ANTIKONVULZIVI

ANTIKONVULZIVI
preventiva i kontrola epileptinih napada. Rije epilepsija potie iz grkog jezika i oznaava napad ili obuzetost U veini sluajeva lijeenje je simptomatsko, samo u nekim sluajevima podesnim za hirurgiju je mogu lijek. Bolest zahvata 0.5-1.0% populacije. lijeenje simptomatsko, esto doivotno

Epilepsije:

idiopatske -nije mogue utvrditi jasan primarni uzrok

nastanka, osim njihove nasledne sklonosti simptomatske uzrok epilepsije najee je organsko oteenje ili druga bolest mozga (uroene malformacije, infekcije, tumori, traume, metabolike bolesti, npr. niska koncentracija eera u krvi, poremeaj metabolita (Na, K, kreatinin), hipoksija, uivanje hemijskih sredstava) kriptogene epilepsije za koje se veruje da su simptomatske i da imaju organski supstrat u podlozi, ali ga je nemogue dokazati

Generalizovani napadi karakteriu difuzna izbijanja nervnih elija u subkortikalnom podruju mozga uz jasan poremeaj svesti. Razlikujemo: Grand mal toniko-kloniki oblik ovih napada Apsans ili mali napad Parcijalni napadi zapoinju u jednom delu mozga, ali se mogu proiriti na celi mozak. Mogu biti jednostavni i kada je svest u potpunosti ouvana i kompleksni kod kojih dolazi do poremeaja svesti. Epileptiki status (Status epilepticus) predstavlja ponavljanje epileptikog napada, bez prekida, due od pola sata. Vanost epileptikog statusa je u tome to moe ugroziti ivot i to su funkcionalne, a ponekad i strukturne promene na mozgu izraenije. Specijalni epileptiki sindromi Neki od ovih sindroma su: Lennox-Gastaut sindrom Juvenilna mioklona epilepsija Infantilni spazmi Atoniki napadi

Epilepsija
Uroena i steena
Svaki tip epilepsije moe biti razlikovan kliniki i elektroencefalografski (EEG), a za svaki odgovara razliita grupacija antikonvulziva. Generalizirana: apsansi, mioklonije i konvulzije Parcijalna, izbija u podruiju modane kore, a ako napadne mezencefalon-sekundarna generalizirana

TIPOVI EPILEPTIKIH NAPADA

Grand mal, tonino-klonini - nagli gubitak svijesti praen optim miinim spazmom, slinenje, inkontinencija mokrae, poremeaj respiracije i rada srca, 2-5 minuta.

Petit mal, apsansi - nagli, kratki gubitak svijesti

sa malom pokretljivou glave, oiju i ekstremiteta, traje 5-30 sekundi.

KAD NIJE EPILEPSIJA, A JESTE EPILEPTIKI NAPAD??

Febrilne konvulzije djeca od 3 mjeseca pa do 5. godine moe se kasnije razviti epilepsija. Upale mozga (meningitis, encefalitis) zbog upale i hemijskog nadraaja modane kore. Kontuzije mozga (nagnjeenja) epileptiki napad kao jedan od simptoma bolesti. Modani udar esto moe zapoeti napadom, ili u fazi oporavka. Metaboliki poremeaji (nizak nivo edera u krvi, elektrolita, otedenja

Mehanizmi djelovanja
izazivaju hiperpolarizaciju ivaca mozga potiu djelovanje GABA ili blokiraju natrijeve ili kalcijeve kanale na povrini neurona to uzrokuje sporije provoenje impulsa.

ANTIKONVULZIVI
bromidi koji su uvedeni 1857. god fenobarbiton od 1912. godine. Uvoenjem fenitoina 1938. sediranje moe biti odvojeno od antikonvulzivne aktivnosti kod nekih tipova epilepsije.

