Efectos del cido valproico sobre el metabolismo de cidos orgnicos en nios: Un estudio de perfiles metablicos.

Abstract
Los nios de menor edad incrementan el riesgo de hepatotoxicidad. Los perfiles urinarios de los cidos orgnicos, como una medida de la funcin mitocondrial, fueron obtenidos en nios de 3.5 a 17.3 aos tratados para desordenes convulsivos con cido valproico (VPA). Los pacientes de la misma edad tratados con carbamazepina (CBZ) y nios sanos sin tratamiento sirvieron como grupo control. Relacionando los cambios en los perfiles de cidos orgnicos fueron observados en los tres grupos. Aunque los sujetos de los grupos control no fueron distinguidos por el principal componente del anlisis, un lmite distintivo fue evidente entre el grupo de VPA y los grupos control/CBZ. Se observ una variabilidad individual en el VPA induciendo alteraciones en las vas endgenas que se refleja en el metabolismo de aminocidos y estrs oxidativo. Los datos sugieren que un anlisis metablico ms detallado pueden proporcionar ms informacin en mecanismos biolgicos y Biomarcadores predictivos para nios en alto riesgo de una grave toxicidad.

Objetivo del artculo

Caracterizar la variabilidad en los patrones de biotransformacin del VPA y el efecto de la edad en los perfiles de la poblacin.

Material y mtodos
Se realiz un anlisis retrospectivo sobre muestras de orina residual en dos estudios separados. El primero fue un estudio de nios que recibieron carbamazepina (n=50) o cido valproico (n=52) para un manejo de rutina de desordenes convulsivos. Los sujetos fueron reclutados de hospitales infantiles y clnicas de Kansas, Hospital Peditrico Koisar y fuero pareados por edad y gnero. Para el estudio original, nios de ambos gneros entre 1 y 16 aos de edad que se mantienen estables con VPA o CBZ por al menos 2 semanas, ya sea como monoterapia o en conjunto con otros antiepilpticos fueron determinados por su tratamiento primario fsico y con evidencia clnica de disfuncin heptica o renal fueron elegidos. Criterios de exclusin: 1) Ninguna contradiccin clnica que impida la coleccin de muestra de orina durante las visitas de rutina, 2) el incumplimiento de la terapia con VPA o CBZ durante 24 hrs antes de recoger la muestra. Se recolectaron las muestra de orina con intervalos de VPA o CBZ. En el da de visita clnica programada los participantes fueron instruidos para vaciar su

vejiga antes de tomar su ltima dosis de VPA. Toda la orina producida en la noche fue colectada en contenedores hasta la siguiente dosis tomada. Despus de la colecta, los contenedores de orina fueron llevados a la clnica. Una comparacin con el grupo sano de nios que no recibieron medicamentos y con condiciones medicas (n=22) participando en dos estudios fenotpicos, investigando la ontogenia del CYP2D6 fueron seleccionados para abarcar la distribucin de edades de los sujetos de los grupos de CBZ y VPA. En nios de 2 a 5 aos de edad, se utiliz una colecta durante la noche (como se describe para el estudio de VPA/CBZ), mientras que en un intervalo de 4 hrs. la coleccin fue en nios mayores de 5 aos. El consentimiento informado fue obtenido de padre/guardianes, antes de la participacin en el estudio. El anlisis de los cidos orgnicos fue llevado por el Laboratorio de Gentica Bioqumica de nios de acuerdo al estndar de procedimientos y operaciones establecido en el laboratorio y basado en diferentes mtodos. Las muestras fueron almacenadas a 20C o debajo hasta la cromatografa/espectrometra de masas. Las concentraciones urinarias de VPA y el metabolito fueron determinados para el estudio primario de acuerdo a los mtodos publicados. Mtodos separados fueron empleados para la determinacin del CYP y los metabolitos generados por la beta oxidacin y para el tioter N-acetilcisteina y conjugados. De los 91 cidos orgnicos de cada muestra, 71 fueron incluidos en el anlisis estadstico. Los 20 cidos excluidos no fueron detectables en ninguna de las pruebas de orina, aunque no hacen variacin en los datos obtenidos. Adicionalmente, los resultados de algunos de los analizados fueron reportados como 0 mmol/mol creatinina para muchos sujetos. Para facilitar la transformacin logartmica y su anlisis estadstico, concentraciones indetectables fueron arbitrariamente asignados a un valor diez veces ms pequeo que el mnimo reportado para esos cidos analizados.

Resultados
Concentraciones de cidos orgnicos en la orina determinados en este estudio fueron comparados con valores reportados en poblaciones peditricas de Suiza, Turqua y Amrica. Sin embrago, estos datos se obtuvieron a partir de muestras de orina residual, se evalu la edad de la muestra (tiempo de almacn) sobre los perfiles urinarios de cidos orgnicos. La literatura indica que el lactato, cetoglutarato, succinato son como el cambio de el resultado de una combinacin bacterial de la muestra de orina. Una regresin fue formada entre la edad de la muestra y las concentraciones individuales de los cidos orgnicos. Siete cidos orgnicos fueron identificados como tener correlaciones significativas distintas de cero a la edad de la muestra: el cido 2-

