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Curso de farmacologa cardiovascular

Frmacos inotrpicos
Javier Borja1, Susanna Cuadripani1, Mario Souto2, Josep Guindo3
1 Departamento de Desarrollo Clnico y Asesora Mdica. J. Uriach y Compaa, S.A. Palau-solit i Plegamans. Barcelona 2 Biomtrica. Barcelona 3 Unidad coronaria. Hospital Quirn. Barcelona

Los frmacos inotrpicos se utilizan con la finalidad de aumentar la contractilidad y el volumen minuto cardiaco, con el fin de adaptarlo a las necesidades metablicas del organismo. En la tabla 1 puede verse la clasificacin de este grupo farmacolgico

cardiaca debido a que reduce el automatismo del ndulo sinusal y, asimismo, disminuye la conduccin a nivel del ndulo aurculoventricular.

Glucsidos digitlicos Haremos referencia, nicamente, a la digoxina por ser el glucsido digitlico ms ampliamente utilizado.

Farmacodinamia La digoxina inhibe la enzima ATPasa-Na+ / K+-dependiente (bomba de sodio), lo cual da lugar a un aumento de la contractilidad miocrdica. La inhibicin de la ATPasa-Na+ / K+-dependiente a nivel de las fibras vagales aferentes sensibiliza los barorreceptores cardiacos y reduce el flujo simptico procedente del sistema nervioso central. Al inhibir la ATPasa-Na+ / K+-dependiente a nivel del rin, la digoxina reduce la reabsorcin tubular de sodio, lo que resulta en la supresin de la secrecin de renina por el rin1 . Estas observaciones han dado lugar a la hiptesis de que la digoxina acta en la insuficiencia cardiaca a travs de provocar una atenuacin de los sistemas neurohormonales y no como un frmaco inotrpico1. La digoxina disminuye la frecuencia

Farmacocintica La biodisponibilidad oral es de 70-80%. El 25% circula unida a protenas y el volumen aparente de distribucin (Vd) es de 4-7 l/Kg. Se elimina preferentemente por va renal, el 75-80% de forma inalterada2. La semivida de eliminacin es de alrededor de 36 horas3. Si bien tradicionalmente se haba considerado de forma pragmtica que el rango teraputico de niveles plasmticos de digoxina era de 0.8-2 ng/ml4, vale la pena mencionar que en base a subestudios5,6 del estudio DIG7 (vase ms adelante) y a otros estudios8-10, muchas autoridades recomiendan mantener los niveles de digoxina en valores inferiores a 1,0 ng/ml11, si bien otros autores consideran que el rango de niveles sricos de digoxina debe ser de 0,5-1,5 ng/ml. En opinin de algunos autores12, la monitorizacin rutinaria de los niveles sricos de digoxina no es necesaria, mientras que s lo es para confirmar su toxicidad. En nuestra opinin la determinacin de niveles sricos de digoxina puede ser til en caso de posibles interacciones (vase el captulo correspondiente), a la hora de estudiar el cumplimiento de los pacientes y dada la variabilidad de la absorcin de la digoxina tras su adminis-

Tabla 1. Frmacos inotrpicos Glucsidos digitlicos Digoxina Simpaticomimticos Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol Dopamina Dobutamina Inhibidores de la fosfodiesterasa Milrinona Enoximona Frmacos que incrementan la sensibilidad al calcio Levosimendn

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FRMACOS INOTRPICOS tracin por va oral. Tambin creemos que puede ser til en presencia de factores tales como la edad extrema, la patologa tiroidea y las diselectrolitemias, los cuales son capaces de alterar las concentraciones sricas de digoxina a una dosis constante del frmaco o de alterar la respuesta a una concentracin constante de digoxina13 (Tabla 2).

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Indicaciones La indicacin ms firmemente establecida de la digoxina es la insuficiencia cardiaca crnica con fibrilacin auricular3. En pacientes en ritmo sinusal los resultados de los estudios PROVED8, RADIANCE9 y DIG7 fueron consistentes en evidenciar que la digoxina mejora los sntomas de insuficiencia cardiaca y reduce el nmero de hospitalizaciones por dicha patologa. En base a estos hallazgos, el acuerdo general es que la digoxina se halla indicada para mejorar los sntomas en pacientes tratados con diurticos, IECA y bloqueantes betaadrenrgicos1,14. La digoxina, asociada a bloqueantes betaadrenrgicos o a antagonistas del calcio, se halla indicada en el tratamiento de la fibrilacin auricular crnica sin insuficiencia cardiaca, con el objetivo de controlar la frecuencia ventricular.

