5192 Medicine.

2007;9(81):5192-5199
ACTUALIZACIN
Concepto
El trmino nefropata txica se utiliza para definir toda aque-
lla patologa renal derivada de la accin de una gran variedad
de agentes qumicos y fsicos, frmacos y medios diagnsti-
cos, cuya presentacin clnica depende del segmento de la
nefrona afectado por el agente nefrotxico
1
.
Clasificacin
La clasificacin de los diferentes agentes nefrotxicos se ex-
pone en la tabla 1.
Etiopatogenia
El rin es especialmente vulnerable a la agresin, debido a
su elevada demanda de sangre (25% del gasto cardaco), su
habilidad para concentrar sustancias txicas en la mdula re-
nal y en el interior de las clulas epiteliales tubulares y pre-
sentar una importante capacidad para el metabolismo xeno-
bitico, transformando sustancias carentes de toxicidad en
metabolitos txicos. Adems, la nefrotoxicidad puede ser po-
tenciada por factores como la presencia de un volumen cir-
culante eficaz disminuido, sepsis, enfermedad renal preexis-
tente o edad avanzada
2,3
.
Los mecanismos implicados son: la alteracin de la he-
modinmica intrarrenal, la toxicidad directa sobre la clula
tubular, la obstruccin intratubular y el desarrollo de una
respuesta inmune
3
. Cada una de las diferentes nefrotoxinas
puede utilizar uno de estos mecanismos de manera indepen-
PUNTOS CLAVE
Etiopatogenia. El rin es especialmente
vulnerable a la agresin debido a sus elevadas
demandas de sangre, su habilidad para
concentrar agentes txicos en la mdula renal y
su capacidad para transformar sustancias sin
toxicidad en metabolitos txicos. Los principales
mecanismos nefrotxicos son la alteracin de la
hemodinmica intrarrenal, la toxicidad directa
sobre las clulas tubulares, la obstruccin tubular
y el desarrollo de una respuesta inmune.
Agentes antiinfecciosos. Los aminoglucsidos
presentan toxicidad directa sobre la parte recta
del tbulo proximal y la parte gruesa de la rama
ascendente del asa de Henle, provocando FRA no
oligrico. La anfotericina B presenta un doble
mecanismo de accin mediado por
vasoconstriccin renal y toxicidad directa sobre la
nefrona distal, provocando FRA, hipokaliemia y
acidosis tubular distal.
Agentes inmunosupresores. La nefrotoxicidad por
ciclosporina y tacrolimus se manifiesta por FRA
prerrenal mediado por vasoconstriccin de la
arteriola aferente e insuficiencia renal crnica
debida a arteriolopata obliterante y fibrosis
intersticial.
Contrastes radiolgicos. Su toxicidad se
manifiesta como FRA reversible debido a
vasoconstriccin de la arteriola aferente y a
accin directa sobre la clula tubular.
Frmacos antineoplsicos. El antineoplsico con
mayor nefrotoxicidad es el cisplatino cuya
toxicidad sobre la clula tubular es debida a su
elevado contenido en cloro provocando un FRA.
AINE. Su toxicidad se desarrolla en situaciones de
baja perfusin renal a travs de la
vasoconstriccin de la arteriola aferente,
manifestndose por FRA reversible.
Analgsicos. La toxicidad por paracetamol es una
de las causas ms frecuentes de insuficiencia
renal crnica en occidente. Ha sido descrita en
monoterapia, pero lo habitual es que se produzca
cuando se utiliza asociado a cido acetilsaliclico.
IECA y ARA II. La toxicidad se da en situaciones
de baja perfusin renal y es secundaria a
vasodilatacin de la arteriola eferente.
Nefropatas txicas:
concepto,
clasificacin,
etiopatogenia
y fenotipos clnicos
V. Paraso Cuevas, C. Felipe Fernndez
y J. Martn Garca
Servicio de Nefrologa. Hospital Nuestra Seora de Sonsoles. vila.
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NEFROPATAS TXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLNICOS
Medicine. 2007;9(81):5192-5199 5193
diente, o bien actuar mediante varios de ellos de forma
simultnea
4
.
Alteracin de la hemodinmica intrarrenal
Varios txicos actan alterando la hemodinmica intrarrenal,
bien induciendo vasoconstriccin de la arteriola aferente glo-
merular o bien facilitando la vasodilatacin de la arteriola efe-
rente ante situaciones de baja perfusin renal. Aquellos agen-
tes que actan induciendo vasoconstriccin de la arteriola
aferente provocan un descenso de la perfusin glomerular y,
consecuentemente, una cada de la tasa de filtracin glome-
rular (GFR), traducindose en un fracaso renal agudo (FRA)
prerrenal, reversible tras la retirada del txico. No obstante,
si la isquemia es lo suficientemente intensa o prolongada
como para sobrepasar la accin protectora de los factores va-
sodilatadores intrarrenales, el resultado ser el agotamiento
de los depsitos energticos celulares y la lesin de la clula
tubular, siendo la regin ms vulnerable a la hipoxia las es-
tructuras de la nefrona contenidas en la mdula externa: la
parte recta del tbulo proximal y la parte gruesa de la rama
ascendente del asa de Henle
1,3,5,6
. El resultado es el estableci-
miento de un FRA intrnseco se-
cundario a necrosis tubular aguda
(NTA), aunque en la actualidad
este trmino no resulte del todo
apropiado, ya que la muerte celular
puede desarrollarse por necrosis o
por apoptosis
6,7
. ste es el mecanis-
mo utilizado por agentes como la
ciclosporina, los contrastes radiol-
gicos (CR) y los antiinflamatorios
no esteroideos (AINE)
1,3,8,9
. (fig. 1).
