lquidos;
- Crise hipertensiva
- Tromboembolismo pulmonar
- Aumento da actividade fsica;
- Febre (na sequncia de uma infeco, por exemplo), anemia e
hipertiroidismo, as quais aumentam as necessidades metablicas
Uma causa frequente que ns devemos ver sempre so as infeces,
at mesmo as sub-clnicas, como uma infeco urinria numa mulher, e
infecao polibacilus que muitas vezes assintomtica pode ser a causa de
uma descompensao de insuficincia cardaca.
- Gravidez;
- Insuficincia renal aguda ou crnica

Reviso de sinais e sintomas
Sintomas:
Dispneia de esforo
Ortopneia ( mensurvel a quantidade de almofadas, alguns doentes
dizem que nem se conseguem deitar e que dormem num cadeiro)
Dispneia paroxstica nocturna

Cansao (devido DC)
Confuso mental
Nictria (a fisiopatologia igual: reabsoro do edema, entrada em
circulao de lquidos, aumento da perfuso renal e o doente vai urinar)
Dor torcica (por diminuio do dbito, diminuio da perfuso artica
na insuficincia artica, persistncia de doena coronria por diminuio de
presso de perfuso coronria)

Sinais:
Pele plida, fria e suada (vasoconstrio perifrica, por activao
simptica)
Taquicrdia (tentativa de compensar a diminuio do dbito cardaco,
por activao do simptico)
Hipotenso
Fervores crepitantes
Derrame pleural
3 e 4 sons cardacos
S4 devido contraco auricular, um sinal de disfuno diastlica. Nos
doentes com insuficincia cardaca e disfuno sistlica podemos tambm ter
um terceiro som. Este provocado pela fase de enchimento rpido. O S3
fisiolgico nos jovens, e patolgico nos adultos.
Sopros
Podemos ter sopros cardacos, provocados pela dilatao ventricular,
estenose artica, miocardiopatia hipertrofica, estenose mitral, insuficincia
mitral.
Aumento da presso venosa central
Teraputica diurtica
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Fisipatologia
Hepatomeglia
Refluxo hepatojugular
Edemas dos membros inferiores
Ascite
Anasarca

Bom Estudo!
3 Ano Pgina 1 de 16

Bibliografia:

Slides disponibilizados pelo docente.
Desgravada 26/11/07: Mecanismos da Doena Insuficincia Cardaca;
Kumar, Abbas, Fausto; Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease;
7 Ed., Elsevier Saunders

ndice de Contedos

Insuficincia cardaca
INSUFICINCIA CARDACA 2
DETERMINANTES DA FUNO CARDACA 2

MECANISMOS COMPENSATRIOS NA INSUFICINCIA CARDACA: 4

TIPOS DE HIPERTROFIA VENTRICULAR 5

RESPOSTAS SOBRECARGA HEMODINMICA 7

DISFUNO MIOCRDICA- MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES 9

ALTERAES NEURO-HORMONAIS DA INSUFICINCIA CARDACA 10

RETENO INAPROPRIADA DE FLUIDOS: 12


Tema da Aula: Insuficincia Cardaca (2 parte)
Docente: Dra. Conceio Azevedo Coutinho

3 Ano Pgina 2 de 16
Insuficincia Cardaca

Determinantes da Funo Cardaca

Na grande maioria dos casos a insuficincia cardaca deve-se a uma perda
da funo contrctil cardaca, por isso interessa saber quais os determinantes
da funo cardaca. Estes so:

Pr-carga;
Ps-carga;
Contractilidade;
Frequncia cardaca.

Quer a pr-carga quer a contractilidade aumentam o volume de ejeco
ventricular.
A pr-carga o volume telediastlico, que condiciona a distenso
muscular/ o comprimento do msculo no incio da contraco. Dentro de limites
fisiolgicos, quanto maior for a pr-carga melhor a performance ventricular.
Esta pr-carga determinada pelo mecanismo de Frank-Starling.

A ps-carga a resistncia ao esvaziamento e est dependente da
presso intracavitria e do raio do ventrculo. Quanto maior a ps-carga, menor
o esvaziamento ventricular, portanto diminui o volume de ejeco.
O produto do volume de ejeco, em cada sstole, pela frequncia cardaca
determina o dbito cardaco.
A ps-carga o esforo desenvolvido pelo ventrculo durante a ejeco
ventricular.

Segundo a Lei de Laplace:
= P x r / 2 h
Lei de Frank-Starling: quanto maior for o comprimento da fibra muscular
maior ser a fora da contraco.

Pr-carga

Comprimento fibra muscular

Fora de contraco

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= Esforo/Ps-carga
P= presso intracavitria
r = raio do ventrculo
h = espessura da parede

A nvel de teraputica estes determinantes so muito importantes, pois
vamos manipular a pr-carga e a ps-carga na doena cardaca.

Resumindo: Com o aumento da pr-carga e contractilidade, h um
aumento do encurtamento da fibra muscular, levando a um aumento do volume
de ejeco, levando, consequentemente, ao aumento do dbito cardaco e da
presso arterial.
Se esta presso for maior h um aumento da ps-carga, o que leva a
uma diminuio do encurtamento do msculo, diminuindo a contractilidade, de
acordo com a Lei de Laplace.

Por outro lado, se o ventrculo esquerdo estiver dilatado, segundo a lei
de Laplace h um aumento da ps-carga, diminuindo o encurtamento.
H uma srie de jogo de funes.
De forma resumida, a dilatao tem dois efeitos: por um lado aumenta o
encurtamento e, por outro, aumenta a ps carga, o que diminui o encurtamento.
Portanto, h um balano de efeitos. Uns so positivos e outros negativos.
Por exemplo:
Temos um corao dilatado, mesmo que no contraia muito capaz de
ter um volume de ejeco normal, porque est muito dilatado. Tem uma
Fig. 1 - Determinantes da Funo Cardaca
3 Ano Pgina 4 de 16
fraco de encurtamento baixo mas capaz de ejectar os 50cm
3
que so
necessrios, portanto a dilatao tem de certa forma um efeito benfico para o
dbito cardaco, mas ao dilatar o ventrculo aumenta a ps-carga aumentando
o consumo de oxignio, etc.
Mecanismos Compensatrios na Insuficincia Cardaca:

Mecanismo de Frank-Starling (dilatao ventricular esquerda)
Hipertrofia ventricular esquerda, para tentar aumentar a contractilidade e
o dbito cardaco.
Redistribuio do dbito cardaco para os rgos nobres.
Alteraes neuro-hormonais, que leva reteno de sdio e gua.

Estes mecanismos s so benficos numa fase aguda. A longo prazo vo
ter efeitos deletrios porque esta redistribuio e a vasoconstrio vo
aumentar o stress, portanto perante um doente com disfuno ventricular
esquerda devemos actuar nestes mecanismos compensatrios com frmacos
como os IECA e -bloqueantes (diminuem a mortalidade e a morbilidade).
Mesmo que o doente seja assintomtico deve ser medicado para no se gerar
mais disfuno.

Um corao normal durante o exerccio aumenta o dbito cardaco custa
da actividade simptica e
h um aumento do
inotropismo.
Os doentes com
insuficincia cardaca
esto debaixo de um
aumento da actividade
simptica constante.
Estes doentes tm
tambm um aumento do volume telediastlico e, como esto sobre um
aumento constante da actividade simptico, no conseguem durante o
Fig. 2 - Mecanismos Compensatrios

3 Ano Pgina 5 de 16
exerccio aumentar o dbito cardaco: h um mecanismo de downregulation
dos receptores adrenrgicos cardacos.
O aumento do dbito durante o exerccio faz-se, ento, custa do
aumento da dilatao ventricular e do retorno venoso. Como o dbito no
aumenta o suficiente, os doentes tm cansao e vo aumentar as presses
telediastlicas do ventrculo esquerdo, o que leva a que apresentem dispneia
de esforo.
A curva de Frank-
starling est ento desviada
para baixo e aplanada.

A redistribuio do
dbito um mecanismo
simptico e esta redistribuio
na insuficincia cardaca no
ocorre em repouso, s se a
insuficincia for muito grave.
No entanto, se um
doente com insuficincia cardaca compensada tiver febre ou uma infeco h
um aumento das necessidades metablicas e pode actuar este mecanismo de
compensao.
Vai verificar-se ento, uma vasoconstrio com aumento do dbito para
os rgos nobres (corao e crebro) e uma diminuio do dbito para a pele,
msculo-esqueltico e rim, o que tambm pode ter efeitos deletrios.
Na pele pode levar gangrena; no msculo esqueltico pode haver
alterao do metabolismo aerbio para o anaerbio e por isso produo de
cido lctico que responsvel pelo cansao; a nvel do rim a diminuio da
perfuso renal vai activar o sistema renina-angiotensina-aldosterona, havendo
reteno de sdio.
Tipos de Hipertrofia Ventricular

No que diz respeito hipertrofia, esta pode ser excntrica ou concntrica.
Fig. 3 - Curvas de Frank-Starling
3 Ano Pgina 6 de 16
O tipo de sobrecarga hemodinmica que imposto ao corao que vai
determinar o tipo de hipertrofia.
Se essa sobrecarga for causada por presso como, na hipertenso
arterial, vai dar origem a uma hipertrofia concntrica. H aumento do stress
sistlico com adio de miofibrilhas em paralelo, aumenta a espessura da
parede, estando a relao massa/volume aumentada e, da, vamos ter uma
hipertrofia concntrica.
Se a sobrecarga devida a um excesso de volume, como acontece na
insuficincia valvular artica, aumenta o retorno venoso que vai provocar
alteraes nas relaes do stress da parede e levar a uma hipertrofia
excntrica. H um aumento do stress diastlico, adio de miofibrilhas em
srie, aumento da massa muscular e dilatao da cmara que leva a essa
hipertrofia excntrica. A relao massa/volume permanece normal.
Quando a hipertrofia no compensatria para manter o stress normal
da parede segundo a lei de Laplace, chama-se afterload missmatch.
este mecanismo que vai levar disfuno ventricular esquerda.

Resumindo:

Sobrecarga de Volume

Hipertrofia Excntrica:

Dilatao da cavidade
da massa muscular
Relao massa/volume
NL

Sobrecarga de Presso

Hipertrofia Concntrica:

da massa muscular
Relao massa/volume
Fig. 4 Tipos de Hipertrofia

3 Ano Pgina 7 de 16
A hipertrofia d-se em resposta a:
Sobrecarga hemodinmica: hipertenso arterial e doena valvular.
Factores humorais: angiotensina, noradrenalina, etc.
Perda de micitos: enfarte do miocrdio, miocardite.

Numa primeira fase h uma hipertrofia compensadora, para compensar as
necessidades metablicas, que depois evolui para uma hipertrofia
descompensada, desenvolve-se insuficincia cardaca e, com isso, alteraes
irreversveis com perda da funo miocrdica.

Respostas Sobrecarga Hemodinmica

A resposta sobrecarga hemodinmica, seja a um excesso de presso ou
de volume, d-se em vrios estdios.

1 Estdio (agudo): falncia cardaca aguda pelo aumento da presso,
h congesto pulmonar e diminuio do dbito cardaco. Se esta
sobrecarga continuar h uma dilatao ventricular e desenvolve-se
hipertrofia ventricular esquerda. H uma tentativa de aumento do
contedo de mitocndrias em relao s miofibrilhas para haver nova
sntese proteica.

2 Estdio (hiperfuno estvel): se o estmulo prolongado vamos ter
uma fase de compensao. H melhoria da congesto e do dbito,
temos uma hipertrofia estabelecida e temos um aumento de miofibrilhas
em relao s mitocndrias.

3 Estdio (exausto e cardioesclerose): se o estmulo se mantiver, vai-
se dar a irreversibilidade da compensao da insuficincia cardaca,
esta torna-se progressiva, h progresso da hipertrofia e da fibrose e h
morte celular.

3 Ano Pgina 8 de 16
A sobrecarga hemodinmica reage com factores de crescimento que levam
hipertrofia ventricular. A sua activao acelera a sntese proteica e favorece a
expresso de genes especficos do msculo fetal.
No h diviso celular, mas verifica-se um crescimento anormal estimulado
pelas isoformas fetais da miosina e da actina que aparecem e que tm menos
actividade ATPase e, por isso, menos actividade contrctil, sendo portanto
menos eficazes.
Estas isoformas no so normais e vo ser despoletadas pelos factores de
crescimento e proto-oncogenes.

Factores de Crescimento:
Noradrenalina:
Angiotensina II;
Endotelina
TGF (transforming growth factor )
IGF 1 (insulin like growth factor)
Citocinas
Todos eles tm efeitos deletrios a longo prazo. Alm destes factores
sabe-se que esto envolvidos nesta resposta hipertrofia alguns proto-
oncogenes, que esto divididos em vrias classes conforme a sua aco na
membrana, no citoplasma ou no ncleo. So estimulados pela angiotensina e
pela noradrenalina e, no fundo, levam a um aumento da sntese proteica e ao
crescimento anormal do msculo cardaco com consequente hipertrofia
ventricular
esquerda.

Fig. 5 - Proto-Oncogenes

3 Ano Pgina 9 de 16
Disfuno Miocrdica - Mecanismos Celulares e Moleculares

A insuficincia cardaca caracterizada por alteraes celulares e
moleculares importantes, que englobam alteraes no clcio, no aparelho
contrctil e na energia miocrdica.

Alteraes no Clcio:
H um aumento do clcio intracelular, uma diminuio da recaptao de
clcio pelo retculo sarcoplsmico e diminuio da sua libertao para o
mioplasma. Existe tambm uma reduo dos canais de clcio dependentes da
voltagem e um aumento da troca Na
+
/Ca
2+.
O somatrio de todos estes
mecanismos resulta num aumento de Ca
2+
intracelular.
A protena armazenadora do clcio (calsequestrina) est normal.

Alteraes no Aparelho Contrctil:
Na insuficincia cardaca h alteraes qualitativas e quantitativas das
protenas contrcteis.
Diminuio da ATPase da miosina, que diminui a interaco entre
a miosina e actina.

Reparecimento de isoformas formas fetais da miosina que tm
menos actividade ATPase, re-expresso da isoforma V3 das
cadeias pesadas da miosina.

Alterao das protenas reguladoras, alterao nas isoformas das
cadeias leves da miosina e no complexo troponina-miosina.

Tudo isto leva diminuio da funo contrctil do miocrdio.

Alteraes Neuro-Hormonais da Insuficincia Cardaca

So desencadeadas por uma diminuio do dbito cardaco e pelo
aumento das presses intracavitrias e ocorrem a vrios nveis.

Activao do sistema nervoso simptico
Activao do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Aumento da hormona antidiurtica
Aumento da endotelina
Aumento dos pptidos natriurticos

O que predomina de uma maneira geral so os factores vasoconstritores,
antinatriurticos e mitognicos que levam hipertrofia. H ento uma activao
do sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simptico,
hormona antidiurtica, tromboxanos, endotelina e citocinas. Estes levam ao
ciclo vicioso da insuficincia cardaca.
Os que tm efeito benfico so os factores vasodilatadores, pptidos
natriurticos e antimitognicos. Estes factores so as quininas, prostaglandinas,
dopamina, xido ntrico (factor relaxante derivado do endotlio).
Na teraputica, aquilo que se tenta fazer bloquear os efeitos dos
primeiros factores, havendo cada vez mais frmacos que tentam potenciar o
efeito dos segundos.

Uma diminuio do dbito cardaco provoca:

Aumento da actividade do sistema nervoso simptico, que por sua vez
provoca um aumento da contractilidade, aumento da frequncia cardaca
e vasoconstrio. Tudo isto ocorre para tentar manter o dbito mas o
que vai acontecer que esta vasoconstrio vai aumentar a ps-carga e
diminui o dbito cardaco.

H tambm activao do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que
provoca vasoconstrio. A vasoconstrio por sua vez leva a um

Fig.1. Determinantes da Funo Cardaca Fig.1. Determinantes da Funo Cardaca Fig.1. Determinantes da Funo Cardaca Fig.1. Determinantes da Funo Cardaca
aumento do retorno venoso e segundo o mecanismo de Frank-starling
h aumento do volume de ejeco.

O aumento da hormona antidiurtica vai levar ao aumento do volume
circulante e aumento do retorno venoso. Este aumento do volume
circulante e a reteno de sdio/gua que lhe inerente leva ao edema
perifrico e congesto pulmonar.

Portanto, por um lado temos estes tipos de activao com efeitos benficos
a curto prazo, mas que a longo prazo tm efeitos deletrios.
O aumento da actividade simptica provoca aumento da contractilidade e
assim taquicardias inapropriadas. Estas, por um lado encurtam a distole
levando a uma diminuio do dbito cardaco e, por outro, provocam aumento
do consumo de oxignio, criando um potencial de isqumia e de arritmias.
Fig. 6 - Estimulao Neuro-Hormonal
Uma das causas de morte nos insuficientes cardacos no s pela
resposta refractria teraputica, mas por vezes devido a estes mecanismos
que podem causar morte sbita.

Consequncias da activao simptica prolongada:

Aumento da concentrao srica de noradrenalina, mas a nvel cardaco
h um efeito de downregulation, h diminuio da concentrao cardaca de
noradrenalina e dos receptores -adrengicos.
Estes coraes no respondem a maior estimulao simptica porque
esto constantemente a ser estimulados pelo simptico.
Alterao dos reflexos baroreceptores.
Alterao do controlo adrenrgico da circulao esplncnica e renal,
numa tentativa de aumentar o dbito para o corao e para o crebro.

Reteno inapropriada de fluidos:

Distenso cardaca: leva aumento do stress da parede, dilatao
cardaca, regurgitao mitral e tricspide, poro descendente da curva de
Frank-starling.

Formao de edema: edema sistmico ou edema pulmonar.

Alterao dos reflexos baroreceptores:

Diminuio dos reflexos baroreceptores. H uma dessensibilizao
em que os doentes deixam de ter taquicardia em resposta a uma queda da
tenso arterial, deixam de conseguir aumentar o dbito cardaco custa da
taquicardia.
Por outro lado tm dessensibilizao dos receptores de presso
auricular. H um aumento da hormona antidiurtica (ADH) em resposta a uma
presso auricular constantemente aumentada. Esta resposta ocorre por

dessensibilizao dos receptores. Numa situao normal a resposta a um
aumento da presso na aurcula seria uma diminuio da produo de ADH.
Esta dessensibilizao alm de provocar um aumento da ADH, leva a
vasoconstrio renal, edema, ascite e hiponatrmia (relacionada com o
prognstico na insuficincia cardaca).

Activao do Sistema renina-angiotensina-aldosterona ocorre por:
Actividade simptica
Teraputica diurtica
Diminuio da perfuso renal
Prostaglandinas
Pptidos natriurticos (efeito inibitrio)
Vasopressina

A libertao de renina vai estimular a produo de angiotensina II que um
potente vasoconstritor e estimula a produo de aldosterona, que por sua vez
provoca reteno de sdio e gua.

Efeitos da angiotensina II:
Corao: aumenta o inotropismo e por outro lado aumenta os proto-
oncogenes e leva hipertrofia.
Rim: contraco da arterola eferente, reteno de sdio e gua.
Fig. 7 - Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Suprarenal: libertao de aldosterona com reteno de sdio e gua.
Crebro: libertao de ADH.
SNC: libertao de noradrenalina.
Msculo liso vascular: vasoconstrio e efeito mitognico levando
hipertrofia.

A hormona antidiurtica uma hormona pituitria, regula a eliminao de
sdio e a osmolaridade. Quando h um aumento da osmolaridade e da presso
h diminuio da ADH. Nos doentes com insuficincia cardaca os nveis desta
hormona esto muito aumentados em consequncia da dessensibilizao dos
receptores auriculares.

Pptidos natriurticos: tm um efeito benfico na insuficincia cardaca,
aumentam a natriurese. So estimulados principalmente pela distenso
auricular causada por aumento de presso, dilatao, depsitos de amilide,etc.
So usados na clnica para diagnstico de insuficincia cardaca num
doente que apresenta dispneia ou num doente com insuficincia cardaca que
apresenta boa funo sistlica, mas em que h dvidas sobre a sintomatologia.
Se os pptidos natriurticos estiverem aumentados conclui-se que uma
causa cardaca, conseguindo-se um diagnstico precoce.
Dependendo do local onde se situam os seus receptores assim se
classificam:
A aurcula direita ; B ventrculo ; C vasos
O pptido que doseado na prtica clnica o do tipo B.
Em suma, os pptidos natriurticos tm efeitos a vrios nveis:

Fig. 8 - Efeitos dos ANP

Outro dos pptidos envolvidos na insuficincia cardaca a endotelina,
que um potente vasoconstritor. produzida em resposta a vrios estmulos,
mecnicos e humorais (noradrenalina, angiotensina II, trombina, citocinas).
Tem efeitos deletrios predominantes, que so sobretudo a vasoconstrio e a
aco inotrpica sobre o miocrdio, embora possa ter efeitos benficos como a
libertao de xido ntrico pelas clulas endoteliais.
A endotelina promove o crescimento e tem um potencial mitognico
(remodelao vascular e cardaca). Por outro lado aumenta a libertao de
renina e de aldosterona e tem efeitos angiotensina like.

Citocinas: so produtos das clulas inflamatrias que esto tambm
envolvidas na progresso da insuficincia cardaca, na chamada caquexia
cardaca em que doentes ficam muito magros e com dfice proteico. As
citocinas tm um papel importante nesta caquexia.
o TNF que provoca disfuno miocrdica e diminui o transporte de
clcio intracelular. A interleucina 1 est tambm implicada na progresso da
insuficincia cardaca, induzindo hipertrofia e expresso de xido ntrico
sintetase.

Resposta a uma pergunta feita na aula (imperceptvel no udio):

A hipertrofia acontece em compensao para manter o stress ou para
diminu-lo, o que acaba por diminuir o consumo de oxignio. Contudo, a
hipertrofia exagerada acaba por ser deletria, no acompanhada por
aumento da circulao. Existem frmacos que parecem fazer regredir a
hipertrofia mas no regridem a fibrose.
Mesmo a hipertrofia dos atletas pode no ser to benfica como se
pensa.
Acabam por ter mais tarde problemas cardacos, dilataes ventriculares,
porque o estmulo que leva hipertrofia tambm leva provavelmente fibrose.
Pode haver regresso da hipertrofia, mas no h regresso dessa fibrose,
acabando por ter efeitos deletrios.
Nos atletas, a hipertrofia ocorre como mecanismo de adaptao e
conforme o tipo de exerccio pode ser excntrica ou concntrica. Os
halterofilistas ocorre aumento da presso arterial, tm hipertrofia concntrica.
Os corredores tm maior dilatao, a espessura s aumenta em proporo ao
aumento do raio, so hipertrofias completamente diferentes.
Quando a hipertrofia no compensadora o que acontece um
afterload missmatch (discordncia entre a presso e as alteraes morfolgicas
do ventrculo) pois no h hipertrofia para compensar o aumento da presso,
para manter o stress da parede normal e acaba por haver dilatao.

glna ! de !"

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!"##$%&'(% *#$'+$,-.% &/ 0'1.#'"- 2.3$+$'., verso onllne, 17 edlo (caplLulos
224, 223 e 226), 2010
Mchee, S.!, e Pammer, C.u., *"14&,45%$&-&65 &/ 3$%."%., 6 edlo, 2010,
8erLram C. kaLzung, 7"#8"+&-&6$" 9:%$+" . +-;'$+", 10 ed, Lange, 2008

230%45 05 6(3.570(81
8ases lnlcas do poLenclal de membrana ..................................................................................... 2
oLenclal de aco e canals lnlcos envolvldos ............................................................................ 3
CaracLerlsLlcas do poLenclal de membrana do ndulo SA ............................................................ 3
Clclo cardlaco e orlgem das ondas elecLrocardlogrflcas ............................................................. 4
ArrlLmlas ........................................................................................................................................ 3
8radldlsrrlLmlas ou 8radlarrlLmlas ................................................................................................ 3
1aqularrlLmlas ou LaquldlsrlLmlas ................................................................................................. 9
uoenas geneLlcas com alLeraes de canals lnlcos: ................................................................ 13
noLas flnals - Laqulcardlas supravenLrlculares ............................................................................ 14

Fisiopatologia

Data: 05 de Novembro de 2010
Docente: Prof. Joo de Sousa
Tema da Aula: Arritmias
Desgravada por: Maria Freire
Corrigida por: David Coelho
Nota da desgravadora e do corrector: devido m qualidade do udio da aula no foi
possvel elaborar uma verdadeira desgravada, consistindo o presente texto num resumo da
matria leccionada na aula completado com informao sobre o tema proveniente da
bibliografia referida.
glna 9 de !"

llgura 1 - curva do poLenclal de aco cardlaco, respecLlvas fases e
correnLes lnlcas
Arritmias

Bases inicas do potencial de membrana
O potencial de membrana das clulas cardacas determinado pelas
concentraes intra e extra celulares de vrios ies, como Na
+
, K
+
, Ca
2+
ou Cl
-
. Como
so molculas hidrossolveis no atravessam as membranas lipdicas celulares
livremente, segundo gradientes qumicos ou elctricos; a permeabilidade das clulas a
este ies ento determinada por canais transmembranares que permitem a
passagem destas molculas polares. Desta forma, os ies movem-se apenas em
determinadas fases do ciclo cardaco, quando os canais se encontram abertos,
formando assim as correntes e respectivas alteraes de polarizao membranar
caractersticas do potencial de aco cardaco, como exemplificado na figura 1.

De forma a manter o
potencial de repouso, ou seja,
concentraes diferentes de ies
nos meios intra e extra celulares, as
clulas apresentam, para alm dos
canais de transporte passivo,
transportadores activos, dos quais o
mais importante a bomba Na
+
/K
+

ATPase.
No caso do Na
+
, numa
clula cardaca em repouso existem
dois gradientes, um qumico e um
elctrico que impulsionariam o Na
+
para o interior da clula. No entanto,
os canais de sdio s esto abertos durante a despolarizao, altura em que se
verifica um grande e muito rpida entrada de sdio para dentro da clula.
J em relao ao potssio o caso um pouco diferente: existe um gradiente
qumico que impulsiona o K+ para fora da clula, enquanto que o elctrico o
impulsiona para dentro, existindo um certo equilbrio. Desta forma, existem canais
rectificadores internos de potssio que se encontram abertos durante a fase de
repouso mas que apresentam pouco fluxo inico, devido a este equilbrio. So estes
canais rectificadores de potssio e a concentrao extra celular de K+ que determinam
o potencial de repouso das clulas cardacas.
glna : de !"

Nas clulas pacemaker cardacas, quer normais, quer ectpicas, as mudanas
de concentraes extra celulares de K
+
so muito mais importante que noutras clulas
porque a despolarizao espontnea d-se na fase 4, diastlica, e dependente de
canais inicos activados por hiperpolarizao. Assim, hipercalimia provoca atraso ou
mesmo paragem das clulas pacemaker, enquanto que hipocalimia normalmente
facilita a actividade pacemaker, especialmente dos ectpicos.

Potencial de aco e canais inicos envolvidos
Nas clulas musculares cardacas (auriculares e ventriculares) e nas clulas de
Purkinje o movimento ascendente do potencial de aco, a fase 0, dependente das
correntes de sdio atravs de canais voltagem-dependentes. So activados com a
despolarizao celular (quando atingido o seu limiar de despolarizao), mas ficam
abertos durante muito pouco tempo, durante o qual passam grandes quantidades de
sdio para o interior da clula, porque os canais fecham muito rapidamente.
Os canais de clcio tm um mecanismo semelhante ao dos canais de sdio,
mas o tipo L, o mais comum no corao, apresenta transies mais lentas e limiares
de activao mais positivos. O plateau do potencial de aco, fases 1 e 2,
correspondem ao encerramento das correntes de sdio, activao e progressiva
reduo das correntes de clcio e ainda o desenvolvimento de correntes de
repolarizao de potssio.
Durante a repolarizao final, fase 3, verifica-se o encerramento final das
correntes de sdio e clcio e um aumento da permeabilidade ao potssio. Em relao
s correntes de repolarizao de potssio, estas incluem uma corrente de potssio de
activao rpida (Ikr) e uma corrente de potssio de activao lenta (Iks), sendo
muitas vezes designadas as duas juntas como Ik. Nas clulas nodais pode existir outro
tipo de canais de potssio, distinto das duas anteriores.

Caractersticas do potencial de membrana do ndulo SA
O potencial de repouso do ndulo SA caracterizado por valores relativamente
baixos, -40 a -60 mV, fase 0 lenta e uma despolarizao diastlica de fase 4 rpida,
em relao s outras clulas cardacas.
A relativa ausncia de canais rectificadores de K
+
responsvel pelo potencial
de repouso;
A fase 0 lenta determinada pela ausncia de canais rpidos de Na
+
e
mediada por canais de clcio tipo L (I Ca-L);
A fase 4 o resultado de:
glna ; de !"

o Por um lado os seguintes intervenientes causam despolarizao da
membrana:
! Canais de clcio tipo L e T (I Ca T);
! A corrente pacemaker (funny current If);
! O exchanger de sdio e clcio;
o Por outro lado esta aco despolarizante antagonizada por:
! Correntes de potssio rectificadoras tardias (I Kr) e ligadas
acetilcolina (I KACh);
Os canais de clcio T e L e a corrente pacemaker so controlados por
estimulao !-adrenrgica;
Os canais de potssio ligados ACh so controlados por estimulao vagal;
A conduo lenta que se verifica dentro do ndulo SA determinada pela
ausncia de canais de Na
+
e tambm pela pouca quantidade de gap-junctions,
limitando o acoplamento celular;

Ciclo cardaco e origem das ondas electrocardiogrficas
O impulso cardaco normal gerado no ndulo Sino-auricular (SA), localizado
entre a aurcula direita e veia cava superior. Este impulso vai ser conduzido
lentamente pelo tecido nodular, at s aurculas, por onde passa mais rpido at
atingir o ndulo aurculo-ventricular (AV). Esta passagem, e consequente
despolarizao do tecido auricular, so responsveis pela onda P do
electrocardiograma. O tempo necessrio para activar as aurculas e o atraso verificado
no ndulo AV so representados pelo intervalo PR.
O ndulo AV a nica via de conexo do sistema de conduo entre as
aurculas e os ventrculos, num corao normal. A partir do ndulo AV o impulso
llgura 2 - vrlas
correnLes lnlcas envolvldas
no poLenclal de aco de
celulas cardlacas pace-maker
(a esquerda) e as resLanLes
glna " de !"

transmitido ao feixe de His, depois aos ramos direito e esquerdo, passando depois
para a rede de fibras de Purkinje, havendo consequentemente a despolarizao
ventricular. O complexo QRS corresponde ento despolarizao ventricular, sendo
que este processo se d muito rapidamente.
A repolarizao ventricular (recuperao da estabilidade elctrica celular) um
processo mais lento, relacionado com os potenciais de aco individuais de cada
clula, que se inicia na superfcie epicrdica, passando depois para a zona
endocrdica, dando ento origem a uma onda T com a mesma polarizao que o
complexo QRS (a onda T representa a repolarizao ventricular; pode tambm estar
presente uma onda U, com a mesma polarizao da onda T, mas nunca ultrapassando
50% da altura da onda T, em condies normais.)

Arritmias
Sendo rigorosos, arritmias designariam a ausncia de ritmo nos batimentos
cardacos e actividade elctrica do corao, no entanto o seu uso como sinnimo de
disritmia, uma alterao do ritmo, generalizado.
Assim, diz-se que existe uma arritmia quando o corao bate com ritmo
anormal ou quando h uma interrupo da regularidade do ritmo.
Estas podem ser classificadas:
Quanto frequncia:
o Bradidisrritmias (ritmo < 60 bpm)
o Taquidisrritmias (ritmo > 90/100 bpm)
Quanto origem do estmulo
o Supraventriculares
o Ventriculares
Quanto ao ritmo:
o Ritmo varivel
o Extrassstoles ou pausas
o Ritmos rpidos
o Bloqueios cardacos

Bradidisrritmias ou Bradiarritmias
O pacemaker principal do corao normal o Ndulo SA. Os potenciais de
aco das clulas que o constituem, tal como acontece com as clulas dos outros
constituintes do sistema de conduo cardaco, so diferentes dos das clulas
musculares cardacas. As clulas nodais apresentam um potencial de repouso menos
glna < de !"

negativo, caracterizam-se por terem uma despolarizao diastlica de fase 4 lenta (em
relao, por exemplo s despolarizaes sdio-dependentes ou voltagem-
dependentes) que gera um novo potencial de aco quando a clula atinge o seu
limiar de excitao; tm tambm um incio de potencial mais lento que as clulas
musculares cardacas, que mediado pela entrada de clcio e no de sdio.
Estas caractersticas so comuns s clulas dos ndulos SA e AV, mas em
relao ao SA, este apresenta uma despolarizao mais rpida que o AV, sendo
portanto o principal marca-passo cardaco, sendo substitudo pelo AV (o que tem o
ritmo mais rpido a seguir ao ndulo SA) quando necessrio (por exemplo por
disfuno do ndulo SA ou bloqueio do seu impulso).

As bradicrdias definem-se quando existe um ritmo inferior a 60 bpm. Isto pode
acontecer por duas razes:
1. Falha na formao do impulso (diminuio do automatismo ou falha na fase 4)
2. Bloqueio da conduo do estmulo (situaes com a excitabilidade ou
conexo celular afectadas)

Diminuio do automatismo falha da formao do impulso cardaco
A diminuio do automatismo est relacionada com disfuno do ndulo SA, e
pode ser causada por factores extrnsecos ou intrnsecos.
Factores extrnsecos:
Frmacos ou drogas;
Aumento da estimulao do nervo Vago (suprime o automatismo);
Hipotiroidismo;
Apneia do sono;
Hipotermia;
Hipoxia;
Aumento da presso intracraniana;

Os factores intrnsecos correspondem a processos degenerativos
caracterizados pela substituio das clulas nodais por tecido fibroso, diminuindo
assim a actividade no ndulo SA.
A actividade diminuda do ndulo SA pode dar origem a diminuio do ritmo ou
mesmo a pausas sinusais. Quando isto acontece o ritmo cardaco passa a ser
determinado pela despolarizao do tecido com o ritmo mais alto depois do ndulo SA.
Podem ainda ocorrer ritmos de escape, que se verificam quando o ndulo SA no
glna = de !"

despolariza durante 1 ou mais ciclos cardacos. Estes ritmos so comandados por
despolarizaes espontneas de focos ectpicos, que podem ser supraventriculares
(tecido auricular), nodais (ndulo AV) ou ventriculares (tecido ventricular).

Para alm das pausas, e dos ritmos de escape consequentes, a disfuno do
ndulo SA pode dar origem a um tipo de bloqueio de conduo, Bloqueio SA.

Bloqueio da conduo dos estmulos elctricos
Constitui um dos possveis mecanismos de desenvolvimento de arritmias.
Existem dois tipos de bloqueios principais:
Bloqueio SA
Bloqueio aurculo-ventricular (AV)
O bloqueio SA sucede quando existe uma falha na conduo do estmulo
produzido pelo ndulo SA para o tecido auricular.
O bloqueio AV pode ser classificado de duas formas:
Pelo grau de gravidade
o Grau 1;
o Grau 2;
o Grau 3 ou completo;
Pela localizao do bloqueio dentro do sistema de conduo aurculo
ventricular.
Em situaes fisiolgicas, o ndulo AV e o feixe de His formam a nica
conexo de tecido condutor entre as aurculas e os ventrculos. Assim sendo, qualquer
situao, estrutural ou funcional, que condicione a integridade destas estruturas pode
causar um bloqueio de conduo aurculo ventricular.
Exemplos de causas de bloqueio AV:
Relacionadas com o SNC
o Hipersensibilidade do seio carotdeo; Hipertonia vagal;
Induo por frmacos (!-bloqueantes, digitlicos, antiarrtmicos, etc.);
Congnitas;
Figura 3 pausa sinusal; as setas indicam actividade auricular, que interrompida por aproximadamente 3s,
aps o que surge um batimento de escape juncional, representado por J.
glna > de !"

Causas inflamatrias ou infecciosas;
Doenas infiltrativas (amiloidose, sarcoidose, etc.);
Neoplasias;
Doenas degenerativas (Doenas de Lyme, Lupus, espondilite anquilosante);
Doena coronria Enfarte Agudo do Miocrdio;
Em relao localizao do bloqueio, este pode acontecer do lado direito ou
do lado esquerdo, raramente dando origem a bradicardias uma vez que os ventrculos
podem ainda ser activados pelo feixe contralateral; se o bloqueio for antes da diviso
do feixe de His poder dar um quadro mais grave.
Bloqueio de grau 1 intervalo PR (perodo de conduo aurculo-ventricular)
anormalmente longo, mas a activao das aurculas e dos ventrculos continua
sncrona.

Figura 4 bloqueio AV de grau 1
Bloqueio de grau 2 existe passagem do impulso das aurculas para os ventrculos de
forma intermitente. Pode-se apresentar segundo dois padres:
Mobitz 1 ou Wenckebach: causado por diminuio da velocidade de conduo do
ndulo AV. Caracteriza-se por prolongamentos dos intervalos PR antes da pausa.

Figura 5 bloqueio AV de grau 2, Mobitz 1
Mobitz 2: caracteriza-se por falhas de conduo do impulso intermitentes, mas
sem alterao do intervalo PR. Acontece geralmente aps o feixe de His, ou
nas suas pores mais distais.

Figura 6 bloqueio AV de grau 2, Mobitz 2
glna ? de !"

Bloqueio de grau 3 Bloqueio completo. Nenhuma onda P conduzida para os
ventrculos, despolarizao ventricular independente da auricular.

Figura 7 Bloqueio AV grau 3 (completo)

Taquiarritmias ou taquidisritmias

Uma taquiarritmia designa um ritmo cardaco patologicamente alterado com
frequncia de contraco ventricular superior a 90-100 bpm, sem condies
fisiolgicas normais que o provoquem (por exemplo, exerccio fsico).

Estas podem desenvolver-se por 3 mecanismos arritmognicos bsicos:
1. Aumento do automatismo despolarizao de fase 4 mais rpida;
2. Despolarizaes espontneas actividade triggered;
a. Ps-potenciais precoces;
b. Ps-potenciais tardios;
3. Circuito de reentrada;

1 Aumento do automatismo
Geralmente na origem de taquicardias sinusais (o impulso de despolarizao
parte do ndulo sinusal), deve-se a uma mais rpida despolarizao de fase 4. Como
j foi referido, esta uma despolarizao espontnea (durante a distole e sem ser
necessrio a despolarizao prvia de outras clulas adjacentes) caracterstica de
clulas pace-maker, que depende do balano entre a corrente de sada de potssio e
o influxo de clcio. Quando esta despolarizao lenta atinge valores por volta dos -40
mv h activao de canais dependentes de voltagem e gera-se um potencial de aco.
Como tambm j foi dito fisiologicamente controlada pelo sistema nervoso
autnomo, com activao de receptores simpticos (!1) a potenciar a abertura de
canais de clcio tipo L e a acelerar a despolarizao (logo a aumentar a frequncia
cardaca). Os receptores parassimpticos (muscarnicos, por acetilcolina) tm o efeito
contrrio por activao de canais de potssio.
glna !@ de !"

Um importante factor na gnese das disritmias por alteraes do automatismo
a concentrao de potssio extra-celular, devido ao seu papel na repolarizao e
hiperpolarizao da clula. Com valores mais elevados que o normal (hipercalimia)
diminui a frequncia cardaca ao diminuir a velocidade de despolarizao de fase 4,
podendo levar a paragem cardaca, e valores mais baixos (hipocalmia) potenciam
uma frequncia mais rpida e fenmenos de taquiarritmia.
Assim, diversos factores podem originar taquiarritmias por alterao do
automatismo:
Isqumia (Enfarte do miocrdio);
Alteraes do tnus autonmico ("Simptico, #Parassimptico);
Hipocalimia;

2 - Despolarizaes espontneas actividade triggered
Despolarizaes espontneas ou actividade triggered referem-se a oscilaes
positivas do potencial de membrana (ps-despolarizaes) que se desenvolvem
durante (precoces) ou aps (tardios) o desenvolvimento de um potencial de aco.
Os ps-potenciais tardios esto associados a uma sobrecarga de clcio no
citoplasma dos micitos cardacos que, se de dimenso suficiente para atingir o limiar
de despolarizao, origina potenciais de aco espontneos e discordantes de um
ciclo cardaco normal.
A etiologia associada a estes fenmenos variada, incluindo diversos
mecanismos que aumentam o clcio intracelular dos micitos:
Hipomagnesimia (Mg
2+
estabilizador das membranas);
Isqumia;
Acidose;
Intoxicao digitlica (efeitos dos digitlicos deve-se a "Ca
2+
intracelular);
Catecolaminas (efeito inotrpico positivo por "Ca
2+
);
Frequncias rpidas (favorecem acumulao Ca
2+
);
Longo potencial aco.

llgura 8 - s-poLenclals Lardlos

A e 8 - ps-poLenclals que no aLlngem o llmlar de
despolarlzao

C - ps-poLenclals a orlglnar Laqulcardla
venLrlcular
glna !! de !"

Os ps-potenciais precoces desenvolvem-se durante a fase 2 ou 3 do potencial
de aco (plateau e incio da repolarizao). Os fenmenos celulares implicados
passam pela reabertura de canais de clcio e sdio da despolarizao e pelo atraso
da repolarizao mediada pelo potssio, pelo que um factor importante que facilita o
aparecimento de arritmias por este mecanismo o prolongamento do potencial de
aco (intervalo QT).
Factores que favorecem o prolongamento QT e arritmias por ps-potenciais precoces:
Frmacos:
Anti-arrtmicos classe IA e III;
Alguns antibiticos (ex: eritromicina);
Fenotiazinas (inclui alguns anti-psicticos, ex: cloropromazina; e anti-
histamnicos, ex: prometazina);
Hipocalimia;
Hipomagnesimia;
Bradicardia;

Exemplos de disritmias originadas por ps-potenciais / actividade triggered:
Fase aguda ps-miocrdio
Ps-potenciais precoces:
Taquicardia ventricular polimrfica (torsade de pointes): bradicrdio-
dependentes
QT longo congnito (ver no fim da desgravada);
QT longo adquirido;
Ps-potenciais tardios:
Taquicardia ventricular idioptica (ventrculo direito): dependente de
catecolaminas;

3 - Circuito de reentrada

Um circuito de reentrada definido como uma situao onde um impulso de
despolarizao cardaco, devido a alteraes da conduo, segue um percurso cclico
estimulando o msculo cardaco mais que uma vez. Constitui o mecanismo mais
frequente de disritmias ventriculares.
No corao normal isto no acontece porque a conduo se processa
unidireccionalmente devido ao perodo refractrio do msculo cardaco, que impede
uma segunda despolarizao imediata, e previne a transmisso retrgrada do impulso.
glna !9 de !"

Assim, existem 3 condies que devem co-existir para que desenvolva um
circuito de reentrada (critrios de Mines):
1. Duas vias distintas com velocidades de conduo e refractoriedades diferentes;
2. Zona de bloqueio unidireccional;
3. Via final comum;

Uma propriedade importante do msculo cardaco a anisotropia, ou seja, a
diferente velocidade de transmisso do impulso despolarizante em sentido longitudinal
ou transversal.

As vias de reentrada podem ser
anatmicas, se existir uma via acessria de
tecido de conduo que permita a transmisso
cclica do impulso, ou fisiolgicas, caso exista
uma rea de msculo cardaco com velocidade de
transmisso diminuda, e que permita uma reentrada
intramiocrdica (fig. 10). Ambos estes casos podem permitir que o impulso descreva
um percurso cclico e encontre tecido excitvel, j ultrapassado o perodo refractrio
absoluto.
Exemplos de situaes que alteram as propriedades de conduo dos micitos
so o enfarte do miocrdio, devido a alteraes celulares, necrose e/ou fibrose, e o
envelhecimento, o que explica em parte, por exemplo, a propenso em pessoas
idosas para o aparecimento de fibrilhao auricular.

llgura 10 - reenLrada lnLramlocrdlca
llgura 9 - AnlsoLropla do musculo
cardlaco
glna !: de !"

Existem vrias disritmias iniciadas por este mecanismo, dentro dos quais se
referem alguns exemplos:
Reentrada anatmica:
Reentrada via acessria;
Reentrada nodal AV;
Flutter auricular;
Taquicardia ventricular reentrada ramos Purkinje;
Taquicardia ventricular ps-enfarte;
Reentrada funcional:
Reentrada circular intramiocrdica;
Fibrilhao auricular;
Fibrilhao ventricular;
Taquicardia ventricular epicrdica;
Taquicardia Ventricular ps-enfarte;

Doenas genticas com alteraes de canais inicos:

Existem vrias doenas genticas, associadas essencialmente aos genes
codificantes dos canais de sdio, potssio e clcio, que predispem para o
desenvolvimento de arritmias e morte sbita.
Canais de potssio (Gene HERG KCN)
Sndrome QT longo 1 e 2 perca de funo
Sndrome QT curto ganho de funo
Fibrilhao Auricular familiar ganho de funo
Canais de Clcio (Gene RYR2)
Taquicardia ventricular catecolaminrgica (Sobrecarga de clcio que
predispe para ps-potenciais tardios) - ganho de funo
Canais de Sdio (gene SCN5A)
Sndrome de Brugada (risco de morte sbita) perda de funo

glna !; de !"

Notas finais - taquicardias supraventriculares
Caracterizadas por uma conduo atravs das vias normais de despolarizao
dos ventrculos, levando a um complexo QRS curto (despolarizao ventricular rpida
e sncrona).
Podem ser identificados 5 tipos principais de disritmias desta natureza:

Fibrilhao auricular contraco catica das aurculas, devido
a mltiplos micro-circuitos de reentrada, leva a uma activao
irregular dos ventrculos (condicionada pelo atraso de conduo
e perodo refractrio do ndulo aurculo-ventricular).

Flutter auricular macro-circuito de reentrada auricular, com o impulso a atravessar o
septo inter-auricular e as suas paredes laterais, originando uma frequncia de
contraco auricular de cerca de 300 batimentos/min. O atraso e seleco da
conduo dos impulsos no ndulo aurculo-ventricular leva a uma
activao ventricular de 150 ou 100 batimentos/min. (1 em cada 2
ou em cada 3 impulsos passa).

Taquicardia de reentrada do ndulo AV a existncia de duas vias,
uma lenta e uma rpida, na regio do ndulo aurculo-ventricular
permite a existncia de um micro-circuito de reentrada (com o
impulso a ser transmitido bilateralmente).

Taquicardia de reentrada aurculo-ventricular devido existncia
de duas vias anatmicas de transmisso aurculo ventricular do
impulso (ex: Sndrome Wolf-Parkinson-White*) que originar macro-
circuitos de reentrada com a via acessria a conduzir mais
rapidamente que a via normal (devido ao atraso fisiolgico do
ndulo AV).

Figura 12 - Flutter auricular
Figura 11 Fibrilhao auricular
Figura 13 - Taquicardia de reentrada
do ndulo AV
Figura 14 Taquicardia de reentrada
glna !" de !"

Taquicardia auricular depende da existncia de um foco auricular com uma taxa de
despolarizao acima do normal, que se pode desenvolver pelos vrios mecanismos
j referidos (ex: automatismo aumentado), com conduo normal do impulso.

* - Sndrome de Wolf-Parkinson-White uma situao de anomalia do
desenvolvimento embrionrio do tecido miocrdico, que ocorre em cerca de 1 a 2
pessoas em cada 1000, afectando ligeiramente mais indivduos do sexo masculino, e
manifestando-se em crianas e adolescentes como propenso para o
desenvolvimento de disritmias por reentrada auriculoventricular, devido existncia de
uma via acessria de conduo aurculo-ventricular.

3 Ano Pgina 1 de 15

Bibliografia:

Fauci, Anthony S., et al., Harrison - Medicina Interna - vol II, Mcgraw Hill Editora,
17 edio, 2009

Kumar et al., Robbins Patologia Bsica, 8 edio, Elsevier, 2008;

ndice de Contedos

CASO CLNICO - ATEROSCLEROSE 2
ATEROSCLEROSE 2
LESES ATEROSCLERTICAS 4
PATOGNESE 5
CONSTITUIO DA PLACA DE ATEROMA 8
FACTORES DE RISCO 10
COMPLICAES DA PLACA DE ATEROMA 13
RESUMO 14


Tema da Aula: Aterognese
Docente: Prof. Dr. Paulo Filipe

3 Ano Pgina 2 de 15
Caso Clnico - Aterosclerose

Sr. Vital, sexo masculino e j com uma certa idade.

Viso turva desde h trs meses.
Aos 14 anos foi-lhe diagnosticada diabetes mellitus insulino-dependente.

Dispneia para mdios e pequenos esforos.
Dor na regio gemelar das pernas quando faz mais de 200 metros de
marcha.

Aumento da tenso arterial (sistlica e diastlica).
Fervores subcrepitantes
1
nas bases pulmonares.
Fundoscopia - pequenas hemorragias e neovascularizao (proliferao
capilar) na retina.
Sopro sistlico na regio latero-cervical direita - devido a perturbaes
do fluxo na cartida direita.
Anlise sangunea aumento srico da ureia e da creatinina.

Neste caso clnico h vrios problemas activos e como tal, em primeiro
lugar, deve-se tentar enquadrar todos os sinais e sintomas na mesma patologia,
e s quando isso no possvel, pe-se a possibilidade de diferentes
patologias coexistirem no mesmo doente.

Aterosclerose

Aterosclerose uma palavra de origem grega em que o termo
esclerose significa endurecimento e perda de elasticidade. As artrias
envolvidas neste processo geralmente so artrias musculares de mdio
calibre.

1
Rudos que se auscultam nos dois tempos respiratrios

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Aterognese
3 Ano Pgina 3 de 15

Outro termo semelhante a aterosclerose arteriosclerose, no entanto
estes possuem significados diferentes.
Arterioesclerose uma denominao mais abrangente, uma vez que
engloba:
a aterosclerose;
a esclerose de Monckeberg, esclerose calcificante da mdia das artrias
musculares de mdio calibre (nesta situao visvel ao Raio-X do trax
artrias calcificadas);
a arterioloesclerose, na qual h uma perda da elasticidade das arterolas
e pequenas artrias, sendo que as duas razes principais do seu
aparecimento so: a hipertenso arterial e a diabetes. A
arterioloesclerose pode ser de dois tipos:
! hialina;
! hiperplsica.
Das trs formas de arterioesclerose a mais importante e mais comum
a aterosclerose.

A aterosclerose no considerada uma doena dos velhos. Apesar das
suas manifestaes clnicas ocorrerem maioritariamente numa idade avanada
da vida (e mais frequentemente no sexo masculino), a aterosclerose comea
na infncia. Sendo assim, nas autpsias de jovens, j so visveis leses
precursoras de aterosclerose em alguns locais dos vasos arteriais, como, por
exemplo, na face posterior da aorta. Estas leses precursoras de aterosclerose
so designadas estrias lipdicas e tm configurao longitudinal. Desta forma,
se quisermos evitar a aterosclerose, necessrio comear
com as medidas profilcticas logo na infncia.
Fig. 1 - Estria Lipdica na aorta associada em grande parte aos stia dos
ramos vasculares.

Fig. 2 - Seco transversal da
artria coronria, onde visvel
uma procidncia de uma das
leses para o lmen da artria.
3 Ano Pgina 4 de 15
leso semelhante da Fig.2, situada abaixo da ntima, ou seja, da
camada endotelial da artria, denomina-se placa de ateroma ou placa
fibrolipdica, uma vez que possui um ncleo que constitudo essencialmente
por componentes lipdicos.
As queixas dos doentes relativamente aterosclerose prendem-se
frequentemente com a formao de um trombo sobre a placa. Este pode ocluir
totalmente o lmen da artria, levando a situaes de isqumia aguda ou
mesmo necrose, como acontece quando a ocluso de uma coronria pode
levar a uma situao de enfarte agudo do miocrdio (EAM).
A importncia da aterosclerose prende-se com o facto de mais de 50%
das pessoas no mundo ocidental (Europa, EUA e Canad) morrerem ou terem
morbilidade em consequncia das suas complicaes. Cerca de 20 a 25% das
pessoas no mundo ocidental morrem por EAM, uma das complicaes da
aterosclerose.

Leses Aterosclerticas

As placas aterosclerticas ocorrem em localizaes preferenciais na
rvore arterial, tais como:
Artrias coronrias (podem causar EAM e angina de peito);
Polgono de Willis (podem causar AVC e isqumia cerebral transitria);
Artrias dos membros inferiores (podem causar claudicao
intermitente e gangrena, podendo ameaar a viabilidade do membro);
Circulao esplncnica (podem causar isqumia mesentrica);
Artrias renais (levando a estenose das mesmas).
Uma das complicaes da aterosclerose a dilatao por
enfraquecimento da parede da aorta, que se designa por aneurisma. Este tipo
de estrutura pode contribuir para a ocorrncia de isqumia intestinal. No
entanto, as duas complicaes mais frequentes e que so responsveis por
grande nmero de mortes no mundo ocidental so a isqumia coronria e a
isqumia cerebral.

3 Ano Pgina 5 de 15

Patognese

A formao da aterosclerose comea na infncia, sendo que h factores
de risco que predispem para o seu aparecimento, ou seja, h uma teoria
multifactorial que explica os vrios fenmenos que ocorrem no
desenvolvimento desta doena. Actualmente pensa-se que a formao da
aterosclerose explicada pela teoria da resposta leso (Ross e Glomset).
Este modelo v a aterosclerose como
uma resposta inflamatria crnica da
parede arterial leso endotelial.
A parede arterial constituda
por clulas endoteliais, situadas na
camada ntima, e por clulas
musculares lisas mais externamente,
na camada mdia.
Numa situao em que estejam
presentes factores agressivos, pode
haver uma disfuno da barreira
endotelial que conduz ao aparecimento de uma resposta (leso).
Como exemplos de factores agressivos temos:
Fsicos (HTA);
Qumicos (constituintes do fumo de tabaco, dislipidmia por aumento
das LDL ou dos triglicridos, aumento do aminocido homocistena);
Microbiolgicos (vrus, bactrias).
A leso formada caracterstica a placa fibrolipdica, que no centro
possui um ncleo constitudo por clulas que tm no seu interior acumulao
de substncias de origem lipdica. Estas clulas denominam-se clulas
esponjosas e derivam do sistema monocitomacrofgico.
Na infncia (cinco ou seis anos) temos leses inicias em algumas
artrias do corpo que so precursoras das estrias lipdicas. Se fizermos uma
bipsia a essas artrias vemos na camada ntima, a presena de algumas
clulas esponjosas distribudas de forma dispersa. No caso da estria lipidica
propriamente dita, esta j se v macroscopicamente quando se fazem
Fig. 3 Patognese da aterosclerose I
3 Ano Pgina 6 de 15
Fig. 4 Patognese da aterosclerose II

autpsias de crianas mais crescidas ou de jovens adolescentes. E a leso
tpica a placa de ateroma ou placa fibrolipdica, podendo ainda haver a leso
complicada.
Portanto h uma graduao tanto na intensidade destes fenmenos
como tambm no decurso do desenvolvimento da aterosclerose.
No entanto, nem todas as leses iniciais e nem todas as estrias lipdicas
evoluem para leso complicada ou mesmo para ateroma, podendo algumas
regredir e acabar por desaparecer. Ainda se desconhece o mecanismo por trs
da regresso, mas a evoluo ocorre essencialmente nos locais j
mencionados anteriormente (coronrias, polgono de Willis, cartidas, etc.)
No processo de formao da
leso aterosclertica, aps a disfuno
da barreira endotelial, vai ocorrer uma
resposta agresso ou leso. Esta
caracteriza-se por ser uma resposta
inflamatria de carcter local,
envolvendo diferentes tipos de clulas
inflamatrias (neutrfilos, moncitos e
macrfagos, linfcitos, etc).
A expresso na superfcie
endotelial de molculas de adeso e a
libertao de mediadores quimiotxicos de clulas inflamatrias, vo permitir a
adeso de clulas, por exemplo moncitos. Algumas conseguem migrar para
baixo da barreira endotelial e depositam-se no espao subendotelial na ntima.
Por outro lado, a presena de factores agressores vai desencadear a
perturbao das junes entre as clulas endoteliais, havendo uma
permeabilizao da barreira endotelial, o que permite a passagem de alguns
lpidos que se vo depositar por baixo da barreira, como o caso das LDL.
Desta forma, quando h um aumento dos nveis sricos do colesterol,
este lesa a membrana endotelial tornando-a disfuncionante e permitindo a
passagem e deposio na camada subendotelial das LDL.
As LDL ficam retidas e ligam-se a protenas da matriz extracelular, como
os glicosaminoglicanos e os proteoglicanos, sofrendo alterao da sua
estrutura. Estas lipoprotenas, como todas as outras, so constitudas por uma

3 Ano Pgina 7 de 15
poro lipdica e por outra proteica, e ambas vo sofrer modificao estrutural e
funcional, sobretudo devido formao de espcies reactivas de oxignio
(como o perxido de hidrognio ou o superxido) libertadas pelas clulas
inflamatrias aps activao. Esta modificao oxidativa vai tornar as LDL
agressivas na zona onde sofreram a modificao (a qual tambm pode ocorrer
nos diabticos por glicosilao no enzimtica), visto que esta modificao vai
permitir que sejam endocitadas pelos moncitos da zona subendotelial,
originando as clulas esponjosas.
Por outro lado, as LDL oxidadas
ou glicosiladas vo imobilizar os
moncitos, retendo-os e estimulando-os,
o que vai provocar citotoxicidade das
prprias clulas endoteliais que se
encontram acima.
As LDL modificadas vo tambm
provocar nas clulas endoteliais uma
menor produo de factores
vasodilatadores, como a prostaciclina
(PGI2) e o monxido de azoto (NO),
passando a haver uma tendncia para
fenmenos vasoconstritores.
Os moncitos transformam-se em macrfagos activados, que vo
produzir mais quimiocinas e chamar mais moncitos ao local, logo, estamos
perante um ciclo, havendo uma progresso da placa, at que clinicamente se
manifesta na ocluso total ou parcial de um vaso arterial.
A transformao dos macrfagos em clulas esponjosas possvel
porque na superfcie destas clulas inflamatrias existem receptores para as
LDL, e alguns deles, por exemplo o receptor A, no so regulados por
feedback negativo, isto , quanto mais LDL oxidadas existirem nas imediaes
do macrfago, maior a sua capacidade de endocitose e maior a transformao
em clulas esponjosas, sendo este um processo que no possui mecanismo de
inibio.
Para alm da capacidade de endocitose das LDL pelos macrfagos,
estes, estando activados no espao subendotelial, libertam quimiocinas,
Fig. 5 Patognese da aterosclerose III

3 Ano Pgina 8 de 15
factores de crescimento e outras substncias, que vo levar migrao das
clulas musculares lisas da camada mdia para a zona subendotelial e a sua
posterior transformao fenotpica em clulas esponjosas.
Assim, as clulas esponjosas podem ter duas origens:
No moncito, que se diferencia em macrfago e posteriormente em
clulas esponjosa;
Nas clulas musculares lisas, que por transformao fenotpica do
origem a clulas esponjosas
Esta particularidade da migrao, proliferao e transformao
fenotpica das clulas musculares lisas
muito importante, porque ocorre
transformao de uma clula contrctil
numa clula produtora de matriz
extracelular, nomeadamente
fibronectina, colagnio, proteoglicanos,
passando a haver tendncia para a
fibrose da placa. Consequentemente,
haver formao de uma cpsula
fibrosa na placa de ateroma, passando
esta a denominar-se de placa
fibrolpidica e mais tarde de placa
fibrosa.
As LDL oxidadas ou glicosiladas so citotxicas, e a sua acumulao no
interior das clulas esponjosas vai resultar na morte celular destas clulas,
quer por apoptose quer por necrose, havendo libertao do contedo lipdico.
Desta forma para alm dos lpidos dentro das clulas esponjosas h tambm,
no espao extracelular, grandes aglomerados lipdicos de colesterol, steres de
colesterol, triglicridos, etc.

Constituio da Placa de Ateroma

As placas aterosclerticas tm 3 componentes principais:
1. Clulas, incluindo clulas musculares lisas, macrfagos e clulas T;
Fig. 6 Patognese da aterosclerose IV

3 Ano Pgina 9 de 15
2. MEC, incluindo colagnio, fibras elsticas e proteoglicanos;
3. Lpidos intra e extracelulares.
A capa fibrosa superficial composta por clulas musculares lisas e
colagnio relativamente denso. Profundamente capa fibrosa, h um centro
necrtico que contm lpidos (primariamente colesterol e steres de colesterol),
restos de clulas mortas, clulas esponjosas, fibrina, trombos organizados de
formas variveis e outras protenas plasmticas.
Ao nvel dos vasa vasorum vai ocorrer neovascularizao da placa
fibrolipdica, sobretudo periferia, devido a factores pr-angiognicos. Pode
surgir complicao desta situao por ruptura destes vasos, originando
hemorragia dentro da placa de ateroma. Essa hemorragia pode levar a
ocluso sbita, em poucos minutos, de uma artria, resultando num caso de
isqumia aguda.
Outra particularidade que algumas das clulas que participam na
formao da placa de ateroma produzem substncias que promovem
calcificao extracelular, tais como:
a osteopontina, produzida pelos macrfagos activados, com
propriedades osteoblsticas;
a osteocalcina, que produzida por clulas precursoras das clulas
endoteliais (que tambm se encontram activadas);
outras protenas morfognicas sseas das quais no se sabe bem a
natureza mas pensa-se serem produzidas pelas clulas musculares lisas
activadas.
A importncia destes mediadores no estudo da evoluo da
aterosclerose prende-se com a possibilidade de interveno de alguma
teraputica farmacolgica dirigida a um destes alvos bioqumicos, a fim de
Fig. 7 - Componentes de uma placa de ateroma
evitar as complicaes da placa aterosclertica, como o caso da calcificao
e da ruptura.
Os factores moduladores da aterosclerose so vrios, e so factores que
impedem ou agravam o processo aterosclertico. Por exemplo, h pessoas que
tm aterosclerose e que morrem repentinamente de enfarte agudo do
miocrdio e aps uma histria cuidada repara-se que no havia qualquer factor
de risco presente. Isto possvel porque a etiologia e a etiopatognese da
aterosclerose ainda no esto completamente conhecidas em detalhe. O que
significa que os factores de risco so importantes para identificar as pessoas
que possuem aterosclerose e que mais provavelmente vo ter as complicaes
que advm desta situao.

Factores de risco
Alguns factores de risco so constitucionais (e por isso, menos
controlveis) enquanto outros so adquiridos ou relacionados com os
comportamentos (potencialmente modificveis) (Fig. 8).
Lipoprotena A
Esta lipoprotena constituda pela protena B100, que existe tambm
nas LDL, e pela protena A. Pensa-se que esta protena A tem aco sobre o
plasminognio, inibindo a fibrinlise. Assim, se uma das complicaes da
aterosclerose a formao de trombos sobre a placa de ateroma, o aumento
dos nveis sricos da lipoprotena A leva a maior inibio da fibrinlise,
ocorrendo progresso do trombo.
Factores que afectam a hemostasia
Fig. 8 - Factores de risco para a aterosclerose

A presena de inibidores do activador do plasminognio pode resultar na
progresso do trombo.
O aumento do fibrinognio srico tambm um factor de risco pois
predispem para a formao de cogulos de fibrina sobre a placa de ateroma.
Hiper-homocisteinmia
Pessoas que tm tendncia para nveis altos homocistena, como
acontece em casos de homocisteinria, tm tambm maior formao de
agregados de LDL e de clulas esponjosas pelas duas vias possveis da sua
formao (macrfagos e clulas musculares lisas).
Idade e sexo
Enquanto h factores que so modificveis por estratgia teraputica,
como a HTA, outros, como o caso do sexo e da idade, no podem ser
controlados. Ser do sexo masculino um factor de risco uma vez que entre os
35 e 55 anos de idade os homens tm cinco vezes mais risco de enfarte agudo
do miocrdio do que as mulheres. As mulheres s se aproximam dos homens
no perodo da ps-menopausa, sendo que entre a stima e a oitava dcada de
vida a probabilidade quase semelhante em ambos os sexos. Ou seja, para
alm do sexo tambm a idade importante.
Hipertenso Arterial
A HTA um factor de risco forte, tanto o nvel sistlico como diastlico.
Pensa-se que a partir dos 45 anos, no homem, a HTA um factor de risco
maior do que a dislipidmia.
Diabetes
A diabetes aumenta a glicosilao das LDL e por si s tambm aumenta
a dislipidmia.
Tabagismo
Os constituintes do fumo do tabaco agridem a barreira endotelial.
Actualmente as mulheres tm cada vez mais problemas relacionados com os
hbitos tabgicos, tais como a angina instvel e o enfarte agudo do miocrdio.
A interrupo do tabagismo reduz este risco substancialmente.
Infeces
J foram identificados por PCR nas plascas de ateroma de alguns
doentes os seguintes microrganismos: Chlamydia, vrus Herpes simplex,
Citomegalovrus, Helicobacter pylori. Estas infeces crnicas aumentam uma
protena heptica de fase aguda, a protena C reactiva.
Protena C Reactiva
A inflamao est presente durante todos os estadios da evoluo da
aterosclerose e est intimamente ligada formao e ruptura da placa
aterosclertica. Dado que a PCR um marcador de inflamao, saber o seu
nvel srico permite o conhecimento do estado inflamatrio, e portanto do risco
de desenvolvimento de patologia isqumica. Hoje em dia h uma forma de
avaliar a predisposio de certas pessoas para a ocorrncia de eventos
cardiovasculares relacionados com aterosclerose, atravs do mtodo high-
sensitivity PCR (este mtodo altamente sensvel sendo capaz de determinar
pequenos aumentos da protena C reactiva srica).
Hiperlipidmia
A dislipidmia um factor de natureza qumica que vai lesar a barreira
endotelial, sendo importante saber duas coisas:
o limite dos nveis sricos de LDL (o colesterol mau, que distribui o
colesterol para os tecidos perifricos) a partir do qual se considera haver risco
elevado de aterosclerose 160mg/dL, sendo que abaixo dos 110mg/dL o risco
mnimo, e por isso este o valor ideal;
o limite dos nveis sricos de HDL (o colesterol bom, que mobiliza o
colesterol das placas de ateroma) abaixo do qual se considera haver um risco
elevado 40mg/dL, sendo que quanto maior a concentrao de HDL maior a
proteco contra problemas cardiovasculares.
A prtica regular de exerccio fsico (principalmente) e o consumo regular
e moderado de vinho tinto levam ao aumento dos nveis sricos de HDL,
tratando-se portanto de medidas protectoras.
As HDL so o transporte reverso do colesterol a partir dos tecidos
perifricos, logo, quando mais HDL houver, mais provvel ser a regresso de
uma placa de ateroma. Para alm disso, protegem contra a oxidao das LDL:
as HDL so ricas em anti-oxidantes, consequentemente, se houver uma
proximidade de muitas HDL em relao s LDL h uma transferncia de anti-
oxidantes e consequentemente uma inibio do processo de oxidao das LDL.
Outros

A toma de andrognios, no caso da musculao, um factor que
predispem a progresso da aterosclerose.

Um dado a sublinhar que os factores de risco no so aditivos, isto ,
existe um efeito sinrgico, uma vez que se uma pessoa tiver trs factores de
risco, a taxa de EAM no trs vezes superior, mas sim sete vezes maior. E se
tiver dois factores de risco aumenta quatro vezes.
Geralmente as placas de ateroma ocorrem nas bifurcaes dos ramos
dos vasos ou nas stia, devido a uma perturbao do fluxo, aumentando a
presso local o que promove a disfuno da barreira endotelial. Se na mesma
pessoa coexistirem os dois factores de risco, dislipidmia e HTA, a pessoa vai
ter um risco quatro vezes maior, porque a HTA vai provocar nos locais referidos
anteriormente um aumento da permeabilidade para os lpidos, gerando um
ciclo vicioso, uma vez que estes factores de risco se potenciam.
Tendo em conta os factores de risco da aterosclerose, conclui-se que o
importante prevenir a evoluo da doena a fim de evitar o estado irreversvel
das leses, e esta preveno dever ser iniciada na infncia.

Complicaes da Placa de Ateroma

Ruptura
A ruptura no interior da placa aumenta o volume da placa e a sua
procidncia.
A ruptura na superfcie luminal predispe para a agregao
plaquetria, o que induz a formao de trombos que podem ocluir parcial
ou totalmente o lmen, levando a uma possvel isqumia.
Calcificao
Aneurisma, isto , o enfraquecimento da camada muscular mdia das
artrias, devido migrao destas clulas musculares lisas e tambm
devido citotoxicidade das LDL oxidadas para as restantes clulas
musculares lisas. Um aneurisma na aorta, pode levar a hemorragia,
choque hipovolmico e at morte.
Antigamente atribua-se maior severidade s placas que ocupavam mais
de 50% do lmen da artria, ou seja, quanto maior fosse a estenose/ocluso de
uma artria, maior seria o risco de isqumia do local onde se encontrava essa
estenose. Hoje em dia, sabe-se que na maioria das vezes, as placas mais
perigosas so as placas instveis, isto , placas que tm menos de 50% de
reduo do lmen da artria e que apresentam uma cpsula fibrosa mais fina
(tendo maior probabilidade de ruptura e de agregao plaquetria). A
composio destas placas em termos de clulas inflamatrias diferente, pois
tm um nmero muito maior de macrfagos, clulas T (CD4 e CD8) e, para
alm de clulas, possuem proteases, factores tecidulares e metaloproteinases
que alteram a estrutura da matriz extracelular, e conferem placa uma maior
probabilidade de se complicar e de formar um trombo.

Resumo

Disfuno da barreira endotelial, que pode ocorrer devido a vrios
mecanismos agressivos;
Metabolismo das lipoprotenas alterado, com desequilbrio entre
os dois tipos de lipoprotenas, LDL e HDL;
Inflamao;
Fig. 9 - Histria natural, aspectos morfolgicos, principais eventos patognicos e complicaes
clnicas da aterosclerose

Os moncitos transformam-se em macrfagos e as clulas
musculares lisas transformam-se fenotipicamente passando de um tipo
contrctil para um tipo elaborador, capazes de produzir componentes da matriz
extracelular;
Fluxo sanguneo alterado, como a turbulncia e o aumento do
cisalhamento nos doentes com HTA;
Reaco imunitria, com o aumento da proliferao e da
quimiotaxia, com maior produo de citocinas, quimiocinas, factores de
crescimento, factores angiognicos responsveis pela neovascularizao;
Coagulao e fibrinlise alteradas
Regulao da vasomotricidade no sentido de haver mais
estmulos para a vasoconstrio do que para a vasodilatao, com a
diminuio da produo de NO e de prostaciclina e aumento da produo de
endotelina e prostaglandinas vasoconstritoras;
Aumento das espcies reactivas de oxignio presentes no fumo
do tabaco ou produzidas pelas clulas inflamatrias, sendo responsveis pela
modificao das partes lipdicas e proteicas das LDL;
Alteraes no metabolismo energtico;
Isqumia.
Em suma, a aterosclerose trata-se de um fenmeno complexo cuja
evoluo no est totalmente conhecida, mas que no entanto importante
conhecer os mecanismos subjacentes para que se possa desde a infncia
identificar os factores de riscos que possam estar presentes e adoptar medidas
de preveno da evoluo da doena.
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Bibliografia:

Robbins & Cotran Pathology Basis of Disease, Kumar V., Abbas A. K.,
Fausto N., 7 edio;
Harrison, Princpios de Medicina Interna, 16 edio, volume II, McGrawHill;
Anotada de Biopatologia (Mdulo IV.I) de 20/04/2009: A ocluso dos vasos e
os seus efeitos

ndice de Contedos

TROMBOSE ................................................................................................................. 2
HEMOSTASIA E TROMBOSE ............................................................................................. 2
HEMOSTASE ................................................................................................................... 2
ACTIVAO DAS PLAQUETAS ........................................................................................... 3
CASCATA DA COAGULAO ............................................................................................. 4
FIBRINLISE ................................................................................................................... 5
EFEITOS TROMBTICOS E ANTI-TROMBTICOS DO ENDOTLIO .......................................... 6
Evoluo do Trombo ................................................................................. 10
Trombos Intracavitrios ............................................................................. 11
Trombos arteriais ...................................................................................... 11
Trombos venosos ...................................................................................... 12
MECANISMOS DE TROMBOGNESE NA FIBRILHAO AURICULAR .................................... 13
EMBOLISMO.............................................................................................................. 15
TIPOS DE EMBOLIA ....................................................................................................... 15
EMBOLIA PULMONAR (EP) ............................................................................................ 16
Consequncias da Embolia Pulmonar ...................................................... 17
Clnica ....................................................................................................... 17
Factores de Risco ..................................................................................... 17
Diagnstico ............................................................................................... 18
EMBOLIA SISTMICA ..................................................................................................... 19
EMBOLIA PARADOXAL .................................................................................................. 19
Mdulo IV.II Fisiopatologia

Tema da Aula: Trombose e Embolismo

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Trombose e Embolismo
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Trombose

Hemostasia e Trombose

A hemostasia o resultado de uma srie de processos regulados que
efectuam duas funes importantes: manter o sangue num estado lquido livre
de cogulos nos vasos normais e induzir um tampo hemosttico rpido e
localizado no local da leso vascular.
A trombose representa um dos tipos de disfuno do sistema
hemosttico.

Hemostase

A hemostase mantm a
integridade do sistema circulatrio
aps leso vascular. Assim que
ocorre traumatismo do vaso,
desenrola-se uma sequncia de
eventos:
1. Vasoconstrio
Esta mediada pelo sistema
nervoso simptico (reflexo
neurognico) e potenciada pela
libertao de endotelina pelo
endotlio dos vasos. A
vasoconstrio transitria,
permitindo o controle da leso at
activao dos sistemas plaquetrios
e de coagulao.
2. Hemostase Primria
Caracteriza-se pela formao
de um rolho de plaquetas formando
um cogulo no local da leso e
Fig. 1 Vasoconstrio
Fig. 2 - Hemostase Primria
Fig. 3 - Hemostase Secundria

3 Ano Pgina 3 de 20
ocorre segundos aps o traumatismo. a exposio da colagnio da matriz
subendotelial que activa este processo.
3. Hemostase Secundria
Consiste na formao de um cogulo mais firme e estvel pressupondo
j a activao da cascata de coagulao.
4. Eventos
antitrombticos
Existem factores
antitrombticos que permitem
circunscrever o cogulo,
impedindo a formao de trombos
por todo o sistema vascular.

Activao das Plaquetas

Na resposta leso vascular, a
formao do cogulo surge em resposta
exposio do colagnio da matriz
subendotelial, que activa a hemostase
primria, e a um factor tecidular produzido
no msculo liso da mdia do vaso.
Para que ocorra activao plaquetar
dependente da exposio do colagnio
necessria a presena de factor VIII ou factor de Von Willebrand.
A leso endotelial do vaso no um processo necessrio para a
activao do factor tecidular. Este factor pode ser activado em resposta a
estmulos diversos como: os pr-coagulantes (existentes no cancro), os
inflamatrios (presentes no fumo do tabaco e nas doenas auto-imunes), os de
alterao hemodinmica (como ocorrem na HTA), os provenientes de
endotoxinas, etc. No entanto, a presena de trombina (formada pela via
extrnseca da cascata de coagulao) essencial para que o factor tecidular
possa induzir a activao plaquetar.
Fig. 4 - Trombo e eventos antitrombticos

Fig. 5 - Resposta leso vascular

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A activao das plaquetas
engloba uma sequncia de quatro
eventos:
1. Adeso
As plaquetas aderem
superfcie endotelial (processo que
necessita da presena do factor de
Von Willebrand).
2. Agregao
Ocorre agregao plaquetar induzida pelo fibrinognio, que est ligado
s plaquetas atravs do receptor da glicoprotena IIb-IIIa.
3. Edema
Aumento do tamanho das plaquetas.
4. Secreo
Finalmente, as plaquetas segregam substncias, como a serotonina, o
tromboxano (que tambm tem actividade pr-trombtica) e o ADP, que
permitem ampliar a reaco de activao.

Cascata da Coagulao

A hemostase secundria depende da cascata de coagulao (conjunto
de processos que se sucedem e que conduzem formao de um cogulo).
Fig. 6 Activao das plaquetas
Fig. 7 Activao das plaquetas

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Nesta cadeia de eventos
participam os factores de
coagulao, numerados de I
a XIII de acordo com a
ordem em que foram
descobertos.
Em condies
fisiolgicas, os factores de
coagulao encontram-se
inactivados, existindo como
pr-enzimas. Para a sua
activao existem duas
cadeias de eventos, a via
intrnseca e a via extrnseca.
A via intrnseca o
processo que permite a
coagulao do sangue num
tubo de ensaio.
A via extrnseca necessita da presena de leso tecidular para activar a
cascata da tromboplastina.
Estas duas vias vo culminar na formao de factor Xa, que permite a
converso da protrombina em trombina. Este factor vai activar o fibrinognio
em fibrina que sofre polimerizao e d origem ao cogulo.

Fibrinlise

O sistema fibrinoltico ocorre simultaneamente formao do cogulo,
permitindo limitar a coagulao ao local da leso.
Fig. 9 Sistema Fibrinoltico
Fig. 8 Cascata da coagulao

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Existe um precursor, o plasminognio, que convertido em plasmina
pelo factor activador do plasminognio tecidular e pela uroquinase. A plasmina
tem como papel a degradao da fibrina, levando lise do cogulo.

Efeitos Trombticos e Anti-Trombticos do Endotlio

O endotlio considera-se hoje em dia como a maior glndula endcrina do
organismo j que segrega mltiplas e importantes substncias para a corrente
sangunea. Muitas destas interferem na hemostase, existindo fisiologicamente
uma predominncia das que tm efeitos antitrombticos, ou seja, anti-
coagulantes, anti-plaquetrios e fibrinliticos.
Como inibidores da trombose produzidos pelo endotlio temos:
Trombomodulina: receptor da trombina que, aquando da ligao desta,
vai activar a protena C (um dos anticoagulantes endgenos mais
importantes), levando protelise dos factores Va e VIIIa da cascata da
coagulao.
Antitrombina III: anticoagulante natural, que se liga a molculas
semelhantes heparina e que vai provocar inactivao da trombina, do
factor Xa e do factor IXa.
Prostaciclina e NO: substncias que inibem a agregao plaquetria.
Activador do plasminognio semelhante ao tecido (t-PA): promove a
actividade fibrinoltica que permite a eliminao de depsitos de fibrina
das superfcies endoteliais.
Fig. 10 Factores trombticos e antitrombticos

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Como facilitadores da trombose produzidos pelo endotlio temos:
Exposio do colagnio: tal como j foi referido, necessita do factor de
Von Willebrand para que conduza a adeso plaquetar.
Libertao do factor tecidular: vai levar activao da via extrnseca
da coagulao.

Trombose

O termo trombose define-se como a activao inapropriada do
processo hemosttico normal com a formao de um cogulo (trombo) num
vaso sem leso vascular ou aps uma leso minor e o evento principal ou
final de muitas das doenas mais frequentes actualmente como o enfarte
agudo do miocrdio, a doena vascular cerebral ou o cancro.
Um trombo caracteriza-se por se formar in vivo dentro das cavidades
cardacas ou dos vasos sanguneos e por ser constitudo por uma agregao
slida de elementos do sangue.
H cerca de 150 anos Rudolf Virchow
idealizou a Trade de Virchow, descrevendo os
trs factores necessrios para que ocorresse
formao de um trombo:
Disfuno endotelial
No indispensvel ocorrncia de
formao de trombos mas, dos trs factores, o dominante, especialmente no
sistema arterial e cardaco.
Pode ser provocada por traumatismo ou por outros insultos em que no
existe perda de clulas tais como stress hemodinmico, hipercolesterolmia,
fumo do tabaco ou radiao.
Alteraes do fluxo sanguneo
As alteraes do fluxo caracterizam-se por fenmenos de turbulncia de
fluxo ou por estase sangunea
1
e, para alm da propenso trombtica que tm
por si s, tambm promovem a activao das clulas endoteliais, potenciando
a tendncia trombtica.

1
O fluxo sanguneo normal laminar.
Fig. 11 Trade de Virchow

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Os fenmenos de turbulncia podem, paradoxalmente, criar focos de
estase causados por correntes em sentido contrrio.
A estase permite maior contacto entre endotlio e plaquetas, o que pode
conduzir activao destas ltimas. Adicionalmente, existe maior propenso
para a concentrao dos factores de coagulao activados e atraso no
suprimento de inibidores destes num local de estase, o que propicia a
coagulao.
Estado de hipercoagulabilidade sangunea
A hipercoagubilidade contribui com menos frequncia para os estados
trombticos e pode ter como causa uma disfuno gentica ou adquirida.
Dentro das causas genticas as mais comuns so:
Mutao no gene do factor V ou de Leiden: ocorre em 2 a 15% da
populao; esta alterao impede a protelise pela protena C.
Mutao no gene da protrombina.
Mutao no gene do metiltetrahidrofolato: leva a aumento da
homocistena.
As mais raras so:
Deficincia de anticoagulantes naturais do sangue como a
antitrombina T, a protena C e a protena S.
Defeitos da fibrinlise (mais raro ainda)
Dentro das causas adquiridas podemos destacar algumas de alto risco
como:
Acamamento ou imobilizao prolongada
Enfarte agudo do miocrdio (EAM)
Fibrilhao Auricular (FA; arritmia muito frequente)
Leso tecidular por cirurgia (trombose ps-operatria), fracturas,
queimaduras, etc.
Cancro por activao e libertao de substncias pr-coagulantes
Prteses valvulares cardacas
Coagulao intravascular disseminada
Estado trombocitopnico induzido pela heparina (pode levar
formao de anticorpos e a um estado pr-trombtico).

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Sndrome do anticorpo antifosfolipdico: encontra-se em certas
doenas auto-imunes como o lpus eritematoso e tem vrios
mecanismos que levam hipercoagubilidade como a induo da
protena S, a diminuio da prostaciclina ou a activao das
plaquetas; leva a tromboses recorrentes, quer arteriais quer venosas,
e, nas mulheres, a abortos de repetio, alm de outras
manifestaes.
Como causas adquiridas de menor risco temos:
Miocardiopatia
Dilatao cardaca
Sndrome nefrtico
Estados hiperestrognicos como a gravidez: ocorre activao do
fibrinognio e do factor VII
Uso de contraceptivos orais
Anemia falciforme
Consumo de tabaco: activa o factor XII.

Trombos Arteriais e Venosos

Os trombos podem desenvolver-se em qualquer local do sistema
cardiovascular (cmaras cardacas, artrias ou veias) e o seu tamanho e forma
dependem das circunstncias que levaram sua formao. Podemos distinguir
trombos arteriais dos venosos pela sua gnese, pelas suas caractersticas
morfolgicas e pelos riscos que acarretam.
Caractersticas dos trombos arteriais:
O seu principal factor predisponente a aterosclerose mas tambm
podem surgir devido a arritmias (FA,
entre outras), por exemplo.
So mais pequenos que os venosos
Frequentemente identificam-se Linhas
de Zahn (reflectem deposio do
trombo em camadas alternantes de
eritrcitos e plaquetas e fibrina).
Fig. 12 - Trombo arterial

Tm consequncias mais graves do que os venosos: provocam
obstruo do vaso ou podem fragmentar-se e embolizar (embolismo
arterial)
Nas cavidades cardacas geralmente denominam-se trombos parietais
ou murais.
Nas vlvulas cardacas denominam-se vegetaes (endocardite
trombtica no bacteriana).
Caractersticas dos trombos venosos:
So mais longos (podem chegar a ter 20 cm)
Moldam-se conformao da veia
So ricos em eritrcitos - trombos vermelhos ou de estase.
Em 90% dos casos ocorrem nas veias dos membros inferiores mas
tambm podem surgir nas veias dos membros superiores, nos plexos
periprostticos, periovricos, na veia heptica, etc.

Evoluo do Trombo

Aps a formao do trombo, este
pode evoluir de vrias formas diferentes:
Pode obstruir parcial ou totalmente o
vaso potencialmente levando a
isqumia e necrose do tecido a
jusante
Pode fragmentar-se (embolizao)
Pode accionar ainda mais o sistema
trombtico, ocorrendo mais deposio
de plaquetas e fibrina e causando propagao do mesmo
Pode dissolver-se por aco do sistema fibrinoltico
Pode dar origem a processos de inflamao e fibrose que conduzem
organizao do trombo
A organizao do trombo pode conduzir a recanalizar do vaso,
restabelecendo o fluxo sanguneo.
Fig. 13 Possveis evolues do trombo


Trombos Intracavitrios

Os trombos intracavitrios so identificados nas cavidades cardacas
atravs de ecografia.
Os trombos ventriculares ocorrem frequentemente em eventos de EAM
com alterao do movimento miocrdico. Esta alterao pode caracterizar-se
por hipocinsia (em que
ocorre diminuio da
contractilidade do miocrdio)
ou por discinsia, em que a
parede ventricular se
encontra fragilizada
originando um aneurisma
(onde podemos encontrar
fenmenos de estase sendo
a propiciada a formao de
trombos).
Os trombos auriculares podem ocorrer devido a dilatao auricular, a FA
e, ainda mais frequentemente, a estenose mitral. A sua presena dificulta a
entrada de sangue no ventrculo, podendo provocar dilatao auricular,
fenmenos de estase na aurcula e, numa fase mais avanada, levar a
alterao da contratilidade da cavidade, gerando FA.

Trombos arteriais

Os trombos arteriais so
graves visto que, apesar de serem
mais pequenos que os venosos,
podem obstruir artrias de
pequeno calibre, como as
coronrias, podendo ser fatais.
Os sndromes coronrios
agudos englobam a angina
Fig. 14 Ecocardiografia de
trombo intra-cavitrio
ventricular
Fig. 15 - Ecocardiografia de
trombo intra-cavitrio
auricular
Fig. 16 Trombo em coronria

instvel, o EAM sem ondas Q e o EAM com ondas Q. Fisiopatologicamente,
ocorre ulcerao ou ruptura de uma placa ateroesclertica com consequente
formao de um trombo sobreposto a essa placa, levando obstruo do vaso
e a isqumia (que pode evoluir para necrose) do territrio a jusante.
Trombos venosos

A flebotrombose (trombose venosa)
pode ocorrer devido a: aumento da
hipercoagubilidade, estase, cancro,
imobilizao, obesidade, situao ps-parto,
entre outros. Surge mais frequentemente
nas veias profundas dos membros inferiores
mas tambm pode surgir nas superficiais.
Os trombos nas
grandes veias profundas do
membro inferior (veia femoral,
ilaca e piloteia) so mais
graves j que a sua
fragmentao pode levar a
situaes como o de embolia
pulmonar. Localmente pode
ocorrer dor local e edema
distal mas a obstruo
venosa tende a ser
compensada pelas veias colaterais. Consequentemente, as tromboses venosas
profundas so assintomticas em 50% dos pacientes afectados e s
reconhecidas apenas aps embolizao.
Os trombos das veias superficiais podem
dar edema, congesto local e dor mas raramente
embolizam. No entanto, o edema e a drenagem
venosa deficiente predispem para infeces
cutneas sobrejacentes e para o desenvolvimento
de lceras varicosas.
O diagnstico de trombose venosa pode
Fig. 17 Edema por trombo venoso
Fig. 19 Ecografia de trombo venoso
Fig. 18 Evoluo de trombo venoso profundo

fazer-se tanto a olho nu como atravs de ultrassonografia.

Mecanismos de Trombognese na Fibrilhao Auricular

A FA um tipo arritmia que ocorre frequentemente e com
consequncias importantes: por exemplo, causa um em cada seis AVC.
A trombognese na fibrilhao auricular multifactorial, no dependendo
apenas de alteraes da contratilidade da parede e estando presentes os trs
componentes da trade de Virchow: fenmenos de estase, alteraes na
parede (disfuno endotelial) e alteraes da coagulao.
As alteraes do fluxo so mais notrias nos apndices auriculares
(fundos de saco adjacentes s aurculas), onde mais facilmente ocorre estase.
As alteraes da parede podem representar tanto a causa como uma
consequncia da FA. A hipertrofia, a esclerose, a necrose e a alterao da
matriz so todos factores que podem conduzir a disfuno endotelial.

Fig. 20 Trombognese na FA


J

J foi comprovada a existncia de
um estado de hipercoagubilidade na FA
(ocorre aumento da actividade dos D-
dmeros da protrombina I e II e do
complexo trombina-antitrombina) e de
maior activao plaquetria (aumento da
libertao de Beta-tromboglobolina pelos
seus grnulos).
H tambm evidncia da actividade
inflamatria como mecanismo
trombognico e fisiopatolgico da FA (o
aumento da interleucina-6 pode ser a
responsvel pelo inicio da prpria FA).

