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“FORMACION DE HIDANTOINAS”

(Obtención de 5,5-difenilhidantoina)

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec


Laboratorio de Química Orgánica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1
Introducción………………………………………………………………………………...1
Objetivos…………………………………………………………………………………….3
PRÁCTICA # 1
Material……………………………………………………………………………………...3
Reactivos……………………………………………………………………………………3
“SÍNTESIS DE OXIRANO”
Procedimiento……………………………………………………………………………..5
 Diagramas de flujo……………………………………………………………….5
Resultados………………………………………………………………………………….6
Discusión de resultados…………………………………………………………………..7
Cuestionario………………………………………………………………………………..7
Conclusiones……………………………………………………………………………….7
Referencias…………………………………………………………………………………7

RESUMEN

En esta práctica se da una breve introducción sobre las hidantoínas, sus métodos generales de obtención y su interés
biológico y farmacéutico.

Se realizo la obtención de la 5,5-difenilhidantoina a partir de ácido bencílico y urea en el cual uno de los hidrógenos está
sustituido por un radical ácido y el otro por un radical alcohólico de la misma cadena, considerado como glucolilureidos.
Con la ayuda del anhídrido acético y al final de la reacción con hidróxido de sodio para diluir el sólido formado y con HCl
para precipitar el producto.

INTRODUCCIÓN La hidantoína, o imidazolidin-2,4-diona, se encuentra


en el jugo de remolacha y puede preparase fácilmente
Métodos generales de obtención de hidantoinas a partir de aminoacetonitrilo y ácido cíanico, el producto
inmediato de esta reacción cicliza con los ácidos
Debido a las propiedades ácidas de las amidas, estas
pueden reaccionar con un grupo cetona en presencia La hidantoína puede sustituir a las acil-glicinas en la
de una base para obtener compuestos denominados síntesis de amino y cetoácidos y la alantoína uno de
hidantoínas. sus derivados, esta relacionado con el ácido úrico.2

Las hidantoínas pueden considerarse como derivados


de la urea, en el cual uno de los hidrógenos está
sustituido por un radical ácido y el otro por un radical Fundamento químico de la reacción de obtención de
alcohólico de la misma cadena, considerados como hidantoinas y sus derivados
glucolilureidos. La importancia farmacológica de las
hidantoínas radica en que tiene acción antiepiléptica o La producción de D o L aminoácidos ópticamente puros
anticonvulsiva. mediante catalizadores enzimáticos a partir de mezclas
racémicas de D,L-hidantoínas monosustituidas en el
carbono 5 es un procedimiento más barato y
técnicamente más sencillo que los métodos de síntesis
química y quimioenzimática, además de ser menos
contaminates. Dicho proceso ha recibido el nombre de
-proceso de la hidantoinasa-.

1
http://fes.cuautitlan.2.unam.mx/organica/practicas3.
2
qfb/htm Acheson. Química Heterociclica. Pag: 383