En situaciones de baja perfusin
renal, la presin de ultrafiltracin
glomerular se mantiene por la vaso-
constriccin de la arteriola eferente
mediada por la angiotensina II. Exis-
ten agentes, que inhibiendo la snte-
sis de sta o bloqueando el receptor
tipo I de angiotensina II, facilitan la
vasodilatacin de la arteriola eferen-
te, provocando un descenso de la
GFR. Es el mecanismo empleado
por los inhibidores de la enzima de
conversin de angiotensina II
(IECA) y de los antagonistas del re-
ceptor tipo I de angiotensina II
(ARA II)
1,3,10
(fig. 1).
Accin txica directa
Agentes como los aminoglucsidos,
anfotericina B, cisplatino, litio y me-
tales pesados pueden ejercer su ac-
cin nefrotxica lesionando directa-
mente la clula epitelial tubular
5
.
La mayora de la nefrotoxicidad mediada por este meca-
nismo es ejercida sobre la parte recta del tbulo proximal, se-
guida por la porcin gruesa de la rama ascendente del asa de
Henle
6
. No obstante, en ocasiones, como la toxicidad por an-
fotericina B y litio, tambin se afectan partes ms distales de
la nefrona, alterndose el transporte de diferentes solutos, el
mecanismo de concentracin o la acidificacin de la orina
5
.
Los segmentos de la nefrona ms vulnerables, tanto a la
isquemia como a la accin txica directa sobre la clula epi-
telial tubular, son la parte recta del tbulo proximal y en me-
nor medida la parte gruesa de la rama ascendente del asa de
Henle, ambas contenidas en la mdula externa. Dos son los
factores implicados en esta mayor vulnerabilidad. En primer
lugar, la baja tensin de oxgeno en esta regin, incluso en ri-
ones bien perfundidos, descendiendo an ms en presencia
de isquemia o nefrotxicos que bloquean la respiracin mi-
tocondrial. En segundo lugar, la produccin energtica de la
parte recta del tbulo proximal depende de la fosforilacin
oxidativa y de la -oxidacin de los cidos grasos, ya que po-
see una baja capacidad glucoltica, siendo incapaz de utilizar
esta ltima va para la generacin de adenosina trifosfato
(ATP), esencial para la viabilidad celular, debido al gran re-
querimiento energtico de estos dos segmentos, motivado
TABLA 1
Clasificacin de los agentes nefrotxicos
Antiinfecciosos Contrastes radiolgicos Inmunosupresores Antineoplsicos Metales pesados
Antibiticos: Iohexol Ciclosporina Cisplatino Plomo
-lactmicos Ioxaglato Tacrolimus Carboplatino Cadmio
Cefalosporinas Iodixanol Ciclofosfamida Mercurio
Aminoglucsidos Ifosfamida Uranio
Vancomicina Gadolinio Estreptozotocina
Quinolonas Semustina
Rifampicina Carmustina
Sulfamidas Mitomicina C
Anfotericina B Plicamicina
Antivirales: Methotrexate
Aciclovir Citarabina
Foscarnet 6-Thioguanina
Indinavir 5-Fluoracilo
Adefovir Interlucina-2
Antiprotozoos:
Pentamidina
Antirreumticos IECA ARA II Hidrocarburos Medicina alternativa
AINE Captopril Losartn Tricloroetileno cido aristolquico
Penicilamina Enalapril Valsartn Cloroformo Efedra (Ma Huang)
Oro Ramipril Irbesartn Bromobenceno Vitamina C
Lisinopril Candesartn Creatina
Fosinopril Eprosartn
Trandolapril Telmisartn
Quinapril Olmesartn
Benazepril
Moexipril
Solventes orgnicos Herbicidas Radiacin Miscelneos
Etilenglicol Paraquat Litio Ranitidina
Diquat Alopurinol Tiazidas
Cimetidina Furosemida
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima
de conversin de la angiotensina.
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por su elevada actividad metablica en los procesos de trans-
porte de solutos
5,11
. La parte gruesa de la rama ascenden-
te del asa de Henle es algo menos vulnerable que la parte
recta del tbulo proximal, debido a su mayor capacidad
glucoltica
3,5
.