A ecocardiografia tem um papel
curativo e prognstico na FA. Podemos,
atravs da abordagem transesofgica,
executar cardioverso elctrica (usada
Fig. 21 Trombognese na FA
Fig. 22 Ecocardiografias transtorccicas
de trombo no apndice auricular

para converter uma arritmia) ou confirmar a existncia de um trombo na
cavidade.
Na Fig. 22 podemos observar duas imagens ecocardiogrficas de
pacientes com FA em que as setas verdes apontam para um ecocontraste. A
sua presena no apndice auricular no fisiolgico e indica que esta uma
rea propicia formao de trombos. O aumento do contraste ocorre devido
activao e ligao do fibrinognio aos eritrcitos.
Embolismo

Um mbolo qualquer massa, slida, lquida ou gasosa, que
transportada pelo sangue e que vai chegar a um local longe da sua origem.
Embolismo o fenmeno que se traduz pelo impacto do mbolo num
vaso de menor calibre, provocando ocluso parcial ou total.
Os mbolos que se originam nas veias perifricas ou no corao direito
do frequentemente embolias pulmonares. Os mbolos que se originam nas
artrias ou no corao esquerdo vo terminar na circulao sistmica podendo
provocar isqumia em qualquer territrio.

Tipos de Embolia

Como tipos de embolismos temos:
Tromboembolismo: o mais frequente;
origina-se num trombo.
Embolia de placa de ateroma: a placa de
ateroma pode soltar-se espontaneamente
ou por manipulao (durante um
cateterismo cardaco
2
por exemplo).
Embolia de catteres: durante a cirurgia cardaca, a canulao da aorta
para a circulao extracorporal pode levar formao de cogulos que
podem embolizar.

2
O cateterismo consiste na introduo de um catter nos vasos do paciente. Inadvertidamente o
catter pode bater na parede, soltar uma placa de ateroma e provocar um embolismo.

Fig. 23 Tipos de Embolia

Embolia gorda: ocorre devido a fracturas dos ossos longos ou devido a
lipoaspirao. Na embolia gorda menos de 10% dos casos tm sintomas.
Pop provocar obstruo pulmonar, um quadro obstrutivo e um quadro
bioqumico geral com alteraes neurolgicas.
Embolia gasosa: so precisos mais de 10ml de ar para que ocorra. Pode
surgir por manipulao de catteres, durante o trabalho de parto, durante
um traumatismo torcico e na descompresso decorrente do mergulho.
Embolia de lquido amnitico: ocorre durante o trabalho de parto e resulta
da infuso de lquido amnitico ou tecido fetal na circulao materna. uma
situao bastante rara mas de enorme gravidade (mortalidade de 20 a 40%,
com coagulao intravascular disseminada, quadro de dispneia sbita,
cianose, etc).
Embolia de fragmentos de tumores
Embolia de parasitas
Embolia de corpos estranhos
Embolia teraputica: utilizada nas malformaes cerebrais como por
exemplo para embolizao de aneurismas arteriovenosos. Hoje em dia,
tambm os tumores cerebrais vascularizados podem ser tratados com
embolizao.

Embolia Pulmonar (EP)

A EP uma entidade muito frequente nos
hospitais devido a estados de
hipercoagubilidade comuns em doentes
internados (ocorre em cerca de 65% dos
doentes hospitalizados e responsvel por 10%
das mortes sbitas no hospital), quer devido
imobilizao, quer devido sua doena de
base.
95% dos casos de EP advm de
embolizao de um trombo nas veias profundas dos membros inferiores.
A gravidade e as manifestaes da embolia depende do calibre das
artrias obstrudas (ramos principais ou os perifricos) e se o doente j tinha ou
Fig. 24 Mecanismo de embolia
pulmonar

no doena pulmonar ou cardaca subjacente. A extenso da rea afectada e a
eventual ocorrncia de enfarte do pulmo contribuem igualmente para o quadro
clnico.
Consequncias da Embolia Pulmonar

assintomtica entre 60-80% dos casos.
Em 10% dos casos provoca morte sbita
Cor Pulmonar Agudo: aumento do ventrculo direito secundrio a
alteraes dos pulmes, trax, ventilao pulmonar ou circulao. Pode
surgir associado a insuficincia ventricular direita.
Colapso vascular
Enfarte pulmonar: provocado por diminuio da vascularizao e
normalmente ocorre nas embolias mais perifricas e em doentes que j
tm doena cardaca ou doena pulmonar associada.

Clnica

Clinicamente, a EP pode passar despercebida mas o doente pode ter
um episdio sbito de dor torcica (que at se pode confundir com a dor de
EAM), dispneia sbita (muitas vezes at com broncoconstrio, pela libertao
das substncias das plaquetas), choque, febre, hemoptise, expectorao
hemoptica e dor pleurtica.

Nota: Grande parte dos doentes internados, a partir de uma certa idade, fazem
sempre profilaxia com heparina subcutnea
para prevenir morte sbita por embolia
pulmonar.

Factores de Risco

Como factores de risco temos
histria prvia de EP e essencialmente
Fig. 25 Factores de risco para embolia
pulmonar

patologias com predisposio para a hipercoagubilidade.

Diagnstico

Num doente com episdio de dispneia sbita, com febre, suado, que
apresente mal-estar existe uma grande suspeita para um caso de EP.
O electrocardiograma, nos casos de embolia macia, pode-nos dar
sinais de sobrecarga ventricular direita (S1 Q3 D3) mas no estejam espera
das alteraes electrocardiogrficas.
Podemos tambm ter alteraes do pH e gases (com hipoxmia,
hipocpnia e alcalose) e alteraes enzimticas (aumento da troponina, dos
pptidos, dos d-dmeros), que j tm grande valor no diagnstico de EP.
O Rx trax, na grande maioria dos casos,
completamente inespecfico. S nos casos de enfarte
pulmonar que podemos ver condensao pulmonar.
So utilizadas outras tcnicas, como a
cintigrafia de ventilao perfuso que, quando
alterada, indica ausncia ou diminuio do fluxo
sanguneo (pode ser consequncia de EP). Estas
cintigrafias quando so negativas mostram uma baixa
probabilidade de embolia pulmonar. Quando temos
uma cintigrafia de alta probabilidade de EP (2 ou mais
defeitos segmentares de perfuso na presena de
uma ventilao normal) o diagnstico cerca de 90%
certo para E.P.
O mtodo
mais utilizado hoje
em dia a angiotac,
a tac multicortes. Na
Fig. 28, podemos ver
uma EP macia com
obstruo bilateral
das veias
Fig. 26 Rx trax com
condensao pulmonar
Fig. 27 - Cintigrafia pulmonar com
istopos de ventilao pulmonar

Fig. 28 Angiotac de embolia pulmonar

pulmonares. Conseguimos ver tambm as repercusses no ventrculo direito
(grande dilatao), ou seja, existe um quadro de cor pulmonale.

Embolia Sistmica

A embolia sistmica refere-se a mbolos que se deslocam dentro da
circulao arterial. Em 80% dos casos provm de trombose cardaca, na
maioria dos casos associada a EAM, e em 25% dos casos est associado a FA
ou a dilatao auricular. Pode tambm resultar de aneurismas articos, de
dilatao da aorta, de placas de aterosclerose ulceradas, de fragmentao de
vegetao valvular e ou de embolia paradoxal.
Ao contrrio dos mbolos venosos que tendem a alojar-se
principalmente ao nvel da regio pulmonar, os mbolos arteriais podem
deslocar-se para uma ampla variedade de territrios. Os principais locais de
embolismo arterial so os membros inferiores (75%), o crebro/AVC (10%),
intestinos (embolia mesentrica), rins, pncreas e numa menor extenso os
membros superiores.
As consequncias do embolismo sistmico dependem da extenso do
aporte vascular do tecido afectado, da tendncia do tecido isqumia e do
calibre do vaso ocludo.
No so todos os casos de embolias que so provocadas por trombos
parietais, trombos intra-cardacos, h tambm algumas que

Embolia Paradoxal

Deve-se suspeitar
de embolia paradoxal em
qualquer jovem com AVC
quando,
morfologicamente, as
cavidades cardacas so
normais e no h sinais
de enfarte, j que este
no tem idade para ter aterosclerose.
Fig. 29 Tipo de embolia paradoxal

Na Embolia Paradoxal, os mbolos originam-se nas veias e vo terminar
na circulao sistmica em vez de irem terminar aos pulmes. Isto acontece
porque existem malformaes artrio-venosas pulmonares ou orifcios que no
se encerraram como o foramen oval no corao (orifcio pequeno, tapado por
uma membrana).
Normalmente os doentes com foramen oval permevel no tm queixas
porque as presses na aurcula esquerda so mais elevadas do que na
aurcula direita e est sempre encerrado. No entanto, o esforo para tossir ou
defecar, por exemplo, aumenta a presso na aurcula direita e a membrana
abre, ocorrendo passagem de mbolos.
O diagnstico de foramen oval permevel feito atravs de
ecocardiografia transesofgica. Injectam-se bolhas (microbubbles) na
circulao e se pede ao doente fazer fora, obrigando as bolhas a passar
rapidamente da aurcula direita para a esquerda, o que se visualiza com a eco.
Quando estes doentes tm embolias recorrentes feito o encerramento
desta anomalia cirurgicamente ou por cateterismo.

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ndice de Contedos
INTRODUO 2
DISRUPTORES ENDCRINOS 5
CICLO DOS AGENTES TXICOS NO ORGANISMO 6
FACTORES QUE INFLUENCIAM AS LESES POR AGENTES QUMICOS 7
EFEITOS CORROSIVOS 8
EFEITOS METABLICOS 9
TXICOS POR VIA RESPIRATRIA 9
POLUIO ATMOSFRICA 10
MONXIDO DE CARBONO 12
FUMO DO TABACO 13
PESTICIDAS 15
MECANISMO DE ACO DOS ORGANOFOSFORADOS 16
COCANA 18
HERONA 20
EMERGNCIAS QUMICAS 21

Tema da Aula: Patologia causada por agentes qumicos
Docente: D. Edgar Almeida

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Introduo

Os agentes qumicos so cada vez mais importantes nos dias que correm
sendo que, desde o advento da revoluo industrial, a quantidade de novos
qumicos presentes na atmosfera, solos e gua tem aumentado
consideravelmente, sobretudo nas regies urbanas mais industrializadas.
Assim, assistiu-se ao aumento gradual da frequncia de patologia causada
pela exposio a estes agentes qumicos.
A figura 1 mostra uma notcia sobre uma intoxicao por monxido de
carbono. No inverno, com os aquecedores bastante frequente. Mas h outros
agentes qumicos envolvidos numa multiplicidade de situaes.

H
agentes
qumicos
antigos na natureza mas tambm agentes
novos produzidos pela indstria.
A melanina uma substancia que
adicionada aos alimentos para aumentar
o contedo proteico, de azoto. A
regulamentao chinesa, para combater a m nutrio, instituiu que a medio
do teor proteico dos alimentos era feita
com base no teor de azoto. Isto levou
adio de melanina, um composto aparentemente incuo, que tinha azoto mas
no era proteico. Isto resultou em intoxicao em crianas que tomavam leite
em p contaminado, entre outras. Este quadro de intoxicao no ocorreu s
na China mas tambm nos EUA entre outros
Fig. 1 - Notcias Recentes relacionadas com Agentes
Qumicos I
Fig. 2 - Notcias Recentes relacionadas com
Agentes Qumicos II
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H,
com certeza, muitas patologias associadas exposio por agentes qumicos,
evidentes desde h sculos, como o ilustra esta figura de Jacques Louis David
que retrata o momento da morte de Scrates, provocada pela ingesto de
cicuta, tendo portanto por base a leso por um agente qumico.

Diz-se que uma substncia um txico, quando causa efeito nocivo,
mesmo se administrado em pequenas doses. A toxicidade pode ser avaliada
pela dose letal mdia.
Em termos globais podemos dizer que as intoxicaes podem ser:
Intencionais:
! Homicdio
! Suicdio
! Toxicodependncia comportamentos aditivos perante
determinada substncia

Involuntrias:
! Acidentes domsticos crianas com acesso a despensas
com vrios produtos txicos
! Produtos mal acondicionados
! Acidentes industriais
! Poluio atmosfrica e ambiental
! Toxicidade medicamentosa

Fig. 3 - Morte de Scrates com a ingesto de cicuta
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Os agentes qumicos podem ter efeitos:
Corrosivos, ou seja, leso directa das membranas, das protenas,
das clulas.
Metablicos
Membrana
Mutagnicos
Alrgicos
Disruptores endcrinos

H que ter em ateno que a pele e mucosas so a 1 barreira contra a
exposio a agentes qumicos. Atravessada esta barreira, o agente atinge a
circulao e, consoante as suas caractersticas bioqumicas se se encontra
na fase aquosa, se hidrossolvel ou lipossolvel ligado a protenas vai ter o
seu efeito. Esta quantidade em circulao, quer ligada a protenas quer na fase
aquosa, pode acumular-
se ou ser metabolizada
a nvel do fgado e
excretada pela via renal
ou de novo para o tubo
digestivo. Podemos
detectar estes txicos
quer na circulao
sangunea, quando
muito recente, quer a
nvel dos vrios tecidos.

Fig. 4 - Mecanismo e Distribuio dos Agentes Qumicos no
Organismos
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Disruptores Endcrinos

So substncias que interferem com a sntese, metabolismo e excreo
de hormonas, com o sistema neuro-endcrino e com o sistema imunitrio.
Podem mimetizar os efeitos das hormonas endgenas, ou seja: so
agentes que se ligam a receptores, ou apresentam efeitos ou manifestaes
semelhantes aos de algumas hormonas endgenas. disso exemplo o DDT,
que mimetiza os efeitos dos estrognios, interferindo no ciclo hormonal.
Por outro lado, podem interferir com as prprias hormonas e a sua aco,
como, por exemplo, os efeitos anti-andrognios, ou ainda interferir ao nvel dos
prprios receptores.
Resumindo:

Disruptores Endcrinos so Agentes que Interferem:
1. Com a sntese metabolismo e excreo de hormonas
2. Com o sistema neuro-endcrino
3. Com o sistema imunitrio

Mecanismos de Aco:
1. Mimetizam o efeito de hormonas endgenas
(estrognicos : DDT, clordecone, nonilfenol, bisfenol-A)
2. Antagonizam o efeito de hormonas endgenas
(anti-andrognicos: vinclozin, DDE)
3. Interferem com a sntese e metabolismo de hormonas endcrinas
(biossntese dos estrognicos: cianocetona, fenarimol)
4. Interferem com a sntese dos receptores das hormonas
(metoxiclor, clordecone, DDT, PCB, alquifenis receptores dos
estrognios)

Efeitos Populacionais:
Diminuio da fertilidade humana (aumento da taxa de
infertilidade)
Criptorquidia,
3 Ano Pgina 6 de 23

Hipospdias,
Efeitos sobre a organogenese
Cancro da prstata
Cancro da mama
Endometriose

Ciclo dos Agentes Txicos no Organismo

"#$%&'(%
Os agentes txicos podem ser absorvidos por:
1. Via digestiva;
2. Respiratria;
3. Cutnea;
4. Parentrica (toxicodependncias, o caso da cocana ou herona).

")*$ + "#$%&'(%
Em circulao, as toxinas podem ligar-se a protenas plasmticas ou
dissolvidas no soro consoante o pH e solubilidade.

Fig. 5 - Comportamento aps Absoro
3 Ano Pgina 7 de 23

,-./.0+'(%
Urinria - Lipossolubiliadade/hidrossolubilidade; ionizao e pH da
urina
Respiratria
Digestiva
Outras vias - lactao, cutnea
SEQUESTRAO: tecido adiposo (DDT); osso (estrncio,
chumbo); dentes (cdmio); unhas (arsnico)

Por vezes os agentes acumulam-se em tecidos, como o tecido
adiposo, no osso, nas orlas dos dentes ou unhas. Podem ser locais para
deteco da presena destes agentes.
Factores que Influenciam as Leses por Agentes
Qumicos

Nem todas as pessoas expostas reagem da mesma maneira.
Portanto h factores individuais:
Estado de sade
Grau de habituao (caso do alcoolismo)
Factores de susceptibilidade individual (como a idade, sexo, raa).

H tambm factores relacionados com o txico:
Lipossolubilidade
Iionizao
Ligao s protenas
Capacidade quelante
A dose, a concentrao e o ritmo de administrao, porque muitos
txicos tm um efeito dose dependente
Interaco com outros agentes

3 Ano Pgina 8 de 23

Efeitos Corrosivos

O efeito corrosivo resulta na desnaturao de protenas, alterao da
estrutura, integridade e necrose dos tecidos. A corroso resulta da exposio a
um cido forte ou a uma base forte. Por exemplo, a amnia pode desnaturar as
protenas da crnea com opacificao da mesma. Os meios visuais tm de
ser transparentes para permitir a viso.

Uma outra situao a estenose do esfago provocada por ingesto
de custicos. Ocorre uma obstruo aps a ingesto destes agentes, muito
frequente e grave em crianas a correco da situao muito complicada.

Fig. 6 - Leso ao Nvel da Crnea (Efeito Corrsivo)
Fig. 7 - Estenose do Esfago
3 Ano Pgina 9 de 23

Efeitos Metablicos

H agentes que actuam por:
Inibio da sntese proteica, como o caso dos cogumelos, que
contm na sua constituio a Amanita phalloides (cogumelo altamente venoso
conhecido em Portugal como cicuta verde)
Interferncia com a actividade enzimtica, como o caso dos
organofosforados
Inibio de funes vitais, como acontece com o cianeto, o
monxido de carbono, os opiides; que bloqueiam a cadeia respiratria (por
mecanismos diferentes) e levam morte celular
Efeitos metablicos complexos (lcool)

Txicos por Via Respiratria

O aparelho respiratrio est preparado para exposio ao vasto conjunto
de substncias, possuindo estruturas de defesa e filtrao ao nvel das fossas
nasais, traqueia e rvore respiratria em geral que lhe permitem reter a maioria
dos poluentes. No entanto, alguns deles acabam inevitavelmente por atingir os
alvolos, podendo ser absorvidos para a circulao sangunea ou depositar-se
em toda a rvore respiratria e provocar doena, em particular: fibrose
pulmonar, obstruo brnquica e cancro do pulmo e outros tecidos. Estes
poluentes enquadram-se em dois grupos:
a) poeiras inorgnicas: asbestose, silicose, carvo, beriliose e sulfatador
de vinhas (provoca fibrose pulmonar, inflamao, obstruo brnquica
e cancro do pulmo);
b) gases e vapores: monxido de carbono, fumos txicos (provenientes de
queimas ou incndios, e variveis consoante o combustvel) e o fumo
do tabaco.

Poluio Atmosfrica
A poluio atmosfrica de origem bem conhecida, nomeadamente: as
actividades industriais (produtoras de nitratos, sulfatos cidos e sais de metais),
o transporte urbano (com a utilizao de combustveis fsseis poluentes), o
aquecimento (preponderante nos pases nrdicos), o arrefecimento por ar
condicionado, e a actividade domstica.

Consequncias
Ser responsvel por vrias doenas das vias respiratrias
superiores (ex: rinite, sinusite, laringite, etc.), bronquite crnica, asma
brnquica, enfisema pulmonar, cancro, e um aumento global de risco para as
infeces. De salientar que as doenas de natureza alrgica se tm vindo a
tornar um achado cada vez mais comum nas populaes ocidentais,
provavelmente por exposio aos poluentes respiratrios.

Condicionantes
A aco dos agentes depende:
Tamanho das partculas inaladas
Anatomia da rvore trqueo-brnquica
Durao da exposio
Concentrao na atmosfera
Reactividade qumica

Fig. 8 - Poluio Atmosfrica

Inverso trmica
Normalmente o ar quente sobe e os poluentes resultantes da
actividade humana acabam por dispersar nas camadas mais altas da
atmosfera. Com a inverso trmica os poluentes acumulam-se nas zonas
habitadas e as pessoas so expostas a estes produtos, no ocorrendo
disperso para a atmosfera.
Este um grfico (fig.9) de um estudo de Londres e que relacionou a
mortalidade com a exposio ao dixido de azoto. A mortalidade estava
relacionada com crises de bronquite.

Poluentes no Exterior
No que concerne a origem dos agentes poluentes, h que fazer a
distino entre aqueles a que o ser humano exposto no exterior, e aqueles
que se concentram no interior dos edifcios. Assim, no exterior teremos: ozono,
partculas em suspenso, dixido de azoto, monxido de carbono produzido
pelos automveis, dixido de enxofre, aerossis cidos, e outros poluentes
comuns em zonas industrializadas.

Poluentes no Interior
No interior dos edifcios encontramos maioritariamente os seguintes
agentes: fumo do tabaco (acumulado em zonas confinadas), monxido de
carbono (produzido quer pelo fumo do tabaco, quer pelos esquentadores a
Fig. 9 - Estudo que Relaciona Exposio ao MO com a Mortalidade

gs), dixido de azoto, partculas em suspenso, rado, formaldedo e
compostos orgnicos volteis.
Estes libertam apenas pequenas quantidades de txicos, mas que por
estarem confinadas em zonas pouco ventiladas assumem maior importncia
em termos de exposio por parte do homem. Os geradores mais comuns de
poluentes contam-se entre o ar condicionado, gases de combusto de
equipamentos de queima, produtos de limpeza, formaldedo (produzido nas
escolas, resinas e materiais sintticos), fotocopiadoras e impressoras laser,
plos e penas de animais.

Monxido de Carbono
Origem
O monxido de carbono um gs txico produzido pela combusto
incompleta de combustveis fsseis, estando bastante disseminado no
ambiente domstico, sendo produzido tanto por esquentadores a gs, como
por braseiros ou lareiras, e ainda pelo fumo do tabaco e automveis
estacionados em garagens subterrneas sem ventilao apropriada. Uma vez
que um gs incolor e inodoro, torna-se bastante importante evitar a sua
acumulao em espaos fechados, sendo para tal importante que se faam
medies regulares e uma gesto judiciosa da localizao dos seus geradores,
evitando, por exemplo, colocar esquentadores em casas-de-banho ou fumar
em espaos fechados.

Consequncias
Devido a ser um gs indetectvel, so frequentes as intoxicaes
mortais, com manifestaes iniciais muito inespecficas, como cefaleias, fadiga,
nuseas, tonturas, confuso mental, irritabilidade e eventualmente coma. Este
factor dita o mau prognstico destas intoxicaes, uma vez que os indivduos
afectados ficam impossibilitados de pedir ajuda, vindo finalmente a morrer.


Actuao
Os nveis elevados de monxido de carbono esto relacionados com
falhas nas trocas gasosas, uma vez que apresenta uma afinidade 250 vezes
maior para a hemoglobina comparativamente com o oxignio, formando a
carboxi-hemoglobina. Esta ligao de natureza irreversvel, inviabilizando
totalmente o transporte de oxignio. , portanto, natural que em indivduos
fumadores os nveis de hemoglobina se apresentem mais elevados.
Fumo do Tabaco
O tabaco tem um conjunto enorme de substncias que so activas:
Carcinogneos
Cocarcinognios
Ciliotoxinas
Bloqueiam o transporte de oxignio
Irritantes
Estimulantes neuro-endcrinas.

Consequncias
Obviamente que a exposio ao fumo do tabaco associa-se ao aumento
da mortalidade global, isto , a mortalidade em indivduos que fumam mais de
um mao por dia em comparao com indivduos que nunca fumaram
claramente mais elevada.
Fig. 10 - Substncias da fase slida e gasosa perante exposio tabgica

Obviamente que geralmente
associamos a exposio ao fumo do
tabaco s manifestaes pulmonares:
cancro quer do pulmo (mais
conhecido) quer de outros rgos
como o lbio, cavidade oral, laringe,
esfago, bexiga, pncreas, etc., e
ainda lcera pptica. Provoca ainda
bronquite crnica, enfisema e DPOC, e
um maior risco de doena
cardiovascular: doena coronria,
enfarte do miocrdio, doena
cerebrovascular, aterosclerose,
tromboangeite obliterante e doena
vascular perifrica (isqumia,
gangrena dos membros inferiores, sndrome de Buerger).

Fig. 11 - Relao entre a mortalidade e a exposio ao
fumo do tabaco
Fig. 12 - Consequncias da exposio ao fumo
do tabaco

Mas h muitos aspectos paralelos, outras manifestaes.
Nomeadamente a reduo do peso de crianas que nascem de mes
fumadoras e outras complicaes durante a gravidez nomeadamente a ruptura
de membranas, a placenta prvia, etc.

Pesticidas

Organofosfarados e Carbamatos
Os pesticidas usados na actividade agrcola podem ser facilmente
adquiridos por qualquer pessoa porque so de venda livre e so, por vezes,
guardados em casa e utilizados sem as mnimas condies de segurana. A
exposio aos pesticidas ocorre acidentalmente ou por motivos suicidrios1

Classificao
Em termos globais dividimos os pesticidas em dois grandes grupos:

Organofosforados
- steres do cido fosfrico;
Fig. 13 - Comparao do peso de recm nascidos entre mes fumadoras e no
fumadoras

- Lipossolveis, facilmente absorvidos pela pele;
- Gs Sarin, VX, Soman, Tabun organofosforados usados como arma
de terrorismo.

O gs sarin foi utilizado em 1995 por terroristas, numa estao de
metropolitano em Tquio. Provocou a morte de 12 pessoas e 5 mil feridos.
Quando usados na agricultura na pulverizao, devem usar-se mscaras
e aventais, de forma a evitar exposio acidental.

Carbamatos
- steres do cido N-metil e N,N-dimetil carbmico (aldicarb, propoxur -
Baygon, carbaryl, bendiocarb)

Absoro
Os organofosforados podem ser absorvidos por:
- Via respiratria, geralmente acidental, durante as pulverizaes
agrcolas;
- Digestiva, ingesto com intuitos suicidrios;
- Cutnea, absoro dos aerossis formados.

Mecanismo de Aco dos Organofosforados

Efeitos metablicos ao nvel da acetilcolinesterase, impedem a
recaptao da acetilcolina, levando ao prolongamento da estimulao dos
receptores. O bloqueio dos receptores causa efeitos muscarnicos e
nicotnicos, prprios da estimulao parassimptica.

Manifestaes Clnicas
Manifestaes Muscarnicas
- Secrees Excrinas Profusas: rinorreia, broncorreia, salivao,
lacrimejo e sudorese.

! Manifestaes Oculares: miose, hiperemia conjuntival, lacrimejo, viso
turva, perturbao da acomodao, diarreia, hipotenso, polaquiria e
incontinncia.

Manifestaes Nicotnicas
Cibras, hipotonia muscular, mialgias, fasciculaes.

Tratamento
O tratamento nestes casos o bloqueio da acetilcolina, atravs da
administrao de atropina atropinizao1

Paraquat/Gramoxone
Pesticida muito comum em Portugal, de venda livre, usado na agricultura
para controlo de ervas daninhas (herbicida). Tem a vantagem, em termos
agrcolas, de ser rapidamente inactivado quando em contacto com o solo.
Em termos de toxicidade muito txico, o prognstico para
intoxicaes pssimo, sendo a dose letal de 3-5mg/kg (10-15ml uma colher
de sopa).

Mecanismo de Aco
O paraquat actua segundo mecanismos de induo de stress oxidativo,
sendo reduzido a um radical livre instvel e reoxidado a radical superxido,
associando-se a oxidao do NADPH e originando falncia dos sistemas
antioxidantes (superoxidismutase, catalase, glutatio peroxidase, vitamina C e
E). O superxido activa outras vias, nomeadamente por reaco de Fenton e
Haber-Weiss, gerando o radical hidroxilo, levando ento leso das
biomembranas e das biomolculas em geral.

Fisiopatologia da Intoxicao por via Oral
A ingesto ocorre por vezes com intuitos suicidrios, outras vezes para
chamar ateno, de imediato no tem qualquer consequncia, os indivduos

sentem apenas a leso do aparelho digestivo. Depois o paraquat absorvido,
cerca de 10%, e os efeitos so tardios (2-3 semanas).
Efeitos na mucosa do tubo digestivo: edema e ulceraes da boca,
faringe, esfago estmago e intestino.
Efeitos pulmonares: edema pulmonar - fase inicial; fibrose pulmonar com
hipoxmia irreversvel - fase tardia (7-14 dias), que pode levar morte.

Esta uma intoxicao muito comum, recebem-se todas as semanas
pessoas com intoxicao por paraquat. Muitas vezes, as pessoas tm tempo
para se arrepender das suas intenes suicidrias, contudo j no h nada a
fazer.

Tratamento

O fabricante do gramoxone juntou um emtico ao produto para que
quando chegasse ao estmago provocasse de imediato o vmito, para reduzir
a exposio e quantidade do Paraquat.
A teraputica nestes indivduos muito complicada, uma vez que no de deve
administrar oxignio, pois este aumentaria a produo de radicais de O2.
A mortalidade elevadssima e aqui no Hospital Santa Maria, todos os
anos, temos 5,6,7 casos por intoxicao de Paraquat, dos quais pouco
sobreviveram, apesar de todas as manobras para tentar remover o txico.
Cocana
As intoxicaes ocorrem tambm por
drogas associadas aos comportamentos aditivos,
sendo a cocana uma das drogas mais comuns
(nos EUA existem 2-6 milhes de consumidores).
As vias de administrao so a mucosa
nasal sniff, a via respiratria fumo (pirlise),
via digestiva, subcutnea e endo-venosa.

Fig. 14 - Erthroxylon coca

Efeitos Agudos
A cocana tem efeitos estimulantes e anestsicos locais com potente
aco vasoconstritora. Aps administrao nasal o efeito perceptvel em 3 a
5 minutos (o crack, cocana free-base, tem efeito mais rpido 8 a 10
segundos).
Os efeitos mais vulgares da cocana so: euforia, taquicardia, aumento
da presso arterial e ligeiro aumento da temperatura.
A cocana vai levar ao bloqueio ps-sinapticos dos receptores da
dopamina, tendo um efeito de estimulao neuronal. Apresenta as seguintes
manifestaes: euforia efeito pretendido pelos consumidores, parania e
febre.
Os efeitos cardiovasculares possveis so: hipertenso arterial, arritmias
cardacas, enfarte do miocrdio e AVC hemorrgico e isqumico. Estes efeitos
devem-se ao bloqueio da captao pr-sinaptica da noreadrenalina, levando
hiperestimulao.
Resumindo, a cocana tem efeitos farmacolgicos por bloquear a
recaptao de neurotransmissores como a dopamina, noradrenalina e
serotonina, e tambm por bloquear o transporte atravs da membrana celular.

Consumo Crnico
O consumo crnico da cocana vai provocar:
Perturbao do fluxo sanguneo
cerebral: pensa-se que isto pode estar
relacionados com quadros de demncia tardia
de consumidores crnicos.
Alteraes psiquitricas: ideao
paranide
Diminuio da libido, impotncia
e ginecomastia (homens)
Perturbaes do ciclo menstrual: galactorreia, amenorreia,
infertilidade (mulheres).

Fig. 15 - Efeito do poder
vasoconstritor e isqumico
da cocana

Herona
Os efeitos do consumo de herona relacionam-se com:
Efeitos farmacolgicos: euforia, alucinaes, sonolncia, sedao...
Efeitos dos contaminantes:
quinino ototxico
talco - granulomas de corpo estranho

O quinino e o talco so substncias semelhantes herona, por vezes
adicionadas a esta com o objectivo de aumentar o volume do produto. Tm
efeitos contaminantes, podendo levar doena.
Reaces de hipersensibilidade droga e aos contaminantes
Doenas transmitidas pelo uso de agulhas contaminadas (via de
administrao parentrica) hepatites virais, HIV

Efeitos Agudos
Os efeitos agudos do consumo de herona podem ser: euforia,
depresso respiratria, nuseas e vmitos, supresso da dor, aborto, rush,
obnubilao e morte sbita, por overdose.

Efeitos Crnicos
Infeces
O uso de agulhas contaminadas na auto-administrao das drogas em
zonas de puno venosa no desinfectadas com antispticos (lcool, soluo
de iodopovidona) pode conduzir a infeces. Estas atingem com frequncia o
lado direito do corao e vlvulas direitas, uma vez que so as primeiras a
receber o sangue perifrico.
Pulmonares - embolismo sptico, abcessos pulmonares,
granulomas de corpo estranho (talco).
Cardacas - endocardite da vlvula tricspida (S. aureus,
fungos, etc.) .tpicas dos toxicodependentes por injectveis
Hepatites Virais
VIH


Doenas Renais
Provocadas directamente pela herona: sndrome nefrtico e amiloidose.

Efeitos Cutneos
Podem haver efeitos cutneos nos locais de puno como abcesso,
tromboflebite, infeces e ulceraes.

Emergncias Qumicas
1

As chamadas emergncias qumicas, so situaes de exposio
aguda a grandes quantidades de agentes qumicos.
Este um tema interessante, pois aps o 11 de Setembro estas
questes causam preocupao exposio a agentes biolgicos.
H 4 grupos principais de situaes que podem ser tipificadas neste
tema:

Asfixiantes
acidental: monxido de carbono
terrorismo: cianeto
Inibidores das colinesterases
acidental: pesticidas organofosforados
terrorismo: gs sarin, VX

1
Aconselha-se a visualizao dos slides da aula, nomeadamente os quadros que tm
os principais grupos de aco dos txicos qumicos.
Fig. 16 Alteraes cutneas induzidas pelo consumo de herona

Irritantes das vias respiratrias
acidental: cloretos e derivados; amnia instalaes industriais
terrorismo: cloretos, fosgene
Vesicantes (provocam vesiculao)
terrorismo: mostarda
Teraputica

Evitar exposio adicional, no tentar fazer reanimao no local de
exposio.
Medidas de suporte vital:
! Manuteno da permeabilidade das vias areas
! Suporte hemodinmico
! Tratamento das arritmias
! Correco de alteraes metablicas
Evitar absoro adicional do txico:
! Lavagem da pele e das mucosas
! Lavagem dos olhos
! Descontaminao do tubo digestivo atravs da induo do
vmito, da lavagem gstrica, da induo de diarreia e da
administrao de carvo activado agente que faz a absoro
inespecfica de qualquer substncia. Esta retida pelo carvo e
este impede a sua absoro adicional.
Aumentar a eliminao do agente, se for possvel retirar o agente em
causa de circulao e dos tecidos:
Administrao de carvo activado;
Forar a diurese, no caso dos txicos hidrossolveis, ao forar a
diurese aumenta-se provavelmente a eliminao;
Tcnicas de remoo extra-corporal
Algumas tcnicas de remoo extra-corporal, como a hemodilise, a
dilise peritoneal, a hemoperfuso, a hemofiltrao e a plasmaferese
(substituio do plasma por outro plasma), retiram a poro

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234567.+8

hidrossolvel. A poro que est ligada s protenas ou nos tecidos
dificilmente removida.
Administrar antdoto (existe para poucas situaes):
! Neutralizao pela utilizao de anticorpos,
! Neutralizao por bloqueio qumico,
! Antagonismo metablico.

Os principais antdotos so:
Paracetamol Acetilcisteina
Anticoagulantes Plasma fresco
Benzodiazepinas Flumazenil
Monxido de carbono Oxignio hiperbrico*
Cianeto Nitrito de amilo
Etileno-glicol Etanol
Digitlicos Anticorpos
Metais pesados Desferrioxamina
Beta-bloqueantes Atropina
Organofosforados Atropina

*O oxignio hiperbrico usado para retirar o monxido de carbono
ligado hemoglobina. Deve ser feito de forma controlada. Outra forma seria
retirar toda a hemoglobina e colocar outra, o que muito complicado. As
pessoas com esta intoxicao morrem quase sempre, porque os eritrcitos tem
120 dias em circulao e comprometem a oxigenao durante todo esse
tempo. Portanto, necessrio actuar de forma faseada.

Em caso de intoxicao deve ligar-se para o
Centro de Informao Anti Venenos (CIAV), centro
mdico de informao toxicolgica. Presta
informaes referentes ao diagnstico, quadro clnico, toxicidade, teraputica e
prognstico da exposio a txicos humanas e animais e de intoxicaes
agudas ou crnicas. Fornece esclarecimentos sobre efeitos secundrios dos
medicamentos, substncias cancergenas, mutagnicas e teratognicas.
3 Ano Pgina 1 de 19

Bibliografia:

Robbins & Cotran Phatologic Basis of Disease, Kumar V., Abbas A. K.,
Fausto N., 7 edio;
Phatophysiology of Disease, MacPhee S., Ganong W., 5 edio.

ndice de Contedos

INSUFICINCIA CORONRIA .................................................................................... 2
PRINCIPAIS MANIFESTAES DA INSUFICINCIA CORONRIA ............................................ 2
FORNECIMENTO E CONSUMO MIOCRDICO DE O
2
.............................................................. 2
RESISTNCIA VASCULAR CORONRIA- REGULAO INTRNSECA ..................................... 4
SNDROMES ISQUMICOS ................................................................................................ 8
ANGINA DE PEITO ......................................................................................................... 10
DIAGNSTICO DE DOENA CORONRIA ......................................................................... 11
EAM- APRESENTAO CLNICA .................................................................................... 16


Tema da Aula: Insuficincia Coronria

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Insuficincia Coronria

Principais Manifestaes da Insuficincia Coronria

Quando se pensa em Insuficincia Coronria pensa-se, usualmente,
numa das suas principais manifestaes que a angina de peito. A angina de
peito foi descrita pela primeira vez em 1772 por um mdico ingls, William
Heberden como uma entidade clnica caracterizada pela sensao de
desconforto no peito, que surgia quando os doentes andavam e que
desaparecia logo que paravam. Esse desconforto no s no peito mas
tambm na garganta. Na verdade, mais do que uma dor, o que os doentes
descrevem um n ou um mal-estar no peito, sentido muitas vezes na
garganta como uma garra. E de que que resulta essa angina de peito?
Resulta da diminuio da perfuso coronria, ou seja da isqumia coronria,
sendo que a sua apresentao clnica poder ser variada. Caso esta seja
apenas desencadeada pelo esforo, passa a designar-se angina de peito
crnica. As formas mais graves surgem, habitualmente, em repouso.
A forma mais grave de insuficincia coronria o enfarte agudo do
miocrdio (EAM) decorrente da obstruo das coronrias que tem uma
particularidade, embora rara, que o facto de poder ser assintomtico. Em que
situaes que esta isqumia miocrdica, ou seja a diminuio da perfuso
coronria no d qualquer queixa? Nos indivduos idosos, o que se deve
desenervaro cardaca, e nos diabticos. Mesmo as pessoas mais novas
chegam a ter 15 a 20% dos episdios de isqumia silenciosos e no se sabe
bem porqu. Por outro lado, de referir que a gravidade do EAM no se
relaciona com o facto de serem sintomticos ou assintomticos.

Fornecimento e Consumo Miocrdico de Oxignio

Portanto a que se devem as manifestaes da isqumia miocrdica?
Devem-se a uma alterao do balano entre a quantidade de oxignio que
chega ao miocrdio e as necessidades cardacas de oxignio. Assim, estas

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Insuficincia Coronria
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manifestaes podem ser causadas por duas razes: diminuio do aporte ou
aumento das necessidades cardacas de oxignio.
Qual a particularidade do fluxo coronrio e de que depende a
perfuso coronria?
Depende, como nos outros territrios, de duas particularidades
fundamentais: da capacidade de transporte de oxignio (portanto, da
hemoglobina e da quantidade de oxignio no sangue), e do fluxo coronrio. Isto
: directamente proporcional presso de perfuso e inversamente
proporcional resistncia, obstruo. O que mais particular na circulao
coronria que, ao contrrio dos outros sistemas arteriais em que a maior
perfuso se d em sstole, neste caso d-se em distole porque durante a
sstole o corao est a contrair provocando resistncia ao enchimento, ao
fluxo coronrio. E, tambm ao contrrio do que acontece nos outros territrios,
a quantidade de oxignio mxima, ou seja o corao no estado basal extrai o
mximo de oxignio . De que maneira que aumenta a quantidade de oxignio
no miocrdio quando ela necessria? Atravs de um mecanismo intrnseco
de auto-regulao que acaba por ser o processo mais importante que regula a
perfuso coronria.
Em suma, de um lado temos o aporte e do outro as necessidades de
oxignio, sendo que o aporte est relacionado com a presso de perfuso que
diastlica. importante ter noo que o conhecimento do mecanismo da
presso de perfuso diastlica tem implicaes teraputicas.
Ento de que forma que se aumenta a perfuso coronria?
A presso de perfuso coronria diastlica : a diferena entre a
presso na aorta em distole e a presso telediastlica do ventrculo esquerdo
na distole. Assim, aumenta-se a perfuso diminuindo a presso telediastlica
do ventrculo esquerdo. tambm de referir a resistncia vascular coronria
(um mecanismo muito importante na regulao do fluxo), a compresso
externa (na sstole) e a regulao intrnseca que um mecanismo de auto-
regulao que depende de vrios factores metablicos, endoteliais e nervosos.
Por outro lado, o aporte, como j foi dito, est dependente da capacidade de
transporte de oxignio, logo sempre que houver anemia ou uma hipoxia o
doente pode ter manifestaes de isqumia.

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Destaque apenas para a compresso extrnseca a compresso das
coronrias e que mais notria na sstole, mais especificamente na regio
subendocrdicaica (a isqumia vai da regio subendocrdica para a zona
epicrdica). Esta regio a mais susceptvel isqumia por vrias razes: por
ser a zona da cavidade ventricular que est mais submetida presso da
prpria cavidade em si, por apresentar menos circulao colateral e por ser
perfundida por vasos que tm que passar atravs das camadas do miocrdio
contrctil. de referir tambm que existem dois tipos de enfartes:
subendocrdicos e transmurais, de que falaremos mais frente.

Resistncia Vascular Coronria- Regulao Intrnseca

a) Factores metablicos:

1. Oxignio- o seu aumento promove uma vasoconstrio e o
dfice um efeito vasodilatador das coronrias;
2. Adenosina- um dos mediadores responsveis pela dor
torcica, acumula-se quando h diminuio da produo de
ATP durante um episdio de isqumia, sendo um potente
vasodilatador. Portanto a adenosina tem dois papis importantes
na isqumia: um deles que promovendo a dor torcica serve de
alerta, o outro o efeito benfico de ser vasodilatador. Existem
tambm outros metabolitos que se acumulam durante a isqumia
que tm um efeito vasodilatador.

b) Factores endoteliais:
1. Vasodilatadores- NO, prostaciclinas;
2. Vasoconstritores endotelina-1.

Quando o endotlio normal, sem doena aterosclertica, aquilo que
predomina o efeito vasodilatador. Quando h disfuno endotelial h um
predomnio da vasoconstrio. Portanto, normalmente temos vasodilatao e
s na presena de doena que temos vasoconstrio. Estes factores

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endoteliais so libertados aps estimulao por vrias substncias como a
acetilcolina, serotonina, trombina, factores das plaquetas e estes vo actuar
nas prostaciclinas, no factor relaxante derivado do endotlio (EDRF) e
promover o relaxamento dos vasos. Por outro lado a trombina, a angiotensina II
e a adrenalina libertam endotelina e provocam contraco da vasculatura. A
prpria adrenalina tem vrios efeitos e no fundo este desequilbrio que vai
levar disfuno endotelial.

c) Factores Nervosos:

A circulao coronria, tal como as outras, enervada pelo SNS e SNP,
sendo que o parassimptico tem pouca influncia, ao contrrio do Simptico.
No caso do Simptico h que distinguir dois tipos de receptores: os receptores
alfa que tm um efeito vasoconstritor e os receptores beta que tm um efeito
vasodilatador, factor que tm implicaes na teraputica.

O que que dita as necessidades miocrdicas de oxignio? So trs
coisas: stress ou tenso da parede, a contractilidade e a FC.

O que o stress o tenso da parede? a resistncia que o corao tem ao
esvaziamento ventricular, ou dito de uma forma simplista, a fora que se
ope a esvaziamento ventricular. O que dita esta fora a lei de LaPlace e,
segundo esta, o stress est directamente relacionado com a presso
intracavitria vezes o raio a dividir por duas vezes a espessura da parede.

LaPlace: = P x r / 2h

Quanto maior o raio, quanto maior for o ventrculo e maior o stress da
parede. Doentes que tenham coraes grandes, como por exemplo um doente
com insuficincia artica, em que h uma sobrecarga de volume j que existe
uma regurgitao artica e consequente dilatao dos ventrculos, tm um
aumento do stress da parede e, estes doentes, podem ter isqumia miocrdica
ou queixas de angor sem que tenham doena coronria.
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Um doente com HTA tem um aumento da presso intracavitria e
tambm pode ter queixas de angor sem que tenha doena coronria por
aumento do stress e por aumento das necessidades miocrdicas de oxignio.
Quando um corao est hipertrofiado com aumento da espessura, no
fundo, o stress em geral est aumentado mas o stress por grama de miocrdio
est diminudo, portanto as necessidades de oxignio por grama de miocrdio
so menores.
Em relao frequncia cardaca, se o corao bate mais depressa
precisa de mais ATP e de mais oxignio. Igualmente, se fora de
contractilidade maior, os micitos vo encurtar mais, aumentando as
necessidades de oxignio. Tudo isto importante para que se perceba depois
a teraputica. Actua-se exactamente nestas necessidades miocrdicas de
oxignio e tambm no aumento da perfuso coronria, portanto diminuindo a
FC, diminuindo a contractilidade e diminuindo a presso intracavitria.

Fisiopatologia da Isqumia

Qual o mecanismo fisiopatolgico que explica a isqumia? O
mecanismo fundamental a aterosclerose, ou seja a placa de ateroma que d
origem a uma obstruo, o chamado aperto coronrio fixo. Uma placa de
aterosclerose provoca, por um lado, a obstruo do lmen do vaso, bem como
a disfuno endotelial. Isto vai promover a vasoconstrio e agregao
plaquetria. Este factor de disfuno endotelial faz com que muitos doentes
que tenham angina de peito crnica estvel. So aqueles que nos dizem que
quando sobem dois andares ficam com um aperto no peito, aqueles que j
sabem o esforo para o qual aparecem as manifestaes. Quando passam a
evoluir para um quadro de dor em repouso, pelo fenmeno de vasoconstrio,
temos caractersticas da angina instvel.
Outras causas da isqumia esto relacionadas com o que j se referiu,
nomeadamente a diminuio da perfuso artica, uma vez que o enchimento
das coronrias ocorre em distole e est dependente da presso diastlica, a
diminuio da capacidade de transporte de oxignio, em que temos a anemia e
a hipoxmia e o aumento do stress da parede, como o caso de insuficincia

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artica com disfuno ventricular ou o caso de HTA mal controlada com o
aumento da presso intracavitria.
Aquela frmula sobre a resistncia do vaso (Resistncia = 8L / r
4
)
diz-nos que a resistncia tanto maior quanto menor for o raio ou seja quanto
maior for a obstruo ou o grau de estenose do vaso.
Como todos sabem, na anatomia da circulao coronria, temos o
chamado tronco comum que sai da aorta e d origem descendente anterior e
circunflexa. Quando ocorre uma leso de 50% no tronco comum grave
porque o tronco comum divide-se em dois vasos principais, irrigando
praticamente todo o ventrculo. E temos ainda a coronria direita. As leses
aterosclerticas do-se nos grandes vasos e depois temos uma micro -
circulao que a reserva cardaca. Esta microcirculao constituda pelos
vasos capacitantes, sendo nestes que se d a regulao intrnseca da
circulao coronria.
Quando existe uma obstruo coronria de cerca de 60%, o fluxo
coronrio em repouso normal e os vasos capacitantes no esto
completamente dilatados e, portanto, durante o esforo ainda se consegue ter
um fluxo mximo coronrio suficiente para manter as necessidades de oxignio.
No caso de essa obstruo ser superior a 70%, o fluxo em repouso normal e
adequado para manter a perfuso coronria, no dando queixas ao doente,
custa duma vasodilatao dos vasos capacitantes. Mas, no caso de
aumentarem as necessidades miocrdicas de oxignio, nomeadamente com o
exerccio, os vasos capacitantes j esto dilatados ao mximo e nessa altura o
fluxo mximo no suficiente. Uma leso coronria com uma obstruo
superior a 70%, uma leso hemodinamicamente significativa, provocando
isqumia durante o esforo fsico. E porque que o esforo fsico aumenta as
necessidades miocrdicas de oxignio? Por variadssimos factores: aumento
da presso, aumento da contractilidade, aumento da FC e os vasos
capacitantes j esto dilatados ao mximo.
Se uma leso de 90% o fluxo coronrio mesmo em repouso no
suficiente e o doente tem manifestaes de isqumia, de dor, em repouso. Ao
mnimo esforo tem manifestaes de isqumia.

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Fig. 1 - Progresso da leso
coronria
Sndromes Isqumicos

Quais so os sndromes isqumicos?
Angina Estvel - isqumia miocrdica provocada por um aperto
coronrio fixo, uma leso aterosclertica com dimenso superior a 70%;
Angina Instvel - isqumia miocrdica causada por fissura da placa
com formao de um trombo. Por exemplo, um doente que tem uma
placa aterosclertica que no tem de ser forosamente significativa
(superior a 70%). So at muitas vezes as mais instveis as menos
calcificadas. H uma ruptura da placa por vrios mecanismos, at pode
ser infeccioso, e h agregao plaquetria, formando um trombo que
no provoca uma obstruo completa do lmen mas que pode evoluir
para uma ocluso total e provocar enfarte agudo do miocrdio;
Angina Variante - isqumia miocrdica causada por vasoespasmo
coronrio, tambm designada Angina de Prinzmetal. Estes doentes
podem ter leses de vasoconstrio, pequenas leses coronrias mas
que nunca provocariam queixas.
Isqumia Silenciosa - isqumia miocrdica com caractersticas
assintomticas;
Sndrome X - angina tpica sem leses coronrias. Estes doentes com
exames tpicos de doena coronria, nomeadamente uma prova de
esforo com depresso do segmento ST, que uma das formas de fazer
o diagnstico, tm angor tpico mas
quando realizam uma cintigrafia de
perfuso ou vo para a sala de
cateterismo no tm doena coronria.
Pensa-se que uma doena de
diminuio da reserva contrctil, uma
doena de diminuio da capacidade de
dilatao dos vasos capacitantes;
Enfarte Agudo do Miocrdio - o mais
grave de todos, provocado por uma
ocluso coronria prolongada.

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Fig. 2 - Placa aterosclertica
condicionando estenose de 75%

Fig. 3 - Placa aterosclertica
condicionando estenose > 90%

Num vaso coronrio normal temos um lmen permevel, a funo
endotelial normal, havendo inibio da agregao das plaquetas. Por outro lado,
na angina estvel, temos uma placa de aterosclerose a obstruir o lmen e
tambm uma vasoconstrio inapropriada por disfuno endotelial. Se ocorrer
ruptura da placa, h agregao de plaquetas e activao da cascata da
coagulao com consequente formao de um trombo. Se essa placa no
provocar uma ocluso completa d origem angina instvel. Na angina
variante ou de Prinzmetal o vaso normal mas h uma vasoconstrio com
intenso vasoespasmo .

Nesta imagem de anatomia patolgica
vemos uma leso de cerca de 75%, com uma
placa de aterosclerose estvel; este vaso no
tinha ruptura da placa.

Na angina instvel, temos ruptura da
placa com formao de um trombo; esta
placa de aterosclerose ocupa o lmen, s 10%
que permevel.

Por outro lado se uma leso tem um
grau de estenose superior a 90%, o doente
apresenta queixas mesmo em repouso.
Quando um doente tem queixas em repouso
tem indicao para fazer uma coronariografia
para sabermos o grau de obstruo do vaso.
Em relao classificao da angina estvel, esta est relacionada com
o esforo que desencadeia a sintomatologia. Suponhamos um doente que diz:
subo trs lances de escada e tenho dores no peito quando chego l acima mas
s vezes acontece que com o frio tenho dor at com menos exerccio uma
angina estvel mas com efeito de vasoconstrio. Angina em repouso nunca
estvel.

Quais as consequncias da isqumia? Diminuio da oxigenao, do
aporte de nutrientes e acumulao dos produtos do metabolismo, alguns deles
com efeito vasodilatador.

O que que vai modelar a isqumia? A durao dessa isqumia, se
muito prolongada, ou no, e a sua magnitude, se grave ou no. Caso a baixa
de perfuso seja muito grave, tambm so factores importantes a temperatura
do tecido e a viscosidade do sangue. Em relao temperatura do tecido,
sabemos que as baixas temperaturas diminuem a necessidade de oxignio do
miocrdio e isto faz com que os coraes quando so transplantados sejam
transportados em frio. Para alm disso, tambm durante a cirurgia cardaca o
doente arrefecido a 35C para diminuir as necessidades miocrdicas de
oxignio o corao parado e h uma bomba que faz a circulao.

Angina de Peito

Voltando Angina de peito, ou seja, manifestao do desconforto pr-
cordial. H uma mnemnica inglesa que o PQRST (que so as ondas do
electrocardiograma) para ajudar na caracterizao do diagnstico: P quais
so os factores precipitantes da angina de peito, nomeadamente factores que
aumentem as necessidades miocrdicas de oxignio, como o esforo,
emoes, taquicardia, o frio que provoca vasoconstrio (segundo a lei de
LaPlace provoca aumento do stress), as refeies, o decbito (provoca dor no
peito nos doentes que precisam de teraputica diurtica, que tm edemas nos
membros inferiores durante o dia e depois noite deitam-se e estes edemas
entram novamente na circulao, havendo um aumento da presso
telediastlica do ventrculo esquerdo por diminuio da presso de perfuso) -
presso entre a aorta e a presso telediastlica do ventrculo; Q- a qualidade,
os doentes dizem logo eu no tenho dor, o que eu tenho um aperto, uma
contrio e pem a mo fechada sobre o peito, que o chamado sinal de
Levine. No EAM dizem muitas vezes parece que tenho uma pata de elefante,
uma prensa em cima do peito; R- regio/localizao difusa, a maior parte
das vezes atrs do esterno, precrdio, maxilar inferior, brao esquerdo ou

Fig. 4 - Cintigrafia de
perfuso miocrdica
ambos os braos, geralmente na face interna, ou seja qualquer dor acima do
umbigo pode ser uma dor isqumica. Pode ter localizao epigstrica e
confundir-se com uma indisposio gstrica Portanto um homem que chega
urgncia com uma dor epigstrica, suado ou com mal-estar, deve sempre fazer
um electrocardiograma; S- Severidade/ gravidade ligeira a moderada,
apresenta um padro de crescendo-decrescendo e aquilo que tpico ter
uma durao superior a um minuto e inferior a 10 minutos. Uma picada no
tpico de dor torcica e uma dor que dura 24h no tpico de angina, poder
ser um EAM.

Diagnstico de Doena Coronria

Como se faz o diagnstico de uma doena coronria?
Atravs do ECG durante um episdio de dor. Por exemplo, atravs de
uma prova de esforo avaliamos as queixas, a dor e as alteraes
electrocardiogrficas. Recorremos tambm a outros exames auxiliares de
diagnstico, nomeadamente a Ecocardiografia de stress, a Cintigrafia de
Perfuso miocrdica (exames que nos do pormenores anatmicos), a
Coronariografia (exame invasivo com injeco de contraste nas prprias
coronrias) e recentemente foi desenvolvido ou pelo menos aperfeioado uma
TAC multicortes que permite a reconstruo cardaca e das coronrias, sendo
um bom mtodo para rastreio em casos especiais de doena coronria,
embora no seja para ser generalizado porque envolve muitas radiaes.
O que que acontece na prova de esforo? Nesta prova h um aumento
das necessidades miocrdicas de oxignio e caso o doente tenha doena
coronria tem dor. Aquilo que tpico na
prova de esforo destes doentes a
depresso do segmento ST, que uma
manifestao de isqumia. Em relao
Cintigrafia de perfuso miocrdica, vemos o
corao cortado s fatias como se fossem
donuts. Vemos uma zona mais escura que
a cavidade e a amarelo a perfuso
Fig. 5 Exame Post Mortem
Fig. 6 - Coronariografia
coronria durante o repouso ou durante o esforo/stress farmacolgico. Como
se pode ver o padro no igual e h uma diminuio da captao do istopo
num territrio, o indica isqumia. Este doente tinha uma isqumia postero-
lateral e o vaso envolvido era a circunflexa.

Se a isqumia uma isqumia grave e prolongada, as consequncias
so o enfarte agudo do miocrdio. Podemos distinguir dois tipos de enfarte do
ponto de vista anatomopatolgico: transmural, se so afectadas todas as
camadas do miocrdio, ou subendocrdico. H muitas vezes uma
discrepncia entre os enfartes transmurais que evoluem para ondas Q no ECG
e os subendocrdicos que no surgem com
ondas Q. Tambm h, por vezes, uma
discrepncia entre o que se observa no ECG e o
que a anatomia patolgica, no caso de o doente
morrer, post mortem mostrava.
Hoje em dia, os enfartes classificam-se
logo entrada como enfarte com
supradesnivelamento do segmento ST, que
corresponde ao enfarte transmural, ou enfarte
sem supra de ST, que corresponde ao enfarte
subendocrdico.
Portanto o EAM provocado pela
formao de um trombo e consequente
obstruo coronria. No entanto, se re-perfundirmos rapidamente podemos
limitar a extenso do enfarte, sendo esse o
objectivo mal o doente entra, limitar a
necrose de forma a que as clulas vizinhas
ao processo necrtico no sejam
comprometidas. Se re-perfundirmos
estamos a salvar miocrdio, o que vai ter
consequncias a longo prazo.

Na Fig. 5 pode ver-se um exame

post mortem com trombose da coronria ascendente anterior e na Fig 6 uma a
coronariografia mostrando uma ocluso da descendente anterior. isto que se
detecta no cateterismo. O doente entra com EAM, sendo que existem hospitais
que tm salas de cateterismo disponveis 24 horas e mdicos de chamada, e
vai para a salas de hemodinmica, caso tenha um enfarte com supra de ST
transmural. Geralmente, neste caso temos trombose de um vaso nico ao
passo que no subendocrdico doena multi-vaso que pode ser provocado
pela anemia, stress e at por uma doena difusa. Ou seja, o enfarte com
supra de ST resulta de um vaso epicrdico com obstruo que tem uma
leso que passvel de ser re-vascularizada. Dai esta classificao em
supra de ST e sem supra de ST ser relevante quer do ponto de vista
teraputico e tambm do ponto de vista prognstico, pois durante a admisso
hospitalar os enfartes com supra de ST apresentam uma mortalidade superior.
No entanto verificou-se que ao fim de um ano a mortalidade nos dois casos
sobreponvel.

Enfarte agudo do Miocrdio

O que acontece no EAM?
Temos uma leso de aterosclerose que no tem forosamente que ser
uma leso muito importante. Aqui a questo central ocorrer ruptura da placa,
hemorragia da placa, libertao de factores tecidulares que vo activar a
cascata da coagulao, exposio do colagnio subendotelial, activao das
plaquetas, que leva agregao plaquetria, culminando na trombose do vaso.
Por outro lado, temos tambm disfuno endotelial, com diminuio do efeito
vasodilatador e do efeito anti-trombtico, o que contribui tambm para a
trombose coronria. Portanto aquilo que caracteriza o enfarte agudo do
miocrdio um trombo sobreposto numa placa de aterosclerose. Dependente
da extenso do trombo, se este for muito pequeno e no limitar o fluxo, pode
nem sequer ter alteraes no ECG. Se for parcialmente oclusivo, portanto com
dimenses maiores, pode provocar alteraes do segmento ST de depresso,
o chamado enfarte subendocrdico sem supra de ST. Depois depende se h
morte ou no dos tecidos. Se h morte temos enfarte com libertao das
Fig. 8- Mecanismos de morte
celular no EAM
Fig. 7 - Consequncias da Trombose Coronria
enzimas miocrdicas, se no h morte temos angina instvel. O que distingue
o diagnstico de um
doente admitido
com dor torcica em
repouso e com um
ECG sem supra de
ST so as enzimas.
Ou seja na angina
instvel no temos
alterao
enzimtica e no
enfarte sem supra temos.
Se um doente tem um trombo mais importante que oclusivo, apesar de
tudo ele pode ter s isqumia transitria, ocorrendo reperfu-so do vaso pelos
efeitos anti-tromb-ticos naturais do organismo, ou tambm provocar um
enfarte sem supra de ST ou uma angina instvel. No entanto, se esta
obstruo prolongada vai provocar um enfarte com supra de ST e libertao
enzimtica.
Resumindo, o tamanho do trombo muito importante, se este
pequeno pode no provocar nada, se for maior vai depender se h reperfuso
ou no, podendo provocar angina instvel ou enfarte sem supra. Um trombo de
maiores dimenses que provoca um ocluso completa, se essa leso for
prolongada vai provocar enfarte com supra de ST.

Quais so as consequncias da isqumia miocrdica prolongada?
Primeiro, diminuio da produo de ATP e passagem do metabolismo
aerbio para anaerbio pelo dfice de
oxignio. Como consequncia da
depleo do ATP, vamos ter alterao da
bomba Na
+
/K
+
, havendo um aumento do
Na
+
intracelular e aumento do K
+
extracelular. Por sua vez, o Na+
intracelular vai levar alterao do

potencial da membrana e edema. O aumento da sada de potssio com
aumento intracelular H
+
facilita a ocorrncia de arritmias, na fase aguda do
enfarte do miocrdio. Muitos doentes no chegam sequer ao hospital pois
morrem por morte sbita, por uma arritmia ventricular maligna, fibrilhao
ventricular provocada por estas alteraes inicas.
Verifica-se concomitantemente, aumento da entrada de clcio dentro da
clula, ocorrendo tambm a sua libertao pelo sistema reticulo endotelial para
o citoplasma, o que vai provocar a activao das proteases e lipases que levam
morte celular. Por sua vez, o aumento de H+ leva acidose que tambm
contribui para a morte celular.

Evoluo Temporal das Alteraes Patolgicas no EAM

O EAM processa-se em vrias fases, sendo que na fase inicial que
queremos actuar. Podemos ento distinguir alteraes iniciais e alteraes
tardias. No mbito das alteraes iniciais temos 1 a 2 minutos aps a
obstruo coronria, diminuio dos nveis de ATP, diminuio da
contractilidade, alterao do relaxamento ventricular que tambm dependente
da energia e do ATP, portanto no temos apenas disfuno sistlica, temos
tambm uma disfuno diastlica. Aps 10 minutos, edema celular,
diminuio do potencial de membrana, arritmias (fase aguda do miocrdio).
Aos 20 a 24 minutos leso de necrose irreversvel naquela zona, mas o que
vamos tentar salvar as zonas limites que ainda tm vasos colaterais. Aps 1
a 3 horas vamos ter edema. s 4-12 horas hemorragia e infiltrao por
neutrfilos e temos aqui tambm alteraes provocadas pelos radicais livres de
oxignio, ou seja todo o processo inflamatrio volta do EAM, com um
aumento dos leuccitos e aumento da protena C reactiva. Finalmente s 18-24
horas: necrose. Em relao s alteraes tardias temos uma fase de
reabsoro do tecido necrtico pelos macrfagos (que no substitudo por
novas clulas miocrdicas), sendo nesta fase do EAM que se podem dar as
rupturas da parede que uma complicao do enfarte. Depois, vamos ter uma
fase em que ocorre a remodelao do ventrculo, o qual fica maior de forma a
manter um dbito cardaco adequado e, segundo o mecanismo de Frank-
Fig.9 - Sinais fsicos na isqumia
aguda do miocrdio
Starling, aumentar o volume. Finalmente aps 7 semanas temos fibrose e
cicatrizao completa.
Podemos interferir na histria natural atravs da re-vascularizao
precoce mas, por vezes, existem complicaes, nomeadamente devido ao
aumento dos radicais livres de oxignio, entre outros.

EAM- Apresentao Clnica

A apresentao clnica de um doente com enfarte agudo do miocrdio
a dor intensa, sudao, taquicardia, extremidades frias, resultante da activao
do SNS provocado pela prpria dor e pela diminuio do dbito cardaco;
nuseas e vmitos por activao vagal; dispneia; tambm tpico ouvirmos um
S4 na fase de contraco auricular na distole, que audvel pela diminuio
do relaxamento ventricular resultante da disfuno diastlica. Se ouvirmos um
S3 h uma gravidade superior. Poder haver inflamao do pericrdio e, nesse
caso, ouvirmos o chamado atrito pericrdico; podero haver sopros: sopro
sistlico por disfuno dos msculos papilares da vlvula mitral; fervores
crepitantes por estase; a febre relacionada com o processo inflamatrio tal
como leucocitose, protena c reactiva etc.
A que so devidos estes
sinais? A diminuio da funo
sistlica pode levar a um impulso
anormal do apex. Por outro lado,
quer a disfuno sistlica quer a
diastlica podero levar
congesto pulmonar, pois o
corao no contrai acumulando-
se mais lquido no corao que se
vai repercutir nos pulmes. Por
outro lado a isqumia provoca disfuno diastlica com o aparecimento S4.
Poderemos ter tambm disfuno dos msculos papilares, originando um sopro
sistlico de regurgitao mitral e, finalmente, vamos ter o aumento do tnus
simptico com diaforese, aumento da FC e da TA. claro que se o enfarte for

Fig. 10 - ECG
muito extenso o doente pode entrar em choque e aparecer no chamado choque
cardiognico.

Como que feito o diagnstico do EAM?
Pela histria tpica de dor pr-cordial intensa e prolongada com
irradiao para os ombros apanhando todo o trax, pelo ECG e pelos
marcadores de necrose. Em relao aos marcadores de necrose estes
resultam das alteraes da membrana, morte das clulas e sada das enzimas
e protenas intracelulares para o espao extracelular. Assim vo entrar em
circulao a creatina quinase MB (CK MB), que o isotipo mais especfico do
msculo cardaco, a mioglobina que aparece logo imediatamente passado duas
horas, a troponina I, a troponina T e LDH. Portanto estes so os marcadores
de necrose miocrdica que tm uma sequncia temporal em que a mioglobina
a que aparece primeiro. A troponina a mais especfica da morte do
msculo cardaco.
Falou-se h pouco das alteraes da prova de esforo com depresso
do segmento ST e essas alteraes so equivalentes aos enfartes sem supra
de ST. O enfarte transmural com a onda Q o que se pode ver na figura 10 em
que se observa o segmento ST e se v o supra-desnivelamento em 7mm ou
mais.

Fig. 11 Imagem eco-
cardiogrfica em sstole
Resumindo, de acordo com os critrios de diagnstico de enfarte, temos
de ter dois dos trs critrios referidos, nomeadamente a dor, sudao, mal-
estar, ou seja o quadro anginoso, alteraes ECG tpicas e enzimologia
positiva.
Nesta imagem (Fig.11) temos um
ecocardiograma, em que vemos as alteraes
cardacas. V-se em sstole o apx do ventrculo
esquerdo que deveria contrair mas no o faz.
uma zona de acinsia. As alteraes funcionais
caracterizam-se em hipocinsia (diminuio da
contractilidade), acinsia (ausncia de
contractilidade) e discinsia (movimento anormal).
Pode ter-se ainda a formao de um aneurisma
que uma complicao do EAM. Portanto, temos
estes tipos de alteraes funcionais que surgem
logo aps o enfarte e quanto mais cedo se actuar, mais se salva do miocrdio e
previne estas alteraes.
Dentro das alteraes funcionais so ainda de referir o miocrdio
atordoado ou stunning e o miocrdio hibernante. O miocrdio atordoado
um miocrdio que sofreu um perodo de isqumia grave e tem disfuno
contrctil prolongada. No entanto, no ocorreu necrose dos micitos mas a
disfuno persiste mesmo aps a restaurao do fluxo coronrio. Ou seja,
um miocrdio que sofreu isqumia, reperfuso e que a funo no voltou ao
normal imediatamente, como se tivesse levado uma abano um doente
que entra com um enfarte e ns fazemos angioplastia directa, a dilatao do
vaso, e apesar disso ainda temos uma disfuno ventricular esquerda grave
mas, passado uma semana, o doente est quase normal. Neste caso temos
um miocrdio atordoado est relacionado com isqumia/reperfuso, com
sobrecarga de clcio e ainda com a presena de radicais livres de oxignio.
Estas alteraes so reversveis e a funo embora no volte ao normal no
fica com a mesma gravidade.
O miocrdio hibernante outra alterao funcional da doena coronria
que resulta da disfuno contrctil crnica provocada pela reduo persistente
do fluxo coronrio. Este miocrdio no foi reperfundido. Esta alterao

resulta da presena de doena coronria grave com isqumia difusa,
designando-se de hibernante porque o corao contrai pouco porque tem
pouco oxignio e no pode produzir ATP. O tratamento a cirurgia coronria
para a reperfuso destes vasos. Tem que se provar que h viabilidade
miocrdica e reperfundir.
Concluindo, enquanto num caso houve isqumia e reperfuso com
disfuno transitria (miocrdio atordoado), no miocrdio hibernante no houve
reperfuso, h uma isqumica crnica prolongada grave, no h necrose, no
morreu mas no contrai bem porque se est a poupar.
Outra alterao tardia do enfarte a chamada remodelao ventricular
em que a teraputica aguda do enfarte vai ter muita influncia. No EAM
enquanto que as alteraes funcionais esto na zona da necrose, a
remodelao ocorre no miocrdio restante saudvel em que, primeiro, h uma
tentativa de aumentar o dbito cardaco atravs da dilatao ventricular
segundo o mecanismo de Frank Starling. Mais tarde, esta dilatao pelo
aumento do stress pode levar disfuno ventricular e insuficincia cardaca
que vai perpetuar. H vrios frmacos que interferem neste fenmeno que
depende da extenso da necrose. Quanto maiores os enfartes, menor o dbito
cardaco, mais actua o mecanismo de Frank-Starling, mais actua o sistema
renina-angiotensina-aldosterona e o sistema Simptico. Assim, podemos evitar
a remodelao ventricular atravs de frmacos que vo bloquear estes
sistemas e dar melhor qualidade de vida ao doente, pois este fica menos
sintomtico e com menor probabilidade de ter arritmias e insuficincia cardaca.
No fundo, temos um mecanismo compensatrio para aumentar o DC que leva
insuficincia cardaca.

Bom estudo!
!"#$%& ! () "#

Bibliografia:
Slides do seminrio do Mdulo IV.II no dia 12 de Novembro de 2010;
KASPER et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, McGraw Hill, 17 edio,
2008;
MCPHEE, S.J.; GANONG, W.F. Pathophysiology of Disease - An Introduction to
Clinical Medicine, McGraw Hill, 5 edio, 2006;
BRUNTON et al. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw Hill, 11 edio, 2005.

ndice de Contedos

Caso Clnico...3
Factores de risco para doena coronria3
Teraputica no farmacolgica.6
Teraputica farmacolgica.7
Circulao coronria..10
Sndromes coronrios..11
Consequncas da isqumia miocrdica12
Miocrdio atordoado.12
Miocrdio hibernante13
Cascata isqumica13
Caractersticas da angina de peito.13
Classificao da angina de peito14
Exames complementares de diagnstico14
Prova de esforo...15
Electrocardiograma...17
Ecocardiograma18
Seminrio Mdulo IV.II

Docente: Prof. H. Luz Rodrigues e Dra. Conceio Azevedo Coutinho
Tema da aula: Doena Coronria
Desgravada por: Graa Arajo e Lucas Domingos
Corrigida por: Ana Carolina Freitas
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Cintigrafia miocrdica de perfuso.19
Cateterismo cardaco21
Enfarte Agudo do Miocrdio (EAM) ..23
Creatina cinase..24
Troponinas.25

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Doena Coronria

Caso clnico
Homem 55 anos, director de uma empresa de construo civil;
Dirige-se ao Servio de Urgncia do Hospital Santa Maria devido a dor pr-
cordial;
Caucasiano;
Obeso tipo I (ndice de Massa Corporal 34, permetro abdominal 114 cm);
Fuma 50 cigarros por dia;
Histria familiar de doena coronria.

Dados da histria clnica passada do doente:
Aos 48 anos: Presso Arterial de 160/100 mmHg, Frequncia Cardaca de 92
batimentos por minuto;
Exames anteriores (ECG, RX Trax, hemograma, glicemia, funo renal) sem
alteraes;
Colesterol 260 mg/dL (normal <200 mg/dL);
LDL 154 mg/dL (normal <154 mg/dL);
HDL 30 mg/dL (normal >40 mg/dL);
Triglicridos normais.

Factores de risco para doena coronria
Pergunta: possvel, aos 48 anos, prever que este senhor vai ter, aos 55, um
enfarte do miocrdio?
Resposta do professor: possvel porque ele tem muitos factores de risco:
Colesterol e LDL elevados, o que favorece a formao da placa de ateroma. Se
a placa de ateroma romper pode ulcerar, formar um trombo e ocluir uma artria
coronria;
HDL baixa;
Histria de doena coronria na histria familiar;
Hipertenso arterial (HTA);
Fumador (50 cigarros por dia);
Sedentrio;
Idade.
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importante que estes factores, incluindo a diabetes e a doena
aterosclertica, sejam considerados no contexto de doena coronria e sejam tratados
como tal.
O que podemos fazer calcular o risco de doena coronria que este doente
vai ter daqui a 10 anos. http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof

O risco de doena coronria neste doente superior a 30%, considera-se um
doente de alto risco.

Figura 1 Clculo do risco de doena coronria a 10 anos
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Evoluo da doena coronria

Teraputica

Ento, qual a teraputica mais apropriada a este doente?
Alterao no estilo de vida, como j foi falado na aula de HTA: tabagismo,
hbitos alimentares em relao ao sal, o exerccio fsico, stress;
Figura 2 Sequncia morfolgica da leso de uma artria coronria
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Teraputica instituda:
! Losartran 50 mg/dia (ARA II);
! Bisoprolol 5 mg/dia;
! Rosuvastatina 10 mg/dia;
! Aspirina 10mg/dia (anti-agregante plaquetrio).

Teraputica no farmacolgica

Aco sobre a dislipidmia:
Diminuio da ingesto
de gorduras saturadas (carne,
produtos lcteos, fritos);
Optar por (ateno que
necessrio dizer ao doente o
que no deve comer, mas
tambm o que deve comer):
! Carne sem gordura,
frango sem pele, peixe;
! Grelhados;
! Leite magro.
Substituir gorduras
saturadas por insaturadas:
! Azeite (gorduras
monoinsaturadas);
! leo de milho ou de soja (gorduras poliinsaturadas).
Optar por hidratos de carbono complexos (amido, fibras);
Atingir e manter o peso aceitvel.

Vejamos agora o impacto da dieta na reduo das LDL:
Reduo das gorduras saturadas para uma proporo inferior a 7% das
calorias: "8 a 10% LDL;
Reduo da ingesto de colesterol na dieta para menos de 200 mg/dia: "3 a
5% LDL;
Consumo de estanis vegetais at 2 g/dia: "6 a 10% LDL;
Consumo de fibras viscosas 5 a 10 g/dia (presentes nos vegetais; estas
aumentam as perdas de cidos biliares, o que faz com que o colesterol no seja to
absorvido) - "3 a 5 % LDL;
Figura 3 Reduo lipdica directamente proporcional
reduo dos eventos coronrios
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Perda de peso (4,5 kg) - "5 a 8% LDL.
Portanto, no total, com uma interveno diettica, pode reduzir em cerca de 25
a 30% o LDL total.

Cada reduo de 30% das LDL, reduz em 30 % o risco de doena coronria.
Em relao s HDL esta proporo de risco tambm esta calculada.
Considerando as LDL vs HDL, vem que as descidas das HDL acentuam mais o risco
de doena coronria do que o aumento das LDL.
Por isso o clculo :
Uma diminuio de 1% das LDL reduz o risco de doena coronria em 1%;
Um aumento de 1% das HDL reduz o risco de doena coronria em 3% (no
existem frmacos actualmente que sejam dirigidos exclusivamente ao aumento das
HDL).

Teraputica Farmacolgica
Os principais frmacos utilizados no tratamento da angina so os
nitrovasodilatadores, os antagonistas dos canais de clcio, antiagregantes
plaquetrios, assim como as estatinas.

O grfico acima pertence a um estudo realizado no mbito da PROVE-IT
(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), conduzido em pacientes
Figura 4 Evidncia de que, quer a reduo das LDL, quer as aces anti-
inflamatrias contribuem para o benefcio da terapia com estatinas na
doena coronria; CRP (protena C reactiva); MI (myocardial infarction)
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estveis aps sndromes coronrios agudos. De acordo com o grfico, os indivduos
que atingiram valores de LDL e de CRP abaixo da mdia apresentavam uma
diminuio na recorrncia de eventos cardiovasculares relativamente queles em que
apenas um dos valores sofreu uma reduo, ou nenhum deles. Concluram ainda que
os efeitos anti-inflamatrios das estatinas so independentes da reduo das LDL.

As estatinas so inibidoras da enzima
hidroximetilglutarilcoenzima A redutase. Este grupo
de frmacos, do qual o nosso doente estava a tomar
Rosuvastatina, evidencia efeitos benficos
pleiotrpicos, anti-inflamatrios e imunomoduladores,
independentes da reduo dos nveis de lpidos, a
nvel do endotlio e parede vascular, musculatura
lisa, factores hemostticos e processo aterosclertico.
Estes efeitos restauram a funo endotelial (alterada
em doentes com hipercolesterolmia, diabetes tipo 2
e fumadores) e estabilizam e regridem a placa
aterosclertica. As estatinas aumentam os nveis de
xido nitrico, importante modulador da funo endotelial, que causa vasodilatao
arterial em resposta a isqumia ou necessidade de oxigenao aumentada. A nvel de
estabilizao da placa, observa-se substituio do core rico em lpidos por colagnio e
reduo dos processos oxidativos e proliferativos. Numerosos estudos evidenciam que
as estatinas podem reduzir os nveis de protena C reactiva, fibrinognio, clulas T,
macrfagos, e outras citoquinas implicadas nos processos inflamatrios da placa
aterosclertica.
Assim, as estatinas e outros frmacos com aco sobre a hiperlipidmia,
reduzem a mortalidade nos pacientes com hipercolesterolmia com ou sem doena
coronria j diagnosticada (Libby et al., 2002).

Figura 6 Modificao farmacolgica dos principais determinantes do suprimento de O2 cardaco
Figura 5 Fendas de colesterol de
uma placa aterosclertica
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Os frmacos anti-anginosos utilizados na angina tpica (estvel ou de esforo)
actuam no balano entre o suprimento e as necessidades de oxignio do miocrdio,
aumentando o suprimento atravs da dilatao da vasculatura coronria ou diminuindo
a demanda de oxignio atravs da reduo do trabalho cardaco (frequncia cardaca,
contractilidade do miocrdio, stress sobre a parede ventricular). Deste modo, o
tratamento nas crises agudas da angina consiste, em geral, na administrao
sublingual e, eventualmente, em aerossis de nitroglicerina ou de dinitrato de
isossorbido. O tratamento crnico de manuteno inclui o uso de beta-bloqueantes e
de nitratos ou bloqueadores da entrada do clcio de aco prolongada, em
monoterapia ou em associao.
Por outro lado, o objectivo teraputico na angina instvel o aumento do fluxo
sanguneo miocrdico, utilizando-se para tal agentes antiagregantes plaquetrios
(nomeadamente a aspirina ou o clopidogrel) e heparina, de modo a reduzir a trombose
intracoronria. Neste tipo de angina, os stents coronrios e a cirurgia de bypass
coronrio tambm so estratgias utilizadas, que sero abordadas posteriormente.
O objectivo teraputico da angina variante ou de Prinzmetal prevenir o
vasoespasmo coronrio. O uso dos nitratos e dos bloqueadores da entrada do clcio
isolados ou em associao permite controlar as crises anginosas em cerca de 70%
dos doentes. O uso de beta-bloqueantes no recomendado, pelo menos em
monoterapia.

A aspirina na preveno primria e secundria de doena vascular
O benefcio que se obtm por exemplo na doena coronria, a nvel da
preveno primria significativo. No entanto, em relao ao AVC j no assim. A
administrao de aspirina num doente pode desencadear um AVC hemorrgico. Isto
sempre pesado para o benefcio na preveno primria da doena coronria, mas
para o AVC h sempre muitas reservas em administrar aspirina.
A aspirina usada frequentemente em doentes com isqumia miocrdica, e
uma aspirina diria reduz a incidncia dos eventos clnicos relacionados com essa
isqumia (Gibbons et al., 2002; Libby et al., 2002).
O que se deve dizer : a aspirina deve ser administrada como preveno
primria, nos homens com risco superior a 10% e para as mulheres com risco superior
a 15%. Isto significa que, para os homens, isto muito mais eficaz do que para as
mulheres. O que se verifica o seguinte:
Todos os homens com mais de 75 anos deve fazer aspirina, ou homens que
tm 55 ou 65 anos com 2 factores de risco (diabetes, HTA, hiperlipidmia, ou
fumador);
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Todas as mulheres com alto risco e mais de 65 anos, ou mulheres com risco
moderado e mais de 75 anos.

Deve-se dar aspirina como preveno primria ao nosso doente?
R. Sim, porque o risco cardiovascular a 10 anos superior a 10% (>30%).

Caso clnico (continuao)

No foi preciso o nosso doente chegar aos 55 anos para comear a ter
manifestaes de doena coronria. Aos 54 anos teve uma dor retro-esternal, com
irradiao para o maxilar inferior e brao esquerdo desencadeada por esforos mais
intensos. Recorreu consulta do seu mdico assistente, que lhe prescreveu dinitrato
de isosorbido 40 mg. Porqu 40 mg? Por causa do efeito de 1 passagem temos de
dar uma dose maior.

Circulao coronria
Na circulao coronria a doena aterosclertica manifesta-se:
Principalmente nos vasos condutantes (nas grandes artrias)
! Artria coronria esquerda, no tronco comum onde causa uma
ocluso mais grave que pode ser causa de morte sbita;
! Artria circunflexa, descendente anterior e coronria direita.
Vasos pr-arteriolares
Vasos arteriolares

Relao entre o dimetro da leso e o fluxo coronrio
Quando existe uma leso de 70% os vasos arteriolares j esto dilatados ao
mximo, mesmo em repouso, e portanto qualquer aumento das necessidades provoca
isqumia.
Se o aperto for de tal maneira grave, superior a 90% o doente vai ter queixas
mesmo em repouso. Isto importante para guiar a teraputica da doena coronria
porque ns no fundo s tratamos os doentes com manifestaes com interveno nas
artrias coronrias com uma leso superior a 70%. As outras com uma leso inferior
(50 ou 60%), a no ser que seja documentada uma grande isqumia do territrio, no
so tratadas.

Uns so de resistncia outros de
capacitncia e juntos vo regular o fluxo
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Sndromes Coronrios
Angina estvel (clssica ou de esforo): Representa cerca de 70 a 80%
das formas de angor pectoris. Padro clnico previsvel, que se mantm, no mnimo,
durante 3 meses. Resulta de uma leso que reduz a perfuso de sangue no miocrdio
(70 a 75% de obstruo do lmen), causando isqumia miocrdica transitria. O
esforo o principal factor precipitante deste tipo de angina, a dor dura cerca de 1 a
15 minutos e alivia com o repouso e com nitroglicerina sublingual;
Angina instvel: padro de dor que ocorre com uma frequncia crescente,
desencadeada por pequenos esforos ou em repouso, prolongada (10 a 20
minutos), intermitente e no cede significativamente aos factores de alvio habituais.
Em geral, na angina instvel, a reduo do fluxo coronrio causada pela rotura de
uma placa aterosclertica coronria com consequente agregao plaquetria,
formao local de trombos oclusivos e vasoconstrio, resultando na ocluso
significativa de uma ou mais coronrias. um quadro de risco eminente de morte
sbita e enfarte do miocrdio;
Enfarte Agudo do Miocrdio (EAM): abordado mais frente;
Angina variante de Prinzmetal ou vasosptica: causada por vasoespasmo
coronrio, normalmente durante o repouso (tipicamente nas primeiras horas da manh
devido elevao dos nveis de catecolaminas). Este tipo de angina cede rapidamente
a vasodilatadores, como a nitroglicerina e antagonistas dos canais de clcio;
Isqumia silenciosa: quadro frequente nos diabticos e idosos. Os
indivduos so assintomticos, mas apresentam um registo electrocardiogrfico
alterado, normalmente com depresso do segmento ST. Pensa-se que a ausncia de
sintomas se deva a um ou mais dos seguintes factores: disfuno dos nervos
aferentes (neuropatia diabtica ou transplante de corao), reduo transitria da
perfuso, diferentes limiares da dor entre os pacientes.
Sndrome de X: causada por uma disfuno microvascular com artrias
epicrdicas normais, mas os pequenos vasos so incapazes de dilatar. As provas de
esforo so positivas, mas na coronariografia no se observam leses.

Figura 7 Progresso para necrose
aps a ocluso de uma artria
coronria
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Consequncias da isqumia miocrdica

1. Alteraes metablicas ("pH, #K+), que so muitas vezes a causa de
arritmias nas manifestaes isqumicas. O aumento do clcio vai levar morte celular;
2. Alteraes funcionais:
! Miocrdio atordoado;
! Miocrdio hibernante;
! Pr-condicionamento: hoje em dia d-se alguma importncia a isso, em que
h um episdio de isqumia e outro episdio semelhante logo a seguir menos grave.
3. Arritmias;
4. Activao simptica;
5. Dor isqumica.

Miocrdio atordoado
caracterizado por uma depresso persistente da contraco cardaca
(diminuio da funo sistlica), apesar do restabelecimento do fluxo coronrio, que
ocorre aps curto perodo de isqumia miocrdica.
Figura 8 Consquncias da hipxia do miocrdio
Possveis mecanismos etiolgicos do miocrdio atordo
Inadequada produo e utilizao de fosfatos de alta energia;
Insuficiente perfuso miocrdica;
Leso mediada por radicais livres de oxignio;
Alteraes no metabolismo e homeostase do clcio.

Miocrdio hibernante
o resultado da resposta do
caracterizando-se por diminuio, de forma varivel, da sua capacidade de
contraco, de modo a diminuir o consumo de oxignio. Esta resposta ocorre na
ausncia de necrose celular, e tipicamente revertida pela r
sanguneo coronrio. Verifica
coronria e leso obstrutiva aterosclertica.
S nestes casos que vantajoso proceder revascularizao coronria,
porque h reserva contrctil, ha

Cascata isqumica

No esquema acima
com a angina de peito. Esta sequncia vai corresponder sensibilidade dos prprios
testes, que sero abordados de

Caractersticas da angina de peito (PQRST)
Caractersticas que importa descrever num doente com angor (muito
importante questionar na elaborao de uma histria clnica):
1. Precipitantes: esforo, frio, refeies, decbito
Possveis mecanismos etiolgicos do miocrdio atordoado:
dequada produo e utilizao de fosfatos de alta energia;
Insuficiente perfuso miocrdica;
Leso mediada por radicais livres de oxignio;
Alteraes no metabolismo e homeostase do clcio.
Miocrdio hibernante
o resultado da resposta do corao isqumia crnica e persistente,
se por diminuio, de forma varivel, da sua capacidade de
ausncia de necrose celular, e tipicamente revertida pela reposio do fluxo
sanguneo coronrio. Verifica-se esta situao, tipicamente, em casos de insuficincia
coronria e leso obstrutiva aterosclertica.
porque h reserva contrctil, havendo assim melhoria aps a interveno.
a isqumica

No esquema acima podemos ver a evoluo da cascata isqumica que culmina
Esta sequncia vai corresponder sensibilidade dos prprios
testes, que sero abordados de seguida.
Caractersticas da angina de peito (PQRST)
importante questionar na elaborao de uma histria clnica):
sforo, frio, refeies, decbito;
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corao isqumia crnica e persistente,
se por diminuio, de forma varivel, da sua capacidade de
eposio do fluxo
se esta situao, tipicamente, em casos de insuficincia
vendo assim melhoria aps a interveno.
podemos ver a evoluo da cascata isqumica que culmina
Esta sequncia vai corresponder sensibilidade dos prprios
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2. Qualidade: desconforto, presso, aperto, ardor, peso, constrio;
3. Regio: difusa, retro-esternal, pr-cordial, maxilar inferior, brao esquerdo,
punho esquerdo;
4. Severidade: Ligeira/moderada, padro crescendo-decrescendo;
5. Tempo: 1min < durao < 10min.