16 glavnih lijekova efikasno kontroliu napade epilepsije kod oko 70% pacijenata. Barbiturati Hidantoini Benzodiazepini Oksazolidini Sukcinimidi Ostali

BARBITURATI
Fenobarbitoton
O H5C2 O H N O N H
N O CH3

Metilfenobarbiton
O H5C2 N O

O H5C2 O

H N N H

Primidon 4,6-di-oksopirimidom ili dezoksifenobarbital

Fenobarbital

O H5C2 O

H N O N H

Smanjenjem intracelularne koncentracije Na barbiturati poveavaju polarizaciju neurona, to za posljedicu ima smanjenu podraljivost neurona Djeluju i na -aminobutirate, koji je najvaniji neurotransmiter.

Grand mal T1/2 fenobarbitona kod odraslih je 3-4h, kod djece 1-3 dana. 15 mg, 100 mg Interakcije: alkohol, benzodiazepini, TAD, sedativi, hipnotici Dobro se apsorbuje i oko 50% leka je vezano za albumine plazme. 25% se izluuje urinom u nepromenjenom obliku, a preostalih 75% se metabolie, uglavnom putem oksidacije i konjugacije, posredstvom hepatikih mikrozomnih enzima.
neeljeno dejstvo je sedacija,megaloblastina anemija,

Metilfenobarbital Phemitoin
Grand mal Jednostavna parcijalna Oprez: antikoagulansi, karbamazepin, beta blokatori Sedativno djelovanje, teratogenost?
O H5C2 O CH3 N O N

O H5C2 O

H N N H

Sinteza pirimidona

DIAMID-FENIL-ETIL-MALONSKE KISELINE + FORMAMID

C C NH 2 C2 H5 C C NH 2 O
+

O C2 H5 H2 N C O NH O

H N N H

Hidantoini

O O NH2C NH CH2 COOH NH

- H2O

HN O

Kemijski su laktami ureidooctene kiseline ili dioksoimidazolin-dioni.

O NH

Fenitoin

HN O

C6H5 C6H5

lijek izbora kod grand mal napada. Brzo se resorbira u tankome crijevu, gotovo 90 % se vee za proteine plazme, a izluije se nakon biotransformacije u jetri ili preko bubrega metabolizira do p-hidroksimetabolita, a potom se konjugira s glukuronskom kiselinom T kod niih doza je 10-15 sati, a kod velikih doza ak i 100 sati. Izraziti je induktor jetrenih enzima, ima i antiaritmiko djelovanje.

 Mehanizam djelovanja: aktivacija Na i K Moe promijeniti koliinu neurotransmitera u mozgu Interakcije s mnogim lijekovima, a najopasnije su s antikoagulansima i sultiamom. Istovremena kombinacija s fenitoinom moe toliko povisiti koncentraciju fenitoina, te moe izazvati toksine reakcije, pa i smrt. Dosta nus djelovanja, moe dovesti do megaloblastine anemije, pa da bi se izbjegla nus djelovanja potrebno smanjiti dozu.

Mefenitoin
Efikasan je AE s manje nus djelovanja od fenitoina. Sinteza je ista kao i za fenitoin.

O NH CH3 N O C6H5 C6H5

SINTEZA FENITOINA
COH CN
-

C C O OH benzoin

conc. HNO3

C C O O benzil

C C O OH benzilna kiselina

urea

O NH O N O
-

H keto enolna

NH HN O C 6H 5 C6H 5

Benzoazepini
KARBAMAZEPIN (TEGRETOL) Djeluje slino fenitoinu, djelotvoran kod gotovi svih tipova epilepsije, osim apsansa N kompleksni parcijalni napadi O C NH2 terapiji razliitih neuropatskih bolova ukljuujui trigeminalnu 5-H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid neuralgiju.
Derivat dibenzoazepina

 Slabo je topiv u vodi, pa mu je bioloka raspoloivost mala, T je 30-40 sati. U jetri se metabolizira, a metaboliti djeluju AE. Kod dugotrajne primjene i kombinacije s drugim AE mogu izazvati indukciju jetrenih enzima. Pokazuje niz nus pojava, ali veoma rijetko ispoljava toksinost. Opasnost je jedino kod prevelikih doza, javlja se pospanost, dvostruki vid idr.