Obstruccin tubular
Es el mecanismo utilizado por frmacos como el methotre-
xate en altas dosis, el aciclovir y las sulfamidas como la sulfa-
diacina y el sulfametoxazol. stos comparten la propiedad de
presentar una baja solubilidad en la orina, favoreciendo su
precipitacin intratubular y provocando obstruccin tubular.
La deplecin de volumen y una orina cida son factores pre-
disponentes para este mecanismo nefrotxico
1,5
.
Mecanismo inmunolgico
La respuesta inmune es el mecanismo utilizado por un ele-
vado nmero de frmacos para ejercer nefrotoxicidad, cuya
consecuencia es la nefritis tubulointersticial aguda. Son los
antibiticos -lactmicos y las cefalosporinas los que con
mayor frecuencia utilizan este mecanismo, aunque otros fr-
macos antibiticos y no antibiticos pueden producir idnti-
cas lesiones
5,12
.
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
5194 Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Generalmente, la respuesta in-
mune es inducida por el frmaco,
actuando como hapteno, formando
parte de antgenos nefritognicos.
No obstante, en autopsias de pa-
cientes tratados con penicilina se
ha encontrado parte de la molcula
de sta unida a la membrana basal
tubular sin signos de lesin tubu-
lointersticial, lo que indicara que
para el desarrollo de la nefritis in-
tersticial sera necesaria la presen-
cia de genes de respuesta inmune
12
.
La respuesta inmune mediada
por clulas tambin se encuentra
implicada en la nefritis tubuloin-
tersticial aguda por frmacos como
la ocasionada por AINE. Prueba de
ello es la infiltracin por clulas
mononucleares, fundamentalmen-
te linfocitos T
13
.
Fenotipos clnicos
Agentes antiinfecciosos
Aminoglucsidos
Hasta un 20% de los pacientes tra-
tados con aminoglucsidos presen-
tan nefrotoxicidad, estando rela-
cionada con su carga policatinica.
A mayor nmero de grupos aminos
catinicos, mayor grado de toxicidad. En un extremo del
rango se encuentra la neomicina con la mayor nefrotoxicidad
y en el otro la estreptomicina
1,14
.
Los aminoglucsidos son filtrados libremente en el glom-
rulo y concentrados en el tbulo proximal donde se unen a los
fosfolpidos cargados negativamente y a la glucoprotena ani-
nica megalina de la membrana celular, penetrando en la clula
por endocitosis y acumulndose en los lisosomas. Es probable
que la lesin sea secundaria a disfuncin lisosomal, alterando la
accin de enzimas proteolticas, o la inhibicin de la hidrlisis
del fosfatidil-inositol bifosfato ligado a la membrana plasmti-
ca, pieza clave en el inicio de la respuesta celular
1,14,15
.
La nefrotoxicidad por aminoglucsidos se caracteriza por
un FRA secundario a NTA, manifestndose despus de la
primera semana. La toxicidad se incrementa por la coexis-
tencia de enfermedad renal previa, presencia de otros nefro-
txicos, bajo volumen circulante eficaz, sepsis, hipocaliemia,
edad avanzada, hepatopata, niveles plasmticos elevados del
frmaco y tratamiento prolongado. El FRA se caracteriza
por normo o hipocaliemia e hipomagnesemia, debidas a pr-
didas renales, y ausencia de oliguria, por lesin de la parte
gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, lugar res-
ponsable de la reabsorcin de magnesio y del mecanismo de
concentracin de la orina
1,16
.
El mejor tratamiento de la nefrotoxicidad por aminoglu-
csidos es su prevencin, evitando su utilizacin en pacien-
tes con deterioro de la funcin renal, el uso concomitante de
Vasoconstriccin de la
arteriola aferente
Noradrenalina
ADH
Volumen circulante eficaz
GFR
Activacin de barorreceptores centrales
Vasoconstriccin
preferencial
arteriola eferente
IECA
ARA II
Presin de
ultrafiltracin
glomerular
Restablecimiento del GFR
Vasodilatacin de la
arteriola aferente
PGI
2
PGE
2
Angiotensina II
AINE/Cs/CR
Fig. 1. Nefrotoxicidad mediada por alteracin de la hemodinmica intrarrenal. En situaciones de bajo volu-
men circulante eficaz, la activacin de los barorreceptores centrales induce el aumento de angiotensina II,
noradrenalina y hormona antidiurtica (ADH), provocando la vasoconstriccin de la arteriola aferente y el
descenso en la tasa de filtracin glomerular (GFR). Simultneamente, tanto angiotensina II, como noradre-
nalina y ADH inducen la sntesis de prostaglandina E
2
(PGE
2
) y prostaciclina (PGI
2
), facilitando la vasodilata-
cin de la arteriola aferente y restaurando el GFR. Agentes como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
ciclosporina (Cs) y contrastes radiolgicos (CR) que bloquean la sntesis de estas prostaglandinas impiden
la restauracin del GFR provocando fracaso renal agudo. Por otro lado, en situaciones de baja perfusin re-
nal, la vasoconstriccin de la arteriola eferente, inducida por la angiotensina II, aumenta la presin de ul-
trafiltracin glomerular, manteniendo el GFR. Frmacos como los inhibidores de la enzima de conversin de
la angiotensina (IECA) y como antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), inhibiendo o blo-
queando la accin de la angiotensina II, vasodilatan la arteriola eferente, descendiendo la presin de ultra-
filtracin y el GFR.