Classificao da gravidade da angina
A angina pode ser classificada quanto sua gravidade em 4 classes (de
acordo com a Canadian Cardiovascular Society):
! Classe I: Surge angina aquando da realizao de grandes esforos;
! Classe II: A dor surge com a realizao de moderados ou grandes esforos.
Discreta limitao da actividade do dia-a-dia.
! Classe III: Acentuada limitao nas actividades bsicas dirias.
! Classe IV: Angina em repouso ou para esforos mnimos. Incapacidade de
realizar qualquer actividade fsica sem desconforto.

Exames Complementares de Diagnstico

Segue-se um esquema com o algoritmo a seguir na abordagem a um paciente
com suspeita ou com diagnsticos de doena isqumica do corao.

+,-./0 2 34-5/,675 80 095/:0-;7 :5 :5;86; <57 =.=>;,60 5. :,0-8?=6,<5 :; :5;8@0
,=A.B7,<0 :5 <5/0@C5
Figura 9 - Algoritmo na abordagem do doente com suspeita ou diagnstico
de doena isqumica do corao
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Dada a histria clnica do doente, o seu mdico assistente decidiu fazer mais
exames.

Prova de esforo
A prova de esforo ou electrocardiograma de esforo um exame no invasivo
que consiste na realizao de um esforo padronizado, habitualmente em passadeira
rolante, durante o qual se registam vrios parmetros.
Este exame destina-se a submeter o corao ao stress do exerccio de maneira
a evidenciar sinais ou sintomas no existentes ou minimamente existentes em
repouso.
Indicaes para a realizao da prova de esforo:
Diagnstico e avaliao prognstica de doena coronria;
Estudo de arritmias induzidas pelo esforo;
Avaliao aps revascularizao.
A partir de um grau de estenose de 70% j podemos ter uma prova de esforo
positiva.
Aquilo que tnhamos visto sobre a funo da prova de esforo tem a ver com o
fornecimento de O2 ao miocrdio:
Presso de perfuso diastlica P
aorta
-P
telediastlica ventrculo esquerdo
;
Resistncia vascular coronria (factor muito importante);
A compresso externa - na distole
Regulao intrnseca
Factores metablicos - pode levar ao aumento da necessidades atravs da
dilatao dos pequenos vasos que se d para o aumento do aporte de oxignio (se um
doente tiver uma embolia pulmonar com diminuio do PO2 pode ter angor
independentemente da doena coronria).
Factores endoteliais
Factores nervosos

Pergunta de um aluno: H maneira de aumentar a capacidade de transporte
de O2?
Resposta: No. A capacidade de transporte da hemoglobina no aumenta
mais. O que se faz por exemplo no desporto, que dopping, administrar
eritropoietina. (No conseguir desgravar toda a discusso sobre a pergunta porque o
udio est imperceptvel)

Por outro lado temos as necessidades metablicas:
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Tenso na parede h pessoas que podem ter angor, com hipertrofia
considervel da parede, independentemente de ter doena coronria (o que tm um
aumento da presso no ventrculo esquerdo um eco aqui tambm importante para
ver se as paredes j tm repercusses da presso arterial, se h hipertrofia ventricular
esquerda, ou quando o exame objectivo normal, para ver se h outra coisa que
possa causar angor).

Pergunta de um aluno: No caso da tenso na parede quando temos
hipertrofia excntrica?
Resposta: Sim. Com o tempo, na hipertrofia excntrica, h uma maior
dilatao e aumento consequente das necessidades. Mas na hipertrofia concntrica
estou muito preocupada com a diminuio de fluxo, mas se houver uma grande
presso intra-cavitria h um aumento do stress na parede.

Comentrio de um aluno: Vi ontem num programa que para os homens
bastava pedir uma prova de esforo, mas nas mulheres, aps uma prova de esforo,
deveria fazer-se uma ecografia de esforo.
Resposta: A sensibilidade e a especificidade nas mulheres so mais baixas.
Nas mulheres surgem muitas provas com falsos positivos, portanto, aparecem com
alteraes electrocardiogrficas na prova de esforo. O exame d-nos menos
informao nas mulheres. Os exames com tcnicas de imagem, no precisam de ser a
ecografia de stress, at porque se a mulher tiver um peito grande pode ser difcil
executar esse exame. Um estudo de perfuso miocrdica com istopos pode ser til
nas mulheres. Para ns dizermos que uma prova de esforo positiva, o doente tem
de ter dor ou alteraes electrocardiogrficas. Para dizermos que uma prova de
esforo negativa o doente tem de atingir 85% da frequncia cardaca mxima
prevista. Ns temos que aumentar as necessidades miocrdicas o suficiente para
dizer que a prova foi negativa.

No caso do nosso doente a prova de esforo foi inconclusiva porque o doente
s atingiu 79% da frequncia cardaca mxima prevista, sendo que a durao da
prova foi de 6 minutos.
Perante doentes com angor, podemos ter vrias causas:
Aperto coronrio fixo a mais frequente, por placa aterosclertica
Disfuno das clulas endoteliais que d a angina vasosptica
! Vasoconstrio inapropriada
! Agregao plaquetria
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Figura 10 Elevao de ST
Outras causas
! " da presso de perfuso artica (ex: insuficincia artica);
! " da capacidade do sangue transportar O2;
! # stress da parede.

Porque que o doente teve uma prova de esforo de curta durao? Porque
se cansou tanto? Porque que a frequncia cardaca foi to baixa?
O doente estava a tomar um beta-bloqueante que diminua a capacidade de o
doente aumentar a frequncia cardaca e muitas vezes os doentes tm essa situao
de cansao. A prova de esforo no foi mxima, no atingiu 85% da frequncia
cardaca mxima prevista exactamente, porque estava a tomar beta-bloqueantes. O
mdico quando v esta prova de esforo no chega a nenhuma interpretao
conclusiva. Esta a primeira prova de esforo com uma durao de 5 minutos e 30
segundos com uma frequncia cardaca de cerca de 79% e teve um discreto infra-
desnivelamento do segmento ST que de certa forma no d para chegar a nenhuma
concluso. A prova para ser positiva tem de ter do ponto de vista electrocardiogrfico
uma depresso de 1 mm do segmento ST.

As limitaes inerentes sensibilidade e especificidade da prova de esforo
tm contribudo, em grande parte, para o desenvolvimento e aplicao de mtodos de
imagem no invasivos.

Electrocardiograma
O electrocardiograma o mtodo diagnstico mais utilizado na avaliao inicial
das dores pr-cordiais. O registo electrocardiogrfico permite no s estabelecer a
relao entre o sintoma clnico e o diagnstico das sndromes coronarianas agudas,
como tambm fornece informaes relevantes
para a melhor opo teraputica e a
estratificao prognstica do paciente.
As alteraes electrocardiogrficas
fundamentais no diagnstico de EAM so:
Onda T invertida ou depresso no ponto
J: frequente na subocluso, sinal de isqumia do
miocrdio;
Supra-desnivelamento do segmento ST
(>1mm) em duas ou mais derivaes contguas:
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sinal de leso miocrdica, caracterstica dos quadros oclusivos;
Deflexo negativa inicial do complexo QRS que se torna progressivamente
mais proeminente: quando j h necrose do miocrdio.

Evoluo do EAM

Ecocardiograma

Ecocardiograma
O ecocardiograma um exame complementar de diagnstico que se baseia na
utilizao de ultra-sons para obter imagens em movimento do corao e dos vasos
sanguneos que lhe esto prximos. Os ultra-sons emitidos pelo equipamento utilizado
(ecgrafo) so reflectidos de forma diferente pelas vrias estruturas cardacas,
permitindo criar imagens que so visualizadas num monitor. O ecocardiograma utiliza-
se para estudar alteraes cardacas morfolgicas e funcionais
A. Complexo QRS normal;
B. e C. Algumas horas aps o EAM, ocorre elevao do segmento ST. Nesta fase
no h alterao do complexo QRS ou das ondas T. Isto indicativo de leso
miocrdica, e no evidncia definitiva de enfarte;
D. Dias aps o EAM, surgem as ondas Q patolgicas. So evidncia de enfarte;
E. Aps uma ou duas semanas, o segmento ST reverte completamente, voltando ao
normal. As ondas Q patolgicas persistem. Pode ocorrer nesta fase uma profunda e
simtrica inverso da onda T;
F. Meses aps o EAM, as ondas T voltam gradualmente ao normal. Persistem as
ondas Q patolgicas.
Figura 11 Evoluo
electrocardiogrfica do EAM
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Existem vrios tipos de ecocardiogramas:
! Ecocardiograma transtorcico em repouso;
! Ecocardiograma transesofgico (ETE)
! Ecocardiograma de sobrecarga farmacolgica (stress)
! Ecocardiograma de esforo

No nosso doente realizou-se um ecocardiograma transtorcico em repouso.
Dentro desta tcnica, existe dois tipos principais:
! Ecocardiograma de Modo M-2D, que avalia a morfologia e a funo
cardacas;
! Ecocardiograma de Modo M-2D com Doppler, que avalia adicionalmente o
fluxo sanguneo e o movimento dos tecidos cardacos.

No caso em estudo, o ventrculo esquerdo no apresenta sinais de dilatao
nem hipertrofia, mas verificou-se a existncia de hipocinsia ligeira no segmento
mdio-distal. A funo sistlica global est preservada. Esta hipocinsia pode ser
resultante de uma isqumia ao nvel daquele segmento.
Posto isto, decidiu-se fazer Cintigrafia Miocrdica de Perfuso com prova de
esforo.

Cintigrafia Miocrdica de Perfuso
A Medicina Nuclear dispe de vrias tcnicas para a identificao de miocrdio
vivel. A cintigrafia com Tlio-201 tem sido a tcnica mais utilizada. O Tlio-201, um
anlogo do potssio, serve tanto para a avaliao da perfuso miocrdica quanto para
a identificao do miocrdio vivel, devido sua propriedade de redistribuio tardia
que permite a concentrao em regies de baixo fluxo sanguneo. A quantidade de
miocrdio vivel proporcional quantidade de captao do radiomarcador em
relao ao tecido normal, ou seja, quanto mais captar, mais vivel o tecido.
A Cintigrafia Miocrdica de Perfuso (GATED-SPECT) utilizando SESTAMIBI-
99mTc e o TETROFOSMIN-99mTc tambm podem auxiliar na deteco de tecidos
viveis, actuando como marcadores combinados na perfuso e viabilidade miocrdica.
Estes radiofrmacos so captados activamente por membranas celulares de micitos
ntegros.
Esta tcnica tm hoje em dia uma sensibilidade de quase de 90% e uma
especificidade na ordem dos 70%. Atravs da anlise da distribuio dos
radiofrmacos, do estudo da motilidade e do espessamento das paredes podemos
identificar a presena de msculo vivel.
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Na Cintigrafia Miocrdica de Perfuso estudada a perfuso miocrdica, em
duas fases, repouso e esforo (com prova de esforo em tapete ergomtrico ou com
prova de estimulao farmacolgica, usando dipiridamol, adenosina ou dobutamina,
conforme as indicaes ou contra-indicaes clnicas) ou apenas em repouso, se
houver contraindicao para o esforo. So comparadas as imagens, verificando-se se
existe ou no isqumia com o esforo.
As principais indicaes da Cintigrafia Miocrdica de Perfuso incluem:
! Confirmao de suspeita clnica de doena coronria;
! Avaliao funcional de doentes reperfundidos;
! Estratificao de risco em doentes aps enfarte agudo do miocrdio.

No nosso doente, e uma vez que a prova de esforo previamente realizada
tinha sido inconclusiva, decidiu-se repetir a prova, pedindo ao doente que
suspendesse a toma de beta-bloqueantes 48 horas antes da mesma. Desta vez, foi
realizada Cintigrafia de Perfuso Miocrdica com prova de esforo, de modo a
aumentar a sensibilidade e especificidade dos resultados.
A prova tem a durao de 7 minutos e 40 segundos. O doente apresenta uma
razovel tolerncia ao esforo, atinge uma frequncia de 148 que corresponde a 88%
da frequncia mxima prevista e tem
um infra-desnivelamento de ST bem
marcado de V3 a V6 de 2 mm. Esta
prova j definitiva. Simultaneamente
prova esforo, obteve-se as imagens de
cintigrafia. Temos o eixo curto, o eixo
longo vertical e o eixo longo horizontal.
O que aparece a vermelho a perfuso
e aqui dentro a cavidade do ventrculo
esquerdo. O que se verificou foi que a
diminuio da perfuso durante o exerccio
fsico comea logo no pex, avanando at
base. Durante o repouso, a perfuso d-se normalmente. O mesmo acontece nas
imagens do eixo longo horizontal.
Portanto o doente tinha uma isqumia grave no territrio da artria
descendente anterior que como vocs sabem o vaso mais importante e que irriga
maior poro do corao e no caso de haver uma isqumia com necrose, aquele
que vai ter maiores consequncias. Deste modo, este doente tem de ser avaliado e
tratado urgentemente. Decidiu-se fazer um cateterismo cardaco.
Figura 12- Imagens de cortes de eixo curto
com hipoperfuso miocrdica
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Cateterismo Cardaco
O cateterismo cardaco um exame que serve para estudar as artrias
coronrias, permite avaliar a funo do miocrdio, bem como confirmar a existncia de
algumas valvulopatias. Ao contrrio dos exames referidos anteriormente que nos do
uma indicao indirecta da existncia de doena coronria e das suas consequncias,
este exame permite visualiz-las e confirmar a presena e extenso da doena. Na
sequncia do exame tambm possvel fazer a angioplastia, o que significa o
tratamento desta doena mediante a dilatao das artrias com bales e o implante de
stents que so pequenas malhas metlicas que servem para a ajudar a manter a
artria aberta.

O cateterismo feito quando existe suspeita de doena das artrias coronrias,
seja porque aparecem os sintomas sugestivos, seja porque os outros exames, feitos
por vezes por rotina, apontam para a existncia desta doena.
Este exame realizado mediante a introduo de um cateter atravs de uma
artria, geralmente a artria femoral ao nvel da virilha, podendo tambm ser utilizada
a artria radial ou umeral. Utiliza-se anestesia local.
Atravs do cateter injectado contraste o que permite a visualizao das
artrias com um aparelho de RX.
Figura 13 - Stent coronrio Figura 14 - Bypass coronrio
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A visualizao das artrias e das obstrues permite definir a melhor estratgia
para o seu tratamento: tratamento apenas farmacolgico, angioplastia ou cirurgia de
revascularizao coronria com a utilizao de bypass aorto-coronrio.

Verificou-se que o nosso doente tinha uma leso oclusiva da artria
descendente anterior. A artria circunflexa no mostrou leses significativas. Faz-se
ento uma angioplastia, com a tal finalidade teraputica, de modo a restabelecer o
fluxo normal daquela artria coronria. Aps este procedimento, os doentes tm de
continuar medicados, como falaremos mais frente, porque h sempre o risco de
ocorrer uma estenose intra-stent.
Posteriormente voltou-se a repetir a ecografia, onde foi observado a perfuso
normal e a reverso da hipocinsia.

Mantiveram-se os beta-bloqueantes, adicionou-se um antagonista dos
receptores da angiotensina II e uma estatina. Neste caso as estatinas so importantes,
no s na reduo dos lpidos, como tambm da doena coronria subjacente.
Este doente tinha uma taquicardia o que poderia pressupor uma actividade
simptica aumentada, e como tal critrio para administrar beta-bloqueante. Caso no
houvesse este factor, no havia critrio para beta-bloqueante, pois existe o risco de
aumento de peso e de evoluo para diabetes.
Os guidelines internacionais recomendam para situaes como a NSTE-ACS
(Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome), PCI (Percutaneous Coronary
Intervention) e stent a adio de clopidogrel terapia com aspirina. Aps angioplastia
com stent farmacolgico, a dupla terapia anti-agregante deve-se prolongar por, pelo
menos, 12 meses. Esta dupla terapia reduz a mortalidade em pacientes com
sndromes coronrios agudos (Lange and Hillis, 2004).
A Aspirina actua ao nvel da COX-1 de uma forma irreversvel, ligando-se
covalentemente serina desta mesma enzima. Desta forma h inibio da COX-1. Por
outras palavras, ao administrar-se aspirina actua-se na cadeia do cido araquidnico,
sendo o efeito anti-agregante dependente da aco sobre o tromboxano (TXA2). de
salientar que a aspirina modifica covalentemente quer a COX-1, quer a COX-2,
inibindo irreversivelmente a actividade da ciclooxigenase, contudo, o seu efeito anti-
agregante benfico na doena coronria deve-se apenas inibio da COX-1.
O Clopidogrel um pr-frmaco, metabolizado pelas enzimas do CYP450, em
que um dos metabolitos activos um inibidor da agregao plaquetria. O metabolito
activo do clopidogrel inibe selectivamente a ligao do difosfato de adenosina (ADP)
ao seu receptor plaquetrio P2Y12, e a subsequente activao do complexo
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glicoprotena GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregao de plaquetas.
Devido ligao irreversvel, as plaquetas expostas so afectadas para o resto do seu
ciclo de vida (aproximadamente 7 a 10 dias), e a recuperao da funo plaquetria
normal ocorre a uma taxa consistente com o turn-over plaquetrio.
Um estudo apresentado pelo professor na aula tinha como concluso que
doentes com enfarte do miocrdio com elevao do segmento ST e que receberam
teraputica fibrinoltica, aspirina e (quando apropriado) clopidogrel, apresentaram
melhorias significativas no que diz respeito reperfuso da artria que sofreu enfarte e
na reduo das complicaes isqumicas.

Enfarte Agudo do Miocrdio (EAM)
a forma mais importante de cardiopatia isqumica, na qual a durao e a
gravidade da isqumia so suficientes para causa a morte do msculo cardaco. 30
minutos aps a isqumia inicia-se o processo de necrose, e aps 2 a 4 horas de
perfuso inadequada h perda irreversvel da funcionalidade das regies necrosadas.

90% dos casos de EAM resulta do aparecimento de uma fissura ou ulcerao
na placa de ateroma, com a consequente formao de um trombo e ocluso coronria
total.
A dor tpica de um enfarte intensa, prolongada (> 30 minutos), retroesternal e
com tendncia para irradiar, nomeadamente para o membro superior esquerdo. No
se altera com a posio ou movimentos respiratrios, nem alivia com nitroglicerina
sublingual. Outros sintomas acompanhantes podero ser: nuseas, vmitos, sncope,
palpitaes, dispneia, cansao extremo, diaforese.

Figura 15 - Miocrdio normal (em
cima); Necrose de coagulao (em
baixo), contento um infiltrado
leucocitrio polimorfonuclear que
invade o tecido necrtico.
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Os enfartes podem ser classificados em:
Enfartes sem onda Q ou enfartes sem supra-desnivelamento do
segmento ST: normalmente so subendocrdicos, provocados por uma isqumia
transitria devido, por exemplo, a um trombo parcialmente oclusivo.
Enfartes com onda Q ou enfartes com supra-desnivelamento do
segmento ST: so transmurais, provocados por uma isqumia prolongada.

Creatina cinase (CK)
A creatina cinase catalisa biossntese de creatina fosfato, segundo uma
reaco reversvel a partir da creatina e do ATP. A creatina fosfato um composto
altamente eficiente no armazenamento de energia, cujo catabolismo muscular vai
permitir regenerar, de forma imediata, os nveis de ATP enquanto a glicogenlise
activada (situaes de esforo fsico intenso e de curta durao).
No organismo existem trs isoenzimas da creatina cinase, presentes
maioritariamente em tecidos distintos:
! CK BB: prstata, tero, tiride, crebro e musculatura esqueltica lisa;
! CK MB: msculo cardaco;
Figura 16 - Classificao dos enfartes
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! CK MM: msculo esqueltico.
Somente no miocrdio se encontra a isoenzima contendo as subunidades M e
B, pelo que esta s incrementa a sua concentrao no plasma em caso de leso do
miocrdio. Assim, a determinao da CK-MB muito especfica para o diagnstico de
EAM. Esta enzima aumenta dentro de 3 a 6 horas aps a ocorrncia de enfarte,
atingindo um valor mximo em 12 a 24 horas e retorna ao normal em 24 a 48 horas,
caso no ocorra novo enfarte nesse perodo.

Causas para a elevao da isoenzima CK-MB:
! EAM;
! Desfibrilhao cardaca;
! Isqumia cardaca;
! Miocardite;
! Cirurgia de aneurisma cardaco;
! Distrofia muscular;
! Rabdomilise.

Troponinas
As troponinas so componentes proteicos que fazem parte da musculatura
estriada cardaca. Existem em trs tipos: a Troponina C, a Troponina T (cTnT) e a
Troponina I (cTnI) ligadas entre si e a tropomiosina.
A Troponina C possui a mesma estrutura no msculo esqueltico e no msculo
cardaco, ao contrrio da Troponia T e I. A Troponina T e I apenas so encontradas no
plasma em caso de necrose do msculo cardaco.
Todos os casos de EAM apresentam nveis detectveis de cTnT e cTnI cerca
de 12 horas aps o evento. Estas enzimas tambm servem para indicar a resposta a
uma variedade de tratamentos usados, como heparinas de baixo peso molecular,
antagonistas da glicoproteina IIb/IIIa e revascularizao.
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Cuidados a ter na interpretao dos resultados do doseamento das troponinas
cardacas:
A ausncia de elevao de cTnT ou cTnI no exclui o diagnstico de doena
isqumica do corao. Requer exames adicionais, como a prova de esforo ou
obteno de imagens cardacas para excluir uma estenose que limite o fluxo
sanguneo coronrio;
A elevao de cTnT ou cTnI um resultado absoluto da existncia de leso
cardaca, mas esta elevao pode ocorrer devido a outras causas que no o EAM,
nomeadamente miocardite, trauma cardaco, espasmo da artria coronria devido ao
uso de cocana, insuficincia cardaca grave e embolia pulmonar;
Ambas as enzimas podem estar elevadas de forma permanente em pacientes
com insuficincia renal crnica e indicam um alto risco de morte a longo prazo. Por
outro lado, no EAM, as enzimas elevam-se, regressando depois a nveis indetectveis.

Segue-se um quadro resumo dos marcadores de necrose miocrdica:
Enzima Especificidade Sensibilidade Elevao Pico Normalizao
CK-MB
++ + 4h 24h 72h
Mioglobina
+ + 2h 5-8h 24h
Troponina T
+++ ++ 4h 24-48h 5-23dias
Troponina I
+++ +++ 3-4h 24-36h 4-14dias

Figura 17 Marcadores
cardacos utilizados na
avaliao de pacientes
com enfarte com supra-
desnivelamento de ST
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ndice de Contedos

INSUFICINCIA RESPIRATRIA ........................................................................................ 2
CAUSAS DE INSUFICINCIA RESPIRATRIA ............................................................................... 2
REGULAO DA PAO
2
E PACO
2
.................................................................................................. 3
INSUFICINCIA RESPIRATRIA TIPO 1 ........................................................................... 3
CAUSAS DE HIPOXMIA ............................................................................................................... 3
ALTERAO DA RELAO VENTILAO/PERFUSO ................................................................ 5
INSUFICINCIA RESPIRATRIA TIPO 2 ........................................................................... 6
CAUSAS DE HIPERCPNIA ........................................................................................................... 8
DOENAS RESPIRATRIAS ................................................................................................. 9
DPOC ......................................................................................................................................... 10
ENFISEMA PULMONAR............................................................................................................... 10
BRONQUITE CRNICA ............................................................................................................... 12
ASMA ........................................................................................................................................... 13
TABACO E OBSTRUO DAS VIAS AREAS .............................................................................. 14
OBSTRUO PULMONAR ........................................................................................................... 15
CRITRIOS GOLD ..................................................................................................................... 15
CONSEQUNCIAS DA HIPOVENTILAO ALVEOLAR ............................................. 16

Mdulo IV.II - Fisiopatologia

Tema da Aula: Insuficincia Respiratria
Docente: Dr. Edgar Almeida

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Insuficincia Respiratria

Insuficincia Respiratria (IR) - define-se como um determinado grau
de hipoxmia (Pa O
2
< 60 mmHg) e/ou hipercpnia (Pa CO
2
> 45 mmHg).

A insuficincia respiratria no um diagnstico de doena pulmonar,
sim uma entidade que resulta de uma causa, como por exemplo de uma
agudizao de um DPOC.
A IR consequncia de uma alterao na captao de O
2
e na
libertao de CO
2
. assim possvel distinguir trs processos:
- Alterao na transferncia de O
2
atravs dos alvolos pulmonares;
- Alterao do transporte de O
2
para os tecidos (ex. Dimunio do Dbito
Cardaco, Anemia, etc);
- Alterao da capacidade de remoo do CO
2
do sangue para os
alvolos e subsequente expirao para o ambiente.

A insuficincia respiratria pode ser dividida em:
- Insuficincia Respiratria Parcial ou Tipo 1, onde existe um
hipoxmia (PaO
2
< 60 mmHg) e uma PaCO
2
normal ou reduzida. a forma
mais comum de insuficincia respiratria e pode ser associada com
virtualmente todas as doenas agudas do pulmo, envolvendo geralmente o
colapso de unidades alveolares ou o seu preenchimento com lquido.

- Insuficincia Respiratria Global ou Tipo 2, apresentando-se como
hipoxmia (PaO
2
< 60 mmHg) e hipercpnia (PaCO
2
> 45 mmHg).

Causas de Insuficincia Respiratria

Causa de IR Tipo I (Insuficincia de Oxigenao):
Asma aguda
Insuficincia cardaca esquerda que provoca edema pulmonar
Sndrome da dificuldade respiratria do adulto
Pneumonia

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Insuficincia Respiratria
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Fibrose pulmonar
Enfisema
Etc.

Causas de IR Tipo 2 (Insuficincia Global):
Centrais: tumores, frmacos, hipertenso intracraniana, etc;
Neuro-musculares: Poliomielite, Sndrome de Guillain-Barr, etc ;
Trax e Pleura: fracturas, escoliose, espondilite anquilosante, etc;
Pulmo e Vias areas: Asma ou pneumonia severas e doenas
pulmonares obstrutivas crnicas, etc.

Regulao da PaO
2
e PaCO
2

Perante uma diminuio da PaO
2
, ou seja, situao de hipoxmia, existe
estimulao do centro respiratrio, provocando um aumento da frequncia
respiratria e da amplitude dos movimentos respiratrios.
Este mecanismo pode conduzir a uma situao de hipocpnia, devido
grande sada de CO
2
, cuja libertao depende quase exlcusivamente do grau
de ventilao, uma vez que este circula livre e o seu grau de difuso atravs da
membrana alvolo-capilar 20x superior do O
2
.
Quando a IR muito grave, nem a PaCO
2
consegue ser compensada,
originando um quadro de Insuficincia Respiratria Global ou Tipo 2, em que a
hipoxmia surge associada a hipercpnia.

Insuficincia Respiratria Tipo 1

Causas de Hipoxmia

As causas de hipoxmia podem estar associadas a doena pulmonar,
em que existe uma alterao da relao ventilao/perfuso. Por outro lado em
algumas situao ser uma diminuio da presso atmosfrica de O
2
, que ao
condicionar uma fraco inspiratria de O
2
inferior, leva a uma quadro de IR.
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Em situaes mais raras pode ocorrer um fenmeno de shunt, como o
caso da Tetralogia de Fallot, em que existe contaminao do sangue arterial
pelo sangue venoso, originando um fenmeno de diluio e consequente
diminuio da PaO
2
. Pode ainda existir uma alterao da capacidade de
difuso dos gases pela membrana alvolo-capilar, o que na maior parte dos
casos condiciona uma hipoxmia acentuada e um valor normal ou ligeiramente
aumento da PaCO
2
, o que se explica por um grau de difuso do CO
2
muito
superior ao do O
2
.

No que toca hipxia importante distinguir:
- Hipxia Aguda, que pode apresentar-se como ligeira, originando
poucos sinais e sintomas. Com o aumento da sua gravida, podendo torna-se
severa, resultando em ansiedade, agitao, e se muito severa, confuso
associada a taquicardia e cianose;
- Hipxia Crnica, quando a hipxia se estabelece durante um perodo
prolongado, como numa DPOC, em que os doentes vivem com 60, 70 ou
80mmHg de PO
2
arterial desenvolvem-se mecanismos de compensao. O
organismo responde com maior produo de eritropoietina, com consequente
policitmia secundria, o que aumenta a capacidade de transporte de oxignio.
O mesmo mecanismo explica o aumento de eritropoietina nos atletas que
treinam em altitude. Para estes atletas, para alm de j terem um aporte
ventilatrio muito elevado, uma pequena subida nos nveis de hemoglobina
pode significar uma maior quantidade de oxignio fornecida para o
metabolismo, e assim maior produo de energia. O mesmo se aplica ao mal
de montanha, que surge nos montanhistas ao sofrerem de hipoxmia,
causada por ar to rarefeito em oxignio a grandes altitudes. A esta hipoxmia
tm que se adaptar progressivamente, fazendo a escalada por etapas
aumentando assim a capacidade de transporte oxignio.
No entanto, quando a hipxia crnica severa causa dispneia,
diminuio da capacidade fsica, letargia, sonolncia e confuso mental, por
falta de oxignio muscular e cerebral.

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Alterao da Relao Ventilao/Perfuso

As causas para esta alterao podem ser vrias, mas podemos resumi-
las em dois grande grupos:
- Aumento do Espao Morto, onde existe uma normal ventilao, no
entanto por ausncia de irrigao de determinados alvolos no se realizam
trocas, desta forma existe um menor aporte de O
2,
culminando com uma
diminuio do PaO
2
;
- Efeito Shunt Direito-Esquerdo, neste
caso existe uma normal vascularizao dos
alvolos, no entanto por algum motivo no
existe ventilao de determinados alvolos, o
que leva a que sangue que no foi oxigenado
se misture com outro que sofreu o processo
normal ao passar pelos pulmes, levando a
uma baixa da PaO
2
no sangue que chega
aurcula esquerda.
Um exemplo esclarecedor disto a pneumonia, em que a perfuso
normal, mas a ventilao est diminuda, sendo por isso V/Q de baixo valor.
Neste caso verifica-se uma hepatizao do tecido pulmonar pela aparncia
slida em que aparece um exsudado inflamatrio e edema, ficando os
alvolos cheios de lquido.
Para alm da rea de condensao que
no ventilada, verifica-se no entanto que o
restante pulmo est ventilado de forma
normal, pelo que o organismo vai apresentar
dois tipos de respostas compensadoras:

- Hiperventilao a diminuio de
PaO
2
reconhecida por receptores qumicos,
nomeadamente pelos corpos carotdeos,
estimulando o centro respiratrio a aumentar a
Fig. 1 - Efeito Shunt Direito-Esquerdo
Fig. 2 - Efeito do Aumento do Espao
Morto
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frequncia respiratria, entrando o indivduo em hiperventilao. Esta situao
justifica em parte os valores normais de CO
2
ou at a ligeira hipocpnia que
pode ocorrer. Por um lado o CO
2
tem, como j vimos, uma maior facilidade na
difuso, e em casos de pneumonia mais ligeira, a sua difuso no muito
afectada. Por outro lado, e face hiperventilao, verifica-se uma menor PCO
2

a nvel alveolar, baixando para valores prximos dos 10-20mmHg o que
permite obter um equilbrio com a PCO
2
nos capilares muito mais baixa,
justificando assim a possvel hipocpnia, mesmo contando que parte do
pulmo a no ser ventilada correctamente. Quanto PaO
2
, dado que nos
alvolos ventilados consegue tambm subir um pouco com a hiperventilao
poderamos pensar que a situao de hipoxmia seria totalmente resolvida.
Porm, este mecanismo no totalmente eficaz porque se verifica uma grande
proximidade aos nveis de saturao mxima do sangue capilar, em especial
devido hemoglobina, pelo que a hipoxmia no resolvida.

- Vasoconstrio na rea No-Ventilada esta vasoconstrio
permite que mais sangue v perfundir regies ventiladas do pulmo, para que
maior nmero de trocas gasosas possa ocorrer. Porm, apesar desta reduo
reflexa, existe sempre um efeito de shunt causado por estes vasos que
perfundem as zonas no ventiladas, cujo sangue se mistura com o sangue
arterial vindo das restantes zonas dos pulmes. No um mecanismo
suficiente para evitar uma acentuada alterao do balano ventilao/perfuso.

Insuficincia Respiratria Tipo 2

Considerando a Insuficincia Respiratria Tipo 2, aqui se incluem os
problemas de ventilao que so de tal forma graves que a PaCO
2
est
elevada. Graves, porque os mecanismos compensatrios, que incluem a
hiperventilao, no ocorrem de todo ou simplesmente no conseguem
compensar o nvel de hipoxmia existente, e pior, no conseguem manter os
valores de PaCO
2
, surgindo hipercpnia. Nestes casos o doente passa a
necessitar de apoio ventilatrio mecnico, para que, para alm do aporte de
oxignio que tambm se faz para o tipo 1, se possa hiperventilar mais, e

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mesmo manter a respirao, pois h sempre o risco de ocorrer uma paragem
respiratria.
O mecanismo que explica esta paragem respiratria est associado
normalmente ao desenvolvimento de hipercpnia crnica. Nestes doentes, o
pH no crebro mantido em valores normais por mecanismos compensatrios
nos nveis de bicarbonato. Isto torna os quimioreceptores centrais menos
sensveis a alteraes de PaCO
2
(recordem que a hipercpnia um
desencadeante de hiperventilao por ordem neurolgica). Assim, a ventilao
comum pode depender do estmulo tnico dos corpos carotdeos, os quais
comunicam com o centro respiratrio, estmulo esse que a hipoxmia que
acompanha a hipercpnia.
A oxigenao tem que ser assim acompanhada pela ligao do doente a
um ventilador respiratrio.
tambm comum um indivduo j com problemas ventilatrios, e a
realizar intensa hiperventilao, por exemplo, numa Insuficincia Respiratria
de Tipo 1, se cansar. Numa pneumonia grave pode ocorrer exausto muscular,
pois como j vimos a hiperventilao pode constituir uma importante fonte de
consumo de energia do organismo, e os msculos respiratrios atingem um
ponto de exausto O doente comea a deixar de hiperventilar,
consequentemente a PaO
2
diminui e a PaCO
2
aumenta, entrando numa
Insuficincia Respiratria de Tipo 2. Isto pode levar dias a acontecer para um
indivduo jovem, mas para indivduos de 80 anos, ou alcolicos em que a
resposta central esteja afectada, pode ocorrer em poucas horas. A ventilao
mecnica actual baseada na criao de uma presso positiva ao nvel das
vias areas que permita a entrada de ar independente do esforo do doente.

A insuficincia respiratria tambm comummente descrita em termos
da sua durao, conforme se desenvolva de forma crnica ou aguda. A
insuficincia respiratria aguda desenvolve-se em minutos ou horas, sendo
acompanhada de decrscimo do pH abaixo dos 7,3, e ocorre com um evento
sbito, podendo por em causa a vida do doente. Na insuficincia respiratria
crnica o piorar da funo respiratria ocorre de forma gradual, com o diminuir
das trocas de gases, mas permite que os seus efeitos metablicos sejam em
parte compensados por outros sistemas do organismo, o que explica em parte
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apenas uma pequena diminuio do pH nestas situaes. Pacientes com
histria de doena respiratria prolongada podem apresentar uma insuficincia
respiratria por longos anos, mas que se apresenta compensada no sendo
por isso evidente. Porm, estes pacientes apresentam uma reserva funcional
respiratria muito baixa, pelo que qualquer leve agresso do sistema
respiratrio pode desencadear uma insuficincia respiratria visvel.
Para a distino destas duas situaes no se pode recorrer
simplesmente medio arterial de gases. Para a insuficincia crnica podem
ser detectados marcadores como a policitmia ou o cor pulmonale.

Causas de Hipercpnia

Devido facilidade com que o CO
2
atravessa a
membrana alvolo-capilar, a principal causa de
hipercpnia a hipoventilao.
A hipoventilao pode ser condicionada por:
- Alteraes nos Quimioreceptores Perifricos;
- Alteraes ao nvel do Centro Respiratrio;
- Alteraes ou nvel dos Nervos Perifricos (ex.
Poliomielite);
- Alteraes nos Msculos Respiratrios (ex.
Miastenia Gravis);
- Alteraes da Parede Torcica (ex. Fibrotorx);
- Alteraes nas Vias Respiratrias (ex. DPOC).

Uma das causas emergentes de hipoventilao
a obesidade, que por sua vez origina o Sndrome de Pickwick. Este sndrome
caracteriza-se por um bloqueio mecnico dos movimentos do diafragma e dos
msculos ventilatrios, devido ao excesso de peso, que pelo aumento do
volume abdominal impede o abaixamento do diafragma.

No que toca hipercnpnia importante distinguir:
Fig. 3 - Sndrome de Pickwick

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Fig. 4- DPOC e Asma
- Hipercpnia Aguda, que regra geral de apresenta como dispneia,
agitao e confuso. Pode conduzir a edema cerebral, consequente aumento
da presso intracraniana e edema da pupila, acidose respiratria. O indivduo
encontra-se com vasodilatao perifrica e com as extremidades quentes e
suadas;
- Hipercpnia Crnica, melhor tolerada apresentando sintomas no
especficos: insnia, cansao fcil, diminuio das capacidades cognitivas e
cefaleias. Deve ser sempre diagnosticada e avaliada pela medio de CO
2
.

Doenas Respiratrias

Dentro das doenas respiratrias inflamatrias podemos encontrar dois
grandes tipos: a doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e a asma. Ambas
pertencem ao grande grupo das doenas pulmonares obstrutivas,
caracterizadas por causarem dispneia afectando essencialmente as vias
areas (por oposio, as doenas restritivas afectam principalmente o
interstcio pulmonar).
DPOC um termo
clnico que engloba
patologias como o
enfisema ou a bronquite
crnica e distingue-se
essencialmente da asma
pela irreversibilidade (ou
reversibilidade muito
reduzida) da limitao do
fluxo de ar pelas vias
areas. No entanto, existem ainda outras diferenas entre as duas: a DPOC
afecta principalmente idosos fumadores enquanto a asma afecta pessoas de
qualquer faixa etria. A primeira tem cariz progressivo, ao passo que a
segunda episdica. At o tipo de clulas inflamatrias que contribuem para
cada uma delas diferente: na DPOC os intervenientes so essencialmente
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neutrfilos, macrfagos e clulas T CD8+, enquanto na asma j so
eosinfilos, mastcitos e clulas T CD4+.

DPOC

A DPOC, tal como j foi referido, engloba diversas patologias, sendo as
duas mais relevantes pela sua prevalncia na populao o enfisema e a
bronquite crnica.
A etiologia mais comum de DPOC o consumo de tabaco mas tambm
pode ser devida a outros factores como a poluio do ar, infeces ou
deficincia gentica de 1-antitripsina.

Enfisema Pulmonar

O enfisema defini-se como um
alargamento permanente dos espaos
areos como resultado de destruio
do parnquima pulmonar sem presena
de fibrose bvia.
No desenrolar desta patologia
podemos observar perda progressiva
de tecido elstico da parede das
unidades respiratrias, levando a perda
da elastncia requerida para suportar
as vias areas aquando da expirao.
Agresses como o fumo do
cigarro (que tem propriedades
oxidantes) podem levar ao recrutamento de clulas inflamatrias como os
neutrfilos ou os macrofagos. Aps activao estes iro produzir espcies
oxidantes e metaloproteinases e outras enzimas. Estas sero insuficientemente
controladas pelos inibidores de proteinases e por substncias antioxidantes,
levando destruio da matriz extracelular e, consequentemente, do
parnquima pulmonar.
Fig. 5 Fisiopatologia do Enfisema Pulmonar

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Anatomicamente, mas no clinicamente, podemos distinguir dois tipos
de enfisema: o centroacinar e o panacinar. No primeiro a destruio tecidular
concentra-se no centro da unidade respiratria terminal (bronquiolos
respiratrios e ductos alveolares so poupados). O padro panacinar (tpico da
deficincia de 1-antitripsina) envolve destruio de toda a unidade respiratria
terminal. Clinicamente, ainda podemos observar outro tipo de enfisema: o
bolhoso. Neste a confluncia de espaos areas leva formao de estruturas
que podem comprimir os espaos no comprometidos, aumentando o espao
morto (incapaz de ventilao adequada) ainda mais.
O paciente tpico que sofre de enfisema pulmonar denomina-se pink
puffer. Caracteriza-se por apresentar:
Aumento da reteno de CO2, ou seja, hipercpnia
Ausncia de cianose (no tem tez azulada)
Respirao com os lbios cerrados
Aumento da produo de muco
Tosse no produtiva
Colapso dos brnquios na expirao
Ortopneia
Trax em barril
Falta de ar
Dispneia em exerccio
Fatiga fcil
Pieira
Discurso com frases curtas
Ansiedade
Infeces respiratrias superiores frequentes
Tempo de expirao prolongado
Uso dos msculos acessrios para respirar
Dedos em baqueta
Magreza

Fig. 6 Pink puffer
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Bronquite Crnica

A bronquite crnica definida pela presena de tosse persistente e
produtiva durante mais de trs meses em cada um dos ltimos dois anos.
A anlise das vias areas de um indivduo que apresente bronquite
crnica revela a presena de: hipertrofia das clulas mucosas (o que aumenta
a produo de muco), disfuno do aparelho mucociliar, hipertrofia do msculo
liso brnquico, fibrose peribrnquica e
poder existir metaplasia de epitlio
respiratrio (pseudostratificado cilndrico
ciliado) para estratificado pavimentoso
(esta metaplasia resulta da inflamao
crnica). A infiltrao inflamatria
contribui tambm para o estreitamento
das vias areas e poder existir hiper-
reactividade brnquica a estmulos inquos.
A obstruo gerada acompanhada do aumento do tempo de expirao
produz hiperinsuflao o que leva presena de reas com V/Q elevado e
reas com V/Q reduzido. Estas ltimas so responsveis pela hipoxemia de
repouso caracterstica desta patologia.
O paciente tpico que sofre de bronquite crnica denomina-se blue
bloater. Caracteriza-se por apresentar:
Cianose
Tosse recorrente com produo de expectorao
Hipxia
Hipercpnia
Acidose
Edema generalizado
Aumento da frequncia respiratria
Dispneia em exerccio
Cor pulmonale

Fig. 7 Blue bloatter

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de notar que enquanto a bronquite crnica afecta principalmente as
vias areas, o enfisema pulmonar afecta o interstcio do pulmo que as
circunda. Adicionalmente, existiro diferenas entre ambas no toca a testes de
funo pulmonar.

Asma

A asma caracterizada por inflamao das vias areas, hiper-
reactividade das vias areas e obstruo do fluxo de ar reversvel.
Esta patologia pode ter uma
componente familiar e resulta de
hipersensibilidade a determinados
alergnios. Afecta os homens mais
frequentemente e o primeiro episdio da
doena costuma ocorrer antes dos 12
anos.
Como manifestaes
clnicas da asma temos:
Falta de ar
Tosse
Pieira expiratria
Sensao de aperto do peito
Taquicardia

Fig. 11 Fisiopatologia da AsmaII Fig. 9 - Fisiopatologia da Asma I
Fig. 8 Dificuldade respiratria na asma
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Sinais de hipxia
Ansiedade
Inquietao
A dificuldade respiratria caracterstica da asma deve-se a um
espessamento da camada muscular das vias areas associada a um aumento
da produo de muco devido a processos inflamatrios.
Na fisiopatologia da asma vemos alergnios, substncias
sensibilizadoras, vrus e talvez a poluio area a agredirem continuamente a
mucosa respiratria. Esta responde gerando inflamao recorrente, que leva a
bronquite eosinoflica crnica e, consequentemente, a hiper-reactividade das
vias areas. Mais concretamente, a inflamao leva a disrupo do epitlio, a
fibrose da membrana basal subepitelial, a hiperplasia e hipertrofia do msculo
liso, a aumento do afluxo de sangue (tem papel importante na regulao do
calibre das vias areas e aumenta extravaso vascular, levando a edema), na
hipersecreo de muco, nas alteraes do controlo neuronal autonmico e na
remodelao das vias aereas. Estes acontecimentos explicam os sintomas da
asma e a susceptibilidade das vias areas a outros factores que no
necessariamente os iniciais (como o exerccio ou o ar frio), levando a episdios
asmticos.

Tabaco e Obstruo das Vias Areas

Na Fig.12 podemos observar o
efeito do consumo de tabaco na funo
respiratria.
O volume expiratrio forado no
primeiro segundo - FEV
1
- medido no
primeiro segundo de expirao forada
aps inspirao mxima. o ndice mais
usado para avaliar obstruo das vias
areas, broncoconstrio e
broncodilatao, sendo um dos principais indicadores de funo pulmonar.
Nas doenas obstrutivas, o FEV1 encontra-se diminuido devido a um
aumento da resistncia das vias areas ao fluxo expiratrio.
Fig. 12 Tabaco e obstruo brnquica

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Analisando a Fig.12 vemos que um indivduo que fume, aos 52 anos
apresenta um FEV1 equivalente ao de um individuo com 75 que nunca fumou
ou que no susceptvel aos danos do tabaco.

Obstruo Pulmonar

Como podemos verificar analisando a Fig.114, no s a obstruo
pulmonar se reflecte numa diminuio da FEV1 como tambm na diminuio
da FVC. O ndice FVC (capacidade vital forada) a medio do volume de
uma expirao forada aps uma inspirao forada e tambm traduz um
importante avaliador da funo pulmonar.
Destes dois factores pode-se inferir o ndice de Tiffnault (FEV1/FVC),
que tambm se encontra diminuido na doena obstrutiva.
No pulmo do paciente de DPOC, a capacidade vital encontra-se
surpreendentemente aumentada (Fig.13). Isto acontece custa de um
aumento do volume de reserva pulmonar, ou seja, h um aumento de
insuflao do pulmo.

Critrios GOLD

Fig. 14 FEV1 na Obstruo pulmonar
Fig. 13 Insuflao na DPOC
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Os critrios GOLD (Global iniciative for pulmonary Obstructive Disorder)
permitem classificar a DPOC consoante a sua gravidade.
Na tabela seguinte podemos avaliar a escala destas guidelines.

Consequncias da Hipoventilao Alveolar

Ocorre hipoventilao
alveolar quando a presso
de dixido de carbono no
sangue aumenta em relao
ao valor normal, ou seja,
existe hipercpnia.
A hipercpnia pode
surgir devido a diversas
causas, sendo que uma delas
a obstruo pulmonar alta.
Na Fig.16 podemos
observar quais so as
consequncias fisiolgicas da
hipoventilao alveolar.
A hipercpnia vai conduzir a uma dimuinuio do pH do sangue e,
consequentemente, a uma acidose respiratria. Este fenmeno tende a ser
Fig. 15 - Critrios GOLD para a DPOC
Fig. 16 Consequncias da Hipoventilao Alveolar

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compensado com um aumento da concentrao de bicarbonato e diminuio
ca concentrao do io cloro no sangue. Simultaneamente, o aumento da
presso parcial de CO2 leva obrigatoriamente a uma diminuio da presso
parcial de O2 (j que so presses parciais de uma presso total que
constante), ou seja, a hipoxmia. Se esta for grave poder levar a cianose e
aumento da eritropoiese, induzindo policitmia secundria.
A combinao hipercpnia-hipxia pode tambem conduzir a
vasoconstrio pulmonar. Com o agravamento da situao podero ocorrer
fenmenos de hipertenso pulmonar e insuficincia cardaca congestiva.
Alteraes gasosas do sangue manifestam-se geralmente mais
pronunciadamente durante o sono devido a depresso aumentada do SNC. A
hipercpnia nocturna pode levar a vasodilatao cerebral que, por sua vez,
conduz a cefaleia matinal. A qualidade do sono tambm pode ser afectada,
levando a fadiga e sonolncia diurnas, por exemplo.

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Bibliografia:
Slides da Aula
Desgravada de 03/12/2007

ndice de Contedos

SISTEMA RESPIRATRIO 2
CONSTITUIO DO APARELHO RESPIRATRIO 2
PARA QUE SERVE A RESPIRAO? 2
FUNES DO APARELHO RESPIRATRIO 3
VENTILAO 3
CONSTITUINTES DAS VIAS AREAS 5
COMPLIANCE 6
LEI GERAL DOS GASES 6
DIFUSO 8
MEMBRANA ALVEOLAR 9
TRANSFERNCIA ALVOLO-CAPILAR 10
PERFUSO 11
VENTILAO/PERFUSO 12
CONTROLO RESPIRATRIO 14


Tema da Aula: Sistema Respiratrio
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Sistema Respiratrio
Constituio do Aparelho Respiratrio

O sistema respiratrio constitudo por:
Vias areas, que levam o ar aos pulmes;
Pulmes;
Sistema Nervoso Central, que controla os
msculos da respirao;
Parede Torcica:
! caixa torcica, que torna rgida a
parede.
! Msculos (diafragma, intercostais
e abdominais), que movimentam
a caixa torcica Fig.2.
As vias areas so responsveis pela
conduo do ar de e para os alvolos pulmonares. So constitudas por:
Fossas nasais/boca
Faringe (naso, oro e laringo)
Laringe
rvore Traqueo-brnquica.
A rvore traqueo-brnquica termina na unidade funcional que o alvolo
capilar, onde se fazem as trocas entre o sangue e o ar alveolar.
A respirao faz-se habitualmente atravs das fossas nasais, tendo
estas a funo de humidificar, aquecer e limpar o ar.
Para que serve a respirao?

A maioria dos tecidos do organismo requer oxignio para produzir
energia, ou seja, a maioria do nosso metabolismo aerbio. Atravs do ciclo
Fig. 2 Sistema Respiratrio
Fig. 1 Msculos Respiratrios

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Sistema Respiratrio
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de Krebs consome-se oxignio e produz-se dixido de carbono. Assim sendo, o
suprimento contnuo de oxignio deve estar sempre disponvel. Quando tal no
acontece, entra-se em metabolismo anaerbio, com todas as consequncias
que isso tem.
O dixido de carbono que produto do metabolismo aerbio tem que ser
expelido uma vez que txico. Na insuficincia respiratria, a acumulao de
dixido de carbono no organismo pode levar a coma e morte.
Funes do Aparelho Respiratrio

As principais funes do aparelho respiratrio so:
Obteno de oxignio do ambiente externo e remoo do dixido de
carbono para o exterior, portanto, as trocas gasosas. Do ar do alvolo passa
oxignio para o sangue e do sangue passa dixido de carbono para o alvolo e
daqui vai para o exterior.
Equilbrio cido -base, uma vez que o dixido de carbono faz parte do
tampo respiratrio. Ns, ao produzirmos 20000 mEq de CO2, produzimos
20000 mEq de cido carbnico, que a componente respiratria do controlo do
equilbrio cido base. A componente metablica ocorre no fgado e no rim.
Fonao
Mecanismos de defesa pulmonar
Metabolismo pulmonar

Ventilao

A respirao um processo que engloba
todos os eventos que ocorrem at que o oxignio,
que era atmosfrico, se encontrar na clula ou
seja, inclui o transporte de dixido de carbono
das clulas at aos pulmes e o transporte de
oxignio para a clula, ou seja, as trocas
gasosas e a respirao tecidular, que ocorre ao
Fig. 3 - Respirao
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nvel do metabolismo celular. Portanto, para que o ar entre e saia do pulmo,
existem movimentos pulmonares aos quais se d o nome de ventilao.
A ventilao o processo pelo qual se faz chegar o ar atmosfrico at
aos alvolos pulmonares, e se expulsa o ar pulmonar para o exterior. Trata-se
de um processo activo, dividido em inspirao, expirao e pausas inspiratrias
e expiratrias muito breves. Para que a ventilao se processe na quantidade
necessria de trocas, os movimentos respiratrios so habitualmente 12 a 16
por minuto (Frequncia respiratria normal), e em cada ciclo, entra e sai cerca
de 500ml de ar, o chamado Volume corrente. A ventilao por minuto ser
assim, cerca de 6 a 8 litros. No entanto, quando se est a fazer exerccio fsico
muito exigente, a ventilao poder atingir os 120/150 litros por minuto. Os
atletas tm uma grande capacidade para aumentar as trocas de oxignio, de
modo a manter o funcionamento muscular, podendo mesmo chegar a 180 litros
por minuto.
Fig. 3 Volumes e Capacidades Pulmonares

Atravs da espirometria podemos calcular diversos volumes e
capacidades pulmonares. Do volume corrente (volume de ar que entra ou sai
das vias respiratrias numa inspirao ou expirao em repouso) de 500 ml
Fig. 4

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apenas uma fraco chega at aos alvolos, estando o restante situado no
espao morto fisiolgico. Em situaes normais, este espao morto
corresponde a cerca de 150 ml, sendo portanto 350 ml o volume de ar til por
inspirao.
No se consegue esvaziar completamente o ar do pulmo, uma vez que
a caixa torcica rgida e no colapsa. Ao ar que fica nos pulmes d-se o
nome de volume residual (aproximadamente 1200 mL).
A ventilao e o trabalho ventilatrio dependem de:
Elasticidade do trax e do tecido pulmonar (compliance);
Resistncia frico exercida pela corrente area nas vias respiratrias;
Resistncia ao deslizamento dos tecidos entre si, na inspirao e
expirao;
Fora dos msculos respiratrios, ou seja, a sua capacidade de contrair
e relaxar que permite ultrapassar as resistncias referidas;
Controlo do sistema nervoso central.
Constituintes das Vias Areas

A cavidade nasal fundamental, sendo que esta cavidade limpa, aquece
e humidifica o ar. Pelo contrrio, quando se respira pela boca, o ar seca as vias
areas, o que se torna extremamente desagradvel. Assim sendo, para uma
ventilao normal, essencial que a cavidade nasal esteja permevel.
A funo da tosse e do espirro o deslocamento e expulso de material
estranho e irritante das vias areas, sendo portanto um mecanismo de defesa.
Quando so estimulados, os
sensores dos brnquios e da
traqueia levam tosse, e os
da cavidade nasal levam ao
espirro. So portanto factores
de proteco, defesa e
limpeza das vias areas.
Como podemos ver na
Fig. 5 Unidade alvolo-capilar
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Fig.4 , a unidade alvolocapilar est em corte e sua volta encontra-se a
circulao arterial e venosa. A venosa leva o sangue de retorno pobre em
oxignio e rico em dixido de carbono e a arterial sangue rico em oxignio e
pobre em dixido de carbono.
Compliance

A compliance a medida da facilidade com que os pulmes e o trax
expandem. necessrio fazer algum trabalho respiratrio para que o pulmo
se expanda e se insufle. Este trabalho, em situaes normais, no sentido, e
s notado quando o doente tem dispneia e sente dificuldade em respirar. A
compliance avaliada atravs da medio do aumento de volume dos pulmes
e trax por cada unidade de aumento da presso alveolar.
Em doenas onde h uma diminuio da compliance, ou seja diminuio
da elasticidade do trax e/ou tecidos (como acontece na fibrose ou edema
pulmonar) necessrio um maior aumento da presso alveolar para uma igual
expanso dos pulmes, o que implica um maior trabalho respiratrio para o
mesmo volume. A energia requerida para a respirao aumenta at 30% da
energia total dispendida pelo organismo. E portanto, a compliance, num edema
pulmonar ou numa infiltrao por pneumonia, tem uma grande importncia para
a energia requerida, pelo esforo que necessrio fazer para respirar nessas
circunstncias. Quando se v um doente com dispneia, notvel o esforo que
este faz para respirar, tendo mesmo por vezes que fixar os braos para
conseguir respirar e vencer o aumento da resistncia aos movimentos da caixa
torcica, isto porque a compliance diminui.
Lei Geral dos Gases

Lei de Boyle-Mariotte: A presso de um gs inversamente
proporcional ao seu volume, a uma temperatura e quantidade de matria
constantes. Por exemplo, ao diminuir o volume de ar de um balo, a sua
presso ir aumentar.
Lei de Laplace: o ar flui das reas de maior presso para as reas de
menor presso. Por exemplo, no fim da expirao, h um equilbrio entre as
presses dentro do alvolo e as presses atmosfricas no h movimento de

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gs, h como que uma pequena paragem respiratria. No entanto, se houver
uma expanso pulmonar, vai aumentar o espao do volume do alvolo e assim,
cria-se uma presso negativa que chama ar do exterior. No fim da inspirao,
estabelece-se durante um curto perodo de tempo um equilbrio, a presso
dentro do alvolo igual presso fora do alvolo. Depois h a expirao, na
qual diminui o volume pulmonar, diminuindo o volume do alvolo, aumentando
ento a presso dentro do alvolo, em relao presso atmosfrica h
ento sada de ar do alvolo para o exterior.
Lei de Dalton: a presso parcial de um gs numa mistura igual
percentagem de contedo desse gs vezes a presso total da mistura de
gases.
Falando ento em valores, na expirao, elimina-se ar que pobre em
oxignio, rico em dixido de carbono e rico em azoto (que entra e sai e que no
tem importncia para as trocas gasosas). No ar alveolar, mantm-se os valores
normais, que so valores iguais aos que se encontram no sangue arterial.
Encontra-se ento uma presso parcial de O2 igual a 98mmHg, uma presso
parcial de CO2 de 40mmHg e uma presso parcial de N de 575,4 mmHg, que
quase igual ao ar atmosfrico. Para se saber se uma pessoa est a ventilar
bem, faz se ento uma anlise ao seu sangue arterial (Gasimetria), tentando
encontrar estes valores. Esta igualdade de
valores entre o ar alveolar e o sangue arterial
deve-se facilidade de trocas entre estes.
Na inspirao entra ar rico em oxignio,
sendo que a sua presso parcial de cerca de
160mmHg, uma presso parcial de CO2 fraca,
de 0,3mmHg (se o ar for de boa qualidade
no poludo) e uma presso parcial de azoto
que anda volta de 600mmHg, sendo
ligeiramente diferente da presso parcial do ar
alveolar. Esta diferena deve-se mistura que
ocorre ao longo das vias areas, sendo que vai
diminuindo o oxignio e vai aumentando o
dixido de carbono.
Fig. 6 Ciclo Ventilatrio
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No que diz respeito ventilao, esta pode estar alterada se houver, por
exemplo, uma diminuio do dimetro das vias areas, causada por exemplo
por uma DPOC, uma asma brnquica, o que leva a um aumento da resistncia
ao fluxo de ar e h menor fluxo de ar.
Lei de Poiseuille: mostra qual a importncia destas obstrues,
dizendo que a resistncia ao fluxo de um fluido inversamente proporcional
4 potncia do raio das vias onde ele circula, sendo que pequenas alteraes
deste raio tm grandes consequncias na resistncia ao fluxo de ar. Por
exemplo, na asma brnquica, durante os seus episdios agudos, e na DPOC,
que muito frequente.
Difuso

O ar chega ao alvolo mas depois necessita de passar deste para o
sangue e do sangue para o alvolo difuso. O ar difunde-se ento no sentido
sangue alvolo e no sentido alvolo sangue. Existem cerca de 300 milhes
de unidades anatmicas/funcionais alvolo-capilar em cada pessoa, para que
num pequeno espao, com o da caixa torcica, se tenha uma grande superfcie
de trocas. Os capilares so cerca de 10 vezes mais, ou seja, por cada alvolo,
h cerca de dez capilares. Estes valores fazem com que dentro da caixa
torcica, haja uma superfcie de difuso de cerca de 50 a 100 m2.
Todas as patologias que diminuam esta superfcie de trocas, provocam
insuficincia respiratria, sendo esta traduzida por falta de oxignio e um
aumento de dixido de carbono. Por exemplo:
Cirurgia, se for necessrio retirar parte de um pulmo devido a um tumor,
uma tuberculose ou uma fibrose, por exemplo;
Tumores;
Enfisemas, sendo que estes dilatam o espao areo e diminuem as
unidades alvolo-capilares, de forma que a superfcie de trocas diminui
progressivamente;
Pneumonia, na qual h uma zona do pulmo em que no h trocas
devido a um edema intersticial que resulta da inflamao e portanto os
alvolos no funcionam, chamando-se ento de hepatizao do pulmo;

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Edema pulmonar, pois h liqudo dentro dos alvolos e com esta no
interstcio no possvel fazer se trocas;
Atelectasia , em que parte do pulmo est colapsado;
H tambm doenas por alterao da ventilao, como a DPOC e a
asma brnquica. Sempre que h uma diminuio da superfcie respiratria, d-
se um aumento do trabalho ventilatrio, logo o doente obrigado a ter mais
movimentos respiratrios por minuto (hiperventilao), para tentar compensar a
ausncia de superfcie de trocas. Se a superfcie diminui a 1/3 ou ! do normal,
as trocas gasosas so as mesmas que em repouso, se diminuir ainda mais o
doente entra em polipneia.
Membrana Alveolar

A difuso tem que ser feita do alvolo, atravs da membrana alveolar, do
interstcio (por exemplo, o edema pulmonar aumenta este interstcio e a
insuficincia respiratria aumenta) e atravs da parede do capilar e deste ainda
tem que entrar para o eritrcito, que transporta o oxignio. H assim, portanto,
muitos focos possveis de perturbao durante a difuso.
A membrana alveolar constituda por uma lmina de fluido recobrindo
a parede interna do alvolo, pelo epitlio alveolar, pela membrana basal do
epitlio, espao intersticial, pela membrana basal do endotlio e pelo endotlio
alveolar. So muitos os espaos que o dixido de carbono e o oxignio tm
que percorrer no seu trnsito alvolo capilar.
A fina camada que mantm hmido e elstico o alvolo
fundamentalmente constituda por surfactante. O surfactante:
Recobre a parede interna dos alvolos e contm diversos fosfolpidos.
produzido pelas clulas alveolares de tipo II (pneumcitos);
responsvel pela diminuio em dez vezes da tenso superficial no
interior dos alvolos, diminuindo assim o trabalho respiratrio. Quando
no h surfactante, h uma grande incapacidade respiratria, porque
muitas vezes no h capacidade de abrir e de movimentar os alvolos.
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Favorece ainda a estabilidade dos alvolos e mantm os alvolos
relativamente secos, sendo portanto um elemento fundamental.
O surfactante encontra-se em muito baixas quantidades em bebs
prematuros e portanto, estes no tm capacidade de respirar sozinhos,
administrando-se ento corticides para estimular a sua produo e ligando-se
o beb ao ventilador.
Transferncia Alvolo-capilar

Nesta unidade funcional alvolo-capilar existem duas fases fsicas, o
sangue lquido, e o ar alveolar gasoso, que tm oxignio e dixido de
carbono a presses diferentes. Quando o sangue arterial chega ao pulmo
vindo da clula, tem cerca de 46/50mmHg de PCO2 e cerca de 40/50mmHg de
PO2, quando sai do pulmo leva 40mmHg de PCO2 e 100mmHg de PO2,
portanto perde cerca de 16mmHg de PCO2 e ganha cerca de 50mmHg de PO2.
A transferncia faz-se com a passagem de oxignio do alvolo para o
sangue e com a passagem de dixido de carbono do sangue para o alvolo,
portanto, so cerca de 100mmHg de PO2 e no
sangue chegam cerca de 40mmHg de PO2 porque
o resto se consumiu no ciclo de Krebs. Portanto, o
alvolo d oxignio e recebe dixido de carbono,
ao passo que o sangue d dixido de carbono e
recebe oxignio h difuso de oxignio do
alvolo para o sangue que se fixa ao transportador
de hemoglobina e h difuso de dixido de
carbono do sangue para os alvolos.
A velocidade de difuso de um gs inversamente proporcional raiz
quadrada do seu peso molecular (PM), sendo que o PM do dixido de carbono
superior ao do oxignio, portanto, depreende-se, que a difuso do oxignio
mais fcil que a do dixido de carbono. No entanto, no bem assim, uma vez
que a transferncia alvolo-capilar depende essencialmente da solubilidade do
gs na gua e o dixido de carbono 25 vezes mais solvel do que o oxignio.
Tendo em conta estes dois factores, o dixido de carbono atravessa a barreira
alvolo-capilar com uma facilidade 20 vezes maior do que o oxignio.
Fig. 7 Difuso de gases na
Membrana Alvolo-capilar

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H doenas, como o chamado bloqueio alvolo-capilar, em que, por
qualquer razo, h uma dificuldade na passagem dos gases pela perturbao
da barreira alvolo-capilar. Numa primeira fase, os nveis de oxignio so
baixos (hipoxmia) e o doente hiperventila. A permeabilidade de dixido de
carbono ainda se mantm razovel e assim muitas vezes o incio da
insuficincia respiratria parcial ou de grau tipo I, ou seja, uma situao em
que h hipoxmia, mas tambm h normo ou hipocapnia, porque o dixido de
carbono atravessa a barreira muito mais facilmente.
Quando h uma diminuio da difuso devido ao aumento da espessura
da barreira alvolo-capilar, chamado de bloqueio alvolo-capilar, podem existir
diversas causas:
Fibrose pulmonar;
Edema intersticial;
Infiltrado inflamatrio, o que tem como consequncias a diminuio da
difuso de oxignio e uma difuso normal ou pouco alterada de dixido
de carbono. Nessas situaes, d-se uma hipoxmia, mas no ocorre
hipercpnia, ao passo que quando h uma pneumonia grave h uma
deficincia de ventilao, a insuficincia respiratria global ou tipo II,
isto , h hipoxmia e hipercpnia.

Perfuso

O alvolo uma barreira mais ou menos fcil mas do outro lado tem de
haver sangue para trazer muito dixido de carbono e pouco oxignio para dar
aos tecidos muito oxignio e pouco dixido de carbono. Portanto, os alvolos
tm de estar perfundidos, sendo esta a outra parte da respirao. A principal
misso da circulao pulmonar consiste em transportar os gases respiratrios:
necessrio eliminar o dixido de carbono que as clulas produzem e dar-les o
oxignio de que elas necessitam, por isso preciso que tudo isto seja traduzido
ao nvel da clula.
O leito capilar pulmonar igual a 50 vezes a superfcie corporal, portanto,
igual a 80 a 90 metros quadrados. O sistema circulatrio de baixa presso,
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para que se possam fazer as trocas com alguma facilidade. O dbito sanguneo
igual ao dbito da circulao sitmica. Os vasos pulmonares so muito
maleveis para que se possam facilmente distender e contrair, porque o
pulmo tem que ter maleabilidade seno diminua muito a compliance e
aumentava muito o trabalho respiratrio.
A perfuso capilar pulmonar depende da:
Presso arterial;
Presso venosa;
Presso alveolar;
Gravidade.
No ortostatismo, que uma situao de circulao de baixa presso, a
perfuso aumenta do vrtice para a base do pulmo. Obviamente que esta
situao no acontece entre a cabea e os ps seno originaria situaes de
hipoxmia com isqumia cerebrais. Todo o outro sistema de alta presso.

Ventilao/Perfuso

Tem ento de haver um acordo entre a ventilao e a perfuso, ou seja,
para os alvolos serem eficazes tm de estar perfundidos e os capilares
alveolares para serem eficazes tm de estar ventilados. Esta ento a relao
entre a ventilao e a perfuso (V/Q), que, traduzida em nmeros, por cada 4
litros de ar alveolar, h 5 litros de sangue em contacto com o alvolo, portanto
h uma relao ventilao/perfuso de 4/5 ou 0,8.
Em muitas regies do pulmo o dbito de ar nos alvolos no se ajusta
de forma ideal ao dbito sanguneo que os perfunde. Assim, como a perfuso
maior nas bases do que no vrtice, a relao ventilao/ perfuso maior nas
regies apicais do que nas bases.
Em patologia, se se diminui a ventilao e a circulao se mantm igual,
vai haver uma diminuio da razo ventilao/perfuso, ou seja, os nveis de
oxignio baixam e os de dixido de carbono sobem, havendo insuficincia
respiratria. Se a ventilao for igual a zero, aquele sangue que passa nos

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capilares tem a mesma constituio que tinha entrada o fenmeno de
Shunt, no qual no h trocas, isto , a regio est perfundida mas no est
ventilada, como por exemplo numa pneumonia.
Na Fig.8 podemos ver que,
em situaes normais, a atmosfera
tem 159mmHg de O2 e 0mmHg de
CO2. Normalmente, no ar alveolar,
pelas trocas e pela mistura do ar
alveolar com o ar atmosfrico, o O2
de 100mmHg e o CO2 de
40mmHg, sendo esta constituio
igual do sangue arterial que sai
do pulmo. Se h uma obstruo
completa da ventilao, o que acontece que o ar alveolar passa a ter a
constituio do ar venoso, ou seja, tem o O2=40mmHg e o CO2=46mmHg. A
isto chama-se fenmeno de Shunt, onde se verifica um aumento da razo V/Q.
Se houver uma obstruo completa da circulao naquela zona, como numa
embolia pulmonar, o ar alveolar igual ao ar da atmosfera, no havendo trocas,
e chamado de ventilao de espao morto.
Resumindo, o sangue que chega leva 40mmHg PCO2 e 45mmHg de
PO2, quando chega ao alvolo faz trocas, passando o PO2 do alvolo para o
sangue e o PCO2 do sangue para o alvolo. Se o ar inspirado tem cerca de
160mmHg de oxignio e quase 0 de dixido de carbono, se no houver
poluio atmosfrica, quando chega ao alvolo fica com o PCO2 de 40mmHg e
um PO2 de 100mmHg. Quando sai, o ar expirado tem um PO2 de 120mmHg (o
PO2 que sai com cerca de 100mmHg, ao misturar-se com ar mais rico em
oxignio da traqueia e dos brnquios, aumenta o oxignio e sai com 120mmHg)
e com um PCO2 de 27mmHg ( sada do alvolo seria de 40mmHg mas depois
dilui-se com o ar das vias areas). O sangue que sai do pulmo tem o PCO2
de 40mmHg e um PO2 de cerca de 100mmHg. Volta clula e nesta, o
oxignio ir ser utilizado no ciclo de Krebs. Como resultado deste ciclo vai
haver libertao de dixido de carbono, e o sangue j rico em dixido de
carbono e pobre em oxignio volta ao pulmo para tornar a ficar com um
sangue rico em oxignio e pobre em dixido de carbono.
Fig. 8 Relao V/Q
Pgina 14 de 14
Qualquer alterao ao nvel da perfuso, ventilao ou difuso, pode
levar a uma insuficncia respiratria. Por exemplo, na asma, na DPOC e na
asma brnquica no h uma ventilao adequada dos alvolos; numa
pneumonia ou num edema pulmonar no h difuso, causando igualmente
insuficincia respiratria; pode ainda no haver perfuso, como na embolia
pulmonar, que causa insuficincia respiratria e uma das maiores causas de
morte.

Controlo Respiratrio

Alguns factores que
condicionam a respirao:
SNC comanda os
msculos, atravs de um sensor de
oxignio e de dixido de carbono,
aumentando ou diminuindo o
nmero de movimentos respiratrios
e a sua amplitude de acordo com a
anlise que este faz dos gases que
irrigam o centro respiratrio.
Caixa torcica quando ocorrem traumatismos em que uma zona
da caixa torcica no fica rgida, quando o indivduo inspira, uma parte da caixa
torcica dilata mas a parte lesada chupada para dentro.
Doenas musculares podem comprometer os msculos
respiratrios.
Alvolos integros e bem perfundidos
Compliance pulmonar
Quantidade de glbulos vermelhos essenciais no tranporte de
oxignio
Capacidade celular de realizar o ciclo de Krebs
Fig. 9 Controlo central
3 Ano Pgina 1 de 27

Bibliografia:
Kumar V, Abbas AK ,Fausto N. Robbins & Cotran Pathology Basis of
Disease, 7 ed
Anotada de Mecanismos da Doena de 10-12-2007: Anemias
Andreoli et al. Cecil Essencials of Medicine, 7 ed.
Fauci et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 17 ed

ndice de Contedos
ANEMIA ...................................................................................................................................... 3
DEFINIO E INDICADORES ........................................................................................................ 3
VALOR DE HEMOGLOBINA ............................................................................................................ 4
HEMATCRITO .............................................................................................................................. 4
VOLUME GLOBULAR MDIO .......................................................................................................... 5
ERITROPOIESE ........................................................................................................................ 5
MECANISMOS DE ADAPTAO DO ORGANISMO ANEMIA ................................... 7
MECANISMOS INTRA-ERITROCITRIOS ...................................................................................... 8
ADAPTAO GERAL .................................................................................................................... 8
MANIFESTAES GERAIS DA ANEMIA ........................................................................... 9
FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................. 10
IMPORTNCIA DOS RETICULCITOS NO DIAGNSTICO DIFERENCIAL .................................. 11
ANEMIA POR DFICE DE PRODUO DE GV............................................................... 12
ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA NORMOCRMICA NORMOCTICA ......................................... 13
ANEMIA MICROCTICA .............................................................................................................. 13
ANEMIA POR CARNCIA DE FERRO ........................................................................................... 14
Mdulo V.II- Fisiopatologia

Tema da Aula: Anemias

3 Ano Pgina 2 de 27
ANEMIA MACROCTICA ............................................................................................................. 16
ANEMIA MEGALOBLSTICA ........................................................................................................ 16
ANEMIA POR DOENA INFLAMATRIA .................................................................................... 19
ANEMIAS HEMOLTICAS .................................................................................................... 19
ANEMIAS INTRACORPUSCULARES ............................................................................................ 20
ANEMIAS EXTRACORPUSCULARES ........................................................................................... 20
HEMLISE INTRAVASCULAR ..................................................................................................... 21
HEMLISE EXTRAVASCULAR .................................................................................................... 22
ANEMIAS HEMOLTICAS HEREDITRIAS .................................................................................. 24
ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS ...................................................................................... 24
ANEMIAS POR PERDA DE SANGUE .................................................................................. 25
HEMORRAGIA AGUDA ............................................................................................................... 26

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Anemias
3 Ano Pgina 3 de 27
Anemia

A anemia uma das manifestaes de doena mais comuns. muito
comum que faa parte de sndromes clnicos como doenas auto-imunes,
insuficincia renal, doena heptica crnica ou insuficincia cardaca.
Nestes casos, a anemia um factor agravante e que, geralmente,
justifica grande parte das manifestaes/queixas apresentadas pelos doentes
como o cansao, a falta de fora ou a falta de ateno.
No entanto, a anemia tambm pode ser uma doena s por si, ou seja,
como doena principal, como o caso das anemias hereditrias (drepanocitose,
talassmia, entre outras).

Definio e Indicadores

Anemia: diminuio da hemoglobina para um valor que compromete a
oxigenao dos tecidos.
Existem indicadores para a definio de anemia e esses so:
Valor da hemoglobina no sangue (Hb)
Hematcrito (Htc)
Volume Globular Mdio (VGM)

!"#$%&'
() +,
-

(10
12
fl)
./
(gfdl)
.01
()
,+2
(fl)
.+2
3

(pg)
42.+
5

(gfdl)
Nulheres +,8 0,6 1+ 2 +2 5 90 7 29 2 3+ 2
Homens 5,+ 0,9 16 2 +7 5 90 7 29 2 3+ 2

1
Nmero de glbulos vermelhos
2
Hb globular mdia: medida do contedo de hemoglobina por GV
3
Concentrao mdia de Hb por eritrcito: medida da concentrao de hemoglobina por GV; base da
classificao em normocromia, hipocromia ou hipercromia
Tab. 1 - Valores normais de anlise de glbulos vermelhos por gnero

3 Ano Pgina 4 de 27

Valor de Hemoglobina

o parmetro mais utilizado para definir anemia.
O seu valor absoluto varia com a idade e com o sexo. Adultos do sexo
masculino tem geralmente valores mais elevados do que adultos do sexo
feminino.
Abaixo dos valores tabelados, estamos perante um quadro de anemia.
Acima, o doente apresenta policitmia.

Hematcrito

O hematcrito a percentagem do volume que ocupado pelos
glbulos vermelhos no total do sangue.
Nos pases anglo-saxnicos d-se mais valor a este indicador do que
hemoglobina. No entanto, enquanto indicador que permite a definio de
anemia, este mostra-se menos fivel do que o valor de hemoglobina.
Quando h anemia, habitualmente, h tambm diminuio do nmero de
glbulos vermelhos, logo, ocorre uma diminuio percentual do volume que
ocupado pelos glbulos vermelhos.
Contudo, em situaes
especiais, pode haver diminuio do
hematcrito sem que haja diminuio
real do volume dos glbulos
vermelhos, como ocorre na gravidez
ou na esplenomeglia acentuada, em
que se d aumento do volume
plasmtico (hemodiluio). Nestas
situaes, o volume percentual ocupado pelos glbulos vermelhos diminui mas
o nmero de eritrcitos mantm-se, ou seja, a reduo do hematcrito no
constitui diminuio da capacidade de transporte de oxignio pelo organismo.

Fig. 1 Esquema de alteraes no hematcrito

3 Ano Pgina 5 de 27
Volume Globular Mdio

determinado por mtodos laboratoriais e, se existir anemia, a anlise
do VGM permite fazer a seguinte distino:
Anemia microctica - VGM
diminudo (os glbulos
vermelhos tendem a diminuir de
tamanho para se adaptarem a
deficincias na sntese de
hemoglobina)
Anemia normoctica - VGM normal (a quantidade de hemoglobina por
eritrcito esta mantida, contudo, existe diminuio do nmero de eritrcitos)
Anemia macroctica VGM aumentado (a quantidade de hemoglobina por
eritrcito esta mantida, contudo, o processo de mitose no ocorre devidamente)

Eritropoiese

A eritropoiese um processo que envolve dois factores fundamentais: a
multiplicao e a diferenciao celular.
Existem clulas
pluripotenciais, de
linhagem mielide e
linfocitria, que se
diferenciam nas formas
precursoras das
clulas do sangue.
Especificamente, a
linhagem mielide vai
dar origem s
plaquetas, aos
eritrcitos e aos
granulcitos.
Fig. 3 - Eritropoiese
Fig. 2 Relao entre VGM e classificao de anemia
3 Ano Pgina 6 de 27
A diferenciao da linhagem eritroblstica ocorre a par de processos de
proliferao e faz-se por aco de vrios factores, que inicialmente so comuns
eritropoiese e trombopoiese e posteriormente se tornam especficos desta
linhagem, como a eritropoetina. A conjuno destes processos permite a
formao do eritrcito, clula anucleada num estadio terminal de diferenciao
constituda essencialmente por uma membrana, hemoglobina e um conjunto
mnimo de mecanismos celulares tais como:
Enzimas que combatem o potencial redutor gerado pelos radicais
livres de oxignio formados aquando do transporte de oxignio
Enzimas responsveis pela gerao de energia, nomeadamente
glicolticas
Na diferenciao eritrocitria existe expresso diferencial de receptores
para os factores de crescimento. Os receptores para IL-3 e GM-CSF so
expressos nas clulas pluripotentes e desaparecem quando estas passam a
pr-eritroblastos. Os receptores da eritropoietina aumentam progressivamente
ao longo da eritropoiese (encontram-se essencialmente nos pr-eritroblastos e
clulas progenitoras CFU-E e BFU-E), sendo extremamente importantes para
a diferenciao. Na fase final da eritropoiese, ocorre acumulao de
hemoglobina (hemoglobinizao dos eritrcitos) e posteriormente, no
reticulcito, h eliminao de elementos excedentrios, nomeadamente
organelos e mRNA, formando a clula final.
Em situaes de stress, como resposta s necessidades de oxignio,
so lanados para a circulao eritrcitos mais jovens do que ocorreria
normalmente, ou seja, quando ainda esto na fase de reticulcitos. Assim, a
taxa de reticulcitos constitui um factor importante no diagnstico de anemias.
Resumindo, como factores estimuladores da funo eritropoitica temos:
Eritropoetina
Hormona estimuladora da eritropoiese produzida pelas clulas
peritubulares do rim.
Apresenta uma fase constitutiva (permite produo constante)
e uma fase indutvel (actua quando necessrio aumento da
produo de glbulos vermelhos).
Fenmenos de hipxia tecidular induzem fortemente a
produo de eritropoetina. Exemplos: em altitude a fraco

3 Ano Pgina 7 de 27
inspiratria de oxignio menor, havendo menos transporte de
oxignio e ocorrendo activao das clulas peritubulares do rim no
sentido de produzirem mais eritropoietina
4
; nos fumadores, parte da
hemoglobina transporta monxido de carbono em vez de oxignio,
resultando em diminuio da oxigenao dos tecidos, com aumento
da eritropoietina e consequente policitmia
5
.
IL-3
GM-CSF
Como factores inibitrios da funo eritropoitica temos:
TGF-
IL-1
IL-1
IL-2
IL-6
IFN
TNF
de notar que a aco das citocinas inflamatrias (TGF , interleucinas,
interfero) explica como, em situaes de doena inflamatria ou infecciosa,
ocorre depresso da eritropoiese, diminuindo o nmero de glbulos vermelhos
e havendo tendncia para anemia.

Mecanismos de Adaptao do Organismo Anemia

A quantidade de O2 que fornecida aos tecidos regulada por:
Fraco inspiratria de O2 (pode estar diminuda em altitude ou em
situao de doena pulmonar)
Volmia
Quantidade de hemoglobina
Qualidade da hemoglobina (por exemplo, nas hemoglobinopatias
existe alterao da afinidade para o oxignio O2)

4
Razo pela qual os atletas de resistncia treinam em altitude: o aumento dos nveis de eritropoietina leva
ao aumento da massa eritrocitria doping fisiolgico
5
Aumento da percentagem de GR
3 Ano Pgina 8 de 27
Qualquer alterao nestes factores desencadeia respostas
compensatrias no organismo. Em situaes de anemia, a adaptao acontece
atravs de mecanismos intra-eritrocitrios e de adaptao geral do organismo.
Mecanismos Intra-Eritrocitrios

A hemoglobina constituda por quatro subunidades, duas cadeias alfa
e duas beta, e a ligao ao oxignio feita por interaco alostrica (esta
ligao vai aumentando de afinidade medida que o oxignio se vai ligando de
acordo com uma
curva sigmide
ver Fig.4). H
vrios factores que
desviam esta curva
tanto para a direita
como para a
esquerda como o
pH, a existncia de
2,3-difosfoglicerato
e a temperatura.
Nos tecidos, o pH mais baixo e a temperatura mais elevada, o que leva
a curva a deslocar-se para a direita, facilitando a sada de oxignio.
A nvel pulmonar, a curva desloca-se para a esquerda e portanto a
hemoglobina consegue captar maior quantidade de oxignio.
Nas anemias crnicas, ocorre um mecanismo de adaptao do
glbulo vermelho baixa de oxignio. O aumento na produo de 2,3-
difosfoglicerato pelo eritrcito, consegue aumentar a eficincia da entrega de
oxignio aos tecidos, fazendo com que a curva se desloque para a direita

Adaptao Geral

A anemia, devido a fenmenos de hipxia, vai responder levando a
mecanismos de adaptao tais como:
Fig. 4 Mecanismo intra-eritrocitrio de compensao da anemia

3 Ano Pgina 9 de 27
Activao de sensores ao nvel das clulas peritubulares renais leva
a aumento da eritropoietina, com aumento concomitante da
produo de GV.
Activao de quimioreceptores que vo activar o sistema nervoso
autnomo simptico provocando vasoconstrio perifrica e
aumento do cronotropismo e inotropismo cardaco, aumentando o
dbito cardaco
6
.

Manifestaes Gerais da Anemia

Existem factores que podem condicionar o quadro clnico da anemia, tais
como:
A gravidade da prpria anemia
A rapidez de instalao da anemia: quando esta aguda a activao
do sistema cardiovascular muito mais importante que quando
crnica. Nas anemias crnicas vai-se desenvolvendo tolerncia, o
que permite que indivduos com 5-6 g de hemoglobina permaneam
quase assintomticos.
A idade
A coexistncia de outras patologias pode agravar ou esconder as
manifestaes e a gravidade do quadro clnico.
No que toca s manifestaes clnicas da anemia, por um lado, vo
surgir manifestaes que esto dependentes da diminuio do transporte de
oxignio aos tecidos como o cansao e a astenia.

6
A alterao da funo cardaca pode tornar-se causa de insuficincia cardaca de alto dbito

EPO
Medula ssea
reticulcitos
Sinais e
Sintomas
Quimioreceptores
SNV
Rim
Anemia Hipxia
VC perif
+
Taquicardia
Fig. 5 Adaptao geral anemia
Por outro lado, a activao do sistema nervoso simptico vai ser
responsvel por outras manifestaes como as palpitaes, o choque de
ponta mais impulsivo e o sopro sistlico. Esta activao pode conduzir a
insuficincia cardaca de alto dbito, com as suas manifestaes tpicas como
reteno de gua e sal e edema.
Algumas das manifestaes gerais da anemia so:
Choque hipovolmico (se a causa de anemia for hemorragia aguda
e macia)
Taquicardia
Astenia
Palidez (devido vasoconstrio perifrica e reduo de
hemoglobina no sangue)
Palpitaes (devido ao aumento da frequncia cardaca)
Diminuio da tolerncia ao exerccio
Dispneia de esforo
Cefaleias
Choque de ponta impulsivo (resultante do aumento da frequncia
cardaca)
Sopro holossistlico ao nvel da vlvula artica (devido ao aumento
do volume sistlico)
Insuficincia cardaca de alto dbito (em casos de anemia extrema
e prolongada)
Agravamento de angina pectoris (se esta j existir de antemo)
Ictercia (se a causa de anemia for hemlise)
Esplenomeglia (se a causa de anemia for hemlise)

Fisiopatologia

De acordo com o modelo fisiopatolgico, podemos classificar as
anemias em 3 tipos:
Anemia por diminuio da produo dos glbulos vermelhos,
(medula ssea no responde ao estimulo eritropoitico)

Anemia hemoltica em que h aumento da destruio precoce dos
glbulos vermelhos (antes dos 120 dias
7
).
Anemia por perda de sangue:
! Perda crnica: perda constante de pequenas quantidades de
sangue, nomeadamente pelo tubo digestivo e/ou pelo aparelho
genito-urinrio, levando a carncia de ferro - no fundo esta
acaba por pertencer ao grupo das anemias por dfice de
produo, visto que, com a diminuio das reservas de ferro,
ocorre diminuio da produo de glbulos vermelhos.
! Hemorragia aguda: nestes casos o aspecto hemodinmico da
perda de volume de sangue (que pode levar a choque
hipovolmico) sobrepe-se anemia propriamente dita do
ponto de vista de interveno mdica

Importncia dos Reticulcitos no
diagnstico diferencial

A taxa de reticulcitos importante na
classificao das anemias visto que permite indicar
se a medula est a responder ou no anemia.
Quando temos anemia, h aumento da
eritropoietina que vai estimular maior proliferao e
diferenciao de clulas da linhagem hematopoitica.
Este aumento de produo de
glbulos vermelhos faz com que
clulas ainda jovens no
completamente amadurecidas saiam
para a corrente sangunea,
aumentando a taxa de reticulcitos.
Se no ocorrer aumento da
produo dos glbulos vermelhos, a
taxa de reticulcitos no aumenta

7
Tempo mdio de vida dos eritrcitos
Fig. 6 Balano eritrocitrio:
importncia dos reticulcitos
Fig. 7 - Resposta hematolgica aps injeco
intramuscular de vitamina B12 num paciente com
anemia por dfice de produo de glbulos
vermelhos
adequadamente e torna-se um indicador da falncia de produo de glbulos
vermelhos pela medula ssea.
Na Fig.7, temos o exemplo de uma anemia por dfice de produo de
glbulos vermelhos devido a deficincia de vitamina B12. Quando
administrada a vitamina B12, ocorre logo uma resposta dos reticulcitos, que
traduz um aumento na produo de hemoglobina e do nmero de glbulos
vermelhos.

Anemia por Dfice de Produo de GV

Quando h carncia de oxigenao dos tecidos existe um estmulo para
a produo de glbulos vermelhos e para a libertao mais precoce destes
para a corrente sangunea. Assim, verifica-se aumento da taxa de reticulcitos
sendo reposta a homeostasia.
Nas anemias por dfice de produo de glbulos vermelhos, a medula
ssea no responde devidamente ao estmulo da eritropoetina, no ocorrendo
aumento da taxa de reticulcitos. Consequentemente, neste tipo de anemias,
ditas hipoproliferativas, o valor de reticulcitos apresenta-se normal (caso a
medula conseguisse responder devidamente, este deveria encontrar-se
aumentado).
A deficincia de produo de glbulos vermelhos pode classificar-se
como quantitativa ou como qualitativa.
Se a deficincia se traduz apenas por reduo do nmero de eritrcitos,
ou seja, se quantitativa, encontraremos uma anemia normoctica
normocrmica
8
(o tamanho e a concentrao de hemoglobina por eritrcito
encontram-se mantidos), como acontece nas situaes em que existe carncia
de eritropoetina.
Se a deficincia atingir os mecanismos metablicos essenciais
produo de glbulos vermelhos, os eritrcitos apresentar-se-o com
caractersticas alteradas e estamos perante uma deficincia qualitativa.
No caso de ocorrer dfice de produo de hemoglobina (como
deficincia no metabolismo do ferro ou na sntese do heme), cada eritrcito ter

8
O termo cromia refere-se cor dos GV e correlaciona-se com a concentrao de hemoglobina que
apresentam.

menos molculas transportadoras de oxignio, e estaremos perante uma
anemia microctica.
Se existirem dfices na sntese de DNA (como acontece quando h
carncia de folato), vai ocorrer diminuio da capacidade de diviso celular,
levando a anemias macrocticas.

