Prof. univ. dr.

Daniela Adriana Ion Disciplina Fiziopatologie II

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

O tulburare fiziopatologic aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant induce stri de hipo/hipercoagulabilitate, cu posibilitatea apariiei manifestrilor clinice de hemoragie / tromboz.

Hemostaza fiziologic
Hemostaza fiziologic reprezint un mecanism de aprare local, declanat de apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea sngerrii la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus). Fibrinoliza fiziologic

Fibrinoliza fiziologic reprezint procesul de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare.

Hemostaza fiziologic
- Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar) - Timp plasmatic / coagulare (hemostaz secundar) Hemostaza primar Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de caracteristicile vasului) necesare formrii unui dop plachetar care oprete temporar sngerarea. 1. modificrile hemodinamice i reologice locale 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Tulburri ale hemostazei primare

1. Vasculopatii - ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) - dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil, Purpura hormonal etc. 2. Trombopatii - ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann - dobndite - Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase 3. Trombocitopenii - cauze centrale - ereditare - boala Fanconi aplazia medular congenital - dobndite intoxicaii etc. - cauze periferice PTI (purpura trombocitopenic idiopatic) - CID (coagulare intravascular diseminat) - Hipersplenismul 4. Boala von Willebrand

Hemostaza primar
Modificrile hemodinamice locale
- Vasoconstricia activ a vasului lezat este declanat de factorul mecanic (inductorul leziunii), este iniiat prin reflex local de axon i este meninut n timp sub efectul mediatorilor eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.). - Vasodilataia colateralelor, efect al eliberrii locale de histamin, prostaciclin etc. Aceste modificri au loc doar n condiiile n care, anterior momentului apariiei leziunii parietale, vasele interesate sunt normale din punct de vedere structural i funcional.

Hemostaza primar Aderarea plachetar

Aderarea plachetar este un proces pasiv ce const n ataarea
trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a peretelui vascular. Aderarea se face prin puni ntre membrana trombocitar i fibrele de colagen. Punile sunt formate din Factorul von Willebrand (FvW) care se leag: - de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX; - de receptori colagenici specifici. Dup legarea de colagen, FvW sufer modificri conformaionale ce induc apariia afinitii pentru receptorii trombocitari (este favorizat recunoaterea FvW de ctre GPIb).

Aderarea plachetar

Hemostaza primar Aderarea trombocitar

GPIX (receptor trombocitar pentru FXI plasmatic) nu particip la fenomenul de aderare. Prin activarea FXI, este declanat coagularea pe calea intrinsec (CI).

n paralel cu aderarea plachetar, este declanat i coagularea pe calea extrinsec (CE). Trombina rezultat: - activeaz factorii plasmatici XI, VIII, V; - are rol n activarea metabolic plachetar, prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activai de proteaze), respectiv PAR-1 i PAR-4.

Hemostaza primar Activarea i agregarea trombocitar

Inductorii fenomenelor de activare i agregare plachetar - trombina (rezultat al activrii coagulrii pe CE) - ADP-ul (eliberat din celulele endoteliale lezate) - tromboxanul A2 (TxA2) eliberat din trombocite activate
Fixarea trombinei la PAR determin efecte controlate prin semnale transmembranare. Proteina G se activeaz i exercit efecte: - activarea fosfolipazei C (PLC); - activarea MLCK (miozinkinaza lanurilor uoare); - activarea fosfolipazei A2 (PLA2).

Hemostaza primar Activarea i agregarea trombocitar

Hemostaza primar Activarea trombocitar

Fixarea FvW la GP-Ib/IX determin modificri conformaionale
ale acesteia care stimuleaz proteine-semnal intracitoplasmatice. Astfel, sunt activate enzimele plachetare: - fosfolipaza A2 (PLA2); - fosfolipaza C (PLC). activat mediaz sinteza acidului arahidonic (din fosfolipide membranare trombocitare). Din acid arahidonic, pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxan-sintetazei, se formeaz tromboxan A2.
PLA2

Hemostaza primar Activarea trombocitar

TxA2 mobilizeaz Ca din depozite intraplachetare i activeaz

proteinkinaza C (PKC). PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitol-trifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG). - IP3 determin mobilizare de Ca din granule dense intracitoplasmatice. - DAG activeaz PKC care:

- fosforileaz MLC i stimuleaz filamente de actin; - activeaz (prin fosforilare) receptorii (GPIIb-IIIa) implicai n agregare (segmentul intracito-plasmatic al acestui tip de receptori se afl n contact cu PKC).

ahdc.vet.cornell.edu

14

ahdc.vet.cornell.edu

Hemostaza primar Consecintele activrii trombocitare

Creterea concentraiei Ca intracitoplasmatic activeaz
trombostenina (protein contractil), cu efecte: a) eliberarea de mediatori cu rol n hemostaza primar i secundar (factor plachetar - FP 3); b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determin activarea receptorilor trombocitari

specifici (GPIIb/IIIa) implicai n agregare.

