Porfirii

Porfirii
Porfirii
- importana problemei -
Boli rare

Probleme de diagnostic pozitiv - raritatea afeciunilor

Probleme de diagnostic diferenial cu foarte multe patologii:

Cauza de durere abdominal acut / durere abdominal recurent - de cauza
neprecizat porfirie? PAI ?

Cauza a unor dermatite fotosenzitive Porfiriile cu manifestri cutanate
diagnostic diferenial cu dermatitele fotosenzitive

Alte probleme de diagnostic diferential: boli neurologice, psihice

Tratament atac acut de porfirie: Glucoza + Hematina (medicament orfan)



Porfirii
Definiie:

Grup de boli metabolice
rezult n urma unor deficite enzimatice pe calea biosintezei
hemului.

Deficite enzimatice specifice, la diferite nivele ale cii de biosintez a
hemului, au ca i consecin apariia unor metabolii,
precursori porfirinici sau porfirine,
care se acumuleaz n unele esuturi,
sistem nervos sau tegument
i conduc la apariia unor manifestri clinice,
neuro-viscerale i/sau cutanate.

Diagnosticul poate fi confirmat prin identificarea acestor precursori
porfirinici i porfirine n urin.
Porfirii
Biosinteza hem Deficit enzimatic Boala
Glicina+succinilCoA
Delta-ALA sintetaza

Delta-ALA
ALA-dehidraza P.Doss, PAD
PBG
PBG-deaminaza PAI, PEC
Uroporfirinogen
URO-d PCT
Coproporfirinogen
COPRO-ox CE
Protoporfirinogen
PROTO-ox PV
Protoporfirina
ferochlataza PPE
Hem


Porfirii
Observaii:

Precursori porfirinici: ALA (acid delta-aminolevulinic),
PBG (porfobilinogen)
Porfirine: Uro (uroporfirine); Copro (coproorfirine); Proto (protoporfirine)

Sensibilitate particular a unor structuri anatomice la aciunea metaboliilor
patogeneza manifestrilor clinice:

- precursori porfirinici esut nervos central+periferic+vegetativ
manifestri acute neuro-viscerale
- porfirine tegument manifestri cutanate


Deficitul enzimatic nu este total:

Manifestrile clinice depind de intervenia unor factori precipitani (de mediu,
fiziologici)
Porfiriile nu sunt boli anemiante (exceptii !)




Porfirii
Legenda:

P.Doss , PAD - Porfiria Doss, porfiria prin deficit de ALA-D
PAI - Porfiria acut intermitent
PEC - Porfiria eritropoetic congenital
PCT - Porfiria cutanat tardiv
CE - Coproporfiria ereditar
PV - Porfiria variegata
PPE - Protoporfiria eritropoetic
ALA - acid delta-aminolevulinic
PBG - porfobilinogen


Porfirii
Legenda:

Enzimele care intervin n biosinteza hemului, sinonimele lor i prescurtrile
utilizate

Denumirea enzimei Sinonim Prescurtare
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Delta-aminolevulinic sintetaza - ALA-S
Delta-aminolevulinic dehidraza Porfobilinogen sintetaza ALA-D
Porfobilinogen deaminaza Hidroximetilbilan sintetaza PBG-D, HMB-S
Uroporfirinogen III cosintetaza Uroporfirinogen III sintetaza URO-S
Uroporfirinogen decarboxilaza - URO-D
Coproporfirinogen oxidaza - COPRO-OX
Protoporfirinogen oxidaza - PROTO-OX
Ferochelataza Hem sintetaza
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Porfirii
Porfiria Produi excreie Elimiare Sursa
-------------------------------------------------------------------------------------------
P.Doss ALA,copro urina ficat
PAI ALA,PBG urina ficat
PEC uro urina eritrocit
PCT uro urina ficat
CE copro,proto,ALA,PBG scaun, urina ficat
PV copro,proto,ALA,PBG scaun,urina ficat
PPE proto scaun eritrocit
--------------------------------------------------------------------------------------------