Anemia Hipoproliferativa Normocrmica Normoctica
9

Este tipo de anemias pode surgir devido a:
Aplasias medulares as clulas da linhagem eritrocitria so afectadas
por destruio ou disfuno do tecido de sustentao dos glbulos
vermelhos (por inflamao, infeco ou cancro
10
) ou por destruio
directa das clulas precursoras da linhagem. Nas anemias aplsicas os
glbulos vermelhos produzidos apresentam caractersticas normais, no
entanto, devido destruio das clulas precursoras, o seu nmero
encontra-se reduzido.
Carncia de eritropoietina como na doena crnica do rim, em que
h diminuio do estmulo de diferenciao celular eritrocitria,
produzindo-se menos glbulos vermelhos.
Hipotiroidismo a alterao do metabolismo basal leva a que os
prprios tecidos precisem de menos oxignio, diminuindo o estmulo
para a produo de glbulos vermelhos.
Malnutrio
Destruio dos eritroblastos por doenas prprias da medula ou por
anticorpos.

Anemia Microctica

A anemia microctica acontece devido diminuio da produo de
hemoglobina. Esta pode ocorrer por:

9
de notar que muitas anemias micro e macrocticas comeam por ser normocticas
10
Por exemplo, na leucemia, as clulas tumorais da linhagem dos leuccitos (linfcitos, mielcitos,
mieloblastos) invadem a medula ssea e destroem as clulas normais
Alterao da produo dos grupos heme como por carncia de ferro
Talassmias afectam a sntese de globina
Intoxicao por chumbo interfere com a sntese do heme
Aco do lcool
11

Aco de frmacos como a pirazinamida (frmaco usado no tratamento
da tuberculose)

Anemia por Carncia de Ferro

A carncia de ferro
provavelmente uma das causas
mais comuns de anemia.
O ferro tem um
metabolismo muito conservador;
existe essencialmente no heme e
portanto o grande pool de
armazenamento do ferro est na
hemoglobina. Quando os
eritrcitos so destrudos, o ferro
transportado pela transferrina
para os depsitos onde se
armazena sob a forma de
ferritina e depois de hemossiderina, enquanto persiste para ser reutilizado de
novo.
As perdas de ferro so muito reduzidas porque a regulao da absoro
faz-se ao nvel do entercito (este tipo de perdas ocorrem apenas por
descamao intestinal). Quando h carncia de ferro, o entercito absorve-o e
ocorre consequentemente um aumento do transportador, da transferrina, que o
vai buscar aos entercitos e transporta para os stios onde necessrio.

11
Nota do revisor: apesar do lcool ter sido referido na aula como um factor que pode levar a anemias
microcticas, na bibliografia recomendada este dado como causa de anemias macrocticas por interferir
com a sntese de folato
Fig. 8 Metabolismo do Ferro

Habitualmente, a carncia de ferro deve-se a perdas crnicas de sangue.
Estas so mais frequentes no tubo digestivo e no aparelho genito-urinrio. As
perdas crnicas de sangue no tubo digestivo podem ser devido a lceras,
gastrites, tumores, angiodisplasias e varizes do esfago. No aparelho genito-
urinrio, temos como causa mais frequente de perdas de sangue a
menstruao (no sexo feminino entre a menarca e a menopausa), no entanto,
os tumores do rim, dos ureteros ou da bexiga tambm podem levar a perda de
ferro. As perdas crnicas pelo aparelho respiratrio so menos frequentes e
podem acontecer nas epistxis ou nas telangiectasias.
Outra causa de perda de ferro so as flebotomias, ou seja, a extraco
de sangue para anlises, por exemplo, que nos doentes internados pode ser
diria.
Resumindo, a carncia de ferro pode dever-se a: dieta inadequada, m
absoro, perda crnica de sangue, aumento das necessidades, hemlise
intravascular e hemoglobinria.
A carncia de ferro avaliada pela medio das reservas, tanto extra
como intra eritrocitrias, e apresenta vrios estdios, como podemos observar
na Fig.9.
Depleo de reservas

Anlises normais
Estadio 1
Estadio 2
Evidncia de depleo de ferro

Hb normal
Estadio 3
Evidncia laboratorial de
depleo de ferro
Anemia ligeira mas VGM normal
Estadio 4
Carncia de ferro
Anemia hipocrmica
Diminuio VGM
Fig. 9 Evoluo de anemia ferropnica
Quando comea a haver carncia de ferro, o primeiro stio onde essa
diminuio se faz sentir nas reservas de ferro ao nvel da medula ssea e
fgado. Nessa altura, no h repercusso ao nvel dos glbulos vermelhos (no
existe anemia ainda). A deteco feita pela anlise dos nveis de ferritina, que
se encontraro diminudos, e do nveis de transferrina, que se encontraro
aumentados (o aumento de produo de transferrina reflecte a necessidade de
maior transporte deste metal do entercito para os locais onde necessrio).
Quando a situao do balano de ferro se agrava (at ao ponto de
deixarem de haver reservas de ferro), comea a haver repercusses na
eritropoiese, surgindo a anemia microctica e hipocrmica. Nesta altura, a
carncia j muito importante, logo, no se deve esperar pela reduo do
VGM para se ter a certeza de que existe carncia de ferro.
Os indivduos que apresentem este diagnstico, tm de fazer teraputica
com ferro para repor as reservas e corrigir estas alteraes.
O melhor mtodo de confirmao diagnstica no a anlise bioqumica
do sangue mas sim a puno de medula ssea (e consequente demonstrao
da ausncia de ferro ao microscpio com colorao de Perls). No entanto, o
procedimento de obteno deste tecido muito doloroso, tornando a sua
utilizao limitada.

Anemia Macroctica

As anemias macrocticas podem dividir-se em dois subtipos:
megaloblsticas (alterao na sntese do DNA) e no megaloblsticas
(alteraes membranares).

Anemia Megaloblstica

Para haver mitose, e consequente diviso
nuclear, necessrio que haja sntese de DNA,
logo, situaes que interfiram com a produo
de purinas e pirimidinas tm reflexo imediato na
replicao dos cidos nuclecos, diminuindo o
Fig. 10 Anemia megaloblstica

nmero de mitoses celulares. Nestas situaes, o nmero de eritrcitos diminui
mas estes apresentam tamanho aumentado (VGM aumentado), determinando
uma anemia macroctica. Como exemplos desse tipo de situaes temos a
carncia de vitamina B12 e a de cido flico.
Tanto a cobalamina como o cido flico fazem parte de um complexo
metablico que tem como funo sintetizar purinas e pirimidinas. A cobalamina
permite a converso da homocistena em metionina, sem a qual no h
transformao do metiltetrahidrofolato em tetrahidrofolato (cido flico) que, por
sua vez, dador de fragmentos monocarbonados.
A incapacidade de
sntese de cidos
nucleicos afecta todas as
clulas que tm um
grande ndice proliferativo,
logo, clulas de ncleo
multisegmentado,
mostrando a incapacidade
de diviso nuclear, surgem
ao nvel de vrias
linhagens (mielide,
megacarioctica, epitlios,
etc).
No havendo duplicao do DNA na fase S do ciclo celular h um
prolongamento desta fase e a maturao citoplasmtica ocorre normalmente
porque no depende da sntese de cidos nucleicos. Logo, existe
assincronismo entre a maturao nuclear e a citoplasmtica, surgindo clulas
anormais. frequente que ocorra destruio intramedular destas mesmas
clulas anormais, levando a eritropoiese ineficaz e podendo at levar ao
aparecimento de hemlise.

Carncia de Vit. B12
A vitamina B12 (ou cobalamina) existe nos alimentos de origem animal.
A sua absoro no ileo terminal depende da sua ligao a nvel duodenal ao
factor intrnseco (produzido no estmago).
Fig. 11 - Papel dos folatos e da vit.B12 na sntese do DNA
A deficincia de vitamina B12 pode dever-se a:
Ingesto insuficiente
pH demasiado baixo no duodeno no duodeno o pH bsico, logo, se
no houver alcalinizao suficiente (por exemplo, por secreo
pancretica deficiente) poder haver ausncia de ligao de vitamina
B12 ao factor intrnseco
Doenas que afectam o ileo terminal como a tuberculose intestinal, o
linfoma ou a doena de Crohn.
Doenas que afectam o estmago doenas com anticorpos anti-
clulas parietais que levam carncia de produo de factor intrnseco.
Estas doenas conduzem a anemia de Biermer-Addison ou perniciosa.
Gastrectomia, com perda clulas produtoras do factor intrnseco. Nestas
situaes, a deficincia no se faz sentir logo j que o organismo possui
reservas de cobalamina.
Competio pela vitamina B12 como acontece nas infeces por
parasitas.
Frmacos que interferem com vitamina B12.

Carncia de cido Flico

A carncia de cido flico essencialmente dependente da dieta visto
que no h grandes reservas para o cido flico no nosso organismo.
Os alcolicos e os vegetarianos tm maior probabilidade de ter aporte
diettico de folato inadequado e consequentemente, anemia megaloblstica.
Noutras situaes h aumento das necessidades como na gravidez,
durante o crescimento, nas doenas proliferativas (como as neoplsicas), nas
anemias hemolticas ou nas doenas esfoliativas da pele.
A deficincia de cido flico pode dever-se tambm a m absoro
intestinal ou utilizao de inibidores do enzima dihidrofolato reductase,
(enzima do metabolismo do folato), que se usam para o tratamento de cancro.

Anemia por Doena Inflamatria

As anemias das doenas inflamatrias crnicas so causadas pela
inibio da produo dos glbulos vermelhos por aco de citocinas
inflamatrias sintetizadas devido a infeces, neoplasias ou doenas
inflamatrias crnicas, como a arterite reumatide ou o lpus eritematoso
sistmico.
Este tipo de inibio pode ser devido a supresso da medula ssea,
aco de factores que desregulam directamente a eritropoiese ou por
interferncia no transporte e na cedncia de ferro.
Nestas anemias, a taxa de eritropoiese diminuda leva a reduo da taxa
de reticulcitos.
Anemias Hemolticas

Existe outro grande tipo de anemias que se devem no a limitao da
produo de glbulos vermelhos mas sim a excesso de destruio dos
mesmos, o que se reflecte no tempo mdio de vida eritrocitria.
Na prtica, a determinao do tempo mdio de vida eritrocitria um
exame complicado. Assim, usamos um indicador indirecto da mesma, que a
Mediadores Inflamatrios
(TNF, IL-1, Interfero e )

Inibio da eritropoiese
Inibio da sntese de
eritropoietina
Inibio da transferncia
de ferro dos depsitos
para os precursores
eritropoiticos.

Fig. 12 Anemia por inflamao
taxa de reticulcitos (infere a capacidade da medula ssea de produzir glbulos
vermelhos em resposta anemia).
As anemias hemolticas so, na sua grande maioria, normocticas
normocrmicas e podem dividir-se em dois grandes tipos: intra e
extracorpusculares. Relativamente ao tipo de hemlise que as gera, esta pode
ser intra ou extravascular.

Anemias Intracorpusculares

Este tipo de anemias ocorre devido a anomalias do prprio eritrcito, em
que a sua produo normal mas ocorre hemlise devido a:
Defeitos intra-eritrocitrios (hereditrios)
! Enzimopatias alteraes nas enzimas necessrias para manter
a hemoglobina desoxigenada, evitando a produo espcies
reactivas de oxignio, ou nas enzimas da via glicoltica
! Hemoglobinopatias doenas em que mutaes levam a
alteraes das cadeias de globina (a mais frequente a
drepanocitose)
Anomalias na membrana eritrocitria
! Esferocitose hereditria (hereditria)
! Hemoglobinria paroxstica nocturna (adquirida)
! Anemia tipo Spur Cell (adquirida)

Anemias Extracorpusculares

Neste tipo de anemias, de carcter adquirido, a hemlise ocorre devido a
alteraes extrnsecas ao glbulo vermelho (o eritrcito em si completamente
normal, mas o ambiente sua volta no o ) como:
Hiperesplenismo a estase sangunea dentro do bao leva destruio
eritrocitria, como acontece nas doenas hepticas crnicas
Anemia hemoltica auto imune h produo de anticorpos contra as
protenas da membrana do eritrcito que depois levam sua destruio

Anemia hemoltica microangioptica a hemlise ocorre devido a
choque mecnico dos glbulos vermelhos em determinadas estruturas
como prteses valvulares mecnicas ou placas de aterosclerose. Neste
tipo de anemia, os eritrcitos apresentam uma morfologia caracterstica
(forma de esquizcitos)
Infeces
Aco de Toxinas

Hemlise Intravascular

Este tipo de hemlise gera situaes mais graves do que a extravascular
e pode ocorrer devido a transfuso de sangue no compatvel.
Quando a hemlise
intravascular, o glbulo
vermelho liberta hemoglobina
no sangue que vai,
posteriormente, ser captada por
protenas de transporte.
Consequentemente, a
destruio do glbulo vermelho
leva libertao tambm de
ferro, que participa em
reaces de oxidao-reduo,
e um agente agressivo para o
organismo.
Nesta destruio, o grupo heme captado maioritariamente pela
hemopexina ou e pela albumina mas tambm pela haptoglobina. Estas
protenas sanguneas vo sendo retidas no fgado, que, atravs da aco dos
macrfagos, as destri, diminuindo a sua concentrao sangunea (indicador
de hemlise intravascular). Os dmeros de hemoglobina que tambm se
formam aps a hemlise, acabam por ser destrudos a nvel renal, podendo
aparecer na urina sob a forma de hemoglobinria (urina de cor vermelho-
Fig. 13 Destino dos constituintes da hemoglobina aps
hemlise intravascular
acastanhada; para tal tambm pode contribuir a excreo de hemoglobina livre
oxidada).
O transportador inespecfico albumina, ao ligar-se hemoglobina, leva
formao de metahemoglobina, que se acumula no sangue
(metahemoglobinmia).
Adicionalmente, na hemlise intravascular tambm se pode observar:
Hemossiderinria devido a acumulao de parte do ferro nas
clulas epiteliais do rim e sua descamao normal posteriormente
Aumento da bilirrubina devido ao catabolismo do heme podendo
levar a ictercia

Causas de hemlise intravascular:
Toxinas que reagem com os fosfolpidos levando destruio directa
dos eritrcitos
Formao auto-anticorpos contra eritrcitos com activao do
complemento e lise directa (por exemplo, quando h uma transfuso de
sangue no isogrupal)
Hemlise intravascular microangioptica

Hemlise Extravascular

A hemlise
extravascular ocorre
nos rgos que
normalmente exercem
a funo de
hemocaterese (bao,
medula ssea, etc.).
Neste tipo de
destruio eritrocitria,
as consequncias so
mais ligeiras do que na intravascular e caracterizam-se pela produo de
bilirrubina (devido degradao do grupo heme) com consequente deposio,
Fig. 14 - Hemlise extra-vascular

levando a ictercia, e a aumento dos nveis de desidrogenase lctica (indicador
inespecfico de leso celular). Ambas estas caractersticas so comuns entre
os dois tipos de hemlise.

Causas de hemlise extravascular:

Haptoglobina NL
Hemopexina NL
Hemoglobinmia + -
Hemoglobinuria + -
Net-hemalbuminmia + -
Hemossiderinuria + -
Bilirrubina
67089:;9<1=>98 ?@089:;9<1=>98
Fig. 15 Quadro resumo: hemlise intravascular vs extravascular
Anemias hemolticas hereditrias

Causas:
Defeitos da membrana eritrocitria
Esferocitose hereditria (protenas alteradas: espectrina, anquirina,
banda 3)
Eliptocitose hereditria (protenas alteradas: espectrina, banda 4.1)
Estomatocitose hereditria
Defeitos da via glicoltica
Piruvato cinase, hexo cinase, etc
Defeitos da via das fosfopentoses
Glicose 6-P desidrogenase
12

Anemias hemolticas adquiridas

Causas:
Auto-imunes (surgem anticorpos contra os eritrcitos que levam sua
destruio):
! Idioptica
! Doenas linfoproliferativas (LLC, LNH)
13

! Lpus Eritematoso Sistmico
! Drogas determinados frmacos
podem causar anemia hemoltica
autoimune em indivduos com
predisposio gentica para tal.
! Infeces ocorre hemlise
intravascular por lise directa, por
uma toxina denominada
hemolisina, ou atravs de anticorpos anti-glbulos vermelhos que
reagem com o complemento, levando lise intravascular ou
ento formao de alteraes ao nvel da circulao - anemia
angioplstica.

12
Favismo pode ocorrer crise hemoltica sempre que se consomem alimentos ou frmacos (como as
sulfanamidas) ricos em oxidantes
13
LLC leucemia linftica (linfoctica) crnica; LNH - Linfoma no Hodgkin
Fig. 16 Hemlise em esfregao de
sangue

Micro-Angiopticas
! Prteses vasculares
! Sndrome hemoltico urmico
! Prpura trombtica trombopnica
! HTA maligna
! CID (coagulao intravascular)
Txicos
Hemoglobinria paroxstica nocturna (PNH)

Anemias por perda de Sangue

A perda de sangue geradora de anemia pode ser crnica (abordada nas
anemias hipoproliferativas) ou aguda.

Nota:
Quando se suspeita da presena de
autoimunidade na gnese das anemias
hemolticas pede-se o Teste de Coombs,
que detecta a presena de anticorpos anti-
eritrocitrios no sangue dos doentes.
Nos coelhos so produzidos
anticorpos contra as imunoglobulinas
humanas que levam aglutinao dos
eritrcitos se existirem anticorpos no
sangue perifrico.
Fig. 17 - Teste de Coombs
Hemorragia Aguda

Na hemorragia aguda, o aspecto hemodinmico (que depende da
quantidade de sangue perdido) sobrepe-se s manifestaes da anemia
propriamente ditas.
Na Tab.2, esto descritos os sinais e sintomas que ocorrem numa
hemorragia aguda de acordo com a % de perda de sangue.

% de
perda
Volume de
sangue (mL)
Sintoma Sinal
<20 <1000 Reaco vaso-vagal Inquietao
20-30 1000-1500
Hipotenso ortosttica

Taquicardia em repouso
Ansiedade

30-40 1500-2000 Sncope
>40 >2000
Choque hipovolmico
14

Hipoperfuso
Confuso,
dispneia
Tab. 2 - Sinais e sintomas de perda de sangue

Para corrigir as manifestaes hemodinmicas, deve-se administrar soro,
o que alivia das queixas cardiovasculares. S depois se questiona a
problemtica da anemia, fazendo a reposio de volume com sangue.

Diagnstico Diferencial

Terminamos com dois pequenos quadros que demonstram de facto
como que ns devemos, perante o conhecimento da fisiopatologia da anemia,
quer por dfice de produo quer por excesso de destruio, estudar um
indivduo com uma anemia. Quando a anemia o quadro clnico dominante ou
mesmo quando no o quadro clnico dominante, podemos sempre utilizar
estes esquemas.

14
Situao em que extremamente importante a reposio de volume

Legenda:
PNH hemoglobinria paroxstica nocturna
DIC coagulao intra-vascular disseminada
LIC coagulao intra-vascular localizada
TTP trombocitopnia trombtica prpura

3 Ano Pgina 1 de 12

Bibliografia:
Patologia estrutural e funcional, Robbins, 6 ed
Handouts da aula
Desgravada de Doenas Reumatolgicas do ano anterior

ndice de Contedos
DOENAS REUMTICAS ...................................................................................................2
OSTEOARTROSE .......................................................................................................................2
OSTEOPOROSE .........................................................................................................................5
GOTA .......................................................................................................................................9
DOENAS INFLAMATRIAS CRNICAS ..................................................................... 11
ARTRITE REUMATIDE .......................................................................................................... 11


Tema da Aula: Doenas Reumatolgicas
Docente: Dr. Joo Eurico Fonseca

3 Ano Pgina 2 de 12
Doenas Reumticas

As doenas reumticas so doenas heterogneas (podem ser
localizadas, ou seja, apenas musculoesquelticas, ou sistmicas), podendo ter
mecanismos fisiopatolgicos associados ou no inflamao.
Osteoartrose

A osteoartrose a doena mais prevalente
no ser humano.
Na Fig.1 possvel observar um raio X
tpico de uma gonartrose (artrose nos joelhos).
Observa-se esclerose subcondral do osso,
diminuio do espao articular, neoformao
ssea (osteofitos).
Quando comparada
com uma cartilagem normal
pode ver-se, atravs de
artroscopia (insero de uma
fibra ptica no interior da
articulao), um aspecto
fibrilhar, tal como na imagem do lado direito da Fig.2. Na mesma figura, a
imagem do lado esquerdo corresponde a uma cartilagem normal, muito regular.
O tecido biopsado
apresenta alteraes face
cartilagem normal. Na
cartilagem normal existe tecido
conjuntivo formado por
condrcitos que produzem
uma matriz extra-celular (MEC)
onde predomina o colagnio
tipo II. Em torno dos
condrcitos a matriz mais
Fig. 1 - Gonartrose
Fig. 2 Imagens de Artroscopia
Fig. 3 Corte histolgico de cartilagem (Normal
imagem superior esquerda)

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Doenas Reumatolgicas
3 Ano Pgina 3 de 12
extensa, denominado-se matriz territorial, e possui mais colagnio tipo II e
mais cido hialurnico e glicosaminoglicanos.
Num corte histolgico compatvel com o diagnstico de artrose observa-
se uma colorao menos intensa, como se pode comparar observando a
imagem direita e a imagem inferior esquerda da Fig.3 em comparao com a
imagem superior esquerda (normal). Esta diferena ocorre por haver menor
produo de MEC, e por este ser de pior qualidade, havendo menos
proteoglicanos, nomeadamente os de cadeia curta.
Na cartilagem com uma MEC normal, a matriz apresenta uma
electronegatividade elevada, o que faz com que o lquido circundante, como o
lquido sinovial, seja atrado. Quando, em condies normais, a cartilagem
sofre uma compresso, ocorre deformao (por sada de gua), voltando esta
posteriormente forma e volume iniciais quando a carga aliviada, por
reajuste das presses electrosttica e osmtica (ocorre reabsoro de gua). A
entrada de gua garante o recuperar das propriedades biomecnicas normais
da cartilagem. Assim sendo, podemos comparar a cartilagem normal a uma
esponja
1
. No sentido estrutural e bioqumico, a existncia de menos
proteoglicanos de cadeia mais curta leva a que a carga elctrica da cartilagem
seja menos negativa, tornando-a menos hidroflica, ou seja, ela perde essa
capacidade de ajuste.
Quando as propriedades metablicas da cartilagem esto muito
alteradas, do-se tambm alteraes mecnicas, formando-se fissuras e
ocorrendo destruio dessa mesma cartilagem, j que esta perde parte da
elasticidade que a caracteriza. As caractersticas da traumatologia do dia a dia
no so compatveis com uma cartilagem demasiado rgida.
Existem vrios factores que conduzem a alterao patolgica das
caractersticas da cartilagem:
Idade
Este um factor major. So os indivduos mais idosos que mais sofrem
de osteoartrose, sendo muito raro que esta exista antes dos 40 anos. A

1
Curiosidade: Devido a esta propriedade, a nossa altura ao longo do dia no sempre a
mesma ( maior quando acordamos): ao longo do dia vai havendo compresso dos discos
intervertebrais (tipo de cartilagem especial), levando-os a perder a gua retida durante a noite.
3 Ano Pgina 4 de 12
prevalncia da osteoartrose na populao vai sendo cada vez maior medida
que a idade avana.
Associados idade vm dois factores fundamentais: se a pessoa viveu
mais anos fez mais microtraumas cartilagneos e a idade dos seus condrcitos
tambm superior.
Tanto um condrcito de um idoso como um condrcito mais sujeito a
microtrauma, vo ter maior produo de interleucina 1 (IL-1), que um factor
pr-inflamatrio e catablico (IL-1 o sinal major de catabolismo) da cartilagem,
estimulando as enzimas lticas da cartilagem e inibindo a produo dos
elementos normais da mesma.
Por outro lado, o TGF-, sendo pr-fibrtico, essencial para a
proliferao de tecidos conjuntivos e, neste caso, para a proliferao de MEC.
Num condrcito sujeito a mltiplos microtraumas ou de um idoso ocorre
desequilbrio
entre a
produo de IL-
1 e TGF-. A IL-
1 promove a
libertao de
metaloproteinas
es como a
hialuronidase,
fundamental na
destruio do
cido hialurnico, substncia a que se ligam os proteoglicanos. Por outro lado,
h diminuio dos inibidores tecidulares destas enzimas levando a um ciclo
que acelera o catabolismo da cartilagem.
Para tentar superar estas limitaes d-se uma maior produo de
proteoglicanos. No entanto, os glicosaminoglicanos que se formam so mais
curtos, tornando a carga elctrica da cartilagem menos negativa e reduzindo a
sua hidratao. O colagnio II vai tornar-se mais desorganizado, alterando as
qualidades mecnicas da cartilagem. Ocorre tambm uma diminuio do
queratan-sulfato.
Estilo de Vida
Fig. 4 - Efeitos de microtraumas/idade dos condrcitos na cartilagem

3 Ano Pgina 5 de 12
Para que o condrcito produza MEC necessrio que tenha alguma
carga na articulao, no entanto essa carga no pode ser excessiva. Quando o
condrcito sujeito a uma carga excessiva produz menos matriz e produz
mais enzimas que degradam a MEC.
Na cartilagem, o condrcito responsvel simultaneamente pela
produo e pela degradao da MEC. Assim, a cartilagem por um lado
lesada quando repetidamente exposta a uma carga excessiva, por outro lado,
uma vida sedentria leva a que a carga seja insuficiente para que se d a
produo de MEC pelos condrcitos uma vez que estes precisam de al guma
carga para conseguirem produzir a matriz.

Osteoporose

A osteoporose, tal como a osteoartrose, uma doena muito prevalente.
A osteoporose
facilmente identificvel no osso
como uma rarefaco das
trabculas (existem menos
trabculas e estas se
encontram mais distantes entre
si). Consequentemente, o osso
est mais frgil, podendo
originar fracturas sseas com mais facilidade do que no osso saudvel. Este
distrbio pode ser localizado num determinado osso ou
regio, como na osteoporose por desuso de um membro,
ou atingir todo o esqueleto, como uma manifestao de
doena metablica.
Na Fig. 6 vemos uma coluna dorsal de perfil.
Comparando com uma coluna vertebral de um indivduo
saudvel, observamos que os corpos vertebrais
osteoporticos so mais baixos e as vrtebras tm
aspecto em cunha ou com aplanamento dos planaltos.
Ficam menos densas porque tm menos clcio e como esto frgeis comeam
Fig. 5 Corte histolgico de osso osteoportico
Fig. 6 Raio-X da coluna
vertebral de um doente
com osteoporose
3 Ano Pgina 6 de 12
a colapsar espontaneamente. As fracturas vertebrais osteoporticas so,
geralmente, fracturas quase espontneas.
As fracturas osteoporticas so mais frequentes na mulher. No perodo
ps-menopausa h diminuio da produo de estrognios, sendo esta
hormona um factor metablico fundamental de proteco ssea.
No homem o mecanismo diferente e relaciona-se com a descida dos
nveis de testosterona, mas um fenmeno muito mais secundrio que quase
se confunde com o envelhecimento.
Na mulher surgem relativamente cedo fracturas do punho, mantendo-se
a sua incidncia praticamente estvel, contrariamente s da anca, cuja
incidencia aumenta muito medida que a idade avana. Este facto deve-se ao
reflexo mais preservado nas pessoas mais novas de, quando caem, esticarem
os braos como forma de proteco do resto do corpo. Todavia, com a idade,
vai-se perdendo a capacidade de defesa e de controlo sobre a queda,
podendo levar, por exemplo, a traumatismos na face ou a quedas de lado em
que o primeiro impacto vai ser no colo do fmur, conduzindo fractura do
mesmo. Em doentes mais idosos ainda frequente a fractura do colo do
mero.
A biologia do osso dominada por dois tipos de clulas:
! Osteoblastos, produtores da matriz;
! Osteoclastos, que reabsorvem a matriz
O processo de formao de osso dinmico e os osteoblastos ficam
encarcerados na matriz ssea, transformando-se em ostecitos, que
funcionam como mecanorreceptores, sinalizando pequenas microfracturas.
Quando estas ocorrem, d-se atraco dos osteoclastos quela regio que,
por sua vez, atraem osteoblastos, ocorrendo reparao ssea.
At cerca dos 30 anos, a formao de osso excede a reabsoro,
atingindo-se um pico de massa ssea que se mantm estvel cerca de uma
dcada. A partir dos 40 anos passa a haver mais reabsoro do que formao,
sendo essa diferena mais acentuada em mulheres em ps-menopausa.
A comunicao osteoblasto-osteoclasto garantida de vrias formas. O
osteoblasto produz uma protena chamada Receptor Activator for Nuclear
factor b, geralmente designada por RANKL que se liga a um receptor de
superfcie do precursor do osteoclasto, chamado ANK e desta interaco

3 Ano Pgina 7 de 12
diferencia-se o osteoclasto. Este factor fundamental para que haja
reabsoro, tendo-se demonstrado que um ratinho knockout para o RANKL
no tem osteoclastos. Para alm desta, h outras interaces, sendo que as
molculas pr-inflamatrias como a IL-17, aceleram a reabsoro. Assim,
indivduos com artrite reumatide (doena inflamatria) tm mais osteoporose.
O sistema frenado por
vrias coisas. Uma das
substncias frenadoras
produzida pelo osteoblasto
(produtor de colagnio I e
promotor de mineralizao do
osso) e chama-se
osteoprotegrina (OPG). Esta
funciona como um receptor solvel para o RANKL. O RANKL activa a
diferenciao do pr-osteoclasto em osteoclasto. Quando o RANKL se liga
OPG produzida pelo osteoblasto no se vai ligar ao osteoclasto. O osteoblasto
tem assim a capacidade de controlar a produo de osteoclastos.
A PTH estimula
o aumento da
calcmia, por ligao
ao osteoblasto,
gerando um segundo
sinal.
Na osteoporose
vai ocorrer um
aumento da taxa de
reabsoro, por haver
maior produo de RANKL do que de OPG. Geralmente, quando h uma
grande reabsoro, os nveis de formao tambm se encontram aumentados
porque so libertados mediadores durante a reabsoro que atraem
osteoblastos. No entanto, neste caso, este aumento de formao no
suficiente para contrabalanar o aumento da reabsoro do osso e portanto
no h uma compensao eficaz. Num osso com alto turn-over aumentam os
marcadores de degradao do colagnio, mas aumentam tambm os
Fig. 7 Papel da Osteoprotegrina
Fig. 8 Papel da PTH
3 Ano Pgina 8 de 12
marcadores de pr-colagnio que a molcula percursora do colagnio. Isto
significa que a formao e a reabsoro se encontram ambas aumentadas na
osteoporose.
Os osteoblastos podem ser regulados atravs da sua diferenciao e
produo, ou pela apoptose.
Em relao diferenciao do osteoblasto, a regulao feita por um
gene muito importante ( um critical master gene) o CBFA1. Este
essencial para a diferenciao e actividade do osteoblasto. Por exemplo, numa
cultura de clulas, este gene tem a capacidade de transformar um fibroblasto
num osteoblasto.
Este sistema de diferenciao regulado positivamente por:
Protenas morfognicas do osso
Factor de crescimento derivado dos fibroblastos (PDGF)
Fragmentos de PTH estimulam a produo de matriz pelo osteoblasto
(estes fragmentos tm uma aco de regulao sobre o osteoblasto
diferente da prpria PTH).
Estrncio
Outra forma de regular o osteoblasto induzir a sua morte atravs da
apoptose. Este processo pode ser inibido por:
Estrognios
Andrognios
Bifosfonatos (utilizados no tratamento da osteoporose)
Outro modo de regulao envolve a leptina. Indivduos obesos no
sofram tanto de osteoporose, uma vez que, alm de esta ser uma hormona da
saciedade, est ainda envolvida numa via complexa, interligada com o SNC e
que envolve tambm o osteoblasto.
Resumindo, com a regulao a que sujeito, o osteoblasto produz o
osteide (MEC), RANKL e OPG e controla ainda a diferenciao de pr-
osteoclastos em osteoclastos. Assim, a fisiopatologia da osteoporose
baseada em desequilbrios, por um lado hormonais (estrognios e andrognios)
e, por outro lado, entre RANKL e a OPG

3 Ano Pgina 9 de 12
Gota

uma situao clnica frequente, associada ao metabolismo do cido
rico. A doena causada pela deposio de cristais de cido rico com
aspecto de agulha e bi-refrigentes (sob luz polarizada podem ser amarelos ou
azuis conforme a orientao que eles tm em relao ao polarizador).
O biotipo do indivduo com gota :
Sexo masculino
Idade superior a 50 anos (geralmente)
Obeso
Hbitos alcolicos
Alimentao desregrada
Sndrome metablico
Todavia, existem excepes associadas a factores familiares, sendo
que a gota pode surgir em idades inferiores a 50 anos e no associada a
morfotipos de excesso como o descrito em cima.
O cido rico obtm-se atravs do contributo diettico e do metabolismo
celular, nomeadamente do metabolismo das purinas (adenosina e guanina).
Pode ser eliminado por via intestinal( 1/3) e via renal (2/3).
Quase todas as teraputicas oncolgicas que promovem a morte celular
libertam grandes quantidades de cido rico. Este facto conduz a outro
problema: a eliminao deste composto sobretudo por via renal, podendo
conduzir a insuficincia renal. Existem tambm outros frmacos que perturbam
a eliminao renal do cido rico, como os diurticos (usados na teraputica
da HTA). Logicamente, tambm pode haver um aumento do cido rico
promovido pela desidratao.
O cido rico tem tendncia para se depositar nas estruturas articulares,
podendo depositar-se tambm na pele, como a dos pavilhes auriculares.
Numa crise de gota h libertao, no lquido articular, de grandes
quantidades de cido rico (observvel numa amostra, recolhida por
artrocentese e vista ao microscpio de luz polarizada, como cristais
birrefrigentes). Mas a concentrao no sangue at pode estar normal uma vez
que o cido rico se vai depositar preferencialmente na articulao
2
. Este
cido rico est revestido por protenas e
funciona como factor de activao do
complemento. Seguidamente, fagocitado
por neutrfilos que foram activados,
ocorrendo libertao de enzimas
proteolticas e activao de mecanismos
inflamatrios imunomediados. Estes so
autolimitados por estarem dependentes
dos cristais de cido rico.
Ocorre formao de um
inflamassoma, complexo proteico montado
a nvel intracelular nos moncitos e neutrfilos. Este processo est dependente
de duas situaes: dos genes que levam formao das vrias protenas
desse complexo molecular e de um estmulo extracelular (bactrias, estmulos
mecnicos ou cido rico).
Quando o inflamasoma montado vai activar a caspase-1, que a
enzima ltica da pr-IL1. Uma vez activa, esta enzima cliva-a, promovendo a
libertao de IL-1. A IL-1 uma molcula pr-inflamatria muito potente pelo
que a sua aco se manifesta pela ocorrncia de febre, inflamao e artrite. O
cido rico vai ento ser responsvel pela promoo da inflamao da
articulao. Este fenmeno difere do que ocorre numa doena crnica por ser
autolimitado (dependente dos cristais de cido rico): o alvio possvel pela
remoo dos cristais por artrocentese ou administrao de anti-inflamatrios.
Quando uma pessoa tem gota importante que haja uma correco dos
seus hbitos alimentares: deve haver um aumento do consumo de gua, uma
diminuio do consumo de lcool e uma diminuio no consumo de protenas.
No entanto, essa mudana de hbitos no suficiente para que ocorra
diminuio significativa dos nveis de cido rico, devendo ser complementada
com a administrao de frmacos que inibem as vias de produo do cido
rico.

2
Este facto frequentemente esquecido pelos mdicos
Fig. 9 Acontecimentos na crise aguda de
gota

Doenas Inflamatrias Crnicas

Artrite reumatide

A artrite reumatide uma doena infamatria sistmica crnica que
pode afectar vrios tecidos mas ataca principalmente as articulaes. Esta
doena atinge cerca de 1% da populao e tem maior incidncia no sexo
feminino.
Caracteriza-se pelo achado
de mo reumatide, embora este
quadro tenha vindo a diminuir por
haver uma actuao precoce com
uma mudana e maior variabilidade
nas opes teraputicas.
Na mo reumatide
(Fig.10), vemos grande destruio
das estruturas articulares com
subluxao das
metacarpofalngicas, atrofia dos
msculos intersseos e, mais
tardiamente, um desvio cubital dos
dedos, o que tambm pode
acontecer nos ps. H inflamao
da articulao aliada destruio
ssea.
Na artrite reumatide
verifica-se eroso do osso (Fig.11),
cujo processo acelerado pela presena de IL-1 e TNF em elevadas
quantidades. Ocorre tambm osteoartrose secundria, ou seja, h eroso no
interior do osso e no s periferia.
Numa articulao com artrite reumatide vamos encontrar:
Infiltrados por clulas mononucleadas Linfcitos B e T,
moncitos que se diferenciam em macrfagos;
Fig. 10 Mo reumatide
Fig. 11 Raios-X sequenciais de um indivduo com
artrite reumatide fritos com intervalo de 2 anos
observa-se rarefaco do osso ao longo dos anos
Vnulas de endotlio alto, caractersticas dos rgos linfides.
Podem at formar-se folculos linfides;
Eroses na zona de contacto da membrana sinovial com o osso,
dependentes da diferenciao de osteoclastos e do comportamento
invasivo da membrana sinovial.

Principais agentes da artrite reumatide:
Macrfagos, Linfcitos B e T (particularmente Th2 e Th17)
Osteoclastos
TNF
IL-1, IL6, IL17
A inter-relao entre estas clulas est abordada na prxima anotada.

Bom Estudo!

Fig. 42 - Tecido conjuntivo laxo com
adipcitos (membrana sinovial normal)

Fig. 43 Infiltrao mononuclear
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Bibliografia:
- Slides da Aula
- Desgravada de 18/02/2008

ndice de Contedos

ARTRITE REUMATIDE 2
ESPONDILITE ANQUILOSANTE 6
LPUS ERITEMATOSO SISTMICO 10
VASCULITES 12
SISTEMATIZAO/REVISO 16


Tema da Aula: Doenas Reumatolgicas (2 Parte)
Docente: Dr. Joo Eurico Fonseca

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Artrite Reumatide (AR)

De todas as doenas imunologicamente mediadas, esta a mais
frequente, atingindo cerca de 1% da populao mundial.
o paradigma das doenas infamatrias articulares, sendo crnica,
incapacitante (mas tratvel) e caracterizada essencialmente por uma
inflamao dos punhos, metacarpofalngicas e interfalngicas proximais,
causando deformao crnica e destruio das articulaes.
Na Fig.1 pode ver-se uma subluxao das metacarpofalngicas e um desvio
cubital dos dedos, imagem clssica da AR, com atrofia dos msculos
intersseos e com ndulos reumatides. Esta imagem clssica actualmente
rara pois a forma de tratar esta doena muito mais eficaz que no passado.

A AR tem duas caractersticas importantes: eroso e rarefaco ssea.
Na prxima imagem pode ver-se a mesma metacarpofalngica (ex-lbris da
AR) espaada ao longo do tempo (Fig.2) A primeira est bem, a segunda tem
uma perda de osso superficial e alguma rarefaco ssea. A terceira j
apresenta uma grande diferena, com eroso ssea e rarefaco ssea como
um todo.
.

Fig. 1 Imagem clssica da
AR
Fig. 2 -
Sequncia radiogrfica
temporal duma articulao
metacarpofalngica num
caso de AR

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Doenas Reumatolgicas (2 Parte)
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Na.fig. 3 pode observa-se a imagem clssica duma membrana sinovial,
tecido conjuntivo laxo com adipcitos. Por outro lado, na fig. 4, v-se uma
bipsia da membrana sinovial de um doente com artrite reumatide e
dramaticamente diferente: tm clulas mononucleadas, linfcitos B e T,
plasmcitos, moncitos que se diferenciam em macrfagos (orla epiteliide),
clulas gigantes, resultantes da fuso de moncitos formando clulas
multinucleadas, h neo-vascularizao com vnulas de endotlio alto - HEV
(rgos linfides) onde h diapedese dos leuccitos. , por isso, um tecido
completamente diferente, imunologicamente extremamente activo, e tem a
propriedade de poder afectar directamente a estrutura do osso, invadi-lo, quase
como se fosse uma leso tumoral.

Na ltima aula, quando se falou de osteoporose, falou-se tambm do
sistema RANK-RANKL. Trata-se de um sistema que faz comunicar o
osteoblasto ao osteoclasto sendo que o principal motor da diferenciao das
clulas pr-osteoclsticas em osteoclastos e tambm da activao do
osteoclasto e, portanto, da reabsoro ssea. Sem RANKL no h
osteoclastos. O que acontece na AR que a membrana sinovial inflamada tem
vrios produtos como o TNF-, IL-1 e IL-6 que actuam sobre o RANKL
acelerando a diferenciao dos osteoclastos e promovendo assim a eroso
ssea.

Fig. 3 Membrana sinovial normal Fig. 4 Membrana sinovial num caso de AR
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Fisiopatologia

A fisiopatologia da AR est dependente de muitas clulas e os principais
mediadores so: linfcitos TH2, TH7, linfcitos B, macrfagos, fibroblastos,
osteoclastos, TNF, IL-1, IL-6, IL-17. [Sabe-se que h uma apresentao de
antignios ao linfcito T como primum movens da doena, mas em 99% das
vezes no se sabe qual o antignio ou mesmo o processo qumico que est
por detrs. Sabe-se tambm que pode existir alguma susceptibilidade gentica,
nomeadamente em Portugal associada ao HLA-DRB1, relacionado com o
receptor dos linfcitos T (eptopo compartilhado).]
Explicando melhor:

Os linfcitos Th2 so CD4+ e expressam um padro que promove a
actividade de outras clulas sendo tpico das doenas tipo AR. Produzem,
nomeadamente, as interleucinas faladas anteriormente: TNF-, IL-1 e IL-6.
Um subtipo das clulas Th (Th17) expressa IL-17, extremamente importante
em toda esta fisiopatologia sendo um factor pr-inflamatrio e um factor directo
de promoo da eroso do osso (Osteoclastognese).

Os linfcitos B so muito
importantes pois a AR est associada
produo de dois tipos de auto-
anticorpos muito especficos: o factor
reumatide (FR) (imunoglobulina
contra a poro Fc de outra
imunoglobulina auto-anticorpo, e
tambm um factor de estimulao de
macrfagos) e os anticorpos anti-
citrulina (Anti-CCP). Para alm
destas funes, o linfcito B pode
produzir interleucinas e tem ainda a
Fig. 5 Fisiopatologia da AR

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capacidade de apresentao de antignios aos linfcitos T.

O macrfago activado pelo linfcito T e o FR produz TNF- e IL-1, que
vo activar os fibroblastos e os linfcitos T (ciclo vicioso), e IL-18 responsvel
por um feedback positivo sobre si prprio.
Quanto ao fibroblasto, quase sempre se comporta como uma clula
tumoral com capacidade de invaso local mas sem capacidade de
metastizao. Da a invaso que, como vimos, a membrana sinovial consegue
fazer ao osso.
O Osteoclasto a clula promotora da eroso e da reabsoro ssea e,
em ltima anlise, da destruio das articulaes; o actor final do processo.

Teraputica

graas ao facto de termos, neste momento, um conhecimento intermdio da
regulao complexa dos componentes envolvidos na AR, que podemos actuar
dirigidamente e condicionar a doena. Em vez de a tratarmos com bombas,
ou seja, imunosupressores indiferenciados, podemos actuar com anticorpos
anti-TNF, bloquear a IL-1, IL-6 ou os linfcitos B, isto , actuar com anticorpos
monoclonais que especificamente inibem cada uma destas molculas.
No uma teraputica perfeita pois o nosso nvel de conhecimento tambm o
no . Sabemos o que se passa na membrana sinovial, mas no sabemos o
que que o provoca. Tratar os doentes com estes inibidores ainda uma
abordagem muito simplicista, porque estas molculas so fundamentais para a
nossa fisiologia e so fundamentais para respostas a infeces, por exemplo.
Precisamos de entender o que se passa especificamente na membrana
sinovial duma AR para que possamos tratar a doena de forma mais eficaz,
precisa e com menos efeitos adversos.

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Espondilite Anquilosante (EA)

Na EA o doente fica progressivamente ciftico, com uma flexo dos
joelhos e ancas, uma vez que as zonas de maior envolvimento da EA so:
esqueleto axial, art. coxofemurais e joelhos.
A Fig. 7 mostra a evoluo tpica de um doente com EA. Note-se que o
melhoramente entre 1972 e 1973 refere-se, no a uma melhoria da doena,
mas sim a uma colocao de prtese da coxofemoral. A prtese da
coxofemoral o procedimento mdico com maior capacidade de melhorar a
Fig. 7 Evoluo tpica de um doente com EA e consequente melhora aps colocao de uma
prtese da coxofemoral (1973)
Fig.6 Fisiopatologia da AR (Esquema retirado da aula do ano passado - 2008)

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qualidade de vida do doente, como est estudado com inquritos de qualidade
de vida aos doentes. Melhora mais a qualidade de vida do que uma
angioplastia ou outras intervenes. Os doentes que esto a espera de uma
prtese destas sofrem com dores excruciantes.

Na verdade, infeliz dizer que h uma evoluo convencional da espondilite
anquilosante porque se pode pensar que 100% dos doentes evolui desta forma.
Se dermos tempo a todos os doentes, eles acabariam por acabar neste
fentipo (1972). No entanto, h variveis em jogo, e h doentes com mau
prognstico que evoluem muito rapidamente, nomeadamente indivduos jovens
do sexo masculino com background gentico associado ao HLA-B27 com
muitas articulaes envolvidas e com doena muito grave desde o incio.
Evoluem muito rapidamente e como so jovens tm tempo de chegar a este
fentipo. Por outro lado, os que comeam mais tardiamente, do sexo feminino,
que no esto associados ao HLA-B27 tm uma evoluo diferente, mais lenta
e quando chegam a idade mais avanada no tm ainda este tipo de
alteraes e, portanto, acabam por falecer sem as consequncias reais desta
doena.

O conceito de espondilite anquilosante no deve encerrar uma espcie de
destino inexorvel neste fentipo, particularmente agora porque somos
capazes de distorcer a histria natural da doena e manter os doentes no
estdio 2 da doena. Doentes de h 30, 40 anos ainda apresentam os estdios
mais avanados. Actualmente, conseguimos pr doentes que esto incapazes,
inclusive de actividade profissional, depois de tratados, a praticar exerccio
fsico. Esta mudana completa de paradigma faz com que os estdios mais
avanados no sejam aceitveis.
Aquando da AR viu-se que o ex-
lbris da AR a eroso ssea das
metacarpofalngicas. O primum movens
da EA a Sacroilete inflamao das
articulaes sacro-ilacas. As articulaes
sacro-ilacas esto irregulares, tm
Fig. 8 Sacroilete
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Fig. 9 Coluna em Bambu
com pontes sseas

menos espao e apresentam esclerose subcondral. Trata-se duma sacroilete
bilateral erosiva.

Uma marca radiolgica que pode ser vista na EA a formao de
pontes sseas (Fig 9) entre os corpos vertebrais.
Estas so consequncia de uma Entesopatia.
Trata-se uma doena inflamatria da entesis, ou
seja, da insero dos ligamentos e tendes na
estrutura ssea. Associa-se a alguns problemas
como tendinites e outras manifestaes
inflamatrias perifricas. No caso das pontes
sseas o que pode acontecer a manifestao da
inflamao dos ligamentos junto ao osso que d
origem a processos inflamatrios crnicos, junto
s vrtebras, que evoluem para calcificao no
decorrer dos anos tornando-se rgidas. Por isso, no arranque da doena,
quando o indivduo se queixa de sintomas da EA com dores na coluna, etc.,
no expectvel haver estes achados radiolgicos.

Esta entesopatia est muito associada ao HLA-B27, que esta presente
em 8% da populao Portuguesa. Isto varia geograficamente (os
melanodrmicos tm menos B27). Os doentes com
EA tm B27 positivo em 90% dos casos. Indica uma
forte associao mas o B27 no um teste
diagnstico, pois muita gente saudvel tem B27 e
vice-versa. H outros genes associados ao B27,
como o B7, que tambm podem ter associao com
a doena.
O que parece acontecer, nestes casos, uma
susceptibilidade de reconhecimento de pptidos
exgenos. Estes podem ter vrias origens, sendo a mais provvel o intestino,
j que a maior parte dos doentes com EA apresenta tambm distrbios
intestinais. Para alm disso, o mesmo acontece na artrite reactiva.

Fig. 10 Linha calcificada

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A artrite reactiva uma doena prima direita da EA: tambm
desenvolve sacroilete e entesopatia mas autolimitada. Existe, nesta
patologia, uma reaco a antignios provenientes de bactrias do tubo
digestivo que passam parcialmente pela parede intestinal inflamada. Se existir
uma inflamao por Salmonella, Shigella, Campylobacter, h inflamao da
parede que leva a um aumento da permeabilidade da parede e,
consequentemente, passagem de antignios. Os antignios so processados e
apresentados e, nos indivduos com propenso para reaco a esses pptidos,
desencadeiam uma resposta imunolgica.

A EA relaciona-se ainda com duas outras doenas que so a Doena de Crohn
(DC) e a Colite Ulcerosa (CU). H doentes com associaes entre a EA e uma
destas doenas inflamatrias do intestino sendo que na presena dum doente
com EA o melhor fazer tambm uma colonoscopia.

Felizmente, apenas 10% dos casos so positivos para DC ou CU, sendo os
achados mais frequentes alteraes inflamatrias intestinais inespecficas, o
que traduz um estado inflamatrio intestinal que facilita a passagem dos
antignios.

Estes antignios levam a uma resposta mediada pelo B27,
activando linfcitos T, o que vai condicionar uma entesite,
ainda que no saibamos explicar o porqu especifico desta
localizao (entesis). Note-se que, apesar da EA ser uma
doena que, fisiopatologicamente, est essencialmente
localizada na entesis, a entesopatia existe noutras doenas
reumticas como a Artrite Reumatide e a Artrite
Psoritica, ou seja, possvel que estes pontos de tenso
mecnica sejam pontos preferenciais para haver um estado
inflamatrio. Por exemplo, quando surge uma infeco e
uma bactria entra em circulao, esta aloja-se no ao
acaso, mas sim em locais alterados previamente, como
Fig. 11 Elementos
envolvidos na Entesite
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Fig.12 Fisiopatologia do LES
uma vlvula cardaca (febre reumtica) com leso prvia, ou uma articulao
com caractersticas mecnicas ou leso onde so mais provveis estabelecer-
se infeco e inflamao. Como foi dito, continua a no estar bem explicado
por que que, nas doenas faladas anteriormente, tudo se resume a uma
entesopatia.

[ Teraputica: Esta reaco inflamatria, em parte, tambm dependente do
TNF. Da que se nesta doena o TNF for inibido com anticorpos monoclonais
ou receptores solveis, h uma melhoria dramtica (ainda maior que na artrite
reumatide). Actualmente, um indivduo que tenha EA e que no esteja a
responder teraputica convencional deve ser tratado com este tipo de
teraputica de biotecnologia. ]

Lpus Eritematoso Sistmico (LES)

Doena auto-imune de causa desconhecida, pertencente s doenas
difusas do tecido conjuntivo, afectando vrios rgos e sistemas (Articulaes,
Pele, Serosas, Sistema nervoso, Rim, Pulmo, Corao, Sangue). Trata-se
assim de outra doena inflamatria sistmica que tem um envolvimento
mltiplo mas que em cerca de 90% dos casos vem acompanhado de artrite.

Ao contrrio da Artrite Reumatide, mais
centrada no linfcito T, esta doena est
centrada no Linfcito B.
O linfcito B tem trs grandes funes:
- Produo anticorpos,
- Apresentao de antignios
aos linfcitos T
- Produo de citocinas.

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Desde o incio se achou que o linfcito B era a chave para a
fisiopatologia do Lpus, j que o LES uma doena tipicamente de produo
de auto-anticorpos. O Lpus tem muitos anticorpos amplamente patognicos
que se relacionam com os diversos sintomas da doena como os
anticorpos anti-nucleares, ou seja, contra componentes do ncleo. Um
destes particularmente importante, por ser especifico do lpus, o
anticorpo anti-DNA, presente na maior parte dos casos. Estes vrios
anticorpos vo estar a actuar atravs de receptores celulares, nomeadamente
o CD16, presente em vrias clulas como os moncitos e neutrfilos, e activa
estas clulas gerando uma resposta inflamatria. Alm disso, os anticorpos em
circulao geram complexos imunes com os antignios, levando deposio
de complemento. Estes complexos imunes vo ter tendncia a depositar-se no
glomrulo renal logo, quem tem estes complexos em circulao, candidato a
sofrer de glomerulonefrite, uma das marcas desta doena.

O LES tambm modelado pela reexposio de antignios ao linfcito B.
por isso que estes doentes sofrem agravamento no contexto de infeces j
que os linfcitos B so estimulados a produzir anticorpos e como uma
resposta policlonal so produzidos igualmente os anticorpos patognicos. H
uma forte modelao da actividade dos linfcitos B e T pelos estrognios e
prolactina. No ento de estranhar que haja um agravamento caracterstico
na gravidez. Aps a gravidez, h uma melhoria do quadro clnico com a
diminuio dos nveis de estrognios. A prolactina, associada amamentao
tambm um factor de agravamento. Isto pode acontecer tambm num
tratamento de fertilidade ou, ainda que menos intensamente, num
anticoncepcional devido ao aumento das hormonas estrognicas.

Como j foi dito, o linfcito B tem uma interaco estreita com o linfcito
T. Assim, parte da actividade inflamatria desta doena est dependente de
aspectos da activao do linfcito T e, consequentemente, de algumas
interleucinas que vo estar aumentadas. O conhecimento desta fisiopatologia
gerou vrias tentativas de teraputica. Uma delas, a de mais sucesso,
remover os linfcitos B da circulao, ou seja d-se um anticorpo monoclonal
anti-CD20 e retira-se os linfcitos B. Claro que isto desequilibra o nosso
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Sistema Imunitrio baixando as defesas na resposta a infeces. muito eficaz
nos doentes que no respondem s teraputicas convencionais com
imunosupressores inespecficos como o metotrexato, a azatioprina, etc.
ainda possvel intervencionar sobre os anticorpos circulantes e a exposio aos
antignios. Mas a de maior eficcia a que actua por depleco dos linfcitos
B.
Vasculites

As vasculites, como o prprio nome indica, so inflamaes dos vasos e
so doenas raras, sendo mais frequente a inflamao destes por infeces.
So doenas sistmicas que envolvem o sistema imunitrio, sendo que a maior
parte dos doentes tem tambm queixas articulares. Por exemplo, do
diagnstico diferencial das poliartrites aparecem vrios doentes com vasculite.

E como que desta inflamao chegamos clnica das vasculites?

Leso endotelial: que no fundo quer dizer uma acelerao da aterosclerose que
um processo inflamatrio. Se existirem doenas que afectam o vaso, como
as vasculites primrias ou mesmo as vasculites secundrias a doenas
como a artrite reumatide ou o lpus, vai haver um aumento da velocidade de
formao de placas de ateroma.

A inflamao do vaso tambm pode levar sua ruptura j que a inflamao,
como um processo de reparao, semelhante formao de uma cicatriz ou
resoluo de um enfarte do miocrdio: o vaso tem uma parede muito mais
complexa do ponto de vista biomecnico e capacidades em termos de
compliance muito mais elaboradas que um tecido fibroso como o da cicatriz
pode oferecer, logo fica frgil e pode romper.

Como j sabido, a parede do vaso varia consoante este for uma arterola,
uma artria de mdio calibre, uma artria elstica ou uma veia. Por exemplo,
no caso da aorta, vaso de grande calibre, que tem muitas fibras elsticas, se
as removermos, por fibrose, deixa de haver a distenso necessria para suster

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a fora da sstole (perda da compliance). O que acontece uma conteno
artificial da sstole, com elevao da presso arterial e, consequentemente,
com um mecanismo tensional aumentado naquele ponto. Isto pode no levar
logo ruptura, mas formao de um aneurisma ou dilatao aneurismtica e
mais tarde a uma ruptura. Logo, um aneurisma pode formar-se a partir de uma
leso endotelial com aterosclerose acelerada e, potencialmente, com eventos
trombticos.
Estes eventos trombticos podem ser distncia ou localizados. Quando a
parede do vaso alterada, activado o mecanismo de coagulao, formando-
se um trombo localizado.

Localmente, pode haver uma vasodilatao devido aos mediadores
inflamatrios, sendo isto mais patente no caso do territrio capilar.
Neste caso, da microvascularizao, poder haver uma vasculite cutnea
devido ao aumento da permeabilidade (vasodilatao), em resultado de leso
capilar, com extravaso de glbulos vermelhos e formao de uma imagem
hemorrgica. Tambm pode ocorrer uma leso tipo petquial, puntiforme.
Existem petquias vasculares, como no caso das vasculites, e petquias no
vasculares causadas por trombocitopnia - petquias por diminuio do
nmero de plaquetas. Neste ltimo caso, trata-se de uma leso do tipo vascular
causada por perda de um pouco de sangue numa zona puntiforme, havendo
sada de glbulos vermelhos e plasma por pequenos espaos do vaso dilatado.
A vasculite da pele por vezes conhecida por vasculite leucocitoclstica,
pois tambm saem leuccitos. No em si uma doena, podendo sim ser sinal
de algo que se passa em todo o sistema microcirculatrio.
No s na pele que ocorrem vasculites capilares: tambm no pulmo,
vasculite pulmonar, comprometendo a comunicao alvolo-capilar podendo
dar uma hemorragia alveolar; na retina dando vasculite retiniana e
hemorragias retinianas e no glomrulo renal, vasculite glomerular, (atravs
dos complexos imunes) onde uma leso microangioptica pode dar origem a
fenmenos desestruturantes do glomrulo que levam sada de eritrcitos,
leuccitos, protenas, conduzindo a uma glomerulonefrite com hemoglobinria,
leucocitria e proteinria.

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Uma vasculite ento uma doena inflamatria do vaso que,
dependendo do calibre do vaso, d manifestaes clnicas diferentes
(Fig.13). preciso pensar nos diferentes segmentos circulatrios quando se
pensa em vasculites:
Nos grandes vasos o que se passa electivamente so dilataes e
estenoses.
Nos mdios vasos h mais formaes aterosclerticas, com potencial
ocorrncia de fenmenos trombticos.
Nos vasos de mdio a grande calibre temos ainda o regime tpico de
formao de aneurismas, pela gerao de um ponto fraco no vaso
devido actividade celular gerada pelo processo inflamatrio.

Resumindo:

Vasculites de pequenos vasos :
Leucocitoclsticas;
Prpura de Henoch-Schnlei: vasculite de pequenos vasos, associada
a crianas com glomerulonefrites e, geralmente, uma doena ps-
infeco viral.

Fig.13 Tipo de vasculites consoante o calibre dos vasos

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Vasculites de pequenos/mdios vasos:
Poliangete microscpica, com leses pulmonares e renais;
Doena de Wegener, parecida com anterior.

Vasculites dos grandes vasos:
Poliangete Nodosa / Poliarterite Nodosa (vasos de mdio calibre
parede muscular) inflamao predominantemente neutroflica, que leva
ao aparecimento de microaneurismas
Arterite Temporal (a mais frequente do ponto de vista das vasculites)
que afecta essencialmente indivduos idosos, com cefaleias intensas,
caracterizada por velocidade de sedimentao elevada e perda de
acuidade visual sbita cegueira.

As vasculites no so todas iguais histologicamente:

A arterite temporal
caracterizada por clulas gigantes,
da que tambm seja conhecida
como arterite de clulas gigantes,
sendo acompanhada por clulas
multinucleadas resultantes da
fuso de mltiplos moncitos
(como se viu na membrana
sinovial da AR). Nos achados
histolgicos de bipsia, a parede
do vaso apresenta um infiltrado
com muitos linfcitos (CD4+ e
CD8+ ) e disrupo da ntima
(achado muito importante). A
lmina elstica interna, que separa
a zona que corresponde a
endotlio e tecido subendotelial da
camada muscular, lesada
Fig.14 Diferenas histolgicas das vasculites
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permanentemente. A disrupo da ntima um marco histolgico importante no
diagnstico pois, por vezes, a biopsia mostra uma zona sem tecido inflamado
mas que mostra esta leso.

A vasculite de Wegener tem uma inflamao mais inespecfica, no
formando tanto clulas gigantes, mas tem a particularidade de formar
granulomas. Logo, em biopsia, possvel distingui-la rapidamente das
restantes vasculites, sendo conhecida como vasculite granulomatosa.
Esta vasculite est associada a formao de anticorpos anti-citoplasma de
neutrfilo (ANCA) que so anticorpos que aparecem especificamente nesta
vasculite de Wegener e na Poliangete microscpica.
Os ANCA tm interesse clnico do ponto de vista do diagnstico. A sua
relevncia a de se ligarem ao neutrfilo, revestindo-o e promovendo a sua
captao pelo endotlio, fazendo com que o neutrfilo seja activado e
desgranulado causando, em ltima instncia, inflamao local. Atravs desta
pode haver destruio do vaso que a acontecer no glomrulo, leva destruio
deste e a hematria; se no alvolo, manifesta-se clinicamente como
hemoptise; e na pele d imagens petequiais.

Fig.15 Mecanismo de actuao dos ANCA

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Sistematizao/Reviso
da Fisiopatologia das Doenas Reumticas

Osteoartrose: o processo dominado por alteraes do regime de carga,
envelhecimento, etc. Seguidamente, ocorre um aumento de IL-1 que pr-
inflamatria e pr-catablica conduzindo degenerao da matriz. Numa
primeira fase isto s se passa a nvel metablico e depois mecnico, com
destruio progressiva da estrutura da cartilagem e perda das suas
caractersticas elsticas (os proteoglicanos produzidos apresentam uma cadeia
cada vez mais curta que significa menos capacidade de hidratao). Com a
degradao da cartilagem pode aparecer um componente doloroso e
inflamatrio mediado pela IL-1. Ento, primariamente a cartilagem com
alteraes da funo do condrcito e das caractersticas da matriz, alterando-
se a biomecnica da articulao, mas secundariamente poder haver
processos inflamatrios medida que a doena avana.

Osteoporose: primria (sem doena por trs que altere a funo do osso)
ocorre por alterao do metabolismo sseo, em que aumenta a actividade dos
osteoclastos sem que aumente a actividade dos osteoblastos, associado a um
desequilbrio do sistema RANKL-osteoprotegerina. Est associado em
determinada idade, na mulher, menopausa por perda de estrognios o que
afecta o osteoblasto negativamente e positivamente os osteoclastos,
acelerando o processo de eroso. No homem, mais tarde na vida, com a
diminuio dos andrognios. No entanto, todos os indivduos perdem
actividade osteblstica fisiologicamente com a idade.

Artrites Microcristalinas - Gota: deposio de cristais de cido rico nas
articulaes. Os cristais so fagocitados pelos neutrfilos, que reagem
sofrendo desgranulao conduzindo a um processo inflamatrio muito intenso.

Porqu que temos cido rico a mais?
Alteraes do metabolismo particularmente da excreo ou da produo:
A excreo essencialmente renal, pelo que distrbios renais,
desidratao ou diurticos podem dar acumulao de cido rico;
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Atravs da ingesto de protenas (dieta)
Destruio celular, como p.e. na quimioterapia.
So estas as principais formas de ter excesso de cido rico e, portanto, gota.

Artrite Reumatide: tem uma etiologia claramente crnica e inflamatria. Os
actores principais so: linfcitos Th2 e Th17, TNF-, IL-1 e IL-6, bem como
outras clulas como os linfcitos B, macrfagos e fibroblastos que se
transformam a um ponto quase tumoral.

Lpus Eritematoso Sistmico: o actor principal o linfcito B porque uma
doena muito dependente da produo de auto-anticorpos tais como os anti-
nucleares e os anti-DNA, essencialmente. Ao entrarem em circulao estes
anticorpos formam complexos imunes que se depositam em diversos locais
como o rim, retina, pulmes, crebro. H uma interaco do linfcito B com o
linfcito T com produo de interleucinas.

Anticorpos com interesse clnico do ponto de vista do Diagnstico:

Factor reumatide
Anticorpo anti-citrolina
Artrite Reumatide
HLA-B27
(diagnstico no definitivo)
Espondilite anquilosante
Anticorpos anti-DNA
Anticorpos anti-nucleares
Lpus Eritematoso Sistmico
ANCA
Vasculite de Wegener
Poliangete microscpica

3 Ano Pgina 1 de 19

Bibliografia:
- MacPhee S. J., Ganong W. F., Fisiopatologia da doena, McGraw-Hill, 5
edio, pgs. 444-458
- Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., Robbins & Cotran Pathologic Basis of
Disease, Saunders, 7 edio, 2005, pgs. 1189-1205

ndice de Contedos

COMPLICAES TARDIAS DA DIABETES MELLITUS 2
DOENA VASCULAR 2
DOENA RENAL NA DIABETES 3
MANIFESTAES OCULARES DA DIABETES 4
MACROANGIOPATIA 4
PATOGENIA DAS COMPLICAES TARDIAS 5
HIPERGLICMIA 5
HIPERTENSO ARTERIAL 10
DISFUNO ENDOTELIAL 12
DISLIPIDMIA 14
RADICAIS LIVRES 14
HEMORREOLOGIA 15
FACTORES AMBIENTAIS 16
FACTORES GENTICOS 18
FACTORES RACIAIS 18
PREVENO DAS COMPLICAES CRNICAS 19


Tema da Aula: Patogenia das complicaes tardias da Diabetes Mellitus
Docente: Prof. Doutor Jos Barbas

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Complicaes Tardias da Diabetes Mellitus

Nesta aula, sobre a fisiopatologia das complicaes tardias da diabetes,
no se vo discutir as hipoglicmias e hiperglicmias: acidentes agudos da
diabetes. Vai falar-se daquilo que na diabetes grave, e aquilo que hoje em dia
continua a matar precocemente os doentes, que so as leses tardias. So
fundamentalmente, como se vai ver, problemas vasculares.

A diabetes tem duas vertentes:
Doena metablica: glicemias altas, com glicemias baixas, falta de
insulina absoluta ou relativa;
Outra doena paralela (nem sempre a gravidade semelhante) a
doena vascular, que d doena dos pequenos vasos (microangiopatia)
e dos grandes vasos (macroangiopatia). Esta a parte terrvel da
doena da diabetes.

Comeamos com esta afirmao: a multiplicidade das
ligaes/intercomunicaes em todas as leses de rgo (nefropatia,
retinopatia, doena coronria, etc.) parecem indicar que as vrias anomalias
so na realidade vrias manifestaes de uma doena vascular generalizada.

Portanto, a doena diabtica uma doena metablica e uma doena
vascular.

Doena Vascular

A microangiopatia a doena das pequenas artrias e dos capilares. A
retinopatia diabtica a causa mais frequente de cegueira no mundo civilizado.
A nefropatia diabtica a causa mais frequente da insuficincia renal que leva
os doentes a necessitarem de dilise. uma verdadeira pandemia, 30 a 40 %
dos doentes que temos em dilise esto em dilise porque tm diabetes.
Portanto, a diabetes tem importncia social e econmica (causa principal
de cegueira, causa principal de insuficincia renal grave).

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Complicaes tardias da DM
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A neuropatia perifrica - motora, sensitiva e a vegetativa d alteraes
vrias. Desde o indivduo que se queima e d cabo do p porque no tem
sensibilidade, o indivduo que passa a andar com o p pendente, ao indivduo
que deixa de ter um funcionamento regular do seu intestino, por disfuno do
sistema nervoso autnomo, ou da sua bexiga, porque tem uma parsia da
bexiga devido a neuropatia do sistema simptico.

Portanto, trs importantssimas leses causadas pelas leses de
microangiopatia.

A macroangiopatia leva, principalmente, aterosclerose. A
aterosclerose da diabetes no diferente sob o ponto de vista anatmico e
estrutural da aterosclerose em geral. Simplesmente muito mais frequente,
muito mais precoce, e muito mais grave. Eles tm precocemente doena
coronria grave, doena cerebrovascular, doena vascular perifrica: portanto,
tm uma aterosclerose acelerada.

Doena Renal na Diabetes

As alteraes microvasculares so, como j foi dito, responsveis pela
nefropatia diabtica, que tem caractersticas especficas:
- Leso do glomrulo, leso com deposio de substncia glcoproteica,
com aumento do mesngio, com aumento da permeabilidade do capilar
glomerular e, por isso, proteinria cada vez mais grave at chegar a graves
alteraes de sndrome nefrtico ( uma das causas mais importantes de
sndrome nefrtico no mundo civilizado a diabetes), e por insuficincia renal
progressiva (ano a ano vai-se perdendo funo renal)

Por outro lado, as alteraes macrovasculares, como a aterosclerose
dos grandes e mdios vasos arteriais, levam a uma nefropatia isqumica.
Nesta, os glomrulos no tm aumento do mesngio, esto isquemiados,
e, a, a proteinria no to significativa e a progresso no to rpida.

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Logo, h duas doenas renais da diabetes, nuns doentes predomina
uma noutros predomina outra.

H vrias diferenas entre estas duas patologias renais: enquanto que
na nefropatia diabtica o mais preocupante a insuficincia renal progressiva,
na nefropatia isqumica o mais grave a coronariopatia, a doena vascular
perifrica, e a doena cerebrovascular.
Ambas as alteraes tambm se diferenciam porque uma tem
proteinria significativa, a nefropatia diabtica, e a outra no.

A teraputica poder ser diferente em cada caso, e a teraputica para
uma poder ser prejudicial para a outra.

Manifestaes Oculares da Diabetes

So vrias: retinopatia diabtica, o clssico, as cataratas, o glaucoma
precoce, a neuropatia com perturbaes de funcionamento de acomodao.
A retinopatia diabtica causa mais de 80% dos casos de cegueira,
uma doena terrvel e extremamente limitativa. Trata-se de uma complicao
microvascular, uma doena dos capilares e das pequenas artrias da retina.
Nestes doentes h o chamado sndrome oculo-renal porque a maioria dos
indivduos que tm uma nefropatia diabtica tm retinopatia diabtica tambm.
Se tiverem uma doena com proteinria, tem uma microangiopatia, ocorrendo
tanto na diabetes insulino-dependente tipo 1, como na no-insulino dependente
tipo 2.

Macroangiopatia

A diabetes um importante factor de risco independente para a doena
coronria, doena cerebrovascular e doena vascular perifrica, das mais
importantes. Sabemos que a maioria dos indivduos que perdem pernas por
isqumia perifrica as perdem por duas razes: porque fumam e/ou porque so

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diabticos. Se juntarmos a diabetes com tabaco, certo e garantido que mais
ano menos ano vo perder membros.

Patogenia das Complicaes Tardias

As complicaes tardias tm uma patogenia muito varivel:

Hiperglicmia
Tenso arterial
Glicosilao no enzimtica
Dislipidmia
Hiperinsulinmia
Radicais livres de oxignio
Disfuno endotelial
Hemorreologia alterada
Obesidade (acompanha muito a diabetes tipo 2)
Uso de factores ambientais, como o tabaco
Factores genticos (cada indivduo se comporta de forma diferente em
relao sua diabetes)
Factores rcicos (a diabetes do ndio americano ou do negro africano
mais grave na repercusso sobre os rgos alvos do que a diabetes do
caucasiano, e parece que o caucasiano do norte da Europa tem leses
mais graves do que o do sul da Europa. Se isto rcico ou tem razes
alimentares ou scio-econmicas discutvel)

Hiperglicmia

A hiperglicmia crnica uma condio necessria mas no suficiente
para o desenvolvimento da vasculopatia. H indivduos que no controlam a
sua diabetes de maneira nenhuma e ao fim de muitos anos morrem
calmamente, com 70, 80 anos, sem leses graves e significativas de
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macroangiopatia. Portanto, um factor fundamental mas no um factor que
sozinho possa fazer as alteraes.

A glicose entra nas clulas pela aco de vrios transportadores (so
seis), alguns deles independentes da insulina. A glicose intracelular em
excesso metabolizada pelas vias do poliol e da hexose-monofosfato. E aqui
comeam as complicaes celulares da diabetes.
Assim, de uma maneira mais ou menos superficial, podemos dizer que a
hiperglicmia aumenta a glicose intracelular, e depois estimula a enzima aldose
redutase, que transforma o excesso de glicose em sorbitol, e o sorbitol por
aco da sorbitol desidrogenase d fructose. H hipertonicidade celular e
devido hipertonicidade celular todos os mecanismos se perturbam na clula.
A clula passa a receber informaes da sua estrutura que interpreta de modo
errado: informaes erradas, respostas erradas. uma patogenia intracelular
avanada e grave. H alterao da concentrao celular de vrios ies e
compostos qumicos ( importante no a quantidade de compostos que
existem dentro das
clulas, mas a sua
concentrao, e
esta perturbada):
mioinositol baixa,
o clcio sobe,
enfim, d-se toda
uma patogenia
celular (ver fig. 1).

Sempre que h patologia celular ocorrem vrias alteraes. Primeiro, a
clula produz demasiado daquilo que no deve produzir, da que haja por
exemplo um aumento da matriz intersticial nos glomrulos, porque aumenta a
produo de substncias que no tm nada que ser produzidas.

Fig. 1 Alteraes decorrentes da hiperglicmia

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Quando a glicose intracelular em excesso metabolizada pela via da
hexose-monofosfato, produz-se um aumento de nicotina-adenina-
dinucletido reduzido (NADH), e, por esta relao entre o reduzido e o oxidado,
a clula pensa que tem uma pseudo-hipxia, o que a leva a produzir grandes
quantidades de radicais livres de oxignio e de
xido ntrico, que tambm um radical livre de
oxignio (o xido nitroso); (ver fig.2).

Outro problema que a hiperglicmia
glicosila aceleradamente, de forma no
enzimtica, as protenas extracelulares: todas as
protenas so glicosiladas. A protena glicosilada
prejudicial porque deixa de ser a protena que era para ser uma protena
estranha ao organismo. Deposita na forma de bases de Schiff.
Ainda possvel reverter esta situao se a glicemia for tratada
convenientemente, mas quando se passa para uma fase mais avanada de
glicosilao esta torna-se irreversvel: as protenas comportam-se como um
depsito amilide: inaltervel e no se consegue reabsorver nem destruir,
ento aumenta no mesngio e, por exemplo, torna-se antignico, porque o
organismo no reconhece aquela protena glicosilada e passa a produzir
anticorpos contra essa protena. Se se fizerem biopsias renais vem-se
depsitos de anticorpos ao longo das membranas basais, que tm l produtos
avanados de glicosilao e, portanto, h uma reaco anticorpo-antignio
(parece no ser
exclusiva para o rim).

como se trata-se
de doenas anti-
membrana basal,
no agressiva mas
est l; a imagem
a mesma: toxicidade,
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maior matriz intersticial, citocinas, maior permeabilidade vascular, depsitos
(ver fig. 3).

Uma das caractersticas fundamentais da diabetes o espessamento
das membranas basais vasculares, de tudo: dos tbulos renais, dos capilares,
dos pequenos vasos. Todas as paredes vasculares esto espessadas o que
perturba a sua estrutura e faz com que elas se tornem, por exemplo, mais
permeveis, o que pode levar a aterosclerose.
A maior permeabilidade das paredes dos vasos dos primeiros
desencadeantes da aterosclerose: filtram protenas que no devem, lpidos que
no devem e passam clulas que no devem ser chamadas para as placas de
ateroma, da a cadeia toda da aterosclerose.

Conhecendo todas estas alteraes, percebe-se como surgem algumas
das complicaes de que falamos anteriormente como o caso da nefropatia
diabtica.
Na fisiopatologia da nefropatia diabtica ocorre: a hiperglicmia
aumenta a actividade da via do poliol, h mais sorbitol (substncia dentro
da clula que no sai de l, no metabolizada e activa sob o ponto de vista
osmtico), a hexose monofosfato d uma falsa informao de hipxia e faz
desencadear a reaco de produo excessiva de radicais de oxignio livre,
glicosilao no enzimtica com deposio de protenas e alterao das
protenas normais.
Por um lado, h um aumento da sntese e uma diminuio do
catabolismo de uma srie de produtos que as clulas produzem (as clulas
que produzem os produtos que fazem a matriz mesangial, quer as clulas do
mesngio, quer os podcitos, as clulas epiteliais no rim). Elas passam a
aumentar a sntese de uma srie de protenas que so protenas que saem da
clula, fazem glicosilao no enzimtica e depositam-se irreversivelmente no
mesngio, de uma maneira difusa ou nodular. Na nodular, devido a alterao
da parede dos vasos, os vasos tornam-se menos resistentes e fazem-se
microaneurismas (no rim e na retina h microaneurismas, que so o princpio
da retinopatia diabtica), que esto cheios de protenas. Se no interstcio, d
um aumento difuso, h um espessamento da membrana basal, que ocorre nas

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duas formas. O espessamento da membrana basal traduz-se por maiores
dimenses dos poros e proteinria

Paralelamente a isto, na primeira fase da diabetes, estas alteraes
levam a uma curiosa alterao que a diminuio das protenas com cargas
negativas (grupos sulfato e sulfidrilo).
Como se sabe, os poros do rim por onde se filtram as toxinas urmicas,
etc., so mais pequenos que a maioria das protenas (hormonas, polipptidos).
No entanto, a albumina uma protena muito pequena, mais pequena ainda
que esses poros sendo que pode passar por eles. Sendo assim, o organismo
teve de arranjar uma maneira de resolver este problema j que no se pode
perder albumina. E a maneira que se arranjou foi:
As toxinas urmicas so neutras enquanto a albumina tem uma carga
elctrica negativa. Aproveitando esta diferena, o organismo revestiu todos os
poros e canais (os poros do endotlio, os canais atravs da membrana, as
paredes dos pedicelos) de carga negativa. Assim, as toxinas urmica
neutras passam na mesma os poros enquanto a albumina repelida.
No entanto, como foi dito, uma das alteraes da diabetes a
diminuio das protenas com carga negativa o que faz com que este
mecanismo de repulso da albumina deixe de existir. Assim, a primeira
fase da nefropatia diabtica diagnosticada pela presena de
microalbuminria, que reversvel nesta fase.
Deve-se hipertratar ou optimizar o tratamento nesta fase de
microalbuminria nos diabticos j que esta uma fase mais fcil de tratar. Se
evolui com o tempo, aumenta a espessura da membrana basal, aumenta a
dimenso dos poros (aqui j no h carga elctrica), destri-se toda a estrutura
da membrana e h proteinria, isto , mais de 300 mg de protenas na urina
(podem ser 5, 10, 20 g - sndrome nefrtico pesadssimo). Mais importante
ainda que, mal aparece microalbuminria, o prognstico cardiovascular e o
renal pioram muito. J para no referir a esclerose glomerular, aumento da
matriz mesangial e progressivamente insuficincia renal (ver fig. 4).

Hipertenso Arterial

A HTA mais comum nos diabticos do que na populao normal.
Isto verdade em geral, no entanto preciso ter em conta que o limiar
da tenso nos diabticos mais baixo que na restante populao.
A hipertenso (160/90mmHg) existe em pelo menos 6% dos diabticos
insulino-dependentes jovens. Mas se considerar-mos um limiar inferior a
prevalncia muito maior.
Na diabetes o limiar da normotenso 130/80mmHg, portanto temos
de baixar para menos de 130/80mmHg para proteger o rim da influncia
malfica dos valores tensionais elevados. Isto porque, tendo em vista que a
autoregulao renal est diminuda na diabetes, por razes no muito bem
percebidas, se tivermos um individuo no diabtico com valores de tenso
160/90mmHg e um individuo diabtico com 160/90mmHg de tenso, o
individuo diabtico tem uma maior presso intracapilar glomerular do que o
individuo no diabtico, no tem defesa, no h aquela constrio que protege
o tufo capilar glomerular. Portanto, a repercusso sobre o rim dos valores
tensionais muito mais grave. Se tivermos um doente diabtico com menos de
130/80mmHg temos uma presso intracapilar glomerular igual a um indivduo
que no diabtico com menos de 140/90mmHg. Tenta-se corrigir o defeito.
A hipertenso comum nos diabticos no insulino-dependentes,
afectando aproximadamente 50%, evoluindo chega quase a 90-100%. mais
Fig. 4 Alteraes
decorrentes da
hiperglicmia no
rim diabtico

comum na raa negra. A elevao dos valores tensionais dependente da idade
est exagerada nos diabticos.
A hipertenso sistlica isolada particularmente comum nos diabticos.
A partir de certa idade, o que mata a hipertenso sistlica mais do que a
hipertenso diastlica. Isto , quanto maior for o diferencial entre a sistlica e a
diastlica, mais grave o prognstico cardiovascular deste doentes. No
entanto, vrios autores verificaram que nos diabticos tipo 1 sem nefropatia a
prevalncia de hipertenso arterial no superior da populao em geral.
Os diabticos tm a mesma prevalncia de hipertenso arterial do que
na populao em geral at comearem a ter microalbuminria. Quando
comeam a ter microalbuminria a prevalncia da hipertenso arterial vai
comeando a subir, quando h um incio da nefropatia de imediato h mais
hipertenso arterial. Mas sabemos que as doenas renais do imediatamente
uma hipertenso secundria a estas doenas, o que acontece nestes casos.
H concordncia sobre o aumento progressivo da prevalncia da
hipertenso a partir da fase de microalbuminria. Assim, na fase de
microalbuminria 25% so hipertensos, nefropatia clnica 60 a 80% so
hipertensos, na fase de insuficincia renal terminal praticamente 100 % so
hipertensos.
A hipertenso dos diabticos dos mais importantes factores de
agravamento das leses de microangiopatia e da macroangiopatia. A
hipertenso no faz diabetes, mas uma vez associada diabetes, um terrvel
factor de mau prognstico para neuropatia, nefropatia, retinopatia,
coronariopatia, para a doena vascular perifrica
HTA tem especiais repercusses na microangiopatia da diabetes. Em
condies normais os territrios capilares tm um mecanismo de auto-
regulao que responde ao aumento da presso arterial sistmica e do fluxo
sanguneo com vasoconstrio adequada das arterolas pr-capilares, seja nos
capilares da retina, do tufo capilar glomerular, nos capilares nutritivos
perifricos, etc. um mecanismo de defesa do organismo pois so estruturas
delicadas que no podem estar sujeitas a grandes variaes tensionais. Este
mecanismo permite manter normotenso intracapilar em presena de
hipertenso sistmica. Na diabetes mellitus este mecanismo est
comprovadamente alterado, portanto a repercusso muito maior. Vai
prejudicar tudo: os capilares que irrigam os nervos, os capilares da retina, do
rim, etc. Da que tenhamos de apostar em nveis mais baixos de tenso arterial.
A hipertenso no um factor desencadeante da nefropatia diabtica,
mas constitui sem dvida o mais importante factor de agravamento da leso
renal uma vez iniciada a nefropatia. Quando temos nefropatia diabtica,
muito importante tratar a parte metablica, mas mais importante ainda, at
porque mais fcil, tratar os valores tensionais, para valores de 130/90mmHg
nos diabticos, com nefropatia 125/80mmHg.
A presena de HTA est associada com maior prevalncia de neuropatia.
Os vasos e a irrigao alteram-se porque no esto protegidos pela
autoregulao. A hipertenso arterial foi detectada em cerca 28% dos
doentes com neuropatia, e apenas em 10% dos doentes sem neuropatia.

Disfuno Endotelial

Por todas as condies metablicas h uma disfuno do endotlio. O
endotlio um rgo fundamental, reveste tudo o que so vasos, revestimento
que mantm saudvel a parede do vaso permitindo aumentar a sua
permeabilidade, manter anticoagulao da parede, etc. Devido sua especial
dimenso o maior rgo endcrino do organismo, produz variadssimas
enzimas, com actuao vascular. Se estiver alterado tudo est alterado.
As clulas do endotlio vascular regulam a permeabilidade (no pode
ser muito permevel, se o for o que vai acontecer que vamos ter leses da
mdia que levam aterosclerose), a contractilidade vascular, inibem a
agregao e a adeso plaquetria (seno passvamos a vida a entupir os
vasos), estimulam a anticoagulao e fibrinlise para manter o sangue em
circulao.
Na diabetes mellitus h disfuno endotelial desde o incio da
microalbuminria ou mesmo precedendo esta. Este mesmo precedendo esta
est hoje em discusso, se vamos tratar os doentes como se tivessem
microalbuminria antes de a ter para proteger a leso endotelial. um dos
problemas que est na berra dos estudos cientficos, at que ponto vale a pena

proteger antes da microalbuminria. At ao momento o clssico era tratar a
hipertenso muito activamente na fase da microalbuminria.
O que acontece na disfuso
endotelial : baixa a produo de
vasodilatadores, aumenta a
produo de vasoconstritores,
aumenta a permeabilidade vascular,
aumentam os factores pr-
coagulantes com o aumento do
factor de VonWillebrand, aumenta a
adeso e a agregao plaquetria,
aumenta o fibrinognio, diminui a fibrinlise, baixa o PAI-1 (ver fig. 5). A
diabetes tambm se acompanha de um quadro de micro-inflamao com uma
insuficincia renal e uma insuficincia cardaca, todas estas grandes
insuficincias se acompanham de quadros de micro-inflamao.

As causas so:
Hiperglicmia
Produtos avanados da glicosilao
Dislipidmia
Hiperinsulinismo
A insulina fundamental para controlar os nveis de glicmia, mas um
vasculo-txico (cada vez hoje se prescreve insulina mais tarde). A insulina
um frmaco fantstico, faz bem mas tambm faz mal, particularmente nos
indivduos com resistncia a aco da insulina (diabticos tipo 2), em que se
do altas doses de insulina, e se atingem nveis elevados de insulinmia. A
insulinmia vasculo-txica, pr-hipertensiva porque, por exemplo, diminui a
excreo de sdio, faz terrveis coisas ao organismo. fundamental mas
preciso ter cuidado com ela.
Consequncias: a disfuno endotelial est associada a um elevado
risco cardiovascular. Tudo aumenta o risco cardiovascular, e de doena
cardiovascular que os diabticos morrem (hoje em dia no da hiperglicmia
nem da hipoglicmia).

Fig. 5 Disfuno endotelial
Dislipidmia

A dislipidmia mais um factor de risco.
Os triglicridos esto elevados, e esto tanto mais elevados quanto mais
descompensada for a diabetes (se a diabetes estiver descompensada os
triglicridos sobem, na compensao da diabetes os triglicridos baixam). O
colesterol j no to simples. Est no total aumentado, particularmente
custa do aumento das fraces de muito baixo peso molecular e de baixo peso
molecular.
A lipoprotena a uma lipoprotena de transporte que est tambm
elevada nestes indivduos. A sua elevao vai diminuir a fibrinlise, e como tal,
vai constituir mais um factor
de risco. E esto
diminudas as
concentraes de HDL
(chamado bom colesterol)
nestes doentes. Tudo isto j
seria pr-aterognico, mas
ainda existe mais um
problema que reside nas
VLDL e LDL. Estas so glicosiladas e oxidadas e no h nada mais
aterognico do que uma LDL ou VLDL oxidada e glicosilada, so
particularmente agressivas. A entrada de uma destas fraces do colesterol
dentro da mdia de um vaso muito prejudicial (ver fig. 6).