Hemostaza primar Agregarea plachetar a trombocitelor aderate

Stabilirea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen Legturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocite aderate i

activate) i al moleculelor de fibrinogen.

Proces

activ (energia trombocitelor aderate)

provine

din

activarea

Hemostaza primar Receptorii specifici agregrii plachetare

GPIIb/IIIa reprezint receptorul specific agregrii, exprimat pe membrana plachetar sub form de heterodimer.

GP IIb, fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de ctre PKCsrc (sarcoma cells), sufer modificri conformaionale care se transmit GPIIIa. GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen circulant. Astfel, se formeaz puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.

Hemostaza primar Agregarea plachetar

PKCsrc intensific fosforilrile, cu efecte: - fosforilarea PLC determin activarea suplimentar a cascadei fosfatidil-inozitolilor; - fosforilarea unor proteine membranare explic exprimarea pe suprafaa plachetar de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina, fosfatidilserina); prin translocarea acestora, membrana plachetar devine intens electronegativ, deci, apt s fixeze proteine plasmatice (factori ai coagulrii) electropozitive; - fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea i distrugerea intralizozomal a acestora, cu inhibarea procesului de aderare plachetar.

www.integrilin.com pharmacologycorner.com

Aderarea i agregarea plachetar

Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000

Hemostaza primar Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Inductorul procesului de metamorfoz vscoas este trombina.
Trombina se formeaz pe ambele ci ale coagulrii:

pe calea extrinsec, activat de tromboplastina tisular (FIII este eliberat din celule endoteliale lezate); pe calea intrinsec, declanat prin activarea factorului plasmatic XI, la contactul cu GPIX (receptorul plachetar).

Hemostaza primar
Efectele trombinei
Trombina se fixeaz pe receptorul trombocitar specific
(GPV) i exercit urmtoarele efecte: - transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia de puni insolubile (mai rezistente) ntre trombocitele agregate; - crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare celular prin care se desfiineaz spaiile dintre pseudopode dopul plachetar devine mai hemostatic.

Hemostaza primar Efectele trombinei

Dopul plachetar rezultat n urma evenimentelor hemostazei

primare oprete sngerarea doar ct timp dureaz fenomenul de vasoconstricie.
Ancorarea dopului plachetar este consolidat odat cu apariia

reelei de fibrin rezultat din procesul de coagulare (hemostaza secundar).

RETEAUA DE FIBRINA

Hemostaza primar
n cursul derulrii fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetar stimuleaz agregarea, iar agregarea plachetar induce inhibarea aderrii. Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare, parcurge 3 etape : - etapa de declanare (activarea cascadei inozitolfosfailor i activarea MLCK); - etapa de desfurare (formarea TxA2, cu efecte care persist si dup epuizarea mecanismelor hemostazei primare); - etapa final (activarea PKCsrc, cu sistarea procesului de aderare plachetar).

Tulburri ale hemostazei primare

Afeciuni congenitale sau dobndite ale esutului vascular

(vasculopatii)
Afeciuni congenitale sau dobndite care determin scderea

numrului de trombocite (trombocitopenii)

Afeciuni congenitale sau dobndite care determin alterarea

funciilor trombocitare (trombopatii)

Afeciuni care induc tulburri ale factorilor coagulrii implicai

n hemostaza primar (boala von Willebrand)

Tulburri ale hemostazei primare

Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare, pacientul poate prezenta tendin la hemoragii abundente sau prelungite dup traumatisme, precum i hemoragii spontane: - cutanate (peteii, purpur, echimoze); - mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (mucoas urogenital), hematemez, melen (mucoas gastrointestinal).

Vasculopatii
Vasculopatii dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil - Purpura hormonal etc. Vasculopatii ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) etc.

PURPURA ANAFILACTIC
Apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu

streptococ beta-hemolitic (angin, reumatism articular acut)

Clinic, se manifest prin:

- febr; - purpur; - dureri articulare; - dureri abdominale; - insuficiene de organ.

Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante - CIC

(hipersensibilitate tip III)

PURPURA ANAFILACTIC

Desuruhexe.exblog.jp

PURPURA ANAFILACTIC

CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n

condiiile unui exces de antigen.

CIC au dimensiuni mici i pot extravaza prin jonciunile inter-

endoteliale de la nivelul peretelui capilar n care exist condiii hemodinamice particulare: vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal) etc.

PURPURA ANAFILACTIC

Depozitarea CIC n spaiul perivascular activeaz cascada

complementului, cu aparitia unei reacii inflamatorii.

Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determin:

- degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamin (rol n apariia edemului prin: - creterea permeabilitii vasculare; - vasodilataie).

