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GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS
La didalera (Digitalis) da DIGITOXINA y DIGOXINA, que son los principales
cardiotónicos.
Los sapos expulsan sustancias cardiotónicas en la piel como sustancia de
defensa. Estos compuestos tienen una parte esteroidal unida a una leptona.
Esta estructura conjunta recibe el nombre de GENINA, que tiene actividad
farmacológica. Es cardiotónica. Enganchada a la genina hay azúcares.
La DIGITOXOSA es un azúcar que sólo se encuentra en estos compuestos.
La digitoxina y digoxina sólo se encuentran en esta planta y sólo se
diferencian por el grupo O. Sólo se diferencian farmacocinéticamente.
El papel de los azúcares es el de dar liposolubilidad a la molécula y
permitirle que llegue a su lugar de acción. Estos dos azúcares permiten que
se pueda distribuir el principio activo.
Los digitálicos tienen acciones cardiacas y extracardiacas.
○ o Acciones Cardiacas:
• · Contracción del miocardio.
• · Disminución de la conducción auriculoventricular.
• · Provoca latidos ectópicos.
• · Por estimulación del tono vagal, disminuye la velocidad del
corazón.
○ o Acciones Extracardiacas:
• · Efectos a nivel del SNC.
• · Efectos de alteración de la visión.
• · Modifican el flujo periférico porque alteran el tono venoso
y arterial.
Estas acciones se llevan a cabo por el mecanismo de acción de los
digitálicos. Básicamente uno de los efectos más importantes es que
contraen la musculatura del miocardio.
En la célula, para que haya contracción, debe haber Ca intracelular para
poder dar contracción. Esta contracción puede ser regulada para poder dar
la contracción. Esta contracción puede ser regulada mediante canales de
Ca2+ y Na+ que, según el grado de despolarización de la membrana, entra o
sale. Para regular los niveles de Ca++ intracelular, están las bombas Na+/K+ y
las bombas Na+/Ca2+.
Cuando hay mucho Na+ actúa la bomba Na+/K+, que lo cambian por K+.
Para compensar los iones de Ca++ hay bombas Na+/Ca++, que intercambian
los Na+ por Ca++.
Los compuestos cardiotónicos, actúan bloqueando el lugar de unión del K+ o
la ATPasa de membrana. Hay un locus donde se engancha el K+, frenando la
actividad de esta bomba. Si se frena la actividad de la bomba Na+/K+,
aumenta el Na+ intracelularmente.
Si aumenta el Na+ intracelular, la bomba Na+/Ca++ no funciona porque hay
mucho Na+ ya. Si no se da este intercambio, aumenta la concentración de
iones Ca intracelular y aumenta la contracción de la musculatura por el
calcio.
Los glucósidos cardiotónicos no tienen preferencia por unirse al corazón.
Llegan del corazón y en otros niveles.
La inhibición de la bomba Na+/K+ se puede dar en cualquier sitio.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS DIGITÁLICOS O COMPUESTOS
CARDIOTÓNICOS
En términos generales y al nivel del corazón, el efecto que tienen es que
contraen el miocardio y, además, mejoran la circulación periférica de forma
directa.
De forma indirecta, el organismo no requiere mantener aquellos
mecanismos de compensación del principio. Un efecto muy importante que
se ve es un aumento del tono simpático, que es un mecanismo de
compensación. Uno de los primeros que desaparece es el tono simpático.
Aumenta l fuerza contráctil y el volumen minuto, que disminuye la precarga
(fuerza de la pared del ventrículo para distenderse) y disminuir el tamaño
del corazón (porque no tiene que almacenar tanta sangre). Además,
también disminuye el tono simpático y la frecuencia cardiaca y resistencia
periférica. Implica que disminuye el esfuerzo del corazón para trabajar.
Mejora las condiciones de trabajo del corazón y los requisitos de oxígeno.
También disminuye la presión ventricular y aumenta la diástole, que da que
la presión de la pared del ventrículo disminuya y la presión coronaria
aumente. Se dan de forma inmediata y los mecanismos de compensación
de la insuficiencia cardiaca van disminuyendo poco a poco.
Además, también se debe considerar los efectos sobre la actividad eléctrica
del corazón. Los glucósidos cardiotónicos tienen efectos muy variados sobre
la actividad eléctrica del corazón.
La actividad eléctrica del corazón, modificada por los compuestos
cardiotónicos, viene modificada por efectos directos e indirectos.
El punto más importante de todos se encuentra a nivel del nódulo
auriculoventricular, porque disminuye la conducción a este nivel. Además,
también aumenta el periodo refractario y el paso del impulso será lento.