Radicais Livres

Os radicais livres que condicionam a nossa sobrevivncia:
sobrevivemos determinados anos porque nos vamos consumindo,
deteriorando, porque o oxignio um txico terrvel. verdade que
fundamental para a nossa vida mas em excesso ou em determinadas frmulas
extremamente lesivo para o organismo. Recentemente, tem-se demonstrado
uma produo excessiva de radicais de oxignio livre nos diabticos.
Fig. 6 Dislipidmia


Os radicais livres:
Provocam disfuno endotelial
Alteram o sistema hemosttico a favor da pr-coagulao
Diminui a prostaciclina (que um vasodilatador)
Diminuem a aco do xido ntrico (que o mais poderoso vasodilatador
produzido pelo endotlio)
Oxidam os produtos glicosilados tornando-os ainda mais agressivos
para o organismo

Hemorreologia

O prprio sangue no circula de maneira normal (no estamos a falar da
parede). H vrias situaes em que a hemorreologia, que o estudo da
circulao do sangue, est alterada. A diabetes um deles, porque:
A deformabilidade eritrocitria est diminuda, e os eritrcitos tm de ser
deformveis porque so maiores do que os pequenos capilares que tm
de atravessar
O fibrinognio est aumentado
A viscosidade plasmtica est aumentada (j vimos que o fibrinognio
est aumentado)
A viscosidade sangunea total (viscosidade plasmtica x deformabilidade
eritrocitria) est aumentada, portanto o sangue est mais grosso,
circula pior, e tende mais a obstruir e a ter dificuldade, ainda por cima
numa circulao que tem de vez em quando zonas de obstruo, devido
aterosclerose

As consequncias so:
A presso intracapilar aumenta
A tenso de cisalhamento (aquela que passa a parede dos vasos)
aumenta, e as clulas endoteliais do-se mal com o aumento da tenso
de cisalhamento. A aterosclerose nas bifurcaes porque ai que h
uma circulao mais ou menos anrquica (no linear) e que vai haver
uma maior tenso de cisalhamento sobre o endotlio)
Disfuno endotelial
Anomalias da microcirculao, porque o sangue tem dificuldade em
circular pelos pequenos vasos e capilares
Factores Ambientais

Tambm so de importncia. Sabe-se que a ingesto excessiva de sal
eleva os valores tensionais e torna mais difcil o seu controlo. E no s, hoje
em dia tem de se passar a mensagem que o sal faz mal no apenas porque
aumenta a reteno de sal no organismo, e ao aumentar desencadeia todo um
processo de aumento da volmia, do dbito cardaco, da entrada de clcio para
dentro dos msculos lisos dos vasos de resistncia, e aumenta a
contractilidade e a propenso para vasoconstrio desses vasos. Esse um
mecanismo hemodinmico, mas o sdio faz mais do que isso pois pensa-se
que fundamental como o oxignio, mas txico.
O excesso de sdio aumenta a produo de radicas livres de oxignio, e
depois tem outra consequncia muito desagradvel: obriga-nos a dar diurticos.
Os diurticos no so inofensivos. Um diurtico um perturbador do
metabolismo, aumenta a glicmia, os lpidos, o cido rico, portanto faz uma
srie de perturbaes metablicas. No existem quase diurticos seguros,
associam-se em pequenas doses que no sero to txicas para os doentes,
que no tenham tantas consequncias metablicas como os outros anti-
hipertensivos. Mas a verdade que os diurticos so txicos para o rim, por
vrias razes.
Os indivduos de raa negra so particularmente propensos a
hipertenso e as consequncias de hipertenso neles so mais graves e mais
precoces do que na raa branca (por exemplo, no tm mecanismo de
autoregulao renal adequado, fazem muito insuficincia renal na hipertenso)
e tm uma actividade do sistema renina-angiotensina menos sistmica, menor
do que o individuo de raa branca.
Durante muitos anos foi defendida a ideia de que os indivduos de raa
negra deveriam ser tratados com bloqueadores dos canais de clcio e

diurticos, em grande quantidade. Portanto, na Amrica trataram-se durante
muitos anos os indivduos de raa negra com grandes doses de diurticos.
Existem algumas tentativas de explicao para este fenmeno. Os
indivduos de raa negra sempre comeram pouco sal pois onde havia menos
sal em frica, portanto eles tornaram-se grandes conservadores de sal para
poder sobreviver, o seu rim conserva sal de uma maneira anormal em relao
raa branca. A mortalidade e as consequncias sobretudo no sistema
cardiovascular e renal nesses indivduos eram muito piores do que na raa
branca, at que a determinada altura chegou-se a concluso que os diurticos
se calhar faziam mal e que se tratavam os indivduos de raa negra com
inibidores do sistema renina angiotensina com tanta eficcia como na raa
branca, porque a eficcia no depende da actividade do sistema renina
angiotensina (um indivduo com este sistema alto ou baixo, responde
igualmente; no totalmente, mas aproximadamente). Os cardiologistas e
nefrologistas de raa negra atiraram-se ao governo americano, a dizer isto foi
um embuste; na raa caucasiana inventou-se uma fisiopatologia para dar
medicamentos caros (inibidores do sistema renina angiotensina) e ns
apanhmos com o tratamento que no permitiu haver uma proteco adequada
do sistema cardiovascular. Houve um grande escndalo numa determinada
altura nos congressos de hipertenso americanos.

O sal piora a hipertenso arterial e piora a diabetes; deve-se controlar
logo o sal.
A ingesto excessiva de protenas pode agravar a funo renal, a
nefropatia j estabelecida. O problema sempre o mesmo: um diabtico
hipertenso com dislipidmia, e com nefropatia diabtica no pode comer muitas
protenas, no pode comer glcidos, no pode comer sal, no pode comer
gorduras. Realmente sabemos que devemos limitar dentro do possvel, pelo
menos no haver exageros. A certa altura o doente que no come acar come
protenas, mas quando tem insuficincia renal no pode continuar a abusar das
protenas seno acelera a progresso da doena renal.

O tabagismo constitui um importante factor de risco para a macro e
microangiopatia. O tabagismo constitui sempre este factor de risco mas na
diabetes esse factor de risco intolervel e insustentvel. Realmente um
suicdio um diabtico fumar, porque vai perder ou pernas, ou corao, ou
cabea rapidamente.
A obesidade e o sedentarismo aumentam a resistncia insulina e
aumentam a dislipidmia, portanto so factores de risco que esto juntos
nestes doentes.
Factores Genticos

A pr-existncia de uma predisposio gentica uma hiptese muito
atractiva pois verificou-se que h uma segregao familiar das complicaes
renais e cardiovasculares, nos indivduos com diabetes tipo 1 e 2. H
indivduos que tm mais propenso para fazer isso, evidente, e isso
repercute-se na famlia, portanto h grupos (clusters) familiares que tm
maior propenso para a macroangiopatia ou da microangiopatia.
Nem todo o diabtico, mesmo mal controlado, desenvolve complicaes
(h diabticos muito mal controlados que no desenvolvem complicaes, h
diabticos bem controlados que desenvolvem complicaes). evidente que o
indivduo bem controlado tem menor propenso a desenvolver complicaes,
se tiver essa tendncia. Estamos habituados a ver indivduos que nunca
ligaram nada sua diabetes e no tm nem macro nem microangiopatia
significativa. Por mais que se faa, por pior que o diabtico se porte, s 30-40%
desenvolvem por exemplo uma nefropatia diabtica, os outros no
desenvolvem, faam o que quiserem. Por isso que partida no se sabe
quais vo desenvolver problemas, por isso que se anda procura da
microalbuminria para descobrir de forma precoce o incio das complicaes.

Factores Raciais

H duas raas em que a diabetes particularmente frequente e
particularmente grave: a raa negra e uma pequena comunidade de ndios
Pima americanos. Tm uma tendncia terrvel para ter diabetes e para ter
todas as ms consequncias macro e microvasculares da diabetes.

Portanto, o terreno onde a diabetes actua tem uma importncia
fundamental, quer sob o ponto de vista gentico, quer mesmo da gentica geral
da raa.
Preveno das Complicaes Crnicas

Na preveno das leses/complicaes crnicas podemos dizer que o
controlo glicmico fundamental. Dever ser tanto mais apertado quanto mais
so os sinais de gravidade das leses nestes doentes (a coronariopatia, a
macroangiopatia perifrica, ). Por exemplo, no rim andamos sempre a
procura do indivduo que vai desencadear a complicao major da nefropatia
diabtica, e o indicador a microalbuminria. Todo o indivduo com diabetes
tipo 1 a partir dos 5-6 anos deve fazer microalbuminria seriada anual, e no
indivduo com diabetes tipo 2 deve faze-la anualmente desde o momento em
que diagnosticado.
Temos de controlar os lpidos, aquela m constituio lipdica deste
doente, com dieta, inibidores da HMG-coA, etc.
Controlo adequado da presso arterial, para aqueles valores que j
falmos: se for diabtico inferiores a 130/80 mmHg, se for um indivduo com
nefropatia diabtica e proteinria inferiores 125/ 75mmHg.
Modificao dos hbitos: no fumar,
evitar o sedentarismo, aumentar o
exerccio fsico, alimentao correcta (com
ponto de interrogao; se fosse correcta,
correcta morriam fome), e reduzir a
ingesto de lcool, por todas as razes
(ver fig. 7).
Fig. 7 Preveno das complicaes crnicas
3 Ano Pgina 1 de 26

Bibliografia:

Marshall SM, Flyvbjerg A. Prevention and early detection of vascular complications of
diabetes. BMJ 2006;333;475-480
Nathan DM, Buse JB Davidson MB et al. Medical Management of Hyperglycemia in
Type 2 Diabetes Mellitus: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy.
Diabetes Care 2009;32:193-203
Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL et al. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases
in People with Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association
and the American Diabetes Association. Circulation 2007;115;114-126

ndice de Contedos

CASO CLINICO 3

CRITRIOS DE DIAGNSTICO DA DM 3
Glicmia normal 4
Glicmia alterada 4
DIAGNSTICO DA DM TIPO 2 4
Componente gentico DM tipo 2 5
ESTILO DE VIDA COMO FACTOR DE RISCO PARA A DM TIPO 2 5
Sedentarismo vs Exerccio fsico regular 6
Tabagismo 7
ABORDAGEM DO DOENTE COM DM TIPO 2 7
EVOLUO DO CASO CLNICO 8
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS DA DM 8
FRMACOS NO TRATAMENTO DA DM TIPO 2 9
VALORES DE REFERNCIA DE PA, Hb A1C E LDL NO DOENTE COM DM 11
TRATAMENTO DA DISLIPIDMIA E HTA DO DOENTE COM DM 12
Mdulo IV.II- Seminrio

Tema da Aula: Diabetes
Docente: Prof. Jos Barbas e Prof. H. Luz Rodrigues
Data: 08/01/2010 Nmero da Aula Previsto: 2 Seminrio

www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com comissaodecurso0713@gmail.com

3 Ano Pgina 2 de 26
Tratamento da HTA 12
Tratamento da Dislipidmia 13
Utilizao de antiagregantes no doente diabtico 13
RELAO ENTRE INFECO, ALGALIAO NO DOENTE COM DM 14
SUSCEPTIBILIDADE S INFECES DO DOENTE COM DM 14
Infeces comuns no doente diabtico 15
Infeces do tracto urinrio 16
Infeces da pele e dos tecidos moles 17
HTA NO DOENTE DIABTICO 17
Definio de microalbuminria 17
Influncia da microalbuminria no aparecimento da HTA 18
Microalbuminria renal e sistmica 19
Relao entre HTA e DM 19
Precaues na administrao de insulina no diabtico tipo 2 20
PA sistlica aumentada na DM 20
Auto-regulao do fluxo arterial na DM 21
COMPLICAES TARDIAS DA DM 22
Retinopatia diabtica 22
Doena aterosclertica 22
Nefropatia diabtica 22
Alteraes vasculares 24
CONCLUSO 25
PERGUNTAS E RESPOSTAS 26

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Seminrio Diabetes
3 Ano Pgina 3 de 26
Caso Clnico
O caso clnico refere uma senhora, caucasiana, empresria quee
internada aos 58 anos por gangrena do 1 dedo do p esquerdo. A sua histria
comea aos 40 anos, quando, em anlises de rotina, lhe diagnosticada
Diabetes Mellitus, que se desenvolve at se dar este internamento.
As questes que fazem parte da nossa investigao so:
Como foi diagnosticada a diabetes a esta senhora?
Porque que lhe foi diagnosticado DM tipo 2?

Critrios de Diagnstico da Diabetes Mellitus (DM)
Em Janeiro de 2010, surgiram mudanas nos critrios de diagnstico, no
Diabetes Care (ver bibliografia). Os trs critrios iniciais so os critrios
clssicos:
1) Sintomas de DM + glicmia superior a 200mg em determinao
aleatria, independentemente da alimentao; ou
2) Glicmia em jejum 126mg; ou
3) Glicmia 200 mg s 2h, numa Prova de Tolerncia Glicose (PTG).

!! FPG (fasting plasma glucose) 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Fasting is defined as no caloric
intake for at least 8 h.
OR
2. Two-hour plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l) during an OGTT (oral glucose
tolerance test).
The test should be performed as described by WHO, using a glucose load containing the
equivalent of 75 g of anhydrous glucose dissolved in water.
OR
3. In a patient with classic symptoms of hyperglycemia or hyperglycaemic crisis, a random
plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l).
OR
4. A1C _6.5%. The test should be performed in a laboratory using a method
that is NGSP certified and standardized to the DCCT assay

Fig 1. Critrios actuais de diagnstico da DM

Curiosamente, a hemoglobina glicada Hb A1c no foi introduzida nos
critrios de diagnstico; foi introduzida agora. A Hb A1c representa o resultado
de uma hemoglobina sujeita a nveis elevados de glicemia, durante 3-4 meses.
Se for 6,5, significa que, mesmo que naquele momento o doente apresente
uma glicemia normal, este esteve submetido a estados de glicemia
3 Ano Pgina 4 de 26
frequentemente elevada durante estes meses, que glicosilaram no
enzimaticamente as protenas da hemoglobina.

Glicemia Normal
Podemos dizer que a glicemia normal se est <100mg/dL em jejum ou
<140mg/dL aps a refeio s 2h.

Glicemia Alterada
Alteraes entre os 100-125mg, durante o jejum, podem ser referidas
como intolerncia glucose; no perodo ps-pandrial, tm igual interpretao
variaes entre os 140-199mg.
1. FPG (fasting plasma glucose) 100125 mg/dl (5.66.9 mmol/l)

2. 2-h PG (plasma glucose) on the 75-g OGTT 140199 mg/dl

3. A1C 5.76.4%
Fig 2. Categorias de indivduos com risco aumentado de DM.

Diagnstico da DM tipo 2
Porque que uma diabetes tipo 2? Dois factos:
A doente obesa;
A doente tem 40 anos.
Mas evidente que a resposta prpria teraputica importante, se ela
for imediatamente insulino-dependente, poder ser um daqueles casos de
diabetes de transio que aparecem no tipo 1, mais tarde do que o habitual.
Esta senhora era secretria, logo teria um estilo de vida sedentrio;
Tinha um IMC aumentado;
Fumava, desde os 18 anos, 2-3 maos por dia, motivada pelo stress
laboral.

Componente Gentica DM tipo 2
Ser que este comportamento pode contribuir para a DM? evidente que
a DM tipo 2 tambm tem um componente gentico. provvel que esta
senhora tivesse na sua famlia um diabtico, habitualmente, nas duas geraes
anteriores, no na gerao imediatamente anterior.

3 Ano Pgina 5 de 26

Estilo de Vida como Factor de Risco para a DM tipo 2
No entanto, tambm um facto que, para alm desta predisposio,
existem no quadro clnico trs factores que conduzem DM: 1) sedentarismo;
2) obesidade; 3) tabaco.

Sedentarismo vs Exerccio Fsico Regular
Relativamente ao sedentarismo, este predispe obesidade, problemas
cardiovasculares e diabetes tipo 2, pois o exerccio fsico regular:
aumenta a resposta insulina;
aumenta a massa muscular;
melhora o perfil lipdico;
diminui a massa adiposa;
corrige a presso arterial e a fibrinlise;
diminui a coagulabilidade;
aumenta os capilares, particularmente no msculo cardaco, o que
muito importante, pois se ocorrer obstruo de uma coronria, existe uma
maior possibilidade de se desenvolver circulao colateral.
Estudos demonstram que, por exemplo, a nvel bioqumico, a entrada da
glicose para a clula faz-se atravs da insulina, porque existe esta protena
Glut4
1
, que mobilizada para a membrana celular, promovendo a entrada da
glicose; porm, o exerccio, independente da insulina, tambm capaz de fazer
o mesmo, ao aumentar a protena Glut4 no msculo.
Como sabem, existe o exerccio aerbio e o exerccio anaerbio, de
resistncia. O primeiro tipo, que inclui actividades como andar a p ou de
bicicleta, tem os seus benefcios comprovados e o que habitualmente as
pessoas fazem; mas em relao ao exerccio de resistncia, tambm h
evidncias que a hipertrofia muscular contribui para a mobilizao de protenas
Glut4. Existe, actualmente, alguma controvrsia acerca deste assunto, porque

1
Transportador de glicose dependente de insulina existente no tecido adiposo e msculo
estriado. A ligao da insulina ao seu receptor promove a translocao com gasto de ATP do
transportador armazenada em vesculas intracelulares para a membrana permitindo a captao
da glicose pelos micitos (cardaco e esqueltico) e adipcitos.
3 Ano Pgina 6 de 26
as protenas Glut4 desaparecem rapidamente ao fim de 48h -, aps 5
semanas de treino.
No entanto, no s a diminuio da insulino-resistncia que est em
causa. O exerccio fsico diminui a presso arterial e o risco cardiovascular, e
isso est bem comprovado, o que suporta a ideia de o exerccio de resistncia
tambm ter efeitos positivos. Foram realizados diversos estudos acerca desta
matria e um deles, realizado no Canad, aconselha que devem ser realizados
os dois tipos de exerccio, pois assim possvel obter um resultado ainda
melhor. Outro efeito benfico a reduo da massa adiposa abdominal que,
aliada ao aumento da massa muscular, desenvolve um aumento da
sensibilidade insulina, a transformao das fibras 2b
2
em 2a, aumentando
densidade muscular, e a reduo do stress oxidativo.
Contudo, no se espera uma grande diminuio da hemoglobina glicada,
a sua reduo relativamente modesta 0,66 em mdia. As recomendaes
so 150 minutos de exerccio de intensidade moderada por semana (30
minutos, cinco vezes por semana, fazendo exerccios de resistncia trs das
cinco vezes), que no passear a ver montras, tem de ser mais qualquer coisa,
porque o exerccio ligeiro no d os resultados desejados, embora, claro, seja
melhor do que nada, podendo ser um incio para, depois, fazer exerccio com
mais vigor.

Tabagismo
Relativamente ao tabagismo, est identificado como um factor
predisponente, porm, num estudo da Universidade da Colmbia, foi
demonstrado que os indivduos que deixam de fumar tm mais probabilidade
de ficar obesos nos anos imediatamente a seguir, tendo mais probabilidades de
desencadear DM de novo. Vale o que vale, por isso o melhor nunca comear
a fumar, pois quando se pra continua a ser perigoso.
O tabagismo aumenta muito o desenvolvimento e a progresso da macro
e microangiopatia diabtica; assim, mesmo que no aumente a incidncia
desta patologia, se ela surgir torna-se muito mais grave, pois a diabetes mata

2
Fibras musculares do tipo 2 so de contraco rpida e de menor resistncia em que o processo de
obteno de energia predominante a gliclise. A perfuso deste tipo de fibras menor que a das fibras
de tipo 1 (slow fibers). As fibras do tipo 2 subdividem-se em 2a que tm uma resistncia intermdia e 2b
que tm a menor resistncia (entram rapidamente em fadiga).

3 Ano Pgina 7 de 26
por ser uma doena vascular, quer pela microangiopatia, que leva cegueira,
neuropatia e nefropatia, quer pela macroangiopatia, que conduz ao AVC,
isquemia dos membros inferiores, e o tabagismo agrava muito esta situao.

Fig.3 Complicaes tardias da DM

Abordagem do Doente com DM tipo 2
O que deve o mdico dizer a esta senhora quando lhe diagnostica
diabetes? Alterar o seu estilo de vida. Deixar de ser empresria? Talvez no;
deixar de fumar est dentro dos planos que qualquer mdico deve fazer;
reduzir o peso tambm muito importante; alterar os hbitos alimentares,
orientando-a para um nutricionista; e o mais importante: convencer a fazer
exerccio, pois so inmeros os benefcios que se podem obter. Mas primeiro
ainda preciso convencer os prprios mdicos de que o exerccio benfico,
pois estes, com o seu prprio sedentarismo devido profisso, no esto
convencidos.
Aos 40 anos, a senhora recebeu, ento, estas recomendaes, que se
devem manter ao longo de toda a sua vida.

Evoluo do Caso Clnico
Logo aos 45 anos, tem um episdio de polifagia, polidipsia, poliria (PPP),
perde 5kg, astenia intensa, viso enevoada e uma glicemia muito aumentada.
Esta situao de perda de peso na diabetes de mau prognstico,
corresponde a graves desequilbrios, muitas vezes os doentes so internados,
para regularizar a situao, com administrao de insulina. S depois se d a
3 Ano Pgina 8 de 26
teraputica oral. Mas como neste caso estavam a tratar uma senhora
diferenciada isto no foi feito.
Foi pedido para fazer uma alimentao mais cuidada e foi dado
metformina e arcabose.
Aqui pode pr-se a questo: porque que no foi dado insulina ou
sulfonilureia?
Resposta de uma colega: Por um lado queremos diminuir a resistncia
perifrica insulina e, por outro, por exemplo, a sulfonilureia um frmaco que,
aps um tempo, conduz insuficincia, porque o pncreas deixa de produzir
insulina, logo devemos comear por outros frmacos. Alm disso, tirando a
acidose lctica, tem menos riscos de hipoglicemia e de aumento de peso, que
no caso de uma doente como esta no era aconselhvel, porque j obesa.

A primeira linha continua a ser metformina, sendo o ponto fundamental a
questo da insulino-resistncia. H tambm outro frmaco que pode ser eficaz
neste aspecto, as glitazonas.

Mecanismos Fisiopatolgicos da DM
Na diabetes temos um aumento da glicemia por vrios mecanismos
fisiopatolgicos:
resistncia perifrica insulina;
diminuio da secreo pancretica;
neoglicognese.
H uma resposta falta de sensibilidade insulina que se traduz em
resistncia, que acompanhada de uma glicemia que ultrapassa a resistncia.
Depois a glicemia em jejum aumenta, h uma intolerncia glicose e, por fim,
a diabetes.
O que que se passa na clula pancretica? A secreo normal, h
uma hiperinsulinmia para tentar compensar, depois h um dfice de insulina e,
finalmente, a falncia do pncreas. Isto significa que, muitas vezes, quando os
casos de diabetes so detectados, j s tm 50% da funo pancretica e por
cada seis anos que passam, vo perdendo 50% do resto.
O que conduz a esta perda?

3 Ano Pgina 9 de 26
Apoptose acelerada, por lipotoxicidade, isto , um aumento da liplise,
existindo aumento de cidos gordos e, consequentemente, de citocinas pr-
inflamatrias;
Deposio de substncia amilide.

Frmacos no Tratamento da DM
Esta situao pode ser alterada nos estadios precoces e, por isso,
muitas vezes acontece fazer-se insulino-terapia, parar a aco que os
secretagogos
3
tm sobre o pncreas, e d-se s insulina exgena, para tentar
compensar, em parte, essa falncia. Tambm se pode administrar um frmaco
completamente contrrio ao secretagogo, com efeito hiperglicemiante.
Depois, os novos frmacos, as glitazonas, podem reduzir a apoptose; e,
ainda, os incretino-mimticos e os agonistas GLP-1, dos quais s existem
estudos clnicos. Num estudo feito h relativamente pouco tempo, comparando
a administrao de sulfonilureia, metformina e rosiglitazona durante cinco
anos, concluiu-se que o tempo que os doentes demoram a atingir os 7% de
hemoglobina glicada maior para as glitazonas, isto para as doses mximas
efectivas. Apesar dos problemas que esto associados a estes frmacos, este
um benefcio: poupar o pncreas.
Em sntese, os frmacos que estimulam o pncreas so:
sulfonilureias;
glinidas;
incretinas [GIP e GLP-1]
4
e incretino-mimticos (p.ex: agonistas dos
receptores da GLP-1).
Aumentam a insulina, reduzem a gliconeognese e aumentam a captao
[da glicose] ao nvel dos tecidos.
As biguanidas fazem exactamente a mesma coisa, mas sem [aumentar]
insulina, logo no tm efeitos hipoglicemiantes; alm disso, diminuem a
absoro intestinal.
As glitazonas, de certa maneira, no tm efeitos na absoro, mas ficam
com o mecanismo de aco igual ao das biguanidas.

3
Substncias que aumentam a secreo pancretica de insulina.
4
Pptidos insulinotrpicos intestinais
Depois temos os inibidores das glicosidases, que inibem a absoro e
os que aumentam a excreo de glicose na urina, que ainda no esto no
mercado.

Fig. 4 Algoritmo de abordagem do doente diabtico tipo 2

Esta senhora que estava a tomar acarbose e metformina, teve vrios
efeitos adversos: anorexia, diarreia, distenso abdominal, nuseas, flatulncia.
Pergunta do professor: normal ter estes efeitos adversos?
Resposta de colegas: Da arcabose resulta flatulncia, distenso abdominal,
diarreia, nuseas e vmitos; a metformina pode desencadear anorexia,
distenso abdominal e tambm diarreia, nuseas e vmitos.

Podemos consultar as guidelines para nos certificarmos de que a doente
est correctamente tratada. As guidelines de 2009 tomam em considerao as
classificaes europeia e americana European Association for the Study of
Diabetes e American Diabetes Association. O primeiro aspecto aconselhado
a alterao do estilo de vida e a administrao de metformina, h quem diga
que o passo inicial passa s pela alterao dos estilos de vida e s depois
que vem o frmaco (existem doentes que toleram mal a metformina e as
alternativas podem ser uma glitazona ou agonistas GLP-1 [da classe dos
incretino-mimticos] p.ex: exenatide).

Se no resultar, o passo seguinte administrar insulina basal ou
sulfonilureia. De seguida, passa-se insulina intensiva.

Valores Referncia de PA, Hb A1c e LDL no Doente
Diabtico
Chamo tambm a ateno para que o diabtico deve ter valores de
presso arterial entre os 130-80 mmHg e de LDL volta dos 100 mg/dL, sendo
que em situaes mais graves, envolvendo mais factores de risco, baixa para
os 70 mg/dL. Mas uma coisa curiosa , porque que fixaram o nmero 7 como
referncia para a percentagem de hemoglobina glicada? Fazendo os clculos,
isto d uma mdia de 154 mg/dL de glicemia, o que j elevado, tendo em
conta que o limite 126 mg/dL. Mas baixar a hemoglobina glicada
extremamente difcil.

Evoluo do Caso Clnico
A doente, aos 47 anos aparece:
com uma infeco urinria e descompensa em termos metablicos;
HTA e dislipidmia mista.

[Continuou medicada com metformina, qual foi associada a pioglitazona
e a gliclazida, e ainda ramipril e simvastatina. Os hbitos alimentares e
comportamentais no foram modificados, apesar das recomendaes. Refere
vrios episdios de tremor, agressividade e lipotmias, que solucionava com a
ingesto de vrios pacotes de acar. Nos seis meses seguintes a ter iniciado
esta teraputica, aumentou o peso em cerca de 10 kg.]
Porque h este aumento de peso? [Muito provavelmente devido
teraputica gliclazida e pioglitazona]. J a pioglitazona provoca um
aumento de peso porque faz uma redistribuio do tecido adiposo, tirando a
gordura visceral para o tecido subcutneo, o que no muito agradvel para
as senhoras.
S h um antidiabtico que s faz bem a metformina. Emagrece, faz
perder peso, conserva um pouco o pncreas e um grande protector
cardiovascular.
Depois aos 51 anos ela teve um enfarte do miocrdio e, j nesta altura,
porque j tinha aumentado de peso, administraram apenas metformina e
gliclazida.
Aos 58 anos, durante o internamento, s fez insulina.

Tratamento da Dislipidmia e da HTA da Doente
Diabtica
H dois aspectos a salientar: a gordura no sangue e a escolha do
ramipril na teraputica anti-hipertensiva. Acerca das anlises sanguneas:
- Glicmia de 345 mg/dL, (aumentado);
- Hemoglobina glicada de 10,7%, (aumentado);
- LDL de 180 mg/dL, (aumentado);

- HDL a 35 mg/dL, (baixo);
- Triglicridos de 330 mg/dL, (aumentado).

Tratamento da Dislipidmia
Qual a teraputica orientada para os lpidos?
A primeira linha seria uma estatina que essencialmente vai actuar ao
nvel dos LDL, para as baixar, aumenta pouco as HDL e tem algum efeito sobre
os triglicridos. Se os triglicridos no baixarem, poder iniciar-se um fibrato,
mas temos de ter muita ateno a nvel das funes muscular e heptica.
Acham que devemos preocupar-nos s com os LDL e deixar os
triglicridos? Os triglicridos so o resultado de todo este quadro clnico. Se
conseguirmos corrigir a hemoglobina glicada e a glicmia, eles baixam,
portanto deixamos os fibratos porque no temos evidncia de que eles so
seguros. J para elevar as HDL, podemos recorrer ao exerccio fsico e
cessao tabgica.
Quais so as recomendaes?
Alterao do estilo de vida e estatina a qualquer diabtico que tenha
doena cardiovascular, bem como ao diabtico que tiver mais de 40 anos e um
factor de risco para este tipo de patologia (sendo esta a situao da nossa
doente).

Tratamento da HTA
Porqu dar um IECA [o ramipril, neste caso]?
retarda a nefropatia diabtica;
est associado a uma reduo da mortalidade cardiovascular e da
microalbuminria, em relao ao placebo.
Poderamos usar tambm um bloqueador de clcio, mas no tem este
efeito protector sobre o rim; os ARAs II, por sua vez, tambm trazem benefcios
para o sistema renal.

Utilizao de Antiagregantes no Doente Diabtico
Foi afirmado que quase todos os mdicos fazem estatinas nos
diabticos, ento e quanto aos anti-agregantes? H um estudo, com dois anos,
do Japo, que mostra que, em doentes diabticos, a percentagem de eventos
cardiovasculares no diferente na preveno primria (doentes que ainda
no tm ainda doena cardiovascular). Ainda h dvidas se deve ou no ser
dada aspirina, sendo sujeito a investigao.
Mesmo numa metanlise, feita no ano passado (publicado na Lancet), que
tem seis ensaios clnicos e noventa e cinco mil participantes dos quais 4000
so diabticos, mostra que, em relao a qualquer evento cardiovascular, h
uma reduo de 12%; morte por AVC aumenta em 21%; a reduo do EAM
no fatal de 23%. Assim, a aco da aspirina no muito clara, porque
melhora umas coisas e piora outras.
Por exemplo, em relao ao AVC, diminui o risco do AVC isqumico em
14%; mas aumenta o risco em 32% de AVC hemorrgico.
Concluso, a aspirina s deve ser dada a doentes que tm um risco de
10% de doena cardiovascular ao fim de dez anos, isto , homens com mais de
50 anos e mulheres com mais de 60 anos e que tenha um ou mais destes
factores de risco (este grupo pode englobar at 100% dos doentes).

Evoluo do caso clnico
A doente surge, aos 58 anos, quando internada, com gangrena do
dedo grande do p esquerdo e aqui que se insere a definio do que o p
diabtico infeco ou ulcerao dos tecidos, ou a combinao dos dois
fenmenos.

Relao entre Infeco Urinria, Algaliao e DM
Temos de ter em mente que a infeco aos 47 anos surge associada a
uma descompensao, que certamente a levou ao servio de urgncia, onde
foi algaliada. A questo que se pe : h maior incidncia de infeces
urinrias nos indivduos diabticos do que na populao normal, ou no? H;
mas ser que devido a uma predisposio metablica ou porque eles so
sujeitos a actos agressivos de cateterizao na sua bexiga? O que est
provado que este aumento de incidncia s se verifica, quando comparamos
a populao de indivduos algaliada e a probabilidade de um diabtico ser
algaliado muito maior na populao em geral, porque quando surge
descompensado, alm de porem soro a correr, algaliam-no. Primeiro ponto, s
se algalia um diabtico quando absolutamente necessrio, porque se ocorrer
uma infeco, ser muito mais grave, nestes doentes, pois a hiperglicemia ir
diminuir a resposta imunolgica celular (a glicosria, por si s, no provoca
infeces, pode apenas agrav-las).

Susceptibilidade s Infeces
Relativamente gangrena do p esquerdo, um conjunto de alteraes
neuropticas, isqumicas e ortopdicas que do leso, com quebra da pele, da
barreira cutnea e, consequentemente, infeco. A consequncia mxima ser
a destruio dos tecidos profundos, como o tecido sseo, com osteomielite.
Esta uma situao extremamente grave que leva a que haja uma consulta de
especialista para prevenir e tratar o p diabtico.
A doente tem maior susceptibilidade a infeces, pois se no houver
quebra da barreira cutnea, as pessoas no tm p diabtico. Em primeiro
lugar, preciso ter isqumia para ter p diabtico, preciso ter ulcerao a
porta de entrada (na maior parte das infeces urinrias, h uma manipulao
urolgica da bexiga). No h dvida que certas infeces ocorrem
predominantemente no doente diabtico; e quando ocorrem so muito mais
graves, porque h realmente uma diminuio da resposta imunolgica

infeco. No entanto, sempre preciso que a infeco se instale e, nestes
casos, h reduo da proteco quer devido algaliao, quer isqumia com
leso cutnea. Por exemplo, um cirrtico tem muito mais probabilidade de fazer
uma peritonite espontnea. Os indivduos que no so cirrticos no fazem
peritonites espontneas, preciso haver rotura de uma vscera oca ou uma
perfurao, isto , que a quebra da barreira seja evidente.
Um diabtico no tem mais probabilidades de fazer infeces, se
surgir uma infeco, tem uma situao muito mais grave que um indivduo da
mesma idade que no tenha diabetes.
O p diabtico caracteriza-se por:
isqumia;
neuropatia;
colocao defeituosa e viciosa do p;
microtraumatismos que no so sentidos devido neuropatia;
alteraes vasculares, alteraes da imunidade celular, pois, quando
a glicemia est elevada, os leuccitos tm dificuldade em realizar a sua funo.
Portanto, no se pode dizer simplesmente que os diabticos tm maior
susceptibilidade s infeces, estes tm de ter tambm um comprometimento
da integridade da barreira; agora, h mais condies para se quebrarem essas
barreiras e, se o doente for infectado, a sim, existir uma maior gravidade da
situao.

Infeces Comuns no Doente Diabtico
As infeces comuns do doente diabtico so:
infeco da pele e tecidos moles, sendo rarssima a isqumia dos
membros superiores, uma vez que esta regio tem uma enorme facilidade de
desenvolver circulao colateral (no h mos diabticas, mas sim ps, porque
nos membros inferiores que ocorre quebra da proteco pela isqumia)
infeces do tracto urinrio, habitualmente precedidas de algaliao,
e uma nica algaliao marca a diferena porque, nessa vez, podem ficar
colonizados por microrganismos, geralmente, hospitalares;
outras infeces especficas: pneumonia; otite externa invasiva
(raro), mucormicose, colecistite;
pielonefrite gangrenosa, se a E. Coli infectar estes doentes vai
originar uma situao grave, devido baixa da imunidade e prpria isqumia
renal, graas angiopatia, em que nas regies com mais dificuldades
circulatrias, como a medula renal, a infeco leva gangrena e necrose
papilar (que, hoje em dia, ocorre praticamente apenas nos diabticos;
antigamente, ocorria noutros casos, por exemplo, com a administrao de
fenacetina, que era utilizada em esquemas de tratamento de dor de cabea,
tendo sido retirada por induzir isqumia das papilas renais, com necrose).

Infeces do Tracto Urinrio
Se um diabtico aparecer com uma cistite, temos de ter muito cuidado,
porque h uma probabilidade muito maior dessa cistite passar a pielonefrite;
uma vez instalada a infeco, temos de olhar para ela com muita ateno. As
complicaes associadas infeco urinria alta so trs a quatro vezes mais
frequentes. Um exemplo a pielonefrite enfisematosa, que muito frequente.
Por uma razo desconhecida, as infeces na diabetes tm propenso para
produzir gases, acontecendo nas infeces renais, da vescula e muitas outras.
Tambm pode desenvolver-se um abcesso renal. Ainda relativamente
necrose papilar, se a papila cair e obstruir um ureter, ficamos com um empiema,
uma circulao de reteno com pus que, por vezes, mesmo fatal. Pior do
que uma pielonefrite grave, ter esta situao acompanhada de uma
obstruo urinria. A infeco urinria to sria como a infeco no p e a
fisiopatologia semelhante, uma mistura de infeco, defesas diminudas e
irrigao reduzida.
Embora a ingesto adequada de gua e o controlo da glicmia sejam
importantes, a preveno da infeco urinria passa fundamentalmente por
evitar a algaliao (s se algalia um diabtico quando absolutamente
necessrio!) A questo da algaliao transportada para qualquer
instrumentalizao, como a colocao de uma sonda.
A bacteriria assintomtica comum no ser tratada em mulheres, em
geral, e em homens com prostatites, com cultura positiva, mas que no tm
uma PCR elevada, sem febre e outras queixas. Esta posio defendida pelos
nefrologistas, prende-se com o facto, deste modo, de evitarmos o aparecimento
de resistncias. Contudo, existem duas situaes principais em que a

bacteriria assintomtica obrigatoriamente tratada: a diabetes, porque pode
desencadear infeces graves, e a gravidez.

Infeces da Pele e dos Tecidos Moles
A infeco surge, ento como uma complicao do p diabtico, que
iniciado pela neuropatia que provoca dificuldade motora e insensibilidade
proprioceptiva, sendo que o diabtico passa a apoiar mal o p, gerando
microtraumatismo que levam a pequenas leses que no so sentidas (muitas
vezes o diabtico aparece com uma queimadura grave porque no percebeu
que o saco de gua quente, noite, estava a ferir os seus ps) e associado a
isto h, como j sabem, uma isqumia, resultado de macroangiopatia. Esta
infeco atrasa um processo que j demorado, que a cura de um p
diabtico, que, se no resultar, termina com a amputao.
Existem dois tipos de p diabtico: quando no muito grave e uma
pequena leso, habitualmente as infeces so monomicrobianas,
normalmente, com o chamado microrganismo da pele, o S. aureus ou S.
epidermidis, que relativamente fcil de tratar; mas o verdadeiro p diabtico
uma infeco crnica, leso profunda, osteomielite provvel, com isqumia e
processo inflamatrio extenso, com infeces polimicrobianas, nem vale a pena
fazer uma zaragatoa, porque esto l todos e os que no forem apanhados,
esto escondidos e se fizermos uma segunda zaragatoa, aparecem outros,
logo preciso tratar com antibitico do mais largo espectro.

Hipertenso Arterial no Diabtico

Definio de Microalbuminria
Ns todos temos albumina na urina. Ter microalbuminria ter mais
albumina na urina do que o normal. A membrana capilar glomerular, uma
barreira fenestrada, para deixar passar todas as toxinas urmicas e no deixar
passar grandes molculas, como hormonas e outras grandes protenas. A
albumina tem de ser pequena, porque ela condiciona a capacidade osmtica
do sangue, que impede que a gua passe para fora do sangue. Se no
tivssemos albumina, teoricamente no teramos circulao. Apesar de ser
mais pequena que os espaos endoteliais, no os passa porque tem uma
carga elctrica negativa, tal como as paredes dos tubos renais.
Microalbuminria ocorre quando o rim deixa passar pequenas
quantidades de albumina para a urina, isto , quando existe uma
permeabilidade anormalmente alta albumina no glomrulo renal.
Existem vrios significados para o achado de microalbuminria:
Indicador de doena cardiovascular subclnica
Marcador de disfuno endotelial sistmica
Importante marcador prognstico de doena renal:
! Na diabetes mellitus
! Na hipertenso

Influncia da Microalbuminria no Aparecimento de HTA
Na DM tipo 1, at ao aparecimento da microalbuminria renal
5
,
discutvel se h uma maior prevalncia de HTA.
A microalbuminria, que habitualmente no surge durante os primeiros
cinco anos de evoluo da diabetes tipo 1, indica sempre nefropatia incipiente,
que evoluir para nefropatia clnica se no for agressivamente tratada. Logo
que surge microalbuminria, a
prevalncia de HTA aumenta
proporcionalmente gravidade da
proteinria e consequente disfuno
renal, com subida da creatinina. Em
25% surge HTA quando se instala a
albuminria; e, quando chegam a uma fase final da nefropatia diabtica, 100%
so hipertensos.
Na diabetes tipo 2, logo na data do diagnstico, tem uma prevalncia
duas vezes superior de HTA, relativamente populao em geral; 30-40% dos
diabticos tipo 2, quando so diagnosticados, so hipertensos; 5-20% tm
microalbuminria.

5
Existem 2 tipos de microalbuminria: renal, por disfuno glomerular e sistmica, por disfuno
endotelial.

Microalbuminria Renal e Sistmica
O significado da microalbuminria nos dois tipos de diabetes diferente.
No tipo 1, sempre doena com uma fisiopatologia renal, com eliminao das
cargas elctricas e aumento da hipertenso glomerular. Mas h outro tipo de
microalbuminria, que a de leso endotelial sistmica; uma da
microangiopatia outra da macroangiopatia [respectivamente].
Muitas vezes, a presena de microalbuminria no tipo 2, no representa,
obrigatoriamente, evoluo para insuficincia renal significativa grave,
representa sim uma maior gravidade do prognstico cardiovascular.
A microalbuminria por leso endotelial sistmica surge tambm na HTA e
na insuficincia renal; 7-10% da populao geral tem microalbuminria e no
tem uma diabetes tipo 1, porque h leso endotelial sistmica, isto , h
transudao de albumina em todos os vasos do organismo, inclusive no rim,
que aquela que podemos medir. Assim, se num diabtico tipo 2 surgir
microalbuminria, no podemos afirmar logo que renal, temos de esperar e
ver o que acontece.
A teraputica a mesma, tentar diminu-la, utilizando inibidores do
sistema renina-angiotensina.

Relao entre HTA e DM
Os hipertensos no diabticos tm maior probabilidade de desenvolver
diabetes. Nesta matria, surgem estudos que defendem que os bloqueadores
do sistema renina-angiotensina diminuem esta probabilidade.
Por outro lado, todos os diabticos tipo 2 ainda normotensos e com
normoalbuminria, que forem tratados com estes frmacos, tm uma
diminuio no aparecimento de microalbuminria.
Ainda temos o caso de indivduos normais, com microalbuminria e
normotensos, que habitualmente tm uma maior probabilidade de ter doenas
cardiovasculares, se forem medicados com inibidores do sistema renina-
angiotensina vm essa probabilidade diminuir. Se segussemos os resultados
de todos estes estudos, daramos estes medicamentos a milhes de pessoas;
este um dos problemas da Medicina.

Precaues na Administrao de Insulina no Diabtico tipo 2
A insulina pode tornar-se perigosa, apesar de ser fundamental para o
controlo da glicmia em quantidades normais. No entanto, se dermos insulina a
algum que j tenha insulina, apesar de no ser suficiente para ultrapassar a
resistncia perifrica insulina, fica com um hiperinsulinismo. Este o caso
dos diabticos tipo 2. Eles tm insulina, s vezes at mais do que o normal, a
resistncia que est aumentada; se administrar insulina antes do tempo,
aumenta a probabilidade de doena cardiovascular, porque vasotxica, uma
vez que aumenta a actividade do sistema simptico, a reteno de sdio. S
fazemos esta teraputica quando j temos muito pouca insulina a ser produzida
pelo pncreas. Podemos dar em situaes transitrias, como uma
descompensao, uma infeco, um p diabtico, uma pielonefrite grave, mas
habitualmente no o tratamento de primeira linha, tentando sempre
administrar, primeiramente, frmacos que aumentem a resposta insulina a
nvel perifrico e conservem ao mximo os ilhus de Langerhans.

PA Sistlica Aumentada na DM
Na diabetes, ocorre habitualmente uma HTA com presso de pulso
aumentada, isto , predominantemente sistlica, que um factor que influencia
negativamente a mortalidade e morbilidade cardiovascular. O que mata os
nossos doentes a partir dos 55 anos no a HTA diastlica, mas sim a HTA
sistlica.
O que quer dizer se o doente tiver um P
sistlica
elevada e uma P
diastlica

diminuda?
O primeiro parmetro indica rigidez das paredes vasculares tremenda; o
segundo, insuficincia cardaca congestiva a desenvolver-se. No so s os
valores elevados que interessam; o facto deste diferencial de presses ser
muito grande tambm relevante; pior ter 160-70 mmHg do que 160-
100mmHg. 160 mmHg reflecte a no distensibilidade das artrias; 70 mmHg
significa que o corao est insuficiente, em relao ao corao que consegue
manter 100 mmHg de presso diastlica (no vai haver perfuso coronria).
Nestes indivduos, ocorre ausncia de baixa nocturna da PA. Ns
dormimos para descansar tanto a cabea, como o corao, que trabalha

menos quando estamos a dormir. Se no descansar durante a noite, normal
que se vai cansar mais rapidamente.

Auto-Regulao do Fluxo Arterial na DM
Os diabticos tm, igualmente,
mais hipotenso ortosttica, devido
neuropatia perifrica, o que nos
dificulta a teraputica da HTA, porque
a maior probabilidade deste fenmeno
conduz a que o doente abandone a
medicao. Surge, tambm, uma
presso mais elevada no exerccio
fsico, embora no se saiba bem o valor.
H um deficiente ou ausente controlo do fluxo arterial; se a presso que
existe na aorta se repercutisse nos capilares, esta ltima iria aumentar,
portanto os capilares tm de conseguir manter uma presso mais estvel
perante as variaes da PA, atravs da vasoconstrio, quando sobe, ou
vasodilatao, quando desce. Caso contrrio, por exemplo, as grvidas no
conseguiriam irrigar os tecidos com 70mmHg ou 50mmHg de presso arterial.
No rim s mais complicado porque, como tem a funo de filtrao, tem uma
auto-regulao entrada, na arterola aferente, pr-capilar, e sada s um
aperfeioamento do sistema. Porque que a maioria dos hipertensos de raa
branca no desenvolvem nefropatias hipertensivas? Porque tm aquele
sistema que os defende, no tendo hipertenso nos capilares glomerulares; a
presso intra-capilar glomerular no tem nada que ver com a hipertenso
capilar sistmica. Os indivduos de raa negra tm mais prevalncia de
nefropatia hipertensiva porque no tem um sistema adequado de auto-
regulao renal, que um defeito gentico da raa. Se os diabticos
hipertensos no possuem o controlo do fluxo arterial, a presso intra-capilar,
incluindo do rim, crebro e retina, vai ser mais elevada, do que nos indivduos
hipertensos sem diabetes.

Fig.5 Neuropatia diabtica
Complicaes Tardias da DM

Retinopatia Diabtica
[Aos 55 anos, a doente seguida e tratada no servio de Oftalmologia
devido a perda progressiva de acuidade visual, tendo melhorado.]
Retinopatia diabtica um componente da microangiopatia. Se esta
doente, diabtica tipo 2, tem microalbuminria, renal ou endotelial? Eu posso
dizer que esta senhora tem uma doena renal incipiente (microalbuminria
renal), porque tem outro sinal de microangiopatia diabtica grave a
retinopatia. Mas tambm tem, como habitual na diabetes tipo 2,
precocemente, uma macroangiopatia EAM [aos 51 anos].

Doena Aterosclertica
O AVC e a isqumia dos MI tambm so macroangiopatias, isto ,
aterosclerose igual dos no diabticos na fisiologia e histologia, cuja
diferena a maior precocidade e a maior gravidade, uma vez que atinge
territrios mais perigosos. Aos 51 anos tem EAM e aos 55 tem outra
macroangiopatia claudicao intermitente.
Quais so as fases da isqumia perifrica? Os membros superiores esto
por qualquer razo mais defendidos [anteriormente foi referida a capacidade
maior de desenvolver circulao colateral nos MS]; os nicos indivduos que se
v perder um brao por isqumia so as pessoas que fazem hemodilise, que
tm acessos vasculares em que, como se faz um roubo, h uma isqumia
grave, mas a diabetes, por si s, no provoca esta situao.
Primeiro h claudicao intermitente, indivduo que anda e aos 300m tem
dor nos gmeos e obrigado a parar, melhora e volta a andar, depois passa a
ter dor aos 200m, aos 50m, e, finalmente, tem dor em repouso, ou seja, o
sangue j no chega sequer para a irrigao normal em repouso. De seguida,
surge a isqumia, a gangrena e a necrose, terminando com p diabtico.

Nefropatia Diabtica
Aos 58 anos tem uma creatininmia de 2,0 mg/dL, o que quer dizer que
tem uma insuficincia renal, e tem uma microalbuminria; esta doente est a

desenvolver uma nefropatia diabtica. Comea por uma nefropatia incipiente
com microalbuminria e funo renal normal; depois, a microalbuminria vai-se
intensificando, aparecendo creatininmia elevada; e que poder culminar com
insuficincia renal terminal, com sndrome nefrtico de 9-10g de proteinria
macia, sendo a nefropatia diabtica a causa mais comum de sndrome
nefrtico, no mundo civilizado.

Na diabetes, as cargas elctricas negativas, que so protenas, so
glicosiladas e deixam de ter carga; a membrana estruturalmente saudvel,
mas electricamente neutra, deixando passar a albumina. Os indivduos normais
perdem menos de 30mg de albumina por dia; de 30-300mg uma
microalbuminria; a partir de 300mg uma macroalbuminria, proteinria. J
com microalbuminria existe um aumento espectacular de risco renal e
cardiovascular, no precisa de ter proteinria, nesta fase j temos de intervir.
A primeira alterao fisiolgica do rim diabtico a hiperfiltrao
glomerular, para o rim se livrar da glicemia em excesso, o que aumenta a
depurao da creatinina, sendo este um marcador precoce para evoluo para
nefropatia diabtica. Quando se trata e corrige a diabetes, isto volta
praticamente ao normal; seriam os indivduos que tm uma intensa alterao e
no voltam completamente ao normal quando tratam que evoluiriam, mais
tarde, para nefropatia diabtica. Mas isto no est comprovado. Vocs podem
dizer que fazemos uma biopsia e verificamos que doentes tm deposio e
aumento do mesngio, mas no se fazem biopsias renais para avaliar a
possvel evoluo para nefropatia diabtica.
Os diabticos tipo 2 podem ter dois tipos de doena renal: nefropatia
diabtica por microangiopatia ou macroangiopatia isqumica. O tratamento
A causa mais frequente de insuficincia renal em
hemodilise a nefropatia diabtica.
A causa mais frequente de cegueira a retinopatia
diabtica.
A causa mais comum de amputao dos MI a diabetes.

diferente. Se usamos inibidores da angiotensina na nefropatia isqumica
podemos agravar substancialmente a disfuno renal.
Para pielonefrite, papilite necrosante, que hoje se vem raramente, temos
mais antibiticos, tratando melhor os doentes.
Em microscopia electrnica, vem-se
membranas do mesngio espessadas, isto j
um aumento difuso do mesngio, se
encontrssemos isto noutra biopsia por
qualquer outra razo, num indivduo diabtico,
diramos que ele ia evoluir para nefropatia
diabtica o comeo histolgico sem traduo clnica. Aqui tm o
Kimmelstiel-Wilson que patognomnico; a amiloidose, por exemplo, no . O
que o ndulo de Kimmelstiel-Wilson? um microaneurisma, porque a parede
vascular torna-se frgil, cheia de substncia glicoproteica.

Alteraes Vasculares
Alteraes vasculares correspondem a macroangiopatia das artrias e
microangiopatia da membrana basal dos pequenos vasos. Todas as
complicaes micro e macrovasculares so muito mais prevalentes na diabetes.
Arteriolosclerose hialina muito caracterstica da microangiopatia no incio
da diabetes e HTA. Espessamento difuso das membranas basais uma
alterao sine qua non da diabetes. De incio, quando ainda no h alterao
laboratorial, a diabetes comea por fazer uma alterao histolgica muito
curiosa que o espessamento de todas as membranas basais, seja dos vasos,
seja dos tbulos renais, placenta ou nervos perifricos. Curiosamente, este
aumento da espessura aumenta a permeabilidade vascular de forma
generalizada, que responsvel pela microalbuminria endotelial ou vascular
sistmica.
A microangiopatia compreende a retinopatia diabtica, a nefropatia
diabtica (com fase pr-proliferativa; fase controlada; fase proliferativa tratada
com laser ou anti-proliferativos/anti-angiognicos, pois as massas s crescem
se forem acompanhadas de angiognese para as irrigar) e a neuropatia
diabtica. Nem todos os diabticos fazem complicaes renais tipo nefropatia,
cerca de 30-40% de diabticos tipo 1 fazem uma nefropatia diabtica, j a

Fig.6 Ndulo de Kimmelstiel-Wilson

percentagem relativa ao tipo 2 mais difcil de definir, provavelmente ter
valores um pouco mais baixos. Tenta-se definir um score que permita definir se
o indivduo vai desenvolver esta patologia ou no; no depende do controlo da
diabetes. Curiosamente, existem diabetes muito bem controlados que evoluem
e outros muito mal controlados que no evoluem.

Concluso
Em resumo, temos uma mulher que aos 40 anos lhe diagnosticada
diabetes mellitus tipo II, tinha factores de risco para tal: vida sedentria, fumava
e era obesa. Depois aos 45 anos, comea a ter retinopatia diabtica,
dislipidmia, comea teraputica com metformina e acarbose. Dois anos depois,
HTA e descompensao metablica, com infeco urinria, aqui juntada
pioglitazona e sulfonilreia. Aos 51 anos, onze anos depois do diagnstico, tem
EAM e ao ser internada recebe insulina, depois da alta continua a fazer
metformina e glicazida. Aos 55 anos, surge claudicao intermitente, que, trs
anos depois, culmina com gangrena do dedo grande do p e sofre amputao.
Apresenta tambm insuficincia renal.

Quanto teraputica, temos de controlar adequadamente a glicmia, a
PA, inibir o sistema renina-angiotensina, corrigir a dislipidemia, dieta
hipoproteica de possvel, suspender o tabagismo.

Fig.7 Controlo glicmico da DM

Perguntas e Respostas

1) Os medicamentos que bloqueiam o sistema da renina-
angiotensina, como o ramipril e o termisartan, so efectivos em reduzir a
albuminria e o risco de progresso para insuficincia renal terminal. V
2) A insulina e todos os frmacos antidiabticos tm risco de induzir
aumento de peso. F
3) A nefropatia diabtica uma complicao macrovascular. F (
uma doena glomerular, a nefropatia isqumica que macroangiopatia)
4) A hemoglobina A1C de 7% corresponde a um valor mdio da
glicmia de 154 mg/dL. V
5) A administrao de insulina recomendada em todos os
diabticos do tipo 2 porque tem menos efeitos adversos cardiovasculares. F

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Bibliografia:
Slides da respectiva aula

ndice de Contedos

CASO CLNICO 2
HEPATITES VIRAIS AGUDAS 2
HEPATITE A 2
HEPATITE B 3
MANIFESTAES CLNICAS 5
CONTINUAO DO CASO CLNICO 5
HEPATITE C 6
CONTINUAO DO CASO CLNICO 7
CIRROSE HEPTICA 7
MANIFESTAES CLNICAS 7
EVOLUO DA DOENA HEPTICA CRNICA 8
DESENVOLVIMENTO DA CIRROSE HEPTICA 9
SINTOMATOLOGIA CLNICA DA CIRROSE HEPTICA 11
VARIZES ESOFGICAS 13
ENCEFALOPATIA HEPTICA 13
ASCITE 16
MECANISMOS DOS ESTIGMAS DE DOENA HEPTICA 19
CAUSAS DA CIRROSE HEPTICA 20
COLESTASE 20


Tema da Aula: Cirrose Heptica
Docente: Dra. Helena Cortez Pinto
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Caso Clnico

Leonel, estudante, em 1976 inicia um quadro de ictercia, cansao,
sndrome febril e mialgias. Tinha como antecedentes pessoais, o uso
espordico de canabinides e a ingesto de mais de 120g de lcool durante o
fim-de-semana. Ao exame objectivo, apresentava-se consciente, colaborante e
sem sinais de desidratao. Apresentava ictercia da pele e das extremidades e,
palpao do abdmen, tinha uma hepatomeglia ligeiramente dolorosa e
mole com eixo heptico mais ou menos de 15 cm e no se palpava o bao. Do
ponto de vista laboratorial, apresentava uma hemoglobina normal com VGM
normal e valores de aminotransferases alterados: AST de 1716 U/L e ALT de
2500 U/L. O valor de bilirrubina total era de 7,5 mg/dl, com tempo de pr-
trombina normal.
O que tem o Leonel?
O doente teria, muito provavelmente, uma Hepatite Viral que na altura
no era fcil saber se era A se era B. Em 1976, habitualmente, no se faziam
esse tipo de anlises. Verificava-se o valor das aminotransferases e, se estes
estivessem alterados, considerava-se que o doente tinha uma hepatite aguda
viral.

Hepatites Virais Agudas

As hepatites virais agudas so situaes de infeco e consequente
inflamao do parnquima heptico, em que, habitualmente, os vrus no so
directamente hepatotxicos. As suas
manifestaes clnicas e progresso
dependem, sobretudo, da resposta
imunolgica do hospedeiro.

Hepatite A
Dentro das hepatites virais, a Hepatite A , provavelmente, a forma mais
frequente na infncia e na juventude. No existem formas crnicas da Hepatite
Fig. 1 Parnquima Heptico

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Cirrose Heptica
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A, apenas formas agudas (fulminantes ou no). Actualmente est disponvel
uma vacina que no faz parte do plano de vacinao, opcional.
A sua patognese
consiste na ingesto de
partculas virais seguida de
replicao no tracto GI e na
orofaringe. Posteriormente, o
vrus transportado para o local
major de replicao o fgado,
sendo, depois, eliminado atravs
da blis. Segue-se o transporte
para o intestino e finalmente a
eliminao atravs das fezes
(da ter uma forma de contgio
oral-fecal). O perodo de
incubao da doena de 15 a
50 dias. Aps esta fase, o indivduo infectado apresenta uma breve virmia. A
resposta celular imune leva, habitualmente, a uma manifestao clnica, que
depois acaba por ficar controlada e resolver-se por si.
A grande maioria dos casos da Hepatite A so assintomticos, portanto,
h uns anos atrs, quase todos os indivduos na vida adulta, desenvolviam
anticorpos contra o vrus da hepatite A, sem nunca terem manifestado
clinicamente a doena. Actualmente, dadas as melhores condies sanitrias,
a Hepatite A menos frequente e o que acontece que, chegando vida
adulta, provavelmente, a maioria de vocs no tm anticorpos contra a
Hepatite A, enquanto que, h 20 ou 30 anos, por volta dos 20 e poucos anos, a
maior parte das pessoas j tinham o vrus e anticorpos contra o vrus.

Hepatite B
A outra hepatite que muito importante em termos mundiais e em
termos clnicos a Hepatite B.
Fig. 2 Patognese da hepatite A
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A Hepatite B provocada pelo vrus da Hepatite B e tem duas formas de
evoluir: uma forma aguda, que se resolve completamente e outra que evolui
para doena crnica.

A forma aguda surge em 95% dos casos e, como se pode ver na Fig.3, o
indivduo comea por desenvolver uma virmia, tem o antignio HBs positivo e
depois vai acabar por eliminar o vrus da Hepatite B. Desenvolve-se um
anticorpo anti-HBs e um anti-HBe e tambm um anti-HBc total. Portanto, na
fase aguda o que o doente tem um antignio HBs positivo e uma IgM anti-
HBc positiva. E quando isto acontece, h uma evoluo com recuperao
completa e o aparecimento do anticorpo anti-HBs.
Em 5% dos casos, isto no acontece e o doente evolui para a
cronicidade da doena. O que acontece que o indivduo est exposto mas vai
manter o antignio HBs em circulao e s o IgM do HBc que vai declinar,
mantendo o doente a virmia crnica. A possibilidade de manter uma virmia
crnica tanto maior quanto mais jovem o indivduo que adquire a doena. Em
frica, onde h uma grande prevalncia da Hepatite B, o que acontece que a
transmisso ocorre muitas das vezes na altura do parto. Quando isso acontece,
o indivduo contacta com o vrus muito cedo na vida, tendo maior probabilidade
de desenvolver a forma crnica.
A boa notcia que existe uma vacina extremamente eficaz para a
Hepatite B. Actualmente, faz-se a vacinao universal dos recm-nascidos. Eu
penso que, com a vossa idade, vocs ainda no fizeram essa vacinao como
recm-nascidos, mas fizeram-na mais tarde na adolescncia. Pensa-se que,
nos prximos anos, verificar-se- uma marcada diminuio na prevalncia da
Fig. 4 Titulao de sangue de indivduos infectados com o vrus da Hepatite B
Fig. 3 Titulao de sangue de indivduos infectados com o vrus da Hepatite B

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Hepatite B uma vez que, na maior parte dos pases do mundo, j est
implementada esta vacinao universal da Hepatite B. Isto extremamente
importante porque, como vamos ver mais adiante, a esta Hepatite est muito
associada ao tumor do fgado (carcinoma hepatocelular) e h, de facto, stios
no mundo, onde j se verificou uma significante reduo do aparecimento do
carcinoma hepatocelular, graas vacinao precoce dos recm-nascidos.

Manifestaes clnicas
Do ponto de vista sintomtico, uma doena que se manifesta na sua
fase inicial com anorexia, nuseas e vmitos, astenia, mal-estar, podem
tambm surgir artralgias e mialgias, cefaleias e fotofobia. Pode manifestar-se
ainda com faringite, tosse, sintomas gripais e febre a 38/39
o
, caractersticos da
Hepatite A e da Hepatite E (mais frequente nas grvidas). Depois de
estabelecida a leso heptica, pode aparecer ictercia, que , normalmente,
um pouco mais tardia na evoluo, colria, hipocolia, hepatomeglia e
encefalopatia heptica, nos casos de evoluo grave ou fulminante.
Do ponto de vista laboratorial, tpico das hepatites virais um aumento
muito marcado das aminotransferases, da ordem dos milhares, com ALT
superior a AST e um aumento da bilirrubina. Existem, no entanto, muitas
formas anictricas de hepatite aguda viral, pelo que a Hepatite A pode ser
clinicamente no evidente e passar despercebida. Verifica-se ainda, nalguns
casos, neutropnia e linfopnia transitrias, seguidas por linfocitose com
linfcitos atpicos, bem como aumento da gama-globulina, da IgG e da IgM.
Com menor frequncia, aparecem quadros de colestase com obstruo biliar
extra-heptica, esplenomeglia e aneuropatias cervicais.
Continuao do Caso Clnico

Estamos agora em 1999, o Sr. Leonel tem 43 anos e tem como profisso,
arrumador de automveis. No evoluiu muito bem ao longo da vida. Como
antecedentes pessoais, passou de 120 g de lcool ao fim-de-semana para
120g todos os dias e, por volta dos 20 e poucos anos, tornou-se
toxicodependente com injectveis. Pouco fez at aos 39 anos.

Pgina 6 de 21
Do ponto de vista do exame objectivo, est consciente, colaborante,
apresenta estigmas de alcoolismo e na palpao do abdmen, apresenta uma
hepatomeglia ligeira e no se palpa bao aumentado.
Do ponto de vista laboratorial, tem uma macrocitose com 100 de VGM,
plaquetas normais, no tem anemia e tem as aminotransferases discretamente
elevadas (125 U/L de AST, 185 U/L de ALT). A bilirrubina est praticamente
normal, assim como o tempo de pr-trombina.
O que tem o Leonel nesta altura?
Na Hepatite Alcolica (sem ser a forma mais grave), os indivduos tm,
normalmente, o ALT mais alto do que o AST e, portanto, essa uma hiptese a
considerar. No entanto, o quadro agudo de Hepatite Alcolica, habitualmente
manifesta-se com ictercia, mal-estar e este doente no tinha praticamente
nenhuma queixa. Vai ao mdico e nas anlises de rotina que encontra estas
alteraes. Portanto, tinha muito pouca sintomatologia, quase um achado
alterao das provas hepticas.
Outra hiptese seria a Hepatite C ou por outro lado, poderamos ainda
pensar na leso heptica como resultado do efeito sinrgico entre a Hepatite C
e o lcool. Na investigao laboratorial feita, foi pedido, realmente, um anti-
HVC e o resultado foi positivo.
Hepatite C
Ns tnhamos muito a favor de ele ter uma Hepatite C, pensando
tambm no facto de ter sido um toxicodependente com injectveis, que em
Portugal a causa mais frequente de Hepatite C. Apesar dos casos de Hepatite
C relacionados com as transfuses que se fizeram h uns 20/30 anos atrs, a
toxicodependncia com injectveis, de longe a causa mais frequente.

O que a Hepatite C crnica?
uma reaco necro-inflamatria do
fgado que aparece com aspectos de necrose
hepatocelular, com agregados linfides nos
tractos portais. Existe necrose e apoptose dos
hepatcitos e cursa, muito frequentemente,
com uma fibrognese progressiva. Portanto, a
Fig. 5 Parnquima Heptico

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grande maioria dos casos de Hepatite C, ao contrrio da Hepatite B, no se
resolvem espontaneamente e tornam-se infeces crnicas. Destas infeces
crnicas, 50% podem evoluir para uma Cirrose Heptica porque existe uma
fibrognese progressiva com activao de clulas estreladas ou de Ito e
activao de alguns mediadores de fibrognese (ex: TGF-).

Passaram-se mais alguns anos, j estamos em 2008. O Leonel continua
a ser arrumador de automveis e verifica-se agora que aparece, do ponto de
vista clnico, com um aumento do volume abdominal e com episdios de
confuso mental. Continua a ingerir lcool e abandonou a toxicodependncia.
Ao exame objectivo parece consciente, colaborante mas com estigmas
evidentes de alcoolismo, com aranhas vasculares e ginecomastia. Tem o sinal
da onda lquida positiva (indicador de ascite moderada), esplenomeglia,
hepatomeglia dura, circulao venosa colateral e apresenta ainda edemas
dos membros inferiores.
O que que ele tem agora?
Uma Cirrose Heptica.

Cirrose Heptica

Manifestaes Clnicas

Na imagem podemos ver o aspecto que tem um
doente com Cirrose Heptica. Portanto, tem um abdmen
volumoso e muito distendido. A ascite da cirrose heptica,
habitualmente, muito volumosa, ao contrrio da ascite
neoplsica (ascites pequenas e com tenso). A ascite do
cirrtico, como se desenvolve de forma lenta, ao longo de
muitos anos, vai dando uma distenso marcada de toda a
parede abdominal e os indivduos ficam, muitas vezes,
com este aspecto. Alm disso, apresentam aranhas vasculares, que so um
Fig. 6 Individuo com
ascite
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sinal de doena heptica crnica mas que surge muito mais frequentemente e
com mais evidncia nos doentes com cirrose de etiologia alcolica. Na Fig.7
vemos com detalhe uma aranha vascular.
Se ns carregarmos no centro vo
desaparecer as ramificaes porque no
fundo isto uma arterola dilatada com as
suas ramificaes e depois quando
apertamos volta a encher do centro.
Do ponto de vista laboratorial,
actualmente, o Leonel tem as
aminotransferases completamente normais (25 U/L de AST e 35 U/L de ALT e
uma bilirrubina apenas discretamente elevada). O que ele tem o tempo de
pr-trombina ligeiramente prolongado - 60%.
normal este indivduo ter as aminotransferases normais?
Na fase cirrtica da doena heptica crnica, com muita frequncia, as
aminotransferases ficam normais porque estas do-nos principalmente a ideia
da necro-inflamao que se passa no fgado, e nem tanto do que acontece
quando o fgado j est numa fase cirrtica, em que praticamente j no existe
necro-inflamao. Assim, no de espantar que um doente cirrtico tenha toda
a investigao laboratorial completamente normal.
E porque que o tempo de pr-trombina est prolongado?
Por deficincia dos factores de sntese - factores de coagulao - que
so sintetizados no fgado, sobretudo o factor V e o VII (mais sensveis, dada
ao seu baixo tempo de semi-vida, especialmente o VII). O tempo de pr-
trombina um marcador sensvel da funo da capacidade sinttica do fgado,
pelo que o diagnstico mais provvel Cirrose Heptica.
Evoluo da Doena Heptica Crnica

Na Fig.8 podemos observar o aspecto do fgado na
fase evoluda da doena heptica (por comparao com o
normal), em que fica com este aspecto nodular, irregular e
heterogneo - fgado cirrtico.
Fig. 7 Aranha Vascular
Fig. 8 Comparao
entre Fgado normal e
cirrtico

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O que que acontece na doena heptica crnica?
H vrios factores que podem agredir o fgado normal. Temos os vrus
da Hepatite B e C, que so os dois vrus que mais frequentemente do hepatite
crnica. Temos o lcool, a esteato-hepatite no alcolica e outros factores que
contribuem na progresso para a hepatite crnica, hepatite esta, que se pode
manter com muito pouca sintomatologia durante 15 a 40 anos. Portanto, como
se pode ver, o Leonel no tem nenhuma manifestao clnica h uma srie de
anos e a doena progride silenciosamente at fase de Cirrose Heptica.
Nesta fase, vai ocorrendo necro-inflamao que depois, por uma srie de
razes e de mecanismos, vai acabar por evoluir at Cirrose Heptica. Como
veremos adiante, a Cirrose Heptica apresenta tambm displasia que
condiciona a sua eventual progresso para carcinoma hepatocelular.
Apesar de um indivduo poder ter uma causa principal que o leva a ter a
sua cirrose, muitas vezes h vrios motivos em conjunto que contribuem para a
progresso da doena heptica. Neste caso, a questo do vrus da Hepatite C
e do lcool, que so factores sinrgicos para a progresso desta doena.

Desenvolvimento da Cirrose Heptica

Fig. 9 Factores que podem levar cirrose heptica
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Como que ns passamos de um fgado normal para um fgado cirrtico?
Relembrando um pouco da estrutura anatmica do fgado: ns temos os
hepatcitos e temos as clulas endoteliais sinusoidais. Entre estes, temos as
clulas estreladas, anteriormente chamadas clulas de Ito (clulas que
habitualmente armazenam a vitamina A). Tambm temos as clulas de Kupffer
(clulas da imunidade que esto no meio do sinuside).
O que que acontece quando existe a necro-inflamao da Hepatite
Crnica?
H uma infiltrao dos
hepatcitos por linfcitos (que
entram pelo espao entre os
hepatcitos) e h hepatcitos
que vo comear a sofrer
fenmenos de apoptose,
acabando por ser eliminados.
Esta apoptose e infiltrao
vo levar a uma activao
das clulas estreladas,
resultando numa
transformao do seu fentipo: passam do estado quiescente para uma fase
activa, em que produzem uma srie de protenas de matriz extracelular (MEC)
com factores fibrognicos, constituindo uma rede de fibrose e levando,
posteriormente, ao estreitamento deste espao no sinuside.
Consequentemente, verifica-se o aumento da resistncia ao sangue e distoro
de toda esta estrutura. Portanto, esta MEC fibrilhar vai ficar no espao de Disse
e vai fazer com que se percam as fenestraes dos sinusides. Os sinusides
comeam a encostar-se uns aos outros, modificando completamente a
estrutura heptica e vo surgir uma srie de alteraes funcionais ao nvel do
fgado. Na progresso, vo desenvolver-se septos fibrticos, que inicialmente
se estendem da veia central ao tracto portal, tornando-se cada vez mais
numerosos e, numa fase mais avanada de cirrose, vo ligar completamente o
espao portal e a veia central (veia centrolobular), provocando uma distoro
completa da arquitectura heptica - aparecimento de ndulos.
Fig. 10 Morfologia da Cirrose Heptica

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Analisando a Fig.11, podemos ver o fgado com a estrutura mais ou
menos conservada, com esteatose e depois aqui no estdio 1 da fibrose j
podemos ver os septos fibrosos muito finos entre as clulas na zona peri-
sinusoidal (zonas mais escuras).
No estdio 2, estes
septos fibrosos j so
mais largos e j comeam
a fazer pontes entre a veia
e o espao portal. Aqui h
pontes de fibrose mais
espessas e aqui j h
mesmo o esboo de
ndulos fibrticos que vo
isolando zonas de clulas.
Nesta fase, j temos a cirrose em que h septos fibrosos muito grossos que
isolam grupos de clulas - fase de Cirrose instalada.

Sintomatologia Clnica da Cirrose Heptica

As consequncias da cirrose
so vrias. J foi dito que, indivduos
com cirrose podem no manifestar
qualquer sintomatologia clnica e, em
estudos de biopsia, ns encontramos
muitas vezes fgados cirrticos em
indivduos que morreram de outra
causa e que nunca tiveram
manifestaes clnicas.
Como ns podemos ver aqui no
esquema da Fig.12, temos o fgado
cirrtico, em que houve toda aquela distoro da arquitectura, houve estenose,
os espaos sinusides ficaram mais apertados, aumentando a presso em todo
o territrio que est a jusante. Portanto, h um aumento da presso na veia
Fig. 11 Progresso da fibrose na cirrose heptica
Fig. 12 Consequncias da Cirrose Heptica
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porta que vai para o fgado e nas veias tributrias da porta: as coronrias
estomquicas, a veia esplnica e as mesentricas superior e inferior.
O que que vai resultar deste aumento da presso?
Varizes esofgicas.
E porqu que aparecem estas varizes esofgicas?
Porque vai haver o estabelecimento desta circulao colateral para
tentar de alguma maneira ultrapassar a elevada presso oferecida pelo fgado.
Ao encontrar este obstculo, o sangue vai aumentar a presso (por vezes at,
h mesmo inverso do fluxo da veia porta) e vai haver o preenchimento e o
desenvolvimento de uma srie de colaterais que, a nvel do esfago, fazem as
varizes esofgicas. Existem tambm varizes volta do estmago (muitas vezes
com a apresentao de varizes gstricas) e h um aumento muito grande da
presso sobre o bao, que se manifesta por esplenomeglia e hiperesplenismo.
H tambm o aumento da presso nas mesentricas superior e inferior mas
que se manifestam de uma maneira um pouco diferente.

Fig. 13 Consequncias da Hipertenso Portal

Basicamente, temos trs tipos de consequncias directas da
Hipertenso Portal: estabelecimento da circulao colateral com dois efeitos
major: varizes esofgicas, que podem, sob o ponto de vista clnico, manifestar-

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se como hemorragia digestiva de ruptura; esplenomeglia com as
manifestaes clnicas de hiperesplenismo (ex: trombocitopnia). Muitas vezes
quando olhamos para a avaliao laboratorial de um doente com suspeita de
cirrose heptica, o facto de ter trombocitopnia, deve chamar-nos logo a
ateno porque, por vezes, do ponto de vista laboratorial, a nica coisa que
est presente. E, por fim, temos a ascite que extremamente frequente e que,
muitas vezes, a forma de apresentao do cirrtico. Pode complicar-se,
dando lugar a uma infeco de lquido asctico, que a peritonite bacteriana
espontnea ou a uma insuficincia renal.

Varizes esofgicas

So vasos grandes, azulados e muito tortuosos, que apresentam
frequentemente pontos de ruptura e que, por vezes, esto mesmo a sangrar
em esguicho na altura em que ns vamos a fazer endoscopia.
Classificam-se actualmente em pequenas e grandes.
Encefalopatia heptica

uma sndrome reversvel com alterao da funo cerebral, que se
desenvolve num curto espao de tempo e que, habitualmente, flutua em
gravidade. O diagnstico de encefalopatia heptica, curiosamente, s vezes
no imediato porque so indivduos que tm alteraes do seu estado de
conscincia. Numa primeira fase, o mais tpico a alternncia do padro do
sono e da viglia. Tm tendncia a estar sonolentos durante o dia e a no
conseguir dormir durante a noite. s vezes, desenvolve-se em muito pouco
tempo, o indivduo entra em coma e depois muito rapidamente sai do coma e
melhora. Isto pode reflectir uma encefalopatia metablica reversvel, uma
atrofia cerebral ou, por outro lado, um edema cerebral. O edema cerebral surge,
sobretudo, nos casos de hepatite fulminante, sendo um dos componentes mais
importantes da encefalopatia.
Tem quatro graus, desde o grau I (grau muito ligeiro da encefalopatia,
em que muitas vezes s h aquelas alteraes do padro de sono e viglia) at
ao grau IV que o coma heptico. s vezes no evidente quando o indivduo
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entra em coma e, se no tem histria prvia de doena heptica, pode no ser
logo evidente que a causa do coma a encefalopatia heptica.
Manifesta-se, do ponto de vista
clnico, nas fases iniciais da
encefalopatia, antes de o indivduo estar
em coma, com o movimento de flapping.
O flapping pesquisa-se mandando o
doente abrir a mo e vendo se tem um
tremor largo (diferente do tremor fino do
alcolico que um pequeno tremor).
Puxa-se a mo para trs e depois v-se se o doente faz ou no esse
movimento de flapping, de asterixis, tpico da encefalopatia heptica.
Mas porqu que a encefalopatia heptica se d na cirrose heptica?
D-se por vrios fenmenos que ainda no esto completamente
esclarecidos. Iremos abordar os mecanismos que tm estado a ser
considerados, embora no haja certeza absoluta do que que a provoca.
Basicamente, depende da existncia do shunt, fazendo com que os produtos
da porta passem para a circulao sistmica. H um defeito na eliminao de
substncias desidrogenadas, que deveriam ser absorvidas no clon e
destoxificadas na circulao portal. Neste caso, como isso no acontece, essas
substncias entram na circulao sistmica.
Habitualmente, as protenas que ingerimos na nossa dieta so
degradadas no clon por bactrias e transformadas numa substncia que a
amnia (NH
4
+
). Num indivduo normal, sem Cirrose Heptica, a amnia tem
nveis 5 a 10 vezes superiores na circulao portal do que no sangue venoso.
No fgado existe uma elevada extraco da amnia que transformada em
glutamina e em ureia, sendo eliminada. Porm, quando a amnia no
transformada no fgado, entra na circulao sistmica, tendo uma srie de
efeitos txicos. O fgado tem como objectivo remover a amnia do sistema
portal e prevenir a sua entrada na circulao sistmica. Quando h o shunt do
fgado devido circulao colateral, o sangue vai entrar directamente na
circulao sistmica, aumentando a concentrao de amnia circulante. Por
outro lado, tambm a reduo da massa muscular por desnutrio que estes
indivduos tm na evoluo da sua doena heptica vai contribuir para diminuir
Fig. 15 Movimento de flapping Fig. 14 Movimento de flapping

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a eliminao da amnia, dado que h uma parte da amnia circulante que
tambm destoxificada e eliminada no msculo.
E o que que a amnia faz?
A amnia vai diminuir a concentrao do glicognio em astrcitos de
cultura, vai diminuir a comunicao glial-neural, interferindo com a transmisso
sinptica e, a longo prazo, vai produzir alteraes patolgicas nos astrcitos
peri-neurais. Verifica-se tambm aumento de uma srie de substncias, como
a tirosina, a fenilalanina e o triptofano, com reduo concomitante da dopamina,
da norepinefrina e da serotonina. A nvel cerebral, isto resultar nas alteraes
que caracterizam a encefalopatia. So todas reversveis e, portanto, uma vez
que a situao se resolva, podemos tambm reverter essas alteraes.
Esta uma das teorias, em que se pensa que a amnia seja a causa
principal da encefalopatia.
Mais tarde, foi proposta outra teoria, que a da activao do sistema
inibitrio do GABA, dos receptores GABA e das benzodiazepinas. O que se
verificou foi que, nos estados da encefalopatia, h um aumento da
disponibilidade destes ligandos-receptores das benzodiazepinas e do sistema
GABA e que, a activao deste sistema (sistema inibitrio), vai levar a um
retardar de toda a actividade do sistema cerebral. A leso heptica, alterando
esta homeostase GABA, pode assim contribuir para a patognese da
encefalopatia heptica.
H ainda um terceiro mecanismo que a reduo dos
neurotransmissores excitatrios, sobretudo do glutamato e das catecolaminas.
E porqu? Porque, habitualmente, a formao da glutamina resulta da
destoxificao da amnia. Quando este ltimo processo est comprometido,
haver uma reduo dos nveis de glutamina, promovendo a encefalopatia.
Contudo, enquanto os nveis totais de glutamato esto reduzidos, h um
aumento do glutamato extracelular, por haver uma excessiva libertao do
glutamato dos neurnios e uma diminuio da sua recaptao, no s pelos
neurnios como das clulas da glia. .
Em termos mais prticos, a maior parte dos doentes cirrticos no tem
encefalopatia. Esta s desencadeada quando algum factor complica a
doena heptica crnica. Temos como factores: a hipovolmia, portanto, a
sbita descida de volume circulante (ex: hemorragia digestiva por ruptura de
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varizes, onde h uma rpida hipovolmia que pode desencadear uma
encefalopatia heptica). Isto muito frequente na Unidade de Cuidados
Intensivos, em que o doente entra por hemorragia digestiva e, passadas umas
horas, est com uma encefalopatia. A hipocalimia e a hiponatrmia, tambm
muito frequentes no doente cirrtico. Outras alteraes metablicas como
hipoxia, os sedativos ou os tranquilizantes. Como j foi dito, nos primeiros
passos da encefalopatia h uma alterao do padro sono/viglia. E o que
que o mdico costuma fazer? Um tranquilizante por achar que se ele dormir
melhor noite, vai ficar mais tranquilo durante o dia. Ora, como h esta
activao do sistema dos receptores das benzodiazepinas, eles so
especialmente susceptveis s benzodiazepinas. E portanto, quando ns
damos benzodiazepinas, mesmo em quantidades pequenas, h o agravamento
muito marcado da encefalopatia heptica. O doente fica cada vez pior, o
mdico d-lhe ainda mais benzodiazepinas e cria-se um ciclo vicioso que pode
chegar ao coma. Portanto, um doente cirrtico nunca deve fazer
benzodiazepinas.
A hipoglicmia tambm pode ser um factor. Como sabemos, nas fases
avanadas da doena heptica, sobretudo se o indivduo estiver com um
quadro fulminante, ocorre uma diminuio da gliconeognese, podendo resultar
ou no, em hipoglicmia - factor precipitante.
A infeco talvez seja, em termos clnicos prticos, para alm da
hemorragia digestiva, a segunda causa de desencadeamento da encefalopatia
heptica, incluindo a peritonite espontnea e, depois, o aparecimento do
carcinoma hepatocelular ou da ocluso vascular. Todos estes so factores
precipitantes da encefalopatia.

Ascite

O aparecimento da hipertenso portal (primeiro fenmeno na evoluo
da cirrose), leva criao de sistemas porto-sistmicos, bem como reduo
de toda a actividade do sistema retculo-endotelial. Esta reduo somada a
perturbaes intestinais que se associam muitas vezes, por exemplo, doena
heptica alcolica e tambm pelas alteraes circulatrias resultantes da

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prpria hipertenso portal, vai favorecer fenmenos de aumento da
permeabilidade intestinal, translocao bacteriana, proliferao bacteriana e,
tudo isto, em conjunto, faz aumentar a endotoxmia circulante. Esta
endotoxmia promove o aumento da sntese de prostaglandinas, da sntese de
xido ntrico, fenmenos de vasodilatao com uma circulao hiperdinmica,
aumento output cardaco, reduo da resistncia vascular sistmica e reduo
da presso arterial. Este um dos mecanismos associados Hipertenso
Portal.
Depois h vasodilatao de todo o territrio esplncnico, com reduo
do volume circulante heptico efectivo, fazendo com que os sensores a nvel
do rim percebam esta situao como uma situao generalizada de globulmia
e activem os baro-receptores. Esta activao leva a um aumento de todo o
tnus simptico, causando vasoconstrio perifrica, aumento da reabsoro
de sdio do tubo contornado proximal, com uma vasoconstrio importante
renal e aumento da produo de renina. A este aumento da produo de renina,
associa-se o aumento da produo de angiotensina II e da aldosterona. Por
outro lado, h aumento da hormona anti-diurtica, tambm com aumento da
reabsoro de gua do tubo colector. Assim, h uma srie de fenmenos,
todos eles tendentes a promover a reabsoro de gua e de sdio, mas mais
de gua, o que faz com que, a mdio prazo, isto evolua quase sempre para a
hiponatrmia.
Actualmente, considera-se que dentro das teorias de causa da ascite a
mais aceite a teoria da vasodilatao. Progredindo na gravidade da cirrose
heptica, temos uma primeira fase em que h circulao hiperdinmica mas
ainda no h ascite. Existe depois uma outra fase em que j h reteno de
sdio mas ainda com renina normal. Habitualmente, nesta fase tambm no h
ascite ainda. No entanto, depois da activao do tal sistema da renina-
angiotensina e da hormona anti-diurtica, passa a haver uma reteno vida de
gua e de sal e, isso, juntamente com os fenmenos de Starling de aumento da
presso de todo o territrio esplncnico, vai levar formao de ascite que
resultar finalmente, numa vasoconstrio muito marcada da artria renal, com
insuficincia renal - sndrome hepato-renal.
A sndrome hepato-renal, tal como a encefalopatia, tambm transitria.
Logo que a funo heptica melhore ou o doente seja transplantado, a situao
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melhora. Mas pode, se no for tratada ou se o doente no for transplantado,
levar morte porque corresponde sempre a uma fase j muito avanada de
todo este percurso da ascite.
Dados estes fenmenos, o que que acontece?
O fluido vai entrar na cavidade peritoneal por transudao do leito do
capilar esplncnico, auxiliado por todos estes mecanismos de reteno de
gua e de sdio. No entanto, de notar que a transudao/exsudao de todo
este lquido faz-se muito mais atravs do fgado do que dos vasos da
circulao das mesentricas. Isto acontece porque h caractersticas diferentes
nos sinusides hepticos e nos sinusides intestinais. Se imaginarmos o fgado
com aumento da presso dos seus sinusides, como estes no tm membrana
basal, fcil manter uma exsudao de linfa por reduo da presso onctica
e por aumento da presso dos sinusides. Por outro lado, e como ao mesmo
tempo existe hipoalbulinmia, que diminui ainda mais a presso onctica dos
sinusides, vai haver a tal transudao de lquido para a cavidade peritoneal.
Quando o aumento da presso s nos sinusides intestinais, a membrana
basal que existe reduz a perda de protenas e h uma resposta com aumento
da presso sem haver exsudao de lquido. A importncia da diferena das
caractersticas destes sinusides a seguinte: quando existe hipertenso
portal no cirrtica (ex: um indivduo que tem uma trombose da porta e que tem
uma hipertenso da porta sem ter cirrose heptica) no vai haver ascite. Pode
haver desenvolvimento de circulao venosa colateral, pode haver varizes
esofgicas e hiperesplenismo, mas, habitualmente, no h ascite porque de
facto o lquido vai desfilar sobretudo no fgado. Quando estes indivduos so
operados, por exemplo, conseguimos ver lquido a sair do fgado.
Uma complicao frequente da ascite a peritonite bacteriana
espontnea - infeco de lquido asctico. Acontece porque h um aumento da
permeabilidade da mucosa intestinal, h uma alterao da flora intestinal e isso
leva a que haja uma bacterimia muito frequente nos indivduos cirrticos. Esta
bacterimia vai acabar por contaminar o lquido asctico, que tem baixo
contedo em protenas e, por isso, uma fraca actividade opsnica, levando
frequentemente peritonite bacteriana espontnea. Se houver uma boa
actividade opsnica dentro do lquido asctico, mesmo que haja uma

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bacterimia de lquido asctico, pode haver uma resoluo espontnea da
infeco do lquido asctico.

Mecanismos dos estigmas de doena heptica

As aranhas vasculares so arterolas centrais que irradiam. So vasos
de parede fina e pensa-se que a razo por que eles surgem por haver uma
razo elevada entre o estradiol e a testosterona livre. Portanto, isto so
manifestaes quase sempre da efeminizao dos homens (patolgico). Na
mulher podem aparecer durante a gravidez e podem aparecer nalgumas outras
situaes. Porm, quando vemos as aranhas vasculares, podemos sempre
suspeitar que estamos perante uma doena heptica.
Depois temos o eritema palmar que tambm est associado ao aumento
dos estrognio, a ictercia por todos estes mecanismos que falamos e, por fim,
a circulao venosa colateral, em que habitualmente aparece uma srie de
vasos na parede abdominal distendida pela ascite.

Finalmente, na progresso da doena heptica temos que ter em
ateno que, para alm da evoluo para a hepatite crnica e cirrose, temos
depois cada vez mais doentes cirrticos a sobreviver a longo prazo porque ns
tratamos melhor as complicaes e ento, estes indivduos tendem a progredir
para carcinoma hepatocelular. Quase todas as causas que geram cirrose
podem tambm gerar carcinoma hepatocelular. No entanto, as mais frequentes
so a progresso da cirrose associada aos vrus (B e C) e, ainda mais, quando
se associa o lcool e, tambm, a cirrose associada hemocromatose (excesso
de ferro, sendo uma doena herdada). Esta ltima pode causar carcinoma
hepatocelular devido a uma srie de mecanismos relacionados com a
Fig. 16 Estigmas da Cirrose Heptica
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activao destes caminhos de sinalizao e de alteraes do P-53 e da -
catenina.