cetoisocaproico, succnico, metilsuccnico, acontico, asictrico, metilctrico y 4 hidroxifenilpiruvico. Removiendo cidos orgnicos que fuesen fuertemente correlacionados con la edad de la muestra no fueron apreciables ni alteraron el principal componente del modelo descrito, sugiriendo que el almacenamiento de la muestra contribuy poca variacin para el conjunto de datos. Antes de evaluar los efectos del VPA sobre los perfiles de cidos orgnicos, se determinaron los efectos de la edad del sujeto en el conjunto de datos subyacentes. Normalizacin del conjunto de datos fue demostrado para introducir alguna estructura de correlacin de edad. Todos los cidos orgnicos se informaron como creatinina mmol cido/mol para tener en cuenta la variacin en la dilucin de la orina. Sin embargo, esta normalizacin puede ser problemtica en muestras peditricas, donde espera excrecin de creatinina aumenta con la edad. La creatinina mostr una significante correlacin con la edad. El grado de excrecin no difiere significativamente entre los sujetos de CBZ y VPA, indicando que esos medicamentos no alteran la excrecin de creatinina. Se cre un modelo de los componentes principales. El primer componente principal present el 31.2% de la varianza y mostr una tendencia con la edad altamente significativa. Este componente fue definido por el 2-hidroxiglutarico, 3-hidroxiisobutirico, 3-hidroxiisovalerico y cidos glutaricos. Todos los cidos orgnicos fueron negativamente relacionados con la edad, significando que ese grado era invariable con la edad, o fue ms lento que el incremento en la creatinina. Estos resultados indican que cambios relacionados con la edad en perfiles cidos orgnicos urinarios fueron preservados en los tres grupos y adems implican que esta relacin no fue afectada por la administracin del frmaco. Como el VPA es un cido graso de cadena media de 8 carbonos se ha considerado la posibilidad de que la diferencia en los perfiles orgnicos entre VPA y los otros dos grupos se debe a la formacin de cidos orgnicos endgenos derivados del metabolismo del VPA o por el metabolismo de su metabolitos primarios. Los principales componentes en los anlisis fueron excluidos cidos orgnicos que se correlacionen con los metabolitos del VPA que exceden un umbral. La eliminacin de estos cidos orgnicos no produjo ningn cambio demostrable en los puntos de las figuras, as las correlaciones con los metabolitos del VPA y cidos orgnicos tena poca diferencia en el clculo del modelo inicial. El grupo de carbamazepina sirve como un control para el efecto de los trastornos convulsivos sobre los perfiles. Comparando los dos grupos por PCA se identific un efecto significativo de VPA sobre los perfiles urinarios en nios, pero no mostr un

efecto de la CBZ. Despus los datos fueron utilizados para un anlisis discriminativo y un nico efecto metablico para ambos medicamentos fue notado. Se sugiere por los datos obtenidos que el CBZ perturba el metabolismo en un mecanismo distinto del VPA. Como PCA no detect esta diferencia, la perturbacin de la CBZ es probablemente ms sutil. La perturbacin metablica diferencial por edad en los grupos de CBZ y VPA fue observada. Los niveles cidos orgnicos fueron retrocediendo por edad para cada grupo y se compararon los resultados entre los grupos.

Conclusiones
Los anlisis presentados en el informe representan un nuevo enfoque para la caracterizacin de las diferencias en los efectos del VPA en un sistema biolgico. En el pasado, la atencin se centr en un metabolito terminal del VPA que es el olefin, debido a su similitud estructural con hepatotoxinas conocidas, como el cido 4-pentenoico. Se report que la formacin que se cido se incrementa en los nios ms pequeos y disminuye con el aumento de edad, pero estas diferencias relacionadas con la edad no se han replicado por otros. Para mayor bio activacin de VPA en los nios pequeos se han presentado pruebas en el aumento de las concentraciones de la N-acetilcisteina conjugada, reflejando la desintoxicacin de los metabolitos reactivos de VPA por la conjugacin del glutatin. En los estudios de metabolitos urinarios es comn aplicar correccin mediante las concentraciones de creatinina urinaria para ajustar los efectos del estado de hidratacin sobre medicamentos observados y las concentraciones de metabolitos. La produccin de creatinina aumenta con la edad entre el nacimiento y la adolescencia con la adquisicin de masa muscular y es afectada por la edad gestacional en los recin nacidos y anorexia en adolescentes. Por lo tanto se considera que cambios en la composicin corporal caracterstica de crecimiento y desarrollo de los nios estn asociados a crecientes demandas metablicas. Dado que la debilitacin de la beta oxidacin mitocondrial se ha implicado en la hepatotoxicidad por VPA y cambios en la funcin mitocondrial de desarrollo implica cambios orgnicos utilizados en entornos peditricos para diagnstico de enfermedades congnitas metablicas, en los cuales el VPA puede ser un factor determinante para las diferencias en el riesgo de graves formas de toxicidad relacionada con la edad. El informe representa un cambio en la perspectiva de que sistema de desarrollo de los nios hace al medicamento hacia que le hace el medicamento al sistema de los nios y fue necesario involucrar un anlisis secundario de la muestras para un cambio en la perspectiva.

Nivel teraputico sanguneo 50 - 100 mg/L

Efectos colaterales
Digestivos - Nuseas - Vmitos - Polifagia - Pancreatitis Sistema Nervioso - Cefalea - Somnolencia - Ataxia - Confusin

Ficha bibliogrfica Price, K.E., Pearce R.E., Garg. U.C., Heese B.A., Smith L.D., Sullivan J.E.. (2011). Clinical Pharmacology and Therapeutics. 89 (6), 867-874 pp.

Instituto Politecnico Nacional

Escuela Nacional de Medicina y Homeopata
Ttulo: Efectos del cido valproico sobre el metabolismo
de cidos orgnicos en nios: Un estudio de perfiles metablicos.

Profesor: M. en C. Enrique Lpez Hernndez

Alumno: Garca Meza Eduardo

Grupo: 6HM2

Fecha de entrega: 29- Enero - 2014