Precursori porfirinici: ALA (acid delta-aminolevulinic),
PBG (porfobilinogen)
Porfirine: Uro (uroporfirine); Copro (coproorfirine); Proto (protoporfirine)
--------------------------------------------------------------------------------------------
*Sensibilitate particular patogeneza manifestrilor clinice:
- precursori porfirinici esut nervos central+periferic+vegetativ
- porfirine tegument


Porfirii
Concentraiile fiziologice de porfirine i precursori


Urin(mg/24h) Scaun(mg/24h) Eritrocit(mg/100ml)
----------------------------------------------------------------------------------------------
Delta-ALA <2 - -
PBG <2 - -
Uro- <0,03 urme urme
Copro- <o,1-0,2 0,3-1 0,5-1,5
Proto- - <2 0,25-0,75
----------------------------------------------------------------------------------------------



Porfirii
Cauza: porfirii ereditare/ctigate-secundare

Ereditare - p Doss
- PAI
- PEC
- PCT
- CE
- PV
- PPE

Secundare - intoxicaii: Pb (PAI),
hexaclorbenzen(PCT),
Hg
- medicamente griseoflvina
- afeciuni hepatice
- alcoolism
Porfirii
Clasificare porfirii ereditare localizare deficit
enzimatic

1. Hepatice: - PAI
- CE
- PV
- P.Doss
- PCT
2. Eritropoetice: - PEC
- PPE

Porfirii
Clasificare porfirii n raport cu manifestarile
clinice: neuro-viscerale/cutanate:

1. Porfirii cu manifestari neuro-viscerale (ALA,
PBG): PAI, p Doss

2. Porfirii cu manifestari mixte (ALA, PBG,
porfirine): CE, PV

1. Porfirii cutanate ( porfirine): PCT, PHE, PPE,
PEC
Porfirii
Clasificare porfirii n raport cu manifestrile
clinice:
- manifestri neuro-viscerale
- manifestri cutanate

- ALTE MANIFESTARI anatomo-clinice:
Porfirii cu anemie hemolitic; PEC, PPE, PHE
Porfirii cu afectare structural hepatic: PEC,
PPE, PHE, PCT

Porfirii
Clasificare porfirii acute/cronice

Porfirii acute* - PAI, P Doss, CE, PV

Porfirii cronice** PCT, PHE, PPE, PEC

*Evoluia acut ALA, PBG manifestri neuro-viscerale
**Evoluia cronic porfirine manifestri cutanate

Porfirii
Patogeneza manifestrilor clinice

I. Manifestri neurologice centrale+periferice
Cauza: ALA = neurotoxin
Efecte: SNP + SNVegetativ: demielinizare axonal
SNC: distrucie neuronal, proliferare tesut
glial

II. Manifestri cutanate
Cauza: porfirine
Efecte: fotosensibilizare dermatite fotosenzitive

Porfirii
Manifestri clinice

I. Neuro-viscerale
*SNP: polineuropatie periferic +- nervi cranieni
*SNC: s.piramidal, cerebelos, convulsii, com
*SNV: - manif.abominale tulb. motilitate
- manif.c-v: tahicardie, HTA
- subfebriliti, transpiraii

II. Cutanate: *manif.acute: eritem solar +-leziuni
veziculare, buloase, ulcerate
*leziuni cronice: cicatrici,
hiperpigmentare


Porfirii
Factori precipitani pentru atacul acut de porfirie

I. Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale: condiii care accentueaz deficitul
enzimatic ALA-S
1. Medicamente cu risc:
- somnifere (barbiturice, meprobamat, diazepam)
- antipiretice-analgezice (fenilbutazona, fenacetina)
- anestezice (halotan)
- anticonvulsivante
- hormoni steroizi, estrogeni
- antibiotice
2. Dieta hipocaloric
3. Infecii
4. Alcool, substante interzise (marihuana, ecstasy, amfetamine, cocaina)
5. Stress psihic, stress fizic, factori ciclici (atacuri premenstruale, sarcina)
6. Metale (Pb)
*Lista medicamente cu/fr potenial porfirinogenic