SINTEZA KARBAMAZEPINA

N H

COCl2

NH3 C2H5OH O OH
-

N C Cl

N C O NH2

Benzodiazepini
DIAZEPAM, NITRAZEPAM, KLONAZEPAM, su benzodiazepinski preparati, uspjeni kod steene epilepsije. Djeluju i sedativno i hipnotiki, posebno kod mioklonija, kod kojih je diazepam lijek izbora. Klonazepam je najbolji antikonvulziv. Diazepam /i.v./ radi izraenih sedativnih osobina se koristi kod status epilepticusa

Oksazolidindioni
TRIMETADON
3,5,5-TRIMETIL-2,4OKSAZOLIDINDION

CH3 H3C O
5 1O 4 3 2

CH3

Koristi se kod apsans napada. Brzo se resorbira, i metabolizira u jetri. T1/2 je oko 16 sati. Metaboliti djeluju antikonvulzivno. Urinom se izluuje ili nepromjenjen ili metaboliziran. Kiseli urin pojaava izluivanje. Djeluje na jone natrija i kalija, i na taj nain na polarizaciju membrane. Primjena je ograniena radi brojnih nus djelovanja: osip, oteenje bubrega, rjee anemija, a najvei nedostatak je da moe poveati Grand mal napade.

Sinteza trimetadona

H3C C H3C O HN

OH COOC2H5

H2N H2N

C O

NaOC2H5

O O CH3 O CH3 (H3CO)2SO2 H3C N O

O CH3 CH3

Sukcinimidi apsansi, mioklonije

Etosuksimid 2-etil-2-metilsukcinimid T1/2 30 sati
CH3 H5C2
O

Metosuksimid N,2-dimetil-2fenil-sukcinimid

CH3

N H

N CH3

 Kombiniran s ostalim antiepilepticima koristi se u lijeenju mijeanih oblika epilepsije koji ukljuuju apsanse.

U bolesnika s bubrenim ili jetrenim oteenjem primijenjivati s oprezom

Sinteza etosuksimida
H3C H5C2 C O
+

H2C

COOC 2 H 5 CN

H3C H5C2

C C

COOC 2 H 5 CN

NaCN

H3C H5C2

COOC 2 H 5 C CH CN CN

H 2 SO 4

H3C H5C2 CH 5

CH 2 COOH COOH

NH 3

diamonijeva sol

tem.

H 5 C2 O N H O

OSTALI ANTIEPILEPTICI
SULTIAM
4-(tetrahidro-2H-1,2tiazin-2il)benzensulfonamid S,Sdioksid
N S O O SO2NH2

Koristi se kod parcijalne epilepsije, i veoma esto se kombinira s drugim antiepilepticima.

Sinteza sultiama sulfonilamid + 4-klor-1-butan-sulfonilklorid

O S O NH CH 2 Cl NaOH SO 2 NH 2

NH 2

SO 2 NH 2 +

SO 2 Cl CH 2 Cl

N S O O

SO 2 NH 2

Lamotrigin
3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-triazin
Cl Cl N H 2N N N NH2

Lamotrigin djeluje slino fenitoinu na natrijeve kanale u mozgu i uzrokuje sporije provoenje impulsa u mozgu Parcijalna, generalizirana i bipolarni poremeaji Dodatak terapiji ili monoterapija Inhibira DFR

Natrij valproat-valproina kiselina

 Poveavaju koncentraciju GABA u mozgu Svi oblici epilepsije mala toksinost, ne izaziva sedativno dejstvo Tablete, odrasli djeca

 djeca efikasan i kod adolescenata kod kojih se pojavljuju i grandmal i petit-mal napadi, jer efikasno deluju na obe vrste epilepsije.
Valproat se dobro apsorbuje ako se uzimna oralno, a izluuje se uglavnom u obliku glukuronida putem urina. Poluvrijeme eliminacije iznosi oko 15 h Najozbiljnije neeljeno dejstvo je hepatotoksinost Valproat je teratogen, izaziva spinu bifidu i druge poremeaje, pa se ne sme davati u trudnoi.

2-[1-(aminometil)cikloheksil]octena kiselina

Gabapentin

Antiepileptik Neuropatska bol Antagonist GABA