PURPURA ANAFILACTIC

sistemanervoso.com

PURPURA ANAFILACTIC
- stimularea chemotactismului, cu atragerea n focar i activarea celulelor proinflamatorii.
Celule proinflamatorii activate elibereaz enzime proteolitice i

radicali liberi de oxigen, cu efect distructiv: - asupra endoteliilor, cu apariia leziunilor hemoragice (purpur); - asupra celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze care explic insuficienele de organ).

PURPURA ANAFILACTIC
n caz de evoluie sever, o inflamaie important la nivel

glomerular poate determina insuficien renal acut.

Pot aprea microtrombi plachetari, n condiiile unor leziuni

endoteliale ntinse.
realizeaz obstrucii, pn la apariia de micronecroze ce pot explica instalarea insuficienei de organ.
Microtrombii

PURPURA SENIL
Purpura senil

Procesele degenerative cu caracter generalizat afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindromului purpuric.

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC boala Rendu-Osler

Defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter

generalizat (mai ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominant

Vasele mici prezint leziuni segmentare. Absena fibrelor de colagen, a tunicii musculare i conjunctive la nivelul anumitor zone din peretele vascular

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC boala Rendu-Osler

Pereii vasculari sunt subiri, formai aproape exclusiv din

endoteliu i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse).
Hemostaza primar este afectat prin:

- defect de aderare trombocitar, explicat prin lipsa colagenului vascular; - lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin lipsa fibrelor musculare netede.

SINDROMUL Ehlers - Danlos

Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin
tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ
Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin:

- hipermobilitate articular, prin hiperlaxitate ligamentar; - hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari; - manifestri hemoragice de grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor (ale vaselor de calibru mare).

SINDROMUL Ehlers - Danlos

www.geneticpeople.com

SINDROMUL Ehlers Danlos

Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu vasculopatie.
Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului de tip III care intr

n structura peretelui arcului aortic i a peretelui intestinal.

Clinic:
- anevrisme aortice (hemoragii de gravitate extrem); - rupturi intestinale, cu hemoragii intestinale peritonite. i

SINDROMUL Ehlers Danlos

Tipul 6 - absena congenital a lizilhidroxilazei, enzim cu rol n

formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FvW.

La aceti pacieni, apare un defect de aderare a trombocitelor la

fibrele de colagen.
Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin

hemoragii musculare.

TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional.

- deficite ale receptorilor (GPIb-IX, GPIIb-IIIa); - deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare plachetar (PLA2, ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz); - deficite ale granulaiilor plachetare - sindromul plcuelor cenuii, cu absena granulelor (conin FvW, GPIIb-IIIa) i a granulelor (conin Ca, ADP) Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).

TROMBOPATII

Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul BernardSoulier) - Trombastenia Glanzman
Trombopatii dobndite

-Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv

Deficit de GP Ib, GP IX, trombostenin, GP V

Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i

granulaii (dense i clare) foarte bine dezvoltate, situate central n celul.

Clinic, gravitatea bolii difer:

- forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot - hemoragii moderate sau lipsa manifestrilor clinice.

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER

Deficitul de GP-Ib determin defectul major de aderare

plachetar.
Deficitul de GP-IX determin tulburarea procesului de

coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru

trombin) determin alterarea metamorfozei vscoase.

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER

Deficitul de GP-Ib (receptor trombocitar specific pentru FvW) determin defectul de aderare plachetar care poate fi explicat prin: - defecte ale domeniului extramembranar al lanului al GP-Ib (scderea coninutului de leucin) care explic deficitul de legare cu FvW; - deficit de sintez a lanului al GP-Ib, cu afectarea formrii complexului receptorial GPIb-IX; - deficit de glicoziltransferaz, cu afectarea glicozilrii lanurilor GPIb-IX i a exprimrii acestui complex receptorial pe suprafaa membranei trombocitare.

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER

Deficitul de trombostenin (actomiozin plachetar sau factorul plachetar 7) determin defectul de agregare plachetar explicat prin: - deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor trombocitari; - deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor.

TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care exist anomalii funcionale trombocitare: - deficit de GP IIb/IIIa (receptor trombocitar pentru fibrinogen); - deficit de trombostenin (actomiozin plachetar) ; - deficite enzimatice: deficitele enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) explic scderea produciei de ATP, cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracia cheagului). deficit de PTKsrc (sarcoma cells), cu scderea fosforilrilor diverselor substrate plachetare Deficitul de sintez a GP IIb/IIIa duce la tulburarea agregrii plachetare.

TROMBOPATII DOBNDITE
INSUFICIENTA RENALA CRONICA

Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular. Acumularea de acid guanidino-succinic i uree care, n condiii normale, sunt eliminai prin urin afecteaz funcia trombocitar (ex: fenomenul de agregare).

TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOCITEMIILE

Creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n

sindroamele mieloproliferative (afeciuni caracterizate prin proliferarea malign a seriei megakariocitare, izolat sau asociat cu proliferarea seriei granulocitar sau eritroblastic).
Numarul de trombocite din sngele periferic poate ajunge la

peste 1 milion/mm3.
Trombocite anormale din punct de vedere funcional explic

manifestrile hemoragice.

TROMBOPATII DOBNDITE
BOLI AUTOIMUNE

Afeciuni cu patogenie autoimun: - lupus eritematos sistemic (LES) - dermatomiozit - sclerodermie etc. Apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).

TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOPATII MEDICAMENTOASE

Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.

Administrarea aspirinei determin scderea produciei

de prostaglandine i tromboxan A2.

Aspirina inhib eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2). Aspirina afecteaz agregarea plachetar.

www. pharmacologycorner.com

TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n

sngele periferic, sub limita inferioar a normalului N: 150 000 450 000/mm3
Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor

severe (sub 75000/mm3).

n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor

hemostazei primare, n raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader insuficient i formeaz un dop incomplet hemostatic).

MECANISME FIZIOPATOLOGICE

TROMBOCITOPENIE

1. Trombocitopenii de cauz central

-producia de megatrombocite la nivelul mduvei osoase hematoformatoare; - precursorii megakariocitari intramedulari prezint tulburri de difereniere, proliferare i maturare; - durata de via a trombocitelor este normal. Mecanisme fiziopatologice: - scderea numrului de celule stem pluripotente (CSP) - tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN - afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hemato formator (mieloftizia)

TROMBOCITOPENII
MECANISME FIZIOPATOLOGICE

2. Trombocitopenii de cauze periferice - producia de megatrombocite este normal/intensificat; - durata de via a trombocitelor circulante este, de regul, sczut) Mecanisme fiziopatologice: - distrugerea de trombocite prin mecanisme imunologice (purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) - sechestrrii intrasplenice (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ etc.) - consumul crescut de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular diseminat (CID)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

ANEMIA APLASTICA - Boala Fanconi # Scderea numrului de CSP (anemia aplastic) 1. Anemia aplastic congenital (Boala Fanconi) genetic al CSP de la nivelul mduvei osoase hematoformatoare Afectarea hematopoiezei pe toate liniile celulare pancitopenie (cu anemie, sangerri i complicaii infecioase) Malformaii grave (cardiace, renale, scheletice), nanism hipofizar, hipogonadism etc. Pacienii au durata de via scurt.
Defect

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

ANEMIA APLASTICA - Anemia aplastic dobndit -

2. Anemia aplastic dobndit

* Anemia aplastic autoimun

Mecanismele imunologice pot fi declanate de prezena

(exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declaneaz rspunsuri imune autoreactive (sintez de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

# Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN a. deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza de ADN) Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu afectare celular generalizat: - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul esutului medular hematoformator); - atrofie a epiteliilor (ex: digestiv, cu gastrit atrofic); - demielinizri, cu semne neurologice.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

* Cauze ale deficitului de vitamin B12 - tulburri de absorbie datorate deficitului de factor intrinsec - distrugerea mucoasei gastrice (neoplasme gastrice) - gastrectomii - anemie megaloblastic (existena Ac anti-factor intrinsec) - tulburri de utilizare (exacerbarea florei intestinale care consum vitamina B12) * Cauze ale deficitului de acid folic - alcoolismul cronic - inflamaii ale mucoasei intestinale - sarcin

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

b. tratamentul cu citostatice

- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei de ADN.
- Citostaticele acioneaz ca nucleotizi fali (analogi) i afecteaz capacitatea de proliferare a CSP. - Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de ADN-polimeraz.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

# Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator (mieloftizia)

nlocuirea esutului medular cu alte tipuri de esuturi

- invadarea mduvei cu celule neoplazice n leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze - invadarea mduvei (i a splinei) cu monocite / macrofage n boala Gaucher (tezaurismoze) - invadarea mduvei n tuberculoz (forma miliar)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Trombocitopenie < 50.000/mm3 cu numr normal/crescut de

megacariocite n mduva osoas

Patogenie:

- auto Ac - antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a trombocitelor - auto Ac se leag la nivelul glicoproteinelor membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

1. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), raport fete/baieti: 1/1, ca un puseu de trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3), n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel, parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip etc.), cu remisiune spontan n 2 luni.