Reacciones adversas Se han descrito casos de fenmenos alrgicos y de ginecomastia dolorosa. La intoxicacin se caracteriza por nuseas, vmitos, anorexia y/o diarrea. Puede presentarse cualquier tipo de arritmia, especialmente extrasstoles ventriculares, ritmos activos de la unin AV y bloqueo AV. El tratamiento consiste en la supresin del frmaco y la administracin de potasio para desplazar la digoxina de sus receptores cardiacos. Las taquiarritmias ventriculares pueden tratarse con lidocana. Si aparece bradicardia marcada o bloqueo SA o AV avanzado debe administrase atropina y, en caso necesario, se implantar un marcapasos temporal. El tratamiento especfico de la intoxicacin grave consiste en la administracin de fragmentos Fab de anticuerpos especficos antidigoxina.

Contraindicaciones La digoxina se halla contraindicada de forma en la miocardiopata hipertrfica obstructiva, a menos que exista fibrilacin auricular e insuficiencia cardiaca, en el sndrome de Wolff-Parkinson-White con fibrilacin auricular, en el bloqueo AV significativo, en la disfuncin diastlica, en la miocardiopata. Lgicamente, la primera contraindicacin de la digoxina es la sospecha de intoxicacin digitlica.

Dosis La dosis convencional de digoxina es de 0,25 mg una vez al da, si bien dosis de 0,125 mg diarios, e incluso inferiores en pacientes de ms de 70 aos o con insuficiencia renal, pueden ser apropiadas. El estado de equilibrio estable se alcanza en 5-7 das. En ocasiones, en pacientes con descompensacin severa se administran inicialmente 0,5 mg tres veces al da el primer da.

Simpaticomimticos En la tabla 3 pueden verse las caractersticas de los frmacos simpaticomimticos utilizados en cardiologa. En sntesis, la adrenalina se utiliza en el tratamiento de la parada cardiaca, la noradrenalina en casos de hipotensin extrema y el isoproterenol en el bloqueo cardiaco completo, la intoxicacin por bloqueadores betaadrenrgicos y la taquicardia ventricular en torsades de pointes. La dopamina y la dobutamina se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca severa, la asociacin de dopamina y dobutamina puede ser til para obtener un aumento del flujo renal (dosis bajas de dopamina) o un efecto vasoconstrictor (dosis altas de dopamina) y una respuesta inotrpica mxima. En pacientes en shock cardiognico, la asociacin parece conseguir mejores resultados que cada uno de ambos frmacos por separado. La asociacin de dopamina y nitroprusiato (vase ms adelante) permite aumentar el flujo renal y la contractilidad cardiaca, mientras que la asociacin con ihibidores de la fosfodiesterasa permite incrementar el volumen minuto ms que cada frmaco por separado2. La pobre biodisponibilidad oral y la prdida progresiva de su eficacia tras la administracin continuada de dopamina o dobutamina hacen que la utilizacin de estos frmacos se vea restringida al tratamiento hospitalario de la insuficiencia cardiaca aguda e impiden su utilizacin en el tratamiento crnico de la enfermedad2.

Tabla 2. Efectos de algunos estados patolgicos sobre la concentracin plasmtica de digoxina y la sensibilidad miocrdica al frmaco Patologa Efecto

Insuficiencia renal Aumento de la concentracin srica Hipotiroidismo Aumento de la concentracin srica Aumento de la sensibilidad miocrdica Hipertiroidismo Disminucin de la concentracin srica Disminucin de la sensibilidad miocrdica Hipokaliemia Aumento de la concentracin srica Aumento de la sensibilidad miocrdica Hipomagnesemia Aumento de la sensibilidad miocrdica Hipercalcemia Aumento de la sensibilidad miocrdica Hipocalcemia Disminucin de la sensibilidad miocrdica Infarto agudo Aumento de la sensibilidad miocrdica de miocardio Malabsorcin Disminucin de la concentracin srica