1
En esta transformación enzimática, en primer lugar, el Interés farmacéutico de las hidantoinas 5
anillo de las hidantoínas D,L-5-sustituidas sintetizadas
químicamente es hidrolizado por la enzima El Compuesto de fórmula representada a continuación
hidantoinasa. Posteriormente, la hidrólisis del N- en forma racémica, enantiómera o todas las
carbamil-aminoácido producido es llevada a cabo por la combinaciones de estas formas es un derivado de
enzima N-carbamil-aminoácido amidohidrolasa hidantoínas, pirimidintoínas y tioxopirimidonas , en la
(carbamilasa). En esta reacción se produce amoníaco, que: R1 representa un radical fenilo eventualmente
anhídrido carbónico y el aminoácido correspondiente. A sustituido, R2 representa H; R3 representa H o (CH2)p-
la misma vez que la hidantoinasa hidroliza Z3; Z3 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C1-C12),
específicamente un isómero u otro de la hidantoína, cicloalquilo(C3-C8), un radical arilo carbocíclico o
comienza la racemización química o enzimática del otro heterocíclico eventualmente sustituido, un radical
isómero no hidrolizado. heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, un
radical bis-arilalquilo o di-arilalquilo o también el radical
La producción de un enantiómero u otro del aminoácido R4 representa -(CH2)p-Z4; Z4 representa amino,
depende de la estereoespecificidad de las enzimas con alquilo(C1-C12), cicloalquilo(C3- C8), alquil(C1-C12)-
las que se trabaja. La racemización química de las amino, N, N-di-alquil(C1-C12)- amino, amino-
hidantoínas se realiza en condiciones fuertemente cicloalquilo(C3-C6) , aminoalquil(C1- C6)cicloalquil(C3-
alcalinas por tautomerismo ceto-enólico, y su velocidad C6)alquilo(C1-C6) , aminoarilo carbocíclico o
depende de la electronegatividad del sustituyente del heterocíclico, alcoxi(C1-C12), alquenilo(C1-C12), -N-
carbono 5. Los tiempos de racemización son muy C(O)O-alquilo(C1-C6) , un radical arilo carbocíclico o
elevados, lo que limita la obención de un 100% del D- heterocíclico eventualmente sustituido, un radical
aminoácido ópticamente puro a un número muy heterocíclico no aromático eventualmente sustituido,
pequeño de hidantoínas. bis-arilalquilo, di-arilalquilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.6
Por tanto, la inmensa mayoría de D,L-hidantoínas
sustituidas no racemizan espontáneamente a una
velocidad adecuada, alargando y encareciendo la
obtención de aminoácidos a partir de ellas. La velocidad
de racemización de las hidantoínas se puede aumentar
hasta hacerla rentable utilizando la acción catalítica de
la enzima hidantoín racemasa. La utilización conjunta
de esta enzima, la D-hidantoinasa y la D-carbamilasa,
permite la transformación total de la hidantoína en D-
aminoácido. Evidenciada la enorme mejora del proceso
de la hidantoína tras la incorporación de esta tercera
enzima, en nuestro laboratorio se planteó la búsqueda
de esta enzima en fuentes naturales, y la construcción
de un sistema recombianate multienzimático para la
conversión total de hidantoínas racémicas 5-
monosustituidas hasta D-aminoácidos ópticamente
puros. 3

Procedimiento para la obtención de hidantoinas n-


sulfeniladas

Cconsiste en hacer reaccionar un mol de hidantoínas


de formula (II) con 1 a 3 moles cloruro de
diclorofluorometansulfenilico de formula (III) en
presencia de: un diluyente orgánico fuerte tal como
tolueno, clorobenceno y otros; un aceptor de acido tal
como aminas terciarias, a temperatura entre 0 y 100jc y
a presión de 1 atmósfera, para obtener hidantoinas n-
sulfeniladas de formula (I), donde r es un resto alquilo,
alquenilo, cicloalquilo y otros; r y r son iguales o
diferentes y significan h, alquilo o alquenilo.tienen
aplicación en la protección de materiales industriales
contra la degradación microbial.4

5
http://132.248.103.112/organica/1521/1521_A.doc
3
http://www.cibernetia.com/tesis_es/QUIMICA/BIOQUI 6
http://patentados.com/invento/derivados-de-hidantoinas-
MICA/BIOSINTESIS/1 de-tiohidantoinas-de-pirimidindionas-y-de-
4
http://patentados.com/invento/procedimiento-para-la- tioxopirimidinonas-sus-procedimientos-de-preparacion-y-
obtencion-de-hidantoinas-n-sulfeniladas.1.html su-utilizacion-como-medicamentos.html

2
O

O NH2
N
N OH
NH
HN
NH2
O N N
FENITOÍNA: H HISTAMINA H HISTIDINA
es el éster fosfato disódico
de 3-hidroximetil-5-5 Amina biógena derivada de la
difenilhidantoína. Aminoácido histidina. Vasodilatador. Aumenta la
Antiepileptico, concentración de HCl en estómago.
anticonvulsivo.

O N

N
O2 N Ar NH
N

O
METRONIDAZOL
N
H O
N O
ETOTOÍNA H
OH NIRVUNOL
Antiepiléptico Antiparasitario, antibacteriano Hipnótico, sedante