Mecanism patogen Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu generare de autoanticorpi care opsonizeaz Tb.
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:

- activarea complementului, cu formarea MAC; - fagocitoz intrasplenic.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Clinic i paraclinic: - durata de via a trombocitelor mult sczut (ore) - trombocitopenie sever - nivel plasmatic crescut de IgG - anemie (efect al sngerrilor), limfocitoz, eosinofilie - purpur, peteii, sngerri mucoase - hemoragie intracranian (complicaie sever, risc vital) - splenomegalie (rar) - timpul de sngerare prelungit; - medulograma: numr normal/crescut de megakariocite (majoritatea imature)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brbai: 3/1.
Inciden 30% la pacienii cu SIDA Debut gradat cu manifestri clinice mai putin severe dar

cu tendin la remisiune spontan mai sczut

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Mecanismul patogen este incomplet elucidat: - modificri ale receptorilor trombocitari (structuri non-self) - Ac antitrombocitari (IgG) se leag la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX. - Tb opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice - Tb nedistruse sunt hipofuncionale (receptori blocai de Ac) - n contextul bolilor autoimune, purpura poate fi explicat prin scderea toleranei imune (nu exist modificri prealabile ale receptorilor trombocitari).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Paraclinic

- trombocitopenie marcat (uneori < 30 000/mm3) - timpul de sngerare prelungit - durata de via a trombocitelor redus - megatrombocite pe frotiul de snge periferic (semn indirect pentru creterea produciei medulare de megakariocite, secundar distrugerii premature a trombocitelor n sngele periferic) - medulograma: procent crescut de megakariocite; uneori, procent sczut de megakariocite (reactivitate de tip ncruciat a Ac antitrombocitari cu megakariocitele, efect ce explic trombocitopoieza ineficient; - anemie feripriv (prin sngerarea cronic) sau anemie hemolitic autoimun (sindromul Evans)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)

Ciroza hepatic decompensat, cu HTP i modificri la nivelul splinei: - presiunii hidrostatice n venele intrasplenice, cu scderea efluxului de trombocite din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.
Splenomegalia i hipersplenismul au ca efect i sechestrarea

leucocitelor i eritrocitelor (pancitopenie).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI

Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb - Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame) - Boli infecioase (malarie, TBC) hiperplazia reactiv a esutului limfoid - Tezaurismoze (boala Gaucher)
In trombocitopenii prin creterea sechestrrii intrasplenice,

durata de via a Tb e normal.

In trombocitopenii prin mecanism imun, durata de viaa a

trombocitelor i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE

FACTORII DE COAGULARE
REACTIILE DE COAGULARE CASCADA COAGULARII FUNCTIILE TROMBINEI INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA FIBRINOLIZA PATOLOGICA COAGULOPATIILE COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA - BOALA VON WILLEBRAND - AFIBRINOGENEMIA - DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBNDITE)

HEMOSTAZA SECUNDAR
In vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu

hemostaza primar, la suprafaa trombocitelor agregate i presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului. Exist 2 cai de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec si intrinsec.
In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c

un defect al unei ci nu este compensat prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A), deci, cele dou ci nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizeaz cu formarea fibrinei; activarea CE duce la activarea FXI, FIX, FVIII etc.).
Coagularea se desfasoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al

coagulrii este transformarea fibrinogenului in fibrin.

Factorii coagularii
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihemofilic A

Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII

Factor antihemofilic B (Factor Christmas)

Factor Stuart, Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman

Factor XIII
Prekalikreina Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor stabilizator al fibrinei (FSF)

Factor Fletcher Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
Guyton 5th edition, WB Saunders 1997

Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti

FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII

Cofactori Activatori ai sistemului de contact

Fibrino-formatori

Reaciile coagulrii
Activarea sistemului de contact cale intrinseca calea extrinseca calea factorului tisular

Colagen subendotelial

Membrana celualra

Cascada coagulrii

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+

Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen

(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa

(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Functiile trombinei

1. Trombina cliveaz lanurile alfa si beta din structura fibrinogenului; lantul gamma restant polimerizeaz si formeaz fibrina solubil. 2. Trombina activeaz FI, FV, FXIII. 3. Trombina stimuleaz agregarea i secreia plachetar.

4. Trombina iniiaz fenomenul de metamorfoz vscoas.

Inhibitorii procesului de coagulare

Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii
V,VIII

Proteina C activata

coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale. Proteina C este transformat n enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul trombomodulinei (protein endotelial). Proteina C activat inactiveaz consecutiv (proteoliz limitat) cofactorii plasmatici V i VIII. Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S. Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein S, sau existena unor structuri disfuncionale ale acestora, determin apariia strilor de hipercoagulabilitate (stri pretrombotice).