II. Porfiriile Cutanate expunerea la soare


Porfirii. Atacul acut de porfirie manifestri clinice
Atacul acut de porfirie n
I. Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale,
manifestri clinice n PAI

1. Sindrom abdominal acut
2. Manifestri neurologice
3. Cardio-vasculare
4. Vegetative
5. Psihice
6. Biologice
Porfirii. Atacul acut de porfirie. In Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale - manifestri clinice n PAI


1. Sindromul abdominal acut

Triada: durere* vrsturi -
constipaie

Substrat: tulburri motilitate



Porfirii. Atacul acut de porfirie In Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale - manifestri clinice n PAI

2. Neurologice

- Polinevrita periferic porfiric
*motorie > senzitiv
*parez/paralizie flasc
+ amiotrofie secundara
- Nervi cranieni: trigemen, facial, oculomotori,
glosogaringian
- Trunchi cerebral: paralizie respiratorie
- Cortex cerebral: convulsii, sindrom cerebelos,
piramidal, amauroz tranzitorie, com
Porfirii. Atacul acut de porfirie In Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale - manifestri clinice n PAI

3. Psihice: iritabilitate, insomnie, anxietate, depresie,
paranoia, delir

4. Cardio-vasculare: HTA, instabilitate tensional,
tahicardie

5. Vegetative: transpiraii, subfebriliti

6. Biologice:
- leucocitoz,
- dezechilibre h-e (hipo-Na !!!)
- azotemie extrarenal
- Hematii normale !
Porfirii. Atacul acut de porfirie In Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale - manifestri clinice n PAI

Porfirii. Atacul acut de porfirie In Porfiriile cu manifestri neuro-viscerale - manifestri clinice n PAI

Durata atacului acut:
- manifestri abdominale 3-5-zile
- manifestri neurologice 2-3- luni
Consecine tardive neurologice !


Diagnostic diferenial

Waldenstm: PAI mica simulatoare

- Alte boli: abdominale, neurologice, psihice, etilism cronic,
intoxicaie Pb


Porfirii. Examinri
Metode de diagnostic


Explorri diagnostice iniiale - specifice
*Dozare precursori porfirinici ALA, PBG
*Dozare porfirine
* produs biologic - urina

Explorri nespecifice:
* pentru diagnostic diferenial
* pentru complicaii

Porfirii. Examinri
Explorri diagnostice specifice

1.Dozri porfirine i precursori

Urina - macroscopic: roie la emisie sau dup cteva ore de expunere la lumin i
aer (culoare vin Porto)
- colectare/24 ore, pstrare la frigider i ntuneric
- dozare ALA, PBG > 2mg/24h
- dozare uro- i coproorfirine

Fecale - porfirine
Plasm - porfirine fluorometrie
SPECTRU FLUORESCENTA:
* 616nm: PCT,PEC,CPE +-PAI
* 626nm:PV
* 634nm: PPE
Eritrocite - porfirine

2.Activitate enzimatic (ALAD, PBGD, UROD eritrocite)

3.Biologie molecular (teste ADN pentru mutaii specifice)

Porfirii. Examinri

Porfirii teste de prim intenie la un pacient cu manifestri neurologice
sau de fotosensibilitate cutanat

Simptome Testul cel mai sensibil i specific
pentru screening atunci cnd sunt
prezente simptome
Simptome neurologice
(durere abdominal acut)
Urina:
PBG
ALA
Porfirine totale
Fotosensibilitate cutanat Urina: porfirine
Plasma: porfirine totale
Porfirii. Forme clinice
Forme clinice

I. Porfirii care evolueaz cu crize acute i manifestri neurologice
( ALA, PBG +/- porfirine)
-----------------------------------------------------------------------------------------------
1. Porfiria Doss (Manifestri neuro) (ALA,copro)