Causas da Cirrose Heptica

Em Portugal, o lcool a causa mais frequente de cirrose heptica. A
hepatite crnica B e C, a esteato hepatite no alcolica, a hemocromatose, a
doena de Wilson (excesso de cobre, forma mais frequente de cirrose no jovem,
associada a doena neurolgica), a cirrose biliar primria e a hepatite auto-
imune, so todas causas de cirrose heptica, sendo as duas primeiras, de
longe, as mais frequentes.
Nos E.U.A., a esteato-hepatite no alcolica est a tornar-se muito
frequente, devido ao aumento da obesidade.

Colestase
A colestase representa o fenmeno em que quantidades anormais de
blis atingem o duodeno, por causas intra-hepticas ou extra-hepticas
(obstruo ps-heptica).

Fig. 17 Conjugao da Bilirrubina

Comeando pelos mecanismos intra-hepticos, o fgado tem um papel
muito importante na conjugao da bilirrubina. A bilirrubina entra ligada
albumina, passa atravs dos sinusides para o espao de Disse como
bilirrubina no-conjugada, e em seguida, dentro do hepatcito, a bilirrubina vai
transformar-se em bilirrubina monoglucuronada e depois em diglucuronada e

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vai assim passar para o ducto biliar, entrando em vrios ductos biliares que
convergem at s vias biliares de maior calibre, para depois ser eliminada
atravs da blis. Esta eliminao da blis tem dois objectivos principais: a
emulso dos lpidos e a destoxificao de uma srie de produtos atravs da
sua secreo biliar.
As situaes de hiperbilirrubinmia conjugada e no-conjugada podem
ser por: obstruo biliar, colestase intra-heptica, leso hepatocelular ou
defeitos na excreo canalicular da blis (sndromes mais raros como a
sndrome de Johnson e o de Rotor).
E quais as causas mais frequentes de obstruo biliar? A que
nveis pode haver essa obstruo?
Temos as causas intra-hepticas, que so sobretudo, as hepatites virais
colestticas, a cirrose biliar primria, a colangite estenosante ou as hepatites
medicamentosas (causa muito frequente de hepatite colesttica).
Depois temos as obstrues mecnicas eliminao da blis, em que
temos duas causas principais: os clculos biliares (em termos numricos, a
causa mais frequente), que podem obstruir a rvore biliar ao nvel dos
hepticos, no canal heptico comum e na zona da ampola de Vater ou as
neoplasias das vias biliares - o colangiocarcinoma e a colangite esclerosante
(muito rara), muito associada doena inflamatria do intestino (em 50% dos
casos), sobretudo colite ulcerosa, que faz uma distoro de toda a rvore
biliar, reduzindo assim a eliminao da blis).
Depois temos as causas mais do ducto biliar comum ou j na ampola de
Vater, que podem ser tambm por obstruo por clculos biliares, neoplasia da
cabea do pncreas, que vai provocar edema e inflamao ou mesmo
compresso na zona em que o ducto biliar entra no duodeno e causar assim
colestase. Tambm os tumores da ampola de Vater podem provocar colestase
e a prpria pancreatite crnica pela inflamao que promove pode provocar
obstruo biliar.

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Tubo Digestivo 1
Fisiopatologia 2 ano Pgina 1 de 25

Bibliografia:

McPhee, S.J.; Ganong, W.F. (2006) (5. edio). Pathophysiology of Disease
An Introduction to Clinical Medicine. Lange Medical Books/McGraw-Hill.

ndice de Contedos

ESFAGO
ACALSIA 3
ESPASMO DIFUSO DO ESFAGO 4
DOENA DE REFLUXO 5
ESTMAGO 10
DOENA ULCEROSA PPTICA 10
INTESTINO 16
SNDROME DO INTESTINO IRRITVEL 16
DOENA INFLAMATRIA DO INTESTINO 18
SNDROMAS DA MALABSORO 21
DOENA CELACA 22
CASOS CLNICOS 23


Tema da Aula: Tubo Digestivo 1
Docente: Dra. Helena Corts Pinto

Esfago

O esfago um tubo que se relaciona, na sua parte superior, com a
orofaringe e composto por msculo estriado e, na parte inferior, por msculo
liso.
A deglutio um mecanismo coordenado pelo SNC, muito fino e que
obedece a uma srie de
regras: os alimentos
passam atravs da
orofaringe,
desencadeado um
mecanismo de abertura
do esfncter esofgico
superior e uma primeira
contraco peristltica
que empurra os
alimentos para o
esfago. J no esfago so desencadeadas as contraces peristlticas
primrias que respondem ao estmulo da deglutio. Por fim, h abertura do
esfncter esofgico inferior com a passagem dos alimentos para o estmago.
Existem tambm alguns fenmenos de peristalse secundria que acontecem
depois da abertura do EEI e que tm como funo expulsar restos de alimentos
que ainda estejam no esfago.
Estas caractersticas diferentes da parte superior e inferior tm
importncia nas doenas do esfago. De facto, dentro do esfago, as principais
doenas relacionam-se ou com perturbaes da deglutio (superior) ou com a
doena de refluxo (inferior).

Causas das perturbaes da deglutio:
1. Disfagia motora
Esclerose lateral amiotrfica ou ps-AVC
- Na sequncia de qualquer uma destas patologias pode haver
uma incapacidade central para a deglutio e isso leva a que o
Fig. 1 Esfago.

doente tenha, no s dificuldade em engolir, como tenha
tambm tendncia a engasgar-se. Isto acontece porque no
processo inicial da deglutio, para alm da abertura do
esfncter esofgico superior h, reflexamente, o fecho da
entrada da via area superior e, se esse mecanismo fino de
regulao fica perturbado, pode ocorrer a passagem de
alimentos para a via area superior com possibilidade de
pneumonias ou, simplesmente, de o doente se engasgar.
Acalsia
(abordado mais frente)
Espasmo difuso do esfago
(abordado mais frente)

2. Disfagia por obstruo mecnica
Estenoses ppticas, na sequncia de uma esofagite
Carcinoma do esfago, que produz uma obstruo mecnica
passagem dos alimentos.

Acalsia

A acalsia uma doena do msculo liso do esfago. Portanto, o que
est perturbado sobretudo a musculatura da parte inferior do esfago.

Existem duas formas de acalsia:
1. Acalsia primria:
Por um lado, o corpo esofgico
perde as suas contraces
peristlticas e, por outro lado, o
esfncter esofgico inferior no
relaxa normalmente em resposta
deglutio. Assim, como se pode
ver na fig. 2, o esfago fica
distendido, cheio de alimentos e,
Fig. 2 Esfago distendido (radiografia)

em baixo, nota-se uma pequena passagem para o estmago que
corresponde ao esfncter esofgico inferior que no chega a relaxar.
Curiosamente, quando se faz uma endoscopia a estes doentes o
endoscpio passa porque no h uma obstruo mecnica mas
sim uma incapacidade de relaxar o esfncter e, portanto, de deixar
passar os alimentos, o que resulta em fenmenos de
emagrecimento progressivo. Pensa-se que a causa desta acalsia
esteja relacionada com a perda dos neurnios intra-murais que
so os neurnios responsveis pela inervao desta musculatura
lisa.

2. Acalsia secundria relacionada com vrias doenas:
Carcinoma gstrico com infiltrao do esfago;
Doena de Chagas, em que h uma destruio progressiva dos
plexos neuronais;
Gastroenterite eosinflica, em que h uma infiltrao por
eosinfilos no esfago, levando a uma perturbao motora.

Espasmo difuso do esfago

uma situao que no muito frequente na prtica clnica, mas que
importante reconhecer, j que em algumas situaes necessrio fazer o
diagnstico diferencial, por exemplo, com a dor pr-cordial de causa cardaca.
No espasmo difuso
do esfago, h
contraces no-
peristlticas de amplitude
varivel (baixa, normal
ou larga) na parte inferior
do esfago.
Analisando a fig. 3
e considerando a zona
mdia: no estado normal h apenas uma contraco e depois volta ao
Fig. 3 Amplitude das contraces esofgicas

repouso, na acalsia e na esclerodermia no existem praticamente
contraces, e no espasmo difuso do esfago existem vrias contraces
pequenas mantidas sem que haja relaxamento. Esta situao provoca dor
intensa e dificuldade de passagem dos alimentos. Pensa-se que esta dor se
deve disfuno dos nervos inibitrios desta parte inferior do esfago.

Doena de Refluxo

A doena de refluxo provavelmente a segunda causa mais frequente de
consulta de gastroenterologia e uma situao bastante frequente na prtica
clnica. Cerca de 15% dos indivduos tm queixas de refluxo numa qualquer
altura da vida.
O refluxo constitui a passagem do contedo gstrico para o esfago,
que no possui mecanismos protectores para o cido, ao contrrio do
estmago.
Numa situao normal,
o contedo do estmago
no deve passar para o
esfago. Mesmo que o
lquido esteja a encher todo
o estmago, o esfncter
esofgico inferior e uma
srie de mecanismos
relacionados impedem a passagem do lquido para dentro do esfago (fig. 4).

Porque que acontece o refluxo?

Existem sobretudo trs barreiras passagem do contedo do estmago
para o esfago:
Esfncter esofgico inferior.
Diafragma crural.
Localizao anatmica da juno gastrointestinal abaixo do hiato
diafragmtico.
Fig. 4 Mecanismos que impedem o refluxo.

O refluxo pode ser causado pela reduo destas barreiras passagem
do contedo gstrico, por um aumento do volume ou da presso gstrica ou
por uma reduo do efeito de limpeza e neutralizao do cido a nvel do
esfago (por exemplo, diminuio ou eliminao das contraces secundrias
em que h eliminao dos pequenos restos que podem refluir para o esfago).
No est perfeitamente mostrado que haja sempre hipotenso do
esfncter esofgico inferior (EEI). O que se pensa actualmente que essa
hipotenso seja transitria, ou seja, o que acontece nos indivduos com refluxo
que h muitos episdios em que o esfncter esofgico inferior relaxa e deixa
passar o lquido para o esfago.

Causas de hipotenso do EEI:

Primria, que no est ainda muito bem definida;
Secundria, como consequncia de uma srie de fenmenos:
! Excesso de peso:
- O excesso de peso uma das causas mais importantes pois a
obesidade um dos factores que pode facilitar o refluxo. No
tratamento da doena de refluxo, uma das coisas mais
importantes conseguir que os doentes percam peso. Mesmo
que seja uma perda de peso relativamente pequena ,
normalmente, bastante eficaz em termos de reduo do refluxo.
! Gravidez:
- A gravidez uma situao que causa refluxo com muita
frequncia, sobretudo porque existem fenmenos hormonais
como o aumento da progesterona que leva a um relaxamento do
EEI que, juntamente como o aumento de presso do tero
gravdico, leva a uma facilitao do refluxo.
! Fumar.
! Drogas anti-colinrgicas ou relaxantes musculares.
! Esclerodermias ou outras miopatias:
- Por favorecerem o relaxamento do EEI.

Sabe-se que existem outros condicionantes de aparecimento de refluxo:


! Aumento do volume gstrico:
- Contribuem refeies abundantes e/ou a presena de estenose
pilrica. Com esta estenose acumular-se- muito mais lquido no
estmago e este distende, a presso e h maior probabilidade de
refluir. Aconselha-se a estes doentes que tomem refeies
pequenas para diminuir a probabilidade de refluxo.
! Fenmenos posicionais.
- Se o indivduo est deitado ou inclinado, o refluxo favorecido.
! Aumento da presso gstrica.
- Roupa apertada, ascite, hrnia do hiato que muito frequente, e
a partir de certa idade h tendncia a desenvolv-la.

Um dos conselhos que se d habitualmente aos doentes com doena de
refluxo que evitem usar roupa apertada, sobretudo ao nvel da cintura, para
impedir os fenmenos de refluxo. Ainda se aconselha que, quando esto
deitados, subam a cabeceira da cama (15 cm suficiente) para diminuir
significativamente a possibilidade de existir refluxo durante a noite que pode
levar leso da parede esofgica.

Efeitos do refluxo:

Sintomatologia de refluxo, sem leso do esfago:
- O doente queixa-se de azia, pirose, sensao de queimadura retro-
esternal, mas realizao de endoscopia no apresenta nenhuma leso
no esfago. (A doena de refluxo nem sempre se manifesta com
alteraes a nvel da parede esofgica, podendo existir apenas
sintomatologia).

Esofagite de refluxo
- A esofagite de refluxo uma leso da
mucosa esofgica que habitualmente mais
intensa no tero inferior do esfago. Na fig. 6,
observa-se a mucosa do esfago
Fig. 6 Mucosa do esfago com esofagite.

hiperemiada, com aspecto de descamao. Pode ser de vrios graus:
! Ligeira, correspondendo s a uma hipermia da mucosa;
! Moderada, apresentando ulceraes (que podem ser
circunferenciais);
! Grave, com ulceraes extensas.
- Como resultado da progresso da doena, depois de muito tempo com
leses de esofagite, acaba
por se desenvolver uma
estenose no esfago (fig.7a).
H um aperto do esfago
que impede a progresso
dos alimentos e que pode
ou no apresentar
ulceraes.
- Do ponto de vista radiolgico (fig.7b), o aspecto
diferente da acalsia, pois no h uma grande
distenso, apenas alguma distenso na parte superior,
que se continua para baixo com uma zona de
estenose - estenose pptica.

Esfago de Barret
- O esfago de Barret uma metaplasia da mucosa do esfago por
agresso cida durante muito tempo, ocorrendo uma transformao em
mucosa de tipo gstrico (fig.8). Esta leso
tem um risco muito aumentado de progredir
para carcinoma do esfago. Assim, estes
doentes tm que ser mantidos em vigilncia
e o tratamento do refluxo tem que ser
bastante agressivo.

Carcinoma do esfago
- Este o efeito mais grave do refluxo. O carcinoma do esfago no est
ligado s ao refluxo mas sabe-se que estas duas situaes tm uma
relao muito marcada, pois os indivduos que tm episdios de refluxo
Fig. 7a Estenose pptica
Fig. 7b Estenose no
esfago (radiografia)
Fig. 8 Esfago de Barret
(observam-se linguetas de mucosa
gstrica)

gstrico persistente no tempo tm mais probabilidade de desenvolver
carcinoma do esfago.
- A figura 9a mostra um aspecto endoscpico do
carcinoma do esfago, com regies ulceradas,
rebordos elevados e
aspecto irregular.
Quando se faz a
endoscopia e no se
tem a certeza se
carcinoma, confirma-se
por biopsia. Do ponto
de vista radiolgico
(fig.9b), observa-se uma
estenose irregular suspeita de carcinoma do esfago.
- Do ponto de vista de sintomatologia, a queixa mais
importante que nos leva a fazer suspeitar de carcinoma do esfago a
disfagia. Este sintoma sempre um sinal de alarme, que deve ser
seguido por um exame endoscpico, porque raramente um sinal
funcional, correspondendo quase sempre a uma doena orgnica.
Poder eventualmente ser ligada a algumas patologias motoras.

(Nota: No se sabem quais as percentagens exactas, mas cerca de 5%
dos esfagos de Barret podem evoluir para carcinoma do esfago. H
indicaes para que estes doentes faam uma endoscopia de dois em dois
anos e durante estas endoscopias devem ser feitas mltiplas biopsias da zona
de metaplasia na tentativa de diagnosticar carcinoma antes de ele estar
instalado.)
Fig. 9a Carcinoma do Esfago
Fig. 9b Carcinoma do
Esfago (radiografia)

Estmago

Doena Ulcerosa Pptica

A doena ulcerosa pptica muito frequente na prtica clnica, apesar da
diminuio recente da sua frequncia devido descoberta do Helicobacter
pylori e respectivo tratamento, o que mudou radicalmente a histria desta
doena. A lcera pptica caracteriza-se do ponto de vista sintomatolgico, na
maior parte dos casos, pela presena de dor epigstrica tipo queimadura, que
exacerbada pelo jejum e melhora aps as refeies. Esta constitui a
apresentao mais tpica, apesar de alguns doentes poderem apresentar
hemorragia digestiva ou outras manifestaes clnicas.
A doena ulcerosa pptica corresponde a uma disrupo da integridade
da mucosa do estmago ou do bulbo
duodenal, levando a uma leso que atinge
a submucosa e tem infiltrados inflamatrios,
A fig.10 apresenta uma imagem
endoscpica de uma lcera pptica, com
fundo nacarado e pode ter bordos mais ou
menos elevados e hiperemiados, o que
pode dificultar a distino de uma
neoplasia, sobretudo no estmago (no
bulbo duodenal raramente corresponder a neoplasia).

Causas das lceras ppticas:

Associada a Helicobacter pylori

Associada aos AINEs

(As lceras ppticas associadas ao H. pylori correspondem a 70-80% de
todos os casos de lceras ppticas, dependendo das zonas do mundo
s quais nos referimos, pois h zonas em que a prevalncia do H pylori
muito maior do que noutras, assim como a toma de AINEs. Portanto, a
Fig. 10 lcera pptica

frequncia relativa das lceras associadas ao H. pylori ou aos AINEs
varia consoante a prevalncia das duas situaes.)

Associada doena de Zollinger-Ellison
- Nesta doena h aumento da produo de gastrina, o que leva ao
aparecimento de lceras. Esta situao muito rara, mas importante
ter em mente, sobretudo se o doente tem uma doena ulcerosa que no
responde ao tratamento habitual ou que tem um comportamento fora do
vulgar.

Fisiopatologia da Doena Ulcerosa Pptica

75% das glndulas gstricas so glndulas
oxnticas e existem nelas vrios tipos de clulas
(fig.11):
Clulas produtoras de muco superfcie e
no colo
Clulas parietais (muito importantes)
Clulas principais
Clulas endcrinas, que existem ao longo
das glndulas
As clulas gstricas parietais so
aquelas que produzem o cido clordrico e o
factor intrnseco.
As clulas parietais podem existir em dois estados (fig.12): em repouso,
em que apresentam
canalculos e tubulovesiculas,
ou podem ser estimuladas por
uma srie de substncias para
a produo de cido. Isso
acontece atravs da activao
das bombas de protes pela
gastrina e histamina.
Fig. 11 Glndula gstrica
Fig. 12 Clula Parietal

A barreira ao cido e ao seu efeito nocivo constituda por vrios
componentes (fig.13):
Na zona pr-epitelial: produo de muco, bicarbonato e fosfolpidos
activos da superfcie, que fazem uma camada de proteco ao cido,
especialmente pelo bicarbonato que o neutraliza;
Na zona epitelial: resistncia celular, factores de restituio e de
crescimento, como as prostaglandinas, e a proliferao celular;
Na zona sub-epitelial: a circulao sangunea e os leuccitos.
- A este nvel, a circulao sangunea especialmente importante e
muitas vezes fenmenos de isqumia ou alteraes da circulao
podem ser importantes no estabelecimento de leso ulcerosa na parede
gstrica.

Quando nos alimentamos, existem vrias fases que promovem
estimulao da clula parietal (fig.14):
A fase ceflica o cheiro e a viso dos alimentos levam a uma
estimulao do nervo vago,
com produo de acetilcolina.
Esta, por si s, pode estimular
a activao da clula parietal.
A fase gstrica quando os
alimentos chegam ao
estmago os prprios
nutrientes vo activar as
clulas G. Estas produzem
gastrina, que pode activar as
Fig. 13 Mecanismos de resistncia ao cido
Fig. 14 Estimulao da clula parietal

clulas parietais de duas formas: directamente ou indirectamente, esta
ultima atravs da estimulao das clulas endcrinas, com produo de
histamina que, por sua vez, activa a clula parietal.
As clulas D possuem um mecanismo de regulao negativa da
produo do cido.
- deste balano de factores que h a regulao da produo de cido.

Ulcera pptica associada ao H.pylori

Actualmente a causa mais frequente de lcera pptica o H. pylori,
responsvel por 30-60% das lceras gstricas e 50-70% das lceras duodenais.
O H.pylori pode provocar lcera pptica devido a (fig.15):
Factores relacionados com a prpria bactria: estrutura da bactria,
capacidade de adeso parede gstrica, enzimas que a bactria
produz.
Factores relacionados com
o hospedeiro: durao da
infeco, localizao da
infeco, resposta
inflamatria e factores
genticos.

De acordo com alguns estudos realizados h cerca de 15-20 anos,
concluiu-se que na populao adulta cerca de 80% dos indivduos tinham H.
pylori. Portanto, a maior parte dessa populao nunca desenvolve doena
ulcerosa. No entanto, como j se referiu anteriormente, uma grande parte dos
doentes com doena ulcerosa tm H.pylori. Daqui se conclui que existem
indivduos que vivem com H.pylori num certo equilbrio que no provoca
doena nem leso, enquanto outros indivduos desenvolvem a doena. Isso
pode dever-se estirpe de H. pylori, a factores do hospedeiro ou altura da
vida em que o indivduo infectado. Ser infectado na infncia, o que significa
que passou a viver com o Helicobacter desde muito cedo, diferente de ser
infectado mais tardiamente.
Fig. 15 Factores virulncia do H.pylori


O H. pylori pode desencadear gastrite crnica que pode ser assintomtica
ou que pode evoluir para doena ulcerosa pptica.
Tambm se sabe que o H. pylori est bastante implicado no Linfoma
MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Se o linfoma estiver associado
apenas mucosa e submucosa, com a eliminao do H.pylori tratamos a
neoplasia. Esta uma descoberta recente que demonstra uma situao em
que a administrao de antibiticos consegue tratar uma neoplasia.
A associao entre o cancro gstrico e o H. pylori tambm est bem
demonstrada, apesar de nem todos os cancros gstricos estarem associados
ao Helicobacter. Em Portugal temos uma altssima prevalncia de cancro
gstrico e tambm uma elevada prevalncia de H.pylori.
A questo se temos que erradicar o H.pylori em todos os indivduos que o
tm , actualmente, alvo de grande controvrsia. Aquilo que indiscutvel
que se um indivduo tem doena ulcerosa pptica, o Helicobacter tem que ser
erradicado. Nas outras situaes discutvel, sobretudo na dispepsia, pois
uma situao em que existem todas as queixas da doena ulcerosa, mas
endoscopia no so visveis lceras (dispepsia no-ulcerosa). No entanto
tende-se a eliminar o Helicobacter porque, sabendo que um possvel
precursor do cancro gstrico, prefervel erradic-lo.

Ulcera pptica associada aos AINEs

Entre os indivduos que tomam AINEs, surge dispepsia numa
percentagem muito elevada - cerca de 50 a 60%. No entanto, as lceras
surgem apenas em 15-30%, o que , de qualquer maneira, um valor elevado,
sobretudo porque existem milhes de pessoas em todo o mundo a tomar
AINEs. A principal razo para essa elevada utilizao prende-se com o facto
de estes medicamentos serem muito eficazes, pois conseguem diminuir muito
a dor, especialmente a dor crnica. Sobretudo a partir de uma certa idade, a
dor de causa osteo-articular muito frequente e mesmo os indivduos que
sabem que a doena ulcerosa constitui um risco para eles, insistem em tomar
AINEs. Dentro da doena ulcerosa, a lcera sangrante tambm
relativamente frequente: 1,5% de todos os indivduos que tomam AINEs

podem desenvolver hemorragias como consequncia da doena ulcerosa. Esta
situao particularmente importante porque, muitas vezes, a hemorragia est
associada a indivduos de uma idade bastante avanada e nos quais a
mortalidade associada ulcera sangrante bastante elevada. Isto coloca
questes relacionadas com a necessidade de fazer teraputica preventiva, por
exemplo, com inibidores da bomba de protes, nos indivduos que tomam
cronicamente AINEs ou modificar o tipo de anti-inflamatrio de acordo com o
risco de desenvolver doena ulcerosa.
Outra questo que pode surgir se se justifica erradicar o H.pylori antes
de comear a teraputica com AINEs, uma vez que pode haver um efeito
sinrgico das duas causas. H tambm que ter em ateno que o
desenvolvimento da lcera sangrante no depende s da dose, pois h
indivduos para os quais so apenas necessrias 2 tomas de AINEs para
desenvolver uma lcera sangrante.

Os AINEs tm efeitos na mucosa gstrica a vrios nveis:

Efeitos endoteliais de estase e
de alterao isqumica na
parede gstrica, facilitando a
aco do cido e o
aparecimento das eroses.
Efeitos epiteliais, pela
depleco das prostaglandinas,
o que elimina o seu efeito
protector. Esta situao
desencadeia uma reduo da secreo das mucinas, bicarbonato,
fosfolpidos activos de superfcie e reduo da proliferao das clulas
epiteliais, que constitui um dos mecanismos de reparao da parede
gstrica. Estes efeitos reduzem a proteco da parede gstrica que,
associado a um aumento da produo de cido clordrico, diminui a
capacidade espontnea de cicatrizao das lceras ou das eroses.
Efeito txico directo.

Fig. 16 Efeitos dos anti-inflamatrios
na mucosa gstrica

Intestino

Sndrome do intestino irritvel

Esta uma doena que leva frequentemente os indivduos s consultas
de gastrenterologia.
A sndrome do intestino irritvel surge em cerca de 10-20% dos adultos e
adolescentes. bastante frequente em idades jovens e no sexo feminino,
apesar de no se saber se as mulheres tm realmente mais tendncia a
desenvolver a doena ou se essa concluso se deve ao facto das mulheres
procurarem mais frequentemente conselho mdico.
A sndrome do intestino irritvel deve-se a uma desordem intestinal
funcional, que caracterizada por dor abdominal (caracterstica principal) ou
desconforto e alterao dos hbitos intestinais, na ausncia de alterao
estrutural do intestino.
Foram definidos critrios para a sua identificao (Critrios de Roma,
2006):
Dor abdominal recorrente ou desconforto, pelo menos 3 dias por ms
nos ltimos 3 meses associado com dois dos seguintes:
! Melhoria com a defecao;
! Incio associado com alterao na frequncia das dejeces;
! Incio associado com alterao na forma ou aspecto das fezes.

Estes indivduos podem apresentar queixas de diarreia alternadas com
queixas de obstipao, mas o elemento comum quase sempre a dor. Os
doentes podem no apresentar queixas durante largos perodos da vida e
depois terem perodos de agravamento das queixas, que podem estar
relacionados com pocas de maior stress emocional ou psicolgico.

Causas da sndrome do intestino irritvel:

Existem muitas dvidas em relao causa do intestino irritvel.
Recentemente, tm vindo a existir alguns avanos nesta matria delineando-se
possveis causas:
Actividade motora e sensorial anormal do intestino
Disfuno neural central
Distrbios psicolgicos
Stress
Factores luminais

Quanto s alteraes motoras, sabe-se que estas no so alteraes de
base, surgem sobretudo aps a estimulao e por isso so frequentes aps as
refeies. No que diz respeito s alteraes sensoriais, h uma resposta
exagerada estimulao visceral. Por exemplo, nas experincias em que
realizada a distenso rectal com um balo com gua ou ar, enquanto um
indivduo normal no sente dor com 80-100 ml, num indivduo com intestino
irritvel a mesma distenso rectal despoleta dor. Apesar disso, estes indivduos
no tm aumento de outro tipo de sensibilidade, apenas uma selectiva
alterao da sensibilidade para a enervao visceral e, portanto, tambm
podem apresentar outras manifestaes da alterao da sensibilidade dolorosa,
como cefaleias, queixas genito-urinrias vagas ou dispepsia no-ulcerosa.
Pensa-se que a existncia de sensibilidade visceral exagerada se deve:
Sensibilidade aumentada com recrutamento de "silenciosos"
nociceptores;
Hiperexcitabilidade medular com activao de xido ntrico e outros
neuro-transmissores;
Modulao da transmisso nociceptiva endgena (cortical e do tronco);
Hiperalgesia por neuroplasticidade resultando em alteraes
permanentes ou semipermanentes nas respostas neurais crnicas ou
recorrentes viscerais.
como se a determinada altura os circuitos neuronais estivessem j viciados
neste tipo de circuito e, portanto, mantm-se a hiperalgesia, uma situao que
tende a ficar crnica.

Alvos terapeuticos:

Muito recentemente tem-se
procurado novos alvos teraputicos
para o tratamento da sndrome do
intestino irritvel com o objectivo
de reduzir a actividade sensrio-
motora a nvel intestinal (fig.17). Os
frmacos podem actuar mais a nvel do SNC, com a utilizao de alguns anti-
depressivos, teraputicas comportamentais ou hipnoterapia, psicoterapia e o
tratamento das doenas de somatizao. Outros tipos de frmacos vo actuar
mais a nvel intestinal, quer na mucosa quer no contedo luminal, como os anti-
espasmdicos (com sucesso relativo), os anti-diarreicos (nos doentes em que
h predomnio da diarreia), modificao diettica (recentemente o uso dos
probiticos tem tido alguns resultados, embora controversos), os suplementos
de fibras e os novos moduladores da serotonina no intestino.
O tipo de medicamentos a utilizar varia consoante a gravidade do quadro.
Essa gravidade bastante varivel, existindo certos indivduos que nem
chegam a procurar o mdico pois aceitam com normalidade as queixas como
no sendo patolgicas. De qualquer maneira, uma situao bastante difcil de
manejar na prtica clnica porque os doentes podem melhorar um pouco mas
tm tendncia a voltar a piorar a sua condio mais tarde.

Doena inflamatria do intestino (DII)

Esta uma doena orgnica, ao contrrio da anterior, que era uma
doena funcional. uma situao bastante grave que leva a uma alterao
bastante profunda da vida do indivduo.
Na doena inflamatria do intestino h um estado crnico de
desregulao da funo imune da mucosa em indivduos geneticamente
predispostos para desenvolverem esta situao.
Existem factores envolvidos nesta doena:
Fig. 17 Tratamento da sindrome do intestino irritavel.

Factores exgenos, que dependem da flora luminal;
Factores do hospedeiro

Na DII parece acontecer uma resposta inapropriada flora endgena,
com ou sem componentes de auto-imunidade. Comporta-se um pouco como se
o indivduo tivesse uma infeco gastro-
intestinal, mas que persiste, sendo crnica,
como se os nutrientes fossem sentidos
como um agressor ou como um agente
bacteriano. Uma das questes bastante
discutida at que ponto que esta
doena poder ser provocada por um
agente infeccioso. H a possibilidade de se vir a descobrir algum agente
infeccioso em especial que no tenha sido ainda
identificado, semelhana do que aconteceu com o
Helicobacter pylori e a lcera gstrica ou do que
aconteceu com a doena de Whipple e a bactria
Tropheryma Whipplei, descoberta h poucos anos. Mas,
at ao momento, considera-se que existe uma resposta
imune inapropriada.

Patgenese da DII:

No que respeita patognese da DII (fig.20), h vrios mecanismos que
no sero detalhados aqui.
Fig. 18 Mucosa normal vs Mucosa inflamda.
Fig. 19 Mucosa inflamada
com microplipos.
Fig. 20 Patogenese da DII

Sucintamente, h a agresso de um agente, que pode ser uma bactria
ou o prprio nutriente, esse antignio apresentado a clulas imunitrias do
intestino, como os macrfagos. Estas clulas so activadas, levando
produo de uma srie de citocinas, produo essa que ampliada,
desencadeando a produo de IL-10, TGF- e TNF. Ocorrem fenmenos de
leso e cicatrizao repetidos a nvel da mucosa intestinal.
Um dos elementos mais importantes na activao das citocinas o TNF
(factor de necrose tumoral). Este estimulado, sendo responsvel por uma
serie de fenmenos de activao e de leso da mucosa. Recentemente, os
anti-TNF tm sido usados na teraputica de DII com resultados extremamente
eficazes. Existem tambm outros anticorpos contra outras das citocinas que
so produzidas em excesso na DII. Faz parte tambm das opes teraputicas
desta doena o uso de corticides e de antibiticos.

Dentro da doena inflamatria do intestino, podemos ter:

Doena de Crohn
Colite ulcerosa

Doena de Crohn:
A doena de Crohn uma patologia transmural (atinge todas as camadas
da parede) e pode afectar todo o tubo digestivo, desde a boca at ao nus.
Caractersticas:
Fibroestentica
Fistulizante
Dor abdominal
Episdios de sub-ocluso
Perda de peso
Doena peri-anal
Massa abdominal
Resposta aos antibiticos
ASCA-positivo


Colite ulcerosa:
uma doena da mucosa e, por vezes, da sub-mucosa, manifestando-se
de maneira diferente e apenas no clon:
Rectorragias
Diarreia
Hematoquzias
Passagem de muco
Tenesmo,
Dor abdominal
ANCA-positivo

Sndromas da Malabsoro

Os sndromes de malabsoro vo ser aqui abordados muito brevemente.
H vrias causas de malabsoro a nvel do intestino, e elas podem
depender sobretudo de dois tipo de situaes: por digesto inadequada ou por
alterao da absoro da mucosa/perda ou defeito.
Entre os causas de digesto inadequada, temos:
Status ps-gastrectomia;
Deficincia de enzimas pancreticos:
! Pancreatite crnica
! Uso de alguns frmacos como o orlistat que bloqueia a produo
dos enzimas pancreticos e portanto no permite a emulso dos
alimentos de forma a serem absorvidos;
Reduo da concentrao de cidos biliares
! Doena heptica; Colestase;
Proliferao bacteriana
! Diabetes
! Estase intestinal, em que h alteraes da mobilidade intestinal
levando proliferao de bactrias que vo provocar m
absoro e diarreia.

Na doena por alterao da absoro da mucosa h mesmo defeito
estrutural na parede do intestino. Entre as causas, h uma lista bastante
extensa, mas as mais frequentes na prtica clnica so as seguintes:
Doena inflamatria do intestino, sobretudo a D. de Crohn, porque a
maior parte da absoro faz-se a nvel do intestino delgado;
Doena celaca, bastante frequente e muitas vezes no reconhecida
(abordada frente);
Doena de Whipple,
Enterite de radiao;
Abetalipoproteinemia, em que h ectasias do intestino, provocando m
absoro.

Doena celaca

Em relao doena celaca, pensa-se que est presente em 1/7
indivduos, mas muitas vezes no reconhecida clinicamente porque no se
chega a manifestar e est relacionada principalmente com factores ambientais.
Trata-se de uma intolerncia ao glten (que est presente no trigo, no centeio e
na cevada) que desencadeia uma srie de factores imunolgicos e genticos
que levam a uma leso da mucosa. Assim, o glten passa a ser reconhecido
na mucosa como uma protena estranha e provoca uma reaco que leva
activao de uma srie de citocinas, com leso da mucosa intestinal. mais
frequente na parte proximal do intestino delgado, mas por vezes tambm surge
no jejuno e no leon.
Na doena, desenvolve-se um
aplanamento completo ou parcial da
mucosa do intestino. Na fig.21
observa-se em cima e direita o
aspecto histolgico da mucosa
normal, com as criptas, e em baixo
um aplanamento. esquerda temos
uma imagem endoscpica. Note-se
que, apesar de a doena celaca
Fig. 21 Mucosa normal vs doena celiaca

poder passar despercebida se no forem feitas biopsias, pode observar-se na
endoscopia o que se chama de escalopamento, que so as pequenas
reentrncias que se podem observar na imagem da esquerda, em baixo.
Antigamente era uma doena reconhecida sobretudo da pediatria, que se
associava a crianas com uma desnutrio muito marcada. Actualmente tem
vindo a ser cada vez mais reconhecida na vida adulta. Neste contexto, no se
sabe porque que h indivduos que vivem uma grande parte da vida sem
manifestaes e s num determinado momento da sua vida se tornam
intolerantes ao glten, desenvolvendo a doena celaca. Note-se que uma
doena que causa frequentemente anemia, desnutrio e diarreia.

Casos clnicos

Caso 1
IDENTIFICAO
32 anos
sexo feminino
raa branca
solteira
DATA E MOTIVO DE CONSULTA
Agosto de 2006
Glossite (Inflamao da lngua)
Queilite (Inflamao dos lbios)

Apresentava, do ponto de vista laboratorial, uma anemia macroctica, com
VGM de 100 fL, com vitamina B12 muito baixa e o valor de gastrina muito
elevado.

Diagnstico: Anemia Perniciosa
A doente tem uma deficincia de factor intrnseco, com anticorpos anti-
clula parietal positivos, o que estabelece o diagnstico de anemia perniciosa.
Esta uma situao de m absoro relativa, sem outras manifestaes.
H uma agresso contra a clula parietal, que ficam destrudas, e no h
produo de factor intrnseco que necessrio para a absoro da vitamina
B12. Esta liga-se s clulas epiteliais da poro distal do leon e necessria
para a maturao dos glbulos vermelhos. O que chamava a ateno para a
possibilidade da anemia perniciosa era a macrocitose muito marcada.

Caso 2
IDENTIFICAO
35 anos
sexo feminino
raa branca
solteira
DATA E MOTIVO DE CONSULTA
Agosto de 2005
Cansao intenso

Ao contrrio da doente anterior, tem uma anemia com VGM de 72 fL,
microctica, ferropnica (ferro= 15 mg/dL e ferritina de 4,5 microg/dL), com
vitamina B12 normal. Na investigao inicial, em 2005, feita uma endoscopia
alta e uma colonoscopia, em busca das causas da anemia, ambas com
resultados normais.

A doente foi internada em Outubro de 2009. S agora foi enviada a uma
consulta de gastro porque apresentava:
Emagrecimento de 10 Kg (15% do seu peso habitual)
Diarreia com 10 a 12 dej/dia (desde h 4 meses)
Necessidade de tratamento com ferro constante, mantendo a anemia
ferropnica.
Ao exame objectivo apresentava caquexia (extrema magreza)

Hiptese de diagnstico: Doena Celaca
Entretanto foram feitos os anticorpos anti-glutaminase e foram positivos
para um valor muito elevado.
A anemia muitas vezes a primeira manifestao da doena celaca
porque o ferro absorvido sobretudo a nvel do duodeno, portanto, antes de
existirem outras manifestaes da doena celaca, j pode haver anemia
ferropnica. A anemia ferropenica tem sempre que ter uma causa e
necessrio ter o seu conhecimento para se proceder ao tratamento.
Nota: esta doente foi seguida no Hospital Santa Maria durante 4 anos
numa consulta que no era a de gastrenterologia sem ter sido estabelecido o
diagnstico.

FIM
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Bibliografia:

Desgravada do Ano Lectivo 2008/2009 Seminrio Interdisciplinar

Slides da Aula

McPhee, Stephen J.; Ganong William F. Pathophysiology of Disease An Introduction
to Clinical Medicine. International Edition. 5
th
Edition. Lange. (Captulo 14 Liver
diseases)

ndice de Contedos

INTRODUO ........................................................................................................................... 2
CASO CLNICO ......................................................................................................................... 2
ALCOOLISMO ........................................................................................................................... 3
QUANTIFICAO DE ETANOL NAS BEBIDAS ALCOLICAS ....................................................... 3
ANLISES LABORATORIAIS ......................................................................................................... 4
CONVULSES ................................................................................................................................ 4
MECANISMOS DE ACO DO ETANOL ........................................................................................ 5
ALTERAES DOS PARMETROS LABORATORIAIS E SINAIS DE ALCOOLISMO ............................. 8
BEBIDAS ALCOLICAS ............................................................................................................... 10
METABOLIZAO DO ETANOL ................................................................................................. 11
MECANISMOS ETIOPATOGNICOS ............................................................................................ 12
TOLERNCIA .............................................................................................................................. 13
TOXICIDADE DO ETANOL - FORMA AGUDA ............................................................................. 14
TOXICIDADE DO ETANOL FORMA CRNICA ......................................................................... 15
ALTERAES RELACIONADAS COM O ALCOOLISMO .............................................................. 15


Tema da Aula: Alcoolismo
Docente: Prof. Paulo Filipe

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Introduo

Em Portugal, cerca de 10% dos homens e 3 a 5 % das mulheres tm
problemas de consumo excessivo e regular de etanol em qualquer altura da
sua vida. H diversas patologias em que o agente etiolgico o lcool.
Para melhor compreenso dos efeitos do lcool, ser apresentado e
discutido um caso clnico.

Caso Clnico

Homem, 55 anos de idade, divorciado, desempregado
Motivo de Internamento: Crise convulsiva

Doena Actual:
Hbitos alcolicos desde a infncia;
Aumento progressivo da ingesto at cerca de 300 g/dia desde h 1
ano;
Uma semana antes do internamento: febre, vmitos e diarreia com
prostrao progressiva;
Paragem da ingesto de bebidas alcolicas nas ltimas 48 horas;
Crise convulsiva generalizada;

Antecedentes:
Pessoais Internamento h 3 anos, para tratamento do alcoolismo;
Familiares Pai falecido aos 68 anos, com cancro no fgado, dois irmos do
sexo masculino com alcoolismo crnico

Exame objectivo:
Mau estado geral e desnutrio, obnubilado, desorientado no espao e no
tempo, discurso incoerente, agitao psicomotora, alucinaes visuais,
tremores e sudao profusa. Exame neurolgico sem sinais focais. FC: 90
ppm; TA: 169-95 mmHg; temp. axilar: 37,5C

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Alcoolismo
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Alcoolismo

Quantificao de Etanol nas Bebidas Alcolicas
H regras simples para quantificar estes 300 gramas de etanol, por dia,
de que o caso clnico fala:
- 340 ml de uma caneca grande de cerveja correspondem a 10 g de
etanol; um copo de vinho tinto de 115 ml corresponde aproximadamente a 10
gramas de etanol, tambm. 43 ml de bebidas espirituosas, como o whisky,
correspondem igualmente a 10 g de etanol.

Pergunta-se, geralmente, quantos copos de vinho tinto a pessoa bebe
por dia. Neste caso, 300g de etanol seria mais de um copo por hora.
Uma semana antes do internamento, o senhor teve um quadro
gastrointestinal com vmitos, diarreia, nusea, febre e prostrao progressiva.
Pode ser uma gastroenterite aguda. O etanol tambm pode dar estas
manifestaes j que muitas vezes provoca gastrite pela leso directa da
mucosa gstrica e hipersecreo de protes com aumento da motilidade do
intestino delgado.
A crise hipertensiva tambm foi provocada pelo consumo excessivo de
lcool.

340ml 115ml 43ml
3 Ano Pgina 4 de 18
Anlises Laboratoriais
A creatina fosfoquinase (CPK) estava muito aumentada (1904
unidades por litro quando o valor mximo de referncia deve ser
174 U/L);
A Troponina T estava normal;
A mioglobina (outra protena muscular esqueltica) tambm
estava aumentada.
O que houve aqui que fez com que se libertassem protenas
musculares esquelticas para o plasma? Teve que haver leso dessas
clulas, leso membranar. Portanto, aquela crise convulsiva que parecia uma
crise epiltica fez uma contraco muscular excessiva que, muitas vezes,
causa aumento plasmtico de protenas estruturais ou enzimas do msculo-
esqueltico.

Convulses
As crises convulsivas geralmente tm incio num ncleo de neurnios do
SNC, em que h aumento da excitabilidade de um grupo de deles, que depois
se propaga a todo o SNC. isto que vai determinar a actividade sncrona e
rtmica das populaes de neurnios que se vo caracterizar pelo
aparecimento desta crise convulsiva involuntria que pode ser muito grave.
Estes eventos podem ser despoletados pelo efeito do etanol no SNC
pois, apesar de ser metabolizado no fgado, o etanol pode atravessar a barreira
hemato-enceflica quando consumido em excesso. Nesta localizao, pode
causar uma multiplicidade de alteraes: modificao da fluidez das
membranas celulares dos neurnios, ligao a determinados receptores dos
neurnios, alterao de canais inicos do sdio, potssio e clcio, estimulao
de neuroreceptores e alterao da constituio lipdica das prprias
membranas dos neurnios.
Tudo isto leva a uma srie de alteraes que justificam o aparecimento
destas manifestaes. Uma delas o aumento dos receptores do GABA que
conduz a um efeito inibitrio do SNC; outra alterao a inibio dos
receptores de Glutamato.

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Apesar disto, as crises convulsivas generalizadas, no contexto da
sndrome de abstinncia alcolica, surgem em apenas 2 a 5% dos casos.

Mecanismos de Aco do Etanol

1. Aumento da actividade do receptor do GABA e aumento do influxo de
cloro;
2. Efeito potente inibidor sobre os receptores NMDA do glutamato;
3. Diminuio da rigidez das membranas (fluidificao), com perturbao
da capacidade da clula controlar os fluxos de electrlitos;
4. Aumento do turnover da noradrenalina;
5. Potenciao da transmisso serotoninrgica nos receptores 5-HT3;
6. Formao de alcalides, derivados de reaces entre o acetaldedo e
a serotonina ou a dopamina, com propriedades morfinomimticas;
7. Alteraes da dopamina, com estimulao dos centros de prazer
lmbicos.

1) Aumento dos receptores GABA: este aumento faz com que o
cloro entre na sinapse estimulando o neurnio ps sinptico, com
alteraes da polaridade (hiperpolaridade) e da excitabilidade do
neurnio ps-sinptico
2) Efeito inibidor dos receptores NMDA do Glutamato

Estas duas aces fazem com que uma pessoa que no seja
consumidora crnica e v, por exemplo, a uma festa onde consome em
abundncia tenha uma depresso marcada do SNC.
Porm, em consumidores regulares excessivos de etanol, vo haver
mecanismos neuro-adptativos que impedem este efeito inibitrio sobre o SNC,
havendo assim, tendncia para a diminuio da expresso dos receptores do
GABA e aumento da expresso dos receptores do Glutamato (upregulation), ou
seja predomnio dos mecanismos excitatrios. por isso que, quando se pra
abruptamente o consumo, facilmente se entra num estado de
3 Ano Pgina 6 de 18
hiperexcitabilidade com consequentes convulses - Convulso no contexto de
Sndrome de Abstinncia crnica.

Recapitulando:
Assim, durante uma intoxicao alcolica aguda vai predominar:
Uma actividade GABArgica, com influxo de cloro, que provoca
hiperpolarizao dos neurnios;
H inibio dos receptores NMDA do glutamato.

Se o consumo for crnico h uma adaptao destes mecanismos:
Diminui a expresso dos receptores GABA;
Aumenta a expresso dos receptores NMDA.

Nota: Quando entra no banco uma pessoa com consumo excessivo de lcool e que, por
qualquer motivo, tem que ser internado, 2 a 3 dias depois, pode ter este quadro de convulses,
agitao psicomotora, confuso mental, HTA, febre Ou seja, as manifestaes do sndrome
de abstinncia ou de privao alcolica. A sndrome de privao alcolica caracteriza-se por
ser generalizada, nica e ocorrer nas primeiras 48h (em particular nas primeiras 24h).

3) Fluidificao de membranas dos neurnios com perturbao na
capacidade de controlar os fluxos dos electrlitos, o que causa
alteraes neuropsiquiatras e do comportamento j que h
excitabilidade do Sistema Lmbico.

Alguns destes doentes (em sndrome de abstinncia) no chegam a ter
convulses. O que tm o chamado delirium tremens que um tremor
involuntrio das extremidades, no bem aquele tremor que ocorre na
encefalopatia heptica ou asterixis, um tremor maior que no abrange s as
mos e o adejo dos dedos, pode mesmo causar tremor dos membros,
descincronizadamente. Pode estar associado a confuso mental e alucinaes
visuais e tcteis.
A HTA muito prevalente na populao em geral. Cerca de 25% dos
portugueses tm hipertenso sobretudo de causa idioptica, contudo, neste

3 Ano Pgina 7 de 18
caso em que h consumo excessivo de etanol, este a grande causa de HTA.
A doena cardiovascular a principal causa de morte nos alcolicos crnicos.

4) Aumento do turnover de noradrenalina, que conduz a muitos dos
sintomas do sndrome de privao.

Quando se pra o consumo de etanol, perde-se o aumento do turnover
de noradrenalina e apresentam-se todos os efeitos da actividade da
noradrenalina que levam ao aumento da actividade simptica: HTA,
taquicrdia, tremor, sudao, aumento dos metablitos de NA no lquor.

Aumento do turnover da NA sobre a tenso arterial:

A ingesto aguda aumenta o turnover da noradrenalina com diminuio da
actividade noradrenrgica o que determina vasodilatao e bradicardia.
Na ingesto crnica h uma adaptao diminuio de noradrenalina
(NA).
Na abstinncia perde-se o aumento do turnover induzido pelo lcool, logo
aumenta a actividade noradrenrgica com hiperactividade do sistema
nervoso simptico o que justifica a HTA, taquicardia, tremores, sudorese
associados sndrome de abstinncia (experimentalmente verificou-se o
aumento da NA no LCR).

5) Potenciao de transmisso serotoninrgica nos receptores 5-HT
3
,
o que conduz ao aumento do tnus inibitrio e, s vezes,
depresso do SNC. Estes receptores esto predominantemente
localizados nos interneurnios que ligam neurnios inibitrios da
aumentarem o tnus inibitrio quando estimulados.

Estes doentes dependentes do etanol, tal como os toxiflicos que
consomem herona, cocana e haxixe, tm formao de substncias
semelhantes morfina que se designam por endorfinas endgenas. Estas
actuam na rea tegmental ventral (no tronco cerebral) e vo estimular vias
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dopaminrgicas no Nucleus Accubens (receptores e ). Este mecanismo
muito primrio e est ligado a mecanismos de recompensa relacionados com a
satisfao pessoal. Quanto mais estes indivduos consomem, mais tolerantes
ficam.

Alteraes dos Parmetros Laboratoriais e Sinais de Alcoolismo

Nas anlises laboratoriais, verificou-se aumento muito acentuado de
CKe de mioglobulina que a protena contrctil muscular. Este aumento
explicado pela ruptura da membrana da clula do msculo esqueltico -
Rabdomilise.
Para alm do aumento da CK e da mioglobina, h aumento da
desidrogenase lctica no soro (que tambm existe dentro dos micitos no
msculo esqueltico) e hipercalimia.

O doente tinha ainda telangiectasias faciais que, semelhana das
aranhas vasculares, so causadas por inibio da sntese de estrognio e
testosterona (principalmente no testculo, no homem). Telangiectasias faciais
associadas a eritema palmar nas eminncias tenar e hipotenar, a alterao de
distribuio dos plos no homem (perda de plos no tronco, plos em forma de
tringulo de vrtice inferior como nas mulheres), atrofia dos testculos e
ginecomastia: tudo em resultado da perda de sntese de testosterona.

As mucosas apresentavam-se descoradas, mas no havia anemia
(nveis de hemoglobina normais). O que havia era uma macrocitose, ou seja,
aumento do volume globular mdio dos eritrcitos (VGM). A macrocitose tem a
ver com o efeito do etanol nas clulas pluripotentes estaminais na medula.O
lcool inibe o desenvolvimento da srie eritride sem no entanto diminuir a
sntese de hemoglobina e, como o doente se alimentava mal, h um dfice
alimentar de determinadas vitaminas, como o cido flico que necessrio
sntese de DNA das clulas precursoras pluripotentes da medula.

No exame abdominal do fgado, havia hepatomeglia (sinal de doena
heptica crnica), causada pelo aumento dos hepatcitos. Verificam-se
Estigmas do
alcolismo:
-teliangiectasias
faciais
-Alterapo da
distribuio dos
pelos
-Atroa dos
testculos
-Ginecomastia
Texto

3 Ano Pgina 9 de 18
alteraes como esteatose heptica com aumento da deposio de lpidos,
H
2
O e protenas dentro do hepatcito. Estas clulas vo ter mais gua e vai
haver desenvolvimento do retculo endoplasmtico liso onde est o sistema
enzimtico do citocromo P450 (um dos sistemas enzimticos onde vai ser
metabolizado o etanol).

Trombocitopnia: o doente s tem 120 000 plaquetas, quando o valor
mnimo normal de 150 000 plaquetas. A hepatomeglia causa hipertenso
portal que, por sua vez, causa esplenomeglia com hiperesplenismo (quando
aumenta a funo do bao, h destruio de clulas do sangue como as
plaquetas). No caso clnico, h diminuio de plaquetas por duas razes
fundamentais: diminuio de sntese visto que o etanol inibe a srie que produz
plaquetas na medula, e hiperesplenismo por hipertenso portal.

H aumento das transaminases (AST geralmente mais elevado que
ALT). Quando a relao AST/ALT> 2, temos indicador de que o doente
consome bebidas alcolicas em excesso.

Tem aumento excessivo de gama-glutamil transpeptidase que uma
enzima que existe nos canalculos biliares e nos hepatcitos; por leso nos
canaliculos biliares pode estar aumentada no soro.

Dfice de colesterol total. O colesterol vem da dieta, mas sintetizado
no fgado e se o fgado estiver com alteraes de sntese de colesterol por
deficincia heptica, diminui o colesterol total no soro.

H alteraes de sdio, de potssio e de clcio devido, no s a
alteraes prprias da insuficincia heptica mas tambm ao quadro de
gastroenterite com perda de electrlitos pela diarreia e vmitos.

Este doente tinha cido rico reduzido, mas os doentes alcolicos tm
habitualmente cido rico elevado com crises de gota j que h inibio do
ciclo de Krebs com tendncia para a formao de ATP a partir do metabolismo
anaerbio, com sntese de lactato (o lactato impede a excreo renal de cido
rico).

Resumindo:
Marcadores de alcoolismo crnico:
gama glutamil transpeptidase
VGMN
cido rico
CK
AST
HTA ligeira a moderada
Arritmias cardacas
Infeces repetidas

Estes doentes podem ter infeces frequentes pelos seguintes motivos:
Esto desnutridos (a deficincia alimentar provoca diminuio da
fagocitose);
So descuidados nos hbitos de higiene;
Os estados de confuso mental podem fazer com que tenham
pneumonias de aspirao (tm vmitos e aspiram parte do contedo
gstrico);
Consomem, muitas vezes, drogas injectveis que acarretam o risco de
infeco por HIV, vrus da hepatite B e hepatite C.

Bebidas Alcolicas

Para alm do etanol, existem outras substncias nas bebidas alcolicas
que designamos por Congneres. Estes conferem paladar s bebidas e
podem ser to ou mais deletrios que o etanol. Os congneres so outros
lcoois (metanol, propanolol, butanol), aldedos, steres, fenis, metais (ferro,
chumbo, cobalto) que tambm participam nas alteraes patolgicas
asssociadas ao consumo de etanol.

Metabolizao do Etanol

O etanol vai ser absorvido sobretudo no intestino delgado (mas tambm
no esfago e mucosa gstrica em menor percentagem) e metabolizado
essencialmente no fgado. Uma parte ser eliminada directamente sem sofrer
metabolizao, pelo rim, pelo pulmo e atravs da sudao (mas apenas 2 a
10 % de etanol nestas circunstncias de consumo excessivo).

A quantidade e a velocidade da absoro do etanol tambm dependem
de outros factores:
1. Velocidade do esvaziamento gstrico (quanto mais rpido o esvaziamento
maior a absoro);
2. A ingesto isolada da bebida alcolica, porque se ingerida com protenas,
hidratos de carbono, etc., a absoro mais lenta;
3. Concentrao de etanol na bebida;
4. Presena de gs na bebida aumenta a absoro.
A quantidade de etanol que excretada na urina, no suor e no ar
expirado varia entre 2 e 10%. O que no excretado metabolizado no
fgado (aproximadamente 10g/h):

Metabolizao heptica:
1) etanol metabolizado em acetaldedo;
2) acetaldedo metabolizado em acetato;

Existem trs vias enzimticas responsveis por este fenmeno:

A principal enzima reguladora a desidrogenase do lcool: 90% do
lcool metabolizado em acetaldedo por esta via. Depois o acetaldedo
metabolizado pela aldedo desidrogenase com formao de acetato. Porm,
quando h consumo excessivo de etanol, a via da desidrogenase alcolica fica
saturada, havendo duas outras vias alternativas: a via do citocromo P450 e a
via da catalase, nos peroxisomas e na presena de perxido de hidrognio.

Metabolizao heptica:
-> alcool -> metabolizado em acetaldedo -> acetato
Mecanismos Etiopatognicos

Fig2. Mecanismos etiopatognicos gerais.

M nutrio - tem um papel muito importante na patognese das
doenas associadas ao alcoolismo crnico. H uma m nutrio
primria. Em geral o alcolico crnico alimenta-se mal. Sabe-se tambm
que o lcool interfere com a absoro de vrios nutrientes conduzindo a
uma m nutrio secundria. Alm disso, o lcool tem efeitos lesivos na
mucosa gstrica e intestinal levando tambm anorexia, nuseas e
vmitos associados gastrite, por exemplo. H carncias mltiplas de
vitaminas e de alguns oligoelementos.

Induo dos sistemas microsmicos. Aumento do citocromo P450,
com aumento da produo de radicais livres.

Efeitos directos nas biomembranas com alterao na fluidez das
membranas.

Maior absoro de endotoxina (produto bacteriano). H assim
estimulao da produo de citocinas pelos macrfagos e, por isso,
existncia de um estado pr-inflamatrio (importante na patognese da
doena heptica alcolica).


Acetaldedo e grande aumento do NADH

Vias no oxidativas. Formao dos etil-steres de cidos gordos.
Parecem ser importantes na explicao da cardiomiopatia alcolica. No
miocrdio h pouca desidrogenase do lcool, portanto no h muito
acetaldedo no miocrdio. H, contudo, formao dos etil-steres de
cidos gordos que so desacopladores da fosforilao oxidativa
mitocondrial. H assim menos energia para os micitos.

Aumento da razo NADH/NAD
a) [glicerofosfato]: sntese de triglicridos
b) [acetoacetato]: sntese de colesterol, sais biliares e hormonas
esterides.
c) [piruvato]: inibio da gliconeognese (explica a hipoglicemia
secundria associada ingesto de grandes quantidades de bebidas
alcolicas. Pode ser causa de mortalidade.)
d) [lactato]: excreo renal de cido rico. O lactato compete com
o cido rico para a excreo renal.
e) [oxaloacetato]: inibio do ciclo de Krebs.
f) [-cetoglutarato]: inibio do ciclo de Krebs. (Inibio da
desidrogenase pelo NADH)

A parti de 0,2 g/L j h alteraes cognitivas que afectam os reflexos
numa pessoa que conduz. Aos 0,8-1g/L h narcose induzida pelo lcool e
s 4g/L h morte.

Tolerncia

O consumo excessivo de etanol vai levar tolerncia. Esta define-se
como perda do efeito de determinada substncia, sendo que para obter o
mesmo efeito temos que consumir mais dessa substncia.
A tolerncia tem trs nveis:
1) Comportamental;
2) Fenmenos farmacocinticos pelo sistema de desidrogenase do lcool e do
citocromo P450 no sistema reticulo-endotelial;
3) Tolerncia Farmacodinmica ou Celular com adaptao neuronal. Quando
h abstinncia vai haver alteraes de hiperexcitabilidade.

Toxicidade do Etanol - Forma Aguda

O etanol provoca alteraes em todos os rgos e tecidos, so efeitos
directos e indirectos porque se formam outras substncias derivadas do seu
metabolismo, formam-se espcies reactivas de oxignio a h activao do
sistema imunitrio.

H um stress redutor em que aumenta o NADH em relao ao NAD
+
.
Isto vai bloquear o ciclo de Krebs, porque no h determinados produtos
intermedirios deste ciclo, e o metabolismo vai passar a ser realizado de forma
anaerbia com formao de lactato. Devido ao aumento do rcio NADH/ NAD
+
,
a gluconeognese e a oxidao de cidos gordos so inibidos. Pelo contrrio, a
sntese de cidos gordos promovida.

O acetaldedo ainda tem efeitos mais nocivos que o prprio etanol. Este,
por exemplo, pode acetilar determinadas protenas (como protenas dos
microtbulos alteraes do transporte proteico) por interaco com os grupos
amina primrios tornando-as antignios. De facto, estimula a sua
imunogenicidade, formando-se anticorpos contra estes produtos resultantes da
reaco entre acetilaldedo e as protenas celulares. O acetaldedo vai ainda
promover a lipoperoxidao que estimula a inflamao. Tambm podem reagir
contra determinadas aminas vasoactivas como a NA e com substncias como
a serotonina, originando tetrahidroisoquinolinas e carbolinas que so
substncias semelhantes morfina, causadoras de dependncia. Estas
substncias conseguem atravessar a barreira hemato-enceflica e contribuir
para a dependncia.

Toxicidade do Etanol Forma Crnica

Na toxicidade crnica, h um desequilbrio na balana entre o sistema
dos oxidantes e dos anti-oxidantes, a favor dos oxidantes.
H um stress redutor e um stress oxidativo. O stress redutor est
relacionado com o excesso de NADH (originado pela degradao do etanol em
acetaldedo e depois em acetato), o stress oxidativo est ligado ao consumo
de glutatio (GSH) dentro da mitocndria (diminui o GSH intramitocondrial) com
libertao de EROs, condicionando peroxidao lipdica. Os metais que
constituem os congneres, como o cobre e o ferro, so catalisadores da
lipoperoxidao, apesar de existirem em quantidades nfimas. A inflamao
tambm responsvel por algumas das espcies reactivas.

Alteraes Relacionadas com o Alcoolismo

Sistema Nervoso
Para alm do sndrome de abstinncia ou de privao, h alteraes
neuropsiquitricas como encefalopatias de Korsakoff e de Wernicke que so
caracterizadas por alteraes tpicas que envolvem o dfice de tiamina
(vitamina B1). Muitas vezes h que compensar na dieta ou administrar
suplementos de tiamina.
Na encefalopatia de Wernicke h hemorragias punctiformes na regio
do periaqueduto, perda de tecido cerebral, aumento da rede vascular,
infiltrao por macrfagos e neovascularizao. Manifesta-se por
oftalmoparsia, ataxia, encefalopatia e paralisia do VI par.
O sndrome de Korsakoff que se manifesta por confuso e amnsia,
causado por degenerescncia cerebelosa com atrofia da poro anterior do
vrmis e degenerescncia dos nervos perifricos.
Ambas as situaes tm por base a deficincia da vitamina B1, sendo
que a encefalopatia de Wernicke pode ser reversvel, em parte, pela
administrao de tiamina (i.m.), ao passo que, a sndrome de Korsakoff mais
difcil de tratar, pode requerer meses de tratamento com tiamina e est
relacionada com a diminuio da funo da enzima transcetolase por
diminuio do seu co-factor tiamina (Vit. B1).

Sistema Cardiovascular:
As complicaes cardiovasculares so a principal causa de morte nestes
doentes. Tm Miocardiopatia dilatada com hipertrofia do ventrculo esquerdo,
dilatao da cavidade do ventrculo esquerdo, hiperplasia de micitos e fibrose
intersticial. No sabemos bem por que h cardiopatia alcolica, mas existem
factores que podem contribuir para este efeito:
Deficincia de tiamina;
Exposio a outras substncias cardiotxicas (tabaco, cobalto, arsnio);
Mutao no gene que codifica a enzima conversora da angiotensina;
Efeito directo do etanol sobre a funo contrctil do miocrdio;
Inibio da sntese de protenas contrcteis;
Acetaldedo, atravs da formao de espcies reactivas de oxignio;
Alterao da inibio da fosforilao oxidativa mitocondrial;
Diminuio de sntese de glutatio;
Formao de steres etlicos dos cidos gordos que so citotxicos para
os micitos;
Reaces inflamatrias desencadeadas pela formao de neo-
antigneos induzidas por aqueles aductos, entre o acetilaldedo e as
protenas do msculo cardaco;
Reduo da expresso de receptores;
Comorbilidades: HTA.

Alteraes hepticas e do Tracto Gastrointestinal:
Esofagite, gastrite, sndromes de mal absoro e, por vezes, pancreatite
aguda.
Embora haja leso directa da mucosa gstrica pelo etanol e aumento da
secreo de protes, tambm vai haver predisposio para infeces pelo
Helicobacter pylori e tendncia para o refluxo gastro-esofgico e esofagite de
refluxo.
A doena heptica alcolica inclui: esteatose, esteato-hepatite alcolica,
fibrose heptica e cirrose que pode evoluir para carcinoma hepato-celular.

O etanol s por si no carcinognico mas pode haver infeco
concomitante pelo vrus da hepatite B, da Hepatite C ou HIV. O etanol vai
tambm influenciar a absoro de outras substncias carcinognicas na
mucosa gstrica e na mucosa do intestino delgado. Estudos epidemiolgicos
revelam aumento de risco de carcinoma da mama na mulher, carcinoma da
mucosa oral e esofgica e cancro rectal.

Alteraes hematolgicas:
Macrocitose, trombocitopnia e anemia.

Alteraes neuro-musculares:
Para alm da rabdomilise, pode haver tambm neuropatia perifrica.

Sistema Reprodutor:
No homem, h atrofia do testculo, ginecomastia, aranhas vasculares
(dilataes dos vasos da derme que se vm muito bem no tronco e na face),
alteraes da distribuio pilosa, impotncia e tendncia para infertilidade.
Tudo isto est relacionado com diminuio de testosterona, a qual est
relacionada com diminuio da relao acetoacetato / beta-hidroxibutirato que
leva a diminuio da produo de beta-hidroxibutirato, reduzindo-se assim a
produo de hormonas esterides nomeadamente testosterona. H dfice de
zinco, necessrio para a sntese de testosterona e h consumo excessivo de
frutose e formao de sorbitol.

Sndrome alcolico fetal.
Mulheres que consomem demasiado durante a gravidez induzem
problemas no desenvolvimento fetal, tais como:
Microcefalia
Dismorfismo facial: fendas palpebrais pequenas, lbio superior
convexo e sem sulco, nariz pequeno, narinas antevertidas
Defeito nos septos intercavitrios cardacos com comunicaes
interauriculares e interventriculares.

Estas crianas, quando nascem, tm uma sndrome de privao
alcolica, tal como os adultos quando param de consumir.

lcool e Carcinognese:
O etanol no um carcinognio directo, pelo menos no um
carcinognio completo pois estes tm que ser iniciadores e promotores
simultaneamente. O etanol um promotor na presena de outros
carcinognios. O acetaldedo iniciador provocando mutaes e tambm
pode actuar como promotor. O etanol e o acetaldedo, juntos, fazem vrias
alteraes no contexto da carcinognese qumica.

Relembrar:
Principais causas de morte devido ao consumo excessivo de lcool:
1. - Doenas cardacas
2. - Cancro
3. Acidentes de viao
4. Suicdio devido a depresses graves

H encurtamento da esperana mdia de vida em cerca de 10 anos
relativamente populao geral.

Bom estudo!
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Bibliografia
Kumar et al, Robins and Cotran Basic Pathology; Elsevier, 8th Ed. 2007;
Chapter 8 - Environmental and Nutritional Diseases: Injury by physical agents

Desgravada com o tema Agentes fsicos de 12/01/2009

ndice de Contedos

AGENTES FSICOS 2

RADIAO 2

RADIAO UV 2
EFEITOS BIOLGICOS DA RADIAO UV 3
SOLRIOS 6

RADIAO IONIZANTE 8
PADRES DE EXPOSIO RADIAO 9

ELECTRICIDADE 10
EFEITOS 11

FRIO 11
EFEITOS 11
FACTORES DE RISCO PARA O APARECIMENTO DE HIPOTERMIA 12

CALOR 12
CLASSIFICAO DAS QUEIMADURAS 12

Fisiopatologia

Docente: Prof. Joo Nuno
Tema da Aula: Agentes Fsicos
Desgravada por: Catarina Dinis
Corrigida por: Ana Raquel Garrido
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Agentes Fsicos

Vamos falar sobre as leses das radiaes visveis. Aquelas que nos
interessam em termos de efeitos biolgicos, para ns, so, principalmente, a radiao
ultravioleta (UV), visvel, infravermelha (IV), e a radiao ionizante.

Radiao

Radiao UV

Vocs sabem que a exposio solar um hbito tipicamente portugus; e que
a noo de beleza tem vindo a evoluir. Sabem que o Sol emite grande quantidade de
radiao, sob a forma de partculas e radiao electromagntica. Sabem que a
radiao que atinge a superfcie terrestre, depende de vrios factores, entre eles: a
intensidade da radiao solar e o ngulo de incidncia da radiao na superfcie
terrestre; tambm as caractersticas da superfcie terrestre vo determinar a
quantidade de exposio radiao solar: dependendo do tipo da superfcie, vai haver
mais ou menos reflexo (O individuo que est sombra e que apanha com a radiao
UV vs o individuo que est num barco e apanha no s a radiao UV directa, mas
tambm a dos reflexos da gua); e tambm vai depender da quantidade de ozono na
atmosfera.
O ozono responsvel pela filtrao de parte significativa da radiao UV,
nomeadamente a radiao UVC e parte da radiao UVB. A radiao UVA e os
maiores comprimentos de onda da radiao UVB atingem inalterados a superfcie
terrestre.
A radiao UV participa tanto
na produo do ozono como na sua
degradao, sendo, em ambas as
reaces, absorvida e tendo, por
isso, esse efeito protector/de filtro.
Sabemos que o ozono filtra grande
parte da radiao UV. Este ozono
produzido principalmente na zona do
equador e vai migrar para os plos. Se ns observarmos aqui: este o espectro de
emisso que atinge o topo da atmosfera, antes de chegar camada do ozono, da
radiao solar UVB, A e C. E este o espectro de radiao que atinge a superfcie
Fig. 1 Espectro electromagntico
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terrestre: total e parcial, respectivamente da letra C e D. Estes comprimentos de onda
so os que tm efeito nefasto, biolgico na nossa pele, no nosso organismo e vem
que o ozono nos protege da radiao nefasta e sobra este bocado de radiao, do
qual vo resultar as alteraes de que falaremos a seguir.
No existe uma verdadeira camada do ozono, existe sim uma zona na
atmosfera onde a concentrao de ozono superior. O ozono estratosfrico
essencial para a vida porque o responsvel por filtrar a temperatura dos UV. Em
camadas mais prximas da superfcie terrestre entra em fenmenos oxidantes e
txicos.
Fala-se da diminuio da camada do ozono ao nvel da atmosfera; o ozono
vai migrar do equador para os plos e, devido s baixas temperaturas e substncias
txicas, tem as condies prprias para a sua degradao, da a sua diminuio de
concentrao nestes locais. Sabemos que existe uma variao temporal da
quantidade de ozono ao longo dos anos e mesmo dentro do prprio ano.
Uns dos responsveis pela degradao do ozono so os clorofluorcarbonetos
(CFCs). Sintetizados a partir de 1930, so utilizados em aerossis, refrigerantes,
sistemas de refrigerao, solventes, etc. Variam entre o estado lquido e o gasoso,
dependendo da presso, sendo que os cloros vo participar na degradao da
camada do ozono. O grande problema que eles se mantm estveis na atmosfera
durante centenas de anos e vo perpetuar os ciclos de degradao do ozono. No
entanto, estes problemas tm-se vindo a resolver: tm-se criado protocolos, como em
1984 em que se acordou a diminuio da sua produo e consequente emisso para a
atmosfera. Existem, ainda, outras substncias como os hidroclorocarbonetos (menos
importantes), que tambm participam na degradao do ozono.
Na Antrctida, as baixas temperaturas e os remoinhos de ventos frios dificultam
a entrada de ozono que vem da camada do equador para os plos.

Efeitos biolgicos da radiao UV

J falmos do ozono, que nos protege. Protege-nos de qu? Da radiao UV,
B e C (no filtra totalmente a B, no filtra de todo a A). Estas radiaes UV ao
atingirem a superfcie terrestre vo interagir com as vrias biomolculas que
constituem estes tecidos (com as protenas, os lpidos e o ADN...).
Sabemos que a UVB atinge s a camada superficial da epiderme, no atinge a
derme, ao contrrio da UVA que j atinge a derme superficialmente. Podemos
compar-las com a radiao IV que j atinge a hipoderme. Os seus efeitos deletrios
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podem ser agudos (edema) ou crnicos (fotoenvelhecimento, cataratognese,
fotocarcinognese, que est muito ligada fotoimunomodulao).
A carcinognese induzida pela radiao UVB tem sido verificada em vrios
modelos animais e em humanos, tendo-se demonstrado que h relao entre a
exposio radiao UV e a ocorrncia de carcinomas espino-celulares, tanto em
peles benignas bem como em indivduos transplantados e imunossuprimidos. Este
risco oncognico acrescido em indivduos imunossuprimidos e isto resulta do facto
de ns no termos a capacidade de detectar as clulas transformadas numa fase
precoce e permitirmos, dessa forma, a multiplicao das clulas alteradas. O risco
oncognico chega a ser 7 vezes superior em indivduos transplantados renais. Isto
justifica que em consultas de Dermatologia existam tempos especficos para doentes
transplantados e imunodeprimidos, tal a frequncia dos cancros de pele resultantes
da exposio radiao UVA e B. Quando falo em imunodeprimidos, falo em
indivduos com HIV ou imunossupresso iatrognica.
Esta fotocarcinognese resulta principalmente da leso directa do ADN e da
fotoimunossupresso. Esta leso directa do ADN pode resultar em alteraes
especficas do ADN ou produo indirecta de espcies reactivas de oxignio. As
alteraes do ADN especficas da exposio radiao UV so a formao de
dmeros de pirimidinas e tambm de fotoprodutos 6,4. Estes vo estabelecer ligaes
covalentes entre as pirimidinas que permitem, aquando da mitose celular, a ocorrncia
de mutaes pontuais com a activao de pr-oncogenes e a inactivao de
oncossupresssores ou desregulao dos genes que regulam a apoptose. Estas so as
alteraes que determinam o aparecimento da carcinognese.
Falmos que h alteraes agudas pelas quais aqui todos ns j passmos
(sesta na Costa da Caparica) que so o resultado da aco da radiao UVA e B ao
nvel do endotlio das vnulas, que determina uma reaco inflamatria e retardada e
mantida: no ficam com as costas nesse estado imediatamente, mas ao final de 7-8
horas, e mantm as costas nesse estado durante 2-3 dias. Isto no mais do que o
processo de apoptose endotelial das vnulas; um fenmeno retardado e mantido,
que implica um processo de regenerao. Este processo ocorre em indivduos que
andam ao sol em dias enublados, que at parece que queimam mais. Porque que
isto acontece? A radiao UV, ao contrrio da IV, pouco filtrada pelas nuvens; assim,
os IV, que nos do a sensao de calor, so filtrados, fazem com que, muito embora
os UV estejam a passar, ns no estejamos a sentir calor e estejamos a prolongar a
nossa exposio ao sol, acabando por apanhar os tais escaldes. O mesmo se
passa dentro de gua: a radiao UV penetra cerca de meio metro dentro de gua.
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Temos ainda a reaco fototxica, como o exemplo de uma senhora que
estava a tomar um medicamento (ciprofloxacina) que, quando exposto radiao UV,
principalmente UVA, altera a sua estrutura qumica, tornando-se txica, tendo este
aspecto de queimadura.
O mesmo se passa com este senhor: uma situao fotoalrgica; neste caso
no tem tanto o aspecto de queimadura, tem mais aspecto de eczema, no se
limitando unicamente s costas, ultrapassa um bocadinho o decote da camisa. A
molcula, por aco da radiao UV, altera a sua estrutura e torna-se alergizante;
desencadeia-se uma reaco alrgica contra a molcula com a estrutura alterada.
Estas imagens no so para que consigam fazer este tipo de diagnsticos, mas para
ficarem com uma ideia daquilo que pode acontecer aquando da exposio da radiao
UV.
Os lentigos solares so o primeiro sinal do esgotamento do capital solar.
Quando nascemos, nascemos com um capital de defesa contra a radiao UV; um
indivduo de pele mais escura, com um fototipo mais elevado, tem muito capital, tem
grande crdito; um indivduo branco ou ruivo tem muito pouco capital. medida que
ns vamos expondo radiao UV, vamos gastando o capital; quando temos pouco
capital, comeam a aparecer as primeiras leses e, se no tivermos cuidado, vamos
continuando a gastar o capital e vamos terminar com leses pr-neoplsicas e mesmo
neoplsicas. Acabamos assim com esta pele fotoenvelhecida, com estas rugas, pele
fina e atrfica, com rarefaco pilosa, e aparecem as primeiras leses pr-neoplsicas
(semelhantes a escamas, que ns destacamos e elas voltam sempre a aparecer,
sempre nas reas fotoexpostas: na face, no dorso das mos, nas pernas) e que, se
no forem tratadas, podem evoluir para leses neoplsicas. Este fenmeno no
resulta s da leso directa do ADN, mas tambm da imunossupresso: a radiao UV
vai deprimir o sistema imunitrio, fazendo com que as clulas modificadas possam
proliferar. A radiao UV vai alterar a funo dos vrios componentes do sistema
imunitrio (por exemplo, vai alterar a expresso de determinadas citocinas e outros
factores) favorecendo, por isso, a reactivao de vrias infeces, nomeadamente por
herpesvrus, CMV e bactrias.
Mas a radiao UV no s desgraa: importante na sntese da vitamina D,
para evitar a ocorrncia de fenmenos de raquitismo. A radiao UV , tambm,
imunossupressora, pelo que pode ser usada na teraputica de doenas de domnio
inflamatrio. Este fenmeno conhecido desde o tempo dos egpcios: chama-se
helioterapia. Este efeito benfico do Sol pode ser aumentado com a utilizao de
fotossenssibilizadores: frmacos e extractos de plantas que vo aumentar a
sensibilidade radiao. Existem no nosso jardim, no campo, etc.; so as heras, as
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figueiras, alguns oliaginosos, a grama do jardim... (Na Repblica Dominicana, quando
chove, as pessoas vo para debaixo do coqueiro e quando escorre uma gota de chuva
(que arrasta o extrato/seiva da planta) e cai em cima do peito do indivduo e depois
passa a chuva e a pessoa volta para o sol, a pessoa comea a notar que aparece um
risco vermelho como uma queimadura. A pessoa vem, ento, ao hospital e diz que
est muito doente, pois tem aqueles riscos todos. Contudo, se for para casa com um
corticide aquilo passa).
Estas substncias fotossensibilizantes podem ser usadas em comprimidos.
Uma das doenas que beneficia desta teraputica por UV (fototerapia) a Psorase:
doena inflamatria de descamao caracterstica que afecta 1-2 % da populao
portuguesa. Esta doena caracteriza-se pela infiltrao, ao nvel da derme, de clulas
inflamatrias; no se sabe qual o factor que desencadeia essa resposta inflamatria
que leva proliferao acelerada dos queratincitos. Normalmente, cada queratincito
demora cerca de 23-24 dias a migrar da camada basal at a camada crnea at
descamar, enquanto nestes doentes, nos locais das leses, demora de 5-6 dias. E o
que que ns fazemos? Usamos teraputica tpica e sistmica, usamos tambm a
fototerapia que vai, aquando da exposio radiao UVA, por ser fotossensibilizante,
provocar a leso do ADN e interferir na multiplicao das clulas. As radiaes UVA e
UVB no atingem mais do que a superfcie da derme e epiderme superficial, tornando
o tratamento seguro.
Para que vocs vejam o resultado maravilhoso desta teraputica (fototerapia),
nestas imagens vem leses eritematosas disseminadas e, ao fim de 20 sesses,
desaparecem as leses. Outro dos efeitos da radiao UV a melanognese,
podendo a pigmentao ser imediata ou retardada. Quando as pessoas chegam a
casa aps a exposio solar e notam logo a diferena na cor da pele, isto deve-se
oxidao da melanina que j existe, dando esse aspecto imediato e transitrio mais
escurinho. De facto, este tipo de pigmentao j resulta da estimulao da
melanognese, com aumento do nmero de melanossomas, havendo activao de
vrios factores: p53, p21, paragem do ciclo celular, etc.

Solrios

Nos solrios: exposio repetida radiao UV e vamos ter todos os efeitos
nefastos que falmos; no so mais que uma via rpida para o cancro de pele. H
uma exposio 10-15 vezes superior que o sol do meio-dia, doses cumulativas muito
altas. Os efeitos nefastos dos solrios so os mesmos que falmos para a radiao
UV em geral. Nos estudos efectuados, verifica-se o aumento, embora ligeiro, do risco
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relativo do melanoma maligno: o risco 1,75 vezes superior em relao populao
normal. Isto assume particular importncia quando sabemos que os principais
frequentadores de solrios so jovens (30% tem entre 14-19 anos), sendo que 12%
refere que faz mais de 10 sesses por ano. So pessoas com baixa percepo do
risco que correm, estando sujeitas ao marketing agressivo, associao da imagem
de sade a espaos de sade e esttica de fcil acesso.
Isto difere da fototerapia na medida em que nesta, para o tratamento, por
exemplo da psorase, usam-se os comprimentos de onda com mais efeitos benficos e
menos efeitos nefastos, sempre de forma regulada, de forma a que o benefcio
compense o risco.
Foi realizado um estudo engraado em Inglaterra: em 2002, a percentagem de
pessoas que usaram solrio era de 5% nos homens e 10% nas mulheres. O risco
relativo de desenvolver melanoma, usando solrio, de 1,5, portanto, chega-se
concluso que se no se tivesse usado os solrios, teramos reduzido 277000
diagnsticos de melanoma e no teriam morrido 54 pessoas de melanoma. Esto a
ver que isto tem impacto, mas um negcio de milhes, por isso difcil mudar algo.
Quais so os grandes motivos para as pessoas usarem os solrios? Melhorar a
aparncia, obter um bronze protector, obter um aspecto saudvel, melhorar a sntese
da vitamina D

Perguntas (V/F):

- Estar bronzeado sinal de sade? Falso
- Sou jovem, pelo que no me devo preocupar? Falso. No esquecer o capital
solar.
- Quanto mais sesses de solrio melhor ficar o meu bronzeado? Falso
- Os solrios so mais seguros que a exposio solar? Falso
- Eu bronzeio-me bem porque me bronzeio gradualmente no solrio? Falso.
No h bronzes saudveis; o bronze uma resposta agresso.
- Tenho que apanhar um escaldo para me bronzear? Falso

Quem nunca deve utilizar solrio? Ningum, mas principalmente as mulheres,
os menores de 18 anos, as grvidas, as pessoas de pele clara, aqueles que tenham
antecedentes de leses pigmentares graves ou mesmo de melanoma e pessoas que
estejam medicadas com frmacos que aumentam a fotossensibilidade.
Um caso verdico (embora excepcional): uma senhora que recebeu uns cupes
para sesses no solrio, disse ao marido, de quem se estava a divorciar, que ia de
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frias para a Repblica Dominicana e de forma a provar esta mentira, foi para o solrio
e fez muitas sesses seguidas de modo a bronzear-se em pouco tempo. Como ela
andava a tomar frmacos que eram fotossensibilizantes, e fez grandes doses de
radiao UV, foi parar Unidade de Queimados do hospital central e veio a falecer.

Radiao Ionizante

Raio X: descoberto em 1895, em Paris.
Fontes naturais: radiao csmica, radiao emitida pelo sol,
H vrias unidades de radiao: unidade de exposio inicial, a unidade de
dose, O efeito biolgico da radiao ionizante depende no s da intensidade, mas
tambm do tipo de radiao. Foram, ainda, definidas recentemente algumas unidades
de equivalentes de dose que quantificam a resposta biolgica radiao. Sabem que
existem os raios X, a radiao gama e a radiao por emisso de partculas
(fotes, electres). Dependendo do tipo de radiao, h uma maior ou menor
capacidade de penetrao. Por exemplo, a radiao alfa filtrada facilmente pela pele,
enquanto a radiao gama j precisa de um grande bloco de cimento. As radiaes
ionizantes no so detectadas por quem as recebe e tm um efeito somatrio; a
mesma dose de diferentes tipos de radiao no causa o mesmo efeito biolgico, da,
o aparecimento de equivalncias de dose ou equivalncia biolgica.
Aplicaes teraputicas a partir de 1950: tratamento das mastites das
grvidas, na tinha do couro cabeludo (os fungos quando so expostos a radiao
UVB, florescem, ficando com um aspecto rosado. Portanto andava uma senhora com
uma lmpada de Wood em cima da cabea dos meninos para ver se tinham fungos).
Actualmente, temos um centro que regista estes dados, e sabemos que h muita
gente com melanoma e carcinomas espino-celulares no couro cabeludo devido ao
tratamento dos fungos. H tambm casos de lceras de estmago provocadas por
radiao ionizante.
Entretanto, aumenta a incidncia de leucemias em radiologistas nos EUA;
tambm h um aumento de incidncia de tumores secundrios aps radioterapia.
A radiao ionizante, ao contrrio da radiao UV, provoca a leso no ADN,
leses com perda de bases, ligaes cruzadas ADN-ADN e entre ADN e protenas.
Alm destas alteraes directas, provoca tambm alteraes resultantes de
espcies reactivas de oxignio, que provocam mais leses ainda no ADN. Seja pelo
efeito directo ou indirecto, vo haver alteraes do ADN e, se no houver capacidade
de reparao, com paragem no ciclo celular, vai haver carcinognese. Este efeito da
radiao ionizante no s depende da intensidade, mas tambm da durao da
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exposio e da superfcie corporal exposta; por exemplo, h a relao dose-efeito: no
cancro da tiride, existe uma relao linear; no cancro da mama comea a ser linear
para doses superiores diminuio do risco do cancro da mama, no se sabe explicar
bem porqu. medida que vai aumentando a dose, vai aumentando o risco. Temos a
relao entre a exposio radiao e o aparecimento de cancro: Na tiride temos
tempos mais curtos ainda; sabemos que os tratamentos de quimioterapia associados
radioterapia vo aumentar o risco de linfomas.
Quais so as clulas mais sensveis radiao ionizante? So aquelas que
esto em replicao rpida. Vamos bloquear a multiplicao das clulas, portanto vo
tornar-se mais evidentes as alteraes em tecidos em que as clulas tm multiplicao
rpida: no o caso dos nossos neurnios, mas o caso dos epitlios, tubo digestivo,
pele, gnadas, clulas da linhagem hematopoitica. Assim, para doses baixas de
radiao, vamos ter nuseas, vmitos, alteraes nas linhagens hematopoiticas
(anemias, trombocitopnias, leucopnias); em doses mais altas, vamos ter associadas
a estas alteraes, alteraes tambm ao nvel gastrointestinal, e em doses muito
altas, vamos ter j alteraes nas clulas que no se multiplicam.

Existem vrios padres de exposio radiao:

- Radiao total em grandes doses: acidentes em centrais nucleares - as
pessoas acabam por falecer logo por leses no SNC. No caso de Chernobil: foram
chamadas pessoas para espalhar cimento em cima dos reactores protegidos com bata
branca, capacete e mscara de cirurgia. Os que foram expostos, que estiveram mais
prximos do cloro, morreram mais que os menos expostos.
Neste caso, nas regies prximas da central, verificou-se um aumento da
incidncia de carcinomas em crianas com menos de 15 anos, nomeadamente do
carcinoma da tiride. O tempo que decorre entre a exposio e o aparecimento da
doena varivel entre os vrios tipos de cancro, sendo no caso da tiride cerca de
10 anos.
- Radiao total em pequenas doses e repetidas: nos radiologistas.
Antigamente apareciam doenas neoplsicas (leucemias), da a necessidade de
proteco. Estudo de 2000 demonstrou que as radiaes emitidas pelos aparelhos de
radiografia no so assim to inofensivas; se um rapaz ou rapariga no fizerem
nenhuma radiografia tm risco relativo de ocorrncia de leucemia de 1 (risco normal
para doena), se fizerem uma radiografia j tem um risco de 1,14; se tiverem feito
mais do que uma radiografia, j passa para o risco de 2. E o mesmo se passa com as
TC, que em idades mais jovens, aumentam tambm o risco de morte por cancro.
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- Radiao localizada em doses elevadas: (radiografia), consequncias
locais, ao nvel da pele, do olho, etc., com eritema, inflamao Em relao
radioterapia, importante dizer que no tratamento de uma leso da prstata, h um
aumento significativo de aparecimento de cancro noutros rgos, contguos prstata
e tambm longe. Pensa-se que, com a radiao ionizante esteja associada uma
disperso de factores vasognicos que vo induzir danos noutros rgos.