Trombus hemostatic/Trombi patologici

Trombusul hemostatic (rspuns fiziologic la o leziune vascular) difer de trombii patologici (proces de coagulare aprut n locul nepotrivit sau la momentul nepotrivit ). Trombii formai n vene (din venele membrelor inferioare se pot desprinde extremitile friabile ale acestor trombi care determin embolii pulmonare) Trombii formai n artere (pot fi dislocai de la nivelul peretelui arterial i produc embolii la distan, cu sindrom de ischemie, temporar/permanent - n circulaia cerebral i retinian, AIT sau AVC - atac ischemic tranzitor (AIT, cu disfuncii neurologice tranzitorii), cu orbire temporar monocular (amauroz fugace); - accidente vasculare cerebrale (AVC); - n circulaia coronarian (infarct miocardic acut prin trombi formai la locul ruperii plcilor de aterom de la nivelul coronarelor).

Fibrinoliza fiziologic
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.

Fibrinoliza patologic

Fibrinoliza patologic este declanat n condiiile:

nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.

Plasmina: 1. degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (PDF) care sunt ndeprtate din circulaie prin sistemul monocito-macrofagic; 2. inactiveaz FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+

Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide

(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen

(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina

(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa

(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Fibrinoliza

COAGULOPATIILE

Coagulopatii
Manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii

peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi

timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii - anomalii gonozomiale, ale cz. X (hemofilia A, B) - anomalii autosomale

2. coagulopatii prin defecte dobndite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii - hipovitaminoza K - insuficiena hepatic - coagularea intravascular diseminat (CID)

COAGULOPATII

Relatia factor VIII - factor von Willebrand

Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup

codul unei gene care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12.
Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit

existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (monomerii) inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci, FvW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII. Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 care determin scderea sintezei FvW i, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).

HEMOFILIA A
Hemofilia A este o boala genetic rar. Exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale

cz. X (inversie intragenic, deleie, mutaii etc.), sinteza FvW fiind normal; este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundar).
Manifestrile clinice de tip hemoragic apar doar la valori

plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normal. Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor care nu particip direct la reaciile enzimatice pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).

HEMOFILIA A
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX,

deci la o activare redus a FIX, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti

insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).

HEMOFILIA A
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se

manifest la brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normal, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar). Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normal, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere (din cordonul ombilical). Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normal. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

HEMOFILIA
- manifestri clinice Hemartrozele repetate (gonartroz) ankiloza (artropatia

hemofilic)
Hematoamele subcutanate

Hemoragiile intramusculare
Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile la nivelul SNC

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII

HEMOFILIA B (Boala Christmas)

Deficitul factorului plasmatic IX

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal)

Deficitul factorului plasmatic XI

HEMOFILIA HAGEMAN

Deficitul factorului plasmatic XII Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul FXII poate duce la inhibarea fibrinolizei)

PARAHEMOFILII

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander) Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)

BOALA VON WILLEBRAND

Afeciune genetic datorat anomaliilor cromozomului 12

care determin afectarea cantitativ sau calitativ a FvW, nsoit, sau nu, de afectarea sintezei FVIII.
FvW se sintetizeaz n celule endoteliale i megakariocitare

sub form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri (forma activ a FvW, rol n aderarea plachetar).
La pacienii cu forme uoare de boal von Willebrand,

hemoragiile apar dup intervenii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane). La pacienii cu forme grave, pot aprea hemoragii spontane.

BOALA VON WILLEBRAND

Testele de laborator pot arta: - timpul de sngerare prelungit; - scderea concentraiei plasmatice a FvW; - lipsa agregrii plachetare la ristocetin; - scderea activitii factorului VIII (timp Howel crescut, APTT crescut); - timpul Quick normal.

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW (mecanism genetic supresor). Scad moderat concentraia plasmatic de FVIII si de FvW (este forma cea mai frecvent)
- c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de aderare la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare). - c% plasmatice a FVIII determin reducerea capacitii de formare a reelei de fibrin (afectarea hemostazei secundare). clinic, acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii (formele medii), precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

Tipul 2: nivel plasmatic, n general, normal al unui FvW disfuncional (prin anormalii conformaionale), cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib); se tulbur secvena normal de aderare (ataare) plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit i nu se mai poate lega, cu cellalt capt, de receptorii colagenici)

Agregare intravascular a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie
Manifestarile hemoragice se datoreaz afectrii hemostazei primare. Hemostaza secundar nu prezint modificri.

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sintez a FVIII si FvW, forma sever a bolii); apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12 care comand sinteza FvW. Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIII (situate pe cz X), cu deficit global de sintez a FVIII i urmtoarele consecine: 1. c% plasmatice a FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare); 2. c% plasmatice a FVIII determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei secundare).
Clinic: hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (mucoase i tegumentare) i hemoragii asemntoare celor din hemofilii

AFIBRINOGENEMIA
Boal genetic transmis autosomal recesiv Lipsa

fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin: afectarea hemostazei I (plachetele ader dar nu agreg); afectarea hemostazei II (nu se formeaz reeaua de fibrin).

Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la

secionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze. !!!! De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.