2. PAI (Manifestri neuro -viscerale) (ALA, PBG)

3. CE (Manifestri neuro-viscerale + cutanate) (ALA,PBG,copro,proto,)

4. PV (Manifestri neuro-viscerale + cutanate) (ALA,PBG,copro,proto,)
-----------------------------------------------------------------------------------------------

II. Porfirii cutanate (porfirine)
-----------------------------------------------------------------------------------------------
1. PCT (uroporfirine)

2. Porfiriile eritropoetice :PEC (uroporfirine), PPE (protoporfirine)
-----------------------------------------------------------------------------------------------
Tipul de porfirie, tipul metaboliilor acumulai i calea de excreie a
metaboliilor i manifestrile clinice
Tip porfirie Porfirine
E
Excretie urina Excretie
scaun
Fotosensi-
bilitate
S. neuro-
viscerale
Afectare
hepatica
structurala
Porfirii hepatice
PAD PROTO ALA, COPRO - - + -
PAI - ALA,PBG - - +++ HCC?
PCT - URO ISOCOPRO +++ - +
PHE PROTO URO ISOCOPRO +++ +- +
CE - ALA, PBG,
COPRO
COPRO + + HCC?
PV - ALA, PBG,
COPRO
PROTO + + HCC?
Porfirii
eritropoietice
PEC URO URO URO, COPRO +++ - +
PPE PROTO - PROTO + - +
Porfirii. Forme clinice de porfirii


Porfirii. Forme clinice de porfirii
Porfirii. Forme clinice de porfirii

PAI - manifestri clinice neurologice (SNP, SNC, SNV):
- substrat:(ALA, PBG)
- evoluie: crize acute/perioade asimptomatice
- risc vital/sechele neurologice motorii posibile

Porfiria Doss: substrat: (ALA,copro)
- manifestri neurologice severe
- debut la tineri

CE Substrat: (ALA,PBG,copro,proto,)
- manifestri neurologice + cutanate concomitente
- evoluie: activitate/remisiune

PV Substrat: (ALA,PBG,copro,proto,)
- manifestri neurologice / cutanate, asincrone
- evoluie: activitate/remisiune

Porfirii.
PCT - Substrat: (uroporfirine)
- ereditara 20%, factori de mediu 80%
- PCT turc (1956, Turcia) sec. inds. erbicide - hexaclorbenzen
- manifestri clinice cutanate + hepatice
- factor precipitant - alcool
- tratament: local/clorochin/emisii snge


PEC (uroporfirine), i PPE (protoporfirine)= porfirii eritropoietice

Caracteristici:
- deficit enzimatic localizare eritrocit
- manif. clinic comun fotosensibilitate cutanat din copilrie
- nu realizeaz tablouri acute
- un sunt influenate de factori declanani

Porfirii. Principii de tratament
Porfirii principii de tratament

Tratamentul atacului acut de porfirie
(PAI)

Tratamentul manifestrilor cutanate

Porfirii.Tratament PAI
Tratamentul atacului acut de porfirie (PAI)

1. Msuri generale

2. Tratament simptomatic

3. Tratament patogenetic - scop: scdere ALA
Porfirii.Tratament PAI
1. Msuri generale atac acut porfirie


- identificare factori declansani
- evitare medicamente porfirinogenice
- monitorizare funcii vitale
- reechilibrare h-e, a-b
- susinere nutritiv - glucoza

Porfirii.Tratament
2. Tratament simptomatic atac acut porfirie

- vrsturi proclorperazina (EMETIRAL), promazina

- HTA propranolol, atenolol

- durere morfina, clorpromazin (plegomazin), codein

- sedare clorpromazin (plegomazin),
-
- convulsii clonazepam (RIVOTRIL), MgSO4

- constipaie laxative formatoare de bol, neostigmina (MIOSTIN)

Lista medicamente cu/fr potenial porfirinogenic

Porfirii.Tratament PAI
3. Tratament patogenetic atac acut porfirie

Scop: reducere ALA prin hematin/glucoz

Mijloace:
Hematina (hem feric) i.v. 4mg/kgc/zi, 4-5- zile
Glucoza 10% / Dextroza: p.o./i.v. 400-500g/zi

Aspatofort, fosfobion - 2-4f/zi

Porfirii.Tratament atac acut porfirie si PAI.