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otros nefrotxicos, corrigiendo otros factores de riesgo, mo-
nitorizando sus niveles plasmticos y alcalinizando la orina.
Si la situacin clnica del paciente exigiera su utilizacin en
presencia de insuficiencia renal, el ajuste de dosis se realiza-
r en funcin del aclaramiento de creatinina. Es preferible,
por su menor toxicidad, incrementar el intervalo entre las
dosis que la disminucin de cada una de stas
1
.
Anfotericina B
Entre el 5 y el 80% de los pacientes tratados con anfoterici-
na B, segn las series, presentan nefrotoxicidad, aunque las
nuevas formas galnicas, como la anfotericina B liposomal,
han reducido de forma significativa su incidencia
1,17
. Su ne-
frotoxicidad deriva de un doble mecanismo: vasoconstriccin
renal y lesin txica directa sobre la clula tubular de la ne-
frona distal. La vasoconstriccin de la arteriola aferente y la
consiguiente cada de la GFR puede estar mediada por ac-
cin vascular directa o por la puesta en marcha del feed-back
tbulo-glomerular, activado por un incremento de la per-
meabilidad al ClNa en la mcula densa inducida por el fr-
maco. La toxicidad directa sobre las clulas de los tbulos
distal y colector determina un aumento de la permeabilidad
de la membrana celular, ocasionando prdida renal de pota-
sio y disminucin de la excrecin neta de hidrogeniones por
retrodifusin de stos desde la luz tubular, manifestndose
por hipocaliemia y acidosis tubular distal
1,17
.
La prevencin se realiza con la expansin de volumen, el
uso de anfotericina B liposomal y evitando la utilizacin con-
comitante de otros nefrotxicos. La toxicidad asociada a an-
fotericina B es reversible tras la retirada del frmaco.
Betalactmicos y cefalosporinas
Estos grupos de antibiticos se caracterizan por ejercer su
toxicidad mediante mecanismo inmunolgico, siendo la cau-
sa ms frecuente de nefritis tubulointersticial aguda
18
.
Agentes inmunosupresores
Ciclosporina y tacrolimus
Estos agentes pertenecientes al grupo de los inhibidores de
la calcineurina se utilizan en la prevencin del rechazo agu-
do del trasplante de rganos y en el tratamiento de enferme-
dades autoinmunes. Su inconveniente es la nefrotoxicidad,
sobre todo en el caso de la ciclosporina.
La ciclosporina causa nefrotoxicidad aguda reversible y
crnica prcticamente irreversible
19
. La primera se manifies-
ta como FRA prerrenal secundario a vasoconstriccin de la
arteriola aferente, debida a disfuncin endotelial con descen-
so de la liberacin de factores vasodilatadores como el xido
ntrico, prostaciclina (PGI
2
) y prostaglandina (PGE
2
) e in-
cremento de vasoconstrictores como endotelina-1 y trombo-
xano A
2
. Adems, provoca vasoconstriccin sistmica causan-
do hipertensin arterial
1,19,20
.
El diagnstico definitivo de la nefrotoxicidad aguda por ci-
closporina se realiza por biopsia renal, existiendo una estrecha
relacin entre la toxicidad y los niveles del frmaco en sangre,
por lo que el ajuste de la dosis es fundamental para prevenirla.
El FRA es reversible tras la reduccin de la dosis
1
.
NEFROPATAS TXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLNICOS
Medicine. 2007;9(81):5192-5199 5195
La nefrotoxicidad crnica por ciclosporina se manifiesta
por insuficiencia renal crnica irreversible, cuyo sustrato his-
tolgico es la presencia de arteriolopata obliterante asociada a
fibrosis tubulointersticial en patrn rayado, probablemente
inducida por isquemia crnica. Diversos factores quimiotcti-
cos, como la osteopontina y quimocinas, y factores estimula-
dores de la sntesis de la matriz extracelular como el factor de
crecimiento transformante (TGF-) han sido implicados en
esta lesin. Algunos estudios han observado cierta predisposi-
cin. Existe una relacin entre la nefrotoxicidad crnica y el
tiempo de exposicin al frmaco
1,19,20
.
A nivel experimental se ha observado un efecto protector
frente a la nefrotoxicidad crnica por ciclosporina de los ci-
dos grasos omega-3 por inhibir la sntesis de tromboxano A
2
,
y de la pentoxifilina y los bloqueadores de los canales del cal-
cio por su efecto vasodilatador
19
.