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Tabla 3. Caractersticas de los frmacos simpaticomimticos utilizados en cardiologa2-4 Indicaciones y dosis Paro cardiaco Broncoespasmo Reacciones de hipersensibilidad a frmacos y otros alergenos Dosis: 0,2-0,5 mg por va s.c. En paro cardiaco: 1 mg por va i.v. En infusin: 0.010.03 g/kg/min. Mximo: 0,1-0,3 g/kg/min Debe restringirse a casos de hipotensin extrema. Dosis: En infusin: 0,01-0,03 g/kg/min. Mximo: 0,1-0,3 g/kg/min Reacciones adversas Cefalea, temblor, palidez, arritmias Contraindicaciones Total o parcialmente contraindicada en la insuficiencia coronaria, hipertensin arterial y arritmias severas

Frmaco Adrenalina

Farmacodinamia

Farmacocintica

Estimula receptores No se absorbe por va 1= 2 > oral. S por va Aumenta la frecuencia parenteral. Es cardiaca, y la fuerza metabolizada de contraccin. rpidamente por la La tensin arterial no MAO*. se modifica o aumenta. t1/2: 2 minutos.

Noradrenalina

Estimula receptores Debe administrarse 1 > > 2 por va i.v. Es Aumenta la frecuencia metabolizada por la cardiaca, la fuerza de MAO*. contraccin y la tensin arterial t 1/2: 3 minutos

Similares a la adrenalina

Total o parcialmente contraindicada en la insuficiencia coronaria, hipertensin arterial y arritmias severas Isquemia miocrdica. Arritmias

Isoproterenol

Estimula receptores Se administra por va 1 > 2 parenteral. Aumenta la frecuencia cardiaca, la fuerza de t 1/2: 2 minutos contraccin y la conduccin. Aumenta la tensin sistlica. La tensin diastlica no se modifica o tiende a disminuir A dosis bajas (0,22 g/kg/min): estimula receptores D1 y D2: vasodilatacin arterial, aumento de la diuresis y de la excrecin renal de sodio. Se administra por va i.v. Se metaboliza por la dopamina --hidroxilasa y la MAO

Bloqueo cardiaco completo. Intoxicacin por bloqueadores betaadrenrgicos. Taquicardia ventricular en torsades de pointes. Dosis: 0,01-0,1 g/kg/min. Insuficiencia cardiaca severa. Shock cardiognico. Shock sptico. La dosis depende del efecto deseado (vase farmacodinamia)

Riesgo de taquicardia y arritmias. Cefalea, temblor y sudoracin.

Dopamina

Nuseas, vmitos, dolor anginoso, arritmias

Arritmias ventriculares. Feocromocitoma. Precaucin en estenosis artica

*Monoaminooxidasa

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Tabla 3. Caractersticas de los frmacos simpaticomimticos utilizados en cardiologa2-4 (Continuacin) Indicaciones y dosis Reacciones adversas Contraindicaciones

Frmaco Dopamina

Farmacodinamia A dosis intermedias (2-5 g/kg/min): estimula tambin los receptores 1 y 2: aumento de la contractilidad. Aumento variable de la frecuencia cardiaca. A dosis > 5 g/kg /min estimula tambin los receptores : aumento de resistencias perifricas y de la tensin arterial Estimula receptores 1 > 2 > A dosis de 2,57,5 g/kg/min aumenta la contractilidad pero apenas modifica la frecuencia cardiaca, la tensin arterial y el flujo renal A dosis altas (15-20 g/kg/min) provoca vasodilatacin coronaria y de la musculatura esqueltica (efecto 2), as como vasoconstriccin esplcnica y renal (efecto )

Farmacocintica

Dobutamina

Se administra por va i.v. y se metaboliza rpidamente en hgado. t1/2: 2,4 minutos

Insuficiencia cardiaca severa. Shock cardiognico. La dosis standard es 2,5-10 g/kg/min, ocasionalmente puede llegarse hasta 40 g/ kg/min

Taquicardia y arritmias, pero menos frecuentes que con dopamina o isoproterenol.