Mecanismul de aciune al HEMATINEI: feed-back negativ asupra ALA-S
Biosinteza hem Deficit enzimatic Boala
Glicina+succinilCoA
Delta-ALA sintetaza

Delta-ALA
ALA-dehidraza P.Doss, PAD
PBG
PBG-deaminaza PAI, PEC
Uroporfirinogen
URO-d PCT
Coproporfirinogen
COPRO-ox CE
Protoporfirinogen
PROTO-ox PV
Protoporfirina
ferochlataza PPE
Hem

Porfirii.Tratament PAI
Indicaii HEMATINA
1. Remisiune atac acut: indici de severitate
manifestri neurologice, hipo-Na
2. Meninere remisiune

Medicamente:
Europa: NORMOSANG (hem-arginate), Orphan Europe
(Franta): 250mg/fiola/zi (4-5zile)
America: PANHEMATIN (hem liofilizat), Abbot Lab

Porfirii.Tratament
Tratamentul manifestrilor cutanate


- Local creme protectoare solare
- Efect preventiv predominant
Porfirii.Tratament

Prevenirea atacului acut PAI

Evitare: medicamente porfirinogenice, alcool,diete
hipocalorice, estrogeni

Prevenirea manifestrilor cutanate:

Evitare expunere la soare

Porfirii.
Cele mai frecvente forme clinice de porfirii n
practica curent :

PAI
PCT

Porfirii. PAI
PAI (porfiria acut intermitent)

Cauza: deficit PBG-deaminaza (50%) ALA, PBG
Transmitere - AD
Epidemiologie: ri scandinave (1/1000) +
Factori precipitani: medicamente, alcool, dieta hipocaloric, infecii
Manifestri clinice:
- dureri abdominale severe, difuze, durata cteva zile,
- greuri , vrsturi, constipaie
- tahicardie, transpiraii, HTA
- polineuropatie (neuropatie periferic, mononeurita, neuropatie nervi canieni),
- epilepsie, agitaie, anxietate, paranoia
- Trunchi cerebral: paralizie respiratorie
- Cortex cerebral: convulsii, sindr.cerebelos, piramidal, amauroz, com
Explorri: *diagnostice: urina: PBG, ALA; porfirine totale
* complicaii: L, Na, azot
* excluderea altor cauze de durere abdominal acut.
Tratament patogenetic: Glucoza +- Hematina; corecie dezechilibre h-e, a-b,
susinere nutritiv - glucoza, simptomatice
Prevenire atac acut: evitare factori precipitani

Porfirii. PAI
PAI (porfiria acut intermitent): urgen medical!

Examinri de prim intenie:
- PBG, ALA, profirine totale n urin
- urina/24 ore, pstrat la frigider i ntuneric

Tratament patogenetic
1. Glucoza
2. produse de HEM hemina, hematina:

Europa: NORMOSANG (hem-arginate), Orphan Europe (Franta): 250mg/fiola/zi (4-
5zile)
America: PANHEMATIN (hem liofilizat), Abbot Lab

3. Susinere nutritiv, reechilibrare h-e. a-b, controlul factorilor precipitani


Porfiria acut intermitent (PAI) profil
evolutiv


Perioade simptomatice de zile ! alternative
cu perioade asimptomatice

Porfiria acut intermitent (PAI) diagnostic
diferenial


Boli abdominale /digestive Boli abdominale extradigestive Alte boli, cu manifestari digestive
posibile
Gastrite acute Disectia Ao abdominale Intoxicatia cu Pb
Colica biliara +- complicatii litiaza
biliara
Colica renala litiazica, pielonefrita