Electricidade

A tenso da corrente, o tipo de corrente, a quantidade, o potencial, a
resistncia oferecida pelo corpo, a durao do contacto e o percurso so tudo factores
que determinam o tipo de leso pela electricidade.
H correntes elctricas de alta tenso e de baixa tenso. A alta tenso
provoca mais leses: como a assistolia, leso directa do Sistema Nervoso,
contraces tetnicas, com paragem da musculatura respiratria e fracturas
patolgicas; tem maior probabilidade de causar queimadura.
H corrente contnua e corrente alterna. O fluxo no tempo directamente
proporcional voltagem e inversamente proporcional resistncia. Sabem que a
voltagem constante, portanto o fluxo vai depender muito da resistncia. A resistncia
depende do tipo de tecido: Na pele, a resistncia varia entre dos 20000 e os 100.000
Ohms, dependendo da espessura e da hidratao. Se for uma boca cheia de saliva de
uma criana, com uma pele fina e hmida, vai ter menor resistncia; Se tiver menor
resistncia no denominador, vamos ter um maior fluxo para a mesma voltagem, logo
maior leso. Se forem umas mos calejadas de um mecnico, pegar num fio elctrico,
com muito maior resistncia: vamos ter menor fluxo, menor leso. A ttulo de exemplo,
temos que, para um intensidade de corrente crescente:

1miliAmpere (mA) - provoca sensao de formigueiro;
3-5mA - na criana, provoca a reaco de retirar a mo (let go/estico);
6-8mA - na mulher, provoca a reaco de retirar a mo;
7-9mA - no homem, provoca a reaco de retirar a mo;
16 mA - mximo de corrente tolervel pelo ser humano;
16-20 mA - tetanismo nos msculos esquelticos (efeito de agarrar e manter-se
em contacto);
20-50 mA - paralisia dos msculos respiratrios com paragem respiratria;
2 A - assistolia.
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Baixas voltagens, se for uma corrente alterna, provocam contraces tetnicas
dos msculos e a pessoa fica em contacto com a corrente elctrica mais tempo, no
consegue largar.
As leses tambm vo depender do percurso que a corrente elctrica tem ao
longo do corpo. Dependendo dos diferentes locais, vai lesar diferentes rgos:

Efeitos da electricidade:

- Estimulao do SNC, com alterao do estado de conscincia
- Estimulao do corao (arritmia, fibrilhao ventricular, assistolia)
- Contraces catatnicas e rabdomilise, com eventual insuficincia renal,
luxaes e insuficincia respiratria se houver contractura dos msculos respiratrios
- Fracturas sseas
- Leses dos tecidos pelo efeito de Joule e queimaduras (1, 2 ou 3 grau)

Frio

Perturbaes da termorregulao intrnseca: recm-nascidos, pessoas que
tm alteraes do hipotlamo, insuficincia hipofisria-tiroideia.

Efeitos da hipotermia:

- Sistema respiratrio polipneia com hipocpnia e aumento do pH numa
fase precoce. Bradipneia com paragem respiratria numa fase mais avanada.
- Sistema circulatrio bradicardia, seguida de fibrilhao auricular (< 33C)
e morte por fibrilhao ventricular para temperaturas corporais inferiores a 25-28 C.
- Rim poliria, por aumento da presso venosa central provocada por
vasoconstrio perifrica, e inibio da hormona anti-diurtica.
- SNC depresso de todas as funes superiores, amnsia (com
temperaturas corporais de 34C), celulopatia (a 32C) e inconscincia a 30C.

A perda de calor na gua cerca de 25 vezes superior ao normal. Com a
temperatura do mar a 10C, ao fim de duas horas vamos ficar exaustos, e, ao fim de
alguns momentos, comeamos a ter descoordenao de movimentos e comea a
nadar quase co, este o efeito da hipotermia.
Existem factores de risco para a ocorrncia da hipotermia:

Pgina 12 de 13
- Diminuio da produo de calor, por exemplo, em situaes de hipoglicmia,
hipotiroidismo, hipopituitarismo;
- Alteraes na termorregulao em doentes com neuropatia, com diabetes ou
neuropatia por alcoolismo;
- Aumento da perda de calor, por doenas inflamatrias cutneas;
- Diminuio da actividade, como em doentes com doena de Parkinson, artrite,
demncia ou coma.

Quando uma pessoa que caiu gua retirada e aquecida, numa fase inicial,
h uma diminuio da temperatura corporal, pois medida que o indivduo vai sendo
aquecido, comea a ocorrer vasodilatao perifrica, que dirige o sangue para a
circulao sistmica, diminuindo ainda mais a temperatura central. Temos assim,
sucessivamente: a fase de luta (com taquicardia), a fase de depresso (bradipneia,
bradicardia) e a fase poiquilotrmica (indivduo inconsciente e em paragem
cardiorespiratria).

Calor

Um homem de 70 kg produz esta energia por hora (50-60 kcal/h/m2), por metro
quadrado, e se a hemostase fosse inadequada, a temperatura aumentaria 1C por
hora, o que faria com que o indivduo entrasse em hipertermia rapidamente. A
eliminao do calor ocorre por vrias formas, nomeadamente por radiao e
evaporao. A evaporao tem uma aco endotrmica. Da aco directa e local do
calor resultam queimaduras, tanto por contacto dos tecidos slidos, lquidos ou gases,
como por exposio a radiao UV e pela corrente elctrica, sendo responsveis por
um grande nmero de mortes. As queimaduras podem ser de 1, 2 ou 3 grau.

Classificao das Queimaduras:

- 1 grau eritema (afecta apenas a epiderme);
- 2 grau vesculas e bolhas (de contedo citrino), com atingimento da epiderme e
derme mais superficial;
- 3 grau necrose da epiderme e derme profunda; geralmente no so muito
dolorosas devido destruio das terminaes nervosas.
Quando a percentagem de superfcie corporal queimada superior a 30%, o
prognstico considerado muito grave.
Pgina 13 de 13
O clculo da percentagem da rea queimada num adulto segue a regra dos
nove.

Fig.2 Percentagem de rea corporal por regio

3 Ano Pgina 1 de 20

Bibliografia:
Kumar et al, Robins and Cotran Basic Pathology; Elsevier, 8
th
Ed. 2007;
Chapter 8 - Environmental and Nutritional Diseases: Injury by physical
agents
Desgravada com o tema Agentes fsicos: caracterizao e efeitos. de
12/11/2007

ndice de Contedos
AGENTES FSICOS 2
RADIAO 2
RADIAO UV 2
EFEITOS BIOLGICOS DA RADIAO UV 4
CONCEITO DE CAPITAL SOLAR 6
SOLRIOS 7
RADIAO IONIZANTE 8
FONTES DE RADIAO IONIZANTE 9
UNIDADES DE RADIAO 9
EFEITOS BIOLGICOS DA RADIAO IONIZANTE 10
FACTORES CONDICIONANTES DA GRAVIDADE DA LESO 12
ELECTRICIDADE 13
EFEITOS 15
FRIO 16
EFEITOS 16
FACTORES DE RISCO PARA O APARECIMENTO DE HIPOTERMIA 17
CALOR 18
TERMORREGULAO 18
FALNCIA DOS MECANISMOS DE TERMORREGULAO 18
QUEIMADURA 19
CAUSAS MAIS FREQUENTES 19
CLASSIFICAO DAS QUEIMADURAS 20
EFEITOS DAS QUEIMADURAS 20

Tema da Aula: Agentes Fsicos
3 Ano Pgina 2 de 20
Agentes Fsicos

As leses induzidas por agentes fsicos dividem-se em:
Leses induzidas pela radiao,
Leses provocadas pela electricidade,
Leses trmicas,
Trauma mecnico (no abordado nesta aula).

Radiao

Na superfcie terrestre, estamos
expostos a um grande leque de
radiaes que, de acordo com o
espectro electromagntico, se dispem
por ordem crescente de comprimentos
de onda em: radiao csmica, raios
gama, raios x, radiao ultravioleta (UV),
radiao visvel e radiao
infravermelha (IV).
O Sol emite um largo espectro de
radiao electromagntica, no entanto, nem toda esta atinge a superfcie
terrestre. As principais radiaes que o fazem so: a visvel, a infravermelha e
a UV. Desta ltima, devido camada de ozono, s uma parte alcana a
superfcie da Terra.

Radiao UV

A radiao UV a classe de radiao no ionizante com efeitos mais
nefastos para o Homem, podendo subdividir-se em trs tipos, consoante o
comprimento de onda: UVA I e UVA II (320-400nm), UVB (280-320nm) e UVC
(200-280nm).
A radiao a que o organismo est exposto depende de:
Fig. 1 - Espectro de radiaes emitidas pelo sol

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Agentes Fsicos
3 Ano Pgina 3 de 20
1. Sol a emisso solar de radiao no permanece constante. No entanto,
esta variao no tem grande importncia do ponto de vista clnico.
2. Local em altitudes elevadas apanha-se mais facilmente um escaldo.
3. Superfcie Terrestre (Ozono) a atmosfera, devido camada de ozono,
absorve grande parte da
radiao solar que chega
Terra, nomeadamente da UV,
filtrando toda a radiao UVC
e parte da UVB.
A radiao UV participa
tanto na formao como na
destruio do ozono,
contribuindo para o Ciclo do
Ozono
1
. A absoro de UV
pela molcula de O
2
leva libertao de dois tomos que, por sua vez, vo
interagir com outra molcula de O
2
, formando a molcula de ozono (O
3
). Da
mesma forma, o O
3
absorve energia UV, libertando um tomo que vai
posteriormente interagir com outra molcula de O
3
, formando duas molculas
de O
2
.
4. Pele devido camada de ozono, s atingem a superfcie terrestre (e
consequentemente, o organismo) os maiores comprimentos de onda da
radiaes UVB, a radiao UVA e a visvel.
Uma vez atingida a pele
2
:

1
Curiosidade: O ozono (O
3
) forma-se ao nvel do Equador, em reas mais hmidas e quentes,
migrando depois para os plos, onde se degrada. O O
3
est espalhado por todos os estratos da atmosfera.
Da mesma forma, tal como no existe uma verdadeira camada, no existe tambm um buraco, antes zonas
com menor concentrao de O
3
(Antrctida e rctico). A diferente distribuio de O
3
deve-se a diversos
factores, como maior acumulao de CFCs (clorofluorocarbonetos - gases no txicos no inflamveis
que existem em aerossis e refrigeradores). Com o protocolo de Montreal, limitou se a sua libertao para
a atmosfera, contudo, os CFCs, por persistirem por longos perodos de tempo, interagem com os UV,
libertando radicais de cloro que vo interferir com vrias molculas de O
3
.
2
Actualmente, e tomando em considerao a alterao dos padres de beleza (hoje, o bronzeado
esta associado sade e beleza), deve ter-se em ateno que a radiao UV atravessa as nvens/gua,
embora os IV no o faam. Por isso no temos a sensao de calor que, nos dias de cu limpo, nos
adverteria para o perigo da exposio prolongada ao Sol.
Fig. 2 Radiao absorvida pela atmosfera
3 Ano Pgina 4 de 20
A radiao UVB exerce o seu efeito ao nvel da epiderme, no
tendo capacidade de penetrar ao nvel da derme.
A radiao UVA atinge a derme mais superficial (UVA I), podendo
chegar as suas camadas mais profundas (UVA II).
A radiao IV atinge o tecido subcutneo.
Considerando que s
as radiaes UVC, UVB e
parte da UVA tm efeitos
prejudiciais, conclui-se que
a maior parte da radiao
nociva foi filtrada,
excepo do intervalo de
comprimentos de onda entre
os 290-330.
Numa mulher grvida, no existe risco associado exposio a UVB j
que estes no passam para alm da epiderme. Contudo, a grvida est num
estado de imunosupresso (para aumentar a tolerncia ao feto), logo, h uma
menor capacidade do sistema imunitrio em detectar clulas em transformao
e, tendo em conta que a radiao UV pode induzir carcinognese, h, com a
imunosupresso, um maior risco de cancro de pele.

Efeitos Biolgicos da Radiao UV

A radiao UV exerce dois tipos de efeitos deletrios no nosso
organismo: agudos e crnicos.
Os efeitos agudos, de pequena durao e reversveis, englobam
angioedema e eritema que resultam da dilatao de vnulas em resposta
libertao de histamina, IL-1 e metabolitos do cido araquidnico pelos
mastcitos da derme. A pigmentao, quer por oxidao da melanina j
existente, quer por estimulao da melanognese, e o fotoenvelhecimento da
pele so tambm consequncias agudas da exposio a radiao UV.
A alterao mais caracterstica de exposio aguda a queimadura
solar. Esta deve-se induo de um processo de apoptose ao nvel das
Fig. 3 - Alcance das radiao UV e dos infravermelhos (IV)

3 Ano Pgina 5 de 20
vnulas (os linfcitos levam apoptose pela activao dos factores Fas, P53 e
P51) causada pela radiao UVB (que tambm induz a proteinase apopttica
AP24). Na queimadura solar, o processo inflamatrio prolongado e retardado
(porque ocorre ao fim de 5/6h, e no no momento da exposio). Outras
alteraes agudas so os lentigos solares (acumulao de pequenas leses,
vuldo, escaldes).
Os efeitos crnicos (retardados) apresentam risco potencial de
cataratognese, fotocarcinognese (carcinomas espinocelulares, melanoma)
e fotoimunomodulao, e resultam de:
Leso do DNA
Directa (mais importante) - formao de dmeros de pirimidina
(relaes covalentes entre pirimidinas) e de fotoprodutos 6,4 que
provocam, aquando da mitose, mutaes. Estas podem activar
proto-oncogenes, inibir genes oncossupressores ou alterar a
expresso de genes que regulam a apoptose.
Indirecta pela formao de ERO (Espcies Reactivas de
Oxignio).
Contudo, existem mecanismos de defesa que impedem a
propagao das mutaes, tais como:
! Activao do p53, que por sua vez activa o p21, parando o
ciclo celular.
! Os raios UVB activam protenas-cinase calmodulina-
dependentes que vo estimular proteases apoptticas,
como a ap24. Estas, por sua vez, fragmentam o DNA,
desencadeando a apoptose.
Todavia, pode dar-se o caso dos erros do DNA passarem
pelo ciclo celular sem que sejam reparados ou sem que as clulas
que os apresentam sejam eliminadas, perpetuando-se o nmero
de clulas anormais.
Transformao qumica de frmacos (por alterao da sua
estrutura). Deste modo, podemos ter:
Dermatose fototxica efeitos na epiderme, restritos ao local de
exposio solar.
3 Ano Pgina 6 de 20
Reaco fotoalrgica reaco de hipersensibilidade que no se
restringe ao local de foto-exposio.
Imunossupresso o sistema imunitrio cutneo permite uma
interaco segura com o meio externo. No entanto, risco oncognico
7,1 vezes superior em indivduos imunossuprimidos e a radiao
UV tem capacidade de alterar os processos de inflamao, como por
exemplo:
Ao nvel das clulas de Langerhans,
Ao nvel do trfego celular,
Ao nvel da expresso de citocinas (IL-1, IL-6 e TNF),
Aumento das clulas T CD8 e diminuio das clulas T CD4.
Como exemplo desta imunosupresso, temos a reactivao do
herpes labial aps exposio radiao solar.
Em medicina, pode-se aproveitar este efeito de
imunosupresso da radiao solar em nosso benefcio. H
determinadas doenas inflamatrias cutneas, como a psorase, o
vitiligo e o eczema atpico, em que a exposio do indivduo
radiao UV deprime a reaco inflamatria e melhora a leso
cutnea.

Conceito de Capital Solar
Quando nascemos, temos um determinado capital solar, dependendo do
nosso fototipo: as pessoas de pele mais escura (fototipos tipo 4, 5 e 6),
nascem com um elevado capital solar em comparao com os brancos,
nrdicos.
medida que nos vamos expondo radiao UV, vamos gastando
esse capital e vo aparecendo alteraes resultantes da exposio solar.
Inicialmente, ocorre o aparecimento de manchas castanhas nos ombros,
comedes, rugas e, finalmente, culmina no aparecimento de leses pr-
neoplsicas e at mesmo neoplsicas.

3 Ano Pgina 7 de 20

Solrios

Caractersticas dos solrios:
Intensidade da radiao: 10 a 15 vezes superior ao sol do meio dia
Grande quantidade de UVB e A
Doses cumulativas anuais quase 5 vezes superiores ao considerado
normal
Efeitos:
Pigmentao
Gasto do capital solar
Aumento da incidncia de cancro da pele
! Todos os estudos mostram que, apenas com uma sesso de
solrio, h aumento de risco de melanoma maligno, que tem uma
taxa de mortalidade elevada.
! Estudo efectuado na Inglaterra (com 60 milhes de habitantes)
descreve que a taxa de mortalidade do melanoma de 3/100000.
Como 5% dos homens e 9% das mulheres usam o solrio de
forma repetida e se considerarmos o aumento de risco pelo uso
de solrio, cerca de 54 mortes por ano poderiam ser evitadas.
Utilizadores mais frequentes:
30% so jovens com idades entre 14-19
12% refere mais de 10 sesses por ano
Indivduos com baixa percepo do perigo e influenciados pelo
marketing e pelo fcil acesso a instalaes que tenham solrios
Contra-indicaes absolutas para a realizao de solrio:
Menores de 18
Fig. 4 Diferentes fototipos
3 Ano Pgina 8 de 20
Grvidas
Indivduos de pele clara

Verdadeiro ou falso:
Estar bronzeado sinal de sade. F
Sou jovem pelo que no me devo preocupar. F
Quanto mais sesses de solrio fizer, melhor ficar o meu bronzeado. F
(depende muito do tipo de pele)
Solrios so mais seguros que exposio solar. F
Bronzeio-me melhor porque me bronzeio gradualmente no solrio. F
O solrio protege-me do sol das frias. F
Tenho que apanhar um escaldo para me bronzear. F
O solrio necessrio para manter nveis correctos de vitamina D. F

Radiao Ionizante

Alem da radiao UV, estamos tambm expostos, em pequenas
quantidades (a no ser em situaes especficas), a radiao ionizante.
Consideram-se radiaes ionizantes as radiaes capazes de ionizar a
gua. O primeiro potencial de ionizao da gua 12,6eV, logo, as radiaes
ionizantes sero aquelas de energia superior a esse valor e que correspondem
radiao X, radiao gama e radiao csmica. A radiao ionizante
pode ser dividida em radiao electromagntica (raios X e gama) e radiao
por emisso de partculas, que podem ser: alfa (dois protes e dois neutres),
beta (electres), protes, neutres ou ncleos de hlio. As partculas alfa tm
forte poder de ionizao mas baixa penetrao, por oposio s partculas beta,
que tm poder ionizante mais fraco mas penetrao mais elevada que as
partculas alfa.
As radiaes ionizantes tm em comum o facto de no serem
detectadas por quem as recebe e terem um efeito somatrio.

3 Ano Pgina 9 de 20
Fontes de Radiao Ionizante

Naturais (sem grande significado nocivo): radiao csmica,
radiao emitida pelo Sol (raios X e raios gama), radiao emitida por
partculas ingeridas ou inaladas.
Artificiais: equipamento de raio X, armas nucleares e tratamentos
com radiao.
Unidades de Radiao

H quarto tipos de medidas para a radiao: Actividade, Exposio,
Dose Absorvida e Equivalncia de Dose.
Actividade: taxa de decaimento radioactivo; unidade: becquerel
(Bq) e curie (Ci).
Exposio: intensidade da radiao num dado ponto no ar;
unidade: rntgen (R) unidade de carga produzida por raios X ou gama que
ionizam um volume especfico de ar.
Dose Absorvida: quantidade de energia que uma radiao
ionizante oferece a uma dada massa de matria. Unidade: rad (radiation
absorbed dose) dose de radiao que produzir absoro de 100 ergo de
energia por grama de tecido; 1 g de tecido exposto a um roentgen de raio gama
e igual a 93 ergo e gray (Gy) dose de radiao que produz absoro de um
joule por quilo de tecido; 1Gy corresponde a 100 rad.
Dose Equivalente: correlaciona a dose absorvida ao efeito
biolgico dessa dose. Obtm-se multiplicando a dose absorvida por um factor
de qualidade, Q, caracterstico de cada radiao; unidade: sievert (Sv) dose
de radiao que causa efeito biolgico equivalente a 1 Gy de raios X ou gama,
1Sv=100rem e rem (rntgen equivalent in men): dose de radiao que causa
efeito biolgico equivalente a 1 rad de raios X ou gama.
A primeira unidade utilizada para definir a radiao ionizante foi o
rntgen/roentgen, que mede a exposio. Mais tarde, foram definidas duas
unidades, o rad e o gray, que medem a dose de radiao absorvida. A mesma
dose de diferentes tipos de radiao no causa o mesmo tipo de efeitos
biolgicos, sendo, por isso, definidas outras unidades de equivalncia de dose
ou de resposta biolgica radiao, que so o Rem e o Sievert.

Efeitos Biolgicos da Radiao Ionizante

A capacidade lesiva de penetrar
atravs das estruturas varia consoante o
tipo de radiao em causa: as partculas
gama e alfa tm forte poder de ionizao
mas baixa penetrao, por oposio s
partculas beta, que tm poder ionizante
mais fraco mas capacidade de
penetrao mais elevada.
Tal como a radiao UV, a
radiao ionizante tambm provoca leso
no DNA, podendo faz-lo de duas formas:
! Forma directa: quebra de uma ou das duas cadeias do DNA;
perda de bases; ligaes cruzadas de DNA.
! Forma indirecta: formao de radicais livres e compostos
reactivos, principalmente o radical hidroxilo.
As clulas em processo de diviso (principalmente nos estadios G2 e
mitose) so as mais susceptveis. Clulas permanentes, como os neurnios,
so muito resistentes radiao, ao contrrio de clulas da linhagem
hematopoitica e gastro-intestinais. Por consequncia, quando o indivduo est
exposto a doses mais baixas de radiao, vai ter essencialmente alteraes
hematopoiticas como anemia, linfopenia e trombocitopenia
3
. Com doses mais
elevadas j comeamos a ter tambm alteraes gastrointestinais. Se as doses
forem ainda mais elevadas, podemos chegar a ter alteraes cerebrais.

3
A anemia mais tardia do que as restantes alteraes porque a semivida dos eritrcitos maior.
Fig. 5 Efeitos da radiao ionizante

Category
Whole-Body
Dose (rem)
Symptoms Prognosis
Subclinical
<200

Mild nausea and vomiting
100% survival
Lymphocytes <1500/L
Hematopoietic
200-600

Intermittent nausea and vomiting
Infections

May require
bone marrow
transplant
Petechiae, hemorrhage
Maximum neutrophil and platelet
depression in 2 wk
Lymphocytes <1000/L
Gastrointestinal
600-1000

Nausea, vomiting, diarrhea
Hemorrhage and infection in 1-3 wk
Shock and
death in 10-14
days even with
replacement
therapy

Severe neutrophil and platelet depression
Lymphocytes <500/L
Central nervous
system

>1000

Intractable nausea and vomiting Death in 14-36
hr

Confusion, somnolence, convulsions
Coma in 15 min-3 hr
Lymphocytes absent
Tab. 1 Efeitos da radiao ionizante

Os efeitos biolgicos da radiao ionizante podem ser agudos ou
retardados e expressam-se de diversas maneiras consoante os rgos que
afectam (ver Fig.6).

Fig.6 Leses agudas e retardadas causadas por radiao ionizante
Factores Condicionantes da Gravidade da Leso

Padro de exposio, tendo em conta a intensidade, a durao e
a superfcie corporal exposta.
! Radiao total em grandes doses
Exemplo: acidentes em centrais nucleares
Provoca alteraes no sistema nervoso central, na mucosa
gastrointestinal e nas linhagens hematopoiticas.
Segundo os dados estatsticos do acidente nuclear em
Chernobil, as pessoas mais expostas morreram muito cedo. Com
a diminuio da exposio radiao, diminuiu tambm a
mortalidade precoce (j que o nmero de pessoas com alteraes
no sistema nervoso central foi reduzido) mas aumentou a
probabilidade de desenvolver carcinomas. Nas crianas com
menos de 15 anos que foram acompanhadas verificou-se um
aumento de incidncia de cancro da tiride (que aparecia no
mximo ao fim de 10 anos).
! Radiao total em doses pequenas e repetidas
Exemplo: radiologistas (sobretudo antigamente, quando
no havia to boas proteces do examinador)
Provoca anemia aplstica, esterilidade, leucemias e
linfomas.
A radiao ionizante por mquinas de raio X e TAC no
negligencivel. Estudos recentes mostram que crianas expostas
a mais do que 2 radiografias tm risco aumentado de
aparecimento de leucemia.
! Radiao localizada em doses elevadas
Exemplo: radioterapia
4

4
Nota histrica: no incio do sculo XX, antes de se conhecerem os seus efeitos nefastos para a
sade, as radiaes ionizantes eram utilizadas para fins teraputicos, como para o tratamento de algumas
doenas como a espondilite anquilosante, a mastite da grvida, infeces fngicas do couro cabeludo e
lceras ppticas. Como resultado desta utilizao inadequada aumentou a incidncia de leses neoplsicas,
primeiramente documentada no incio do sculo passado.

Provoca nuseas, vmitos, cefaleias, astenia e alteraes
nos rgos alvo.
A radiao ionizante em radioterapia eficaz em
determinados tumores (radiosensveis), principalmente tumores
com elevado ndice proliferativo, mas provoca tambm alteraes
nos tecidos adjacentes. Quando comparada com a cirurgia
clssica, a radioterapia no tratamento do cancro da prstata
aumenta o risco de aparecimento de tumores slidos secundrios
nos rgos adjacentes prstata (bexiga e recto) e tambm ao
nvel do pulmo e outros. Este efeito pensa-se estar associado
libertao dos chamados factores clastognicos
5
.
Associao com determinadas teraputicas nomeadamente
com quimioterapia, o que aumenta o risco de aparecimento de cancros
induzidos pela radiao ionizante.
Susceptibilidade do tecido em causa esta maior nas clulas
com proliferao rpida: gnadas, clulas da medula ssea, epitlios. As
clulas hematopoiticas so lesadas mesmo com baixas doses. Aumentando a
dose, teremos alteraes ao nvel do epitlio gastrointestinal (com diarreias,
nuseas, vmitos, hemorragias). Doses muito elevadas provocam danos ao
Sistema Nervoso Central, visto que os neurnios no se multiplicam.

Electricidade

A gravidade das leses provocadas pela electricidade vai depender de:
Tenso da corrente (alta ou baixa)
O exemplo paradigmtico de alta tenso a descarga elctrica
atmosfrica, visvel pelo relmpago. Esta caracteriza-se por elevada
voltagem e intensidade, durao instantnea e corrente descontnua e

Posteriormente, comeou a ser feita documentao do aumento da incidncia de leucemias em
radiologistas e, mais recentemente, foi documentado o aumento da incidncia de tumores secundrios
aps radioterapia (como no caso da Doena de Hodgkin).
5
Factores que causam danos cromossmicos
pode provocar assistolia, leso no SNC, contratura nica muscular ou
morte.
Tipo de corrente (contnua ou alterna)
A corrente alterna provoca principalmente contraces tetnicas
musculares (o que faz com que o indivduo esteja em contacto com a
fonte da corrente mais tempo). Por outro lado, na exposio corrente
contnua, usada no dia-a-dia, o indivduo afasta-se mais rapidamente.
Da, dizer-se que a corrente alterna provoca mais leso do que a
corrente contnua.
Quantidade de corrente (Intensidade da corrente)
1mA - provoca sensao de formigueiro;
3-5mA - na criana, provoca a reaco de retirar a mo (let
go/estico);
6-8mA - na mulher, provoca a reaco de retirar a mo;
7-9mA - no homem, provoca a reaco de retirar a mo;
16 mA - mximo de corrente tolervel pelo ser humano;
16-20 mA - tetanismo nos msculos esquelticos (efeito de
agarrar e manter-se em contacto);
20-50 mA - paralisia dos msculos respiratrios com paragem
respiratria;
2 A - assistolia.
Potencial (Voltagem)
A alta voltagem e a baixa voltagem tm diferentes efeitos
biolgicos. Leses de baixa voltagem so as mais comuns, provocando
fibrilhao ventricular e contraco tetnica muscular.
Resistncia oferecida
A mesma voltagem pode provocar leses muito dspares. A
gravidade da leso vai depender essencialmente do fluxo e este
depende inversamente da resistncia.
A Resistncia varia, consoante o tipo de tecido e a hidratao,
entre 20 000 e 100 000 Ohms.
Exemplo de dois valores extremos de resistncia: a palma da mo
calejada de um indviduo que trabalha na construo civil ter uma
resistncia relativamente elevada (100 kOhm), e portanto, se entrar em

contacto com corrente, como a resistncia (R) denominador, para a
mesma voltagem (V), a intensidade (A) ser menor, logo menor a leso.
No outro extremo, temos a boca de uma criana, com mucosas
extremamente hidratadas, vai apresentar resistncias na ordem dos 20
kOhm, 5 vezes inferior, portanto o fluxo ser 5 vezes superior para a
mesma voltagem, elevando a gravidade da leso. Sabe-se que para:
20 mA/mm
2
temos edema a nvel cutneo;
35 mA/mm
2
temos queimaduras de 2 grau;
75 mA/mm
2
temos necrose.
Durao do contacto
A corrente alterna provoca principalmente contraces tetnicas
musculares (o que faz com que o indivduo esteja em contacto com a
fonte da corrente mais tempo).
Percurso da corrente
O trajecto da corrente vai determinar os rgos que so lesados.
A leso tem consequncias mais graves se a corrente passar pelo
corao ou pelo SNC do que se atravessar apenas os msculos
esquelticos.

Efeitos

Estimulao do SNC, com alterao do estado de conscincia,
Estimulao do corao (arritmia, fibrilhao ventricular,
assistolia),
Contraces catatnicas e rabdomilise, com eventual
insuficincia renal, luxaes e insuficincia respiratria se houver contractura
dos msculos respiratrios,
Fracturas sseas
Leses dos tecidos pelo efeito de Joule e queimaduras (1, 2 ou
3 grau)

Frio

A diminuio da temperatura corporal (hipotermia) pode resultar de
exposio a baixas temperaturas (factores extrnsecos) ou por desregulao da
termoregulao (factores intrnsecos; ocorrem principalmente em recm-
nascidos, em indivduos com leso no hipotlamo, com insuficincia tiroideia ou
hipofisria).
Existem diferentes mecanismos que mantm a homeostasia, na qual se
inclui o equilbrio da temperatura, como a vasoconstrio perifrica ou a
contraco muscular.

Efeitos

Os efeitos da hipotermia podem ser directos, por depresso do
metabolismo, ou indirectos, por exemplo, por alterao da curva de dissociao
da oxihemoglobina.
Sistema respiratrio polipneia com hipocpnia e aumento do
pH numa fase precoce. Bradipneia com paragem respiratria numa fase mais
avanada.
Sistema circulatrio bradicardia, seguida de fibrilhao
auricular (< 33C) e morte por fibrilhao ventricular para temperaturas
corporais inferiores a 25-28 C.
Rim poliria,
por aumento da presso
venosa central provocada
por vasoconstrio
perifrica, e inibio da
hormona anti-diurtica.
SNC
depresso de todas as
funes superiores,
amnsia (com temperaturas
corporais de 34 C),
Fig. 7 Sintomas e sinais de hipotermia

celulopatia (a 32 C) e inconscincia a 30 C.
Termiose (congelamento) Como exemplo temos o p de
trincheira (patologia caracterstica dos soldados da Primeira Grande Guerra,
sujeitos ao frio que resulta em gangrena e consequente amputao).
Actualmente, a termiose verificada em indivduos que tenham problemas na
circulao perifrica, com fenmenos de cianose e isqumia perifrica.
medida que a temperatura corporal vai diminuindo vo surgindo,
sequencialmente: a sensao de frio, a confuso e desorientao por amnsia;
aos 33 C comeam as alteraes cardacas (com arritmia, fibrilhao auricular,
e, mais tarde, a fibrilhao ventricular), o estado de inconscincia, a rigidez
muscular, a paragem respiratria e, finalmente, a morte.

Exemplo:
Indivduo que cai ao mar vai acabar por atingir um estado de exausto,
ficar inconsciente ao fim de 2h e no se espera que sobreviva mais de 6h. Isto
acontece porque a perda de calor na gua 25 vezes superior, sendo que a
natao aumenta esta perda em 35%.
Enquanto o homem est na gua, o frio vai exercer um efeito sistmico
cuja resposta do organismo se pode dividir em trs fases:
1. Fase de luta taquipneia, taquicardia, hipertenso arterial e tremor;
2. Fase de depresso bradipneia, bradicrdia, hipotenso, apatia,
depresso sensorial e rigidez muscular;
3. Fase poiquilotrmica inconscincia e paragem crdio-respiratria.
Quando o indivduo retirado da gua e reaquecido, inicialmente, a
temperatura corporal diminui ainda mais j que, com o frio, ocorre
vasoconstrio perifrica e, medida que o indivduo vai sendo aquecido,
comea a ocorrer vasodilatao perifrica, que dirige o sangue para a
circulao sistmica, diminuindo ainda mais a temperatura central.

Factores de Risco para o Aparecimento de Hipotermia

Diminuio da produo de calor, por exemplo, em situaes de
hipoglicmia, hipotiroidismo, hipopituitarismo;
Alteraes na termoregulao em doentes com neuropatia, com
diabetes ou neuropatia por alcoolismo;
Aumento da perda de calor, por doenas inflamatrias cutneas;
Diminuio da actividade, como em doentes com doena de
Parkinson, artrite, demncia ou coma.

Calor

sabido que um homem de 70kg produz cerca de 50-60 kcal/h/m
2
de
energia, o que, se este no libertasse calor algum, levaria a um aumento de 1
C por hora.

Termorregulao

Os principais mecanismos de libertao de calor so:
Conduo do corpo para uma estrutura slida (1 2%);
Conveco (2 3%);
Radiao (65%) assume grande importncia em repouso;
Evaporao do suor que se deposita superfcie da pele (30%)
assume grande importncia quando a temperatura ambiente est mais elevada,
em que deixa de ocorrer radiao j que no h diferena de temperatura entre
o corpo e o ambiente).

Os principais mecanismos de compensao de alteraes de
temperatura so:
Vasoconstrio renal e mesentrica (central);
Vasodilatao perifrica.

Falncia dos Mecanismos de Termorregulao

Uma elevao acentuada da temperatura corporal golpe de calor
pode acontecer devido a exposio a ambiente quente e hmido , ao uso de

vesturio inadequado, prtica de exerccio fsico ou falncia da termlise
(como acontece em pessoas que tm uma diminuio do racio
superfcie/massa corporal, como os obesos, ou devido a deficincia das
glndulas sudorparas, com diminuio da evaporao). Este tipo de situaes
podem originar hipertermia, que, por sua vez, pode culminar em leses graves
do SNC
6
devido a: edema cerebral, aumento da presso intracraniana e
diminuio da presso arterial.
Para temperaturas centrais superiores a 41C ocorre:
Desnaturao proteica;
Aumento do metabolismo celular;
Ditese
7
hemorrgica e coagulao intravascular disseminada;
Leso do SNC, do msculo, do fgado ou de outros rgos.
Existem patologias que se caracterizam por uma predisposio para
desregulao da temperatura corporal com hipertermia, tendo em destaque:
Hipertermia maligna doena hereditria, que se caracteriza por
hipertermia induzida por anestsicos.
Sndrome maligno dos neurolpticos induzido por neurolpticos;
caracteriza-se por hipertermia, rigidez muscular e alteraes do sistema
nervoso vegetativo.

Queimadura

A queimadura resulta de aco directa e local de substncias slidas,
lquidas ou gasosas com elevadas temperaturas ou de radiaes. So
responsveis por um elevado nmero de mortes por ano, sendo cada vez mais
frequentes nas crianas e em acidentes de trabalho.
Causas mais Frequentes
Contacto dos tecidos com slidos, lquidos ou gases a elevada
temperatura;

6
Indivduos obesos (com menor ratio superfcie/massa corporal) ou com diminuio do nmero de
glndulas sudorparas so os mais susceptveis a esta situao.
7
Tendncia para hemorragias espontneas ou para hemorragia mais intensa ou prolongada aps
traumatismo. Pode dever-se a uma anormalidade da parede vascular, das plaquetas ou dos sistemas de
coagulao e fibrinlise.
Exposio a radiao UV;
Corrente elctrica.

Classificao das Queimaduras
1 grau eritema (afecta apenas a epiderme);
2 grau vesculas e bolhas (de contedo citrino), com atingimento da
epiderme e derme mais superficial;
3 grau necrose da epiderme e derme profunda; geralmente no so
muito dolorosas devido destruio das terminaes nervosas.
Quando a percentagem de superfcie corporal queimada superior a
30%, o prognstico considerado muito grave.
O clculo da percentagem da rea queimada num adulto segue a regra
dos nove.

Efeitos das Queimaduras
Leses isqumicas por formao de trombos nos vasos;
Leses das vias areas e pulmes por inalao de gases a altas
temperaturas;
Infeces oportunistas ao nvel das leses cutneas;
Estado hipermetablico;
Desequilbrio hidro-electroltico por perda de gua atravs da pele
lesada.
Fig. 8 Percentagem de rea corporal por regio
3 Ano Pgina 1 de 28

Bibliografia:
Slides da Aula
Desgravadas 2008-2009
(Nota: Esta aula corresponde a 2 aulas do ano 2008/09. A 1 est muito
semelhante, mas a 2 engloba muita matria que no foi leccionada, nem
aparece nos slides, pelo que esta no foi acrescentada a esta desgravada.)
Pathophysiology of Disease, S.McPhee; R.Lingappa; W.Ganong, 4th edition,
McGraw-Hill, 2003

ndice de Contedos

EFEITOS DO CANCRO NO HOSPEDEIRO E ESTRATGIA TERAPUTICA 2
EFEITOS DO CANCRO NO HOSPEDEIRO 2
MANIFESTAES MECNICAS DO TUMOR PRIMRIO 4
MANIFESTAES MECNICAS DAS METSTASES 8
SNDROMES PARANEOPLSICOS 14
ANEMIA ASSOCIADA A NEOPLASIA 17
CAQUEXIA 17
ESTRATGIAS TERAPUTICAS NA DOENA ONCOLGICA 19
TERAPUTICAS ANTINEOPLSICAS 22
DOENA NEOPLSICA LOCO-REGIONAL 23
DOENA NEOPLSICA SISTMICA 24
MTODOS DE TERAPUTICA NEOPLSICA 24
IMPLICAES DA CINTICA TUMORAL NOS TRATAMENTOS 26
HORMONOTERAPIA 27
TERAPUTICA-ALVO 28
MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLGICA 28

Mdulo IV- Fisiopatologia

Tema da Aula: Efeitos do Cancro no Hospedeiro e Estratgia Teraputica
Docente: Dr. Lus Costa

3 Ano Pgina 2 de 28
O cancro uma doena com autonomia gentica, ou seja, por alterao
dos mecanismos genticos, torna-se competente/autnoma e cresce no
hospedeiro, necessitando de uma inter-relao estreita com os tecidos do
hospedeiro para progredir. O mesmo tipo de cancro, com o mesmo tipo
histolgico e no mesmo estadio pode ter comportamentos muito diferentes
de hospedeiro para hospedeiro.
Efeitos do Cancro no Hospedeiro e Estratgia Teraputica

Efeitos do Cancro no Hospedeiro

Todos os sintomas, sinais, quadro laboratoriais ou exames de imagem
sujeitos a interpretao num doente com diagnstico de cancro tm sempre de
ser analisados segundo o binmio que existe entre a doena oncolgica e o
seu hospedeiro. As alteraes encontradas podem ser prprias do hospedeiro
(por exemplo, devido a patologias prvias) ou especficas da doena
oncolgica (como a sua forma de progresso).
O cancro tem manifestaes heterogneas, ou seja, tem formas
diferentes de se exprimir conforme o hospedeiro em que se encontra.
Esta heterogeneidade explicada pela biologia do cancro, que lhe
confere trs caractersticas principais:
Crescimento: que especfico
de cada populao de clulas;
Desdiferenciao: processo
de instabilidade gentica pelo
qual a clula adquire um novo fentipo atravs da regresso no estadio
de diferenciao (quando comparada com o tecido de origem), tornando-
se mais indiferenciada;
Metastizao: capacidade nica desta doena, que assemelha o
cancro ao desenvolvimento embrionrio as clulas voltam a ter
A neoplasia representa um espectro de doenas, caracterizado por
crescimento celular e invaso anormais. [] (Esta) pode ser classificada
segundo o tecido de origem ou localizao anatmica.
Fig. 1 Relao entre a doena oncolgica e o
hospedeiro

capacidade de se replicar e migrar. A metastizao responsvel por
90% das mortes por cancro.
A falta de compreenso dos fenmenos que caracterizam a biologia do
cancro so um impedimento sua utilizao como alvos teraputicos. Se
consegussemos controlar a metastizao curaramos uma grande parte das
doenas oncolgicas.
As manifestaes clnicas desta doena dependem de:
rgo atingido
Grau de desdiferenciao das clulas
Capacidade de produzir factores humorais.
Assim sendo, podemos dividir as manifestaes do cancro em 3 grupos:
1. Leses por aco
mecnica: o
crescimento da
populao de clulas
gera conflito de espao
com consequente
destruio do rgo
atingido. Esta
designao torna-se
rudimentar com o
entendimento de que no ocorre apenas expanso do nmero de
clulas, que empurram as outras, mas que tambm existe
reconstituio da matriz no rgo em causa.
Estas leses podem originar sintomas que se devem ao tumor
primrio ou metastizao e que, consoante o local anatmico, tero
uma sintomatologia prpria, podendo estar implcito o envolvimento
virtual de qualquer rgo.
2. Produo de factores humorais: pelo cancro ou pelo hospedeiro
em reaco presena do mesmo. Nesta situao criam-se quadros
clnicos que no so devido aco directa das clulas tumorais e a
que chamamos paraneoplsicos.
3. Competio biolgica caquexia (poderia encaixar-se como
sintoma paraneoplsico).
Fig. 2 Efeitos do Cancro no Hospedeiro
3 Ano Pgina 4 de 28
Manifestaes Mecnicas do Tumor Primrio

As manifestaes do tumor primrio so organizadas em cinco quadros
clnicos:
1. Obstruo
2. Hemorragia
3. Fistulizao
4. Perfurao
5. Compresso de estruturas vizinhas

1. Obstruo

Vias respiratrias:
Dispneia alta tumor da laringe;
Atelectasia carcinoma brnquico;
Infeco respiratria de repetio no mesmo segmento pulmonar pode
ser a 1 manifestao de carcinoma brnquico.

Vias urinrias:
Hidronefrose tumor da prstata ou da bexiga (carcinoma difuso) com
afeco dos meatos ureterais;
Infeco urinria de repetio a inflamao recorrente dos fenmenos
obstrutivos facilitam a infeco das vias urinrias.

Vias biliares:
Ictercia colesttica tumor da cabea do pncreas (se o tumor estiver
no corpo ou na cauda do pncreas a primeira manifestao ser dor por
invaso do plexo solhar).

Tubo digestivo:
Disfagia (primeiro para slidos, depois completa) tumor primrio do
esfago;

Vmitos de repetio e precoces carcinoma gstrico;
Ocluso intestinal cancro do clon (mais frequentemente do esquerdo,
cujo dimetro menor).

2. Hemorragia
predominante nos rgos ocos (como o pulmo ou o tubo digestivo) e
pode ser oculta ou no oculta.

Vias respiratrias:
Hemoptise carcinoma brnquico.

Tubo digestivo (hemorragia gstrica):
Hematemeses carcinoma gstrico;
Melenas carcinoma gstrico;
Rectorragias carcinoma do clon (principalmente esquerdo);
Anemia microctica ferropnica carcinoma do clon direito (cego).
Este tipo de anemia surge frequentemente como consequncia de
neoplasia (sobretudo de adenocarcinomas do clon direito), pelo que, quando
arrastada, deve ser alvo de anlise cuidada. Muitas vezes esta a nica
manifestao de doena e os doentes chegam a apresentar valores de 6/7g de
hemoglobina devido aos mecanismos adaptao crnica.

Vias urinrias:
Hematria - cancro da bexiga (manifestao especfica).
Clon direito
mais associado a
anemia ferropnica
Clon esquerdo
mais associado a
rectorragias visveis
e ocluso intestinal

Fig. 3 - Neoplasia do clon direito (cego) o tumor cresce para
alm da sua capacidade de angiognese, ocorrendo morte celular e
eroso superfcie do tumor com destruio de vasos e
hemorragia.

3 Ano Pgina 6 de 28

Ginecolgica:
Metrorragia
1
carcinoma do endomtrio ou do colo do tero.

Outras localizaes (so muito mais raras e geralmente fatais):
Hemoperitoneu por ruptura do carcinoma hepatocelular (raro).

3. Fistulizao
Manifestao do tumor primrio que indica gravidade.

Tubo digestivo / Vias respiratrias
Esfago traqueia
2
carcinoma do esfago (causa frequente de
infeces graves, dispneia e aspiraes de alimentos).

1
As metrorragias so a manifestao major dos tumores ginecolgicos. No entanto, podem ser
desvalorizadas em mulheres em idade frtil. Nestes casos, devido sua comicidade, manifestam-se
frequentemente com anemia ferropnica.
2
Nestes casos no se pode fazer radioterapia j que esta teraputica agrava a fstula ao abrir mais o canal
de comunicao. Adicionalmente, deve ser utilizada uma prtese endobrnquica para evitar fenmenos de
aspirao.
Fig. 4 - Neoplasia do esfago com fistulizao
esfago-traqueal o contraste entra para o
brnquio principal direito (radiografia)

Fig. 5 - Neoplasia do esfago com
fistulizao esfago-traqueal o lmen do
esfago comunica com a via respiratria
(endoscopia)

Tubo digestivo/Vias urinrias (no raro):
Clon bexiga carcinoma do clon sigmoideu
Neste tipo de situaes, ocorrem infeces urinrias de repetio (devido
fistulizao entre a sigmoideia/clon esquerdo e a bexiga), pode haver
rectorragias (podendo estas ser confundidas com patologia hemorroidria),
fecalria e hematria.

4. Perfurao
Pode ser a primeira manifestao de um tumor primrio (especialmente
do tubo digestivo), embora seja pouco frequente. Os tumores que lhe do
origem so geralmente de grandes dimenses e o seu crescimento leva-o a
atravessar a parede (no cresce para dentro do lmen), necrosando
espontaneamente e causando perfurao.
Carcinoma do clon ou gstrico se a perfurao for tapada pode
manifestar-se como peritonite localizada.

5. Compresso de estruturas prximas
Nervosas (relativamente frequentes):
Sndrome de Pancoast tumor do vrtice do pulmo. A compresso do
plexo braquial resulta em cervicalgia que pode atingir o brao e os dedos.
Leso do nervo recorrente carcinoma larngeo ou do esfago; este tipo
de compresso traduz por rouquido.
Vasculares:
Obstruo da veia cava inferior - sarcoma retroperitoneal. Manifesta-se
por edema dos membros inferiores e por circulao colateral com
trajecto perifrico ao nvel da parede abdominal (diferente da cabea de
medusa caracterstica da cirrose heptica).

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Manifestaes Mecnicas das Metstases

Alguns cancros tm locais preferenciais para metastizao
3
. Deste
modo, para actuao diagnstica precoce e interveno teraputica mais
eficaz, importante entender o tropismo das clulas tumorais para determinado
rgo e conhecer o padro comum de metastizao dos diferentes tumores.

Crebro
O crnio, por ser uma cavidade
inextensvel, um local onde o conflito de
espao fsico entre parnquima normal e leso
neoplsica maior. Os tumores que mais
frequentemente metastizao para o SNC so: o
cancro do pulmo, o da mama e o do rim, e
podem manifestar-se com:
Hipertenso intracraniana: pode ser a
manifestao precoce de uma leso em
crescimento no tecido cerebral
4
;
Convulses: ocorrem geralmente aquando da existncia de metstases
mais perifricas;

3
Nota: o melanoma faz metstases virtualmente em qualquer local do organismo.
4
Este quadro cada vez menos encontrado como forma inicial de manifestao da metastizao.
Contudo, frequente nas fases finais de um tumor do SNC.
A hipertenso intracraniana de causa neoplsica mais frequente
em tumores com localizao infratentorial e tem como sintomas: cefaleias
progressivas que se agravam com o decbito e que podem acordar o
doente durante a noite (diferente das cefaleias de cansao) e vmitos
numa fase mais avanada.
obrigatrio fazer TAC crnio-enceflica em adultos com
convulses sem histria de epilepsia ou de traumatismo craniano para
descartar a hiptese de neoplasia do SNC.

Fig. 6 - TAC: metstase cerebral de
carcinoma da mama - leso
occipital pequena mas que
apresenta um halo de edema
importante

Ataxia da marcha: por leses no cerebelo (geralmente acompanhada de
vmitos);
Meningite carcinomatosa
5
: forma de metastizao de alguns tumores
(sobretudo os que envolvem o osso como o cancro da mama e o da
prstata). uma manifestao neurolgica que, geralmente, envolve os
pares cranianos e em que o quadro de obnubilao e confuso s surge
numa fase mais final.

Pele
A metastizao para a pele
frequente em alguns tumores,
particularmente nos da mama, e
geralmente, ainda que existam
excepes, apresenta localizao
prxima do tumor primrio. Tm
como manifestaes:
Ulcerao;
Hemorragia;
Infeco.
Quando surge, a metastizao cutnea permite ao doente ver o seu
tumor a crescer, o que contribui para uma diminuio da qualidade de vida.

Fgado
As metstases hepticas tem
origem, geralmente, em tumores colo-
rectais, gstrico, da mama ou do
pulmo e podem manifestar-se com:
Hepatomeglia;
Ictercia: devido a envolvimento
heptico difuso ou em

5
Por se tratar de uma inflamao (e no uma infeco), o termo correcto seria meningiose.
Fig. 7 - Tumor volumoso da mama com
retraco do mamilo e infiltrao cutnea. As
metstases subcutneas causam muitas vezes
prurido e, se no tratadas, podem levar a
ulcerao e hemorragia.
Fig. 8 TAC - Fgado com mltiplos ndulos
provavelmente com manifestaes locais e
sistmicas (febre, anorexia, adinamia, caquexia)

O cancro do ovrio raramente provoca metastizao intra-heptica,
mas afecta frequentemente a sua cpsula. De igual forma, metastiza para a
pleura mas no origina metstases nodulares pulmonares.
segmentos que levam compresso dos canais biliares;
Ascite;
Febre: por necrose tumoral e produo de interleucinas.

Peritoneal
A metastizao peritoneal tem origem tpica em cancros do ovrio, do clon
e gstrico e cursa com:
Ascite: a manifestao predominante;
Sub-ocluso / Ocluso intestinal: no ocorre raramente. a
manifestao tpica dos tumores do ovrio, que crescem nas serosas e
raramente originam metstases intra-parenquimatosas.

A febre com durao de vrias semanas normalmente causada por
doena auto-imune ou neoplasia. Caracteriza-se por ser vespertina e por
ceder administrao de AINEs (como o naproxeno frmaco utilizado
como diagnstico diferencial entre febre de origem neoplsica e infecciosa).
Fig. 10 - Sub-ocluso intestinal por
metstases num caso de melanoma do couro
cabeludo.
Fig. 9 - Sub-ocluso intestinal por metstases no intestino
delgado num caso de melanoma do couro cabeludo. Nesta
imagem visvel o afastamento das ansas pelas metstases,
assim como a existncia de nveis lquidos devido
obstruo.


Osso
Para o osso
6
metastizam frequentemente os cancros da mama, da
prstata, do pulmo, do rim e da tiride. Estas metstases manifestam-se com:
Dor : sintoma frequente;
Fractura patolgica;
Complicao neurolgica: devido a compresso medular ou a leso
radicular.
Infiltrao da medula ssea: mais rara e grave. Geralmente cursa com
pancitopenia ou anemia leucoeritroblstica.

Pulmo / Pleura
Os cancros que mais metastizam para o pulmo e para a pleura so: o
cancro da mama, o do pulmo, o do rim, o do clon e os sarcomas. Estas
metstases podem revelar-se com:

6
Qualquer osso do organismo pode ser afectado com metstases, sem que haja predileco das clulas
cancergenas por algum em especial.
O cancro da mama e da prstata metastizam para o osso em 70% dos
casos. O cancro do rim e do pulmo conduzem a metstases sseas em
apenas 30% dos casos.
Fig. 11 Radiografia aps interveno cirrgica por
fractura patolgica do colo do fmur.

Fig. 12 - Metstase ssea (de cancro da mama) na coluna
vertebral, com compresso da medula espinhal.

Fig. 11 - Derrame pleural metasttico e infiltrao
pulmonar neoplsica.

Dificuldade respiratria: dispneia (a metastizao pulmonar mais
frequente sob a forma de
ndulos e s d dispneia
na fase terminal da
doena, quando h
afeco de uma grande
rea de parnquima
pulmonar);
Derrame Pleural: resolve-
se com toracocentese;
Linfangiose carcinomatosa:
neste caso, a
metastizao no nodular caracteriza-se por infiltrao dos septos
e bloqueio alveolocapilar, levando a manifestaes de dispneia
precoce com broncospasmo. Este padro extremamente difcil de
resolver;
Obstruo brnquica (atelectasia): raro;
Tosse;
Hemoptise.

Fig. 15 - Atelectasia por metstase
endobrnquica com ocupao do brnquio
principal direito
Fig. 14 Imagem aps uso de laser terapia
para desobstruo do brnquio principal
direito (leva a melhoria do quadro clnico)


Mediastino
O mediastino pode sofrer
metastizaes dos cancros da mama,
do pulmo e dos linfomas. As
metstases mediastnicas podem
manifestar-se com:
Sndroma da Veia Cava
Superior: cursa com dispneia,
tosse, ingurgitamento das
veias jugulares, edema em
estola, entre outros.
Tamponamento cardaco: deve-se infiltrao (de forma retrgrada a
partir dos gnglios do mediastino) do pericrdio. Resolve-se com
Fig. 16 - TAC: derrame pleural metasttico.
Fig. 17 Imagiologia de metastizao
pulmonar com padro de linfangiose
carcinomatosa. Visualizam-se septos inter-
alveolares espessados por infiltrao tumoral,
que provocam bloqueio alveolar e dispneia.
Fig. 18 - Derrame pericrdico com tamponamento
antes de pericardiocentese. A reflexo pericrdica fica
acima dos hilos pulmonares, ocultando-os.
Fig. 12 - Derrame pericrdico com tamponamento
aps pericardiocentese.
pericardiocentese;
Compresso de vias areas: o que leva a tosse persistente.

Gnglios linfticos
A metastizao para os gnglios linfticos pode cursar com:
Linfedema: do membro superior por metstases do cancro da mama
e do inferior por metstases (por exemplo, ao nvel dos gnglios
inguinais) do cancro da prstata, do colo do tero e do ovrio.
Ictercia: devido a adenopatias no hilo heptico. Pode ocorrer como
primeira manifestao do carcinoma gstrico e de linfomas.
Insuficincia renal por hidronefrose: devido a infiltrao
retroperitoneal com invaso dos ureteres por um carcinoma colo-
rectal, do colo do tero ou do ovrio.

Sndromes Paraneoplsicos

As sndromes paraneoplsicas caracterizam-se por manifestaes
endcrinas, neurolgicas, hematolgicas, cutneas, entre outras, que evoluem
simultaneamente com a neoplasia, apesar de no se deverem a uma aco
directa das clulas tumorais. Os sintomas e sinais que apresentam resultam
da produo de factores humorais, quer pela clula tumoral, quer pelo
hospedeiro em resposta presena do tumor, logo, o tratamento da neoplasia
leva atenuao destas manifestaes.

A expresso de PTHrp importante em qualquer processo de metastizao
ssea. Em alguns casos o tumor utiliza este factor humoral in loco, para a
progresso no osso. Noutros consegue segreg-lo em grandes quantidades
para a circulao, simulando a aco da PTH e causando hipercalcmia.

Referindo alguns exemplos, temos afeces dos sistemas:

1) Endcrino
Hipercalcmia tumoral: ocorre quase sempre devido produo de
um anlogo da PTH, o PTHrp (caracterstica das neoplasias do pulmo, da
mama e do rim). Tambm pode dever-se produo de IL-1 e IL-6
(caracterstica do mieloma).

Segregao inapropriada
de HAD (SIHAD): forma
paraneoplsica mais frequente
de , que se deve a aumento de
produo de Hormona Anti-
diurtica (HAD) ou de Pptido
Natriurtico Auricular e que se
manifesta com hiponatrmia.
Sndroma de Cushing:
devido a produo de ACTH e
caracterstico de cancro de
pequenas clulas do pulmo.
Fig. 21 - Mecanismo patofisiolgico de TIH (tumor-
induced hypercalcemia). A reabsoro ssea generalizada
e a diminuio da excreo renal de clcio provocam a
hipercalcmia.

Bone Metastases Pathophysiology
Osteoclast
Bone resorption
Uncalcified matrix
Calcified bone
New bone formation
IL-1 Interleukin 1
IL-6 Interleukin 6
TNF Tumour necrosis factor
TGF Transforming growth factor ( and )
EGF Epidermal growth factor
PGE Prostaglandin E
PTH-rP Parathyroid hormone-related protein
GM-CSF Granulocyte macrophage
colony-stimulating factor
IL-1
IL-6
TNF
TGF
EGF
PGE
Procathepsin D
PTH-rP
Immune cell
Active TGF- IL-6
IL-1
TNF
GM-CSF
Collagenase
Osteoblast
Tumor cell
Osteoclast
Osteoblast
PTH-rp
TGF-, IL-6
Efeitos do Cancro no Hospedeiro
Fig. 20 Patofisiologia da metastizao ssea
Ginecomastia: por produo de Gonadotrofina
Corinica Humana (HCG); pode acontecer nos
carcinomas do testculo e do pulmo, sendo necessrio
diagnstico diferencial para distinguir de outras causas,
como o uso de frmacos como a espironolactona;
Hipoglicmia: pode ser uma manifestao da
produo anmala de aumento de IGF-2, caracterstica
de sarcomas.
Sndroma Carcinide: quadro tpico que ocorre
por produo de serotonina e outras substncias
(Histaminas, Bradicininas) nos tumores
neuroendcrinos.

2) Neurolgico (manifestaes mais raras e difceis de diagnosticar)
Retinopatia: por produo de anticorpo dirigido retina (anti-car) como
no cancro do pulmo.
Degenerescncia Cerebelosa Cortical Sub-aguda: por produo dos
anticorpos: anti-yo, anti-Tr, anti-Hu. Pode ocorrer devido a cancro do ovrio, da
mama e de pequenas clulas do pulmo.
Polineuropatia Desmielinizante: produo de anticorpo anti-mag que
gera um quadro devastador e que se pode observar em carcinoma gstrico, no
linfoma e no mieloma.
Sndroma Miastnico de Eaton-Lambert: tpico dos tumores de pequenas
clulas do pulmo e, em menor escala, no cancro da mama e da prstata.
Simula a Miastenia Gravis devido a diminuio da libertao de acetilcolina por
produo de anticorpos contra os canais de clcio da placa motora.
Polimiosite/Dermatosite: no adulto indica quase sempre sndroma
paraneoplsico e adianta-se muitas vezes descoberta da neoplasia, podendo
ser a primeira manifestao do cancro do pulmo ou da mama.

3) Hematolgico
Eritrocitose: manifestao rara associada produo anmala de
eritropoietina em tumores do rim, hepatomas e hemangioblastomas do
cerebelo.
Fig. 22 - Flush facial num
doente com sndroma
carcinide. Este doente
apresentava um tumor
carcinide com metstases
hepticas.

Granulocitose: sndroma paraneoplsico frequente que muitas vezes no
acompanhada de febre (o que poderia fazer suspeitar de uma infeco em
curso), ainda que possa associar-se a elevao da PCR. Pode acontecer em
tumores do tubo digestivo (especialmente do intestino), por produo de G-
CSF e GM-CSF, ou do pulmo, por produo de IL-6.
Trombocitose: mais rara do que a granulocitose , ocorre devido
produo de IL-6 em cancros do tubo digestivo, do pulmo e da mama.
Eosinofilia: ainda mais rara; surge por vezes em linfomas associada
produo de IL-5;
Hipercoagulabilidade (Sndrome de Trousseau, por exemplo):
frequente e grave, no sendo raros os casos de flebotrombose do membro
inferior como primeira manifestao de cancro do pncreas (por produo de
factor tecidular). Tambm pode acontecer devido a carcinoma do pulmo (por
produo de factor V) e do tubo digestivo (por produo de mucinas).
Microangiopatia trombtica: associada a quadro de coagulao
intravascular disseminada (CID), ocorrendo em alguns carcinomas gstricos
com invaso medular.

Anemia associada a Neoplasia

A anemia que surge associada a
neoplasias por norma multifactorial e
ocorre devido a: hemorragias, hemlise
(rara), diminuio da produo de
eritropoietina, no utilizao de ferro
pelos precursores dos eritrcitos
(anemia da doena crnica), carncias
nutricionais, invaso medular e efeitos da quimioterapia e radioterapia.

Caquexia

Fig. 23 Causas de anemia associada a
neoplasias
Quadro extremamente
devastador, em que o
doente tem anorexia
devido a: disfagia (por
efeito local do tumor),
repulsa pelos alimentos,
alterao do sentido do
gosto e do olfacto (todos
os alimentos lhe sabem a
carne estragada) ou
mucosite devido
teraputica que est a realizar.
Na caquexia, h perda acentuada de massa muscular e dificuldade de
movimentos, j que, do ponto de vista metablico, caracterizada por aumento
da protelise e da liplise e uma diminuio da sntese do glicognio e da
segregao de insulina.
A caquexia no devida a fenmenos mecnicos, mas sim
competio biolgica que existe entre tumor e tecidos do hospedeiro. Esta
ocorre devido produo ou induo de produo de factores humorais pela
neoplasia, sendo o principal o TNF-. Outros, como o IFN- (leuccitos), IL-1 e
IL-6 (macrfagos) tambm contribuem para esta devastao. Ou seja, o doente
oncolgico com doena incurvel vive com activao/ampliao quase
permanente do sistema inflamatrio.
Recentemente, surgiu um novo conceito para a compreenso deste
fenmeno: a produo de algumas citocinas pelo hospedeiro (devido ao tumor)
leva metabolizao do cido araquidnico da membrana citoplasmtica das
clulas e a consequente amplificao do sinal inflamatrio, atravs da
activao do NFkB (Fig. 26).
Fig. 24 - Caquexia

A produo de outro
factor, o PIF, tambm conduz
metabolizao do cido
araquidnico, o que pode
levar produo de um
metabolito (15 HETE) que
induz a sinalizao de
protenas musculares e o seu
reconhecimento pelo sistema
de proteossomas, levando
degradao da massa
muscular que se observa
nestes doentes.
de salientar que, a
caquexia no proporcional
ao tamanho do tumor,
estando relacionada com a
capacidade de competio
biolgica entre este e o
hospedeiro.

Estratgias Teraputicas na Doena Oncolgica
7

Quando se diagnostica um doente oncolgico sabe-se partida que a
histria da doena j longa, visto que, existe um longo processo desde a
exposio aos agentes carcinognios at ocorrerem as primeiras
manifestaes de doena.

7
Recomenda-se a leitura da aula de Farmacologia
Fig. 26 Papel do factor indutor da protelise (PIF) na
degradao muscular e do cido eicosapentaenoico (EPA) na
inibio desse processo. (AA: arachidonic acid; EPA:
eicosapentaenoic acid; PIF: proteolysis-inducing factor; 15-
HETE: 15-hydroxyeicosatetraenoic acid)
Fig. 25 - Estimulao da via do NFB. (AA: arachidonic acid;
EPA: Eicosapentaenoic acid; RRM: resting metabolic rate)

As nossas possibilidades de actuao so completamente diferentes
consoante a fase em que encontramos o doente:
Se formos capazes de
diagnosticar numa fase
em que existe apenas
displasia podemos fazer
quimiopreveno.
Quando a doena
consiste apenas no
tumor primrio opta-se
por uma atitude curativa,
que habitualmente passa
pela cirurgia.
Quando passamos de um carcinoma in situ para um carcinoma
invasivo
8
, que j tem potencial metasttico a estratgia deixa de ser
apenas loco-regional e passa a ser tambm sistmica.

O principal objectivo da estratgia teraputica a antecipao histria
natural da doena, j que, ou se destri o tumor, ou a neoplasia destri o
hospedeiro. Assim, no h possibilidade de curar um cancro se no se
erradicar toda a populao tumoral.
H formas de doena neoplsica em que possvel uma longa
convivncia com o hospedeiro, mas, a partir de um determinado volume
tumoral, devido ao conflito biolgico (e no ao fsico), esta torna-se impossvel.
partida, todos os indivduos seriam capazes de suportar uma massa
activa de 1Kg clulas tumorais, no entanto, o hospedeiro morre antes disso.

8
Caracteriza-se por j haver erupo da membrana basal
Risco de metastizao depende de :
Envolvimento de gnglios;
Tamanho do tumor;
Grau de diferenciao;
Sobreexpresso de glicoprotenas.
Fig. 27 Oncognese e estratgias teraputicas para cada fase

O estudo de populaes
leucmicas permitiu a elaborao
de curvas que demonstram que
os tumores tm uma fase inicial
de crescimento de ritmo
acelerado que se vai tornando
mais lento com o aumento de
volume tumoral (Fig.29). Esta
constatao tem implicaes do
ponto de vista teraputico, j que os
agentes quimioteraputicos actuam nas
clulas quando estas esto em
replicao.
A cintica da populao
neoplsica depende de:
Tempo de duplicao
Fraco proliferativa
Balano multiplicao / morte
celular
A quimioterapia permite erradicar clulas que esto em diviso celular.
S alguns agentes, como os alquilantes,
que conseguem eventualmente alterar
a capacidade de sobrevivncia de
clulas que esto em fase G0 (repouso).
No entanto, quando temos um grande
volume tumoral, nem todas as clulas
tumorais esto em ciclo, e,
considerando que a populao tumoral
heterognea, pode no haver
sensibilidade de todas as clulas para
aqueles agentes.
Fig. 28 Biologia da clula tumoral: crescimento neoplsico
Fig. 29 Curva Gompertziana do crescimento
tumoral o aspecto sigmide reflecte as clulas em
crescimento e as clulas que morrem
Fig. 30 Ciclo celular
medida que a
populao tumoral cresce,
adquire novas capacidades,
como, por exemplo, a
expresso do gene MDR1
que codifica a glicoprotena
de membrana p170, capaz de
realizar efluxo do citosttico
para fora da clula, formando
um mecanismo de resistncia.
Sabe-se ainda que
existem neoplasias hormonodependentes em que as clulas tumorais utilizam
factores de crescimento para
sobreviver (produzidos por
elas prprias ou pelo
hospedeiro)
9
. Nestes casos,
pode-se tirar proveito desta
dependncia e us-la como
estratgia teraputica.
Outra caracterstica
das clulas tumorais a
capacidade de terem
oncogenes activos, o lhes permite crescer de forma no controlada e
metastizarem.

Teraputicas Antineoplsicas

Como teraputicas antineoplsicas, loco-regionais ou sistmicas, temos:
Cirurgia: remove as massas tumorais conhecidas
Radioterapia: mata clulas em diviso, incluindo as que esto
adjacentes ao tumor;
Quimioterapia: mata clulas que esto em diviso/replicao rpida;

9
Por exemplo, h tipos de cancro da mama que so dependentes de estrognios.
Fig. 31 Heterogeneidade da populao tumoral
Fig. 32 Localizao dos produtos de oncogenes

Hormonoterapia: inibe o crescimento e sobrevivncia das clulas
tumorais hormonodependentes;
Targeted therapy ou
teraputica biolgica:
inibe processos
especficos, necessrios
sobrevivncia das
clulas tumorais.
A quimioterapia, por exemplo,
no ultrapassa a barreira
hemato-enceflica, o que torna a
radioterapia muito importante para
tratar leses intra-cerebrais. Mas, enquanto a radioterapia uma teraputica
localizada, a quimioterapia sistmica, o que permite actuar sobre populaes
que no vemos mas tm um alto risco de estar presentes.

Doena neoplsica loco-regional

Quando o
doente aparece em
fase loco-regional
importante perceber
qual o risco da doena
reaparecer noutros
rgos, o que se faz
atravs da avaliao
do tamanho do tumor,
dos gnglios
envolvidos, do grau de
diferenciao celular e da expresso de oncoprotenas.
Se existir um tratamento demonstrado em fase 3 que reduza este risco,
ento esta teraputica deve ser administrada como adjuvante. Caso no exista,
o doente vive com o risco e apenas realizada vigilncia.
Fig. 33 Generalidades da teraputica neoplsica
Fig. 34 Teraputica de doena Loco-regional
Doena neoplsica sistmica

O intuito curativo de um cancro pressupe a eliminao de todas as
clulas tumorais. Se a doena for sistmica existem apenas 10% de hipteses
de ser altamente sensvel teraputica sistmica e potencialmente curvel.
Caso as teraputicas conhecidas e com eficcia comprovada no
resultem, ficamos com uma doena disseminada, sobre a qual se tem um
intuito paliativo. A paliao pressupe a melhoria da qualidade de vida dos
doentes e o prolongamento da sobrevida e resulta do balano entre: eficcia na
teraputica antineoplsica e efeitos adversos provocados.

Mtodos de teraputica neoplsica

1) Cirurgia Oncolgica: pretende-se que seja eficaz no controlo da doena, o
menos mutilante possvel e informadora sobre o estado loco-regional
10
.
Exemplo: cirurgia conservadora no cancro da mama (quandrantectomia)
com esvaziamento axilar.

2) Radioterapia: pode ser realizada como teraputica adjuvante (para
complementar a cirurgia), como neoadjuvante (para permitir a realizao de
cirurgia) ou paliativa
(no caso de existirem
metstases cerebrais
ou sseas). A
sensibilidade do tumor
e dos tecidos que lhe
esto prximos
radiao ionizante
diferente. Contudo, por
se querer ganhar
sensibilidade tumoral,
aumentando a dose de radiao, pode haver custos em termos de
toxicidade para o tecido normal, j que, a radioterapia tem actuao

10
Por exemplo, se h ou no infiltrao ganglionar prxima.
Fig. 35 Relao dose-resposta na radioterapia

prolongada visto que ioniza a gua e o meio circundante, perpetuando as
leses no DNA.

3) Citostticos: em teraputica adjuvante, tentam fazer-se associaes para
aumentar o espectro de actividade e reduzir a toxicidade individual de cada
frmaco. Na doena metasttica, a filosofia deixa de ser esta.
Tumores com indicao para Quimioterapia adjuvante:
- Cancro da mama;
- Cancro colo-rectal;
- Cancro do ovrio;
- Sarcomas.
Tumores em estadio avanado com indicao para Quimioterapia
Curativa (apenas 10% dos tumores
neste estadio):
- Tumores embrionrios
(ex: testculo);
- Linfomas;
- Leucemias;
- Alguns Sarcomas.
Tumores em estadio
avanado com indicao para
Quimioterapia Paliativa:
- Cancro da mama;
- Cancro do ovrio;
- Cancro do clon;
- Cancro do estmago;
- Cancro da cabea e pescoo;
- Cancro do pulmo;
Quando se utilizam citostticos, quanto maior for a dose administrada,
mais clulas morrem. No entanto, quanto maior a dose, maior a toxicidade para
as clulas saudveis tambm. Assim, preciso encontrar um equilbrio e
administrar um dose eficaz e com toxicidade reduzida. Esta a razo pela qual
se respeitam religiosamente os tempos entre os ciclos de administrao de
citostticos na quimioterapia adjuvante.
Fig. 36 - Sarcoma sseo com metastizao cstica
pulmonar. Podem-se observar grandes massas
(correspondentes aos quistos) e derrame pleural. Aps
teraputica houve remisso completa.


Implicaes da cintica tumoral nos tratamentos

Leis de:
1. Skipper;
2. Norton & Simon;
3. Goldie, Coldman & Schimke.

1. Lei de Skipper (1979):
Esta Lei est na base da elaborao
de uma plano quimioteraputico curativo e
prev que um citosttico administrado na
mesma dose e com a mesma regularidade
leva morte de uma fraco constante da
populao tumoral (fraccional cell kill). Ou
seja, entre ciclos de quimioterapia curativa,
existe um determinado nmero de clulas
entra em ciclo celular, repovoando parte da
populao tumoral que foi eliminada com o
quimioteraputico.
A lei de Skipper pressupe que a
cintica celular semelhante para todas as clulas tumorais. Todavia, sabe-se
que a cintica celular nos tumores volumosos heterognea.

Fig. 38 Lei de Skipper
Fig. 37 - Cancro da mama com metstases pulmonares (imagem esquerda) com excelente
resposta por quimioterapia e remisso completa das metstases (imagem direita). A doente
morreu 10 meses depois por metstases hepticas.

2. Lei de Norton & Simon (1986):
Esta Lei pressupe que tumores pequenos tm a maior fraco de
clulas em crescimento do que tumores volumosos, em que a fraco de
replicao menor. Este princpio justifica que o incio da quimioterapia
adjuvante seja nas primeiras 4 a 6 semanas aps a cirurgia.
Quando atingido o meio da curva Gompertziana de crescimento, este
mais acelerado, logo, nesta fase citostticos devero ter melhor actuao sobre
as clulas tumorais.

3. Lei de Goldie, Coldman & Schimke (1984):
A heterogeneidade dos tumores estende-se s suas caractersticas
bioqumicas. A cada 10
5
-10
6
divises celulares ocorrem mutaes espontneas
que levam aquisio de resistncias aos citostticos e, com a continuao da
quimioterapia, seleccionam-se clones resistentes.
Assim, ideal a combinao de citostticos, permitindo a seleco de
uma fraco da populao sensvel e evitando toxicidades cumulativas para as
clulas no neoplsicas.
Num linfoma (doena curvel), tem que ser administrada a dose certa
nos tempos certos, porque, se no se der a remisso o mais rapidamente
possvel, o tumor pode passar a exprimir glicoprotena p170 e a estar resistente
adriamicina, qual era to sensvel inicialmente.

Hormonoterapia

A hormonoterapia baseia-
se no conhecimento dos factores
de crescimento tumorais e torna-
se importante no tratamento de
cancro da mama, da prstata e
do endomtrio.
Quando se sabe que a
doena hormono-sensvel no
se faz uso de citostticos, j que
a primeira, apesar de poder parecer lenta, extremamente eficaz.
HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA:
Mecanismos de aco
Hipfise
Supra
renais
Ovrios
Andrognios
Estrognios
Tumor
da
mama
Metstases
LH
FSH
aromatase
E2
(estradiol)
factor de crescimento
Teraputica
Doena Neoplsica
Fig. 39 Hormonoterapia no Cancro da Mama
Teraputica-alvo

At aos dias de
hoje, tem sido
desenvolvido o
conhecimento acerca
de alguns oncogenes:
CerbB-2 (HER-
2 NEU): cancro
da mama e do
ovrio. A
activao deste oncogene detecta-se por imunohistoqumica ou com o
mtodo FISH;
BCR-ABL: leucemia mielide crnica;
C-Kit: GIST (tumour do estroma gastrointestinal);
K-RAS
11
: cancro do pncreas, do clon e do pulmo;
MYC
12
: linfoma e cancro do esfago.

Modificadores da resposta biolgica

11
O conhecimento acerca deste oncogene ainda deficiente.
12
O conhecimento acerca deste oncogene ainda deficiente.
Fig. 40 Mutaes gnicas em GISTs
Fig. 41 Teraputica da doena neoplsica: modificadores da resposta biolgica

Bibliografia:
Slides e apontamentos da aula
Seminrio Multidisciplinar sobre Cancro da Mama 2007/2008
Braunwald E., Kasper D., Fauci A., et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 17edio,
McGraw-Hill Companies, 2008 (no livro, pg.566, edio online, seco de brest cancer staging)
Jong B. Kim, Robert Stein, Mike J. O'Hare

-Tumour-Stromal Interactions in Breast Cancer: The Role
of Stroma in Tumourigenesis, Tumor Biol 2005;26:173-185
http://en.wikipedia.org/wiki/MammaPrint
http://en.wikipedia.org/wiki/Oncotype_DX

Nota: Entre parntesis rectos esto notas feitas pelo corrector com base na
bibliografia referida e comentrios pertinentes sobre algumas coisas que foram ditas
pelos Professores.

ndice de Contedos

Carcinoma da mama - Estatsticas ............................................................................... 2
Caso clnico ...................................................................................................................... 3
Exames complementares de diagnstico .................................................................... 1
Histologia do Carcinoma da Mama ............................................................................... 8
Estadiamento dos tumores da mama ........................................................................... 8
Continuao do caso clnico .......................................................................................... 9
Factores de risco para carcinoma da mama ............................................................. 10
Farmacologia ...................................................................................................................... 14
Fisiopatologia ..................................................................................................................... 18
Continuao do caso clnico ........................................................................................ 18
Determinao do grau do tumor .................................................................................. 19
Factores de prognstico ............................................................................................... 20
Anexo Estadiamento dos tumores da mama ............................................................. 26
Farmacologia ......................................................................... Erro! Marcador no definido.
Quimioterapia, Hormonoterapia, Bioterapia e Radioterapia ............. Erro! Marcador no
definido.
Fisiopatologia ........................................................................ Erro! Marcador no definido.
Adjuvant! Online ............................................................... Erro! Marcador no definido.
Classificao molecular dos cancros da mama.................. Erro! Marcador no definido.
Continuao do caso clnico .............................................. Erro! Marcador no definido.
Mutaes genticas no cancro da mama............................ Erro! Marcador no definido.
Novidade teraputica ......................................................... Erro! Marcador no definido.
Mdulo IV.II- Fisiopatologia e Farmacologia

Tema da Aula: Cancro da Mama
Docente: Prof. Doutor Lus Costa e Dr. Andr Weigert
Data: 22/01/2010 Nmero da Aula Previsto: 3 Seminrio


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Consideraes finais .......................................................... Erro! Marcador no definido.
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Fisiopatologia
Carcinoma da mama - Estatsticas
O carcinoma da mama uma patologia extremamente frequente na
civilizao ocidental, que pode matar, surgindo principalmente nas mulheres mas
nos homens tambm.
Temos mais de 1500 mortos por ano [1600mortes/ano] por carcinoma da
mama em Portugal, apesar de existirem muitos mais casos, provavelmente 5500
novos casos por ano [informao do slide: 4500 novos casos/ano]. O que
acontece que existem casos que so diagnosticados num estadio j incurvel e,
para alm disso, h um grupo de doentes que tinham sido pressupostamente
curadas mas que entram em doena avanada. Estas doentes avanadas no
morrem todas num ano, podem durar 2 anos, 10 anos.
Na Comunidade Europeia, no ano 2000, ao todo registaram-se mais de 75
mil mortos por cancro da mama [76942].
uma patologia curvel
e apesar da sua incidncia
estar a aumentar de ano para
ano, desde a dcada de 90 a
sua mortalidade tem
diminudo, (fig.1), tendo a
reduo sido de cerca de 30%.
A figura refere-se apenas ao
Reino Unido, mas o Professor
afirmou que isto a verdade no
mundo ocidental em geral e tanto na globalidade como de estadio para estadio.
Esta reduo deve-se essencialmente a 2 factores:
Diagnstico mais precoce;
Estratgias teraputicas mais eficazes.

Fig. 1 - Taxas de incidncia e mortalidade por cancro da mama no Reino
Unido, em mulheres, entre 1975 e 2005. Ref: BMJ 2008;337:a421

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Identificao: MFCSC, 48 anos de idade, sexo feminino, casada,
domstica, natural e residente em Lisboa.
Histria Actual: em Dezembro de 1998, notou um ndulo no
quadrante infero-externo da mama esquerda, de consistncia dura e com
crescimento rpido. Recorreu ao mdico assistente que palpou um ndulo de
consistncia dura, com cerca de 5 cm, no aderente aos planos profundos,
sem sinais de retraco cutnea e sem gnglios aumentados de volume na
axila esquerda.
Caso clnico

muito frequente as mulheres fazerem auto-palpao e detectarem
qualquer coisa diferente quando as doentes nos dizem que tm alguma coisa
diferente de valorizar, mesmo quando estamos perante uma senhora que tem
uma mama complicada, isto , com mltiplos ndulos ou mltiplos quistos. Se a
doente tem a percepo de que qualquer
coisa est diferente, sempre de valorizar.

Esta senhora detectou um ndulo, que nunca tinha detectado antes, tinha
crescido no quandrante infero-externo da mama esquerda e era de crescimento
rpido (em alguns dias).

O que h aqui de alarmante?

O crescimento rpido, porque sugestivo de malignidade.
Os ndulos malignos crescem mais rapidamente que os benignos, mas
tambm h tumores malignos que no tm crescimento rpido.

Outra caracterstica deste ndulo era uma consistncia dura, o que
tambm caracterstico de malignidade.
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As a supportive and responsive agent in tumourigenesis, the stroma is
induced by tumour cells to express critical signals that drive proliferation,
angiogenesis, and motility while suppressing cell death. As an oncogenic agent in
tumourigenesis, the stroma can provoke tumourigenicity in adjacent cells in the
absence of pre-existing tumour cells leading to the acquisition of genomic changes.
In Jong B. Kim, Robert Stein, Mike J. O'Hare

-Tumour-Stromal Interactions in Breast Cancer: The Role of Stroma in
Tumourigenesis, Tumor Biol 2005;26:173-185

Porque que o ndulo maligno mais duro que o ndulo benigno?
O carcinoma da mama constitudo por clulas epiteliais, ou seja, tem
origem epitelial, mas no mais duro do que uma leso benigna por ter mais
clulas, pois pode at no ter. Esta caracterstica est relacionada com o estroma
do tumor (que diferente do estroma normal da mama) ao qual as clulas esto
fixas [o Professor no especificou qual a diferena].
At agora temos estudado os tumores, nomeadamente os carcinomas, pelo
tecido de origem epitelial e no fazemos uma caracterizao por tipo de estroma,
que importante para a manuteno fenotpica deste tumor ( uma rea nova de
investigao).
Comentrios do Professor sobre outras caractersticas do ndulo desta
doente:
irregular [esta caracterstica no referida na Histria Clnica, mas
se fosse, seria mais um critrio de malignidade], porque se o crescimento
infiltrativo, provavelmente no teria uma cpsula.
No aderente aos planos profundos, o que era bom sinal.
Sem retraco cutnea; se tivesse veramos pele em casca de laranja
(e neste caso clnico at seria possvel ter, mas no tinha).
palpao, os gnglios axilares, supra e infraclaviculares no estavam
aumentados de volume.[na Histria so referidos apenas os axilares]


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Perante um ndulo palpvel o que fazer?

Mamografia e
ecografia (fig.2). Estes
exames do-nos uma
sinalizao, no um
diagnstico, isto ,
permitem-nos perceber se
mais provvel que seja
uma massa maligna ou
benigna. H coisas que
so claramente malignas e
outras que parecem
benignas e no o so. H
que entrar com dados
clnicos e se temos um ndulo novo de suspeitar e investigar.
Depois, caso haja suspeita ou certeza que seja maligno, fazemos uma
puno aspirativa ou uma microbipsia (so as mais feitas actualmente) (fig.2),
para fazer a caracterizao molecular perfeita [do tumor]. Consoante o resultado
[deste exame], avanamos com uma deciso, que poder ser uma interveno
cirrgica (se for uma leso maligna ou de carcter indeterminado).
Exames complementares de diagnstico

Na imagiologia da mama temos:
Mamografia: [ o exame mais importante] pode
revelar uma leso com calcificaes irregulares (fig.3), que
pode ser infra-clnica. Isto tem constitudo um grande avano
para a cura do cancro da mama, porque ns encontramos em
programas de rastreio tumores ainda em fases passveis de
serem curveis, que permitem uma interveno atempada.
Fig. 2 - Algoritmo de deciso: massa da mama palpvel.
Fig. 3 - Mamografia com
leso mamria com
calcificaes irregulares.
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[Este exame permite estabelecer atravs de critrios morfolgicos, alteraes da
densidade e a presena de massas e assimetrias, as margens e a morfologia,
estabelecer se maligna ou benigna. a nica tcnica que permite identificar as
microcalcificaes. Estas so um achado frequente e precoce do principal grupo
morfolgico da neoplasia da mama, que so os carcinomas ductais. Esta a
razo pela qual a mamografia foi estabelecida como o nico exame com benefcio
no rastreio da neoplasia da mama.]

Indicaes para mamografia:
Rastreios (mulheres assintomticas): em idades mais jovens
[entre os 35 e os 40 anos], s se houver antecendentes familiares ou pessoais.
Em princpio s se far uma mamografia de base volta dos 40 anos e depois o
que est indicado que se faa mamografia anual ou bianual a partir dos 50 anos
de idade, dependendo dos recursos dos pases [entre os 40 e os 49 anos
recomendvel fazer este exame com intervalos de 1 a 2 anos].
Diagnstico (mulheres sintomticas): o grupo etrio neste caso
varivel e pode ser feita no s porque a mulher detectou um ndulo, mas
tambm por exemplo porque tem um corrimento mamrio.[outros aspectos
referidos no slide que podem levar realizao de mamografia diagnstica:
mastodinia, empastamento ou ginecomastia]
Ecografia: permite saber se o ndulo de natureza slida ou lquida.
Muitas vezes com base no resultado da ecografia que se faz a puno ou
bipsia.
Ressonncia magntica
mamria (fig.5): usa-se quando h uma
leso indeterminada. Utiliza-se contraste
e podemos ver a curva de captao
deste contraste, o que nos vai dar um
grau acrescido de suspeio sobre a
leso, alm de outros dados. Tambm
muito importante quando pensamos estar perante leses multicntricas e
Fig. 4 - 5 RM mamria.

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Continuao da histria actual: enquanto aguardava a realizao
de uma mamografia com ecografia mamria, foi-lhe pedida uma bipsia do
ndulo na mama esquerda. A citologia revelou carcinoma ductal invasivo.

sobretudo quando a mama muito densa na mamografia [o que dificulta a
interpretao deste exame, sendo a RM um bom substituto ou complemento],
permitindo-nos ver qual o nmero de leses. [RM o nico exame que nos
permite avaliar a vascularizao de uma massa mamria: este exame depende da
administrao do contraste de gadolnio e a avaliao dinmica da sua captao
permite aferir qual a curva de captao da massa e assim analisar.]
Interveno e bipsias.

Fig. 7 - Resultado da ecografia
Fig. 6 - Resultado da
mamografia.
Fig. 5 - Resultado da bipsia
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Histologia do Carcinoma da Mama
O carcinoma da mama tem origem nas clulas dos ductos ou lbulos,
portanto tem origem epitelial. Tambm podemos ter sarcomas, mas muito mais
raro. Da que os tipos histolgicos que ns temos sejam maioritariamente o tipo
ductal e logo a seguir o lobular (relativamente aos carcinomas invasivos). H
comportamentos clnicos diferentes entre um e o outro [o Professor referiu que
no a entrar em detalhes sobre este aspecto porque no so para esta fase da
nossa aprendizagem].
O importante saber que existem:
Carcinomas in situ - 15 a 30% dos carcinomas
! 80% ductais e 20% lobulares
! No so invasivos, estando a membrana basal intacta, as
clulas no ultrapassaram a membrana basal e portanto no h risco de
metastizao.
Carcinomas invasivos - 70 a 85% dos carcinomas
! 79% ductais, 10% lobulares, 6% tubulares/cribiformes, 2%
colides/mucosos, 2% medulares e 1% papilares
! Existe risco de metastizao e pode at ser muito alto.

O carcinoma in situ pode progredir para invasivo e muitas vezes
multicntrico e obriga a uma mastectomia. Podemos encontrar uma senhora que
fez uma mastectomia por carcinoma in situ multicntrico, com prognstico muito
favorvel (no obriga a resseco axilar, por exemplo).
Ateno: o carcinoma in situ para ser resolvido! Dentro do carcinoma in
situ h tambm graus, que indicam potencial de malignidade.
Estadiamento dos tumores da mama
No nosso caso clnico tinhamos um carcinoma ductal invasivo e tinhamos
um estadiamento clnico para ser feito antes da cirurgia. Pode fazer-se o


estadiamento TNM e depois um estadiamento clnico, com base no primeiro. [Em
anexo, encontra-se uma tabela do Harrison com ambos os tipos de estadiamento]
O estadiamento do tumor importa para saber se a senhora tem que fazer
quimioterapia antes da cirurgia (trata-se de uma quimioterapeia neoadjuvante),
mas as maiores decises dependem do estadio antomo-patolgico.
Para ilustrar a importncia das vrias componentes do estadiamento, o
Professor deu o seguinte exemplo: uma senhora de cerca de 30 anos tinha um
tumor relativamente volumoso da mama, que se determinou por bipsia ser um
carcinoma invasivo e que era acompanhado por gnglios axilares palpveis.
Comeou a fazer quimioterapia neoadjuvante e quando foi operada verificou-se
que a maior parte do volume tumoral era um carcinoma in situ extenso. No
entanto, sabia-se que tinha uma parte invasiva, porque na bipsia, antes da
quimioterapia neoadjuvante, tinha componente invasivo. Tendo tido ela uma
excelente resposta quimioterapia (uma vez que s ficou o componente in situ),
uma questo que se coloca : faz-se ou no radioterapia, sabendo que vai levar a
alteraes da pele e atrasar o programa de reconstruo? Mesmo s tendo ficado
o componente in situ, a doente tinha gnglios palpveis na axila, que sabemos ser
um factor de risco para a agressividade do tumor. Para ajudar deciso
obviamente queremos saber se a doente tem ou no tem metstases e, a,
procuramos principalmente nos rgos nos quais existem mais frequentemente
metstases deste tipo de cancro, como por exemplo, o osso, o fgado, o pulmo.