La ciclosporina tambin puede provocar disfuncin tu-
bular aislada, manifestndose por hiperpotasemia, acidosis
tubular tipo 4, hiperuricemia por descenso de la excrecin de
cido rico, alteracin de la capacidad de concentracin de la
orina, hipomagnesemia e hipofosforemia por prdidas rena-
les. Aunque ms infrecuente, el sndrome hemoltico-urmi-
co ha sido descrito, considerndose como una lesin idiosin-
crsica y secundaria a lesin endotelial
1,3,19
.
Contrastes radiolgicos
La nefrotoxicidad debida a CR est en relacin con la coe-
xistencia de factores de riesgo como edad avanzada, diabetes
mellitus, insuficiencia renal previa, mieloma mltiple, bajo
gasto cardaco, deplecin de volumen y la presencia conco-
mitante de otros nefrotxicos. Clnicamente se manifiesta
por FRA secundario a NTA, caracterizado por iniciarse a las
24-48 horas de la administracin del contraste, alcanzar el
menor grado de funcin renal a los tres o cuatro das del ini-
cio y recuperarse a la semana de su inicio. Se presenta como
un FRA prerrenal en los primeros estadios con una elimina-
cin urinaria de sodio menor de 20 mEq/l y un sedimento
anodino. Generalmente es no oligrico y de leve intensidad
en la mayora de los casos. La incidencia del FRA oscila al-
rededor del 0,15% en la poblacin general, mientras que en
pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia renal preexis-
tente puede llegar al 16-51%
1,21-23
. El mecanismo patogni-
co es mltiple: vasoconstriccin renal, incremento del con-
sumo de oxgeno y accin tubular txica directa mediada por
especies reactivas de oxgeno que lesionan la clula por pe-
roxidacin lipdica. La vasoconstriccin est mediada por
una elevada sntesis endotelial de endotelina y adenosina, un
descenso de la liberacin de xido ntrico, PGE
2
y PGI
2
, y la
activacin del feed-back tbulo-glomerular, secundaria a la
elevada carga tubular de ClNa inducida por el gradiente
osmtico provocado por la presencia de CR en la luz
23,24
(fig. 2).
La prevencin de la nefropata por CR se basa en evitar
su uso en pacientes de riesgo, emplear CR isosmolales no
inicos con el menor volumen posible, la hidratacin con
suero fisiolgico y el empleo de N-acetilcistena por sus pro-
piedades antioxidantes, aunque se debate su beneficio
25,26
.
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Frmacos antineoplsicos
Cisplatino
El cisplatino posee una potente actividad citotxica sobre el
tbulo proximal, fundamentalmente en su porcin recta, la
parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el t-
bulo colector, debido a su elevado contenido en cloro en po-
sicin cis
1,27,28
.
El cisplatino es filtrado por el glomrulo y concentrado
en el tbulo, penetrando posteriormente en el interior de la
clula. El ambiente intracelular bajo en cloro facilita el in-
tercambio de las molculas de cloro del agente por otras de
agua y su unin a las cadenas de ADN, alterando la estruc-
tura secundaria e inhibiendo su replicacin. Adems, la toxi-
cidad puede ser mediada por la deplecin de centros sulfhi-
drilos tras la formacin de especies reactivas de oxgeno, por
activacin de la apoptosis y por la sobreexpresin de citoci-
nas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)
28
.
Entre un 25 y un 42% de los pacientes presentan un FRA
no oligrico reversible tras la retirada del frmaco, comen-
zando entre los tres y cinco das del tratamiento, siendo
caracterstico un defecto de concentracin de la orina e hi-
pomagnesemia. El sndrome hemoltico-urmico, aunque
infrecuente, ha sido descrito cuando el frmaco se ha utiliza-
do en asociacin con bleomicina
28
.
La prevencin se realiza forzando la diuresis con suero
fisiolgico y furosemida, la administracin del frmaco di-
suelto en salino hipertnico para modificar su farmacocin-
tica, no exceder dosis de 120 mg/m
2
, la administracin de
amifostina, un tiofosfato orgnico, y evitar otros nefrot-
xicos
27,28
.
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
5196 Medicine. 2007;9(81):5192-5199
Antiinflamatorios
no esteroideos
A pesar de una incidencia relativa-
mente baja, el elevado uso de estos
frmacos hace que la nefrotoxicidad
se observe con frecuencia. Los sn-
dromes asociados a su utilizacin
son el FRA vasomotor, la nefritis in-
tersticial aguda asociada a sndrome
nefrtico y alteraciones hidroelec-
trolticas. Adems, los AINE pue-
den causar insuficiencia renal crni-
ca, en ocasiones asociada a necrosis
papilar similar a la observada en la
nefropata por analgsicos
1
.