Cuando llega al nódulo auriculoventricular frena el impulso de la aurícula.
Esta propiedad tiene la ventaja que los compuestos cardiotónicos son
suficientes para tratar determinadas arritmias de origen auricular. Cuando
este cambio en la ritmicidad del corazón llega al nódulo auriculoventricular,
se recuperará.
En la musculatura auricular y ventricular hay un aumento de la contracción
y disminución del periodo refractario. Aumenta la velocidad de conducción.
En las fibras de Purkinje, disminuye el periodo refractario y facilita la
difusión del impulso.
Los glucósidos cardiotónicos tienen acciones en el nivel renal, que
disminuyen la velocidad de filtración y la velocidad de perfusión de todo el
riñón y disminuyen la reabsorción de Na+. Tiene como ventaja que, con
estos mecanismos, la formación de edemas disminuye. En el SNC tiene
efectos estimulantes en el nivel de la zona quimiorreceptora e induce
náuseas y vómitos. También produce alteraciones visuales, neurológicas y
alteraciones psiquiátricas.
En el sistema endocrinológico disminuye el metabolismo de estrógenos, que
puede inducir la formación de ginecomastia y galactorrea.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS DIGITÁLICOS
En humana sólo se administra Digoxina.
En veterinaria se usan los dos compuestos, porque los dos son eficientes. La
mayoría de los datos han sido obtenidos de humana.
La Digoxina tiene 2 partes fundamentales que la diferencian: tiempo de vida
media de 40 h y la Digitoxina dura 7 días en humanos. En las diferentes
especies es diferente.
Respecto a la eliminación de estos compuestos, en humana, la digoxina se
elimina por vía renal. Una parte de la digitoxina se metaboliza por la vía
hepática y, una parte, se transforma en digoxina. Este punto es básico
porque son compuestos con un margen terapéutico muy estrecho.
En dosis terapéuticas, la aparición de efectos indeseables oscila entre un 5 y
10%. Estos pacientes con insuficiencia renal deben recibir un control muy
estricto de estos compuestos.
Hay diferencias en la administración oral.
El punto más importante es la eliminación que puede inducir la aparición de
efectos indeseables.
INTERACCIONES DE LOS DIGITÁLICOS
Tiene muchos efectos indeseables y un margen terapéutico muy pequeño.
Hay interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Como interacciones farmacocinéticas, aumenta los niveles plasmáticos, que
produce un aumento de los efectos indeseables. Es importante en
alteraciones de la función renal, también si disminuye el volumen de
distribución o se desplaza a las proteínas plasmáticas.
También puede disminuir los niveles plasmáticos, que producen que no se
cumpla la terapéutica. Puede venir dada por un incumplimiento de la
terapia de administración, por compuestos que aumenten el metabolismo
(sobretodo afectan a la digitoxina). También disminuye los niveles
plasmáticos de digitálicos los anticuerpos antidigitálicos (tienen una función
específica).
Como interacciones farmacodinámicas, hay alteraciones que pueden
disminuir o aumentar la respuesta a los digitálicos.
-Disminuyendo la sensibilidad a los digitálicos à hipertiroidismo o
disminución de los iones de magnesio.
-Aumentando la sensibilidad a los digitálicos à hipotiroidismo o
aumentando los iones de Calcio.
En hipopotasemia, hay un aumento de la excitabilidad a la respuesta a las
células cardiacas, porque desplaza el K+ de su lugar de acción.
Aumenta el tono simpático (catecolaminas, ejercicio).
EFECTOS INDESEABLES DE LOS DIGITÁLICOS
Al nivel extracardiaco, tiene acciones en el SNC, gastrointestinal.
El nivel cardiaco tiene los efectos indeseables más importantes: arritmias,
fibrilaciones ventriculares, extrasístoles y taquicardias.
Una característica de un exceso de digitálicos se encuentra en el ECG:
cuando hay muchos glucósidos cardiotónicos, la onda T desaparece o puede
ser inversa. Esta onda inversa es la cubeta digitálica.
INCONVENIENTES DE LOS DIGITÁLICOS
1. 1. Dificultad para ajustar la dosis (farmacocinética) a cada paciente.
2. 2. Margen terapéutico muy restringido.
3. 3. No son muy inotrópicos y hay pacientes que no responden y, los
que responden, si mejora la calidad de vida, no la alargan.
TRATAMIENTO DE INTOXICACIÓN POR DIGITÁLICOS
• · Supresión de la administración del fármaco.
• · Suministrar más K+, para desplazar los cardiotónicos de la ATPasa
de membrana.
• · Suprimir los diuréticos a aumentan la liberación de K+.
• · Suministrar lidocaína para contrarrestar las taquicardias
ventriculares (arritmias).