OBJETIVOS  Trampa de humedad,


 Vaso de precipitados de 250 mL
 Efectuar la preparación de un anillo de cinco  Vaso de precipitados de 400 mL
miembros con dos heteroátomos de nitrógeno en  Algodón
posición 1,3 EQUIPO
 Preparar 5,5-difenilhidantoina a partir de ácido
bencílico y urea en presencia de anhídrido acético Balanza analítica
 Revisar el interés biológico de las hidantoinas Bomba de vacío
Parrilla de calentamiento
MATERIAL Aparato de fisher
 Pipeta de 10 mL graduada REACTIVOS
 Agitador de vidrio
 Tela de alambre con asbesto CLORURO DE CALCIO (anhidro)
 Matraz erlenmeyer de 125 mL Propiedades físicas: Punto de ebullición: 1935°C; Punto
 Büchner con alargadera de fusión: 772°C; Densidad relativa (agua = 1): 2.16;
 Matraz erlenmeyer de 50 mL Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 74.5
 Recipiente de aluminio (baño María) Propiedades toxicológicas: Inhalación: Tos, dolor de
 Probeta de 25 mL garganta. Extracción localizada o protección
 Espátula, respiratoria. Aire limpio, reposo; Piel: Piel seca,
 Vaso de precipitados de 100 mL enrojecimiento. Guantes protectores. Quitar las ropas
contaminadas, aclarar y lavar la piel con agua y jabón; •
 Anillo metálico
Ojos: Gafas de protección de seguridad. Enjuagar con
 Recipiente de peltre
agua abundante durante varios minutos (quitar las
 Mechero de Bunsen con manguera lentes de contacto si puede hacerse con facilidad) y
 Termómetro de 10 a 400°C proporcionar asistencia médica; Ingestión: Sensación
 Vidrio de reloj de quemazón, náuseas, vómitos. No comer, ni beber, ni
 Embudo de vidrio (tallo corto) fumar durante el trabajo. Enjuagar la boca, dar a
 Kitasato 250 mL con manguera beber agua abundante, reposo.
 Pinzas de tres dedos con nuez Propiedades químicas: La sustancia se descompone al
 Matraz pera de una boca calentarla intensamente a altas temperaturas y al arder,
 Refrigerante p/agua c/mangueras produciendo humos tóxicos y corrosivos. La disolución

3
en agua es una base débil. Ataca al cinc en presencia
de agua, produciendo gas inflamable de hidrógeno. Se HIDROXIDO DE SODIO
disuelve violentamente en el agua con liberación de (Hidróxido sódico, Sosa cáustica, Sosa: NaOH; Masa
gran cantidad de calor. molecular: 40.0g/mol)
CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, Propiedades físicas: Punto de ebullición: 1390°C; Punto
anhidro; Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl) de fusión: 318°C; Densidad relativa (agua = 1): 2.1;
Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 109; Presión de
Gas licuado comprimido incoloro, de olor acre. vapor, kPa a 739°C: 0.13
PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire. Propiedades toxicológicas: Inhalación: Corrosivo.
PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un Sensación de quemazón, tos, dificultad respiratoria,
ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es jadeo, dolor de garganta; Piel: Corrosivo. Quemaduras
corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes cutáneas graves, dolor; Ojos: Corrosivo. Dolor, visión
formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire borrosa, quemaduras profundas graves; Inhalación:
desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno. Corrosivo. Sensación de quemazón, tos, dificultad
Ataca a muchos metales formando hidrógeno. respiratoria; Piel Corrosivo. Enrojecimiento, graves
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede quemaduras cutáneas, dolor; Ojos: Corrosivo.
absorber por inhalación. Enrojecimiento, dolor, visión borrosa, quemaduras
RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida profundas graves; Ingestión: Corrosivo. Dolor
de gas se alcanza muy rápidamente una concentración abdominal, sensación de quemazón, diarrea, vómitos,
nociva de éste en el aire. colapso.
TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de Propiedades químicas: La sustancia es una base fuerte,
los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de reacciona violentamente con ácidos y es corrosiva en
altas concentraciones del gas puede originar edema ambientes húmedos para metales tales como cinc,
pulmonar (véanse Notas). Los efectos pueden aparecer aluminio, estaño y plomo originando hidrógeno
de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el (combustible y explosivo). Ataca a algunas formas de
pulmón, dando lugar a bronquitis crónica. La sustancia plástico, de caucho y de recubrimientos. Absorbe
puede causar erosiones dentales. rápidamente dióxido de carbono y agua del aire. Puede
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3 generar calor en contacto con la humedad o el agua.
kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en ACIDO BENCILICO Q.P
agua, g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Fórmula: C14H12O3 M.=228,25 CAS [76-93-7]
Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Propiedades físicas y químicas: Aspecto: Sólido
Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 blanco. Olor: Inodoro. Punto de ebullición: 180°C Punto
ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OH de fusión : 150°C. Solubilidad: Poco soluble en agua
Masa molecular: 46.1 fría. Soluble en agua caliente.
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor Información toxicológica: Efectos peligrosos para la
característico. salud: Por inhalación del polvo: Irritaciones en vias
PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el respiratorias. En contacto con la piel: Irritaciones. Por
aire, formándose fácilmente mezclas explosivas. contacto ocular: Irritaciones. Por ingestión: Irritaciones
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con en mucosas. Por absorción de grandes cantidades:
hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, trastornos gastro-intestinales No se descartan otras
originando peligro de incendio y explosión. Reacciona características peligrosas. Observar las precauciones
violentamente con oxidantes fuertes tales como, ácido habituales en el manejo de productos químicos.7
nítrico o perclorato magnésico, originando peligro de UREA Q.P.
incendio y explosión. (Carbamida, Carbonildiamida, NH2CONH2/CH4N2O)
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede Masa molecular: 60.1
absorber por inhalación del vapor y por ingestión. ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos, con
TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C olor característico.
se puede alcanzar bastante lentamente una PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone
concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los al calentar intensamente por encima del punto de
ojos. La inhalación de altas concentraciones del vapor fusión, produciendo gases tóxicos.
puede originar irritación de los ojos y del tracto Propiedades físicas: Punto de fusión: 132.7-135°C.
respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el Densidad relativa (agua = 1): 1.32, Solubilidad en agua:
sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. miscible8
La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior
y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación,
dolor de cabeza, fatiga y falta de concentración. La
ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis
hepática.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C;
Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1):
0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor,
kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1):
1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C 7
http://www.panreac.com/new/esp/fds/ESP/X15A67
(aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); 4.htm
8
http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspn0595.htm