El FRA asociado a AINE es raro
en individuos con funcin renal
normal. Sin embargo, en situacio-
nes con volumen circulante eficaz
bajo la participacin de PGI
2
y
PGE
2
es necesaria para la vasodila-
tacin de la arteriola aferente y el
mantenimiento de la perfusin glo-
merular; la inhibicin de la ciclooxi-
genasa por parte de los AINE pro-
vocara un descenso en la sntesis de
PGI
2
y PGE
2
, induciendo vasocons-
triccin de la arteriola aferente y un descenso de la perfusin
glomerular y de la GFR
1
. El FRA es prerrenal, se produce
a los pocos das de iniciarse el tratamiento y suele cursar
con hiperpotasemia desproporcionada respecto al grado de in-
suficiencia renal. Si la vasoconstriccin persiste o es lo sufi-
cientemente intensa puede desarrollarse FRA secundario a
NTA.
Otro sndrome causado por los AINE es la nefritis in-
tersticial aguda asociada a sndrome nefrtico. El cuadro
histolgico se caracteriza por la presencia de un infiltrado,
fundamentalmente de linfocitos T asociado a lesiones glo-
merulares de cambios mnimos e infrecuentemente nefropa-
ta membranosa
1,13,29
. La patogenia del sndrome es descono-
cida, aunque se ha considerado la hiptesis de que la
inhibicin de la ciclooxigenasa desve el metabolismo del ci-
do araquidnico hacia la va de los leucotrienos, que aumen-
tan la permeabilidad vascular e inducen quimiotaxis de linfo-
citos T, que a su vez liberaran linfocinas actuando como
factores de permeabilidad glomerular
1,13
. Generalmente el
sndrome cede tras la retirada del AINE, aunque el trata-
miento esteroideo debera ser considerado en ausencia de
respuesta en dos semanas
29
.
Las alteraciones hidroelectrolticas inducidas por los
AINE se caracterizan por hipercaliemia e hiponatremia, las
cuales son reversibles tras la retirada del frmaco. La secre-
cin basal de PGI
2
y PGE
2
es muy baja, pero en situaciones
de volumen circulante eficaz bajo, la liberacin de stas se
eleva inducida por el aumento de la secrecin de renina, que
a su vez es estimulada por las prostaglandinas. As, la inhibi-
cin de la produccin de PGI
2
y PGE
2
provocada por los
AINE dar lugar a una situacin de hipoaldosteronismo hi-
Hipoxia medular
Toxicidad tubular directa
Especies reactivas
de oxgeno
Peroxidacin de lpidos
celulares
Incremento de sodio
en la luz tubular
Activacin del
feed-back
tbulo-glomerular
Adenosina
ET
ON
PGI
2
PGE
2
Contrastes radiolgicos
Vasoconstriccin
Fracaso renal agudo
Aumento de la
demanda de
oxgeno
Fig. 2. Mecanismo txico de los contrastes radiolgicos (CR). Los CR provocan vasoconstriccin de la arte-
riola aferente al inducir la sntesis de vasoconstrictores como endotelina (ET) y adenosina, e inhibir la sn-
tesis de vasodilatadores como xido ntrico (ON), prostaglandina E
2
(PGE
2
) y prostaciclina (PGI
2
). La vaso-
constriccin tambin est facilitada por la activacin del feed-back tbulo-glomerular, inducida por el
incremento de sodio en la luz tubular. La vasoconstriccin por un lado y el aumento de la demanda de ox-
geno por otro facilitan la hipoxia medular y el desarrollo de fracaso renal agudo. A este ltimo contribuye la
accin txica directa sobre la clula tubular producida por la peroxidacin lipdica provocada por las es-
pecies reactivas de oxgeno.
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porreninmico con la consiguiente hipercaliemia debida al
descenso de la excrecin de potasio
1,29
.
La hiponatremia producida por AINE es secundaria al
descenso de la excrecin de agua libre. La PGI
2
y PGE
2
an-
tagonizan la accin de la hormona antidiurtica (ADH) en
el tbulo colector, favoreciendo la excrecin de agua libre,
por lo que la inhibicin de su sntesis por los AINE en si-
tuaciones de elevado nivel de ADH conducir a la hipona-
tremia
29
.
Por ltimo, PGI
2
y PGE
2
tienen actividad natriurtica,
por lo que los AINE pueden limitar la excrecin de sodio
aumentando el sodio corporal total y la formacin de edema.
Este efecto, junto a la inhibicin de la accin vasodilatadora
de las prostaglandinas, puede elevar la presin arterial en pa-
cientes previamente hipertensos tratados con antihiperten-
sivos
30
.
Analgsicos
La nefropata por analgsicos causa entre un 10 y un 20% de
casos de insuficiencia renal crnica terminal en algunos
pases
1,12,31
.
Clsicamente se ha considerado que se necesita un con-
sumo de 2-3 kg de analgsicos, ingeridos en combinacin,
para producir la nefropata, aunque el paracetamol utilizado
en monoterapia puede producirla. El responsable de la lesin
celular es la benzoquinoneimina, metabolito del paraceta-
mol, que se acumula en la papila renal, conjugndose con el
glutatin generado para su eliminacin. Cuando se asocia a
cido acetilsaliclico (AAS), ste ocasiona una deplecin de
glutatin, quedando una elevada cantidad de benzoquinonei-
mina libre, que produce peroxidacin lipdica y arylacin
proteica, con el resultado de necrosis papilar
32
. La lesin t-
pica es una nefropata intersticial crnica con necrosis papi-
lar
1,12
.