• · En intoxicaciones graves à se usan los anticuerpos antidigoxina
para captar la digoxina libre e inhibir su actividad farmacológica.
COMPUESTOS VASODILATADORES
Son vasodilatadores que actúan sobre el corazón o con acción específica
sobre el corazón. También se conocen como antianginosos (compuestos que
actúan en caso de dolor anginoso). En las anginas de pecho hay deficiencia
en la circulación coronaria, que implica que las necesidades metabólicas del
corazón no sean cubiertas. Los compuestos que se usan son fármacos que
mejoran la circulación coronaria o los requerimientos metabólicos del
corazón. Estos compuestos son los nitratos orgánicos, antagonistas del
calcio y los antagonistas del receptor b (en concreto sobre el
PROPRANOLOL).
En relación con los nitratos orgánicos, son compuestos que a mediados del
siglo XIX ya se observó que los vapores de nitrito de amilo mejoraban la
angina de pecho.
Después Nobel descubrió la dinamita y la nitroglicerina (compuesto que
también mejora los pacientes con dolor anginoso). Los nitratos mejoran la
situación en la angina de pecho. Actualmente, debido a las características
farmacocinéticas, está el mononitrato de isosorbida, que presenta el mismo
mecanismo de acción que la nitroglicerina pero con ventajas
farmacocinéticas.
La nitroglicerina se suministra vía sublingual y el mononitrato por la vía oral.
El mecanismo de acción de los nitratos se basa en el óxido nítrico (NO à
mediador endógeno, neurotransmisor, neuromodulador...). Interviene en
mecanismos que implican cambios en la respuesta de la célula
postsináptica: actividad de la NOsintasa. El NO entra por difusión en la
célula muscular y se une a los sustratos con grupos tioles (-SH) y aumenta
la actividad de la guanilatociclasa y toda la cadena para que tenga lugar la
relajación.
Los grupos nitratos aumentan la producción de NO.
Los nitratos orgánicos tienen efectos en los vasos: los nitratos orgánicos
favorecen la dilatación de las venas de gran diámetro (a dosis bajas, los
nitratos hacen vasodilatación ligera de las arteriolas). A dosis superiores
hacen una importante vasodilatación de las arteriolas y, al mismo tiempo,
hay una caída de la presión arterial. En la circulación coronaria, aumenta el
flujo sanguíneo y, al mismo tiempo, también disminuye el gasto cardiaco y
disminuye los requisitos de O2 del corazón.
Aparte de estos efectos, presentan un mecanismo desconocido porque
cuando hay una zona isquémica, se queda sin irrigación y, cuando se usan
vasodilatadores de características generales, aumenta el flujo de sangre,
pero no afectan a la zona isquémica.
Los nitratos favorecen los vasos laterales a la circulación coronaria,
recuperando su irrigación.
Tienen como efectos indeseables: dolor de cabeza por los efectos
vasodilatadores, hipotensión...
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Los antagonistas del calcio también son bloqueadores de la entrada de
calcio porque bloquean los canales de entrada del calcio. Son el DILTIACEM
(a nivel vascular y del corazón), el VERAPAMIL (sobretodo al nivel del
corazón) y el NITEDIPINO (sobretodo en el nivel vascular).
A mayor número de canales abiertos, más efectos.
Dan una disminución de las resistencias periféricas por la vasodilatación,
favorecen la circulación coronaria.
Al nivel del corazón hay una disminución de la circulación
auriculoventricular y un efecto inotrópico negativo (disminuye la fuerza de
contracción).
Pueden usarse para tratar la angina de pecho, pero también como
antiarrítmicos y control de la hipotensión.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Se usan para el control de las arritmias cardiacas (alteraciones del ritmo).
También se puede hacer quirúrgicamente implantando marcapasos.
El ritmo cardiaco es importante conocer el origen de la arritmia. En general,
la alteración del ritmo cardiaco puede ser debida a dos fenómenos:
alteraciones del automatismo de las células o variaciones en la conducción
del impulso nervioso.
El ritmo del corazón depende de los marcapasos de las células de los
nódulos que son automáticas. El ritmo del corazón lo marca el nódulo
sinoauricular.
Hay determinadas condiciones en que el nódulo sinoauricular puede
integrar o emitir con una frecuencia inferior y domina la frecuencia de los
otros marcapasos. Puede darse en situaciones post-infarto: bradicardia por
disminución de la frecuencia de las células del nódulo sinoatrial.
También puede ser que las células del nódulo atrioventricular emitan más
rápidamente (después del infarto, intoxicaciones de catecolaminas o por
digitálicos à incremento del Ca2+).