Hipersensibilidad al frmaco.

Inhibidores de la fosfodiesterasa Los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFD) que se utilizan en la prctica clnica son milrinona y enoximona. Estos frmacos inhiben de forma selectiva la fosfodiesterasa de tipo III cardiaca. En la insuficiencia cardiaca aguda estos frmacos ejercen efectos inotrpico, lusitrpico y vasodilatador perifrico con aumento del gasto cardiaco y del volumen de eyeccin , y disminucin concomitante de la presin arterial pulmonar, la presin capilar pulmonar y la resistencia vascular sistmica y pulmonar. Su perfil hemodinmica se encuentra en una zona intermedia entre el de un vasodilatador puro, como el nitroprusiato, y el de un agente predominantemente inotrpico, como la dobutamina14. A pesar de sus efectos hemodinmicos beneficiosos, se ha observado que, en tratamientos prolongados, estos
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frmacos aumentan la incidencia de arritmias ventriculares y la mortalidad2,3, por lo que su utilizacin se halla restringida al tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda refractaria a tratamiento convencional. La milrinona, se administra por va intravenosa en un bolo de 25 g/ kg/min seguido de una infusin contnua de 0,375-0,75 g/kg/min hasta un mximo de 48 horas. La enoximona se administra en un bolo de 0,25-0,75 mg/kg seguido de una infusin contnua de 1,25-7,5 g/kg/min.

Frmacos que incrementan la sensibilidad al calcio Los frmacos que incrementan la sensibilidad al calcio, pimobendn y levosimendn, se unen a las protenas

92 J. Borja, S. Cuadripani, M. Souto, J. Guindo contrctiles (troponina C) y aumentan la contractilidad cardiaca sin modificar la concentracin intracelular de calcio libre o las demandas miocrdicas de oxgeno. El frmaco ms representativo es el levosimendn, el cual aumenta la contractilidad cardiaca sin modificar la relajacin ventricular. Produce vasodilatacin sistmica y coronaria y, como consecuencia, aumenta el volumen minuto y reduce la presin capilar pulmonar2. A dosis altas inhibe la fosfodiesterasa3. A pesar de que su biodisponibilidad por va oral es del 85%, la va de eleccin en pacientes con insuficiencia cardiaca es la i.v., por la cual sus efectos son inmediatos. El 98% circula unido a protenas plasmticas y el volumen aparente de distribucin es de 0,19 l/kg. Se metaboliza en hgado y su semivida de eliminacin es de 1 hora2. Dos estudios realizados con levosimendn15,16 merecen comentario. En el estudio RUSSLAN15, un ensayo con asignacin aleatoria, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 504 pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a infarto agudo de miocardio, la mortalidad a los 14 das fue menor en los pacientes tratados con levosimendn (HR: 0,56; IC 95%: 0,33-0,95; p = 0,031). La frecuencia de taquicardia sinusal fue mayor con levosimendn que con placebo, mientras que la frecuencia de ruptura miocrdica fue mayor con levosimendn. En el estudio LIDO16, un ensayo clnico con asignacin aleatoria, doble ciego, paralelo y controlado con dobutamina, realizado en 206 pacientes con insuficiencia cardiaca de bajo gasto, levosimendn fue superior a dobutamina en cuanto a mejora hemodinmica (end-point del estudio). A los 180 das la mortalidad fue del 26% en el grupo levosimendn y del 38% en el grupo dobutamina (HR: 0,57; IC 95%: 0,34-0,95; p = 0,029). Entre los acontecimientos adversos comunicados en el estudio, la angina de pecho, dolor torcico o isquemia miocrdica, as como los trastornos del ritmo fueron ms frecuentes en el grupo dobutamina, mientras que la cefalea fue ms frecuente en el grupo levosimendn. El levosimendn se halla indicado en pacientes con insuficiencia cardiaca con un gasto cardiaco reducido secundario a disfuncin sistlica sin hipotensin grave. Se administra en infusin intravenosa contnua a una dosis de 0,005-0,1 g/kg/min, precedida por una dosis inicial de 12-24 g/kg administrada durante 10 minutos.
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