4
ANHIDRIDO ACETICO
Oxido de acetilo Oxido acético C4H6O3/(CH3CO)2º Masa
molecular: 102.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, muy
móvil, de olor acre.
PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone
al calentarla intensamente, produciendo humos tóxicos
y gases incluyendo acético. Reacciona violentamente
con agua hirviendo, vapor de agua, oxidantes fuertes,
alcoholes, aminas, bases fuertes y muchos otros
compuestos. Ataca a muchos metales en presencia de
agua. El líquido es muy corrosivo, especialmente en
presencia de agua o humedad
Propiedades físicas: Punto de ebullición: 139°C Punto
de fusión: -73°C Densidad relativa (agua = 1): 1.08
Solubilidad en agua: Reacciona Presión de vapor, kPa
a 20°C: 0.5 Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.5
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire =
1): 1.01 Punto de inflamación: 49°C (c.c.)9

5,5 DIFENILHIDANTOINA (PRODUCTO)


C15H12N2O2 masa molecular: 252.27
ASPECTO: color blanco, polvo finamente cristalizado,
casi inodoro.
Propiedades físicas: punto de fusión: 295-298ºC,
insoluble en agua, solo en agua caliente e hidróxidos RESULTADOS
alcalinos. Densidad de amontonamiento: 400-450
Kg/m3. Temperatura de ignición: 550ºC 10 Reacción:

PROCEDIMIENTO
H
O
En un matraz pera de dos bocas coloque 2.29 g de
acido bencílico, 1.2 g de urea seca (nota1) y 2.25 g (2.1 N
C OH H2N (CH3CO)2O
mL) de anhídrido acético. En una de las bocas del O
O
matraz adapte el refrigerante de agua en posición de +
reflujo y a éste la trampa de humedad con cloruro de ∆ N
OH H2N
calcio anhidro, por la otra boca del matraz introduzca el
O H
termómetro sostenido por el portatermometro. Caliente
con mechero a 105-110ºC. los reactivos se disuelven a
esta temperatura y la reacción empieza vigorosamente.
Cuando se calme continué el calentamiento a reflujo
suave (115ºC) durante 1.5 horas (nota 2). Deje enfriar a
temperatura ambiente y añada a la mezcla de reacción
hidroxido de sodio al 10% hasta disolución del sólido
formado, filtre cualquier residuo insoluble. Trate el
filtrado con ácido clorhidrico concentrado hasta
precipitación completa del producto, separe el sólido
por filtración por vacío y lávelo 3 veces con 10 mL de
agua fría cada vez. Recristalicelo de etanol y determine
rendimiento.