DEFICIT DE FACTOR XIII

Deficitul de FXIII sau factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boal

ereditar foarte rar. FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol n formarea legturilor ntre lanurile gamma adiacente). Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal, precum i alte tulburri: - vindecare ntrziat a plgilor; - infertilitate la brbai; - avorturi spontane etc. Aceste manifestri sugereaz c FXIII este implicat i n alte procese: - vindecarea plgilor; - spermatogeneza; - implantarea placentei etc. Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care, astfel, pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activitii enzimatice a acestuia.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii sunt afeciuni dobndite si pot aprea n situaii patologice diverse: - tulburarea sintezei (sau activrii) hepatice a factorilor coagulrii - hipovitaminoza K; - insuficiena hepatic; - consumul exagerat al factorilor coagulrii - coagularea intravascular diseminat (CID).

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

Hipovitaminoza K
- VITAMINA K-

Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt:

- aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1; - aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de vitamina K2.

Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore. Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

Hipovitaminoza K
CIRCUITUL VITAMINEI K

Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire (dependent de integritatea morfologic i funcional a intestinului), n prezena srurilor biliare, precum i n prezena lipazelor pancreatice.

Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

Legatura vitamina K factori de coagulare

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

Hipovitaminoza K
UTILIZAREA VITAMINEI K # La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vit. K este transformat (la nivelul microsomilor hepatocitari) Forma naftochinonic (forma inactiva) epoxidul de vitamina K (forma activ),

sub aciunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.

# O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

Hipovitaminoza K
ROLUL VITAMINEI K Vitamina K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a avea activitate biologic). Factorii vitamina K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu un coninut bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare). Vitamina K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care inser o grupare carboxil (COOH) suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile gammacarboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2terminale (la acest nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic: ionii Ca fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ).

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K Mecanismele hipovitaminozei K

Hipovitaminoza K prin tulburri de aport - la copilul mic - la adult (regim alimentar carential, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sindrom de malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport (HTP) Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare - afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, mai frecvent ciroza biliar primitiv); - forme supra-acute de hepatit viral acut.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de aport

a) la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului) Nou-nscutul are: - aport exogen sczut (laptele matern conine cantitate mic de vit. K); - aport endogen sczut (flora intestinal absent sau foarte redus); - rezerve hepatice minime de vitamina K. Riscul de boal hemoragic apare n special la: nou-nscui prematuri; nou-nscui care primesc, direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat), antibiotice; nou-nscui din mame epileptice (barbituricele administrate mamei ajung prin circulaia fetal i prin secreia lactat la ft determinnd creterea clearance-ului hepatic al vitaminei K). Profilaxia: administrarea de vit. K la mam (nainte de travaliu) i la toi nounscuii.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de aport

b) la adult Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin: - regim alimentar carenial (malnutriie, alimentaie srac n vegetale); - stricturi esofagiene (pacieni alimentai parenteral sau prin sonde); - administrare oral de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
a) sindroamele de malabsorbie - leziuni ntinse de tip inflamator sau distructiv la nivelul mucoasei intestinale; - sindroame diareice grave (la pacieni cu intolerane alimentare); - rezecii intestinale etc. b) colestaza - litiaza coledocian; - cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater; - ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc. c) deficit de lipaze la pacieni cu forme grave de pancreatit cronic (insuficien pancreatic).

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de transport

n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave face ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul. Acest efect de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) este nsoit i de alte efecte: - vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat); - vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate mic/unitatea de timp, rezultatul fiind scderea rezervelor hepatice.

COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare

Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare hepatic a vitaminei K poate aprea n: a) afeciuni hepatice cronice (CH), cu distrugeri parenchimatoase hepatice; b) formele supra-acute de hepatit viral, cu insuficien hepatic. Datorit leziunilor hepatocitare, forma inactiv a vitaminei K (forma naftochinonic) nu trece n forma activ (epoxidul de vitamina K). Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K. Metabolismul vitaminei K poate fi afectat i iatrogen, prin tratament cu anticoagulante orale (dicumarinice, warfarina).

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA

Sindrom

clinico-biologic caracterizat prin reducerea numrului de hepatocite active (citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante. ciroza hepatic se datoreaz modificrilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare) 2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID) 3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar)

Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA

Cauzele afectrii echilibrului fluido-coagulant n boli hepatice: - trombocitopenia (prin splenomegalie i hipersplenism, efecte ale HTP); - deficitul de vitamina K prin - deficit de activare i depozitare a vitaminei K; - deficit de absorbie a vitaminei K n colestaz; - anomalii ale -carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (FII, VII, IX, X), independente de vitamina K; - scderea sintezei factorilor de coagulare; - sintez hepatic sczut de inhibitori ai coagulrii (antitrombina III) ce poate induce apariia strilor de hipercoagulabilitate; - sinteza hepatic sczut de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau a CID etc.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA Manifestri hemoragice n ciroza hepatic 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA (IH)

Coagulopatia din IH se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor evolutive i apare prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare; 2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare; 3. activarea fibrinolizei patologice.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functional a ficatului este redus) b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functional a ficatului este mai mare) n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut).
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (debutul scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick.