IECA y ARA II
La nefrotoxicidad de estos frmacos se manifiesta como un
FRA prerrenal en presencia de factores de riesgo como la
disminucin del volumen circulante eficaz, estenosis bilate-
ral de la arteria renal o estenosis unilateral en situacin de ri-
n nico, poliquistosis renal, sepsis o tratamiento con
AINE. En ocasiones, el FRA se acompaa de hiperpotase-
mia, por el descenso de la sntesis de aldosterona, la cual es
ms frecuente en pacientes diabticos con hipoaldosteronis-
mo hiporreninmico
1,3
.
Tambin se ha descrito nefropata membranosa asociada
al uso de IECA
1
.
Litio
Las sales de litio son ampliamente utilizadas en el tratamien-
to de la enfermedad manaco-depresiva. La nefrotoxicidad se
manifiesta por diabetes inspida nefrognica en el 20% de los
casos y ms infrecuentemente por acidosis tubular distal, sn-
NEFROPATAS TXICAS: CONCEPTO, CLASIFICACIN, ETIOPATOGENIA Y FENOTIPOS CLNICOS
Medicine. 2007;9(81):5192-5199 5197
drome nefrtico por nefropata de cambios mnimos o glo-
merulosclerosis segmentaria y focal, y nefropata intersticial
crnica
33
.
Nefropata por radiacin
Desde los trabajos de Luxton se conoce que un 20% de los
pacientes que reciben radioterapia son susceptibles de pade-
cer nefropata, sin que sea posible predecir qu pacientes de-
sarrollarn esta complicacin. Se han descritos graves mi-
croangiopatas trombticas tras la irradiacin corporal total
en la preparacin del trasplante de mdula sea, nefritis agu-
das, hipertensin maligna, nefropatas crnicas o hiperten-
sin benigna
34,35
. La manifestacin clnica ms frecuente es la
nefritis aguda por irradiacin, que consiste en insuficiencia
renal, hipertensin y anemia intensa que aparece entre 6 y 12
meses despus de la irradiacin. A nivel anatomopatolgico
se observa esclerosis, atrofia tubular, fibrosis tubulointersti-
cial y mesangiolisis
34
. Recientemente se ha descrito nefroto-
xicidad en relacin con emisin- de radioistopos (itrio).
La dosis umbral para nefrotoxicidad por radiacin son 23
Gy fraccionados en 20 dosis durante 4 semanas, cuando el
rea de exposicin afecta a ambos riones. Cuando slo se
irradia un rin con una dosis superior, el rin no irradia-
do no se vera afectado por la irradiacin, pero s por la se-
vera hipertensin renina-dependiente que se producira por
fibrosis renal unilateral. En el caso de irradiacin corporal
total ser suficiente una dosis nica de 10 Gy para desenca-
denar nefrotoxicidad. En el mecanismo patognico parece
clara la importancia del sistema renina-angiotensina. As, an-
giotensina II, junto con la lesin oxidativa causada por las es-
pecies reactivas de oxgeno, el TGF-1 y el inhibidor del ac-
tivador del plasmingeno-1 ([PAI-1]) son factores
directamente involucrados en la fibrognesis. Se ha docu-
mentado el beneficio del tratamiento con ARA II
34
.
Nefropata txica por metales pesados
Plomo
Una exposicin continuada superior a 5 aos puede inducir
una atrofia tubular progresiva con fibrosis intersticial, que
clnicamente se traduce en insuficiencia renal crnica y gota.
La patogenia de la nefropata se debe a la reabsorcin del
plomo en el tbulo proximal y su acumulacin intracelular.
Existe un cuadro de intoxicacin aguda por plomo, cuya ma-
nifestacin renal es un sndrome de Fanconi por tubulopata
proximal
1,36
. El tratamiento se basa en la administracin de
quelantes como el etilendiaminotetraactico (EDTA) intra-
muscular o el 2-3 dimercatosuccnico (DMSA) oral.
Mercurio
El ser humano est expuesto al mercurio, fundamentalmen-
te a travs de las amalgamas dentarias y de la dieta. En el pri-
mer caso se trata de mercurio inorgnico, y no se ha docu-
mentado toxicidad relacionada. En el segundo, se describi
en Japn una epidemia grave en relacin con el consumo de
pescado contaminado. El mercurio est casi completamente
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bajo la forma de metilmercurio y en concentraciones tan ele-
vadas como 1 mg/kg de peso o superiores
1,37,38
. La nefrotoxi-
cidad de este metal se reconoce desde 1818 y se le considera
causante de sndrome nefrtico por nefropata membranosa
y de disfuncin tubular, por uso de diurticos mercuriales y
cremas protectoras solares. En la actualidad, la toxicidad se
suele producir por exposicin accidental a los vapores de este
metal (plantas de fabricacin de aleaciones, espejos y algunas
bateras). Se considera toxicidad con niveles sanguneos su-
periores a 5 g/l y una eliminacin urinaria superior a 50
g/g de creatinina. El tratamiento con quelantes, DMSA,
penicilamina, DMPS (2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate)
o BAL (British anti-lewisite), est indicado por la toxicidad
del sistema nervioso central, no por la renal
37
.