Notas:
1. la urea se seca en estufa a 60ºC durante dos horas
2. si durante el reflujo se observa que la mezcla de
reaccion se seca, adicione un poco de anhídrido
acético

DIAGRAMA DE FLUJO:

9
http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspn0209.htm
10
assets.chemportals.merck.de/documents/sds/emd/esp/es
/8205/820534.pdf

5
Mecanismo:

O
O
O O O C CH3
+
C OH
CH3 C O CCH3 O H O

OH C O CCH3

O O OH -H+/+H+
C O CCH3 O O

O
C O CCH3

O C CH3
O
O O O +
OH
H
CH3 CH3 C OH
O C CH3 C O CCH3

-H+/+H+ O
O
H2N NH2
O C CH3
O O O H O O O

C N CNH2 C N CNH2
C O CCH3
O H -H+/+H+ H
O
O C CH3
O C CH3
O C CH3
O
O O O
H
O O
C N CNH2 H O C CH3
C N CNH2
H

O O C CH3
+ CH
3 C OH
OH

O
O O Na

H CH
H N H
N N

N C
N C N C
H O
H O O H O
H
O C CH3

6
CALCULOS

2.29 g
n acidobenci lico = =1.003 ×10 −2 mol →Re activoLimi tan te
228 .24 g / mol
1.2 g
nurea = =1.9980 ×10 −2 mol
60 .06 g / mol
2.376 g
n anhidridoa cetico = ( 2.2ml )(1.08 g / ml ) = = 2.3271 ×10 −2 mol
102 .9 g / mol
0.9903 g
n producto = = 3.9256 ×10 −3 mol
252 .27 g / mol
3.9256 ×10 −3 mol
%R = ×100 = 39 .14 %
1.003 ×10 −2 mol

DISCUSIÓN DE RESULTADOS una base para obtener compuestos denominados


hidantoínas.
 Realizamos la obtención de la obtención de la 5,5- Las hidantoínas pueden considerarse como derivados
difenilhidantoina a partir de ácido bencílico, urea y de la urea, en el cual uno de los hidrógenos está
anhídrido acético en el cual uno de los hidrógenos sustituido por un radical ácido y el otro por un radical
está sustituido por un radical ácido y el otro por un alcohólico de la misma cadena, considerados como
radical alcohólico de la misma cadena. glicolilureidos.
La importancia farmacológica de las hidantoínas radica
 Se obtuvo un rendimiento a partir del reactivo
en que tiene acción antiepiléptica o anticonvulsiva. Es
limitante que fue el ácido benzóico de 39.14%, el
por eso que su síntesis es importante y de mucha
cual fue muy poco, posiblemente ya que al adicionar
aplicación
el hidróxido de sodio sólo se utilizaron 20ml, lo cual
fue muy poco a comparación de otros equipos que
utilizaron más de este mismo y por lo que al
solubilizarse se pudo obtener un poco más de
REFERENCIAS
producto.

CUESTIONARIO Manual de Quimica Orgánica IV, Heterociclica.


Facultad de Química, UNAM p.p 155-161
http://fes.cuautitlan.2.unam.mx/organica/practicas3.
1. ¿Qué función desempeña el anhídrido en esta qfb/htm
reacción? inicia la reacción, protonando al O. Acheson. Química Heterociclica. Pag: 383
2. Explique la función del hidróxido de sodio al 10% http://www.cibernetia.com/tesis_es/QUIMICA/BIOQ
en esta reacción. para neutralizar los H´s ácidos UIMICA/BIOSINTESIS/1
que se forman y asi precipitar el producto http://patentados.com/invento/procedimiento-para-
3. ¿Para que se coloca la trampa con cloruro de la-obtencion-de-hidantoinas-n-sulfeniladas.1.html
calcio anhidro? para atrapar las moléculas de agua http://132.248.103.112/organica/1521/1521_A.doc
(humedad)  http://patentados.com/invento/derivados-de-
4. Cuando los volúmenes de disolventes a recuperar hidantoinas-de-tiohidantoinas-de-pirimidindionas-y-
son pequeños ¿Qué sugiere hacer para abatir el de-tioxopirimidinonas-sus-procedimientos-de-
costo de tratamiento de residuos? llevar el residuo preparacion-y-su-utilizacion-como-
a un pH neutro medicamentos.html

CONCLUSIONES

Debido a las propiedades ácidas de las amidas, estas


pueden reaccionar con grupo cetona en presencia de

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