Criza adrenala (insuficienta CSR
acuta)
Pancreatita acuta/cronica Boala inflamatorie pelvina Febra mediteraneana
Patologie intestinala (ocluzie,
diverticlulita, ileus dinamic)
Fibromilagia reumatica
Tromboza VP HTA

Ischemie mezenterica Afectiuni neurologice
Hernii parietale abdominale

Afectiuni psihiatrice
Abces abdominal

Porfiri. PCT
PCT (porfiria cutanat tardiv)

Cauza: deficit URO-decarboxilaza uroporfirine
* 20% - familial
* 80% - sporadic
context: hepatita C, alcool, hemocromatoza
ctigat: intoxicaia cu hexaclorbenzen i
alte hidrocarburi aromatice ( erbicide)
Epidemiologie: oriunde
Manifesri clinice: leziuni cutanate zonele expuse la soare
Explorri diagnostice:
*uro- i coproporfirine urina, plasma
*altele - boli asociate
Tratament: protecie solar, flebotomie, desferioxamina (Fe),
clorochina (chelare / eliminare uroporfirine)
Prevenire: evitare expunere la soare



Porfirii: aspect macroscopic urina (rosiatica) comparativ cu urina normala
PCT: leziuni tegumentare fotosenzitive (1-4); 5. Ex. Histopatologic: leziuni veziculare
buloase sub-epiteliale, pauci-inflamatorii + depunere de porfirine evidentiate la
examinarea cu fluorescenta)
Porfirii algoritm de diagnostic
PORFIRIE
suspectat
TEST RAPID
PBG
PBG PBG
PAI, CE, PV excluse PAI, CE, PV confirmate
determinare
PBG SI ALA
in acelasi esantion
Determinare PBG, ALA si
porfirine in acelasi
esantion urina;
Porfirine plasmatice si
fecale.
Activitate PBG-D
eritrocitara (1-3)
Tratament specific
AMBELE NORMALE ALA
PBG
(1). PAI confirmata.
Detremina mutatii PBG-D
PORFIRII ACUTE
EXCLUSE
Cauta cauze de deficit
ALA-D(1,2)
(2). CE confirmata.
Determina mutatii
COPRO-OX
(1). Porfirie ALA-D Doss
confirmata-> mutatii ALA-
D
(3). PV confirmata.
Determina mutatii
PROTO-OX
(2).
*Intoxicatie Pb
**tirozinemie ereditara tipI
Porfirii importana problemei
Boli rare

Probleme de diagnostic pozitiv - prin raritate

Probleme de diagnostic diferenial cu foarte multe patologii:

Cea mai frecvent manifestare a PAI este durerea abdominal Tablouri clinice de
durere abdominal acut / durere abdominal recurent - de cauza neprecizat
porfirie ???

Porfiriile cu manifestri cutanate diagnostic diferenial cu dermatitele fotosenzitive

Alte probleme de diagnostic diferential: boli neurologice, psihice

Tratament atac acut de porfirie: Hematina medicament orfan

Factori precipitani n scdere !?






Porfirii. Intrebari pentru fixare
1. Porfirii definitie, incadrare patologie
2. PAI cauze, substrat, patogeneza
3. PAI factori precipitanti pentru declansarea manifestarilor clinice
4. PAI manifestari clinice
5. PAI manifestari clinice diagnostic diferential clinic
6. PAI metode de diagnostic specifice
7. PAI metode de deiagnostic utilizate in urgenta (metode de prima intentie,
utilizate la un pacienti simptomatic, suspectat de PAI)
8. PAI principii de tratament
9. PCT - cauze, substrat, patogeneza, manifestari clinice, factori precipitanti pentru
declansarea manifestarilor clinice, metode de diagnostic specifice, principii de
tratament