Aplicando o estadiamento ao caso clnico da aula, o tumor da doente
classifica-se da seguinte forma:
Tamanho do tumor primrio: entre os 2 e os 5 cm - T2
Gnglios: no tem envolvimento dos gnglios primrios (N0 clnico).
Temos exames de imagem, com raio X de trax normal e uma TAC
1
[que o

1
O Professor referiu que que no devia ter feito TAC, poderia ter feito uma ecografia abdominal, mas tinha que fazer um
exame de imagem, porque era um tumor volumoso primrio.

Antecedentes pessoais:
! G2P2
! Amamentou os dois filhos
! Menarca aos 10 anos
! Ciclos menstruais regulares
Antecedentes familiares: irrelevantes
Professor no diz se normal ou no, mas eventualmente deve ser].
Metstases: no se fez uma cintigrafia ssea nesta fase (porque no tinha dor),
mas vamos considerar que era normal, sem metstases, portanto era um M0.
Resumindo, tinhamos um T2 N0 M0 e, portanto, um estadio IIA, do ponto
de vista clnico.
Factores de risco para carcinoma da mama

Foram apresentados
seguidamente os
antecedentes pessoais e
familiares da doente.

Com base nestes antecedentes, que factores de risco tem esta mulher
para ter cancro da mama?
Apenas a menarca aos 10 anos (precoce), sendo este um factor de risco
porque houve uma exposio longa aos estrognios.
So factores de risco para o cancro da mama:
Idade: a possibilidade de ter cancro da mama aumenta com o aumento
da idade. Uma mulher com mais de 60 anos apresenta maior risco. O cancro da
mama menos comum antes da menopausa.
Histria pessoal de cancro da mama: uma mulher que j tenha tido
cancro da mama (numa mama), tem maior risco de ter a doena na outra mama.
Histria familiar e alteraes genticas: o risco de uma mulher ter
cancro da mama est aumentado se houver histria familiar de cancro da mama,
ou seja, se a sua me, tia ou irm tiveram cancro da mama, especialmente em
idades mais jovens (antes dos 40 anos). Ter outros familiares com cancro da
mama, do lado materno ou paterno da famlia pode tambm aumentar o risco.


Alteraes genticas: alteraes em certos genes (BRCA1, BRCA2,
entre outros) aumentam o risco de cancro da mama. Em famlias onde muitas
mulheres tiveram a doena, os testes genticos podem, por vezes, demonstrar a
presena de alteraes genticas especficas. Assim sendo, para mulheres que
apresentem estas alteraes genticas, podem ser sugeridas medidas para tentar
reduzir o risco de cancro da mama e melhorar a deteco precoce da doena.
Algumas alteraes da mama: algumas mulheres, apresentam clulas
mamrias que parecem anormais, quando vistas ao microscpio. Ter determinado
tipo de clulas anormais, como uma hiperplasia atpica ou um carcinoma lobular in
situ, aumenta o risco de cancro da mama. [nos slides o Professor refere 2
situaes: hiperplasia ductal ou lobular atpica]
Primeira gravidez depois dos 31 anos.
Histria menstrual longa: mulheres que tiveram a primeira menstruao
em idade precoce (antes dos 12 anos de idade), tiveram uma menopausa tardia
(aps os 55 anos) ou que nunca tiveram filhos (nuliparidade), apresentam um risco
aumentado.
Teraputica hormonal de substituio: mulheres que tomam
teraputica hormonal para a menopausa (apenas com estrognios ou estrognios
e progesterona), durante 5 ou mais anos aps a menopausa parecem, tambm,
apresentar maior possibilidade de desenvolver cancro da mama, ainda que este
factor no esteja comprovado.
Raa: o cancro da mama ocorre com maior frequncia em mulheres
Caucasianas comparativamente a mulheres Latinas, Asiticas ou Afro-
Americanas.
Radioterapia na regio peitoral: mulheres que tenham feito radioterapia
na regio peitoral, incluindo as mamas, antes dos 30 anos, apresentam um risco
aumentado para cancro da mama. Esta situao inclui mulheres com linfoma de
Hodgkin que foram tratadas com radiao (estudos publicados demonstram que,
quanto mais nova era a mulher na altura dos tratamentos com radioterapia, mais
elevado o risco de vir a ter cancro da mama).

Densidade da mama: mulheres com idade mais avanada que
apresentam, essencialmente, tecido denso (no gordo) numa mamografia, tm
risco aumentado para cancro da mama.
Obesidade depois da menopausa: mulheres obesas, aps a
menopausa, apresentam um risco aumentado de desenvolver cancro da mama. A
obesidade est relacionada com uma proporo anormalmente elevada de
gordura corporal. Tendo em conta que o corpo produz alguns estrognios no
tecido gordo , assim, mais provvel que as mulheres obesas apresentem nveis
elevados de estrognios e, consequentemente, risco aumentado para cancro da
mama. Alguns estudos demonstram que o aumento de peso, aps a menopausa,
aumenta o risco de cancro da mama.
Inactividade fsica: mulheres que so fisicamente inactivas durante a
sua vida parecem ter um risco aumentado para cancro da mama. Estar
fisicamente activa pode ajudar a diminuir este risco, atravs da preveno do
aumento de peso e da obesidade.
Bebidas alcolicas: alguns estudos sugerem haver relao entre a
maior ingesto de bebidas alcolicas e o risco aumentado de ter cancro da mama.

Um dos principais factores de risco so os antecendentes pessoais de
carcinoma da mama. Acontece muitas vezes que uma mulher tem um cancro da
mama, tratada, h negligncia na vigilncia da outra mama e depois
encontrado um cancro da mama que no curvel.

Na fig.8 est representada uma tabela apresentada pelo Professor na aula,
na qual se pode ver o risco relativo de cada um dos factores de risco e ainda os
grupos considerados de alto risco.


Como se pode ver, a idade o principal factor de risco, sendo que os
cancros da mama aparecem mais na ps-menopausa. H tambm um critrio
novo que a densidade mamria na mamografia, uma vez que as mamas mais
densas (que tm mais estroma) tm um maior risco para desenvolver cancro da
mama e nestas tambm maior a probabilidade de no se encontrar na
mamografia um cancro em fases iniciais. O que se pensa que existe uma maior
produo in locu de estrognios via aromatase na mama, e isto ocorre por aco
desta enzima no estroma e no no epitlio.

Fig. 8 - Factores de risco para cancro da mama e o seu peso relativo.

Farmacologia

Nesta doente, com base na apresentao clnica da doena, decidimos
fazer uma [quimio] terapia neoadjuvante.

H vrios objectivos distintos e teis (caso a caso) para a quimioterapia:
Quimioterapia curativa: o objectivo erradicar com a quimioterapia o
tumor, isto , utiliza-se uma quimioterapia curvel, como no caso do
osteosarcoma, linfomas, entre outros.
Quimioterapia paliativa: procura melhorar a qualidade de vida e
prolongar a vida, sem se conseguir curar o doente. O bom senso do oncologista
extremamente importante, uma vez que os efeitos colaterais da quimioterapia
podem ser maiores do que os benefcios, o que deve ser balanceado.
Quimioterapia neoadjuvante: procura-se reduzir o tamanho do tumor
antes da interveno cirrgica. Por exemplo, no cancro do recto com esta
quimioterapia neoadjuvante reduz-se as dimenses do tumor de forma a ser
possvel manter a via normal de excreo - um esfncter anal (e no uma ostomia,
ou seja, um saco). No caso do cancro da mama, este tipo de quimioterapia
permite, por um lado, a reduo para um tamanho que permita uma cirurgia
menos mutilante, por outro lado se j existirem clulas metastticas, naturalmente
pode tambem afectar essas celulas, embora o objectivo principal da destruio de
micrometstases seja da quimioterapia adjuvante e no da neoadjuvante.
Portanto com esta quimioterapia podemos tornar tumores irressecveis em
ressecveis e cirurgias muito extensas em cirurgias mais limitadas e at
psicologicamente menos lesivas para os doentes.
[A quimioterapia radiosensitizadora e adjuvante no foram muito
desenvolvidas, mas para saberem mais sobre o assunto, aconselho que leiam a
aula de anti-tumorais de Farmacologia, o Professor Weigert descreveu nesta aula
os objectivos destes dois tipos de quimioterapia]



O esquema combinado que foi escolhido no nosso caso clnico incluu
frmacos de trs grupos diferentes:
Um alquilante Ciclofosfamida
Um antibitico antitumoral Doxorubicina (andriamicina)
Um antimetabolito anlogo pirimidnico - 5-FU

Tambm h certos antangonistas hormonais e certos anticorpos
monoclonais (por exemplo anti-HER 2) que podem ser importantes no tratamento
do cancro da mama e, como tal, desta doente.

Ciclofosfamida
Indicaes Teraputicas
Utilizados em diversos tumores slidos (ex: cancro da mama) e
hematolgicos (ex: linfomas e leucemias) Podem tambm ser utilizados como
imunosupressores em doenas imunolgicas mais graves (ex: uso da
ciclofosfamida no lpus eritematoso ou periarterite nodosa).
Mecanismo de Aco
Os agentes alquilantes provocam dano de alvos celulares por ataque
nuclefilo, tanto no DNA como no RNA mensageiro, protenas e lpidos. Levam
inviabilidade de clulas com rpido crescimento (como o caso das clulas
tumorais).
Toxicidade
Hematolgica (neutropnia, anemia)
Alopcia
Toxicidade digestiva
Cistite Hemorrgica/Cancro da Bexiga

Alguns doentes podem desenvolver cistite hemorrgica, com hematria
(sangue vivo na urina), que progride, por vezes, para cancro da bexiga.

Existem mecanismos de proteco contra a cistite hemorrgica e tambm
contra esta toxicidade a nvel da bexiga. Um deles a hidratao enrgica do
doente, de forma a aumentar a diluio dos metabolitos txicos.
Outro mecanismo atravs da administrao conjunta de um dador de
grupos sulfidrilo (SH) (exemplo: MESNA) que impedem a converso da
ciclofosfamida em acrolena, o metabolito txico responsvel pela cistite
hemorrgica.

Antibiticos anti-tumorais: antraciclinas
A doxorubicina tem como nome comercial Adriamicina, sendo este muito
conhecido e por isso em esquemas mltiplos, como VAD, usa-se a letra A, para
representar este frmaco.
Mecanismos de Aco
Intercalam-se no ADN, impedindo a sua replicao e transcrio
Levam a quebras do ADN por interferirem com a topoisomerase II
Alteram o transporte inico de certas membranas
Levam gerao de radicais de oxignio (lesivos tanto para clulas
tumorais como para clulas saudveis)
Utilidade
So dos citostticos mais eficazes, quer em tumores hematolgicos
(leucemias, linfomas, mieloma mltiplo), quer em tumores slidos (ex: cancro da
mama)
Toxicidade
Grave toxicidade cardaca, podendo causar insuficincia cardaca se
for excedida uma certa dose cumulativa. Tem que se respeitar o limite mximo, e
h uma memria da dose que foi feita no doente, portanto, mesmo que seja
administrada em dez anos seguidos [penso que o Professor quer dizer 10 anos
aps um determinado ciclo de quimio], no se pode dar mais que uma certa dose
cumulativa. necessrio controlar-se as doses, nunca excedendo o tal limiar, para
que no estejamos a induzir grave toxicidade cardaca, sobretudo se houver
agravantes (radioterapia anterior, por exemplo na neoplasia da mama ou em certos


linfomas, aumenta a toxicidade cardaca destes frmacos). Geralmente antes da
teraputica obtm-se um electrocardiograma de controlo. [O Professor Lus Costa
acrescentou nesta altura que normalmente se avalia a fraco de ejeco
ventricular com ecocardiograma e procura-se identificar factores de risco
cardiovascular, como a idade, HTA ou histria familiar de doena cardiovascular,
antes de decidir dar estes antibiticos]
Podem ter vrios outros efeitos adversos, como alopcia e problemas
derivados da produo de radicais de oxignio.

Antimetabolitos: anlogos pirimidnicos
O 5-fluoruracilo (5-FU) o anlogo pirimidnico mais antigo. um
metabolito que afecta a sntese de pirimidinas e que muito usado em vrias
neoplasias, sobretudo do tubo digestivo e mama.
O cido folnico um potenciador da aco do 5-FU (ao contrrio do que
acontece com o metotrexato, onde funciona como um antdoto). de notar que ao
aumentar a potncia do frmaco, estamos tambm a aumentar a sua toxicidade.
Contudo, existem esquemas teraputicos que incorporam os dois frmacos.
Mecanismo de aco
O 5-FU, depois de se tornar um nucletido (por ribosilao fosforilao),
torna-se um potente inibidor da timidilato sintase, que a enzima responsvel pela
converso de dUMP a dTMP na sntese de nucletidos pirimidnicos (esta a sua
principal aco, mas tem tambm outras ao nvel da clula neoplsica).
Toxicidade
Gastrointestinal (estomatite, diarreia)
Hematolgica
Alopcia


Ao 3 ciclo, palpao, o ndulo media cerca de 3 por 3 cm e, ao 4 ciclo, a
mamografia revelava que o ndulo principal media cerca de 2,5 cm mas havia
outro ndulo suspeito com 0,6 cm na mesma mama.
O exame anatomo-patolgico revelou:
Pea de mastectomia esquerda com esvaziamento axilar onde em superfcie de
seco, no quadrante inferior externo, h uma pequena rea com 2 cm de
dimetro que em histologia corresponde a carcinoma ductal invasivo, grau 3 de
malignidade histolgica; observam-se tambm dois pequenos ndulos que
correspondem a fibroadenomas. Do esvaziamento axilar isolaram-se 8 gnglios
linfticos, alguns com histiocitose sinusal, sem tecido de tumor.
Fisiopatologia
Continuao do caso clnico
Avaliou-se a doente de ciclo a ciclo. Geralmente fazemos um exame de
imagem a partir do 3 ciclo para saber se estamos a ter as redues que
desejamos, ou seja, uma reduo de 50% do tamanho inicial do tumor.
Actualmente, principalmente quando se faz quimioterapia neoadjuvante, faz-se uma
avaliao por RM.
Se fosse hoje no teriamos parado aqui (no 4ciclo), teriamos feito a
quimioterapia toda at ao fim e s depois a cirurgia, mas naquela altura (1998),
quando havia uma reduo parcial ao 4 ciclo passvamos para a cirurgia. A
existncia do 2 ndulo levou-nos a decidir no fazer uma cirurgia conservadora,
mas sim uma mastectomia radical amplificada com disseco axilar. Hoje em dia
num local muito avanado discutvel fazer a tcnica do gnglio sentinela ou no,
uma vez que h estudos que indicam que provavelmente se poderia fazer, se no
houvesse gnglios palpveis antes da quimioterapia. Provavelmente, actualmente
fazia-se uma RM para avaliar melhor o novo ndulo e podia-se continuar a fazer
quimioterapia poupando a doente a uma mastectomia.

Ao exame antomo-patolgico temos ento um carcinoma ductal invasivo,
grau 3 de longevidade histolgica, sem invaso vascular.


J sabamos que era um carcinoma invasivo e, apesar de no termos acesso
ao grau na primeira avaliao histolgica, isto , na primeira bipsia, era j provvel
que fosse de grau 3, atendendo ao crescimento rpido.
Determinao do grau do tumor
O grau determinado pela formao de tbulos ou no, pelo pleiomorfirmo
nuclear e pelo ndice mittico (fig.9).
portanto pela conjugao destes trs parmetros que obtemos o grau do
tumor (1, 2 ou 3), sendo esta informao muito importante, uma vez que pode
significar a cura ou no da doente
2
. Esta informao obtida com base nas
caractersticas morfolgicas do tumor, no parentesco que o tumor mantm ou no
com o seu tecido de origem e no ndice mittico, e uma informao que neste
momento no ultrapassada pela anlise molecular do tumor.
[Neste caso clnico, havia baixa formao tubular (3 pontos), pleomorfismo nuclear
elevado (3 pontos) e ndice mittico moderado, com 11 a 20 clulas por 10

22
Para alm destes critrios, os Professor mais frente deu uma definio mais genrica de cada
grau:
Grau 1 Bem diferenciado. Normalmente significa que um tumor menos agressivo, sem
risco de metastizao, sendo que habitualmente hormono-dependente.
Grau 2 Quando se faz uma anlise molecular destes tumores sabemos que no so
propriamente um grupo intermdio, os grau 2 so grau 1 e grau 3.
Grau 3 Pouco diferenciado.

Fig. 9 - Critrios para determinar o grau histolgico

campos de grande ampliao (2 pontos). Assim, 3+3+2=8, Grau 3. Saber o grau
importante porque nos diz o grau de indiferenciao do tumor, parmetro que se
relaciona (negativamente) com o prognstico.]
Factores de prognstico
Factores de prognstico morfolgicos
So os factores anatomo-patolgicos que so utilizados para determinar um
prognstico (ajudam a prever a probabilidade do aparecimento ou no de
metstases ou recidivas) e que nos orientam para qual a melhor terapia. Estes
factores so ento os factores de prognstico clssicos, sendo fundamentalmente
morfolgicos:
Dimenso do tumor (um tumor com 1cm pode ter 10
9
clulas,
portanto h uma correlao muito grande entre volume tumoral e o
prognstico);
Tipo histolgico (o invasivo mais agressivo que o lobular);
Grau histolgico(1,2 ou 3);
Invaso vascular ou linftica (presente ou no)
Gnglios linfticos axilares (h o no h afeco ganglionar da
axila)
[A sublinhado esto os factores que o Professor referiu serem os mais importantes]
No caso dos tumores de grau 2 (que so os que suscitam mais dvidas),
neste momento estamos a investigar formas de obter anlise molecular destes
tumores via oncotype [DX] e mammaprint
3
, que so os 2 testes comercializados
actualmente. Estamos a analisar por qual deles que vamos optar por uma base de
genes detectados, queremos saber se de baixo ou de alto risco e com base nesse
resultado decidimos se no grau 2 vamos ou no fazer quimioterapia adjuvante.

3
Mammaprint: is a molecular diagnostic test that is used to assess the risk that a breast tumor will
spread to other parts of the body (metastasis). MammaPrint is a microarray based test and the
result classifies analyzed tumors as low or high risk for recurrence of the disease. It is based on the
well-known Amsterdam 70-gene breast cancer gene signature as published by Van 't Veer et al. in
Nature 2002.
Oncotype DX, created by Genomic Health, is a diagnostic test that quantifies the likelihood of
disease recurrence in women with early-stage breast cancer and assesses the likely benefit from
certain types of chemotherapy.


O Professor deu o seguinte exemplo [penso que para exemplificar a
aplicao do conhecimento de factores morfolgicos sobre o tumor na deciso
teraputica, embora este tambm inclua factores no morfolgicos]: se tivessemos
uma mulher 75 anos, com tumor grau 1, com receptores de estrognio e
progesterona fortemente positivos, o benefcio que ela ganha com a hormonoterapia
quase o mesmo que ela ganha com a terapia [quimio]adjuvante.

Factores de prognstico no morfolgicos
Aps a anlise dos factores morfolgicos, passa-se s anlises dos factores
no morfolgicos [biomarcadores que so decisivos para a determinao da
teraputica]:
1. Receptors hormonais (Estrognios e Progesterona)
2. ndice proliferativo (Ki67)
3. Gene supressor tumoral (p53)
4. Oncogene (HER2/neu)
Tudo isto preciso para uma boa deciso, embora s vezes seja insuficiente.

1. Receptores hormonais
Os receptores hormonais so detectados no ncleo, mas tambm h no
citoplasma. No ncleo traduzido atravs de um score e depois vemos se positivo
ou negativo. Se positivo temos de ver se fraco, moderado ou forte (fig.10).

Habitualmente, mesmo que seja fracamente positivo fazemos
hormonoterapia. Isto porque ns achamos que, para encontrar esta imunomarcao
Fraco
Moderado Forte
Fig. 10 - Deteco de receptores hormonais por imunohistoqumica.

por outra metodologia que no fosse imunohistoqumica, encontraramos muito mais
receptores.
2. ndice proliferativo (Ki67)
[A protena Ki67 (tambm conhecida como MKI67) um marcador de
proliferao celular.] expressa nas fases S, G2 e M do ciclo celular.
A expresso aumentada quer dizer que h proliferao celular aumentada e
tem um valor prognstico [tumores com maior expresso de Ki67 tm maior
potencial metasttico, pelo que necessrio teraputica precoce mais agressiva].
Um exemplo dado pelo Professor, continuando o j dado anteriormente:
voltando ao caso da senhora de 75 anos de idade, grau 1, receptor estrognio e
progesterona positivo, mas agora imaginemos que tem 2 gnglios positivos, que o
tumor tinha 2,5cm, que de resto no tinha nenhuma patologia associada, estando
em geral saudvel, e que ia viver pelo menos at aos 85 anos (a mdia da populo
ocidental); se ela tiver um Ki67 positivo, isto , alto, eu sei que ela pode beneficiar
alguma coisa com a aplicao da quimioterapia, mas muito menos em relao ao
que benefica com a hormonoterapia. Se o Ki67 no estivesse aumentado, no iria
beneficiar nada com a quimioterapia, sendo s aplicada a hormonoterapia. Tal facto
coincide com o chamado luminal tipo B da classificao molecular dos cancros da
mama.
O ndice proliferativo tambm detectado por imunohistoqumica, sendo
usado um marcador nuclear e o resultado feito pela leitura da percentagem de
clulas imunorreactivas, sendo que baixo se for menor que 10% e alto se for
superior a 50% [ mdio se estiver entre 10 e 50%] (fig.11).

Baixo Mdio Alto
Fig. 11 - Deteco de Ki67 por imunohistoqumica


3. Gene supressor tumoral (p53)
[A protena p53 controla o ciclo celular, a reparao de DNA e a activao da
apoptose, sendo que mutaes no gene que a codifica levam a perda de regulao
do ciclo celular]
Em relaao ao gene p53, sabemos que tem valor prognstico, mas no nos
leva ainda a tomar decises. O que ns sabemos que o p53 que positivo, ou
seja, o que ns detectamos pelos anticorpos o p53 mutado. Sendo positivo, o
tumor tem um p53 mutado e tal poder significar ser quimiorresistente, por isso
um tumor com mau prognstico. Isto porque a quimioterapia no destri as clulas
tumorais por exploso, mas utiliza os mecanismoas de apoptose e, se o p53 estiver
mutado, no funcionante, a apoptose no activada e as clulas sobrevivem.
[Tambm a expresso desta protena testada por imunohistoqumica, com
marcao nuclear, sendo o resultado positivo se houver mais de 10% de clulas
marcadas fig.12]

4. Oncogene (HER2/neu)
O oncogene HER2 [c-erbB2] muito importante, estando presente em cerca
de 30% dos cancros da mama [no slide: a amplificao do gene ou a expresso
aumentada do receptor HER2 ocorre em cerca de 30% dos carcinomas da mama
metastizados]. uma oncoprotena transmembranar com actividade de tirosina
cinase na poro citoplasmtica [estando envolvido no crescimento celular e, como
tal, um aumento da sua expresso est associado estimulao da proliferao
celular]. No conhecemos o seu ligando e tem a capacidade de formar
heterodmeros com outras protenas transmembranares, como o HER1, HER3,
Positivo
Negativo
Fig. 12 - Deteco de p53 por imunohistoqumica

!"#$%" '( )*+$,-,$+"./0 102 ,$23%+"102 -0, )45
score HER-2
67 positivo
Marcao Iorte e completa de membrana em 10 das celulas
tumorais
87 positivo
Marcao Iraca a moderada e completa de membrana em
10 das celilas tumorais
'7 negativo
Marcao Iraca/ imperceptivel ou imcompleta de membrana
em 10 das celulas tumorais
9 negativo
Sem marcao de membrana ou marcao de membrana em
de 10 das celulas tumorais

HER4. Sabemos que os tumores positivos para HER2 tm um maior risco para
recidiva, maior risco de metastizao [esto associados a mau prognstico e tempo
livre de doena/sobrevivncia geral curtos] e podem ser alvo de teraputica com
transtuzumab, sendo que actualmente est em estudo a aplicao de um inibidor
tirosina cinase HER1/HER2, uma vez que o HER2 faz os tais heterodmeros, que
o lapatinib.
[H dois mtodos que podem ser utilizados e diferem nos objectivos:
! Imunohistoqumica
Usa-se primeiro para detectar a expresso da protena, que se
localiza na membrana celular.
A interpretao feita por um sistema de leitura, cujos critrios so
os da tabela seguinte:

!
!
!
!

! Hibridao in situ
Detecta a amplificao do gene;
Duas tcnicas possveis:
FISH (hibridao in situ por fluorescncia),
sendo a marcao do gene visvel por sinal a
vermelho quando est amplificado (na fig.14, em
cima est amplificado e em baixo no).
Fig. 13 - Deteco da protena HER 2 por imunohistoqumica. Da esquerda para a direita o score 3, 2, 1, 0.
Fig. 14 - FISH.


CISH (hibridao in situ cromognica)]

Todos os tumores so hibridizados para este oncoprotena.

O diagrama da fig.15 ilustra o modo como se procede aps interpretao dos
resultados do teste ao HER2.

Quais so as doentes que fazem teraputica com transtuzumab?
Fazer teraputica
com transtuzumab uma
deciso importante, uma
vez que uma
teraputica que dura
cerca de 1 ano, cara e
tem cardiotoxicidade
potencial, podendo levar
a insuficincia cardaca.
Quando se descobriu o
transtuzumab, comeou-
se a fazer teraputica de associao com quimioterapia, uma vez que havia
sinergismo e comeou a haver casos de morte sbita, uma vez que as antraciclinas
formam radicais livres e o proto-oncogene HER2 fundamental no corao para a
proteco contra radicais livres. Desta forma, no se pode fazer uma associao
de transtuzumab com antraciclinas.

Fig. 15 - Algoritmo de teste do HER2.

Anexo Estadiamento dos tumores da mama

Table 86-1 Staging of Breast Cancer

Primary Tumor (T)
T0 No evidence of primary tumor
TIS Carcinoma in situ
T1 Tumor 2 cm
T1a Tumor >0.1 cm but 0.5 cm
T1b Tumor >0.5 but 1 cm
T1c Tumor >1 cm but 2 cm
T2 Tumor >2 cm but 5 cm
T3 Tumor >5 cm
T4 Extension to chest wall, inflammation, satellite lesions, ulcerations
Regional Lymph Nodes (N)
PN0(i-) No regional lymph node metastasis histologically, negative IHC
PN0(i+) No regional lymph node metastasis histologically, positive IHC, no IHC cluster greater
than 0.2 mm
PN0(mol-) No regional lymph node metastasis histologically, negative molecular findings (RT-
PCR)
a

PN0(mol+) No regional lymph node metastasis histologically, positive molecular findings (RT-
PCR)
a

PN1 Metastasis in one to three axillary lymph nodes, or in internal mammary nodes with


microscopic disease detected by sentinal lymph node dissection but not clinically
apparent
PN1mi Micrometastasis (>0.2mm, none >2.0 mm)
PN1a Metastasis in one to three axillary lymph nodes
PN1b Metastasis in internal mammary nodes with microscopic disease detected by sentinel
lymph node dissection but not clinically apparent
b

PN1c Metastasis in one to three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes
with microscopic disease detected by sentinel lymph node dissection but not clinically
apparent.
b
(If associated with greater than three positive axillary lymph nodes, the
internal mammary nodes are classified as pN3b to reflect increased tumor burden.)
pN2 Metastasis in four to nine axillary lymph nodes, or in clinically apparent internal
mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastasis
pN3 Metastasis in ten or more axillary lymph nodes, or in infraclavicular lymph nodes, or in
clinically apparent
c
ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence of 1 or
more positive axillary lymph nodes; or in more than 3 axillary lymph nodes with
clinically negative microscopic metastasis in internal mammary lymph nodes; or in
ipsilateral SCLNs
Distant Metastasis (M)
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis (includes spread to ipsilateral supraclavicular nodes)
Stage Grouping
Stage 0 TIS N0 M0
Stage I T1 N0 M0
Stage IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0

Stage IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stage IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1, N2 M0
Stage IIIB T4 Any N M0
Any T N3 M0
Stage IIIC Any T N3 M0
Stage IV Any T Any N M1

a
RT-PCR, reverse transcriptase/polymerase chain reaction.
b
Clinically apparent is defined as detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or by
clinical examination.
c
T1 includes T1mic.



Aps cirurgia, recebeu teraputica adjuvante com quimioterapia (6 ciclos de
Metotrexato, Ciclofosfamida. 5-Fluoruracilo) e radioterapia sobre o hemitrax
esquerdo e grupos ganglionares de drenagem (22/7/99 a 28/8/99). Na
sequncia da radioterapia, desenvolveu radiodermite e pneumonite rdica.

Farmacologia

Quimioterapia, Hormonoterapia, Bioterapia e Radioterapia

Aps a cirurgia decidiu-se fazer teraputica adjuvante com quimioterapia e
radioterapia.
A teraputica adjuvante utilizada aps a cirurgia para eliminar eventuais
micrometstases. Neste contexto, importante a classificao de receptores do
tumor (no morfolgica), porque com base nela que se decide se se faz ou no
quimioterapia, mas tambm se se faz hormonoterapia ou teraputica com o
Anticorpo Monoclonal Trastuzumab.

Hormonoterapia
Dentro da hormonoterapia exigvel que um tumor tenha expresso de
receptores para estrognio [nos slides tambm considerada a hiptese de
hormonoterapia se o tumor tiver receptores para a progesterona, sendo que 70%
dos cancros t receptores para uma destas hormonas ou para as duas] e h uma
teraputica que feita na pr-menopausa que diferente da teraputica que
feita na ps-menopausa (porque a fonte de estrognios diferente).
Na pr-menopausa pode ser s tamoxifeno, mas h grupos que se
faz castrao [supresso ovrica] + tamoxifeno. A castrao feita com anlogos
da LHRH que vo impedir a libertao de FSH e LH passa a haver uma
castrao qumica.
(A castrao qumica atravs da modulao dos factores hipofisrios tambm utilizada na
teraputica do cancro da prstata)

Na ps-menopausa utiliza-se o tamoxifeno e inibidores da
aromatase. No se utiliza inibidores da aromatase na pr-menopausa. [o
Professor Lus Costa disse que haveria um estmulo do eixo hipotlamo-hipofisrio
com aumento da produo de estrognios, que poderia resultar em ovrios
poliqusticos]

Portanto, h fundamentalmente duas opes [frmacos]:
O tamoxifeno que um modulador selectivo dos receptores do
estrognio (SERM) que tem uma aco anti-estrognica no tecido
mamrio mas, por exemplo, a nvel sseo, tem uma aco pr-
estrognica ( aparentado com o raloxifeno, que utilizado na
teraputica da osteoporose), o que uma vantagem - um agente
anti-osteoportico, para alm da sua aco anti-tumoral.

Os inibidores da aromatase actuam num ponto diferente j que
inibem a sntese de estrognios e, assim, baixam o efeito
estrognico tanto na mama como no osso, podendo ter um efeito
pr-osteoportico. No frequente o uso primrio dos inibidores da
aromatase na pr-menopausa, como j tinha sido dito, devido aos
seus efeitos estticos, sseos e outros.

Bioterapia
Esta feita com trastuzumab, se o cancro expressar HER2 [1/4 dos
cancros expressam, de acordo com os slides]. um anticorpo monoclonal e pode
ser utilizado em monoterapia ou em combinao com quimioterapia.
Desde 2006 o Trastuzumab est indicado para mulheres que tenham feito cirurgia
e tenham sobre-expresso de HER2. A teraputica feita por um ano, reduz em
40% o risco de metastizao e custa cerca de 2000 por ms.

Quimioterapia


H vrias combinaes que tm que ser ponderadas, caso a caso,
nomeadamente:
Quimioterapia seguida de hormonoterapia
Quimioterapia + anticorpo monoclonal, seguido de hormonoterapia
Isoladamente um ou outro (quimioterapia ou hormonoterapia)
H um aspecto que importante ter em conta: a quimioterapia pode actuar
em clulas quiescentes, mas obviamente actua sempre muito mais em clulas em
crescimento. Portanto se estamos a bloquear o crescimento com hormonoterapia,
estamos a diminiuir a susceptibilidade do tumor prpria quimioterapia. (NOTA:
por este motivo no se faz hormonoterapia ao mesmo tempo que a quimioterapia.
O Professor referiu tambm que o tamoxifeno favorece o aparecimento de
flebotromboses, sendo que a prpria quimioterapia tambm pr-trombognica.
Isto contra-indica tambm a sua administrao concomitante).
Inicialmente foi utilizado [na doente do caso clnico] como esquema de
quimioterapia neo-adjuvante/citorredutora pr-cirrgica, ciclofosfamida,
doxorubicina e 5-FU. Por vezes no prudente a repetio, particularmente das
antraciclinas, pois a dose cumulativa excessiva deste grupo de citostticos causa
de forma bastante previsvel insuficincia cardaca, com risco de morbilidade e
mortalidade superiores aos da doena neoplsica. Esta toxicidade cardaca
potenciada pela radioterapia e, tal como foi dito, esta doente ir receber
radioterapia, portanto foi decidido suprimir-se a doxorubicina e escolheu-se um
esquema utilizando metotrexato (inibidor da dihidrofolato-redutase). Este agente
utilizado em vrias situaes e quanto ao seu mecanismo de aco, tal como j foi
dito, actua sobre a DHFR.
Haveria outros agentes que poderiam ser utilizados, como os taxanos (o
paclitaxel e o docetaxel), um grupo que fundamentalmente impede a
despolimerizao do fuso mittico. Tm sido de grande utilidade e incorporam-se
em vrios novos esquemas de terapia adjuvante, tambm em doena invasiva,
nomeadamente, o cancro da mama metasttico, e na teraputica paliativa.
assim um grupo de frmacos com grande interesse em quimioterapia e tem uma
toxicidade predominantemente hematolgica.

Aparte
O Professor Weigert colocou ao Professor Lus Costa a seguinte questo: em
geral qual tem sido a primeira escolha (dentro destes frmacos, naturalmente)?
Resposta [no muito linear] do Professor Lus Costa:
O tamoxifeno no um anti-estrognico puro, vai competir com o
estradiol, mas um estrognio mais fraco, portanto o que acontece que
h menor dimerizao dos receptores de estrognios no ncleo quando
exposto ao tamoxifeno do que quando exposto ao estradiol. Os
inibidores da aromatase inibem a sntese de estrognios, logo, h
determinados tumores em que prefervel utilizar inibidores da
aromatase.
H um estudo em que se comparou a utilizao de anastrazole vs
tamoxifeno vs a combinao dos 2. No recomendada a associao de
anastrazole com tamoxifeno. O que acontece que quando os tumores
esto muito tempo submetidos supresso da fonte de estrognios,
tornam-se hipersensveis a doses pequenas de estrognios. Sendo o
tamoxifeno um estrognio-like, pode, nestas circunstncias, levar o
tumor a crescer.

J foi dito aqui o suficiente sobre os inibidores do estrognio e os
inibidores da aromatase. Por vezes pode haver um escape hormonal
relativamente ao tamoxifeno, tendo ento que se passar para a utilizao dos
inibidores da aromatase, ou ento estes podem ser usados em 1linha. J no se
utiliza o aminoglutemido [inibidor da aromatase], pois tinha muitos outros efeitos
[porque tambm inibe a sntese de outros esterides na glndula suprarrenal],
mas o anastrazole, o letrozole e exemestano [que so inibidores mais selectivos,
sem efeito significativo sobre a sntese de corticosterides ou mineralocorticides]
podem ser usados, sendo que depois a deciso de serem utilizados como 1linha
ou em substituio est relacionada com vrios factores, alguns dos quais j
foram aqui mencionados.


Radioterapia [informao dos slides]
Apesar de no ter sido focada no seminrio, as indicaes para a
radioterapia adjuvante no cancro da mama so:
Tumores localmente avanados
! 5 cm
! aderente pele ou planos profundos
Gnglios com tumor na axila
Cirurgia conservadora

Fisiopatologia

Adjuvant! Online

A fig.16 mostra um
exemplo duma ferramenta
que o Adjuvant!
Online[disponvel em
www.adjuvantonline.com] onde
se pode colocar os dados da
doente e obter informao que
ajuda na deciso teraputica.
No caso da fig.1 temos o caso
concreto duma doente (um
exemplo), uma mulher de 55
anos de idade, grau 3,
receptores de estrognio
positivos, com um tumor com
Fig. 16 - Adjuvante online. In Nicholas C Turner,Alison L Jones,
Management of Breast Cancer Part II; BMJ 2008;337:a540

tamanho entre 1,1 e 2 cm e com invaso ganglionar (entre 1 a 3 gnglios
envolvidos). Neste caso, o que que se pode dar? Pode-se fazer uma
quimioterapia de 3linha, isto , uma quimioterapia, por exemplo, que j contenha
taxanos. O que o Professor salientou da fig.1:
A 1 barra o que a cirurgia ofereceu;
A 2 barra aquilo que se oferece com hormonoterapia (neste caso
concreto, porque estamos a falar de uma mulher que tem um grau 3
e tem 55 anos de idade);
A 4 barra representa o que se oferece com ambas.

Classificao molecular dos cancros da mama

A classificao molecular dos cancros da mama vai ser uma realidade para
ajudar deciso.

Na fig.17 temos uma possvel classificao molecular dos cancros da
mama, sendo estes classificados em:

Luminal
! tipo A - tm receptores de estrognio e progesterona. Neste
grupo, a quimioterapia adiciona muito pouco. A hormonoterapia faz aquilo que ns
hoje em dia podemos fazer por estes tumores (em termos de teraputica mdica
adjuvante).
! tipo B - tambm tm receptores de estrognio e progesterona
s que este tipo tem a particularidade de poder ser HER2 positivo ou ter um ki67
elevado.
HER2
Triplos negativos (entre os triplos negativos temos o basal-like, o tal
terrvel).


Continuao do caso clnico

A fig.18 representa a doente
depois de operada e irradiada.
visvel a pele com
hiperpigmentao e
telangiectasias (isto o efeito
crnico da radioterapia). Hoje em
dia nesta doente provavelmente
tentaramos tentado, com novos
frmacos, ter feito uma maior
reduo deste tumor, com uma
ressonncia ter percebido que, de facto, o outro ndulo era completamente
benigno e podamos ter poupado a doente mastectomia. Mas h muitos casos
Fig. 17 - Diagram showing how breast cancer subtypes influence treatment. Breast tumours at the molecular level
cluster into three main subtypes of cancer: luminal-type (with subtypes A and B), HER2, and basal-like. Luminal-
type breast cancers express the oestrogen receptor (ER) and related genes and can be targeted with hormonal
therapies; the less aggressive (subtype A) cancers may be less sensitive to chemotherapy than the more aggressive
(typeB) cancers.HER2breast cancers, characterised by overexpression of the growth factor receptor HER2 with
amplification of the HER2 gene, are aggressive with a poor prognosis. HER2 positive cancers can be targeted with
the monoclonal antibody trastuzumab and also may be highly chemotherapy sensitive. About half of HER2 positive
cancers express the oestrogen receptor. Basal-like cancers do not usually express either of the hormone receptors
(oestrogen or progesterone) or overexpress the growth factor receptor HER2, a phenotype named triple negative.
Basal-like cancers are highly proliferative and have a poor prognosis, although many are highly sensitive to
chemotherapy. There is no subtype specific targeted therapy. (The clustering of genome-wide gene expression
analysis is adapted from Sorlie et al1) [Neste caso pareceu-me relevante colocar a legenda original, j que tem
informao importante sobre o esquema]
In Nicholas C Turner,Alison L Jones, Management of Breast Cancer Part II; BMJ 2008;337:a540

Fig. 18 - Imagem da doente ps-radioterapia

hoje em dia em que, apesar de tudo, tem que se avanar para a mastectomia,
sobretudo nos tumores localmente avanados. Alis, uma das primeiras regras
que permite evitar a mastectomia detectar os tumores precocemente.

A doente, em 2002 (ou seja, cerca de 4 anos depois), comeou com um
quadro de dores articulares: cervicalgias, artralgias das mos, sinais de artrite nas
interfalngicas.
Hipteses diagnsticas?
Poder-se-ia pensar logo no tumor [em metstases], mas o doente o
hospedeiro e, como tal pode ter outras patologias, as metstases no costumam ir
para as mos. As metstases vo para o esqueleto axial, onde est a medula
ssea vermelha, portanto, vo para a parte proximal dos ossos longos, a
coluna vertebral, os ossos do crnio e a bacia. No h metstases na mo (o
Professor refere que viu apenas um caso de metstases no p de uma senhora
com cancro da mama, em centenas, talvez milhares de casos que j viu de
metstases de cancro da mama). A hiptese diagnstica [mais provvel] aqui seria
uma outra doena, no a metastizao ssea. As hipteses que aqui tnhamos
eram:
1. Metstases sseas [mesmo no sendo muito provvel, uma hiptese
a colocar]
2. Artrite reumatide, que uma doena frequente
3. Sndrome paraneoplsico, com artrite-reumatide like (pode ter tido
uma recidiva da doena, que apresentada com sinais de sndrome
paraneoplsico.)



A investigao foi feita, sabe-se quais so os rgos frequentemente mais
envolvidos (fig.19), sendo este os que so seguidos no follow-up destas doentes,
no esquecendo a outra mama.

O Professor apresentou a
seguir uma cintigrafia ssea
(fig.20) dum caso de um doente
com metstases sseas (no era
desta doente ela tinha fixao
nas interfalngicas, no tinha no
esqueleto axial).

Fig. 19 - Locais mais frequentes de recidiva do cancro da mama
Fig. 20 - Cintigrafia ssea que mostra focos de hiperfixao
num caso de metastizao ssea.

Dos exames complementares efectuados, h a salientar a ausncia de focos
hiperfixantes na gamagrafia ssea que fizessem suspeitar de metstases
sseas. Havia, no entanto, nas anlises de sangue, uma elevao da
velocidade de sedimentao (34) e um RA teste positivo; ANA (anticorpos
antinucleares) positivos: 1/160 com padro fino granular. Os mar-cadores
tumorais, CEA e CA15-3, continu-avam normais. Em consulta de reumatolo-
gia, foi efectuado o diagnstico de artrite reumatide. As queixas articula-res
no responderam aos AINEs e a doente foi medicada com Prednisolona e
depois com Metotrexato oral (10 mg/semana).
Este um caso de metastizao ssea osteoblstica extensssima num
cancro da prstata. um fenmeno muito frequente.

Voltando doente do nosso caso clnico:

A doente teve ento o diagnstico de artrite reumatide. (o Professor
referiu que, apesar de no estar suficientemente estudado, tem visto vrios casos
de artrite reumatide em doentes que fazem radiodermites. No se sabe se por
haver leses do DNA, nomeadamente das
histonas, com a formao de neo-antignios que h
o despertar da artrite reumatide)

Cerca de 1 ano depois (Outubro de 2003),
numa mamografia de rotina (fig.21), foi detectada
na outra mama uma leso pequena, infra-clnica.
Foi feita uma bipsia aspirativa, ecoguiada e
o resultado da biopsia foi: carcinoma ductal
invasivo. A doente foi proposta para interveno
cirrgica. Neste caso no vai fazer mastectomia
porque uma leso pequena, possvel ser
tratada com quadrantectomia.
Fig. 21 - Mamografia que mostra
ndulo da SD, QSE, de novo,
espiculado, justa-centimtrico, de
elevada densidade, suspeito de
malignidade.


No exame antomo-patolgico desta segunda leso, tem:
Ndulo tumoral com 15 mm de dimetro (bem mais pequeno que o
anterior)
! Carcinoma ductal invasivo
! Grau 3 de malignidade histolgica
Sem invaso vascular
Margem mais prxima - 7 mm
9 gnglios sem neoplasia

IPS ER - negativo
IPS PR - negativo
ndice proliferativo(Ki67) - alto
P53 - positivo
C-erbB2 - negativo
O tumor assim triplo negativo. Este um segundo tumor, no uma
recidiva do tumor anterior, portanto aquilo que ns fizemos para o primeiro est
feito, agora temos que decidir o que vamos fazer para o segundo.

Quais so os elementos de deciso a ter em conta para escolha da
quimioterapia adjuvante para a segunda neoplasia?
! Risco de recidiva
! Exposio prvia a outros tratamentos (j tinha feito
radioterapia e antraciclinas)
! Ter em conta que a doente tinha tido uma histria de
radiodermite e pneumonite

Teraputica
A nossa opo foi fazer o CMF (ou seja, repetiu-se o CMF). Se a doente
tivesse, por exemplo, HER2 positivo, hoje em dia teramos insistido muito mais,
numa 1fase, nas antraciclinas. Porqu? Sabemos que os doentes que tm
tumores HER2 positivos, alm de serem candidatos a fazerem teraputica com
trastuzumab, so mais sensveis s antraciclinas. Descobriu-se posteriormente
que deve estar relacionado com o facto de a antraciclina ter como alvo a
topoisomerase II e o seu gene situar-se no cromossoma 17, que o mesmo
cromossoma onde est localizado o HER2. Habitualmente os doentes que tm

tumores com amplificao do HER2, tambm tm aumento de expresso da
topoisomerase II nos tumores. [Isto foi o que o Professor disse nesta fase da aula,
que o que explica o no sinergismo j referido entre as antraciclinas e o
trastuzumab, mas importante no esquecer dos efeitos cardiotxicos que a
teraputica combinada dos 2 frmacos pode ter]

Susceptibilidade gentica para o cancro
Nesta fase esta doente j no tem apenas um cancro da mama, tem um
cancro da mama bilateral, sendo que o primeiro surgiu em pr-menopausa. Pem-
se ento a questo se esta senhora pode ser ou no portadora de uma
susceptibilidade gentica, nomeadamente uma mutao num oncossupressor.

Esta doente tinha, de facto,
histria na famlia de cancro,
mas que no era de cancro na
mama. Provavelmente na
primeira pergunta H mais
casos de cancro na sua
famlia?, ela entendeu que era
cancro da mama ou se calhar
quem perguntou, perguntou
apenas relativamente ao cancro
da mama, e a doente respondeu
No, no h. Portanto colocou-
se inicialmente antecedentes
pessoais irrelevantes. Mas de
facto havia histria de cancro do pulmo e de tumor cerebral operado (dois
irmos).
Isto levanta alguma hiptese ou no?
Sim - uma mutao de um gene supressor de tumor, como o p53, que d
origem ao sndrome de Li-Fraumeni. D tumores em tudo quanto stio. A
Fig. 22 - Histria familiar da doente


pergunta que se faz : vale a pena diagnosticar isto? Isto so situaes raras.
Podia ser uma situao dessas ou de um gene onco-supressor que ns no
conhecemos hoje em dia e que podia ser relevante. At h pouco tempo dir-se-ia
que no valia a pena diagnosticar um Li-Fraumeni: para qu estar a informar uma
pessoa que pode vir a ter um sarcoma, um tumor cerebral ou um tumor GI, j que
no h possibilidade de se fazer uma vigilncia de todos os rgos
atempadamente? Mas h um trabalho recente (tomem isto como indicativo e no
como certo) que sugere que nos doentes com Li-Fraumeni diagnosticado vale a
pena fazer um seguimento regularmente com PET-scans (pode-se conseguir
detectar [tumores] precocemente).

Mutaes genticas no cancro da mama

O que mais frequente em termos de mutao de genes onco-supressores
no cancro da mama so as mutaes dos genes BRCA1 e BRCA2 (sendo que em
Portugal mais significativo o BRCA2, h uma mutao portuguesa do
BRCA2).
A maior parte
dos cancros da
mama no so
hereditrios, no
entanto a histria
familiar importante.
Embora s em
5 a 10% dos casos
que podemos dizer
que h uma mutao
num gene
oncossupressor
(fig.23) que pode
Fig. 23 - Cancro da mama e do ovrio susceptibilidade gentica

explicar esta susceptibilidade, nos outros casos a histria familiar tambm
importante. importante no que diz respeito, por exemplo, susceptibilidade para
agentes cancergenos. Pensa-se que tambm importante no que diz respeito ao
polimorfismo de uma enzima chamada COMT [catecol-o-metiltransferase], que
converte ou no, catecolestrognios em produtos conjugados e portanto j no
genotxicos. No cancro da mama espordico, no cancro do clon espordico, a
histria familiar continua a ser importante, mas a a nossa melhor interpretao
mdica molecular esta: so polimorfismos em enzimas que levam converso
de pr-carcinognios em carcinognios. Isto leva as pessoas ao longo da vida a
estarem mais ou menos expostas a agentes cancergenos. Enquanto que, no
cancro hereditrio, na mama ou no clon, a a situao que a pessoa herda uma
mutao num gene oncossupressor. E neste caso, quando existe uma mutao
nos genes BRCA1 e BRCA2, sabemos que h uma susceptibilidade para cancro
da mama e ovrio (fig.23). H muitas outras situaes descritas de cancro
hereditrio, com mutaes em muitos outros genes (fig.24).

Fig. 24 - Genes cujas mutaes interferem com o risco de cancro da mama.


BRCA1 e BRCA2 so responsveis por 80% dos cancros da mama
hereditrios [com alta penetrncia], portanto 80% daqueles 5 a 10% [BRCA 2
20%]. H cerca de 2000 mutaes descritas, com significado (o que um
bocadinho complicado [para o processo de deciso teraputica] porque por
exemplo, se uma mutao de significado conhecido, ns sabemos que esta
doente pode ter um risco superior a 50% de ter um cancro da mama na outra
mama. O que fazer? Faz-se mastectomia profiltica ou no? So decises deste
tipo [as tais que so complicadas, mas que tm que ser tomadas]).
As mutaes BRCA1 e BRCA2 do origem a uma protena truncada, com
perda de funo. [As protenas normais esto envolvidas em processos de
reparao do DNA e interagem uma com a outra. Pensa-se que a perda da funo
reparadora do DNA leva acumulao de mutaes adicionais e por fim a
carcinognese]

Clculo do risco de Cancro da Mama/Ovrio
O clculo de risco a determinao da probabilidade de desenvolver
cancro da mama. Podemos utilizar clculos de risco em doentes que no tm
mutao, utilizando modelos que tm como funo a histria familiar, leses
anteriores benignas mas pr-neoplsicas, etc (como o modelo de Gail e o modelo
de Claus). Tambm nas mulheres que tm mutao podemos dizer qual a
probabilidade de ela poder vir a ter ou no um cancro na mama, na outra mama
(h vrias tabelas para isso).
Casos tpicos que nos
levam a suspeitar [da presena
de mutao nos genes BRCA 1 e
2] so os da fig.25.

(Nota: o Professor
salientou que cancro da mama na
pr-menopausa, cancro da maa
Fig. 25 - Genes cujas mutaes interferem com o risco de cancro
da mama

na pr-menopausa e com histria de familiar em 1grau tambm com cancro da
mama na pr-menopausa, cancro da mama e cancro do ovrio na mesma pessoa
mas em timings diferentes, cancro da mama bilateral: so todos para ser
referenciados!).
O risco de cancro da mama aos 70 anos:
se tiver uma mutao BRCA1 de 65%
se tiver uma mutao BRCA 2 de 45%
O risco de cancro do ovrio maior se for uma mutao BRCA1 [BRCA 1
risco de 39%; BRCA 2 risco de 11%; o risco aumenta com a idade].

Neste caso (desta senhora) poderia ser um Li-Fraumeni.
Novidade teraputica

A grande novidade (em relao ao ano passado) que ns sabemos que
estes tumores da mama, na sua gnese, tm uma mutao num gene
oncossupressor. Podemos utilizar isto para tratar os tumores ou no? Esto
habituados a ouvir falar do p53 no contexto da carcinognese, ou seja, h uma
leso do DNA, esta leso pode fixar-se, e esta clula pode evoluir para um clone
tumoral, pois se o p53 no estiver funcionante no participa na orientao desta
clula para a morte celular (que o que acontece quando h mutao do gene
p53 em oncognese). Mas importante ter uma outra perspectiva: na resposta
teraputica, quando queremos que as clulas tumorais sejam sinalizadas para a
apoptose. Raciocinando: o que que ns fazemos com a quimioterapia?
Bloqueamos um enzima, por exemplo, topoisomerase II, que pode levar tal leso
grave do DNA, como seja os double strand breaks e ento as clulas so
sinalizadas para entrar em apoptose.
Ao contrrio da bioterapia, na teraputica alvo, como seja por exemplo o
trastuzumab, ns seleccionamos um alvo, que pressupomos que est mais
expresso no tumor do que est na clula normal, se bem que sabemos que
tambm podemos atingir tecido normal. Na bioterapia, hoje em dia, estamos a


Para perceber melhor o rationale para a possvel utilizao de inibidores
da PARP no tratamento de tumors com mutaes BRCA:
The inherent DNA repair defect in BRCA-deficient cells has also provided a
rationale for a further therapeutic approach. Poly (ADP-ribose) polymerase
(PARP) is an enzyme involved in base excision repair. Inhibition of PARP
results in an increase in DNA lesions that are normally repaired through
homologous recombination, Thus in BRCA mutation carriers, PARP inhibitors
are synthetically lethal to tumor cells but confer no demonstrable toxicity to
normal heterozygous cells.
aumentar de uma forma fantstica as opes teraputicas. At para tumores que
antes no tinham qualquer teraputica, que eram quimiorresistentes, como o
caso do cancro do rim.
No caso do cancro da mama, sabemos que as clulas tm um defeito na
reparao do DNA. Portanto, se o BRCA2 foi responsvel (porque estava mutado)
por susceptibilizar esta mulher a desenvolver um cancro da mama, isto tem
implicaes em vrios sentidos, at na vigilncia da mulher, porque o BRCA2
importante na reparao de leses por radiaes ionizantes e ns deveramos
fazer ressonncias em vez de mamografias numa mulher que seja portadora de
BRCA2, por exemplo (aplicao da biologia ao seguimento destas doentes).
Se o BRCA2 deficiente na clula normal, tambm o mesmo BRCA2
mutado que est no tumor (porque aquele tumor nasceu de uma clula que era
deficiente em BRCA2). Isto quer dizer que, quando se consegue induzir leses no
DNA, nomeadamente com citostticos como por exemplo os [cis]platinum ou
outros frmacos, eu posso, por aumentar a incapacidade da clula tumoral em
reparar leses do DNA, nomeadamente com inibies da PARP (muito importante
na reparao do DNA), aumentar selectivamente a toxicidade da quimioterapia
para as clulas tumorais.

O que se descobriu foi que por utilizao de inibidores da PARP se pode
no s potenciar a aco da quimioterapia, mas tambm induzir respostas anti-
tumorais em doentes com cancro da mama ou cancros de outros contextos
hereditrios (o Professor relembrou que as mutaes dos genes BRCA1 e BRCA2
existem tanto no cancro da mama como no do ovrio e acrescentou ainda o
cancro da prstata, no caso do BRCA 2).

Foi publicado um estudo de fase I no New England Journal of Medicine, em
2009 Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation
Carriers. O frmaco testado neste estudo foi o Olaparib (um inibidor da PARP) e
foi avaliada a resposta de 3 tipos de tumores com mutaes nos genes BRCA:
mama, ovrio e prstata. Da anlise da fig.27 so notrias as respostas favorveis
utilizao deste frmaco.

Fig. 26 - Mecanismo de Aco dos Inibidores da PARP
Fig. 27 - Relao entre a durao do tratamento e a resposta ao Olaparib para os diferentes tipos de cancro


Na fig.28 est representada uma metstase peritoneal de um cancro do
ovrio que se v que diminuiu com o tratamento.

Este um produto que nunca se pensa que fosse um agente anti-tumoral,
simplesmente utilizou-se o conceito de que estes tumores so incapazes de
reparar defeitos do DNA, por terem deficincia do BRCA1 ou do BRCA2, e
acrescentou-se mais essa incapacidade e os tumores vo ser espontaneamente
sinalizados para apoptose.

(Nota: o Professor referiu que provavelmente vai participar num estudo com
este produto, para mulheres com cancro da mama metastizado e que sejam
deficientes para BRCA2.)

Dvida esclarecida [no foi desgravada a pergunta]: as clulas normais no tm
habitualmente esta deficincia mas mais importante, o hospedeiro BRCA2
deficiente mas essa deficincia mais predominante naqueles rgos ou
relevante para aqueles rgos: por algum motivo que as mulheres que tm
mutaes no BRCA2 tm mais tumores da mama e do ovrio.

Dvida colocada a meio da aula [mas qual o Professor s respondeu
parcialmente e completou a resposta no fim]: Porque este cancro um novo
cancro e no uma recidiva?
Fig. 28 - Efeito do Olaparib na reduo duma metstase peritoneal dum cancro do ovrio

Resposta: as recidivas de um cancro da mama operado normalmente ocorrem
distncia, ou quando so loco-regionais acontecem em grupos ganglionares ou
acontecem na pele. Se acontecesse uma coisa na pele, imaginando, na regio
pr-esternal, eu diria que era uma recidiva do anterior.

Num estudo que foi publicado o ano passado (no New England) testaram
fazer castrao + inibidores da aromatase vs castrao + tamoxifeno (Em 1800
mulheres pr-menopusicas 900 randomizadas fizeram um brao, outras 900 o
outro brao). Este estudo foi feito na ustria, pas com 8 milhes de pessoas.
Apesar de Portugal ter 10 milhes, no tem capacidade de organizao para fazer
estudos deste tipo.
Uma mulher a fazer castrao + inibidores da aromatase, vai comprometer
seriamente a sua massa ssea. Por isso, fizeram o bifosfonato endovenoso,
cada 6 meses, para osteoproteco. Os resultados foram fantsticos. Como o
bifosfonato vai para o osso, e ns utilizamo-lo para tratar metstases sseas
(porque inibe os osteoclastos), esperaramos ver provavelmente uma diminuio
da incidncia de metstases sseas. No s diminuiu a incidncia de metstases
sseas, mas tambm pulmonares, loco-regionais e novos tumores na outra mama.
Como que um produto que vai para o osso, que anda 60 minutos em circulao,
que vai aderir ao osso, que fica anos no osso, vai diminuir de recidivas noutros
rgos que no o osso? A melhor teoria que ns temos at agora esta: as
clulas tumorais que nascem num rgo como seja a mama, so metastticas
muito antes daquilo que ns pensamos. Para onde vo? Para a medula ssea
(estas clulas so chamadas dtcs). Estas clulas sobrevivem quimioterapia,
estabelecem ligao com clulas endoteliais da medula ssea, levam activao
de algumas vias, e o que acontece que persistem. Se fizermos mielogramas
procura destas clulas aps quimioterapia adjuvante, elas esto l. E estas
mulheres so as que tm alto risco para recidiva. Estes produtos que vo para a
medula ssea, e que tambm podem ter in vitro aco anti-tumoral, (alm disso
fazem expanso de clulas T que matam clulas tumorais), pensa-se que
depois da quimioterapia eliminam dtcs e portanto diminuem a recidiva. E se ns


pensarmos que a colonizao dos rgos como o fgado, osso, pele e mama
contra-lateral vm a partir das clulas que foram disseminadas para a medula
ssea, ento compreendemos porque que o bifosfonato pode diminuir a recidiva
na mama contra-lateral. Mas isto uma hiptese, ainda em investigao. (Penso
que o que o professor queria concluir que no podemos dizer com certeza que o
tumor que apareceu na mama contra-lateral, no caso desta senhora da aula, era
um cancro de novo e no uma recidiva do anterior).
Consideraes finais

[A partir daqui apenas ficam as consideraes finais do Professor Lus
Costa, bem como alguns exemplos de casos prticos que o Professor deu e ainda
mencionou um outro grupo de frmacos]

Houve muitas reas que no pudemos abordar. Eu mantive este caso de
cancro da mama estrognio negativo porque se fosse pr aqui um caso estrognio
positivo teria que discutir convosco alguns elementos que vocs foram
perguntando durante a aula (acerca da hormonoterapia); no pus um caso HER2
positivo porque teramos que falar dos casos de resistncia ao trastuzumab e a
participao do HER2 na prpria oncognese do cancro da mama. O cancro da
mama um exemplo claro de que a medicina tem que ser muito clnica, muito
multi-disciplinar e muito molecular. E com isto conseguimos de facto aumentar a
probabilidade de cura das doentes. Alguns aspectos foram tocados,
nomeadamente a possibilidade de risco gentico para cancro da mama. A
imagiologia tem um aspecto fundamental na deteco precoce, na avaliao da
resposta. A imagiologia hoje em dia cada vez nos vai dar mais comportamentos
funcionais dos prprios tumores quando ns estamos a fazer quimioterapia,
nomeadamente quimioterapia neo-adjuvante.
Esta rea da medicina um bom exemplo de evoluo mdica. O cancro da
mama uma doena frequente. Se 100 mulheres viverem at aos 80 anos, 1 em
cada 8 tem, teve ou vai ter um cancro da mama, portanto extremamente

frequente. Apesar de ser frequente, a investigao em todas as reas desde o
incio, a prpria investigao da patognese, pode depois representar armas
teraputicas diferentes (acabei de vos dar um exemplo). Quando falo de
multidisciplinaridade, no falo apenas da multidisciplinaridade das pessoas que
esto sentadas volta de uma mesa a receber um relatrio antomo-patolgico e
a interpretar a deciso para aquela mulher. Mas para o avano da medicina, para
que os livros mudem, a multidisciplinaridade tambm tem que haver na
investigao: entre a bsica e a clnica.
Diagnstico e teraputica precoce fundamental para o sucesso. Ns no
conseguimos curar cancros da mama metastizados. Antes de vir para aqui, uma
colega vossa assistiu a uma senhora que eu sigo h anos com uma srie de
metstases sseas e metstases hepticas do cancro da mama e que estava toda
contente porque os marcadores tumorais estavam a descer. Tem 50 anos de
idade ( muito nova) e comeou na segunda-feira com quadro de vmitos, ataxia
da marcha, pedi-lhe uma TAC, que fez ontem, e est cheia de metstases
cerebrais. Aquilo um santurio, a quimioterapia no entra, eu no consigo com
a quimioterapia que fao resolver o problema das metstases cerebrais. Vai fazer
hoje a TAC de planeamento e vai comear segunda-feira o mais tardar a
radioterapia e comea hoje a corticoterapia. Eu no curo cancros da mama
metastticos. Eu no quero que eles cheguem a essa fase. Para no chegarem a
essa fase tenho que ser muito eficaz quando eles so diagnosticados no incio,
no dar hipteses de haver recidivas. E depois se evoluirmos o suficiente, para
aqueles que aparecem aquando do diagnstico j com doena metasttica, se
possvel, no futuro curar (neste momento no conseguimos). Mas porque
diagnosticamos mais cedo e intervimos mais cedo que apesar do aumento da
incidncia, a mortalidade est a diminuir.
O crescimento desta rea vertiginoso, mas o crescimento da farmacologia
clnica continua a ser importante. Aquele disparate que aconteceu com o
trastuzumab e as antraciclinas no incio administrados em associao, seria
prevenvel? S para vos dizer que muito importante analisar os frmacos antes
de virem para o mercado, conhecer muito bem todas as suas aces, porque


depois tambm podemos estar mais capazes de detectar reaces adversas
graves. Quando h frmacos desta rea que tm grande sucesso, vm para o
mercado com estudos clnicos com 3000 doentes ou perto disso. E s vezes h
efeitos adversos que no so passveis de serem detectados com 3000 doentes.
preciso ter muita perspiccia durante a clnica, perspiccia tambm de quem
est nos estudos clnicos para no deixar de reportar aquilo que acontece (s
vezes pensa que por acaso e no , um efeito secundrio daquele produto).
Perspiccia clnica para detectar tambm coisas interessantes. Vocs chegaram a
dar os inibidores das desacetilases das histonas? Muitas vezes alguns destas
enzimas no podem ser alvo de teraputica pelos citostticos porque estamos
incapazes de abrir a cromatina, estamos incapazes de aceder aos targets. Hoje
em dia h um grupo de frmacos que esto em desenvolvimento, que so os
inibidores das desacetilases das histonas, porque ao se utilizarem os mesmos
parece haver um aumento da utilidade da quimioterapia (da toxicidade). Ns
temos infelizmente muitos jovens com osteosarcomas e metstases pulmonares
(j resistentes quimioterapia).
H dias, um jovem que tinha tido um retinoblastoma com 4 anos (tinha uma
deficincia do protena Rb) agora tem metstases pulmonares de um
osteosarcoma (tem 18 anos). Na ltima reunio que tivemos com a DrPaula
Campos estvamos a ver as TACs dos nossos doentes. Ela disse-me: o que que
utilizaste como quimioterapia no fulano tal, que ele teve uma resposta
espectacular? E eu vi, e a quimioterapia tinha sido o mesmo esquema do anterior.
O que ter acontecido? Fui reler o processo e reparei que, entre as minhas
consultas, ele tinha l vindo por uma crise convulsiva (uma pessoa que j teve um
retinoblastoma, fez radioterapia craniana, est a fazer teraputica com platinums,
que podem ter como efeitos secundrios crises convulsivas) e ele comeou a
fazer valproato de sdio, que um anti-epilptico. Tinha sado um estudo de fase I
o ano passado que dizia que o valproato de sdio aumentava a sensibilidade s
antraciclinas. Este doente estava a fazer cis-platina mais antraciclinas. S para
vos dizer que na prtica clnica podem acontecer coisas importantes, que so
pistas para depois ns podermos alertar para que se faam estudos clnicos.
3 Ano Pgina 1 de 1

Bibliografia:
Pathophysiology of Disease. MacPhee S, Ganong W. Captulo 11, 5ed
Harrisons Principles of Internal Medicine. Fauci et al. 17ed

ndice de Contedos
CHOQUE CIRCULATRIO................................................................................ 2
PATOGNESE DA RESPOSTA ORGNICA AO CHOQUE......................................................................................3
MICROCIRCULAO.......................................................................................................................3
RESPOSTA CELULAR.......................................................................................................................4
RESPOSTA NEUROENDCRINA........................................................................................................5
RESPOSTA CARDIOVASCULAR........................................................................................................6
RESPOSTA PULMONAR ...................................................................................................................6
RESPOSTA RENAL...........................................................................................................................7
RESPOSTA INFLAMATRIA.............................................................................................................8
CHOQUE REFRACTRIO.................................................................................................................................9
CHOQUE HIPOVOLMICO ............................................................................... 9
CHOQUE HIPOVOLMICO POR HEMORRAGIA................................................................................10
CHOQUE HIPOVOLMICO POR TRAUMA........................................................................................10
CHOQUE HIPOVOLMICO POR CIRURGIA......................................................................................11
CHOQUE HIPOVOLMICO POR QUEIMADURA................................................................................11
CHOQUE CARDIOGNICO............................................................................. 11
CHOQUE DISTRIBUTIVO................................................................................ 12
CHOQUE ANAFILTICO ................................................................................................................................13
CHOQUE NEUROGNICO...............................................................................................................................13
CHOQUE SPTICO.........................................................................................................................................13
CHOQUE OBSTRUTIVO EXTRA-CARDACO................................................ 16
RESUMO .......................................................................................................... 16
Nota: A anotada foi realizada apenas com base na bibliografia recomendada, sendo que
podero no constar alguns dos temas abordados na aula terica. Aconselha-se o estudo
complementar dos slides da aula.
Mdulo IV- Fisiopatologia

Tema da Aula: Choque Circulatrio


3 Ano Pgina 2 de 2
Choque Circulatrio

O choque circulatrio uma sndrome clnica definida pela presena
de hipoperfuso orgnica multissistmica (falncia do sistema circulatrio que
se reflecte num insuficiente aporte tecidular em nutrientes e oxignio). A leso
celular que ocorre devido distribuio inadequada de oxignio e substratos
aos tecidos induz a produo e libertao de mediadores inflamatrios que
propagam o compromisso de perfuso pela alterao funcional e estrutural da
microvasculatura. Gera-se um ciclo de eventos lesivos sucessivos que podem
conduzir leso celular irreversvel. Consequentemente, s a rpida
interveno mdica e restaurao da distribuio de oxignio aos tecidos pode
prevenir a morte.

Independentemente da sua causa, esta sndrome geralmente manifesta-
se por:
Fig. 1 Ciclo vicioso induzido pelo choque

Hipotenso
1
- esta reduo pode dever-se a diminuio do dbito
cardaco ou a diminuio da resistncia vascular perifrica;
Taquicardia;
Taquipneia;
Pele: suada, fria, ciantica, plida;
Hipotermia;
Alterao aguda do estado de conscincia: obnubilao, adinamia,
confuso, agitao psicomotora;
Oligria (dbito urinrio < 20mL/h);
Acidose lctica - como consequncia do aumento dos nveis de
lactato devido hipxia resultante da hipoperfuso tecidular.

Tendo em conta a sua fisiopatologia, podemos subdividir o choque
circulatrio em:
! Choque hipovolmico
! Choque cardiognico
! Choque distributivo, que inclui:
o Choque anafilctico
o Choque neurognico
o Choque sptico
! Choque obstrutivo extra-cardaco

Patognese da resposta orgnica ao choque

Microcirculao

Em condies fisiolgicas, a presso arterial mantida por regulao do
dbito cardaco e/ou da resistncia vascular perifrica. Esta regulao tem
como objectivo manter a perfuso dos rgos com reserva energtica limitada,
como o crebro ou o corao, custa da diminuio de perfuso de outros
rgos, como a pele ou o msculo. Contudo, quando a presso arterial mdia

1
A hipotenso comum, mas no obrigatria.
3 Ano Pgina 4 de 4
baixa para alm dos 60mmHg, j no possvel manter perfuso adequada
nesses rgos, levando deteriorao da sua funo.
No choque circulatrio, a hipotenso vai promover a aco do Sistema
Nervoso Simptico, promovendo vasoconstrio pela activao dos receptores
!1 adrenrgicos do msculo liso das arterolas. Este mecanismo
compensatrio de aumento da resistncia vascular perifrica fundamental, no
entanto, existem outros como:
Angiotensina II
Vasopressina
Endotelina-1
Tromboxano A
2

Norepinefrina e adrenalina, produzidas pela glndula suprarrenal
Apesar da abundncia de factores constritores libertados nesta situao,
tambm so libertados factores vasodilatadores essenciais adequao s
necessidades metablicas de cada rgo, tais como:
Prostaciclina (PGI
2
)
Monxido de azoto (NO)
Produtos do metabolismo local, como a adenosina
Assim, o balano de factores constritores e dilatadores que actuam na
microcirculao local determina a perfuso local do rgo.
A disfuno da regulao da microcirculao, ou seja, do balano
adequado entre factores vasodilatadores e vasoconstritores, o mecanismo
responsvel pelas respostas patofisilogicas do choque circulatrio e
condiciona as alteraes do metabolismo celular que so, em ltima anlise,
responsveis pela falncia orgnica.
Resposta celular

No choque circulatrio, o transporte de nutrientes aos tecidos est
comprometido, o que condiciona disfuno mitocondrial e desacoplamento da
fosforilao oxidativa, levando diminuio das reservas intracelulares de ATP.
Consequentemente, ocorre acumulao de ies de hidrognio, de lactato e de
outros produtos do metabolismo anaerbio.

A acidose resultante da acumulao de lactato
2
debilita o miocrdio,
diminui a resposta vascular perifrica s catecolaminas e pode ser
suficientemente grave para induzir coma.
Com a progresso do choque, os metabolitos celulares vasodilatadores
sobrepem-se ao tnus vascular, diminuindo a resistncia vascular perifrica e,
consequentemente, agravando a hipotenso e hipoperfuso tecidular.
Adicionalmente, a disfuno das membranas celulares um processo
comum s fases tardias de todos os tipos de choque e associa-se a aumento
da concentrao intracelular de sdio e gua, o que conduz a edema celular e
interfere com a capacidade de perfuso tecidular.
Finalmente, as clulas em fase pr-terminal perdem a homeostase do
clcio: d-se o influxo de catio, gerando, consequentemente, hipocalcmia
extracelular.
Resposta neuroendcrina

A hipovolmia e/ou hipxia e/ou hipotenso so sentidas pelos baro e
quimiorreceptores, o que gera uma resposta autonmica compensatria que
prima pelo aumento de actividade adrenrgica e diminuio da actividade vagal.
A libertao de noradrenalina gera vasoconstrio esplncnica e
perifrica, o que contribui em grande escala para a manuteno da perfuso do
SNC. Tambm conduz activao do Sistema Renina-Angiotensina-
Aldosterona, contribuindo, atravs da aco da Angiotensina II, para o aumento
da resistncia vascular perifrica e, atravs da aco da Aldosterona, para a
manuteno/aumento do volume intravascular com o aumento da reabsoro
de sdio. J a reduo de estimulao parassimptica contribui essencialmente
para o aumento da frequncia e dbito cardacos.
Adicionalmente resposta autonmica, vo ser libertadas hormonas que
actuam sinergisticamente no sentido de aumentar a glicmia e manter a
volmia. Para tal contribuem:
Produo suprarrenal de adrenalina leva ao aumento da
glicogenlise e gliconeognese e diminuio da libertao
pancretica de insulina

2
Os nveis plasmticos do lactato chegar a valores iguais ou superiores a 9 mmol/L (normal: 1mmol/L)
3 Ano Pgina 6 de 6
Eventos como a dor levam libertao hipotalmica de ACTH, que
estimula a sntese de cortisol e, consequentemente, a diminuio da
entrada de glicose e aminocidos para os tecidos perifricos e a
estimulao da liplise e da gliconeognese.
Aumento da sntese pancretica de glicagina durante o stress acelera
a gliconeognese heptica e eleva ainda mais a glicmia.
Resposta cardiovascular

O dbito cardaco o maior determinante da perfuso tecidular e resulta
do produto entre volume sistlico e frequncia cardaca.
Quando, no choque circulatrio, ocorre diminuio do dbito cardaco, o
aumento da frequncia cardaca elemento compensatrio limitado.
usual que o stress resultante da hipoperfuso tecidular diminua a
compliance miocrdica, o que contribui para a diminuio do volume
telediastlico, diminuindo a contractilidade cardaca pela Lei de Frank-Starling e,
consequentemente, o volume sistlico. Como agravante, a spsis, a isqumia,
o enfarte agudo do miocrdio, o trauma tecidular grave, a hipotermia, a
anestesia geral, a hipotenso prolongada e a acidmia so outros factores que
reduzem a contractilidade cardaca e, assim, o dbito cardaco. Adicionalmente,
o aumento da resistncia vascular perifrica, que ocorre na maioria das formas
de choque circulatrio
3
, conduz ao incremento da resistncia ejeco
ventricular.
O mais importante mecanismo compensatrio a venoconstrio
resultante da activao dos receptores ! adrenrgicos. Esta aumenta o retorno
venoso e, consequentemente, o enchimento ventricular e o dbito cardaco.
Resposta Pulmonar

A resposta dos vasos pulmonares no choque mimetiza a dos vasos
sistmicos, sendo que o aumento da resistncia vascular pulmonar pode
suplantar a dos outros vasos em certos tipos de choque circulatrio, como o
sptico.

3
Excepto no Choque Distributivo

No choque, a perfuso de zonas pouco ventiladas e no ventiladas
resulta em hipoxmia, devido a fenmenos de shunt. A taquipneia induzida
pela hipxia leva a reduo do volume corrente e aumento do volume
ventilatrio por minuto e do espao morto, podendo, adicionalmente, causar
alcalose respiratria.
O decbito e a dor podem influenciar a amplitude dos movimentos
respiratrios, reduzindo a capacidade residual funcional e podendo levar a
atelectasia. Tambm ocorre perda de compliance pulmonar devido
diminuio de surfactante, de volume pulmonar e presena de edema
alveolar e intersticial.
O choque circulatrio uma causa major de leso pulmonar aguda e
consequente Sndrome de Dificuldade Respiratria no Adulto (ARDS). A ARDS
caracteriza-se por edema pulmonar no cardiognico secundrio a leso
endotelial e epitelial alveolar, hipoxmia e presena de infiltrao pulmonar
bilateral difusa.
Adicionalmente, para manter a frequncia respiratria elevada, o
trabalho e necessidade de oxignio nos msculos respiratrios aumenta.
Resposta Renal

A insuficincia renal aguda uma das complicaes mais graves do
choque circulatrio e da hipoperfuso.
Na resposta fisiolgica do rim hipoperfuso, a diminuio da taxa de
filtrao glomerular (TFG) ocorre por diminuio do dbito renal e aumento da
resistncia da arterola aferente. A diminuio da TFG e a produo de
Aldosterona e de Vasopressina contribuem para a conservao de sdio e
gua, que, por sua vez, leva oligria.
A disfuno da funo renal resulta de:
Leso por txicos e fragmentos celulares resultantes da agresso
celular contribuem para necrose e obstruo tubular;
Depleo das reservas de ATP no rim.
A acumulao de produtos azotados no sangue (azotmia pr-renal)
poder ser um marcador da disfuno renal.
3 Ano Pgina 8 de 8
Resposta Inflamatria

A progresso do choque circulatrio e o desenvolvimento de falncia
multiorgnica dependem de uma rede extensa de sistemas de mediadores pr-
inflamatrios.
Se o indivduo sobreviver ao insulto inflamatrio inicial, a resposta de
reposio da homeostasia surge com um atraso temporal, o que pode
condicionar algum grau de imunossupresso ps-choque. Esta disfuno do
sistema imunitrio pode contribuir para a maior susceptibilidade ,por exemplo, a
infeces nosocomiais, que podem desencadear uma nova resposta de
falncia orgnica.

Fig. 2 Representao esquemtica da activao do sistema imunitrio no choque circulatrio

Choque Refractrio

Por vezes, apesar da
reposio de fluidos e administrao
de vasopressores, a sndrome de
choque circulatrio persiste e
progride at morte do indivduo.
Esta situao, conhecida como
choque refratrio ou irreversvel
manifesta-se por:
Existem diversos factores que podem conduzir a esta situao tais como:
A isqumia cerebral contribui para a diminuio das respostas
cardaca, respiratria e vasomotora, resultando numa diminuio da
presso arterial e depresso respiratria, com agravamento do
estado de choque. Esta agravamento condiciona uma maior
diminuio da perfuso cerebral, o que perpetua este ciclo.
O miocrdio sofre hipoperfuso, o que conduz diminuio da sua
capacidade contrctil, com consequente diminuio do dbito
cardaco. Seguidamente, ocorre diminuio agravada da perfuso
miocrdica, o que perpetua este ciclo.

Choque Hipovolmico

A hipovolmia representa a causa mais comum de choque e pode
resultar de:
Hemorragia
Perda de volume de plasma sem hemorragia (depleo de lquidos)
por exemplo, por sequestrao extravascular ou por perdas
gastrointestinais (vmitos, diarreia) ou genito-urinrias de fluidos,
queimaduras e outras causas de desidratao.
A resposta fisiolgica imediata hipovolmia passa por uma activao
autonmica, nomeadamente a nvel cardiovascular, pelo recrutamento de fludo
extravascular (intersticial ou intracelular) e pela diminuio do dbito urinrio.
Fig. 3 - Choque Refratrio
Quando a hipovolmia moderada (20 a 40% do volume total de
sangue), o paciente apresenta-se taquicrdico e com hipotenso postural
apenas.
Se a hipovolmia acentuada (>40% do volume total de sangue),
surgem os sinais clssicos de choque com hipotenso em decbito, taquicardia
marcada, oligria, agitao e confuso mental. Quando a presso arterial
mdia diminui para alm dos 70 mmHg, os barorreceptores no conseguem
montar uma resposta compensatria eficiente, podendo perder-se os sinais de
activao simptica como a taquicardia.
Choque hipovolmico por hemorragia

A hemorragia moderada reduz a presso de pulso, no entanto, a
presso arterial mdia pode permanecer normal. Hemorragias mais
acentuadas acompanham-se sempre de diminuio da presso arterial, mesmo
aps reposio do volume perdido.
Aps a hemorragia, a perda de protenas plasmticas gradualmente
substituda pela sntese heptica e a concentrao volta ao normal em 3 a 4
dias. A elevao na eritropoetina circulante aumenta a formao de eritrcitos,
porm, o hematcrito s volta a ter valores normais passadas 4 a 8 semanas.
Choque hipovolmico por trauma

O choque aps o trauma , em grande medida, hipovolmico. No
entanto, verificou-se que mesmo aps a correco da hemorragia, estes
pacientes continuam a sofrer de depleo de volume por resgate de fludos
para o interstcio dos tecidos lesados.
A leso muscular por esmagamento pode contribuir tambm para a
propagao da leso isqumica por hipoperfuso associada ao choque, com a
agravante de que a reperfuso do tecido pode agravar ainda mais a leso
4
.
Se existir necrose muscular, esta pode acompanhar-se de hipercalimia
e de mioglobinmia, o que pode comprometer ainda mais a funo renal,
resultando em anria.

4
Ver anotada de aula de Stress Oxidativo.

Choque hipovolmico por cirurgia

Ocorre devido a hemorragia externa e interna, bem como devido a
desidratao.
Choque hipovolmico por queimadura

As superfcies queimadas deixam de permitir que a pele tenha a funo
de barreira. Assim, ocorre perda de fludo atravs da pele fragilizada,
diminuindo a volmia e elevando o hematcrito, produzindo hemoconcentrao.
Adicionalmente, as queimaduras provocam respostas sistmicas que
levam a alteraes metablicas complexas.

Choque Cardiognico

A etiologia mais frequente de choque cardiognico a disfuno
ventricular esquerda, que pode surgir por enfarte de miocrdio, insuficincia
cardaca ou como consequncia
de arritmias.
O choque cardiognico
caracteriza-se por depresso
acentuada do ndice
cardaco
5
(<1,8 (L/min)m
2
) e
hipotenso arterial mantida
(presso arterial sistlica <
80mmHg) apesar do aumento da
resistncia vascular perifrica,
nomeadamente a nvel pulmonar.
A isqumia leva a
depresso da contratilidade
cardaca, o que conduz a
diminuio do dbito cardaco e

5
dbito cardaco por rea de superfcie corporal
Fig. 4 Patofisiologia do choque cardiognico
da presso arterial, agravando a perfuso do miocrdio e gerando um ciclo
vicioso. Segue-se a disfuno sistlica e, posteriormente, a diastlica, o que
aumenta a presso telediastlica esquerda (> 18mmHg) e a presso capilar
pulmonar, levando a edema agudo do pulmo.
A acidmia que acompanha o aumento do lactato, especialmente
quando o pH<7,25, reduz a eficcia das catecolaminas endgenas e exgenas,
limitando a eficcia dos mecanismos compensatrios e da teraputica.
Os sintomas e sinais caractersticos so: a hipotenso arterial, a sede, a
lipotmia, as extremidades frias e suadas, a cianose perifrica e a oligria.

Choque Distributivo

No choque distributivo, a volmia est mantida, no entanto, ocorre
vasodilatao sistmica, o que contribui para a hipoperfuso multiorgnica.
Esta vasodilatao ocorre por activao dos canais de potssio dependentes
do ATP devido a alteraes metablicas e hormonais tais como:
Diminuio do ATP
Diminuio do pH
Aumento do lactato
Adenosina
Factor natriurtico auricular
Aumento do NO (monxido de azoto)
Neste tipo de choque, os sintomas so semelhantes aos dos outros tipos,
contudo, a vasodilatao torna a pele quente, em vez de fria e hmida.
Existem diversas categorias de choque com caractersticas
patofisiolgicas de choque distributivo, tais como:
Choque anafilctico
Choque neurognico
Choque sptico

Choque anafiltico

Na anafilaxia, reaco alrgica grave e acelerada, induzida a
libertao de grandes quantidade de histamina, entre outros mediadores
inflamatrios, o que produz vasodilatao marcada e gera hipoperfuso
tecidular.
Choque neurognico

No choque neurognico, a leso medular cervical, a migrao indevida
de anestsicos aps administrao epidural ou a leso craniana grave podem
levar a disfuno autonmica, com diminuio da actividade simptica.
Consequentemente, ocorre vasodilatao venosa generalizada, diminuindo o
retorno venoso e o dbito cardaco, e frequentemente originando sncope.
Choque sptico

O choque sptico representa actualmente a causa mais comum de
morte nas unidades de cuidados intensivos e a 13 causa de morte nos EUA.
A spsis caracteriza-se pela resposta inflamatria sistmica aguda
desencadeada por uma infeco (com foco infeccioso documentado) e pode,
se no tratada, evoluir para choque sptico. Este sndrome definido pela
presena concomitante de spsis, hipotenso e falncia multiorgnica.
Como factores desencadeantes do choque sptico temos:
Bactrias gram negativas LPS (lipopolissacrido)
Bactrias gram positivas cido lipoteicico e proteoglicanos
Toxinas TSST (staphylococal toxic shock syndrome toxin) e
SPE (exotoxina pirognica estreptoccica)
No choque sptico, o sistema imunitrio o grande responsvel pelas
manifestaes da sndrome. A activao da resposta inflamatria no choque
resulta, por um lado, do reconhecimento de factores externos, e por outro, da
activao simptica com diminuio da aco parassimptica
6
.

6
A estimulao vagal est associada a menor reactividade imunitria.
O reconhecimento do lpido A do LPS o exemplo de estimulao
inflamatria mais bem estudado no contexto do choque sptico, no entanto,
estudos mostram que os outros componentes e toxinas microbiolgicos geram
respostas semelhantes.
As baterias gram negativas invasoras sofrem lise, libertando LPS. Uma
protena do hospedeiro liga-se ao LPS e transfere-o para o CD14 que se
encontra nas membranas dos moncitos, macrfagos e neutrfilos.
Posteriormente, o LPS interage com os TLR (toll like receptors) presentes nas
clulas do sistema imunitrio, formando um complexo molecular que gera um
sinal intracelular e estimula a libertao de mediadores primrios, como o TNF
e a IL-1. Estes mediadores
induzem activao leucocitria e
endotelial, sendo produzidos
mediadores secundrios, como
NO (monxido de azoto), PAF
(plaquelet activating factor),
prostaglandinas, leucotrienos e
interleucinas, que levam
vasodilatao, ao aumento da
permeabilidade vascular e
leso endotelial.

O TNF! e a IL-1 so importantes mediadores na patognese do choque
sptico. No entanto, estudos em que se inibiu a aco destes mediadores
mostraram que o prognstico se agravou, alertando para a possibilidade destes
mediadores poderem tambm ter um factor protector. Contudo, associa-se o
TNF! e a IL-1 a:
Caquexia por diminuio das lipases lipoprotecas e alterao do
metabolismo glicdico
Activao da coagulao aumento do nmero de trombos
intravasculares e coagulao intravascular disseminada (por
aumento do factor tecidular, do factor X activado e diminuio da
protena C activada)
Fig. 5 - Citocinas no choque sptico

J foram definidos tambm alguns papis especficos dos mediadores
secundrios:
Leucotrienos
o Vasoconstrio
o Broncoconstrio
o Quimiotaxia
o Adeso leuccitos-endotlio
o Migrao leucocitria
o Aumento da permeabilidade vascular
o Aumento dos radicais livres
NO
o Aces opostas s dos leucotrienos
Prostaglandina E
2

o Febre
o Dor
Fig. 6 Consequncias da estimulao da resposta inflamatria
PAF
o Hipotenso

Choque Obstrutivo Extra-cardaco

O choque obstrutivo extra-cardaco resulta da diminuio do dbito
cardaco por obstruo do fluxo sanguneo nos grandes vasos, nos pulmes ou
no corao. Pode acontecer, por exemplo, por:
Pneumotrax de tenso com toro das grandes veias,
Embolia Pulmonar,
Tumor Cardaco,
Tamponamento Cardaco acompanha-se de pulso paradoxal.

Resumo
7

j
Hipovolmico Cardiognico Sptico Neurognico
PA j
! ! ! !
RVP j
" " ! !!
DC j
! ! " !
FC j
" " ou ! " "
PVC j
! " " "
D Urinj
! ! ! !
Hematcrito j
" ou ! N N N
cido Lctico j
" " " "
PaCO
2
j
! " ou ! ! !
PaO
2
j
! ! ! !
pH j
! ! ! !

PA: Presso arterial
RVP: Resistncia vascular perifrica
DC: Dbito cardco
FC: Frequncia cardaca
PVC: Presso venosa central
D Urin: Dbito urinrio
PaCO
2
: Presso parcial arterial de dixido de carbono
PaO
2
: Presso parcial arterial de oxignio

7
Na aula, o professor referiu que importante saber bem esta tabela.

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