También por un incremento de Ca2+ importante, células sin actividad
intrínseca pueden coger cierto automatismo y modifican el ritmo. También
puede variar el automatismo en determinadas células donde se incremente
mucho el calcio y se creen post-potenciales.
La cantidad de calcio se puede estimular otra vez y dar batidos fuera de
lugar: batidos ectópicos.
Por lo que respecta a las modificaciones de la conducción, el fenómeno más
importante es el fenómeno de reentrada. Este fenómeno se da
fundamentalmente cuando hay un grupo de células inactivas o bloqueadas
y en células donde el estímulo se debe propagar por diferentes vías. Este
fenómeno se da:
-En CN, cuando un estímulo llega a una ramificación, el estímulo se divide y
se extiende por donde puede.
-Cuando llega a unas células no funcionales, se ralentiza la propagación y se
hace de forma inconstante.
Sucede cuando la conducción del estímulo es rápida y puede encontrarse
células en estado refractario.
Si la conducción es lenta, las células en estado refractario ya se han
normalizado. El estímulo puede tener una estimulación retrógrada y no se
para.
La alteración del automatismo y la redirección retrógrada del mecanismo de
conducción son los principales problemas.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
• · Clase I à son compuestos que bloquean los canales de Na+,
afectando a la mayoría de las células del corazón, excepto a las células
de los nódulos. Afectan mucho menos a las células de los nódulos.
• · Clase II à antagonistas de los receptores b.
• · Clase III à grupo de compuestos con mecanismo de acción
desconocido que incrementan el periodo refractario de forma
importante.
• · Clase IV à compuestos antagonistas del calcio. Al bloquear la
entrada del calcio son más eficaces sobre las células de los nódulos
que sobre otras células.
CLASE I à BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE Na+
Los anestésicos locales también bloquean los canales de Na+. Algunos
antiarrítmicos son anestésicos locales.
Los bloqueadores de los canales de Na+ se dividen según cuando
aparecieron y según como interaccionen con el canal de Na+ en:
-Ia à Ej: QUINIDINA.
-Ib à Ej: LIDOCAÍNA.
-Ic à Ej: FLECAIMIDA.
La diferencia de estos compuestos se encuentra en la cinética de unión y
desunión de los compuestos al canal. En la mayoría de los casos se vuelven
eficientes en unas arritmias u otras.
La lidocaína tiene una frecuencia de unión-desunión más rápida (Ib).
El grupo Ic tiene una frecuencia de unión-desunión más lenta.
El grupo Ia tiene una frecuencia de unión-desunión intermedia.
La cinética de unión y desunión rápida es el tiempo que tarda un latido.
El canal de Na+ puede estar en reposo, activo o inactivo o refractario. Según
el estado refractario, el canal no puede ser estimulado a no ser que el
estímulo sea muy intenso.
Inactivo à refractario.
Reposo à No pasa Na+ y cerrado.
Activo à Abierto y pasa Na+.
La lidocaína tiene más afinidad por los canales abiertos y los canales
refractarios. En reposo, no tiene ningún efecto. A más despolarización, más
canales de Na+. La ventaja que presenta que tengan una cinética de unión-
desunión en el latido y unido a los canales refractarios, los pospotenciales
serán menos probables de producirse porque se está bloqueando el canal.
Estos pospotenciales no pueden darse.
La principal importancia es que en situaciones de isquemia, las células
están despolarizadas y se van propagando. La lidocaína bloquea las ondas
infectadas. La lidocaína es una sustancia que, por vía oral no es activa
porque tiene un efecto de primer paso. Siempre se debe dar por vía
parenteral. Se usa en UCI y en situaciones posinfarto (siempre por vía IV).
Tiene tendencia a almacenarse en el ventrículo.
Para que haya despolarización, se necesita un incremento muy elevado del
Na+ o del Ca++. Depende de la dosis que se administra. Afecta a los canales
abiertos.
Como efectos indeseables, tiene efectos importantes al nivel del SNC,
porque atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede dar somnolencia,
desorientación y convulsiones.
La lidocaína está junto con la fenitoína (anticonvulsivante). Se usa para el
control de las arritmias ventriculares y de las extrasístoles.
La Flecaimida (Ic) tiene una cinética de unión-desunión muy corta y sólo se
une al canal cuando está abierto. Hay una reducción muy importante de la
excitabilidad celular. Se usa para controlar latidos ectópicos y arritmias
ventriculares. Puede darse por vía oral. Es muy potente y tiene efectos
prolongados. Interacciona con otros dos antiarrítmicos por desplazamiento
de las proteínas plasmáticas: Propranolol y verapamil. Aumenta la muerte
súbita posinfarto.