In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se alungeste si mai mult.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH

datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic.

Decompensarea vascular (remanierile structurale intrahepatice induc

reducerea patului vascular hepatichipertensiunie portal) determin urmtoarele tulburri fiziopatologice:

1. scderea ntoarcerii venoase (scderea presarcinii, scderea DC, centralizarea circulaiei, hipoxie, leziuni endoteliale, activarea coagulrii); 2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 3. Activarea fibrinolizei patologice

Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin - scade metabolizarea hepatic a activatorilor fibrinolizei - scade sinteza de antitrombin III (rol inhibitor asupra trombinei) b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei - scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina); cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia (plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII) - plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

CID

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic,

uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse.
n CID apare un dezechilibru ntre proprietile

procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinsec i extrinsec 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor. Mecanisme ce confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) prostaglandine cu efect antiagregant;

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID

* Activarea CID pe cale intrinsec Leziuni endoteliale ntinse apar n situaii patologice de gravitate mare: - Stari de oc (acidoza metabolic grav); - Septicemii (eliberare cantiti de endotoxine); - Boli infecioase grave (apariia CIC). Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: - sunt prezente n teritorii microvasculare intinse; - pot avea graviti diferite (minime/severe).

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID

Leziunile endoteliale
MINIME Celule endoteliale normale structural prezint tulburri funcionale. Hipoxie local grav metabolism energetic celular productie ATP capacitate celular de a mentine polaritatea N a membranelor endoteliale endotelii electronegative pe suprafee mari fixare factori de contact ai coagularii pe calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, PK) SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus, activnd mai multi factori de contact ai coagulrii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetar.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID * Activarea CID pe cale extrinsec Activarea CID pe CE are loc datorit eliberrii n circulaie a FIII (tromboplastina tisular): - tumori; - esut traumatizat / necrozat; - hemoliz; - accidente obstetricale; - intervenii chirurgicale pe organe cu coninut bogat n FIII (plmn, creier, placent); - alte situaii patologice care presupun eliberarea n cantiti mari a FIII.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID

n condiii fiziologice: - FIII produs de celulele endoteliale este expus pe membrane i realizeaz legturi cu FVII, activnd CE. - CE este controlat prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular).

n condiii patologice: Eliberarea masiv de FIII induce un dezechilibru intre activatorii i inhibitorii CE.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID Cauze ale dezechilibrului ntre activatorii coagulrii pe calea extrinsec i inhibitorii acesteia: a) eliberarea din esuturi distruse a unor cantiti mari de factor tisular activator (FIII); b) eliberarea din endotelii a unor cantiti mari de FIII sub aciunea citokinelor existente n focare inflamatorii parenchimatoase; c) scderea capacitii de sintez a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID 2. Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor

Mecanisme ce confer endoteliilor proprieti anticoagulante:

1. ATIII se fixeaz prin proteoglicani la suprafata endotelial i

reprezint cofactor pentru trombin. 2. Fibrinoliza este realizat, n special, de activatorul tisular al plasminogenului. n condiii patologice (distrugere membran endotelial) acesta se elibereaz, cu intensificarea fibrinolizei. 3. Prostaglandine cu efect antiagregant: celulele endoteliale sintetizeaz PG I2 (prostaciclina); lezarea acestor celule sintezei de prostaciclin, cu favorizarea agregrii plachetare apar trombi n microcirculaie.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID

Fiziopatologie i manifestri clinice n CID - Hemoragiile sunt explicate prin: - activarea exagerat a coagulrii (induce formare de microtrombi si coagulopatie de consum); - trombocitopenie (prin consum crescut); - activarea fibrinolizei (hiperfibrinoliz secundar); - Apariia n microcirculaie a microtrombilor explic hipoxia i zonele de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice); - anemia hemolitic microangiopatic apare datorit distrugerii eritrocitelor la trecerea acestora prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de eritrocite prin efect mecanic); - stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii), cu efect vasodilatator.

HIPERFIBRINOLIZA
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare CID +/-fibrinoliza secundar

Leziuni celule endoteliale

Activatori ai plasminogenului

Factor tisular

Activarea coagulrii

Plasminogen

Formare trombin (Factor IIa)

Plasmin

Consum de: - Fibrinogen

Distrugere de: - Fibrinogen - Factor V - Factor VIII D dimerii

- Factor V

Activare plachetar

- Factor VIII Tromboze Consum trombocite

PDF
HEMORAGII

Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N