Cadmio
Su principal toxicidad se ejerce en el rin como disfuncin
tubular, lesin glomerular o nefrolitiasis, aunque el hueso (la
combinacin de mltiples fracturas con un patrn combina-
do de osteoporosis y osteomalacia y lesin renal fue descrita
como enfermedad Itai-Itai en relacin a toxicidad por cad-
mio) y el pulmn tambin son afectados. Su toxicidad est li-
gada al depsito del complejo cadmio-metalotionena en las
clulas del tbulo proximal
1,39,40
.
Nefropata por hidrocarburos halogenados
Tricloroetileno
Aunque su exposicin puede producirse por ingesta de agua
contaminada, lo ms habitual es la exposicin ocupacional,
ya que es un disolvente ampliamente utilizado en la indus-
tria. La toxicidad del tricloroetileno (TCE) a nivel renal se
produce a travs de su biotransformacin por la glutatin
S-transferasa en S-(1-2 diclorovinil)-L-cistena. La nefroto-
xicidad produce FRA
1,39
.
Cloroformo
La cloracin de agua a niveles inadecuados puede conducir a
la formacin de trialometanos que incluyen el cloroformo.
La nefrotoxicidad deriva de su interaccin con el CYP450,
existiendo diferencias en la susceptibilidad entre especies y
sexos por la actividad del citocromo. El rea diana es el t-
bulo proximal y se manifiesta por proteinuria, glucosuria e
insuficiencia renal. A nivel histolgico se observa edema del
epitelio tubular, cilindros tubulares, necrosis severa de los
tbulos proximales y degeneracin grasa
1,39
.
Bromobenceno
Es otro ejemplo de txico que precisa metabolizacin a una
forma conjugada del glutatin para producir nefrotoxicidad.
La parte recta del epitelio proximal tubular es su principal
rea de lesin. El FRA es su traduccin clnica
1,39
.
Herbicidas
Paraquat/diquat
Son herbicidas no selectivos de estructura similar. Su uso
adecuado no suele conllevar riesgo, dado que la piel sana su-
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (III)
5198 Medicine. 2007;9(81):5192-5199
pone una importante barrera a su penetracin. Por ello, la
mayora de los casos clnicos provienen de la ingestin acci-
dental o del intento autoltico. Ambos son txicos multisist-
micos con afectacin del sistema nervioso central, corazn,
pulmn y rin. A este nivel su accin se localiza en el tbu-
lo proximal, utilizando la va de los cationes orgnicos poli-
valentes para penetrar en las clulas. La generacin de espe-
cies reactivas de oxgeno causa peroxidacin de los lpidos de
la membrana, con prdida de la integridad de la misma y dis-
funcin de sistemas enzimticos que conducen a la muerte
celular. Su cuadro clnico renal es el de una NTA
1,39
.
Solventes orgnicos
Etilenglicol
La toxicidad por este compuesto se asocia a intentos autol-
ticos, dado que su uso como anticongelante de sistemas de
calefaccin hace que su acceso sea fcil. La nefrotoxicidad se
alcanza tras su metabolizacin heptica por la alcohol deshi-
drogenasa a glicoaldehdo y cido oxlico, que cuando se
concentra en la luz del tbulo proximal precipita formando
cristales de oxalato clcico, aunque tambin ha sido descrita
nefritis intersticial crnica con glomeruloesclerosis. Los sn-
tomas de la intoxicacin por etilenglicol incluyen acidosis
metablica, cristaluria, nefrolitiasis, proteinuria y hematuria
microscpica
1,39
.
Nefropata en la medicina alternativa
cido aristolquico
La nefropata por cido aristolquico se manifiesta por insu-
ficiencia renal subaguda que evoluciona a estadio terminal,
en meses, con proteinuria y anemia intensa. El estudio his-
tolgico muestra una nefritis intersticial crnica con fibrosis,
atrofia tubular y escasos infiltrados inflamatorios. Fue des-
crito a principios de la dcada de 1990 en Blgica, en muje-
res con sobrepeso que se sometan a un rgimen de adelga-
zamiento con preparados de herbolario (hierbas chinas)
1,39
.
Efedra (Ma Huang)
Es un estimulante de los receptores -adrenrgicos, y puede
originar hipertensin, palpitaciones, convulsiones y acciden-
tes cerebrovasculares. Los efectos sobre el rin son secun-
darios a su potente accin vasoconstrictora, pudiendo llegar
a producir FRA
1
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

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